PT1265866E - Piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo e uso das mesmas - Google Patents

Piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo e uso das mesmas Download PDF

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Derk J Hogenkamp
Phong Nguyen
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Description

1
Descrição "Piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo e uso das mesmas"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção A presente invenção insere-se no campo da química medicinal. Mais especificamente, a invenção diz respeito a piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo, e a descoberta de que estes compostos são anticonvulsionantes e actuam como bloqueadores dos canais de sódio (Na+) .
Arte relacionada Várias classes de fármacos terapeuticamente úteis, incluindo anestésicos locais como a lidocaína e bupivacaína, antiarrítmicos como a propafenona e a amioclarona, e anticonvulsionantes como a lamotrigina, fenitoína e carbamazepina, mostraram partilhar um mecanismo comum de acção ao bloquearem ou modularem a actividade do canal de Na+ (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sei. 8:57-65 (1987)). Crê-se que cada um destes agentes actua interferindo com o influxo rápido dos iões de Na+. Recentemente, outros bloqueadores do canal de Na+, como o BW619C89 e a lifarizina, mostraram ser neuroprotectores em modelos animais de isquemia global e focal e estão actualmente a ser testados em ensaios clínicos (Graham et 2 al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)). A actividade neuroprotectora dos bloqueadores do canal de Na+ deve-se à sua eficácia na redução da concentração extracelular de glutamato durante a isquemia, através da inibição da libertação deste aminoácido excitotóxico que actua como neurotransmissor. Estudos revelaram que, ao contrário dos antagonistas do receptor de glutamato, os bloqueadores do canal de Na+ impedem danos hipóxicos na substância branca dos mamíferos (Stys et al., J. Neurosci., 12:430-439 (1992)). Assim, podem oferecer vantagens para o tratamento de determinados tipos de acidentes vasculares cerebrais e traumas neuronais onde são proeminentes os danos aos tractos da substância branca.
Um outro exemplo do uso clínico do bloqueador do canal de Na+ é o riluzole. Comprovou-se que este fármaco prolonga a sobrevivência num subconjunto de pacientes com ELA (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) e foi subsequentemente aprovado pela FDA para o tratamento da ELA. Para além dos usos clínicos supra mencionados, a carbamazepina, a lidocaína e a fenitoína são ocasionalmente utilizadas para tratar a dor neuropática, como acontece na nevralgia facial, na neuropatia diabética e noutras formas de danos nervosos (Taylor e Meldrum, Trends Pharmacol. Sei. 16:309-316 (1995)) e a carbamazepina e a lamotrigina foram usados no tratamento da depressão maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Além disso, com base numa série de semelhanças entre a dor crónica e o acufeno (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18:577-585 (1997); Tonndorf, J. Hears. Res. 28:271-275 (1987)) propôs-se que o acufeno deveria ser visto como uma forma de sensação de dor crónica 3 (Simpson, J. J. e Davies, E. W. Tip. 20:12-18 (1999)).
Efectivamente, a lignocaína e a carbamazepina mostraram ser eficazes no tratamento do acufeno (Majumdar, B. et al., Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, I.
Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).
Foi demonstrado que existem, pelo menos, cinco a seis locais nos canais de Na+ sensíveis à voltagem onde se ligam especificamente neurotoxinas (Catterall, W. A., Science 242:50-61 (1988)). Outros estudos revelaram ainda que os antiarrítmicos, anticonvulsionantes e anestésicos locais terapêuticos, cuja acção é mediada pelos canais de Na+, exercem a sua acção através da interacção com o lado intracelular do canal de Na+ e inibem alostericamente a interacção com o local 2 do receptor de neurotoxinas (Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)) .
Yukio et al. (Pestic. Sei., 47:103-113 (1996)) descrevem um composto com a seguinte Fórmula: OMe
3'
Os compostos são descritos como sendo úteis herbicidas. A patente de invenção número FR 1477021 descreve um composto com a seguinte fórmula: 4 OMe
Este composto encontra-se incluído nos materiais fotográficos. A patente de invenção número FR 1536093 descreve um composto com a seguinte fórmula:
Este composto é utilizado como substância intermédia de corante. A patente de invenção norte-americana n.° 4912218 descreve um composto com a fórmula:
Este
composto é utilizado nas composições fotopolimerizáveis. 5 inr,rão η.° 9931088 descreve compostos com a A patente de invença fórmula: ,NH,
N NH, em que X é O ou S. Estes compostos sao referidos como sendo úteis como inibidores da angiogénese.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à descoberta de que as piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo representadas pela Fórmula I são anticonvulsionantes e actuam como bloqueadores dos canais do sódio (Na+) . É também descrito o tratamento de uma doença que responde ao bloqueio dos canais de sódio num mamífero que sofre de excesso de actividade dos referidos canais através da administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, conforme descrito. A presente invenção também está direccionada a um composto de Fórmula I para utilização no tratamento de danos neuronais após isquemia global ou focal, e no tratamento ou prevenção de condições neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA), no tratamento do acufeno, como antimaníacos, como anestésicos locais, como antiarrítmicos, como anticonvulsionantes e no tratamento ou prevenção da 6 neuropatia diabética e no tratamento da dor, incluindo a dor aguda e crónica e a enxaqueca. Vários compostos úteis na presente invenção ainda não foram reportados. Assim, um aspecto da presente invenção está direccionado com as piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas por arilo de Fórmula I.
Um outro aspecto da presente invenção está relacionado com os compostos de Fórmula I enquanto bloqueadores dos canais de sódio.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica útil no tratamento de doenças que respondem ao bloqueio dos canais de iões de sódio, contendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I numa mistura com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
As variantes e vantagens adicionais da invenção serão descritas na secção da descrição, e serão em parte óbvias a partir da descrição, ou poderão ser aprendidas através da prática da invenção. As variantes e vantagens da invenção serão inferidas e depreendidas através dos elementos e combinações especificamente referidas nas reivindicações. Deverá entender-se que tanto a descrição geral e a descrição minuciosa que se seguem são meramente exemplificativas e explicativas, e não deverão restringir a invenção conforme reivindicado.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A presente invenção advém da descoberta de que as piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas por arilo de Fórmula I são anticonvulsionantes e actuam 7 como bloqueadores dos canais de Na+. Tendo por base esta descoberta, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de perturbações que respondem ao bloqueio dos canais de iões de sódio.
Os compostos úteis neste aspecto da presente invenção são piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas por arilo representadas pela Fórmula I:
I
ou um sal , éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, em que: Y é
Rs
* ou R7, desde que quando Y é R7, Ri é um aminocarbonilo;
Ai, A2 e A3 são, de forma independente, CR2 ou N, desde que Ai, A2 e A3 não sejam todos N em simultâneo;
Ri é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) f hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci-e) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, amino, alquiltio, C(0)Rs, S02Rs, 0C(0)NH2, 2-imidazolinil, 2- 8 imidazolil, 3-pirazolil, 5-isoxazolil e 3-(1,2,4)-triazolil; cada R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo(Ci-e) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, aralquilaminocarbonil, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido e alquiltio; R7 é alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-β) , hidroxialquilo (Ci-β) , aminoalquilo (Ci-δ) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino; R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalcenilamino, alquilaminoalcenilamino, hidroxiaminoalcenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, 9 haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, Ci_6 alquilo, alcoxi e amino, desde que R8 não seja 0R9, quando Ri é S02R8; em que R9 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6), aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, e um metal alcalino; e X é um entre 0, S, NH ou CH2, quando Y é outro que não R7; ou X é um entre 0, S, NH, CH2 ou ausente quando Y é R7; respeitando as seguintes condições: 1) R2 não é metoxi se R5 for trifluorometilo, R6 é Η, X é 0 e Ri é S02CH2Ph; 2) R2 não é NH2 se Ri for metiltio, X é 0 e dois entre Ai, A2 e A3 são N; 3) R2 não é metilo se R2 for S02R8, em que R8 é metilfenil, R3 e R4 são metoxi, X é S e dois entre Alr A2 e A3 são N; ou 4) R2 não é CC13 se Ri for CC13, X é S e dois entre Alr A2 e A3 são N; 5) Ri e R2 não são ambos NH2 se X for 0 ou S e dois entre Ai, A2 e A3 forem N; ou 6) o composto de Fórmula I não é N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida.
Assim, os compostos úteis na presente invenção são piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo representadas pela Fórmula II: 10
ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, em que:
Ai, A2 e A3 são, de forma independente, CR2 ou N, desde que Alf A2 e A3 não sejam todos N em simultâneo;
Ri é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, Ci-6 alquilo, alcoxi e amino, amino, alquiltio, C(0)R8, S02R8, 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2- imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo e 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ch-6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonil, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, 11 alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido e alquiltio; r7 é alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6)/ hidroxi, nitro, Ci_6 alquilo, alcoxi e amino; R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalcenilamino, alquilaminoalcenilamino, hidroxiaminoalcenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci-e) , aminoalquilo (Ci-e) , hidroxi, nitro, Ci-6 alquilo, alcoxi e amino, desde que Rg não seja 0R9, quando Ri é SC^Rs; em que R9 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (C1-6) , hidroxialquilo (Ci-β) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, Ci-6 alquilo, alcoxi e amino, e um metal alcalino; e X é um entre O, S, NH ou CH2; respeitando as seguintes condições: 12 1) r2 nao é metoxi se R5 for trifluorometilo, Rg 0 H, X é 0 e Ri é S02CH2Ph; 2) r2 não é NH2 se Ri for metiltio, X é 0 e dois entre Ai, A2 e A3 são N; 3) r2 não é metilo se Ri for S02R8, em que R8 é metilfenilo, R3 e R4 são metoxi, X é S e dois entre ir A2 e A3 sao N; ou 2 não é CC13 se Ri for CC13, X é S e dois entre A4, 2 e A3 são N; .! e R2 não são ambos NH2 se X for 0 ou S e dois entre Alf A2 e A3 forem N; ou 6) o composto de Fórmula I não é N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida.
Um outro grupo de compostos úteis neste aspecto da presente invenção é piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo representadas pela Fórmula II geral, em que Ai, A2, A3, Ri-R6 e R8-Rn são conforme supra descrito, respeitando as seguintes condições: D Ri não é metoxi se R5 for trifluormetilo, R6 for H, X for 0 e Ri for S02CH2Ph; 2) r2 nao é NH2 se R4 for metiltio, X for 0 e dois entre Ai, A2 e A3 forem N; 3) r2 não é metilo se R4 for S02R8, em que Rs é metilfenilo, R3 e R4 forem metoxi, X for S e dois entre Alr A2 e A3 forem N; 4) r2 nao é CC13 se Ri for CC13, X for S e dois entre Alf a2 e a3 forem N; ou 5) Ri e r2 não são ambos NH2 se X for S e dois entre Alr a2 e a3 forem N. 13
Exemplos de pontes formadas por R2 e r2 são -CH2NCH2-, - C (0) NC (0) - e -C(NH2) = =NH-CH=CH- . Preferivelmente, Alf A2 e A3 são, cada um, CR2 (piridilo), ou Ai é N e A2 e A3 são CR2 (pirimidinilo), ou A3 e N e A2, e A2 são CR2 (pirimidilo) , ou A2 é N e Ai e A3 são CR2 (pirazinilo), ou A2 e A3 são N e A2 e CR2 (1,3,5- triazinilo). Mais preferivelmente, Ai, A2 e A3 são, cada um, CR2 (piridilo) , ou Ai é N e A2 e A3 são CR2 (pirimidinilo) , ou A3 é N e Ai, e A2 são CR2 (pirimidilo) , ou A2 é N e A2 e A3 são CR2 (pirazinilo) . Ainda mais preferivelmente, Alr A2 e A3 são, cada um, CR2 (piridilo) , ou A1 é N e A2 e A3 são CR2 (pirimidinilo) ou A3 é N e Ai, e A2 são CR2 (pirimidilo) . Preferivelmente, Ri é seleccionado entre o grupo constituído por um alquilo opcionalmente substituído por halogéneo ou hidroxi, tiometil, C(0)R8, S02R8, 2- imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo e 5-isoxazolilo, em que R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos, desde que R8 não seja ORg quando Ri é S02R8.
