MXPA02008733A - Piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas aril substituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas aril substituidas y uso de las mismas.

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Abstract

Esta invencion se refiere a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, de formula (I): o una sal, profarmaco o solvato farmaceuticamente aceptable de las mismas, en donde A1, A2, A3, R1-R4, X e Y se definen en la especificacion. La invencion se enfoca tambien al uso de compuestos de formula I para el tratamiento del dano neuronal seguido a la isquemia global y focal, para el tratamiento o prevencion de condiciones neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotropica (ALS), y para el tratamiento, prevencion o alivio del dolor tanto agudo como cronico, como agentes antitinnitus, como anticonvulsivos, y como depresivos antimaniacos, como anestesicos locales, como antiarritmicos y para el tratamiento o prevencion de la neuropatia diabetica.

Description

PIRIDINAS, PIRIMIDINAS, PIRAZINAS Y TRIAZINAS ARIL SUBSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a novedosas piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que muchas clases de fármacos terapéuticamente útiles incluyen anestésicos locales tales como la lidocaina y bupivacaina, antiarritmicos tales como la propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como la lamotrigina, fenitoina y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común bloqueando o modulando la actividad de los canales de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol , Sci . 5:57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo el rápido influjo de iones Na+. Recientemente se ha demostrado que otros REF.: 141461 bloqueadores de los canales de Na+ tales como el B 619C89 y la lifarizina son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal, y se usan actualmente en ensayos clínicos (Graham et al . , J. Pharmacol . Exp . Ther. 269 : 854 -859 (1994)); Brown et al . , Bri tish J. Pharma col . 215:1425-1432 (1995)). La actividad neuroprotectora de los bloqueadores de los canales de Na+ se debe a su efectividad en reducir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia, inhibiendo la liberación de este neurotransmisor de aminoácido, excitotóxico. Estudios han demostrado que a diferencia de los antagonistas del receptor del glutamato, los bloqueadores de los canales de Na+ previenen el daño hipóxico a la materia blanca de mamíferos (Stys et al . , J. Neurosci . 12:430-439 (1992)). De esta manera, pueden ofrecer ventajas para el tratamiento de ciertos tipos de ataques o trauma neuronal, en donde el daño a los tractos de la materia blanca sea prominente. Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueador de canales de Na+ es el riluzol. Este fármaco ha demostrado prolongar la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ALS (Bensimm et al . , New Engl . J. Med. 330 : 585-591 (1994)) y ha sido probado subsecuentemente por la FDA para el tratamiento de la ALS. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, la carbamazepina, la lidocaina y la fenitoina se usan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el de la neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y otras formas de daño a los nervios (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol . Sci , 15:309-316 (1995)), y la carbamazepina y la lamotrigina han sido usadas para el tratamiento de la depresión maniaca (Denicott et al . , J. Clin , Psychia try 55:70-76 (1994)). Además, en base a cierto número de similaridades entre el dolor crónico y el tinnitus, (Moller, A. R. Am . J. Otol . 18 : 577-585 (1997)); Tonndorf, J. Hear. Res . 28 : 271-275 (1987)) se ha propuesto que el tinnitus deberá ser visto como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. y Davies, E. W. Tip . 20 : 12-18 (1999)). En efecto, la lignocaina y la carbamazepina han demostrado ser eficaces en el tratamiento del tinnitus (Majumdar, B. et al . Clin . Otolaryngol . 8 : 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol . Otol . 95 : 947-951 (1981)). Se ha establecido que existen al menos de 5 a 6 sitios, en los canales de Na+ sensibles al voltaje, que se enlazan a neurotoxinas específicamente (Catterall, .A., Sience 242 : 50-61 (1998)). Estudios han revelado además que los antiarritmicos terapéuticos, los anticonvulsivos y los anestésicos locales, cuyas acciones son mediadas por los canales de Na+, ejercen su acción interactuando con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo aloestérica ente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxinas (Catterall, .A., Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol . 10: 15-43 (1980) ) . Yu io et al . (Pestic . Sci . , 47:103-113 (1996) ) describe un compuesto de la fórmula siguiente: Los compuestos se describen útiles como herbecidas. La FR 1477021 describe un compuesto de la fórmula siguiente: Este compuesto se encuentra incluido en materiales fotográficos. La FR 1536093 describe un compuesto de la fórmula siguiente: Este compuesto se usa como un colorante intermediario . La patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,912,218 describe un compuesto de la fórmula: Este compuesto se usa para composiciones fotopolimerizables. La WO 9931088 describe compuestos de la fórmula: en donde X es O ú S. Se menciona que estos compuestos son útiles como inhibidores de la angiogénesis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula I, son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) . La invención se refiere también al tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio, en un mamífero que sufra de actividad en exceso de esos canales, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se describe en la presente. La presente invención se enfoca también al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento del daño neuronal seguido a la isquemia global y focal, y para el tratamiento o prevención de condiciones neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrópica (ALS) , para el tratamiento del tinnitus, como depresivos antimaniacos, como anestésicos locales, como antiarritmicos, como anticonvulsivos, y para el tratamiento o prevención de la neuropatía diabética, y para el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor tanto agudo como crónico, y el dolor de cabeza por migraña. Cierto número de compuestos útiles en la presente invención no han sido reportados hasta ahora. De esta manera, un aspecto de la presente invención se enfoca a las novedosas piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, de fórmula I. Otro aspecto de la presente invención se enfoca a los novedosos compuestos de fórmula I, como bloqueadores de los canales de sodio. Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar, prevenir o aliviar la pérdida neuronal seguida a la isquemia global y focal; tratar, prevenir o aliviar el dolor, incluyendo el dolor agudo y crónico, y el dolor neuropático; tratar, prevenir o aliviar la convulsión y condiciones neurodegenerativas; tratar, prevenir o aliviar la depresión maniaca; el uso como anestésicos locales y antiarritmicos, y tratar el tinnitus, mediante la administración de un compuesto de Fórmula I a un mamífero que necesite de ese tratamiento o uso. También, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos que respondan al bloqueo de los canales del ion sodio, que contenga una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Modalidades y ventajas adicionales de la invención se presentarán, en parte, en la descripción siguiente, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención se comprenderán y conseguirán mediante los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones anexas. Deberá comprenderse que tanto la descripción general precedente, como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplares y explicativas, y no son restrictivas de la invención, tal como se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, de fórmula I, son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de Na+. En vista a este descubrimiento, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos que responden al bloqueo de los canales del ion sodio. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula I: o una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde: Y es 0 R7; con la condición de que cuando Y sea R7, R sea aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4 ) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo opcionalmente substituido, tal como aminoalquilo, haloalquilo e hidroxialquilo, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonila ino; o Ri y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R , R5, y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; y R7 es un alquilo opcionalmente substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Ri sea S02R8; en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de 0, S, NH, o CH2 cuando Y sea diferente de R; o X es uno de 0, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y sea R7. Por consiguiente, los compuestos útiles en la presente invención son las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula II: o una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable, de las mismas, en donde: Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3- pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo opcionalmente substituido, tal como aminoalquilo, haloalquilo e hidroxialquilo, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Rx y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, diaIquilaminoalquilamino, diaIquilaminoaIquenilamino, alquilaminoaIquenilamino, hidroxiaminoaIquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea 0R9 cuando Ri sea S02R8; en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de 0, S, NH, o CH2. Otro grupo de compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula general II, en donde Ai, A2, A3, R?-R6 y Rß-Rii son como se describieron anteriormente, con las condiciones de que: 1) R2 no sea metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es 0 y Ri es S02CH2Fen; 2) R2 no sea NH2 si Rx es metiltio, X es 0 y dos de Ai, A2 y A3 son N; 3) R2 no sea metilo si Ri es S02R8, en donde R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N; 4) R2 no sea CC13 si Rx es CC13, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N; o 5) Ri y R2 no son ambos NH2 si X es O ú S, y dos de Ai, A2 y A3 son N. * Ejemplos de puentes formados por Ri y R2, tomados conjuntamente son -CH2NCH2-, -C(0)NC(0)- y -C(NH2)=NH-CH=CH-. Preferentemente Ai, A2 y A3 son cada uno CR2 (piridilo) ; o Ai es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo) ; o A3 es N y Ai y A2 son CR2 (pirimidilo) ; o A2 es N y Ai y A3 son CR2 (pirazinilo); o Ai y A3 son N y A2 es CR2 (1,3,5-triazinilo) . En forma más preferente, Ai, A2, y A3 son cada uno CR2 (piridilo) ; o Ai es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo) ; o A3 es N y Ai y A2 son CR2 (pirimidilo) ; o A2 es N y i y A3 son CR2 (pirazinilo) . En la forma más preferente, Ai, A2 y A3 son cada uno CR2 (piridilo) ; o i es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo) ; o A3 es N y Ai y A2 son CR2 (pirimidilo) . Preferentemente Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo substituido opcionalmente por halógeno o hidroxi, tiometilo, C(0)R8, S02Rs, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, y 5-isoxazolilo, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Ri sea S02R8- Preferentemente R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino, más preferentemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo . Preferentemente R3, R4, R5, y ß se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. Más preferentemente R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente • del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro. Los valores preferidos de R3-Re incluyen el hidrógeno, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, tiol, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, azido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxi. Los grupos R3-Re toman el lugar, cada uno, de un átomo de hidrógeno que de otra manera estarla presente en cualquier posición sobre el anillo de arilo al cual está unido el grupo R. Especialmente preferidos son los compuestos cuando R3 y R4 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno y R5 es un fluoro en la posición para. Preferentemente R7 es un grupo alquilo, recto o ramificado, de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, substituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano y alcoxi. Preferentemente R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde R9 es como se definió anteriormente, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando Rx sea S02Rs. Preferentemente X es O ú S, más preferentemente X es O. Cuando X es CH2, Ri es preferentemente aminocarbonilo . Cuando Ai, A2 y A3 son cada uno CR2 y uno de R2 es diferente de H, el R2 se encuentra preferentemente en la posición de A2. Cuando Ax es N, A2 y A3 son ambos CR2 y un R es diferente de H, el R2 se encentra preferentemente en la posición de A2. Cuando A3 es N, Ax y A2 son ambos CR2 y un R2 es diferente de H, el R2 se encuentra preferentemente en la posición de A2. Cuando A2 es N, Ax y A3 son ambos CR2 y un R2 es diferente de H, el R2 se encuentra preferentemente en la posición de Ai. En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos que caen dentro del alcance de la fórmula II, incluyen compuestos en donde X es 0 ú S. En este aspecto de la invención Ri es preferentemente aminocarbonilo, y R2 es preferentemente hidrógeno. Los grupos R3-Rd preferidos son los que se describieron anteriormente. Dado que los compuestos de fórmula I son bloqueadores de los canales de sodio (Na+) , empleando estos compuestos se puede tratar cierto número de enfermedades y condiciones mediadas por el influjo del ion sodio. Por lo tanto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de la pérdida neuronal asociada con un ataque cerebral, isquemia global y focal, trauma del sistema nervioso central (CNS) , hipoglicemia y cirugía, trauma de la médula espinal, asi como el tratamiento o alivio de enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de Parkinson, para tratar o aliviar la ansiedad, convulsiones, glaucoma, dolor de cabeza por migraña y espasmo muscular. Los compuestos de fórmula I son también útiles como agentes atitinnitus, depresivos antimaniacos, anestésicos locales, y como antiarritmicos; asi como para tratar, prevenir o aliviar el dolor, incluyendo el dolor quirúrgico, crónico y neuropático. En cada caso los métodos de la presente invención requieren de la administración, a un animal que necesite de ese tratamiento, de una cantidad efectiva de un bloqueador de los canales de sodio, de la presente invención, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula III: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde: A?~A3, R2-R6, R8 y X se definieron previamente con respecto a las fórmulas I-II. Los compuestos preferidos que caen dentro del alcance de la fórmula III incluyen compuestos en donde R2 es hidrógeno, R8 es amino, y X es O y S. De R3 a R6 tienen valores preferidos como se describió anteriormente para la fórmula II. Además, preferentemente R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Además, la invención se refiere a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, substituidas con arilo, representadas por la fórmula IV: o una sal, profármaco, o solvato, farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde: A?-A3, R2-Re, y X se definieron previamente con respecto a las fórmulas I-III, y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Preferentemente, R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Más preferentemente R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo y amino. De R3 a R6 tienen valores preferidos como se describió anteriormente para la fórmula II. Los compuestos preferidos que caen dentro del alcance de la fórmula IV incluyen compuestos en donde R2 es hidrógeno, R8 es amino, y X es O y S. También, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula V: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A?~A3, R2-R y R7 se definieron previamente con respecto a la fórmula I-IV, y X es uno de O, S, NH, CH20 o está ausente. Los compuestos preferidos que caen dentro del alcance de la fórmula V incluyen compuestos en donde R2 es hidrógeno, y X es O y S. Preferentemente, R7 es un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más halógenos, especialmente fluoro o cloro. R3 y R4 tienen valores preferidos como se describió anteriormente para la fórmula II. Los compuestos ejemplares preferidos que pueden ser empleados en este método de la invención incluyen, sin limitación: 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-metoxifenoxi) fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- ( 3-cloro-2-cianofenoxi) fenil] pirimidina-2-carboxamida; 4- [4- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida ; 4- [4- (2, -difluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 1- [4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-il] -etanona; 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida; 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-metilpirimidina; 2-meti1-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Sal sódica del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Metilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2- carboxilico; Dimetilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin- 2-carboxilico; Tert-butilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]pirimidin-2-carboxilico; 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida; Ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxilico; Dimetilamida del ácido 2- (4-fenoxifenil) -6- (dimetilamino) pirimidin-4-carboxilico; 2-hidroxietilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Hidroximetilenamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 2- (2-hidroxiprop-2-il) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2-morfolin-4-il-etilamida del ácido 4- [4- (2,4-difluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Sal clorhidrato de 2- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- (3-pirazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- (5-isoxazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- (l-metil-3-pirazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Metilamida del ácido 2- [4- ( 4-cloro-2- fluorofenoxi) fenil] pirimidina-4-carboxilico; 3-dimetilamino-l-{ 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil }pirimidin-2-il] propenona; 2-tiometil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2-metansulfonil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] -4-metil-pirimidina; 4- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] pirimidin-2-carboxamida; y 2- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] pirimidin-4-carboxamida; Compuestos útiles adicionales de la presente invención incluyen: 2-metil-6- (4-fenoxifenil) piridina; 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida ; 2-metil-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina; Ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico; Metilamida del ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico; 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]piridin-2-carboxamida; 6- [ (4-trifluorometoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (2, 4-difluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida; 3, 5-diamino-6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida; y 2- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] -4-metil- [1, 3, 5] -triazina.
Compuestos útiles, adicionales, de la invención incluyen: N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico; 6- (4-tert-butilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-n-butilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-i-propilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-tiometilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-etoxifenil) piridin-2-carboxamida; y 6- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida .
Además, compuestos útiles de la invención incluyen: 2-dimetilamino-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Éster etilico del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carbamato; 2-cloroetilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 1- [4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-il] -2,2-dibromoetanona; Clorhidrato de metilaminometilenamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 2-[3-(l,2,4-triazolil) ] -4- [4- (fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Dimetilaminometilenamida del ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxilico; Éster metílico del ácido 4- [4- (2,4-difluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Éster metílico del ácido 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxilico; 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -4- [3- ( 1, 2, 4-triazolil) pirimidina; Hidroximetilenamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 2- (4-fenoxifenil) -6- (dimetilamino) pirimidin-4-carboxamida; Dimetilamida del ácido 2- ( 4-fenoxifenil) -6- (dimetilamino) pirimidin-4-carboxilico; 2-metil-3-ciano-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina; 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2, 3-dicarboxamida; 2-metil-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-3-carboxamida; Dimetilamida del ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico; 5-ciano-6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida; 5-hidroxi-6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida; y 5-metoxi-6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida .
Los grupos arilo útiles son el arilo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente el arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, típicos, incluyen los grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Los grupos cicloalquilo útiles son el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos halo o halógeno incluyen el flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de cadena recta y ramificada, más preferentemente los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, típicos, incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. También se encuentra contemplado un grupo trimetileno substituido en dos posiciones adjuntas sobre el anillo de benceno de los compuestos de la invención. Los grupos alquenilo útiles son los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente el alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, típicos, incluyen el etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y sec-butenilo.
Los grupos alquinilo útiles son los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente el alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, típicos, incluyen los grupos etinilo, propinilo, butinilo, y 2-butinilo. Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen el bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los grupos arilalquenilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, mencionados anteriormente. Los grupos arilalquinilo útiles, incluyen cualesquiera de los grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen el feniletinilo y fenilpropinilo. Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente . Los grupos haloalquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo y triclorometilo. Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituidos por hidroxi, por ejemplo los grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. Los grupos alcoxi útiles incluyen el oxigeno substituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos alquiltio útiles incluyen el azufre substituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos acilamino útiles son cualquier grupo acilo, particularmente alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono (alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono) unido a un nitrógeno amino, por ejemplo acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido y benzoilo. Los grupos aciloxi útiles son cualesquiera de los acilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcanoilo) unido a un grupo oxi (-0-) , por ejemplo acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y similares. El término heterociclico se usa en la presente para dar a entender que se trata de un sistema de anillos monociclico, de 3 a 7 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado, o biciclico de 7 a 10 miembros, saturado o total o parcialmente insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrógeno puede formar opcionalmente un compuesto cuaternario, e incluye cualquier grupo biciclico en el que cualesquiera de los anillos heterociclicos definidos anteriormente esté fusionado a un anillo de benceno, y en donde el anillo heterociclico pueda estar substituido en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es .estable. Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, la pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirazolidina, benzodiazepinas, y similares. Los grupos heterocicloalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos heterociclicos mencionados anteriormente.
Los grupos heterocicloalquilamino útiles incluyen cualesquiera de los grupos heterocicloalquilo mencionados anteriormente, unidos a un nitrógeno amino, tal como N-piperidiniletilamino. Los grupos alquilamino y dialquilamino, útiles, son los grupos -NHRio y -NRioRn, en donde Ro y Rn son grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos dialquilaminoalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, substituidos por cualesquiera de los grupos dialquilamino mencionados anteriormente . Los grupos dialquilaminoalquilamino útiles incluyen cualesquiera de los grupos dialquilaminoalquilo mencionados anteriormente, unidos a un nitrógeno amino, tal como el dimetilaminoetilamino. El grupo aminocarbonilo es -C(0)NH2. Los grupos alquilaminocarbonilo útiles son los grupos carbonilo substituidos por -NHRio y -NR?0Rn, en donde R?0 y Rn son grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquiltiol útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, substituidos por un grupo -SH.
Un grupo carboxi es -COOH. Un grupo azido es -N3. Un grupo ureido es -NH-C (0) -NH2. Un grupo amino es -NH2. Un grupo amida es un radical orgánico , que tiene -NHC(O)- como un grupo funcional. Los substituyentes opcionales en Rx, R2, y R7 - Rn incluyen cualesquiera de los grupos halo, halo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), aril (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), aril (alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), heterociclo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), amino (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , ' nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y alquiltiol de 1 a 6 átomos de carbono, mencionados anteriormente. Los substituyentes opcionales preferidos incluyen: halo, halo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , amino (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi y amino. Ciertos de los compuestos de fórmulas I-V pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye tanto las mezclas racémicas de esos isómeros ópticos asi como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato y oxalato. Ejemplos de profármacos incluyen esteres o amidas de fórmulas I-V con R , R3, R4, R5 y R6 como hidroxialquilo o aminoalquilo, y éstos se pueden preparar haciendo reaccionar esos compuestos con anhidridos tales como el anhidrido succinico. La invención se enfoca también a un método para el tratamiento de trastornos que respondan al bloqueo de los canales de sodio en animales que sufran de los mismos. Las modalidades particulares preferidas de los compuestos heteroarilicos substituidos con arilo, para el uso en el método de esta invención, están representados por las fórmulas I-V definidas previamente.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando métodos conocidos por los experimentados en la técnica. Los derivados de 4-arilpirimidina de compuestos de fórmula III pueden prepararse como se ilustra mediante reacciones ejemplares en el esquema de reacción 1. La formación del anillo de pirimidina se llevó a cabo como se describe en Fischer, G. W. ( J. Heterocyclic Chem . 30 : 1517-1519 (1993)), y Domalaga, J, M. et al . (J. Heterocyclic. Chem . 26: 1147-1158 (1989)). La oxidación de la pirimidina metílica empleó el método de Sakamoto, T. et al . (Chem . Pharm . Bull . 28 : 571-577 (1980)).
Esquema de Reacción 1 Los derivados de pirazina de compuestos de fórmula III pueden prepararse como se ilustra mediante las reacciones ejemplares en el esquema de reacción 2, usando el método de Ohta, A. et al. (J. Heterocyclic. Chem. 20: 311-320(1983)), Sato, N. et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 21: 3167-3172 (1997)) y Gainer, (J. Org. Chem. 24: 691 (1959) ) .
Esquema de Reacción 2 Esquema 1 Los derivados de 2-arilpirimidina de compuestos de fórmula III pueden prepararse como se muestra en el esquema 3. El anillo de pirimidina se preparó como se describe en Burdeska, K. et al. (Helv. Chim. Acta. 64: 113-152 (1981)).
Esquema de Reacción 3 Las 2-arilpirimidin-4-carboxamidas pueden prepararse también mediante el acoplamiento de la 2-cloropirimidin-4-carboxamida y un ácido borónico o un boronato, tal como se muestra en el esquema de reacción 4.
Esquema de Reacción 4 La 2-cloropirimidin-4-carboxamida se prepara a partir del clorhidrato de 4-metil-2-pirimidinol, usando el procedimiento de Daves et al . (J. Heterocycl . Chem . 1 : 130-133 (1964)). El cloruro se acopla después con un ácido borónico o boronato, usando el procedimiento descrito anteriormente . Las amidas de piridina, de fórmula III, pueden sintetizarse tal como se muestra en el esquema de reacción 5: Esquema de Reacción 5 El ácido 6-bromopicolinico (disponible comercialmente, comercializado por ejemplo por Aldrich) se convierte en la amida correspondiente y se acopla con ácidos arilborónicos en la presencia de Pd(PFen3) catalítico. Ver por ejemplo Daines, R. A. et al . (Bioorg. Med. Chem . Lett . 7:2673-2676 (1997)). Los ácidos borónicos se encuentran disponibles comercialmente, o se pueden preparar a partir de los bromuros o yoduros correspondientes, a través del reactivo de Grignard o especies de organolitio usando los procedimientos de Bettman, et al . (J. Am . Chem . Soc. 55:1865-1866 (1934)), Baldwin, J. E. et al . (Tetrahedron Lett . 39 : 101-110 (1998)), Li, J. J. et al . (J. Med. Chem . 38: 4510-4518 (1995)) y Piettre, S. R. et al . (J. Med. Chem . 40:4208-4221 (1997)). En vez de usar ácidos borónicos, se pueden usar boronatos de arilo y se preparan a partir de bromuros, yoduros y triflatos de arilo, usando el método de Murata, M. et al . (J. Org. Chem . 55:164-168 (2000)) y mediante acoplamiento usando el método de Giroux, A. et al . (Tetrahedron 35:3841 (1997)). Alternativamente, la 2-bromo-6-metilpiridina puede acoplarse con ácido 4-bromoborónico y el bromuro formado puede someterse al acoplamiento de Ullmann con un fenol, en la presencia de Cs2C0 y polvo de cobre (Buch ald, S. L. et al . , J. Am . Chem . Soc. 125:10539-10540 (1997)). El grupo metilo sobre la piridina se convierte después en dos etapas, en la amida deseada, usando el método descrito anteriormente .
Esquema de Reacción 6 Las pirazinas se pueden preparar mediante el acoplamiento de una 6-halopirazina substituida apropiadamente, con un ácido arilborónico, usando el método descrito en la sintesis de la piridina correspondiente, tal como se muestra en el esquema de reacción 7 posterior.
Esquema de Reacción 7 Las 1, 3, 5-triazinas de la presente invención, pueden prepararse, por ejemplo, usando el método de Chen et al . (J. Org. Chem . 50:8428-8430 (1995)) como sigue: Esquema de Reacción 8 Las 5-aril-l, 2, 4-triazinas de la invención pueden prepararse usando el procedimiento de Benson, S. et al . (J. Org. Chem . 55 : 3257-3269 (1990)) tal como se muestra en el esquema de reacción 9. El tiooxamato de etilo (Aldrich) puede convertirse en la hidrazona correspondiente usando el método de Raetz y Schroeder (J. Org. Chem . 23 : 1931-1933 (1958)).
Esquema de Reacción 9 Las 3-aril-l, 2, 4-triazinas de la invención pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 10. La sal sódica de hidrazina puede adicionarse a un benzonitrilo usando el método de Kauffmann, T. et al.
(Angew. Chem. 75: 344 (1963)). La formación del anillo de triazina puede lograrse como se describe en Shkurko, O.P. et al. (Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.) 23: 216-221 (1987)). La conversión en la amida deseada puede llevarse a cabo como se describe en Rykowski and Makosza (Tetrahedron Lett. 25: 4795-4796 (1984)) y Rykowski, A. et al. (J. Heterocycl. Chem. 33: 1567-1572 (1996)).