Preferivelmente, R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino, mais preferivelmente hidrogénio, alquilo, alcoxi, aminoalquilo e aminocarbonilo. 14
Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de forma independente entre o grupo constituído hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino e ciano. Mais preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de forma independente entre o grupo constituído hidrogénio, alquilo, halogéneo, haloalquilo e nitro. Os valores preferidos de R3-R6 incluem hidrogénio, halo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, Ci-C6 hidroxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, Ci-C6 acilamido, hidroxi, tiol, Ci-C6 aciloxi, azido, Ci-C6 alcoxi ou carboxi. Os grupos R3-R6 ocorrem num átomo de hidrogénio que, caso contrário, estaria presente em qualquer posição no anel arilo ao qual o grupo R está ligado. Especialmente preferidos são os compostos em que R3 e R4 são ambos hidrogénio, R6 é hidrogénio e R5 é fluoro na posição para.
Preferivelmente, R7 é um grupo alquilo linear ou ramificado de átomos de carbono C1-10, mais preferivelmente átomos de carbono C1-6, opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, hidroxi, nitro, amino, ciano e alcoxi. Preferivelmente, R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos, em que R9 é conforme supra definido, desde que R8 não seja 0R9 quando Ri é S02R8·
Preferivelmente, X é 0 ou S, mais preferivelmente X é 0. Quando X é CH2, R2 é preferivelmente aminocarbonilo.
Quando Ai, A2 e A3 são, cada um deles, CR2 e um R2 é outro que não Η, o referido R2 encontra-se preferivelmente na 15 posição de A2. Quando Ax é N, A2 e A3 são ambos CR2 e um R2 é outro que não Η, o referido R2 encontra-se preferivelmente na posição de A2. Quando A3 é N, A1 e A2 são ambos CR2 e um R2 é outro que não Η, o referido R2 encontra-se preferivelmente na posição de A2. Quando A2 é N, Aj e A3 são ambos CR2 e um R2 é outro que não Η, o referido R2 encontra-se preferivelmente na posição de A2.
Num aspecto da invenção, os compostos preferidos que se inserem no âmbito da Fórmula II incluem compostos em que X é 0 ou S. Neste aspecto da invenção, R2 é preferivelmente aminocarbonil, e R2 é preferivelmente hidrogénio. Os grupos R3-R6 preferidos são conforme supra descrito. Já que os compostos de Fórmula I são bloqueadores de sódio (canais de Na+) , várias doenças e condições mediadas pelo influxo de iões de sódio podem ser tratadas através da utilização destes compostos. Consequentemente, descreve-se um método de tratamento, prevenção ou melhoria da perda neuronal associada ao enfarte, isquemia global ou focal, trauma do SNS, hipoglicemia e cirurgia, trauma na espinal-medula, bem como um método de tratamento ou melhoria das doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer, a esclerose lateral amiotrófica, a doença de Parkinson, o tratamento ou melhoria da ansiedade, convulsões, glaucoma, enxaqueca e espasmos musculares. Os compostos de Fórmula I também são úteis enquanto agentes antizumbido, agentes antimaniacos, como anestésicos locais e como antiarrítmicos, bem como no tratamento, prevenção ou melhoria da dor, incluindo a dor cirúrgica, crónica e neuropática. Em cada uma das hipóteses, os métodos exigem a administração, a um animal necessitado de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um bloqueador do canal de sódio 16 da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida ou solvato do mesmo. A invenção também diz respeito a piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas por arilo representadas pela Fórmula III:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida ou solvato do mesmo, em que:
Ai~A3, R2-R5, R8 e X são previamente definidos no que respeita à Fórmulas I-II.
Os compostos preferidos que se inserem no âmbito da Fórmula III incluem compostos em que R2 é hidrogénio, R8 é amino e X é 0 e S. R3-R6 apresentam valores preferidos conforme supra descrito para a Fórmula II. Além disso, preferivelmente, R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos.
Além disso, a invenção diz respeito a piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas por arilo representadas pela Fórmula IV: 17
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida ou solvato do mesmo, em que:
Ai-A3, R2-R6, e X são conforme previamente definidos na Fórmula II e R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-ô) , hidroxialquilo (Ci_ 6), aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, Ci_6 alquilo, alcoxi e amino.
Mais preferivelmente, R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo e amino. R3 a R6 apresentam valores preferidos conforme supra descrito na Fórmula II.
Os compostos preferidos que se inserem no âmbito da Fórmula IV incluem compostos em que R2 é hidrogénio, R8 é amino e X é 0 e S. 18
Da mesma forma, a presente invenção diz respeito a compostos de Fórmula V:
V
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida ou solvato do mesmo, em que: A1-A3, R2-R4, e R7 são conforme previamente definidos nas Fórmulas I-IV, e X é um entre 0, S, NH, CH2 ou ausente.
Os compostos preferidos que se inserem no âmbito da Fórmula V incluem compostos em que R2 é hidrogénio e X é 0 e S. Preferivelmente, R7 é uma cadeia Ci-6 linear ou ramificada, mais preferivelmente C1-4 alquilo, opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, especialmente fluoro ou cloro. R3 e R4 apresentam valores preferíveis conforme supra descrito para a Fórmula II.
Os compostos preferidos exemplificativos que podem ser utilizados neste métodos de invenção incluem: 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 19 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4- (2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 1- [4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-il]-etanona; 2- [4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida; 2-[4- (4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina; 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico; sal sódico de ácido 4— [4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; ácido 4 —[4 —(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico metilamida; ácido 4 —[4 — (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico dimetilamida; ácido 4 —[4 — (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxilico terc-butilamida; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida; ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxilico; ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidina-4- carboxilico dimetilamida; ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxilico 2-hidroxietilamida; ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico hidroximetilenoamida; 2- (2-hidroxiprop-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 20 ácido 4-[4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico 2-morfolin-4-il-etilamida; sal cloridrato de 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-4-[4- (4 — fluorofenoxi)fenil]-piridina; 2-(3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2- (l-metil-3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico metilamida; 3- dimetilamino-l-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenilJpirimidin-2-il]propanona; 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina; 4- [4- (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-2-carboxamida; e 2- [4- (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4-carboxamida.
Compostos úteis adicionais da presente invenção incluem: 2-meti1-6-(4-fenoxifenil)piridina; 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; ácido 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico metilamida; 6-[4 - (4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 21 6-[4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4-(4-trifluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6- (4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida; 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida; e 2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]-triazina.
Outros compostos úteis da presente invenção incluem: ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico N-piperidiniletilamida; 6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida; 6- (4-n-butilfenil)piridina-2-carboxamida; 6- (4-i-propilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-(4-tiometilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-(4-etoxifenil)piridina-2-carboxamida; e 6-(4-metoxifenil)piridina-2-carboxamida.
Outros compostos úteis da presente invenção incluem: 2-dimetilamino-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; éster etílico de ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carbamato; ácido 4 -[4 -(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico 2-cloroetilamida; 1- [4 - [4 - (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-il]-2,2-dibromoetanona; 22 cloridrato de ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico metilaminometilenoamida; 2- [3- (1,2,4-triazolil)]-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; ácido 2-[4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico dimetilaminometilenoamida; éster metilico de ácido 4-[4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; éster metilico de ácido 2— [4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxilico; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-[3-(1,2,4-triazolil)]pirimidina; ácido 4- [4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico hidroximetilenoamida; 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidina-4-carboxamida; ácido 2- (4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidina-4- carboxílico dimetilamida; 2-metil-3-ciano-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2,3-dicarboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-3-carboxamida; ácido 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico dimetilamida; 5-ciano-6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida; 5-hidroxi-6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida; e 5-metoxi-6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida. típicos incluem os grupos
Os grupos arilo úteis são C6-i4 arilo, especialmente C6-io arilo. Os grupos arilo C6-i4 23 fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indecilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo e fluorenilo.
Os grupos cicloalquilo úteis são o C3-8 cicloalquilo. Os grupos cicloalquilo típicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo.
Os grupos halo ou halogéneo incluem o flúor, cloro, brometo e iodeto.
Os grupos alquilo úteis incluem os grupos alquilo Ci-io lineares ou ramificados, mais preferivelmente os grupos alquilo Ci_6. Tipicamente, os grupos alquilo Cl-10 incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, hexilo e octilo. É também contemplado um grupo trimetileno substituído em duas posições contíguas no anel benzeno dos compostos da invenção.
Os grupos alcenilo úteis são os grupos alcenilo C2-6 ! preferivelmente alcenilo C2-4 · Os grupos alcenilo C2-4 típicos incluem etenilo, propenilo, isopropenil, butenil e sec-butenil. Os grupos alcinilo úteis são os grupos alcinilo C2—6 / preferivelmente alcinilo C2-4 · Os grupos alcinilo C2-4 típicos incluem os grupos etinil r propinil, butinil e 2- butinil.
Os grupos arialquilo úteis incluem qualquer um dos grupos alquilo Ci-io supra mencionados substituídos por qualquer um dos grupos arilo C6-i4 supra mencionados. Os valores úteis incluem benzil, fenetil e naftilmetil.
Os grupos arialcenilo úteis incluem qualquer um dos grupos alcenilo C2-4 substituídos por qualquer um dos grupos arilo C5-i4 supra mencionados. 24
Os grupos arialcinilo úteis incluem qualquer um dos grupos alcinilo C2-4 substituídos por qualquer um dos grupos arilo C g-ι 4 supra mencionados. Os valores úteis incluem feniletinil e fenilpropinil.
Os grupos cicloalquilalquil úteis incluem qualquer um dos grupos alquilo Ci-i0 substituídos por qualquer um dos grupos cicloalquilo supra mencionados.
Os grupos haloalquilo úteis incluem os grupos alquilo Ci-i0 substituídos por um ou mais entre átomos de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, por exemplo, os grupos fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 1,1-difluoroetil e triclorometil.
Os grupos hidroxialquilo úteis incluem os grupos alquilo Ci-io substituídos por hidroxi, por exemplo, os grupos hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil e hidroxibutil.
Os grupos alcoxi úteis incluem oxigénio substituído por um entre os grupos alquilo Ci-io supra mencionados.
Os grupos alquiltio úteis incluem enxofre substituído por um entre os grupos alquilo Ci-io supra mencionados.
Os grupos acilamino úteis são qualquer grupo acilo, particularmente alcanoil C2-6 ou C6-ioaril (C2-6) alcanoil ligado a um azoto amino, por exemplo, acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido e benzoil.
Os grupos aciloxi úteis são qualquer grupo acilo (alcanoil) Ci-6 ligado a um grupo oxi (-0-) , por exemplo, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi e semelhantes. 0 termo heterociclo é utilizado para referir um sistema de anel monocíclico saturado ou total ou parcialmente insaturado de 3-7 membros, ou sistema de anel bicíclico de 25 7-10 membros, constituído por átomos de carbono e por um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados entre o grupo constituído por O, N e S, em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, o azoto pode ser opcionalmente quaternizado e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos supra mencionados é fundido a um anel benzeno, e em que o anel heterocíclico pode ser substituído no átomo de carbono ou num átomo de azoto se o composto resultante for estável. Os exemplos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirazolidina, benzodiazepinas e semelhantes.