Esquema de Reacción 10 Los compuestos de Fórmula V se pueden preparar a través de los métodos descritos anteriormente, usando compuestos de partida apropiados. Los compuestos de la presente invención se analizaron mediante ensayos electrofisiológicos en neuronas del hipocampo, disociadas, con respecto a la actividad bloqueadora de los canales de sodio. Estos compuestos podrían someterse a ensayo también con respecto al enlazamiento del canal de sodio dependiente del voltaje neuronal, usando membranas de prosencéfalo de rata y [3H]BTX-B. Los canales de sodio son proteinas transmembránicas grandes que se expresan en varios tejidos. Son canales sensibles al voltaje y son los responsables del rápido incremento de la permeabilidad del Na+ en respuesta a la despolarización asociada con el potencial de acción en muchas células excitables, incluyendo células musculares, nerviosas y cardiacas. Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de los compuestos descritos en la presente, como bloqueadores específicos del canal de Na+. En base al descubrimiento de este mecanismo, estos compuestos están contemplados como útiles en el tratamiento o prevención de la pérdida neuronal debido a la isquemia focal o global, y en el tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos, incluyendo la ALS, ansiedad y epilepsia. También se espera que sean efectivos en el tratamiento, prevención o alivio del dolor neuropático, dolor quirúrgico, dolor crónico y tinnitus. Se espera también que los compuestos sean útiles como antiarritmicos, anestésicos y depresivos antimaniacos. La presente invención se enfoca a compuestos de Fórmulas I-V que son bloqueadores de los canales de sodio sensibles al voltaje. De conformidad con la presente invención, esos compuestos tienen propiedades preferidas de bloqueo del canal de sodio, que exhiben una IC50 de aproximadamente 100 µM o menor, en el ensayo electrofisiológico descrito en la presente. Preferentemente, los compuestos de la presente invención exhiben una IC50 de 10 µM o menor. En la forma más preferente, los compuestos de la presente invención exhiben una IC50 de aproximadamente 1.0 µM o menor. Los compuestos heteroarilicos substituidos, de la presente invención, pueden analizarse con respecto a su actividad bloqueadora de los canales de Na+, a través de ensayos electrofisiológicos y ensayos de enlazamiento.
Ensayo electrofisiológico 1: Preparación de Células : La linea celular HEK-293 (NaIIA-B2) que expresa establemente la isoforma rBIIA de los canales de Na+, se estableció en el laboratorio. Las células se cultivaron usando técnicas estándares, como se describió previamente (Verdoorn, T.A, et al . , Neuron 4 : 919-928 (1990)). Para la electrofisiologia, las células se aplicaron como placa en cajas Petri de 35 mm, Cellware, previamente recubiertas con poli-D-lisina (BIOCOAT, Becton Dickinson) a una densidad de aproximadamente 104 células/caja, el dia de la resiembra a partir de cultivos confluentes. La experiencia ha sido que las células son apropiadas para registros durante 2-3 dias después de la aplicación como placa. Registros de Pinchamiento de Membrana de Corrien tes de Na+ Sensibles al Vol taj e: Se realizaron registros de pinchamientos de células enteras, con voltaje, usando técnicas de pinchamiento de membrana (Hamill et al . , Pfluegers Arch . 391 : 85-100 (1981)) con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA) . La cámara de registro fu superinfundida continuamente con la solución externa (150 mM de NaCl, 5.4 mM de KCl, 1.8 mM de CaCl2, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glucosa, pH de 7.4 ajustado con NaOH, osmolalidad de aproximadamente 320 mmol/kg) a una velocidad de aproximadamente 1 mL/minuto. Se extrajeron pipetas de registro de capilares de pared gruesa ( PI, Sarasota Fl) y se pulieron al fuego. Las resistencias de la pipeta variaron desde 1 a 3 MO cuando las pipetas se llenaron con solución interna que contenia (en M) : 130 de CsF, 20 de NaCl, 2 de MgCl2, 10 de EGTA, 10 de HEPES, el pH se ajustó a 7.4 con CsOH, osmolalidad de aproximadamente 310 mmol/kg. Los fármacos y los lavados que intervinieron se aplicaron a través de un arreglo lineal de tubos de flujo (Drummond Microcaps, 2 µL, de 64 mm de longitud) . Los compuestos se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO) para producir una solución concentrada de 30 mM, la cual se diluyó subsecuentemente en la solución externa, para dar concentraciones finales de 0.1 a 100 µM. A la mayor concentración (1%), el DMSO inhibió el tamaño de la 4 corriente de Na+ solo ligeramente. Las corrientes se registraron a temperatura ambiente (22-25 °C) , se filtraron a 3 kHz con un filtro Bessel de 8 polos activos (Frequency Devices, Haverhill, MA) , digitalizado a intervalos de 10 a 50 µs, y se almacenaron usando la interfaz analógica/digital Digidata 1200, con el software Pclamp6/Clampex (Axon Instruments) . La resistencia en serie se canceló típicamente en una cantidad aproximadamente del 75% cuando fue necesario. Se usaron los siguientes protocolos de impulsos de voltaje para evaluar la potencia y cinética de inhibición de los canales de Na+ por los compuestos (Figura 1, en la cual A. representa curvas IV, C. inactivación en estado estacionario, B. Cinética de Recebado, y D. Curso del enlazamiento a través del tiempo) . La relación entre corriente y voltaje (curva IV) , protocolo A, se usó para reportar el voltaje en el cual se consigue la máxima corriente de Na+ de entrada. Este voltaje se usó en todo el experimento como voltaje de prueba, Vt. La curva de inactivación (o, disponibilidad) en estado estacionario, protocolo C, se usó para obtener el voltaje en el cual ocurre la inactivación casi completa ( 95%) de los canales de Na+; esto sirvió como voltaje para acondicionar el impulso previo, Vc, en todo el experimento. El protocolo B reporta que tan rápido se recuperan los canales de la inactivación en voltajes hiperpolarizados. Esto permite fijar la duración del salto de hiperpolarización que se usa en la medición de la cinética de enlazamiento de los compuestos a los canales de Na+ inactivados (protocolo D) . El recebado de los canales, bajo condiciones de control fue rápido (recuperación >90% durante los primeros 5-10 ms) . Si un fármaco retarda substancialmente el proceso de recebado, entonces es posible (protocolo D) medir con exactitud la cinética de enlazamiento del inhibidor a los canales inactivados, asi como la afinidad en estado estacionario (k+ y K- ) . Para estimar los valores k+, la reducción en las corriente máximas en ensayos sucesivos, con una duración variable de los impulsos previos, se gráfico como una función de la duración del impulso previo y la constante de tiempo (t) se midió mediante el ajuste monoexponencial. Una curva de 1/t como una función de la concentración del antagonista, permitió entonces calcular las velocidades de enlazamiento macroscópico de los antagonistas. Para determinar los valores K- , las curvas de inhibición parcial medidas a través de las respuestas fracciónales, en estado estacionario, se ajustaron con la ecuación logística: [antagonista] /K P) , Ec. 1 en donde IControi es la corriente máxima de Na+ en la ausencia de antagonista, [antagonista] es la concentración del fármaco, Ki es la concentración del antagonista, que produce la inhibición media máxima, y p es el factor de pendiente.
Ensayo Electrofisiológico 2: El Ensayo Electrofisiológico 2 se usó para medir potencias de compuestos de la presente invención, canales de sodio rBIIa/beta 1, en oocitos de Xenopus . Preparación de cARN que codifica el tipo lia (rBIIa) y beta 1 (ßl) de cerebro de ra ta clonada : clones de cADN que codifican la subunidad beta 1 de cerebro de rata, se clonaron en el laboratorio usando métodos estándares, y se prepararon mARN a través de métodos estándares. mARN que codifica al rBIIA fue proporcionado por el Dr. A. Golden (UC Irvine) . Los mARN se diluyeron y almacenaron a -80 °C en alícuotas de lµL hasta la inyección. Preparación de ooci tos : Xenopus laevis hembras, maduras, se anestesiaron (20-40 minutos) usando éster etilico del ácido 3-aminobenzoico al 0.15 % (MS-222, seguido por procedimientos establecidos (Woodward, R. M., et al . , Mol . Pharmacol . 41:89-103(1992)). Se removieron quirúrgicamente de dos a seis lóbulos ováricos. Oocitos en las etapas de desarrollo V-VI se disecaron del ovario, y los oocitos estaban aún rodeados por tejidos ováricos envolventes. Los oocitos se desfolicularon el dia de la cirugía, con tratamiento con colagenasa (0.5 mg/mL Sigma Tipo I, o Boehringer Mannheim Tipo A, por un tiempo de 0.5 a 1 hora) . Los oocitos tratados se sometieron a vórtice para desalojar los epitelios, se lavaron repetidamente y se almacenaron en medio de Barth que contenia 88 mM de NaCl, 1 mM de KCl, 0.41 mM de CaCl2, 0.33 mM de Ca(N03)2, 0.82 mM de MgS04, 2.4 mM de NaHC03, 5 mM de HEPES, y el pH de 7.4 se ajustó con 0.1 mg/mL de sulfato, de gentamicina. Microinf ección de ooci tos : Oocitos desfoliculados se microinyectaron usando un sistema de inyección Nanoject (Drummond Scientific Co . , Broomall, PA) . Las pipetas de inyección se biselaron para minimizar la obstrucción. El diámetro de la punta de las pipetas de inyección fue de 15-35 µm. Los oocitos se microinyectaron aproximadamente con 50 nL de mezcla, con una relación de 1:10, de cARN, para rBIIA y beta 1, respectivamente. Electrof isiología : Las respuestas de corriente de la membrana se registraron en solución de Ringer de rana, que contenia 115 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 1.8 mM de CaCl2, 5 mM de HEPES, pH 7.4. Se realizaron registros eléctricos usando una pinza de voltaje de dos electrodos, convencional (Dagan TEV-200) por periodos que variaban de 1 a 7 dias después de la inyección. La cámara de registro fue una cámara de flujo de paso alimentado por gravedad, simple (volumen de 100 a 500 mL dependiendo del ajuste del aspirador) . Los oocitos se colocaron en la cámara de registro, se introdujeron con los electrodos y se perfundió continuamente (5-15 mL min"1) con solución de Rigner de rana. Los compuestos de prueba se aplicaron por perfusión en baño. Protocolos de Vol taje para Producir Corrientes en los Canales de Sodio : El potencial de retención estándar para toda la pinza del oocito fue de -120 mV. Relaciones estándares de corriente-voltaje fueron producidas por etapas de despolarización de 40 ms, empezando desde -60 mV hasta +50 mV por incrementos de 10 mV. Las corrientes máximas se midieron como la máxima corriente negativa después de las etapas de voltaje de despolarización. El voltaje de la respuesta de corriente máxima se observó y usó para el próximo protocolo de voltaje. El propósito fue encontrar compuestos que sean modificadores dependientes de. los canales de sodio neuronales. Preferentemente los compuestos tienen una baja afinidad por el estado en reposo/cerrado, del canal, pero una alta afinidad por el estado inactivado. Se usó el siguiente protocolo de voltaje para medir la afinidad de unos compuestos, por el estado inactivado. Los oocitos se mantuvieron en un potencial de retención de -120 mV. A este voltaje de la membrana, casi todos los canales estarían en el estado cerrado. Después se realizó una despolarización de 4 segundos al voltaje en donde se produjo la corriente máxima. Al finalizar esta despolarización, casi todos los canales estarían en el estado inactivado. Luego se hizo una etapa de hiperpolarización de 10 ms a fin de remover algunos canales del estado inactivado. Se usó un impulso de prueba de despolarización, final, para evaluar la corriente de sodio después de esta despolarización prolongada (ver el análisis posterior) . Las corrientes de sodio se midieron en este impulso de prueba, antes y después de la aplicación del compuesto analizado. Los datos se adquirieron usando el software pClamp 8.0 y se analizaron con el software clampfit (Axon instruments). Análisis de Da tos : Las constantes de inhibición aparente (valores Ki) para los antagonistas, se determinaron a partir de datos de inhibición en un solo punto, usando la siguiente ecuación (una forma generalizada de la ecuación de Cheng-Prusoff) (Leff, P. and I.G. Dougall, TiPS 14 : 110-112 (1993)).
K-= (FR/l-FR) * [fármaco] Ec. 2 En donde FR es la respuesta fraccional y se define como la corriente de sodio producida a partir del impulso de prueba de despolarización final, antes de la aplicación del fármaco, dividido entre la corriente de sodio medida en la presencia del fármaco, [fármaco] es la concentración usada del fármaco. Fármacos : Los fármacos se usaron inicialmente en concentraciones de 2-10 mM en DMSO. Posteriormente se realizaron diluciones para generar una serie de soluciones concentradas de DMSO en el intervalo de 0.3 µM a 10 mM, dependiendo de la potencia del compuesto. Las soluciones de trabajo se produjeron mediante la dilución de 1000 a 3000 veces de soluciones concentradas, en la solución de Ringer. A estas diluciones, el DMSO solo tuvo pocos efectos o efectos no mensurables, en las respuestas de la corriente de la membrana. Soluciones concentradas de fármacos en DMSO se almacenaron en la oscuridad a 4 °C. Las soluciones de Ringer de los fármacos se prepararon frescas cada dia de uso.
Ensayo de Enlazamiento In Vitro: La capacidad de los compuestos de la presente invención, para modular ya sea el sitio 1 o el sitio 2 del canal de Na+, se determinó siguiendo los procedimientos totalmente descritos en Yasushi, J. Biol . Chem . 261 : 6149-6152 (1986) y Creveling, Mol . Pharmacol . 23 : 350-358 (1983), respectivamente. Membranas del prosencéfalo de rata se usaron como fuentes de proteinas del canal de Na+. Los ensayos de enlazamiento se llevaron a cabo en cloruro de colina 130 µM a 37 °C durante una incubación por 60 minutos, con [3H] saxitoxina y [3H] batracotoxina como radioligandos para el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente.