Os grupos heterocicloalquilo incluem qualquer um dos grupos alquilo Ci-io supra mencionados substituídos por qualquer um dos grupos heterocíciclos supra mencionados.
Os grupos heterocicloalquilamino úteis incluem qualquer um dos grupos heterocicloalquilo supra mencionados ligados a um azoto amino, como N-piperidiniletilamino.
Os grupos alquilamino e dialquilamino são -NHRio e NRi0Rn, em que Rio e Rn são grupos alquilo Cmo ·
Os grupos dialquilaminoalquil úteis incluem qualquer um dos grupos alquilo Cmo supra mencionados substituídos por qualquer um dos grupos dialquilamino supra mencionados.
Os grupos dialquilaminoalquilamino úteis incluem qualquer um dos grupos dialquilaminoalquil supra mencionados ligados a um azoto amino, como dimetilaminoetilamino. O grupo aminocarbonil é -C(0)NH2.
Os grupos alquilaminocarbonil úteis são grupos carbonil substituídos por -NHRio e -NR10Rn, em que Rio e Rn são grupos alquilo Cmo · 26
Os grupos alquiltiol úteis incluem qualquer um dos grupos alquilo Ci-i0 supra mencionados substituídos por um grupo -SH.
Um grupo carboxi é -COOH.
Um grupo azido é -N3.
Um grupo ureido é -NH-C(0)-NH2.
Um grupo amino é -NH2.
Um grupo amida é um radical orgânico com -NHC(O)- como grupo funcional.
Os substituintes opcionais em Rlf R2 e R7-R1 incluem qualquer um entre halo, haloalquilo (Ci_6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2-6, ariloalquilo (Ci-6) , arilo (C2-6) alcenilo, arilo (C2-6) alcinilo, cicloalquilo alquilo (Ci-6) , heterocicloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-6) , carboxialquilo (Ci-6) , alcoxialquilo (C1 6) , nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonil e grupos alquiltiol (C1-6) supra mencionados.
Os substituintes opcionais preferidos incluem: halo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo (C1-6) , alcoxi e amino.
Alguns dos compostos das Fórmulas I-V podem existir sob a forma de isómeros ópticos e a invenção inclui as misturas racémicas de tais isómeros ópticos, bem como os enantiómeros individuais que podem ser separados de acordo com os métodos reconhecidos pelos versados na arte.
Os exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição inorgânicos e orgânicos como o cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, 27 tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato e oxalato.
Exemplos de pró-fármacos incluem os ésteres ou amidas das Fórmulas I-V, com R2, R3, R4, R5 e R6 como hidroxialquilo ou aminoalquilo, e estes podem ser preparados através da reacção de tais compostos com anidridos como o anidrido succínico. A invenção diz também respeito a um método para o tratamento de doenças que respondem ao bloqueio dos canais de sódio em animais que delas sofram. As variantes preferidas dos compostos de heteroarilos substituídos por arilo para utilização no método da presente invenção são representadas pelas Fórmulas I-V previamente definidas.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando os métodos reconhecidos pelos versados na arte. Os derivados 4-aril pirimidina dos compostos da Fórmula III podem ser preparados conforme ilustrado pelas reacções exemplificativas do Esquema 1. A formação do anel pirimidina foi conseguida conforme descrito por Fischer, G. W. (J. Heterocyclic Chem. 30:1517-1519 (1993)) e Domagala, J. M. et al. (J. Heterocyclic Chem. 26:1147-1158 (1989)). A oxidação da metilpirimidina seguiu o método utilizado por Sakamoto, T. et al. (Chem. Pharm. Buli. 28:571-577 (1980)). 28
Esquema 1 28 Ο
NH,
Os derivados de pirazina dos compostos de Fórmula III podem ser preparados conforme ilustrado nas reacções exemplificativas do Esquema 2 usando o método de Ohta, A. et al. (J. Heterocycl. Chem. 20:311-320 (1983)), Sato, N. et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 121:3167-3172 (1997)) e Gainer (J. Org. Chem. 24:691 (1959)). 29
Esquema 2
29 F
m2 i mm, 2 c Conforme o
Os derivados 2-aril pirimidina dos compostos de Fórmula III podem ser preparados conforme descrito no Esquema 3. 0 anel pirimidina foi preparado conforme descrito por Burdeska, K. et al. (Helv. Chim. Acta. 64:113-152 (1981)). 30
Esquema 3
As 2-arilpirimidina-4-carboxamidas também podem ser preparadas através do acoplamento de 2-cloropirimidina-4-carboxamida e um ácido borónico ou boronato, conforme apresentado no Esquema 4.
Esquema 4
A 2-cloropirimidina-4-carboxamida é preparada a partir de cloridrato de 4-metil-2-pirimidinol usando o procedimento de Daves et al. (J. Heterocycl. Chem. 1:130-133 (1964)). O 31 cloreto é, depois, acoplado com um ácido borónico ou boronato usando o procedimento supra descrito.
As amidas de piridina de Fórmula III podem ser sintetizadas conforme descrito no Esquema 5:
Esquema 5
NH4OAc
CDI/DMF
B(OH)2
Aq. Na2C03, Pd(PPh3)4
0 ácido 6-bromopicolínico (disponível no mercado por exemplo, na Aldrich) é convertido a amida correspondente e acoplado com ácidos arilborónicos na presença de Ph(PPh3) 4 catalítica. Veja-se, por exemplo, Daines, R. A. et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:2673-2676 (1997)). Os ácidos borónicos encontram-se comercialmente disponíveis, ou também podem ser preparados a partir dos brometos e iodetos correspondentes através do reagente de Grignard ou da espécie de organolítio usando os procedimentos de Bettman et al. (J. Am. Chem. Soc. 56:1865-1866 (1934)), Baldwin, J. E. et al. (Tetrahedron Lett. 39:707-710 (1998)), Li, J. J. et al. (J. Med. Chem. 38:4570-4578 (1995)) e Piettre, S. R. et al. (J. Med. Chem. 40 :4208-4221 (1997)). Em vez de 32 utilizar ácidos borónicos, podem ser utilizados os boronatos de arilo, preparados a partir de brometos, iodetos e triflatos usando o método de Murata, M. et al. {J. Org. Chem. 65:164-168 (2000)) e acoplados usando o método de Giroux, A. et al. (Tetrahedron 38:3841 (1997)).
Em alternativa, 2-bromo-6-metilpiridina pode ser acoplada com ácido 4-bromoborónico e o brometo formado sujeito a acoplamento de Ullmann com um fenol na presença de Cs2C03 e pó de cobre (Buchwald, S. L. et al., J. Am. Chem. Soc. 119:10539-10540 (1997)). O grupo metil na piridina é, depois, convertido em dois passos na amida desejada usando o método supra descrito.
Esquema 6
2, CDf/DMF NH40Ac
As pirazinas podem ser preparadas através de acoplamento com uma 6-halopirazina adequadamente substituída com um ácido arilborónico usando o método descrito na síntese da piridina correspondente conforme descrito no Esquema 7. 33
Esquema 7 33
As 1,3,5-triazinas da presente invenção podem ser preparadas, por exemplo, usando o método de Chen et al. (J.
Org. Chem. 60:8428-8430 (1995)) da seguinte forma:
Esquema 8
34
As 5-aril-l,2,4-triazinas da presente invenção podem ser preparadas usando o procedimento de Benson, S. et al. (J.
Org. Chem. 55:3257-3269 (1990)) conforme apresentado no
Esquema 9. O etil tioxamato (Aldrich) pode ser convertido na hidrazona correspondente usando o método de Raetz e Schroeder (J. Org. Chem. 23:1931-1933 (1958)).
Esquema 9
As 3-aril-l,2,4-triazinas da invenção podem ser preparadas conforme apresentado no Esquema 10. O sal de sódio da hidrazina pode ser adicionado a um benzonitrilo usando o método de Kauffmann, T. et ai. (Angew. Chem. 75:344 (1963)). A formação do anel triazina pode ser realizada conforme descrito por Shkurko, O. P. et al. {Chem. Heterocycl. Compd. (tradução inglesa) 23:216-221 (1987)). A conversão para a amida desejada pode ser realizada conforme descrito em Rykowski e Makosza (Tetrahedron Lett. 25:4795-4796 (1984)) e Rykowski, A. et al. (J. Heterocycl. Chem. 33 :1567-1572 (1996)) . 35 Esquema 10
Ei&N, PhNOO
Os compostos de Fórmula V podem ser preparados através dos métodos supra descritos usando os compostos de base adequados.
Os compostos da presente invenção foram avaliados através de ensaios electrofisiológicos em neurónios dissociados do hipocampo quanto à actividade do bloqueador do canal de sódio. Estes compostos também poderiam ser avaliados quanto à ligação ao canal de sódio dependente de voltagem usando membranas do cérebro anterior de rato e [3H]BTX-B.
Os canais de sódio são grandes proteínas transmembranares expressas em vários tecidos. São canais sensíveis à voltagem e são responsáveis pelo aumento rápido da permeabilidade de Na+ em resposta à despolarização associada ao potencial de acção em muitas células 36 excitáveis, incluindo as células musculares, nervosas e cardíacas.
Um aspecto da presente invenção diz respeito à descoberta do mecanismo de acção dos compostos descritos enquanto bloqueadores do canal de Na+. Com base na descoberta deste mecanismo, estes compostos são contemplados como úteis no tratamento ou prevenção da perda neuronal provocada pela isquemia focal ou global, e no tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas, incluindo a ELA, ansiedade e epilepsia. Também é expectável que sejam eficazes no tratamento, prevenção ou melhoria da dor neuropática, da dor cirúrgica, da dor crónica e do zumbido. Também é expectável que os compostos sejam úteis enquanto antiarrítmicos, anestésicos e antimaníacos. A presente invenção está relacionada com compostos das Fórmulas I-V que são bloqueadores dos canais de sódio sensíveis à voltagem. De acordo com a presente invenção, esses compostos, com propriedades preferidas de bloqueio de canal de sódio, exibem um IC50 de cerca de 100 μΜ ou inferior no ensaio electrofisiológico descrito. Preferivelmente, os compostos da presente invenção exibem um IC50 de cerca de 10 μΜ ou inferior. Os compostos heteroarilo substituídos da presente invenção podem ser testados quanto à sua actividade de bloqueio do canal de Na+ através dos seguintes ensaios electrofisiológicos e de ligação.
Ensaio electrofisiológico 1:
Preparação celular: Estabeleceu-se in-house a linha celular HEK-293 (NaIIA-B2) expressando estavelmente a isoforma rBIIA dos canais de Na+. As células foram colocadas em 37 cultura usando as técnicas convencionais, conforme anteriormente descrito (Verdoom, T. A. et al., Neuron 4:919-928 (1990)). Para a electrofisiologia, as células foram colocadas em placas de Petri de 35 mm Cellware previamente revestidas com poli-D-lisina (BIOCOAT, Becton Dickinson) a uma densidade de ~104 células/placa no dia da nova sementeira a partir de culturas confluentes. A experiência diz-nos que as células estão prontas para se realizarem as medições 2-3 dias após o plaqueamento. Medições usando-se a técnica "patch-clamp" de correntes de Na+ sensíveis à voltagem: Foram efectuadas as medições "voltage clamp" em configuração "whole-cell" usando as técnicas de "patch-clamp" convencionais (Hamill et ai., Pfluegers Arch 391:85-100 (1981)) com um amplificador
Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). A câmara de registo foi continuamente sobrefundido com a solução externa (150 mm de NaCl, 5,4 mm de KC1, 1,8 mm de CaCl2, 1 mm de MgCl2, 10 mm de HEPES, 10 mm de glicose, pH 7.4 ajustado com NaOH, osmolalidade -320 mmol/kg) a uma velocidade de cerca de 1 ml/min. As pipetas de registo foram retiradas dos capilares de paredes espessas (WPI,
Sarasota, Fl) e polidas. As resistências das pipetas variavam entre 1 a 3 MQ quando as pipetas foram preenchidas com solução interna contendo (em mm) : 130 CsF, 20 NaCl, 2
MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, pH ajustado a 7.4 com CsOH, osmolalidade -310 mmol/kg. Os fármacos e lavagens intervenientes foram aplicados através de um vector linear de tubos de fluxo (Drummond Microcaps, 2 μΐ, comprimento de 64 mm). Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para se obter uma solução-mãe de 3 0 mm, que foi subsequentemente diluida na solução externa, para se 38 obterem as concentrações finais de 0,1-100 μιη. Na sua concentração mais elevada (1%), o DMSO inibiu apenas ligeiramente a dimensão da corrente de Na+. As correntes foram registadas à temperatura ambiente (22-25°C), filtradas a 3 kHz com um filtro Bessel activo de 8 pólos (Frequency Devices, Haverhill, MA) , digitalizados a intervalos de 10-50 με e armazenados usando a interface analógica/digital Digidata 1200 com software
Pclamp6/Clampex (Axon Instruments). A resistência das séries foi cancelada tipicamente em -75% quando necessário: Foram utilizados os seguintes protocolos de impulsos de voltagem e cinética da inibição dos canais de Na+ pelos compostos (Fig. 1).
Figura 1. Protocolos de impulsos de voltagem. A. Curvas I-V. C. Inactivação "steady-state". B. Cinética do "repriming". D. Curso de tempo de ligação. 39 A relação entre corrente-voltagem (curva-IV) (protocolo A) foi utilizado para reportar a voltagem à qual a corrente interna máxima de Na+ é obtida. Esta voltagem foi utilizada ao longo da experiência como voltagem de teste, Vt. A curva de inactivação "steady-state" (ou disponibilidade), protocolo C, foi utilizada para identificar a voltagem à qual ocorre uma quase completa (k95%) inactivação dos canais de Na+; serviu como voltagem para condicionamento do pré-impulso, Vc, ao longo da experiência. 0 protocolo B regista a velocidade de recuperação dos canais relativamente à inactivação em voltagens hiperpolarizadas. Isso permitiu a definição da duração do hiato de hiperpolarização que é utilizado na medição da cinética da ligação dos compostos em canais de Na+ inactivados (protocolo D) . 0 "repriming" dos canais sob condições de controlo foi rápido (^90% de recuperação durante os primeiros 5-10 ms). Se um fármaco retarda substancialmente o processo de "repriming", então torna-se possível (protocolo D) medir de forma rigorosa a cinética da ligação do inibidor em canais inactivados, assim como a afinidade ’’steady-state" (k+ e Ki) . Para estimar os valores k+, a redução em correntes de pico em ensaios sucessivos com duração variável de pré-impulso foi exibida como uma função da duração do pré-impulso e a constante temporal (ζ) medida por função mono-exponencial. De seguida, a exibição de 1 / ζ como função da concentração antagonista permitiu o cálculo das velocidades de ligação macroscópicas dos antagonistas. Para determinar os valores Kx, as curvas da inibição parcial medidas por respostas fraccionais em "steady-state" foram equiparados com a equação logística: 40 ^.^^(^(Ntagonlstaj/K,)'·), Eq. 1
Em que IControio é a corrente de Na+ máxima na ausência do antagonista, [antagonista] é a concentração do fármaco, Ki é a concentração do antagonista que produz metade da inibição máxima, e p é o factor de declive.
Ensaio electrofisiológico 2: 0 ensaio electrofisiológico 2 foi utilizado para medir as potências dos compostos da presente invenção rBIIa/beta 1 dos canais de sódio expressos em ovócitos de Xenopus. Preparação de cRNA codificando tipo lia (rBIIa) e beta 1 (β1) clonado de cérebro de rato: Clones de cDNA codificando a subunidade beta 1 de cérebro de rato foram clonados "in-house" usando os métodos de referência, e preparou-se mRNA através dos métodos de referência. 0 mRNA codificando rBIIa foi providenciado pelo Doutor. A. Golden (UC Irvine). Os mRNAs foram diluídos e armazenados a -80°C em aliquotas de 1 μΐ até a injecção.
Preparação de ovócitos: Xenopus laevis maduros fêmea foram anestesiados (20-40 min) usando 0,15% de éster etílico de ácido 3-aminobenzóico (MS-22) seguindo os procedimentos estabelecidos (Woodward, R. M. et aiMol. Pharmacol. 41:89-103 (1992)) .
Dois a seis lóbulos ováricos foram removidos cirurgicamente. Os ovócitos em fase de desenvolvimento V-VI foram dissecados do ovário, encontrando-se os ovócitos ainda rodeados pelos tecidos ováricos envolventes. Os ovócitos foram desfoliculados no dia da cirurgia através de tratamento com colagenase (0,5 mg/ml Sigma Tipo I, ou 41
Boehringer Mannheim Tipo A, durante 0,5-1 hr). Os ovócitos tratados foram centrifugados para deslocamento do epitélio, foram lavados repetidamente e armazenados em meio de Barth contendo 88 mm de NaCl, 1 mm de KC1, 0,41 mm de CaCl2, 0,33 mm de Ca(N03) 2, 0,82 mm de MgS04, 2,4 mm de NaHC03, 5 mm de HEPES, pH 7.4 ajustado com 0,1 mg/ml de sulfato de gentamicina.
Micro-injecção de ovócitos: Os ovócitos desfoliculados foram microinjectados usando um sistema de injecção Nanoinject (Drummond Scientific Co., Broomall, PA). As pipetas de injecção foram biseladas para minimizar a colmatação. O diâmetro da ponta das pipetas de injecção era de 15-35 pm. Os ovócitos foram microinjectados com aproximadamente 50 nl de misturas em razão de 1:10 de cRNAs para rBIIa e beta 1, respectivamente.
Electrofisiologia: As respostas da corrente da membrana foram registadas em solução Ringer de rã contendo 115 mm de NaCl, 2 mm de KC1, 1,8 mm de CaCl2, 5 mm de HEPES, pH 7.4. Foram realizados os registos eléctricos usando um "voltage-clamp" convencional de dois eléctrodos (Dagan TEV-200) ao longo de periodos variáveis entre 1-7 dias após a injecção. A câmara de registo era uma câmara simples de gravidade tipo "flow-through" (volume 100-500 ml, dependendo do ajuste do aspirador). Os ovócitos foram colocados na câmara de registo, perfurados com eléctrodos e continuamente embebidos (5-15 ml min-1) em solução Ringer de rã. Os compostos testados foram aplicados por banho de perfusão. Protocolos de voltagem para evocação das correntes do canal de sódio: O potencial de permanência de referência do "clamp" de ovócito foi de -120mV. As relações entre corrente-voltagem de referência foram determinadas por 42 passos de despolarização de 40 ms começando com -60 mV até +50 mV em incrementos de 10 mV. Os picos de corrente foram medidos enquanto corrente negativa máxima após os passos de despolarização da voltagem. A voltagem da resposta de corrente máxima foi registada e utilizada no protocolo de voltagem seguinte. 0 objectivo foi o de encontrar compostos que sejam modificadores dependentes do estado dos canais de sódio neuronais. Preferivelmente, os compostos terão uma fraca afinidade para com o estado em descanso/fechado do canal, mas uma alta afinidade para com o estado de inactivação. Foi usado o seguinte protocolo de voltagem para medir a afinidade de um composto para com o estado de inactivação. Os ovócitos foram mantidos num potencial de permanência de -120 mV. Nesta voltagem de membrana, praticamente todos os canais estariam num estado fechado. De seguida, foi realizada uma despolarização de 4 segundos à voltagem à qual se obteve a corrente máxima. No final desta despolarização, praticamente todos os canais estariam num estado de inactivação. Foi realizado um passo de hiperpolarização de 10 ms a fim de retirar alguns canais do estado de inactivação. Foi utilizado um impulso de despolarização de teste para verificar a corrente de sódio depois desta despolarização prolongada (veja-se a análise em baixo). Algumas correntes de sódio foram medidas neste impulso de teste antes e depois da aplicação do composto testado. Foram obtidos os dados usando o software pClamp 8.0 e analisaram-se com o software clampfit (Axon Instruments).
Análise dos dados: As constantes de inibição aparente (valores K±) dos antagonistas foram determinadas a partir 43 dos dados de inibição de ponto único usando a seguinte equação (uma forma generalizada da equação de Cheng-Prusoff) (Leff, P. e I. G. Dougall, TiPS 14:110-112 (1993)). K = (FR/1 ~FR)1fármaco] Eq. 2 em que FR é a resposta fraccional, sendo definida pela corrente de sódio obtida no impulso de despolarização final antes da aplicação do fármaco dividida pela corrente de sódio medida na presença do fármaco. [fármaco] é a concentração de fármaco utilizada. Fármacos: Os fármacos foram inicialmente constituídos em concentrações de 2-10 mm em DMSO. As diluições geraram, depois, uma série de stocks de DMSO variáveis entre 0,3 pm e 10 mm - dependendo da potência do composto. Foram feitas soluções de trabalho com 1000-3000 diluições de stocks em Ringer. Nestas diluições, o DMSO por si tinha poucos ou nenhum efeito mensurável sobre as respostas da corrente da membrana. Os stocks de DMSO de fármacos foram armazenados no escuro a 4°C. Foram produzidas soluções de Ringer de fármacos frescas todos os dias de utilização.
Ensaio de ligação in vitro: A capacidade dos compostos da presente invenção modularem o local 1 ou o local 2 do canal de Na+ foi determinada seguindo os procedimentos descritos em Yasushi, J. Biol. Chem. 261:614 9-6152 (1986) e Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Foram utilizadas membranas de cérebro anterior de rato como fontes de 44 proteínas de canal de Na+. Os ensaios de ligação foram realizados em 130 μιη de cloreto de colina a 37 °C em incubação de 60 minutos com [3H]saxitoxina e [3H]batracotoxina como radioligandos do local 1 e 2, respectivamente.