Farmacología in vivo: Los compuestos de la presente invención pueden analizarse con respecto a su actividad antic?nvulsiva in vivo, después de la inyección i.v., p.o. o i.p., usando cierto número de pruebas anticonvulsivas en ratones, incluyendo la prueba del ataque máximo por electrochoque (MES) . Los ataques por electrochoque máximo se indujeron en ratones NSA machos, con un peso de entre 15 y 20 g y ratas Sprague-Dawley machos, con un peso entre 200 y 225 g, mediante la aplicación de corriente (50 mA, 60 impulsos/segundo, anchura de impulso de 0.8 msegundos, duración de 1 segundo, D.C., ratones; 99 mA, 125 impulsos/segundo, anchura de impulso de 0.8 msegundos, duración de 2 segundos, D.C., ratas) usando un dispositivo Ugo Basile ECT (Modelo 7801) . Los ratones se restringieron mediante la sujeción de la piel suelta sobre su superficie dorsal y electrodos corneales recubiertos de solución salina se retuvieron ligeramente contra las dos córneas. A las ratas se les permitió el movimiento libre sobre la parte superior del banco y se usaron electrodos de pinza para oreja. Se aplicó corriente y se observaron los animales por un periodo de hasta 30 segundos para la ocurrencia de una respuesta extensora tónica de la pata posterior. Un ataque tónico se definió con una extensión de la pata posterior mayor de 90 grados desde el plano del cuerpo. Los resultados se trataron en una manera cuántica. Los compuestos se analizaron con respecto a su actividad antinociceptiva en el modelo de formalina, tal como se describe en Hunskaar, S.O.B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci . Methods 14 : 69-16 (1985). Ratones Swiss Webster NIH machos (20-30 g; Harían, San Diego, CA) se usaron en todos los experimentos. El alimento se les retiró el dia del experimento. Los ratones se colocaron en recipientes Plexiglass al menos durante 1 hora para que se adaptaran al ambiente. Seguido del periodo de adaptación, los ratones se pesaron y se les proporcionó el compuesto de interés, ya sea i.p. o p.o., o el volumen apropiado del vehiculo (Tween-80 al 10%). Quince minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la dosificación p.o. los ratones se inyectaron con formalina (20 µL) de solución de formaldehido al 5% en solución salina) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfirieron a los recipientes Plexiglass y se monitoreó el tiempo que tardaron lamiéndose o mordiéndose la pata inyectada. Los periodos en que se lamieron o mordieron, se registraron en intervalos de minutos, durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizaron en una manera ciega durante el ciclo de luz. La fase temprana de la respuesta a la formalina se midió como los lamidos/mordeduras en un tiempo de entre 0 y 5 minutos, y la fase tardia se midió de 15 a 50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con el vehiculo y con el fármaco, se analizaron mediante análisis de varianza de una via (ANOVA). Un valor de P = 0.05 se consideró significativo. Habiendo actividad en el bloqueo de la fase aguda y de la segunda fase, de la actividad de lamido de la pata inducido por la formalina, los compuestos se consideraron eficaces para el dolor agudo y crónico. Los compuestos se pueden analizar con respecto a su potencial para el tratamiento del dolor crónico (actividades antialodinicas y antihiperalgésicas) en el modelo de Chung de neuropatía periférica. Ratas Sprague-Dawley machos, con un peso de entre 200 y 225 g se anestesiaron con halotano (1-3 % en una mezcla de 70% de aire y 30% de oxigeno) y su temperatura corporal se controló durante la anestesia durante el uso de una frazada homeotérmica . Después se realizó una incisión en la linea media dorsal, de 2 cm, al nivel L5 y L6, y los grupos musculares paravertebrales se retrajeron bilateral ente. Los nervios espinales L5 y L6 posteriormente se expusieron, aislaron y ligaron apretadamente con una sutura de seda 6-0. Una operación simulada se llevó a cabo exponiendo los nervios espinales L5 y L6 contralaterales, como un control negativo. Alodinia Táctil : Las ratas se transfirieron hacia una jaula de pruebas, elevada, con un piso de malla de alambre y se les dejó aclimatarse por un tiempo de 5 a 10 minutos. Se aplicó una serie de monofilamentos Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata trasera, para determinar el umbral de retiro del animal. El primer filamento usado poseía un peso de flexión de 9.1 g (valor logarítmico de 0.96) y se aplicó hasta 5 veces para ver si producía una respuesta de retiro. Si el animal tenia una respuesta de retiro, entonces el próximo filamento más liviano, en la serie, hubiese sido aplicado hasta 5 veces para determinar si hubiese producido una respuesta. Este procedimiento se repitió con filamentos menores subsecuentes, hasta que no hubo respuesta y se registró el filamento más liviano que produjo una respuesta. Si el animal no tuvo una respuesta de retiro, con el filamento de 9.1 gramos inicial, entonces se aplicaron filamentos subsecuentes de peso incrementado, hasta que un filamento produjo una respuesta y se registro después este filamento. Para cada animal se realizaron tres mediciones en cada punto en el tiempo, para producir una determinación de umbral de retiro promedio. Se realizaron pruebas antes y durante las 1, 2, 4, y 24 horas posteriores a la administración del fármaco. Las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se llevaron a cabo concurrentemente. Hiperalgesia Mecánica : Se transfirieron ratas a una jaula de prueba elevada, con un piso de malla de alambre, y se les dejó aclimatarse por un tiempo de 5 a 10 minutos. Se tocó la superficie plantar de la pata trasera, con una aguja ligeramente despuntada, causando un aplastamiento de la piel pero sin penetrar la misma. La administración de la aguja a las patas de control produjo tipicamente una rápida reacción de retroceso, demasiado corta para ser registrada con un cronómetro y arbitrariamente se le dio un tiempo de retiro de 0.5 segundos. La pata lateral operada de animales neuropáticos exhibió una respuesta de retiro exagerada a la aguja despuntada. Como tiempo de corte se usó un tiempo de retiro máximo de 10 segundos. Los tiempos de retiro para ambas patas de los animales se midieron tres veces en cada punto de tiempo con un periodo de recuperación de cinco minutos entre aplicaciones. Las tres medidas se usaron para generar un tiempo de retiro promedio para cada punto en el tiempo. Las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se llevaron a cabo simultáneamente. Los compuestos pueden ser analizados con respecto a su actividad neuroprotectora, después de la isquemia focal y global producida en ratas o gerbos, de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan et al . (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al . (Eur. J. Pharmacol . 236: 341-353 (1993)) y Graham et al . (J. Pharmacol . Exp. Therap. 216: 1-4 (1996)). Los compuestos pueden analizarse con respecto a su actividad neuroprotectora después del daño traumático a la médula espinal, de acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et al . (Exp . Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki et al . (J. Neuro Sci . 134 : 21-25 (1995)). Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención estén contenidos en una cantidad que sea efectiva para lograr su propósito pretendido. Aunque las necesidades individuales varian, la determinación de los intervalos óptimos de las cantidades efectivas de cada componente se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Tipicamente los compuestos pueden administrarse a mamíferos, por ejemplo humanos, oralmente a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por dia, del peso corporal del mamífero que se trate de epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestésico, arritmia, depresión maniaca, y dolor. Para inyección intramuscular la dosis es, en general, aproximadamente la mitad de la dosis oral. En el método de tratamiento o prevención de la pérdida neuronal en la isquemia global y focal, trauma al cerebro y a la médula espinal, hipoxia, hipoglicemia, estado de epilepsia y cirugía, el compuesto puede ser administrado mediante inyección intravenosa a una dosis desde aproximadamente 0.025 hasta aproximadamente 10 mg/kg. La dosis oral unitaria puede comprender desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg, preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces al dia, como una o más tabletas cada una de las cuales contenga desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10, convenientemente, desde aproximadamente 0.25 hasta 50 mg del compuesto o sus solvatos. Además de administrar el compuesto como una materia prima química, los compuestos de la invención pueden ser administrados como parte de una preparación farmacéutica que contenga portadores farmacéuticamente aceptables, apropiados, que comprendan excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos para producir preparaciones que puedan usarse farmacéuticamente. Preferentemente las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que puedan ser administradas oralmente y que puedan ser usadas para el tipo preferido de administración, tales como tabletas, grageas, y cápsulas, y también preparaciones que puedan ser administradas rectalmente, tal como supositorios, asi como soluciones apropiadas para la administración mediante inyección u oralmente, contienen desde aproximadamente 0.01 hasta 99 %, preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta 75 % del (de los) compuesto (s) activo (s), junto con el excipiente. También incluidas dentro del alcance de la presente invención se encuentran las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución del compuesto heteroarilico particular de la presente invención, con una solución de un ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del compuesto heteroarilico de la presente invención, con una solución de una base no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Los principales entre esos animales son los mamíferos, por ejemplo humanos, aunque la invención no pretende estar limitada de esa manera. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier medio que consiga su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente, o en forma simultanea, la administración puede ser mediante la ruta oral. La dosificación administrada será dependiente de la edad, salud, y peso del que recibe el tratamiento, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento, y de la naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en una manera que por si es conocida, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulación, formación de gragea, disolución, o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos, con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de adicionar agentes auxiliares apropiados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados son, en particular, materiales de relleno tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, asi como aglutinantes tales como la pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maiz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea se pueden adicionar agentes desintegrantes tales como los almidones mencionados anteriormente y también almidón carboximetilico, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido alginico o una sal del mismo, tal como el alginato de sodio. Los auxiliares son, por encima de todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, silice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos apropiados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito se pueden usar soluciones de sacáridos concentradas, que puedan contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes. A fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas tales como el ftalato de acetilcelulosa o el fatalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden adicionar colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas, por ejemplo para identificación, o a fin de caracterizar combinaciones de las dosis del compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen las cápsulas de acoplamiento por presión fabricadas de gelatina, tales como las cápsulas blandas selladas, fabricadas de gelatina y un plastificante tal como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas de acoplamiento por presión pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos que pueden estar mezclados con materiales de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos están preferentemente disueltos o suspendidos en líquidos apropiados, tales como aceites grasos o parafina liquida. Además se pueden adicionar estabilizantes. Las preparaciones farmacéuticas posibles, que pueden usarse rectalmente, incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos, con una base de supositorio. Las bases de supositorio apropiadas son, por ejemplo, los triglicéridos naturales o sintéticos, o los hidrocarburos parafinicos. Además es posible también usar cápsulas rectales de gelatina que consistan de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posibles incluye, por ejemplo, los triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos parafinicos. Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones aceitosas, apropiadas para inyección. Los solventes o vehículos lipofilicos, apropiados, incluyen los aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, el oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en el PEG-400). Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener substancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, la carboximetilcelulosa sódica, el sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente la suspensión puede contener también estabilizantes . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, y no limitativos, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica, y que son obvios para los experimentados en la técnica, se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida a) 1- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] etanona: Una Mezcla de 4-fluorofenol (4.45 g, 39.3 mmol), 4-fluoroacetofenona (4.4 mL, 36 mmol), y carbonato de potasio (13 g, 94 mmol) en DMF (40 mL) se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se dividió en triacetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N, 200 mL) , se lavaron dos veces con agua (200 mL cada vez) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite obscuro. El aceite se solidificó al dejarse en reposo a temperatura ambiente durante toda la noche. El peso de la 1-[4- (4-fluorofenoxi) fenil] etanona cruda fue de 6.7 g (80%). XH RMN (CDCL3) : 7.96(d,J=9.0 Hz, 2H) , 7.11-7.06 (m, 4H) , 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 2.59(s, 3H) . b) 3-dimetilamino-l- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -propenona: Una mezcla de 1- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] etanona cruda (17.9 mmol) y dimetilacetal de N, N-dimetilformamida (2.6 mL, 18.4 mmol) en DMF (20 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas. La solución se dividió después entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 3-dimetilamino-l- [4- ( 4-fluorofenoxi) fenil] -propenona como un sólido amarillo, p.f. 115-118 °C. c) 2-metil-l-4- [4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidina: clorhidrato de acetamidina (2.00 g, 20.1 mmol) y tert-butoxido de potasio (2.37 g, 20.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se sometieron a reflujo durante 50 minutos. A la reacción se adicionó 3-dimetilamino-l- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -propenona (3.96 g, 13.9 mmol) en THF anhidro (20 mL) y se sometió a reflujo por 4 horas adicionales. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de estilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 7:3) para dar 1.7 g (44%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13) d 8.61 (d,J= 5.1 Hz, ÍH), 8.05 (d,J=8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d,J=5.7 Hz ÍH) , 7.05-7.02 (m, 6H) , 2.77 (s, 3H) . d) Ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico: 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -2-metil-pirimidina (1.70 g, 6.03 mmol) y dióxido de selenio (1.16 g, 10.4 mmol) en piridina (40 mL) se sometieron a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró para remover un sólido que se habia formado. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se adicionó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se dividió entre ácido clorhídrico acuoso, (2N) y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 1.5 g (80%) del ácido como un sólido. XH RMN (DMSOde) 58.95 (d,J=5.4 Hz, ÍH) , 8.25 (d,J=8.7 Hz,2H), 8.18 (d,J=5.4 Hz, ÍH) , 7.30 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.22-7.17 (m, 2H) , 7.13 (d, J=9.3 Hz, 2H) . e) 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida: Una mezcla de ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico (1.00 g, 3.23 mmol) y carbonildiimidazol (1.10 g, 6.78 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.
Después se adicionó a la reacción acetato de amonio sólido (2.10 g, 27.2 mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 100% de acetato de etilo hasta acetato de etilo/metanol, 95:5) para dar 669 mg (67%) del producto deseado, como un sólido amarillo, p.f. 180-182 °C. 1H RMN (DMSO-d6); d 8.94 (d,J=5.1 Hz, ÍH) , 8.38 (d,J=8.7 Hz,2H) 8.34 (s. amplio, ÍH) , 8.15 (d,J=5.4 Hz, ÍH) , 7.83 (s. amplio, ÍH) , 7.30 (t,J=8.4 Hz, 2H) , 7.22-7.17 (m, 2H) , 7.12, (d, J)=8.7 Hz, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon en forma similar: Metilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico; Dimetilamida del ácido 4- [4- ( 4-fluorofenoxi) fenil] - pirimidin-2-carboxilico; Tert-butilamida del ácido 4- [4 (4-fluorofenoxi) fenil] -pirmidin-2-carboxilico; 4- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] -pirmidin-2-carboxamida; 4- [4- (2, 4-difluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida; y 4- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida.
Además, los siguientes compuestos se pueden preparar en forma similar: 4- [4- (4-metoxifenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (3-cloro-2-cianofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; y 4- [4- (4 -fluorofenoxi) -3-fluorofenil] pirimidin-2-carboxamida.
EJEMPLO 2 2-Metansulfoni1-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina a) 2-tiometil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina: Una mezcla de 3-dimetilamino-1- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] propenona (551 mg, 1.93 mmol) y tiourea (294 mg, 3.86 mmol) suspendida en 5 mL de etanol, se trató con 1.6 mL (1.93 mmol) de una solución concentrada, preparada a partir de 382 mg de KOH al 85% en 5 mL de etanol, adicionados, gota a gota, a través de una jeringa. La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Una vez a temperatura ambiente, el precipitado amarillo (348 mg) que se formó, se aisló por filtración y se lavó con etanol (2 mL) . El sólido (338 mg) se suspendió después en 5 mL de agua y se adicionaron 0.25 mL (2.6 mmol) de sulfato de dimetilo. Después de 5 minutos se adicionaron 1.6 mL de una solución acuosa de NaOH 2N. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se extrajo con éter (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (NaS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (gel de silice; hexano/acetato de etilo, 3:1) proporcionó 226 mg del tiol como un sólido blanquecino. XH RMN (CDC13) d 8.51 (d,lH, J=5.1 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31 (d, 1H,J=5.5 Hz), 7.11-7.00 (m, 6H) , 2.64 (s,3H) . b) 2-metansulfonil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]pirimidina: Una solución de 205 mg (0.656 mmol) de 2-tiometil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina en 8 mL de CH2C12 se trató con una solución de 321 mg de ácido /n-cloroperoxibenzoico (57-86%) en CH2CI2 (2 mL) . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con 20 mL, cada vez, de agua, una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 5%, agua y salmuera. Después del secado (Na2S04) , el solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de silice; EtOAc/hexano, 3:1) proporcionando 183 mg (81%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f. 146-147 °C.
XH RMN (CDCI3) d 8.90 (d, ÍH, J=5.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.87 (d,lH,J=5.5 Hz) , 7.13-7.09 (m, 6H) , 3.45 (s, 3H) .
EJEMPLO 3 1- [4- [4- (-4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-il] etanona a) Éster etilico del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico : Una mezcla de ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico (3.15 g, 10.2 mmol), yodoetano (2.0 mL, 25 mmol), y carbonato de cesio (7.00 g, 21.5 mmol) en DMF (100 mL) se mantuvo a 70-80 °C durante 16 horas. La mezcla se dividió después entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionó el producto deseado (2.14 g, 62%) como un aceite que se solidificó al dejarse en reposo a temperatura ambiente durante toda la noche, p.f. 61-63 °C. XH RMN (CDCI3) : d 8.88 (d,J=5.4 Hz, ÍH) , 8:16 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 7.12-7.05 (m, 6H) , 4.55 (cuatriplete, J=7.5 Hz, 2H) , 1.49 (t, J= 7.5 Hz, 3H) . b) 1- [4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2- il] -etanona: A una solución de éster etilico del ácido 4- [4-(4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxilico (0.66 g, 1.95 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -78° C, bajo nitrógeno, se adicionó una solución 1.4 M de bromuro de magnesio metílico en éter (1.4 mL, 1.96 mmol) en una porción. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se enfrió súbitamente con agua y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido. El producto crudo se sometió después a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 6:4) proporcionando 0.36 g (60%) del producto deseado como un sólido ?ñ RMN (CDC13) : d8.90 (d, J=4.2 Hz, ÍH) , 8.16 (d,J=8.4 Hz, 2H) , 7.76(d, J= 4.8 Hz, ÍH), 7.09-7.06 (m, 6H) , 2.85 (s,3H).
EJEMPLO 4 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida a) 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) benzonitrilo: una mezcla de fluorobenzonitrilo (5.0 g, 41.3 mmol), 4-cloro-2-fluorofenol (4.7 mL, 44 mmol), y carbonato de potasio (13.8 g, 99.8 mmol) en DMF (100 mL) se sometió a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2 veces con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido de color amarillo muy claro. El peso del producto crudo fue de 7.56 g (74%). XH RMN(CDC13): d 7.61 (d,J=8.1 Hz, 2H) , 7.27-7.07 (m,3H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H) . b) 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] -4-metil-pirimidina: Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución de 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) benzonitrilo (1.64 g, 6.64 mmol) en etanol (100 mL) bajo N2 a 0° C durante 15 minutos. La solución se tapó, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 mL) , se adicionó carbonato de amonio (6.3 g, 65 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El intermediario crudo no se purificó, y se pasó a la próxima etapa. """H RMN (DMSO-d6) : 57.90 (d, J=8.4, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H) , 7.18 (d, J=8.4, 2H) . Una mezcla de amidina cruda y tert-butóxido de potasio (0.72 g, 6.1 mmol) en metanol (100 mL) se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se adicionó dimetilacetal de acetilacetaldehido (AADDA; 0.8 mL, 5.4 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Se adicionaron tert-butóxido de potasio (0.72 g, 6.1 mmol) y AADDA (0.8 mL, 5.4 mmol), adicionales. Después de 6 horas a reflujo, la reacción se. dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido de color café obscuro. La cromatografía en columna (desde hexano/acetato de etilo 85/15, hasta hexano/acetato de etilo, 8/2) proporcionó 0.90 g (43% de rendimiento a partir del benzonitrilo) del producto deseado como un sólido. """H RMN (CDC13) : d 8.60 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 8.42 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.24-7.02 (m, 6H) , 2.56 (s, 3H) . c) Ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin4-carboxilico: Se sometió a reflujo una mezcla de 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] -4-metil-pirimidina (0.90 g, 2.87 mmol), y dióxido de selenio (0.62 g, 5.6 mmol) en piridina (50 mL) . La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar 0.808 g (82%) de un sólido de color amarillo claro. 1R RMN (DMSO-de): d 9.11 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.87 (d, J= 4.5 Hz, ÍH) , 7.38-7.35 (m, 3H) , 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H) . d) 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida: Una solución de ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-4-carboxilico (0.6 g, 1.74 mmol), y carbonildiimidazol (0.54 g, 3.3 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se adicionó acetato de amonio sólido (2.0 g, 26 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetato de etilo, 4:1) para dar 331 mg (55%) del producto final como un sólido blanco, p.f. 198-200 °C. XH RMN (CDC13) : 59.01 (d, J= 4.8 Hz, ÍH) , 8.44 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.96 (d, J=4.2 Hz, ÍH) , 7.88 (s. amplio, ÍH) , 7.26-7.23 (m, ÍH) , 7.16 - 7.10 (m, 2H) , 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 5.75 (s . amplio, 1H) .
El siguiente compuesto se preparó en forma similar: Amida metílica del ácido 2- [4- (4-cloro-2- fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxilico .
EJEMPLO 5 2-cloropirimidin-4-carboxamida a) 2-hidroxi-4-pirimidincarboxaldehido, oxima: Una solución de clorhidrato de 4-metil-2-pirimidinol (14.7 g, 0.100 mol) en 100 mL de solución acuosa al 50% de HOAc, a 12 °C, se trató con NaN02 sólido (10.47 g, 0.150 mol) adicionado en una porción. Emanó gas color café y se formó un precipitado amarillo cuando la temperatura de reacción se elevó hasta 42 °C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, el precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con agua fria (2 x 50 mL) . El sólido resultante se recristalizó a partir de 550 mL de agua hirviendo, produciendo 11.9 g (85%) de la oxima como agujas de color amarillo-café, p.f. 222-226 °C (con descomposición). XH RMN (DMSO-d6) : d 12.4 (s. amplio, ÍH) , 11.9 (s. amplio, ÍH) , 7.95 (d, J= 6.3 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 6.68 (d, ÍH, J=6.6 Hz) . b) 2-cloro-4-cianopirimidina: A POCI3 puro (40 mL, 65.8 g, 0.429 mol) enfriado en un baño de agua con hielo, se adicionó 2-hidroxi-4-pirimidincarboxaldehido, oxima sólida, pulverizada (10.0 g, 71.9 mmol) en porciones. El baño frió se retiró y la mezcla se calentó lentamente a reflujo. Cuando la reacción empezó a refluir sobre si misma, se detuvo el calentamiento. Una vez que habia descendido el reflujo, se adicionó, a través de una jeringa, N,N-dimetilanilina pura (5 mL; 4.78 g, 39.4 mmol). La solución oscura resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Una vez a temperatura ambiente, la reacción se adicionó lentamente a 300 g de hielo triturado. La mezcla obscura resultante se extrajo con éter (4 x 100 mL) . Las capas de éter reunidas se lavaron después con agua (2 x 50 mL) , una solución acuosa saturada de ?aHC03 (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL) . Después del secado (?a2S04) la mezcla se filtró y se concentró in vacuo. 1.5 g del aceite rojo resultante se disolvieron en una cantidad minima de CH2C12 y se adicionaron a 15 cm de silice instantánea, en una columna con un diámetro de 4 cm. La elución con 100% proporcionó 1.4 g de un sólido amarillo. El resto del aceite rojo (3.6 g) se sometió a cromatografía sobre gel de silice, proporcionando un total de 4.72 g (47 %) del nitrilo como un sólido amarillo, p.f. 49.5-52 °C. XH RM? (CDC13) : d 8.89 (d, ÍH, J= 4.8 Hz), 7.62 (d, ÍH, J=4.8 Hz). c) 2-cloropirimidin-4-carboxamida: A 15 mL de H2S04 concentrado, a 15 °C, se adicionó 2-cloro-4-cianopirimidina finamente molida (4.0 g, 28.7 mmol). La mezcla que se formó, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La solución de color amarillo claro, resultante, se adicionó después lentamente a 80 g de hielo triturado. La mezcla se filtró, se lavó con agua fria (2 x 25 mL) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (25 L) , para dar 490 mg de la amida como un sólido amarillo, p.f. 151-152 °C. El licor madre se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (25 mL) y solución acuosa de NaHC03 (2 x 25 mL) . Después del secado (Na2S04) , se removió el EtOAc in vacuo, proporcionando 2.5 g adicionales de la amida, como un sólido amarillo. El rendimiento total del compuesto del titulo fue de 2.99 g (66%). 1H RMN (CDC13) : d 8.88 (d, ÍH, J= 4.8 Hz) , 8.07 (d, ÍH, J=4.8 Hz), 7.65 s. amplio, ÍH) , 5.93 (s. amplio, ÍH) .
EJEMPLO 6 6- [ (4-Trifluorometoxi) fenil] piridin-2-carboxamida a) 6-bromopiridin-2-carboxaminda: La reacción del ácido 6-bromopicolinico (Aldrich) con carbonildiimidazol en DMF, seguida de la adición de un exceso de acetato de amonio, se llevó a cabo como se describió anteriormente, proporcionando la amida como un sólido blanco, p.f. 130-135 °C. XH RMN (CDCI3) : d 8.17 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 7.73 (t, ÍH, J= 7.8 Hz), 7.64 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 5.66 s. amplio, ÍH) . b) 6- [ (4-trifluorometoxi) fenil] piridin-2- carboxamida: Se calentó a reflujo durante toda la noche una mezcla de 6-bromopiridin-2-carboxamida (110 mg, 0.547 mmol), ácido 4- (trifluorometoxi) fenilborónico (Aldrich; 138 mg, 0.670 mmol), carbonato de sodio (185 mg) y Pd(PFen3)4 (32 mg, 5% en mol), en 10 L de tolueno y 2.5 mL, cada vez, de agua, y EtOH. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3 veces) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron a sequedad. La cromatografía instantánea (hexano/acetona; 6:4) proporcionó 122 mg (79%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f. 133-135 °C. 1H RMN (CDC13) : d 8.19 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.96 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.94 s. amplio, ÍH) , 7.87 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 5.76 s. amplio, ÍH) .