Farmacologia in vivo:
Os compostos da presente invenção podem ser testados quanto à sua actividade anticonvulsionante in vivo após injecção i.v., p.o. ou i.p. usando vários testes em ratinhos, incluindo o teste do electrochoque máximo (MES). Foram induzidos electrochoques máximos em ratinhos NSA macho com um peso entre 15-20 g e em ratinhos Sprague-Dawley macho com um peso entre 200-225 g através da aplicação de corrente (50 mA, 60 impulsos/seg, extensão de impulso de 0,8 mseg, duração de 1 seg, D.C., ratinhos; 99 mA, 125 impulsos/seg, extensão de impulso de 0,8 mseg, duração de 2 seg, D.C., ratos) usando um dispositivo de ECT Ugo Basile (Modelo 7801). Os ratinhos foram presos agarrando a pele solta da sua superfície dorsal e foram colocados eléctrodos corneanos revestidos com soro ligeiramente contra as duas córneas. Os ratos puderam movimentar-se livremente no cimo do banco e utilizaram-se eléctrodos de orelha com clip. Aplicou-se a corrente e observaram-se os animais durante um período de até 30 segundos quanto à ocorrência de uma resposta tónica do extensor do membro traseiro. Uma convulsão tónica foi definida como uma extensão da pata traseira em excesso de 90 graus relativamente ao plano do corpo. Os resultados foram tratados de forma quântica. 45
Os compostos podem ser testados quanto à sua actividade antinociceptiva no modelo de formalina conforme descrito em Hunskaar, S., 0. B. Fasmer e K. Hole, J. Neurosci. Methods 14:69-76 (1985). Foram utilizados ratos Swiss Webster NIH macho (20-30 g, Harlan, San Diego, CA) em todas as experiências. A comida foi retirada no dia da experiência. Os ratos foram colocados em recipientes de Plexiglass durante pelo menos 1 hora para se acomodarem ao ambiente. Após o período de acomodação, os ratinhos foram pesados e foi-lhes dado o composto em questão administrado i.p. ou p.o., ou o volume adequado de veículo (10% de Tween-80). Quinze minutos depois da administração i.p., e 30 minutos depois da administração p.o., os ratinhos foram injectados com formalina (20 μΐ de solução de formaldeído a 5% em soro) na superfície dorsal da pata direita traseira. Os ratinhos foram transferidos para os recipientes de Plexiglass e foram observados quanto ao tempo passado a lamber ou morder a pata injectada. Foram registados os períodos a lamber ou morder a pata em intervalos de 5 minutos durante 1 hora após a injecção de formalina. Todas as experiências foram realizadas com ocultação durante o ciclo de luz. A fase precoce da resposta à formalina foi medida como lamber/morder entre 0-5 minutos, e a fase tardia foi medida durante 15-50 minutos. As diferenças entre os grupos tratados com veículo e fármaco foram analisados por análise unidimensional de variância (ANOVA). Um valor P <0,05 foi considerado significativo. Com actividade no bloqueio da segunda fase aguda da actividade do lamber a pata induzido pela formalina, os compostos são considerados eficazes na dor aguda e crónica. 46
Os compostos podem ser testados quanto ao seu potencial para o tratamento da dor crónica (actividades antialodinica e anti-hiperalgésica) no modelo Chung de neuropatia periférica. Os ratos Sprague-Dawley macho com pesos entre as 200-225 g foram anestesiados com halotano (1-3% em mistura de 70% de ar e 30% de oxigénio) e controlou-se a sua temperatura corporal durante a anestesia através do uso de um lençol homeotérmico. De seguida, foi feita uma incisão dorsal de 2 cm ao nivel da L5 e da L6 e foram retraídos bilateralmente os grupos musculares para-vertebrais. Os nervos raquidianos da L5 e L6 foram depois expostos, isolados e firmemente ligados com uma sutura de seda 6-0. Realizou-se uma operação "sham" expondo os nervos raquidianos contralaterais da L5 e L6 como controlo negativo.
Alodinia táctil: Os ratos foram transferidos para uma gaiola de teste elevada com um piso em rede metálica e permitiu-se a aclimatização durante cinco a dez minutos. Aplicou-se uma série de monofilamentos Semmes-Weinstein à superfície plantar da pata traseira para determinar o limiar de retirada do animal. 0 primeiro filamento utilizado apresentava um peso de flexão de 9,1 g (valor "log" 0,96) e foi aplicado até cinco vezes para ver se originava uma resposta de retirada. Se o animal apresentasse uma resposta de retirada, então o próximo filamento mais leve da série seria aplicado até cinco vezes para determinar se poderia originar uma resposta. Este procedimento foi repetido com subsequentes filamentos até não haver qualquer resposta e registou-se o filamento mais leve a originar uma resposta. Se o animal não apresentou qualquer resposta de retirada desde o filamento de 9,1 g 47 inicial, então aplicaram-se os filamentos subsequentes de maior peso até um dos filamentos originar uma resposta e registou-se este filamento. Foram realizadas três medições para cada animal em cada ponto temporal para produzir uma determinação média do limiar de retirada. Os testes foram realizados antes de e nas 1, 2, 4 e 24 horas após a administração do fármaco. Foram realizados testes de alodinia táctil e hiperalgesia mecânica em simultâneo. Hiperalgesia mecânica: Os ratos foram transferidos para uma gaiola de teste elevada com um piso em rede metálica e permitiu-se a aclimatização durante cinco a dez minutos. Foi inserida uma agulha com a ponta ligeiramente partida na superfície plantar da pata traseira provocando uma covinha na pele, sem penetrar a mesma. A administração da agulha para controlo das patas tipicamente produziu uma rápida reacção de tremor, demasiado breve para ser temporizada com um cronómetro, tendo sido atribuído arbitrariamente um tempo de retirada de 0,5 segundos. A pata operada dos animais neuropáticos exibia uma resposta de retirada exagerada relativamente à agulha partida. Foi utilizado um tempo máximo de retirada de dez segundos como tempo "cutoff" (ou desactivação) . Os tempos de retirada de ambas as patas dos animais foram medidos três vezes em cada ponto temporal com um período de recuperação de cinco minutos entre aplicações. As três medições foram usadas para gerar um tempo de retirada médio para cada ponto temporal. Os testes de alodinia táctil e hiperalgesia mecânica foram realizados em simultâneo.
Os compostos podem ser testados quando à sua actividade neuroprotectora após isquemia global e focal produzida em ratos ou gerbilos de acordo com os procedimentos descritos 48 em Buchan et al. (Stroke Suppl. 148-152 (1993)) e Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) e Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).
Os compostos podem ser testados quanto à sua actividade neuroprotectora após lesão traumática da espinal-medula de acordo com os procedimentos descritos em Wrathall et ai. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki et al. (J. Neuro Sei. 134:21-25 (1995)).
As composições inseridas no âmbito da presente invenção incluem todas as composições em que estão contidos os compostos da presente invenção numa quantidade que seja eficaz para a obtenção do objectivo pretendido. Enquanto que as necessidades individuais podem variar, a determinação dos intervalos óptimos das doses eficazes de cada composto está inserida na esfera de conhecimentos dos versados na arte. Tipicamente, os compostos podem ser administrados a mamíferos, por exemplo, humanos, por via oral, a uma dose de 0,0025 a 50 mg/kg, ou uma quantidade equivalente do sal farmaceuticamente eficaz dos mesmos, por dia e por peso corporal do mamífero tratado quanto a epilepsia, doenças neurodegenerativas, anestesia, arritmia, depressão maníaca e dor. Para injecção intramuscular, a dose é de geralmente metade da dose oral.
No método de tratamento ou prevenção da perda neuronal na isquemia global e focal, trauma cerebral e da espinal-medula, hipóxia, hipoglicemia, epilepsia e cirurgia, o composto pode ser administrado por injecção intravenosa a uma dose de cerca de 0,025 a cerca de 10 mg/kg. A dose oral unitária pode englobar entre cerca de 0,01 e entre cerca de 50 mg, preferivelmente entre cerca de 0,1 e entre cerca de 10 mg do composto. A dose unitária pode ser 49 administrada uma ou mais vezes por dia sob a forma de um ou mais comprimidos, cada um deles contendo entre cerca de 0,1 e entre cerca de 10 mg, convenientemente entre cerca de 0,25 e entre cerca de 50 mg do composto ou seus solvatos. Para além da administração do composto como químico bruto, os compostos da invenção podem ser administrados como parte de um preparado farmacêutico contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados que incluam excipientes e auxiliares que facilitem o processamento dos compostos em preparados que possam ser usados farmaceuticamente. Preferivelmente, os preparados, especialmente aqueles que podem ser administrados por via oral e que podem ser usados no tipo de administração preferido, como por exemplo, comprimidos, drageias e cápsulas, e também os preparados que podem ser administrados por via rectal, como os supositórios, bem como as soluções adequadas para administração por injecção e por via oral, contêm entre cerca de 0,01 e 99%, preferivelmente entre cerca de 0,25 e 75% do(s) composto(s) activo(s), juntamente com o excipiente.
Também incluídos no âmbito da presente invenção estão os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. Os sais de adição de ácidos são formados através da mistura de uma solução do determinado composto heteroarilo da presente invenção com uma solução de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, como o ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético e semelhantes. Os sais básicos são formados através da mistura de uma solução do composto heteroarilo 50 da presente invenção com uma solução de uma base não tóxica farmaceuticamente aceitável, como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de colina, o carbonato de sódio e semelhantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas a qualquer animal que possa beneficiar dos efeitos dos compostos da invenção. Entre tais animais estão os mamíferos, por exemplo, humanos, embora tal não constitua qualquer tipo de limitação da invenção.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas através de quaisquer meios que atinjam o objectivo pretendido. Por exemplo, a administração pode ser parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica ou bucal. Em alternativa, ou em simultâneo, a administração pode ser feita por via oral. A dosagem administrada dependerá da idade, estado de saúde e peso do receptor, do tipo de tratamento simultâneo e, se existente, da frequência de tratamento, e da natureza do efeito desejado.
Os preparados farmacêuticos da presente invenção são produzidos de forma já conhecida, por exemplo, através de processos de mistura convencional, granulação, produção de drageias, dissolução ou liofilização. Assim, os preparados farmacêuticos para uso oral podem ser obtidos através da combinação dos compostos activos com excipientes sólidos, moendo opcionalmente a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado ou necessário, para se obterem comprimidos ou drageias.
Os excipientes adequados são, em particular, excipientes como os sacarídeos, por exemplo, lactose ou sacarose, 51 manitol ou sorbitol, preparados de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogénio de cálcio, bem como ligantes como a pasta de amido usando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, como os amidos supra mencionados e também amido carboximetil, polivinilpirrolidona entrecruzada, ágar ou ácido alginico, ou um sal do mesmo, como o alginato de sódio. Os auxiliares são, acima de tudo, agentes reguladores do fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos de drageias são providenciados com revestimentos adequados que, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para tal fins, podem ser usadas soluções concentradas de sacarídeos, que podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de lacas e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. A fim de produzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos, são usadas soluções de preparados celulósicos adequados, como o ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias, por exemplo, para identificação ou para caracterizar as combinações das doses de composto activo. 52
Outros preparados farmacêuticos que podem ser usados por via oral incluem cápsulas tipo "push-fit" de gelatina, bem como cápsulas moles seladas de gelatina e um plastificante como o glicerol ou sorbitol. As cápsulas tipo "push-fit" podem conter os compostos activos sob a forma de grânulos que podem ser misturados com excipientes como lactose, ligantes como os amidos e/ou lubrificantes como o talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos são preferivelmente diluídos ou suspensos em líquidos adequados, como os óleos gordos, ou parafina líquida. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
Possíveis preparados farmacêuticos que podem ser usados por via rectal incluem, por exemplo, supositórios, que consistem numa combinação de um ou mais compostos activos com uma base de supositório. As bases de supositórios adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, é possível usar cápsulas rectais de gelatina que consistem numa combinação dos compostos activos com uma base. Possíveis bases incluem, por exemplo, os triglicerídeos líquidos, polietilenoglicóis ou hidrocarbonetos de parafina.
As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos numa forma hidrossolúvel, por exemplo, sais hidrossolúveis e soluções alcalinas. Além disso, podem ser administradas suspensões dos compostos activos sob a forma de suspensões oleosas de injecções. Os solventes lipofílicos ou veículos adequados incluem óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de 53 etilo ou triglicerídeos ou polietilenoglicol 400 (os compostos são solúveis em PEG-400). As suspensões aguosas de injecções podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão e incluem, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes.