EJEMPLO 7 3-dimetilamino-l-{4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2- il}propenona Una solución de l-{4-[4-(4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-il }etanona (0.36 g, 1.17 mmol) y acetal dimetilico de N,N-dimet?lformamida (94%, 0.25 mL, 1.77 mmol) en DMF (10 mL) se sometió a reflujo durante varias horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 L) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (desde 100 % de acetato de etilo hasta acetato de etilo/metanol, 8:2) para dar 182 mg (43% de rendimiento) del producto final como un sólido de color amarillo pardo, p.f. 151-153 °C. XH RMN (CDC13) : d 8.87 (d, J= 5.1, ÍH) , 8.16 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 12.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J= 5.4 Hz, ÍH), 7.11-7.05 (m, 6H) , 6.43 doblete amplio, ÍH) , 3.19 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) .
EJEMPLO 8 (2-hidroxietil) amida del ácido 4- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico A una mezcla de ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico (1.03 g, 3.1 mmol), etanolamina (0.31 mL, 5.08 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenxotriazol (0.53 g, 3.46 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno, a 0 °C, se adicionó 4-metilmorfolina (0.76 L, 6.9 mmol), y clorhidrato de carbodiimida l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilica (0.68 g, 3.48 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite. XH RMN (CDC13) : d 8.82 (d, J= 5.7 Hz, ÍH), 8.50 (s. amplio, ÍH) , 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.71 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 7.08-7.03 (m, 6H) , 3.88 (t, J= 4.2 Hz, 2H) , 3.70 (cuatriplete, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.25 (s. amplio, ÍH) . EJEMPLO 9 Metilamida del ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico Ácido 6-bromopicolinico (Aldrich) se acopló con metilamina usando carbonildiimidazol (CDl) como reactivo de acoplamiento, para producir metilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxilico. La metilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxilico sufrió el acoplamiento de Suzuki con ácido 4-fenoxifenilborónico, en la presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio como catalizador, para dar metilamida del ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico como un sólido. XH RMN (CDC13) : d 8.12 (d, J= 7.8 HZ, ÍH) , 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.90 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.38 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.18-7.06 (m, 5H) , 3.08 (d, J= 5.4 Hz, 3H) .
EJEMPLO 10 6- [4- (4-flurofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida a) 2-metil-6- (4-bromofenil) piridina: A una mezcla de ácido 4-bromofenilborónico (3.14 g, 15.6 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (1.7 mL, 14.9 mmol), carbonato de sodio sólido (5.1 g, 31.9 mmol) en tolueno (60 mL) , agua (15 mL) , y etanol (15 mL) se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (890 mg, 0.77 mmol). La mezcla se sometió a reflujo (100-110 °C) durante toda la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de silice; 4% de EtOAc/hexano) proporcionó 2.5 g (87%) del producto como un sólido blanco. lH RMN (CDC13) : d 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H) , 7.48 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) 7.11 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 2.61 (s, 3H) . b) 2-metil-6- ( -bromofenil) piridina: Una mezcla de 2-metil-6- (4-bromofenil) piridina (3.25 g, 13 mmol), 4-flurofenol (2.5 g, 22 mmol), carbonato de cesio (11.2 g, 34 mmol), y polvo de cobre (4.5 g) en DMF (50 mL) se sometió a reflujo durante toda la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (gel de silice; 4% de EtOAc/hexano) para dar 1.8 g (50%) del producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) : d 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (t, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J= 8.1 Hz, ÍH), 7.08-7.01 (m, 7H) , 2.61 (s, 3H) . c) 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida: Una mezcla de 2-metil-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina (1.8 g, 6.45 mmol), y dióxido de selenio (3.6 g, 32.4 mmol) en piridina (30 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. Una vez a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de celita. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (2N) . La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2N) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 1.8 g (90%) del ácido crudo como un sólido amarillo. El ácido crudo (1.2 g, 3.88 mmol) se disolvió en DMF (50 L) y se adicionó carbonildiimidazol (1.3 g, 8.0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó acetato de amonio sólido (3.1 g, 39 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (columna con gel de silicie; hexano/acetona a 65/35) proporcionó 509 mg (42%) del compuesto del titulo, p.f. 150-152 °C. XH RMN (DMSOde): d 8.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 8.31 (s. amplio, ÍH) , 8.12 (d, J= 8.1 Hz, ÍH), 8.03 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.69 (s. amplio 1H=, 7.27 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H) , 7.07 (d, J= 9.0, 2H) .
Los siguientes compuestos pueden ser preparados de forma similar: 6- [4- (2, 4-difluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] piridin-2-carboxamida; y 6- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida.
EJEMPLO 11 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida La 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida se preparó mediante el método usado para su análogo de 4-fluoro en el Ejemplo 10, excepto que se usó ácido 4-fenoxifenilborónico (Aldrich) en lugar de ácido 4-bromofenilborónico . a) 2-metil-6- (4-fenoxifenil) piridina: XH RMN (CDC13) : d 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (t, J= 7.5 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.13 -7.02 (m, 6H) , 2.61 (s, 3H) . b) Ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico: XH RMN (DMSO-d6) : d 13.1 (s. amplio, ÍH) , 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 8.04 (t, J= 7.2 Hz, ÍH), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H) , 7.19 (t, J= 7.4 Hz, ÍH) , 7.11 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz, 4H) . c) 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida: 1H RMN (DMSO-de): d 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 8.31 (s. amplio, ÍH) , 8.12 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 8.03 (t, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.69 (s. amplio, ÍH) , 7.43 (dd, J= 9.7, 7.5 Hz, 2H) , 7.19 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 4H), p.f. 178-180 °C, rendimiento del 45% a partir de los materiales de partida (3 etapas) .
EJEMPLO 12 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida a) 4- (4-fluorofenoxi) benzonitrilo: Se sometió a reflujo durante toda la noche una mezcla de 4-fluorofenol (5.1 g, 45.5 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (4.58 g, 37.8 mmol) y carbonato de potasio (12 g, 86.8 mmol) en DMF (150 mL) . La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 7.5 g (93%) de 4-(4-fluorofenoxi) benzonitirilo crudo como un sólido. 1H RMN (CDC13) : d 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.10-6.96 (m, 6H) . Referencia Tanaka, A. et al ( J. Med. Chem . 41:4408-4420 (1998) ) . b) Acetato de 4- (4-fluorofenoxi) benzamidina: Se disolvió 4- (4-fluorofenoxi) benzonitrilo (4.7 g, 22.4 mmol) en etanol. La solución se enfrió hasta 0 °C y se burbujeó gas HCl a través de la solución durante 20 minutos. La reacción se tapó y agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo sólido que se formó se disolvió en etanol y se trató con acetato de amonio sólido (6.0 g, 75.5 mol) .
Después de agitar durante toda la noche, la amidina pura se aisló por filtración. Producto adicional se aisló del filtrado. El sólido obtenido después de que se concentró el filtrado hasta sequedad, se trituró con hexano (4 veces) y se recristalizó dos veces a partir de EtOH. El peso total de amidina obtenido fue de 2.92 g (45% de rendimiento). XH RMN (DMSO-de): d 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 1.77 (s, 3H) . c) 2-[4-(4-fluorofenoxi) fenil] -4-metilpirimidina: Una solución ÍM de tert-butóxido de potasio en THF (11 mL, 11 mmol) se adicionó a través de una jeringa, a una solución de acetato de 4- (4-fluorofenoxi) benzamidina (2.92 g, 10.2 mmol) en DMF. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 horas. Se adicionó acetal dimetilico de acetilacetaldehido (2 mL, 13.6 mmol), a través de una jeringa. La reacción se mantuvo a una temperatura entre 100 y 110 °C durante toda la noche cuando la TLC indicó una reacción completa. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 veces), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite amarillo. 1H RMN (CDC13) : 8.60 (d, J= 5.1, 1H) , 8.40 (d, J= 9.0, 2H) , 7.05- 7.00 (m, 7H) , 2.57 (s, 3H) . Este material se usó sin purificación adicional. d) Ácido 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxilico: Se sometió a reflujo, durante toda la noche, una mezcla de 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-metilpirimidina (el aceite amarillo de la etapa previa) , dióxido de selenio (3.0 g, 27 mmol) y piridina (30 mL) . La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar el metal de selenio. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa de HCl 2N. El sólido resultante se trituró con hexano (3 veces) y secó in vacuo, proporcionando 2.72 g (86%) del ácido. 1H RMN (DMSO-d6) : d 13.8 (s. amplio, ÍH) , 9.10 (d, J= 5.0 Hz, ÍH) , 8.45 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7.86 (d, J= 5.0 Hz, ÍH) , 7.30 (t, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.22-7.17 (m, 2H) , 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H) . e) 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida: A una solución de 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]pirimidin-4-carboxilico (2.00 g, 6.45 mmol) en DMF, se adicionó carbonildiimidazol (2.00 g, 12.3 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó acetato de amonio sólido (5.00 g, 62.9 mmol) . Después de agitar durante toda la noche, a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3 veces) , se secaron (Na2S0 ) , se filtraron, y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo como un sólido. La cromatografía en columna (gel de silice) proporcionó 1.1 g (55%) del producto deseado como un sólido color canela claro (99.80% de pureza por HPLC), p.f. 195-197 °C. XH RMN (CDC13) : d 9.01 (d, J= 4.8 Hz, ÍH) , 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J= 4.8 Hz, ÍH) , 7.89 (s. amplio, ÍH) , 7.08-7.04 (m, 6H) , 5.72 (s. amplio, ÍH) . El siguiente compuesto puede prepararse en forma similar: 2- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] pirimidin4-carboxamida; EJEMPLO 13 3, 5-Diamino-6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida A una mezcla de ácido 4-fenoxifenilborónico (0.22 g, 1.02 mmol), 3, 5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida (0.176 g, 0.919 mmol), carbonato de sodio (0.33 g, 2.06 mmol) en tolueno (14 mL) , etanol (3.5 mL) , y agua (3.5 mL) se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (60 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche.
La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo como un sólido. La cromatografía instantánea (gel de silice; desde acetato de etilo/diclorometano 6:4 hasta acetato de etilo/diclorometano 7:3) y la recristalización subsecuente en cloroformo, proporcionaron 81 mg (27%) del producto deseado como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) : d 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.38 (s. amplio, ÍH) , 7.15 (t, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.10-7.05 (m, 4H) , 5.26 (s. amplio, ÍH) , 4.97 (s, 4H) .
EJEMPLO 14 6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida a) 2-cloro-6- (4-fenoxifenil) pirazina: Se calentó a reflujo, durante toda la noche, una mezcla de ácido 4-fenoxifenilborónico (0.54 g, 2.52 mmol), 2,6-dicloropirazina (1,28 g, 7.73 mmol), carbonato de sodio (1.15 g, 7.18 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.15 g, 0.13 mmol) en tolueno (50 mL) , etanol (12 mL) , y agua (12 mL) . La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo como un sólido. La purificación mediante cromatografía en columna dio 0.49 g (69%) de 2-cloro-6- (4-fenoxifenil) pirazina como un sólido. XH RMN (CDC13) : d 8.87 (s, ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.38 (t, J= 8.1, Hz, 2H) , 7.15 (t, J= 1.72 Hz, ÍH) , 7.12-7.06 (m, 4H) . b) 6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida: Se sometió a reflujo, durante toda la noche, una mezcla de 2-cloro-6- (4-fenoxifenil) pirazina (0.49 g, 1.73 mmol), cianuro de potasio (98%, 0.30 g, 4.51 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.10 g, 0.086 mmol) en DMF. El tratamiento tal como se describió anteriormente, y la cromatografía en columna, dieron 35 mg (7%) de 6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) : d 9.30 (s, ÍH), 9.16 (s, ÍH) , 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (s. amplio, ÍH) , 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.21-7.08 (m, 5H) , 5.84 (s. amplio, ÍH) .
EJEMPLO 15 2- [4- (4-nitroxifenoxi) fenil] -4-metil- [1,3,5] triazina a) N-dimetilaminometilen-4- (4-nitrofenoxi) benzamida: Se sometió a reflujo, durante varias horas, una solución de 4- (4-nitroxifenoxi) benzonitrilo (0.90 g, 3.75 mmol), hidróxido de potasio (2.0 g, 30 mmol) en agua (10 mL) , una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (4 mL, 39 mmol) y etanol (50 mL) . La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar el intermediario de amida como un sólido. La amida y el acetal dimetilico de N, N-dimetilformamida en DMF (20 L) se calentaron hasta una temperatura de 100 a 120 °C durante 2 horas. Una vez a temperatura ambiente, se adicionó agua y se aislaron 0.93 g (79%) de la amida por filtración, como un sólido amarillo. XH RM? (CDC13) : d 8.66 (s. ÍH) , 8.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 8.22 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) . b) 2- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] -4-metil- [1, 3, 5] triazina: Se sometió a reflujo, durante toda la noche, una mezcla de N-dimetilaminometilen-4 - (4-nitrofenoxi) benzamida (0.93 g, 2.97 mmol), clorhidrato de acetamidina (0.32 g, 3.2 mmol) y tert-butóxido de potasio (95%, 0.33 g, 2.79 mmol) en dioxano. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna dio 24 mg (3%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro, p.f. 148-149 °C. XH RMN (CDC13) : d 9.08 (s, ÍH) , 8.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 8.25 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.19 (d, J= 9.3 Hz, 2H) , 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 2.74 (s, 3H) .