Os seguintes exemplos são ilustrativos do método e composições da presente invenção. EXEMPLO 1 4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida a) 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etanona: Uma mistura de 4-fluorofenol (4,45 g, 39,3 mmol), 4-fluoroacetofenona (4,4 ml, 36 mmol) e carbonato de potássio (13 g, 94 mmol) em DMF (40 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente, depois dividida entre acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml). A camada aquosa separada foi extraida com acetato de etilo (3 x 100 ml). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 200 ml) , lavadas duas vezes com água (200 ml cada) , secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para originar um óleo escuro. O óleo solidificou ao manter-se à temperatura ambiente durante a noite. O peso da 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etanona bruta foi de 6,7 g (80%). XH RMN (CDC13) : 7,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,11-7,06 (m, 4H) , 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,59 (s, 3H) . 54 b) 3-dimetilamino-1[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-propanona: Uma mistura de 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etanona bruta (17,9 mmol) e N, iV-dimetilformamida dimetilacetal (2,6 ml, 18,4 mmol) em DMF (20 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas. A solução foi, depois, dividida entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas duas vezes com água, secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para originar 3-dimetilamino-1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-propanona sob a forma de um sólido amarelo, mp 115-118°C. c) 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina: Cloridrato de acetamida (2,00 g, 20,1 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,37 g, 20,1 mmol) em THF anidro (20 ml) foram submetidos a refluxo durante 50 minutos. Adicionou-se 3-dimetilamino-1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]propanona (3,96 g, 13,9 mmol) em THF anidro à reacção e submeteu-se a refluxo durante mais 4 horas. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Dividiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, originando um sólido. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (7:3 hexano/acetato de etilo) para dar origem a 1,7 g (44%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ΧΗ RMN (CDC13) : 8,61 (d, N IX! 1—1 LO II •o 1H) , 8,05 (d, II 00 > Hz, 2H) , 7,42 (d, J= 5, 7 Hz, 1H) 7,05-7,02 (m, 6H), 2,77 (s, 3H) . d) ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2- carboxílico: 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-metil-pirimidina 55 (1,70 g, 6,03 mmol) e dióxido de selénio (1,16 g, 10,4 mmol) em piridina (40 ml) foram submetidos a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada para remover o sólido formado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se o resíduo a uma solução aquosa de 2N de hidróxido de sódio. O sólido resultante foi recolhido por filtração e dividiu-se entre ácido clorídrico aquoso (2N) e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa mais duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para se obter 1,5 g (80%) do ácido sob a forma de sólido. ΧΗ RMN (DMSO-d6) : 8,95 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 8,18 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7,30 (t, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,22-7,17 (m, 2H) , 7,13 (d, J= 9,3 Hz, 2H) . e) 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida: Agitou-se uma mistura de ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxílico (1,00 g, 3,23 mmol) e carbonil diimidazol (1,10 g, 6,78 mmol) em DMF (10 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se acetato de amónio sólido (2,10 g, 27,2 mmol) à reacção. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, diluiu-se a reacção com acetato de etilo, lavou-se várias vezes com água, secou-se sob sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente entre 100% de acetato de etilo a 95:5 acetato de etilo/metanol) para se obter 669 mg (67%) do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo, mp 180-182 °C. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : 8,94 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 8,34 (bs, 1H) , 8,15 (d, J= 5,4 Hz, 56 1Η), 7,83 (bs, 1H), 7,30 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Os seguintes compostos foram preparados de forma semelhante:
Acido 4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2- carboxílico metilamida; Ácido 4- [4- (4 — fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2- carboxílico dimetilamida; Ácido 4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2- carboxilico terc-butilamida; 4-[4-(4-trifluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida; e 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida.
Além disso, os seguintes compostos podem ser preparados de forma semelhante: 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida; 4- [4- (3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-pirimidina-2-carboxamida; e 4- [4- (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-pirimidina-2-carboxamida. EXEMPLO 2 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina 57 a) 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina: Uma mistura de 3-dimetilamino-1-[4-(4-fluorofenoxi) fenil] -propanona (551 mg, 1,93 mmol) e tioureia (294 mg, 3,86 mmol) suspensa em 5 ml de etanol, foi tratada com 1,6 ml (1,93 mmol) de uma solução-mãe preparada a partir de 382 mg de 85% de KOH em 5 ml de etanol adicionado gota a gota com uma seringa. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Uma vez à temperatura ambiente, o precipitado amarelo (348 mg) que se formou foi isolado por filtração e lavado com etanol (2 ml) . 0 sólido (338 mg) foi, depois, suspenso em 5 ml de água e adicionou-se 0,25 ml (2,6 mmol) de sulfato dimetilico. 5 minutos depois, adicionou-se 1,6 ml de uma solução aquosa de 2N de NaOH. Depois de se agitar durante a noite, extraiu-se a mistura com éter (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia flash (sílica gel, 3:1 hexano/acetato de etilo) para originar 226 mg do tiol sob a forma de um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (CDCI3) : 8,51 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,08 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,11-7,00 (m, 6H), 2,64 (s, 3H). b) 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina: Uma solução de 205 g (0,656 mmol) de 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina em 8 ml de CH2CI2 foi tratada com uma solução de 321 mg de ácido m-cloroperoxibenzóico (57-86%) em CH2C12 (2 ml) . Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, extraiu-se a reacção com 20 ml cada de água, uma solução aquosa de 5% de sulfito de hidrogénio de sódio, água e salmoura. Após agitação (Na2S04), removeu-se o solvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (sílica gel, 3:1 EtOAc/hexano), 58 obtendo-se 183 mg (81%) do composto do título sob a forma de um sólido branco, mp 146-147 °C. ΤΗ NMK (CDC13) : 8,90 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 8,19 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,13-7,09 (m, 6H), 3,45 (s, 3H). EXEMPLO 3 1- [4-[4 - (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-il]etanona a) Éster etílico de ácido 4—[4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico (3,15 g, 10,2 mmo1] l , iodoetano O c\] ml, 2 5 mmol carbonato de césio i 17,0 g, 21,5 mmol) em DMF (100 manteve-se a 70-80°C durante 16 horas. A mistura foi depois dividida entre água e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 3 vezes com água, secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, para originar um óleo. A purificação por cromatografia de coluna (1:1 hexano/acetato de etilo) deu origem ao produto desejado (2,14 g, 62%) sob a forma de um óleo que solidificou ao manter-se durante a noite à temperatura ambiente, mp 6i-63°C. aH RMN (CDC13) : 8,88 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,77 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7,12-7,05 (m, 6H) , 4,55 (q, J= 7,5 Hz, 2H) , 1,49 (t, J= 7,5 Hz, 3H). b) 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-il]etanona: A uma solução de éster etílico de ácido 4—[4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico (0,66 g, 1,95 59 mmol) em THF anidro (20 ml) a -78 °C sob azoto adicionou-se uma solução de 1,4 M de brometo de metilmagnésio em éter (1,4 ml, 1,96 mmol) numa só porção. A reacção foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, embebida com água e dividida entre água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido. O produto bruto foi, depois, submetido a cromatografia de coluna (6:4 hexano/acetato de etilo), dando origem a 0,36 g (60%) do produto desejado sob a forma de um sólido. αΗ RMN (CDC13) : 8,90 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,76 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 6H), 2,85 (s, 3H). EXEMPLO 4 2 -[4 - (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida a) 4-[ 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)benzonitrilo : Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 41,3 mmol), 4-cloro-2-fluorofenol (4,7 ml, 44 mmol) e carbonato de potássio (13,8 g, 99,8 mmol) em DMF (100 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Depois de se arrefecer à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se duas vezes com uma solução aquosa de 2N de hidróxido de sódio, lavou-se com água, secou-se sob sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo muito claro. O peso do produto bruto foi de 7,56 g (74%). ΧΗ RMN (CDC13) : 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,27-7,07 (m, 3H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H). 60 b) 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina: Cloreto de hidrogénio gasoso foi borbulhado numa solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)benzonitrilo (1,64 g, 6,64 mmol) em etanol (100 ml) sob N2 a 0°C durante 15 minutos. A solução foi tapada e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e concentrou-se até ficar seca. Diluiu-se o resíduo em etanol (100 ml), adicionou-se carbonato de amónio (6,3 g, 65 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido branco. A substância intermédia bruta não foi purificada e foi utilizada no passo seguinte. XH RMN (DMSO-d6) : 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,40-7,25 (m, 3H) , 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
Uma mistura de amidina bruta e terc-butóxido de potássio (0,72 g, 6,1 mmol) em metanol (100 ml) foi submetida a refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se acetilacetaldeído dimetilacetal (AADDA, 0,8 ml, 5,4 mmol) e aqueceu-se a reacção em refluxo durante a noite. Adicionou-se mais terc-butóxido de potássio (0,72 g, 6,1 mmol) e AADDA (0,8 ml, 5,4 mmol). Depois de 6 horas em refluxo, deixou-se a reacção arrefecer à temperatura ambiente e dividiu-se entre água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido castanho-escuro. A cromatografia de coluna (85/15 hexano/acetato de etilo a 8/2 hexano/acetato de etilo), dando origem a 0,90 g (43% de rendimento a partir de benzonitrilo) do produto desejado sob a forma de um sólido. XH RMN (CDC13) : δ 8,60 61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,02 (m, 6H), 2,56 (s, 3H). c) ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico: Uma mistura de 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina (0,90 g, 2,87 mmol) e dióxido de selénio (0,62 g, 5,6 mmol) em piridina (50 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente, depois filtrou-se através de um leito de Celite. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa de 2N de ácido clorídrico. Separou-se a camada orgânica, secou-se sob sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 0,808 g (82%) de um sólido amarelado. XH RMN (DMSO-de) : δ 9,11 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,46 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 4,5 Hz, 1H) , 7,38-7,35 (m, 3H) , 7, 15 (d, J= 9,0 Hz, 2H) . d) 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida: Uma solução de ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina-4-carboxílico (0,6 g, 1,74 mmol) e carbonil diimidazol (0,54 g, 3,3 mmol) em DMF (20 ml) agitou-se à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de amónio sólido (2,0 g, 26 mmol) e agitou-se a reacção durante a noite. De seguida, diluiu-se a reacção com acetato de etilo, lavou-se 3 vezes com água, secou-se sob sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna (4:1 diclorometano/acetato de etilo) para se obter 331 mg (55%) do produto final sob a forma de um sólido branco, mp 198-200°C. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 9,01 (d, J= 4,8 Hz, 62 1Η), 8,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 4,2 Hz, 1H) , 7,88 (bs, 1H) , 7,26-7,23 (m, 1H) , 7,16-7,10 (m, 2H) , 7,06 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H) . O seguinte composto foi preparado de forma semelhante: Ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4- carboxilico metilamida. EXEMPLO 5 2-cloropirimidina-4-carboxamida a) 2-hidroxi-4-pirimidinacarboxaldeído, oxima: Tratou-se uma solução de cloridrato de 4-metil-2-pirimidinol (14,7 g, 0,100 mol) em 100 ml de 50% de HOAc aguoso a 12"C com NaN02 (10,47 g, 0,150 mol) adicionado numa só porção. Desenvolveu-se um gás castanho e formou-se um precipitado amarelo à medida que a temperatura da reacção subiu até os 42°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, isolou-se o precipitado sólido por filtração e lavou-se com água fria (2 x 50 ml). Recristalizou-se o sólido resultante a partir de 550 ml de água em ebulição, dando origem a 11,9 g (85%) da oxima sob a forma de agulhas amarelas acastanhadas, mp 222-226°C (decomp.). ΧΗ RMN (DMSO-dô): δ 12,4 (br, s, 1H) , 11,9 (br, s, 1H) , 7,95 (d, J= 6,3 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 6,68 (d, 1H, J= 6,6 Hz). b) 2-cloro-4-cianopirimidina: A P0C13 (40 ml, 65,8 g, 0,429 mol) arrefecido em banho de água gelada adicionou-se 2-hidroxi-4-pirimidinacarboxaldeído, oxima (10,0 g, 71,9 mmol) sólido em pó, em porções. Removeu-se o banho gelado e aqueceu-se lentamente a mistura até refluxo. Quando a 63 mistura entrou em refluxo por si só, parou-se o aquecimento. Depois de o refluxo esmorecer, adicionou-se N, N-dimetilanilina (5 ml, 4,78 g, 39,4 mmol) com uma seringa. Aqueceu-se a solução escura resultante em refluxo durante 30 minutos. Uma vez à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente a reacção a 300 g de gelo picado. Extraiu-se a mistura escura resultante com éter (4 x 100 ml) . As camadas de éter ligadas ("pooled") foram, depois, lavadas com água (2 x 50 ml), uma solução aquosa sat. de NaC03 (2 x 50 ml) e água (2 x 50 ml) . Depois de secar (Na2S04), filtrou-se a mistura e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se 1,5 g do óleo vermelho resultante num min. de CH2C12 e adicionou-se 15 cm de sílica flash numa coluna com 4 cm de diâmetro. A eluição com 100% originou 1,4 g de um sólido amarelo. O óleo vermelho remanescente (3,6 g) foi sujeito a cromatografia em sílica gel, dando origem a um 4,72 g (47%) do nitrilo sob a forma de um sólido amarelo, mp 4 9, 5-52 ° C. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 8,89 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 4,8 Hz). c) 2-cloropirimidina-4-carboxamida: A 15 ml de H2S04 concentrado a 15°C adicionou-se 2-cloro-4-cianopirimidina finamente moída (4,0 g, 28,7 mmol). Deixou-se aquecer a mistura formada à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas. A solução amarelada resultante foi, depois, lentamente adicionada a 80 g de gelo picado. Filtrou-se a mistura, lavou-se com água fria (2 x 25 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (25 ml), originando 490 mg da amida sob a forma de um sólido amarelo, mp 151-152 °C. Extraiu-se o licor-mãe com EtOAc (3 x 50 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas ligadas ("pooled") com água (25 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 25 ml) . Depois de 64 secar (Na2S04) , removeu-se o EtOAc em vácuo, dando origem a 2,5 g adicionais da amida sob a forma de um sólido amarelo. 0 rendimento total do composto do titulo foi de 2,99 g (66%). ΧΗ RMN (CDC13) : δ 8,88 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,65 (br, s, 1H) , 5,93 (br s, 1H) . EXEMPLO 6 6-[ (4-trifluorometoxi)fenil]piridina-2-carboxamida a) 6-bromopiridina-2-carboxamida: A reacção de ácido 6-bromopicolinico (Aldrich) com diimidazol carbonil em DMF, seguida da adição de um excesso de acetato de amónio, foi levada a cabo conforme supra descrito, dando origem à amida sob a forma de um sólido branco, mp 130-135 °C. ΧΗ RMN (CDCI3) : δ 8,17 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,73 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7, 64 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 5,66 (br s, 1H). b) 6-[(4-trifluorometoxi)fenil]piridina-2-carboxamida: Aqueceu-se uma mistura de 6-bromopiridina-2-carboxamida (110 mg, 0,547 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (Aldrich, 138 mg, 0,670 mmol), carbonato de sódio (185 mg) e Pd(PPh3)4 (32 mg, 5 mol%) em 10 ml de tolueno e 2,5 ml cada de água e EtOAc a refluxo durante a noite. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, dividiu-se a mistura entre água e EtOAc. Lavou-se duas vezes a camada aquosa com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x) , secas (Na2S04) , filtradas e concentradas até secarem. A cromatografia de flash (6:4 hexano/acetona) rendeu 122 mg (79%) do composto 65 do título sob a forma de um sólido branco, mp 133-135°C. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 8,19 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,96 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,94 (bs, 1H) , 7,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,76 (bs, 1H). EXEMPLO 7 3-dimetilamino-l-{4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il}propenona
Uma solução de 1-{4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il}etanona (0,36 g, 1,17 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (94%, 0,25 ml, 1,77 mmol) em DMF (10 ml) foi submetida a refluxo durante várias horas. Arrefeceu-se a reacção à temperatura ambiente, depois dividiu-se entre acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) . Extraiu-se a camada aguosa com acetato de etilo (2 x 50 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 50 ml) , secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia de coluna (100% de acetato de etilo/metanol), obtendo-se 182 mg (rendimento de 43%) do produto final sob a forma de um sólido acastanhado, mp 151-1530 C. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 8,87 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,16 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,98 (d, J= 12,9 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7,11-7,05 (m, 6H) , 6,43 (bd, 1H) , 3,19 (s, 3H) , 3, 00 (s, 3H) . EXEMPLO 8 66 Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxilico, (2-hidroxietil)amida A uma mistura de 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico (1,03 g, 3,1 mmol), etanolamina (0,31 ml, 3,1 mmol), etanolamina (0,31 ml, 5,08 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,53 g, 3,46 mmol) em DMF (20 ml) sob azoto a 0°C adicionou-se cloridrato de 4-metilmorfolina (0,76 ml, 6,9 mmol) e 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil carbodiimida (0,68 g, 3,48 mmol). Deixou-se aquecer a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a reacção com acetato de etilo, lavou-se 3 vezes com água, secou-se sob sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o produto desejado sob a forma de um óleo. XH RMN (CDC13) : δ 8,82 (d, J= 5,7 Hz, 1H) , 8,50 (bs, 1H) , 8,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7, 08-7,03 (m, 6H) , 3,88 (t, J= 4,2 Hz, 2H) , 3,70 (q, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,25 (bs, 1H) . EXEMPLO 9 Ácido 6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico metilamida
Acoplou-se ácido 6-bromopicolínico (Aldrich) com metilamina usando carbonil diimidazol (CDI) como reagente de acoplamento, obtendo-se ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico metilamida. O ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico metilamida foi sujeito a acoplamento de Suzuki com ácido 4-fenoxifenilborónico, na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio como catalisador, 67 obtendo-se ácido 6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico metilamida sob a forma de um sólido. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 8,12 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,90 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,38 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,06 (m, 5H), 3,08 (d, J= 5,4 Hz, 3H). EXEMPLO 10 6 - [4 - (4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida a) 2-metil-6-(4-bromofenil)piridina: A uma mistura de ácido 4-bromofenilborónico (3,14 g, 15,6 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (1,7 ml, 14,9 mmol), carbonato de sódio sólido (5,1 g, 31,9 mmol) em tolueno (60 ml), água (15 ml) e etanol (15 ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (890 mg, 0,77 mmol).
Submeteu-se a mistura a refluxo (100-110°C) durante a noite. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente, depois dividiu-se entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa uma vez mais com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto. A purificação por cromatografia de flash (sílica gel, 4% de EtOAc/hexano) rendeu 2,5 g (87%) do produto sob a forma de um sólido branco. XH RMN (CDC13) : δ 7,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,67- 7,56 (m, 3H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 2,61 (s, 3H) . b) 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina: Submeteu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 2-metil-6-(4- 68 bromofenil)piridina (3,25 g, 13 mmol), 4-fluorofenol (2,5 g, 22 mmol), carbonato de césio (11,2 g, 34 mmol) e pó de cobre (4,5 g) em DMF (50 ml). Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e dividiu-se entre acetato de etilo e água. Extraíram-se as camadas aquosas duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas três vezes com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido que foi sujeito a cromatografia de flash (silica gel, 4% de EtOAc/hexano) , originando 1,8 g (50%) do produto sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (CDC13) : δ 7,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,08-7,01 (m, 7H) , 2,61 (s, 3H) . c) 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida:
Aqueceu-se uma mistura de 3-metil-6-[4-(4- fluorofenoxi)fenil]piridina (1,8 g, 6,45 mmol) e dióxido de selénio (3,6 g, 32,4 mmol) em piridina (30 ml) a refluxo durante a noite. Uma vez à temperatura ambiente, filtrou-se a reacção por Celite. Dividiu-se o filtrado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico (2N) . Extraiu-se a camada aquosa duas vezes mais com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de ácido clorídrico (2N), secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar origem a 1,8 g (90%) do ácido bruto sob a forma de um sólido amarelo. Dissolveu-se o ácido bruto (1,2 g, 3,88 mmol) em DMF (50 ml) e adicionou-se carbonil diimidazol (1,3 g, 8,0 mmol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetato de amónio sólido (3,1 g, 39 mmol) e 69 agitou-se a mistura durante a noite. Dividiu-se a reacção entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas três vezes com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto bruto. A purificação por cromatografia de flash (sílica gel, 65/35 hexano/acetona) rendeu 509 mg (42%) do produto do título, mp 150-152°C. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : δ 8,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 8,31 (bs 8,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 8,1, 7,2 Hz 7,94 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,69 (bs, 1H) , 7,27 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,18-7,13 (m, 2H) , 7,07 (d, J= 9,0, 2H) .
Os seguintes compostos podem ser preparados de forma idêntica: 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4- (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridina-2-carboxamida; e 6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida. EXEMPLO 11 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida
Preparou-se 6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida através do método usado para o seu análogo 4-fluoro do Exemplo 10, exceptuando o facto de ter sido utilizado ácido 4- 70 fenoxifenilborónico (Aldrich) em vez do ácido 4-bromofenilborónico. a) 2-metil -6- (4-fenoxifenil)piridina: 2η rmn (CDC13) : δ 7, 95 (d, J= ^ 9,0 Hz ;, 2H) , 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7, 46 (d, J= 8 ,1, 7,5 Hz, 1H ) , 7,34 (t, J= 7, 8 H :z, 2H), 7, 13-7, 02 (m, 6H) , 2,61 ( s, 3H) . b) ácido 6-(4-fenoxifenil)piridina-2 -carboxili co: 2H RMN (DMSO-d6) : δ 13,1 (bs, 1H) , 8,21 (d, J= 8,4 Hz , 2H) t 8, 16 (d, J= 7, 8 Hz, 1H) , 8,04 (t, J= 7,2 Hz , 1H), 7,96 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7, 44 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,1 9 (t, J= 7 , 4 Hz t 1H) , 7, 11 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 4H). c) 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida: ΤΗ RMN (DMSO- d6) : δ 8,33 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,31 (bs, 1H), 8,12 (d , J= 7,8 Hz, 1H) , 8,03 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 7 ,8 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J= 7 ,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 4H), mp 178-180°C, 45% rendimento a partir dos materiais de base (3 passos). EXEMPLO 12 2- [4- (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida a) 4-(4 — fluorofenoxi)benzonitrilo: Sujeitou-se a refluxo durante a noite uma mistura de 4-fluorofenol (5,1 g, 45,5 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (4,58 g, 37,8 mmol) e carbonato de potássio (12 g, 86,8 mmol) em DMF (150 ml). Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e dividiu-se entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas três vezes com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão 71 reduzida, obtendo-se 7,5 g (93%) de 4 —(4 — fluorofenoxi)benzonitrilo bruto sob a forma de sólido. 1H RMN (CDC13) : δ 7,60 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,10-6,96 (m, 6H) .