EJEMPLO 16 N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico (3) Pd(PFen3)4 a) N-piperidiniletilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxilico (2) : A una solución de ácido 6-bro opicolinico (5.0 g, 24.8 mmol) (1) y 1- (2-aminoetil) -piperidina (3.3 g, 26.0 mmol) en DMF, se adicionó N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3.4 g, 24.8 mmol) y 5-(3,4- dimetil-1-triazenil) -lH-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3.1 g, 24.8 mmol). La reacción se dejó agitar 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, y luego se adicionó agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y luego se concentró para dar el producto como un sólido de color amarillo pálido. La purificación del compuesto 2 se llevó a cabo mediante cromatografía con gel de silice. b) N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4-fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico (3): Ácido 4- (4-fluorofenoxi) fenilborónico (557 mg, 2.4 mmol) se adicionó a una solución del compuesto 2 (624 mg, 2.0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (6 mL) , seguido de agua (2 mL) y carbonato de potasio (746 mg, 5.4 mmol). Se adicionó Pd(PFen3)4 (92 mg, 0.08 mmol) se adicionó a esta mezcla, y la reacción se calentó a 85 °C durante 16 horas, bajo una atmósfera de argón. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, se concentró, y luego se filtró sobre un lecho de florisilo para dar el compuesto crudo 3. La purificación del compuesto 3 se llevó a cabo después mediante cromatografía en gel de silice. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.48 (s. amplio, 2H) , 1.61-1.67 (m, 4H) , 2.48 (s. amplio, 2H) , 2.59 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 7.05-7.07 (m, 5H) , 7.64-7.71 (m, ÍH) , 7.81-7.91 (m, 5H) , 8.80 (s. amplio, ÍH) .
EJEMPLO 17 6- (4-tert-butilfenil) piridin-2-carboxamida (8a) 6- (4-n-butilfenil) piridin-2-carboxamida (8b) 6- (4-i-propilfenil) piridin-2-carboxamida (8c) 6- (4-tiometilfenil) piridin-2-carboxamida (8d) 6- (4-etoxifenil) piridin-2-carboxamida (8e) 6- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida (8f) a) Compuesto 6: piperidina al 20% en DMF se adicionó a resina de poliestireno-Rink-amida, que tiene un grupo protector 9-fluoreniletoxicarbonilo (FMOC) (resina de PS-Rink-NH-FMOC) (4) (4.45 g, 4.14 mmol) en un recipiente para reacción en fase sólida, y la reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó (dos veces con DMF, dos veces con diclorometano, DMF) y luego se trató nuevamente con piperidina al 20% en DMF. Se agitó por una hora adicional, y se repitió la secuencia de lavado. Se adicionó DMF a la resina, seguido de N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3.4 g, 24.8 mmol), ácido 6-bromopicolinico (1.50 g, 24.8 mmol), y una solución de 5- (3, 4-dimetil-l-triazenil) -líí-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3.1 g, 24.8 mmol) en DMF. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se drenó. La resina se lavó (dos veces con DMF, dos veces con diclorometano, DMF) y se secó. El compuesto 6 se dividió en recipientes de reacción individuales. b) Compuestos la-lf : Se adicionó 1,2-dimetoxietano (DME) (2.5 mL) a los recipientes de reacción individuales que contenían el compuesto 6 (0.25 mmol), seguido de la adición del ácido fenilborónico (1.5 mmol). A esta mezcla se adicionó agua (1.0 mL) , carbonato de potasio (3.8 mmol), y Pd(PFen3)4 (0.043 mmol). Las reacciones se calentaron a 85 °C durante 16 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, se drenaron las reacciones, y la resina se lavó (dos veces con DME-agua, 1:1, luego con agua, dos veces con DME-agua, 1:1, dos veces con DME, dos veces con agua, dos veces con THF, y dos veces con diclorometano) para producir los compuestos 7a-7f. c) Compuestos 8a-8f: Los compuestos 1 a-l f se agitaron en la presencia de ácido trifluoroacético (TFA) y diclorometano, 1:1, durante 1.5 horas. Las reacciones se filtraron, las resinas se lavaron con diclorometano, y el solvente se evaporó después. La purificación de los compuestos 8a-8f se llevó a cabo filtrando primero encima de un lecho de florisilo, seguido de la cromatografía en gel de silice. 6- (4-tert-butilfenil) piridin-2-carboxamida(8a) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.38 (s, 9H) , 5.65 (s. amplio, ÍH) , 7.55 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.85-7.99 (m, 4H), 8.05 (s. amplio, ÍH) , 8.15 (d, ÍH, J= 8.6 Hz). 6- (4-n-butilfenil) piridin-2-carboxamida (8b) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H, J= 7.3 Hz) , 1.36-1.42 (m, 2H) , 1.61-1.69 (m, 2H) , 2.69 (t, 2H, J= 7.6 HZ), 5.68 (s. amplio, ÍH) , 7.32 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.86-7.94 ( , 4H), 8.03 (s. amplio, ÍH) , 8.13 (d, ÍH, J= 7.3 Hz). 6- (4-i-propilfenil) piridin-2-carboxamida (8c) XH RMN (400 MHZ, CDC13) : d 1.31 (d, 6H, J= 6.9 Hz) , 2.95-3.02 (m, ÍH) , 5.65 (s. amplio, ÍH) , 7.37 (d, 2H, J= 8.2 Hz) , 7.86-7.95 (m, 4H) , 8.05 (s. amplio, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J= 7.3 Hz) . 6- (4-tiometilfenil) piridin-2-carboxamida (8d) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.56 (s, 3H) , 7.38 (d, 2H, J= 8.7 Hz) , 7.93-8.09 (m, 5H) . 6- (4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida (8e) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.46 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 4.11 (cuatriplete, 2H, J= 6.8 Hz), 7.01 (d, 2H, J= 8.9 Hz) , 7.82-7.91 (m, 2H) , 7.97 (d, 2H, J= 8.9 Hz) , 8.01 (s. amplio, ÍH) , 8.10 (d, 1J= 8.6 Hz H) . 6- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida (8f) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.90 (s, 3H) , 7.05 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.90-8.05 (m, 5H) .
EJEMPLO 18 2-metil-4-dimetilamino-6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil]piridina (14) 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2- carboxamida (18 ) dimetilaminoetilamida del ácido 4-metoxi-6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxilico (19) Los rendimientos de las reacciones anteriores no se optimizaron. Los espectros de MS para todos los compuestos se obtuvieron con LCMS. Las reacciones se siguieron mediante TLC y/o LCMS y/o XH RMN. a) Compuesto 10: Una solución de 10 g (100 mmol) de 2, 4-pentadiona (9) y 11.2 g (120 mmol) de anilina en 100 mL de tolueno y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se sometió a reflujo en un matraz de fondo redondo, equipado con un aparato azeotrópico y un condensador, por 12 horas. La solución se concentró hasta sequedad y el producto se usó sin purificación. XH RMN (CDCl3):d 7.35 (t, 2H, J= 5.69 Hz) , 7.19 (t, ÍH, J= 6.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 7.5 Hz) , 5.19 (s, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . b) 2-metil-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-piridinona (12): 31 mL de n-BuLi 1.6 M (50 mmol) se adicionaron, gota a gota, a una solución de 7.21 g (51 mmol) de 2,2,6, 6-tetrametilpi?eridina en 80 mL de THF a -78 °C bajo atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A esta solución se adicionó, gota a gota, una solución de 3 g (17 mmol) del compuesto 10, en 10 mL de THF a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de color rojo obscuro resultante, se adicionó gota a gota, una solución de 2.7 g (17 mmol) del compuesto 11 en 13 L de THF, a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta -50 °C y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada, fria, de NHC1 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad. La 2-metil-6- [4- (-4-fluorofenoxi) fenil] -4-piridinona se usó sin purificación. 1H RMN (CDCI3) : d 7.54 (d, 2H, H=3.8 Hz), 7.31 (m, 2H) , 6.90-7.10 (m, 4H) , 5.23 (s, ÍH), 5.08 (s, ÍH) , 2.03 (s, 3H) . c) 4-cloro-2-metil-6-[-4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina (13): A un matraz que contenia 20 mL de P0C13 en un baño de aceite a 120 °C, se adicionó cuidadosamente una solución de 5 g (17 mmol) del compuesto 12 crudo y 2.6 mL de 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (DBU) (17 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno. Después de la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) . La solución acuosa saturada de NaHC03 se adicionó cuidadosamente a la solución, para ajustar el pH de 5 a 6. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con el mismo volumen de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera y secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se- purificó con cromatografía instantánea (gel de silice, 5% de EtOAc/hexano) para obtener 1.8 g del compuesto 13 y 850 mg de una mezcla del compuesto 13 y del compuesto 11 sin reaccionar. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (d, 2H, J=6.7 Hz) , 7.48 (d, ÍH, J= 1.36 Hz), 7.09 (d, ÍH, J= 1.5 Hz) , 7.00 (m, 6H) , 2.59 (s, 3H) . MS: 314.1. d) 2-metil-4-dimetilamino-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina (14) : - ,-NH2 Me2 HN e, Método 1 : Una mezcla de 800 mg (2.5 mmol) del compuesto 13 y 101 mg de NaH al 60% (2.5 mmol) en 5 ml de N,N-dimetiletilendiamina, se calentó en un tubo sellado, a 120 °C durante seis horas. A la mezcla de reacción enfriada se adicionó cuidadosamente metanol para enfriar súbitamente el NaH. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de silice, 10% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NHOH) para obtener 100 mg del compuesto 14. Método 2 : En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, a -78 °C, se condensó dimetilamina y luego se transfirió hacia un recipiente sellado que contenia el compuesto 13 a -78 °C. El recipiente sellado se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas para dar una conversión limpia del 10%. 1H RMN (CDC13) : d 7.89 (d, 2H, J= 6.7 Hz) , 7.00 (m, 6H) , 6.69 (d, ÍH, J= 2.3 Hz), 3.03 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) . MS : 323.2. e) 2-metil-4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina (15): Un tubo sellado que contenia 1.8 g (4.8 mmol) del compuesto 13 en 10 ml de NaOMe al 25% en peso, se calentó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NHC1, y luego con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró hasta sequedad para dar 1.5 g del compuesto limpio 15. 1ti RMN (CDC13) : d 7.92 (d, 2H, J= 6.8 Hz) , 7.00 (m, 7H) , 6.62 (d, ÍH, J= 2.1 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) . MS:310.2. f) Ácido 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxilico (16): A una solución de 1.5 g (4.8 mmol) del compuesto 15 en 36 ml de piridina, se adicionaron 2.1 g de Se02 (19 mmol) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 3 dias. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta sequedad y se diluyó con metanol, se filtró, y se concentró para dar una conversión del 100%. XH RMN (CDCI3) : d 7.92 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.69 (s, ÍH), 7.38 (m, 3H) , 7.07 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) . MS: 320.9. g) Éster metílico del ácido 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxilico (17): A la solución metanólica del compuesto crudo 16 se adicionaron lentamente 0.701 ml (9.6 mmol) de cloruro de tionilo, cuidadosamente. Después de la adición, la solución resultante se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y se concentró hasta sequedad. Posteriormente se filtró el residuo a través de un tapón de gel de silice con 10% de Et3N en EtOAc. El filtrado se concentró hasta sequedad para producir 1.6 g del compuesto limpio 17. 1R RMN (CDC13) : d 7.98 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.61 (d, ÍH, J= 2.2 Hz) , 7.33 (d, ÍH, J= 2.2 Hz) , 7.00 (m, 6H) , 4.05 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) . MS:354.1. h) 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida (18): 140 mg (0.39 mmol) del compuesto 17 se adicionaron a una solución de 10 ml de NH3 2M en metanol y la solución resultante se agitó durante 12 horas. Posteriormente se concentró la mezcla hasta sequedad y el sólido resultante se cristalizó en metanol para dar 67 mg de 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida limpia (18). 1H RMN (DMSO-d6): d 8.31 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.27 (s. amplio ÍH, N-H) , 7.70 (s. amplio, ÍH, N-H), 7.61 (d, ÍH, J= 2.3 Hz), 7.47 (d, ÍH, J= 2.3 Hz), 7.26 (t, 2H, 8.7 Hz), 7.13 (m, 2H) , 7.03 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 3.94 (s, 3H) . MS:339.2. i) Dimetiaminoetilamida del ácido 4-metoxi-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxilico (19): Se adicionó un exceso de N, N-dimetiletilendiamina, a la solución de 200 mg (0.56 mmol) del compuesto 17 en 10 ml de metanol, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias, tiempo en el cual se completó la conversión. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Al residuo se adicionó HCl en Et20, y el sólido se recristalizó para producir el compuesto limpio 19. 1H RMN (CDC13) : d 8.97 (s. amplio, ÍH, N-H), 8.10 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.61 (d, ÍH, J= 2.2 Hz) , 7.32 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.05 (m, 6H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 3.78 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH), 3.45 (s, 3H) , 3.27 (s. amplio, ÍH) , 2.85 (s, 3H) . MS : 410.2.
EJEMPLO 19 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida como anticonvulsivo La capacidad de la 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida para bloquear ataques máximos inducidos por electrochoque (MES) se determinó de acuerdo con el método anterior. La 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida se administró por la boca (p.o) a ratones, 30 minutos antes del procedimiento de prueba. El compuesto exhibió protección contra el MES con una ED50 (la dosis que protege al 50% de los animales) de 1.6 mg/kg.
Los siguientes compuestos que se encuentran en la Tabla 1 se analizaron consecuentemente después de la administración por la boca y también después de una inyección intravenosa. Los compuestos se inyectaron intravenosamente 15 minutos antes del procedimiento de prueba.
Tabla 1 Evaluación anticonvulsiva después de la Administración Oral a ratones en Inyección Intravenosa a los ratones Tabla 1 (Continuación) Evaluación anticonvulsiva después de la Administración Oral a ratones en Inyección Intravenosa a los ratones EJEMPLO 20 Actividad de la 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2- carboxamida como Bloqueador de los Canales de Sodio La 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida se analizó en el ensayo electrofisiológico 1 y en el ensayo de enlazamiento, tal como se describió anteriormente, y produjo la inhibición, dependiente de la dosis, corrientes de sodio generadas por voltaje, registradas en células HEK-293 que expresan establemente la isoforma rBIIA de los canales de Na+. El efecto de bloqueo en este compuesto en las corrientes de Na+ fue ligeramente sensible al voltaje de sustentación, indicando que la 4- [4-(4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida se enlaza a los canales de Na+ sensibles al voltaje, en sus estados inactivados, y tiene una potencia débil hacia los canales de Na+ en sus estados de reposo (Ragsdale et al . , Mol . Pharmacol . 40 : 156-165 (1991); Kuo and Bean, Mol . Pharmacol . 46: 116-125 (1994)). La constante de disociación aparente del antagonista (K- ) de este compuesto, para los canales de sodio inactivados, es de 0.49 µM. El valor Ki (la concentración de un compuesto que produce la inhibición máxima media) para la 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -pirimidin-2-carboxamida, y otros compuestos analizados, se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2 Evaluación de los Compuestos Analizados , como Bloqueadores de los Canales de Sodio, después de un Ensayo Electrofisiológico in vitro 1 EJEMPLO 21 Actividad de la N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico como Bloqueador de los Canales de Sodio La N-piperidiniletilamida del ácido 6— [4— (4— fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico se analizó en el ensayo electrofisiológico 2 como se describió anteriormente. El resultado de la N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico, y otros compuestos, se representan en la Tabla 3.
Tabla 3 Evaluación de los Compuestos Analizados como Bloqueadores de los Canales de Sodio, después de un Ensayo Electrofisiológico in vitro 2 Tabla 3 (Continuación) Evaluación de los Compuestos Analizados como Bloqueadores de los Canales de Sodio, después de un Ensayo Electrofisiológico in vitro 2 Tabla 3 (Continuación) Evaluación de los Compuestos Analizados como Bloqueadores de los Canales de Sodio, después de un Ensayo Electrofisiológico in vitro 2 EJEMPLO 22 Actividad de la N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4- fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico como Bloqueador de los Canales de Sodio El efecto de antialodinia táctil de los compuestos enlistados en la Tabla 4 se analizó en el modelo de Chung del dolor neuropático en ratas, tal como se describió anteriormente y tal como se describe en Kim and Chung ( Pain 50:355-363 (1992)). Los compuestos analizados mostraron actividad en el modelo de Chung. Los resultados para cada compuesto analizado se presentan como dosis efectiva minima (MED) en la Tabla 4.
Tabla 4 Evaluación de los Compuestos Analizados en el Modelo de Chung del Dolor Neuropático en Ratas Habiendo ahora descrito totalmente esta invención, las personas de experiencia ordinaria en la técnica comprenderán que la misma puede llevarse a cabo dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los experimentados en la técnica, a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita aqui. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren únicamente como ejemplares, y que el verdadero alcance y espíritu de la invención esté indicado por las siguientes reivindicaciones. Todas las Patentes y publicaciones citadas aqui se incorporan totalmente en la presente como referencia, en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para, llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un Compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I : o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es :
  3. O R7; con la condición de que cuando Y sea R7, Ri es aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- ( 1, 2, 4 ) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Ri y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; y R7 es un alquilo opcionalmente substituido; Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Ri sea S02R8; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y sea diferente de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y sea R7; con las condiciones de que: 1) R2 no sea metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y Rx es S02CH2Fen; 2) R2 no sea NH2 si Ri es metiltio, X es O y dos de Ai, A2 y A3 son N; 3) R2 no sea metilo si Ri es S02R8, en donde R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N;
  4. 4) R2 no sea CC13 si Ri es CC13, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N; o
  5. 5) Ri y R2 no son ambos NH2 si X es 0 ú S, y dos de Ai, A2 y A3 son N. 2. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula II: ó una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino, o Ri y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, aIquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoaIquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando Ri sea SO2R8; en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2; con las condiciones de que: 1) R2 no sea metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R? es S02CH2Fen; 2) R no sea NH2 si Ri es metiltio, X es O y dos de Ai, A2 y A3 son N; 3) R2 no sea metilo si Ri es S02R8, en donde R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N; 4) R2 no sea CC13 si Rx es CC13, X es S y dos de Ai, A2 y A3 son N; o 5) Ri y R2 no son ambos NH2 si X es O ú S, y dos de Ai, A2 y A3 son N. 3. El compuesto de conformidad con al reivindicación 2, caracterizado porque Ai, A2 y A3 son cada uno CR2; o Ai es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y Ax y A2 son CR2; o A2 es N y Ai y A3 son CR2; o Ax y A3 son N y A2 es CR2. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo substituido opcionalmente por halógeno o hidroxi, C(0)R8, S02R8, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, y 5-isoxazolilo, en donde R8 es como se definió en la reivindicación 2, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando Rx sea S02R8. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, y en donde Rg es como se definió en la reivindicación 2. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3, R , R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es O ú S. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X es O. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno, X es O ú S y Ri es aminocarbonilo. 13, El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y Ai y A3 son cada uno CH. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ai es N, A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y A3 es CH. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A3 es N, A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y Ai es CH. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A2 es N, Ai es CR2, en donde R2 es diferente que H y A3 es CH. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula III: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A1-A3, R2-R6, R8 y X son como se definieron en la reivindicación 2. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ai, A2 y A3 son cada uno CR2; o Ai es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y Ai y A2 son CR2; o A2 es N y Ai y A3 son CR2; o Ai y A3 son N y A2 es CR2. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caraccerizado porque R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo y nitro. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando Ri sea S02R8, y en donde Rg es como se definió en la reivindicación 2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X es O ú S. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X es O. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X es O; Ai, A2 y A3 son cada uno CR2; o Ai es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y Ai y A2 son CR2; o A2 es N y Ai y A3 son CR2; o Ai y A3 son N y A2 es CR2; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, y aminocarbonilo; R3 y R4 son ambos hidrógeno; R5 y R? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro; y Rs es amino. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y Ai y A3 son cada uno CH. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ai es N, A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y A3 es CH. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A3 es N, A2 es CR2, en donde R2 es diferente que H y i es CH. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A2 es N, Ai es CR2, en donde R2 es diferente que H, y A3 es CH. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula IV: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A1-A3, R2-R6, y X son como se definieron en la reivindicación 2 y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, clicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Ai, A y A3 son cada uno CR2; o Ai es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y Ai y A2 son CR2 ; o A2 es N y Ai y A3 son CR2; o Ai y A3 son N y A2 es CR2, y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino y aralquilcarbonilamino. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R3, R , R5, y R& se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque X es O ú S. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque X es 0. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es: 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-metoxifenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- ( 3-cloro-2-cianofenoxi) fenil] pirimidina-2-carboxamida; 4- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (2, 4-difluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 4- [4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxamida; 1- [4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-il] -etanona; 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]pirimidin-4-carboxamida; 2- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-metilpirimidina; 2-metil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Sal sódica del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Metilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Dimetilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin- 2-carboxi1ico; Tert-butilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-4-carboxamida; Ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil]pirimidin-4-carboxilico; Dimetilamida del ácido 2- (4-fenoxifenil) -6- (dimetilamino) pirimidin-4-carboxilico; 2-hidroxietilamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Hidroximetilenamida del ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; 2- (2-hidroxiprop-2-il) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]piri-midina; 2-morfolin-4-il-etilamida del ácido 4- [4- (2,4-difluorofenoxi) fenil] pirimidin-2-carboxilico; Sal clorhidrato de 2- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- (3-pirazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- (5-isoxazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- ( 1-metil-3-pirazolil) -4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; Metilamida del ácido 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] pirimidina-4-carboxilico; 3-dimetilamino-l-{ 4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil }pirimidin-2-il] propenona; 2-tiometil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2-metansulfonil-4- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] pirimidina; 2- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil] -4-metil-pirimidina; 4- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil]pirimidin-2-carboxamida; 2- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil]pirimidin-4-carboxamida; 2-metil-6- (4-fenoxifenil) piridina; 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxamida; 2-metil-6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridina; Ácido 6- (4-fenoxifenil)piridin-2-carboxilico; Metilamida del ácido 6- (4-fenoxifenil) piridin-2-carboxilico;
  6. 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil]piridin-2-carboxamida; 6- [4- (2, 4-difluorofenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) fenil]piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorofenil] piridin-2-carboxamida; 6- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenil] piridin-2-carboxamida; 6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida; 3, 5-diamino-6- (4-fenoxifenil) pirazin-2-carboxamida; o 2- [4- (4-nitrofenoxi) fenil] -4-metil- [1, 3, 5] -triazina, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: N-piperidiniletilamida del ácido 6- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] piridincarboxilico; 6- (4-tert-butilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-n-butilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-i-propilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-tiometilfenil) piridin-2-carboxamida; 6- (4-etoxifenil) piridin-2-carboxamida; o 6- (4-metoxifenil) piridin-2-carboxamida, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula V: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; A?~A3, R2-R, y R7 son como se definieron en la reivindicación 1; y X es uno de 0, S, NH, CH2 o está ausente. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Ai, A2 y A3 son cada uno CR2; o Ai es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y Ai y A2 son CR2; o A2 es N y Ai y A3 son CR2; o Ai y A3 son N y A2 es CR2. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R7 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano y alcoxi. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R3 y R4 son ambos hidrógeno. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque X es O ú S. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X es O. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto es la 6- [ (4-trifluorometoxi) fenil] piridina-2-carboxamida o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es o R7, con la condición de que cuando Y sea R7, Ri es aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Rx y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; y R7 es un alquilo opcionalmente substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, diaIquilaminoaIquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Rx sea S02R8; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de 0, S, NH, o CH2 cuando Y es diferente de R7; o X es uno de 0, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el compuesto es como se reivindicó en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49. 52. Un método para el tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio, en un mamífero que sufre del mismo, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula : o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es o R7, con la condición de que cuando Y sea R7, Ri es aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, araIquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Ri y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; 17 R3, R , R5, y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; y R7 es un alquilo opcionalmente substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, al?uinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, diaIquilaminoaIquenilamino, alquila inoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Ri sea S02R8; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es diferente de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto administrado es como se reivindicó en cualesquiera de las reivindicaciones 1-49. 54. Un método, para tratar, prevenir o aliviar la pérdida neuronal seguida a la isquemia global y focal; para tratar, prevenir o aliviar condiciones neurodegenerativas; para tratar, prevenir o aliviar el dolor o tinnitus; para tratar, prevenir o aliviar la depresión maniaca; para proporcionar anestesia local; o para tratar arritmias, o tratar convulsiones, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es o R7, con la condición de que cuando Y sea R7, Ri es aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Ri y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y Rß se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; R es un alquilo opcionalmente substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea ORg cuando Ri sea S02R8; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es diferente de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y sea R7. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto administrado es tal como se reivindicó en cualesquiera de las reivindicaciones 1-49. 56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el método es para tratar, prevenir o aliviar el dolor, y el dolor es uno entre el dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico. 57. Un método para aliviar o prevenir la actividad de un ataque, en un sujeto animal, caracterizado porque comprende administrar a ese animal que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula: o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es o R7, con la condición de que cuando Y sea R7, Rx sea aminocarbonilo; Ai, A2 y A3 son independientemente CR2 o N, con la condición de que Ai, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; Ri se selecciona del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente substituido, amino, alquiltiol, C(0)R8, S02R8, OC(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3- (1, 2, 4) -triazolilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo o alquinilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; o Ri y R se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterociclico; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; R7 es un alquilo opcionalmente substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando Ri sea S02Rs; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es diferente de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el compuesto administrado es tal como se reivindicó en cualesquiera de las reivindicaciones 1-49.
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