Ref. Tanaka, A. et al. {J. Med. Chem. 41:4408-4420 (1998)). b) acetato de 4-(4-fluorofenoxi)benzamidina: Dissolveu-se 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo (4,7 g, 22,4 mmol) em etanol. Arrefeceu-se a solução a 0°C e borbulhou-se HC1 gasoso na solução durante 20 minutos. Tapou-se a reacção e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo sólido que se formou em etanol e tratou-se com acetato de amónio sólido (6,0 g, 75,5 mol) . Após agitação durante a noite, isolou-se a amidina pura por filtração. Isolou-se o produto adicional a partir do filtrado. Concentrou-se o sólido obtido após o filtrado até estar seco e triturou-se com hexano (4 vezes) e recristalizou-se a partir de EtOH. O peso total da amidina obtida foi de 2,92 g (45% de rendimento). 1h RMN (DMSO-d6) : δ 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,31 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H) , 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H). c) 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina: Uma solução de 1M de terc-butóxido de potássio em THF (11 ml, 11 mmol) foi adicionada através de uma seringa a uma solução de acetato de 4-(4-fluorofenoxi)benzamidina (2,92 g, 10,2 mmol) em DMF. Aqueceu-se a mistura resultante a 100 "C durante 2 horas. Adicionou-se acetilacetaldeído dimetilacetal (2 ml, 13,6 mmol) através de seringa. Manteve-se a reacção entre 100-110°C durante a noite, quando TLC completou a reacção. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e dividiu-se entre água e EtOAc. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc e lavaram-se as 72 camadas orgânicas combinadas com água (3 vezes), secaram-se sob MgS04, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 8,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,40 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,05-7, 00 (m, 7H) , 2,57 (s, 3H) . Este material foi utilizado sem demais purificação, d) ácido 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-
carboxílico: Uma mistura de 2-[ 4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina (óleo amarelo do passo anterior), dióxido de selénio (3,0 g, 27 mmol) e piridina (30 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e filtrou-se para remover o metal selénio. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma solução aquosa de 2N de HC1. Triturou-se o sólido resultante com hexano (3 x) e secou-se em vácuo, dando origem a 2,72 g (86%) do ácido. XH RMN (DMSO-d e) : δ 13,8 (bs, 1H) O i—1 CTi (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8 (d, J= 9, 0 Hz, 2H), 7, .86 (d, J= 5, 0 Hz, 1H), 7,30 (t, 9, 0 Hz, 2H) , 7,22-7,17 (m, 2H), 7, , 11 (d, J= 9,0 Hz, 2H) .
e) 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida: A uma solução de 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico (2,00 g, 6,45 mmol) em DMF adicionou-se carbonil diimidazol (2,00 g, 12,3 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se acetato de amónio sólido (5,00 g, 62,9 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, dividiu-se a reacção entre água e EtOAc. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas ligadas ("pooled") com água (3 vezes), secaram-se sob Na2S04, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto desejado sob a forma de um sólido. A 73 cromatografia de coluna (sílica gel) rendeu 1,1 g (55%) do produto desejado sob a forma de um sólido castanho amarelado (99,80% puro por HPLC), mp 195-197°C. RMN (CDC13) : δ 9, 01 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 8, 43 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,95 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,89 (bs, 1H) , 7,08-7, 04 (m, 6H), 5,72 (bs, 1H). O seguinte composto também pode ser preparado de forma idêntica: 2-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4-carboxamida. EXEMPLO 13 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida A uma mistura de ácido 4-fenoxifenilborónico (0,22 g, 1,02 mmol), 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxamida (0,176 g, 0,919 mmol), carbonato de sódio (0,33 g, 2,06 mmol) em tolueno (14 ml), etanol (3,5 ml) e água (3,5 ml) adicionou-se tetraguis(trifenilfosfina)paládio (60 mg). Sujeitou-se a mistura a refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e de seguida dividiu-se a reacção entre água e acetato de etilo. Extraiu-se uma vez mais a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto bruto sob a forma de um sólido. A cromatografia flash (sílica gel, 6:4 acetato de etilo/diclorometano a 7:3 acetato de etilo/diclorometano) e subsequente recristalização a partir de clorofórmio 74 renderam 81 mg (27%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 7,58 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,37 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,15 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 4H), 5,26 (bs, 1H), 4,97 (s, 4H). EXEMPLO 14 6- (4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida a) 2-cloro-6-(4-fenoxifenil)pirazina: Aqueceu-se a refluxo durante a noite uma mistura de ácido 4-fenoxifenilborónico (0,54 g, 2,52 mmol), 2, 6-dicloropirazina (1,28 g, 7,73 mmol), carbonato de sódio (1,15 g, 7,18 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,15 g, 0,13 mmol) em tolueno (50 ml) , etanol (12 ml) e água (12 ml) . Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e de seguida dividiu-se a reacção entre água e acetato de etilo. Extraiu-se uma vez mais a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto bruto sob a forma de um sólido. A purificação por cromatografia de coluna rendeu 0,49 g (69%) de 2-cloro-6-(4-fenoxifenil)pirazina sob a forma de um sólido. 1H RMN (CDCls) : δ 8,87 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (t, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,15 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,12-7,06 (m, 4H). b) 6-(4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida: Submeteu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 2-cloro-6-(4-fenoxifenil)pirazina (0,49 g, 1,73 mmol), cianeto de potássio (98%, 0,30 g, 4,51 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,10 g, 0,086 mmol) em 75 DMF. 0 processamento foi conforme supra descrito e a cromatograf ia de coluna gerou 35 mg (7%) de 6 — (4 — fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida, sob a forma de um sólido. XH RMN (CDCI3) : δ 9,30 (s, \—1 9,16 (s, 1H), \—1 O OO (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,75 (bs, 1H), 7,40 (t, J= = 8,4 Hz, 2H) , 7,21-7,08 (m, 5H), 5,84 (bs, 1H). EXEMPLO 15 2 - [4 - (4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]triazina a) N-dimetilaminometileno-4-(4-nitrofenoxi)benzamida: Uma solução de 4-(4-nitrofenoxi)benzonitrilo (0,90 g, 3,75 mmol), hidróxido de potássio (2,0 g, 30 mmol), em água (10 ml), uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (4 ml, 39 mmol) e etanol (50 ml) foi submetida a refluxo durante várias horas. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e de seguida dividiu-se a reacção entre água e acetato de etilo. Lavou-se várias vezes a camada orgânica separada com água, secou-se sob MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se a amida intermédia sob a forma de um sólido. Aqueceram-se a amida e N,N-dimetilformamida dimetilacetal em DMF (20 ml) a 100-120°C durante 2 horas. Uma vez à temperatura ambiente, adicionou-se água e isolou-se 0,93 g (79%) da amida por filtração, sob a forma de um sólido amarelo. 2Η RMN (CDC13) : δ 8,66 (s, 1H) , 8,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 8,22 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,06 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). 76 b) 2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]triazina: Uma mistura de N-dimetilaminometileno-4-(4- nitrofenoxi)benzamida (0,93 g, 2,97 mmol), cloridrato de acetamidina (0,32 g, 3,2 mmol) e terc-butóxido de potássio (95%, 0,33 g, 2,79 mmol) em dioxano foi submetida a refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente e de seguida dividiu-se a reacção entre água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa uma vez mais com acetato de etilo. Lavaram-se duas vezes as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sob sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna originou 24 mg (3%) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelado, mp 148-149°C. 1H RMN (CDC13) : δ 9,08 (s, 1H) , 8,59 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 8,25 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 9,3 Hz, 2H) , 7,1 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). EXEMPLO 16 Ácido 6-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]piridina carboxilico N-piperidiniletilamida (3)
77 Br N
HOBT, DIC, DMF
Pd(PPh3)4 K2C03 DME, H20
B(OH)2
a) ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico N-piperidiniletilamida (2): A uma solução de ácido 6-bromopicolínico (5,0 g, 24,8 mmol) (1) e 1—(2 — aminoetil)piperidina (3,2 g, 26,0 mmol) em DMF adicionou-se N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol) e 5-(3,4-dimet il-l-triazenil)-lfí-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol). Agitou-se a reacção durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a reacção em diclorometano, e adicionou-se água. Separaram-se as fases, e extraiu-se duas vezes a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sob sulfato de sódio. Filtrou-se a solução e concentrou-se, dando origem ao produto sob a forma de um sólido amarelado. A purificação do composto 2 foi, depois, levada a cabo por cromatografia com sílica gel. b) ácido 6-[4-(fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida (3): ácido 4-(4-fluorofenoxi)fenil-borónico (557 mg, 2,4 mmol) adicionou-se a uma solução do composto 2 (624 mg, 2,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME) (6 78 ml), seguido de água (2 ml) e carbonato de potássio (746 mg, 5,4 mmol) . Adicionou-se Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol) a esta mistura, e aqueceu-se a reacção a 85 °C durante 16 horas sob atmosfera de árgon. Deixou-se arrefecer a reacção à temperatura ambiente, e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo, e secaram-se as fases orgânicas combinadas sob sulfato de sódio. Filtrou-se a solução, concentrou-se e de seguida filtrou-se sob um leito de florisil, dando origem ao composto 3 bruto. De seguida, realizou-se a purificação do composto 3 por cromatografia em silica gel. XH RMN (400 MHz, CDCls) : δ 1,48 (bs, 2H) , 1, 61-1,67 (m, 4H) , 2,48 (bs, 2H) , 2,59 (t, 2H, j= 6, 3 Hz) , 7, 05-7,07 (m, 5H) , 7,64-7,71 (m, 1H), 7,81- 7,91 (m, 5H) , 8,80 (bs, 1H). EXEMPLO 17 6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8a) 6-(4-n-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8b) 6- (4-i-propilfenil)piridina-2-carboxamida (8c) 6-(4-tiometilfenil)piridina-2-carboxamida (8d) 6- (4-etoxifenil)piridina-2-carboxamida (8e) 6- (4-metoxifenil)piridina-2-carboxamida (8f) 79 Qf^WH-PMOC 4
oíc, noat
DMF
a R = terc-butil b R = n-butil c R = i-Pr d R = SMe e R = OEt f R = OMe a) Composto 6: Adicionou-se 20% de piperidina em DMF a resina de poliestireno-Rink-amida com grupo protector 9-fluorenilmetoxicarbonil (FMOC) (resina PS-rink-NH-FMOC) (4) (4,45 g, 4,14 mmol) num recipiente de reacção de fase sólida, e mexeu-se a reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a resina (DMF, duas vezes, diclorometano duas vezes, DMF) e tratou-se novamente com 20% de piperidina em DMF. Mexeu-se durante mais 1 horas, e repetiu-se a sequência de lavagem. Adicionou-se DMF à resina, seguida de N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol), ácido 6-bromopicolínico (1, 5,0 g, 24,8 mmol) e uma solução de 5-(3,4-dimetil-l-triazenil)-lH-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol) em DMF. Mexeu-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente e secou-se. Lavou-se a resina (duas vezes com DMF, duas vezes com 80 diclorometano, DMF) e secou-se. Dividiu-se o composto 6 por recipientes de reacção individuais. b) Compostos 7a-7f: 1,2-dimetoxietano (DME) (2,5 ml) adicionou-se aos recipientes de reacção individuais contendo o composto 6 (0,25 mmol), seguido da adição do ácido fenil borónico (1,5 mmol). A esta mistura adicionou-se água (1,0 ml), carbonato de potássio (3,8 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,043 mmol). Aqueceram-se as reacções a 85°C durante 16 horas. Após regresso à temperatura ambiente, drenaram-se as reacções e lavou-se a resina (1:1 DME-água, duas vezes, água, 1:1 DME-água duas vezes, DME duas vezes, água duas vezes, THF duas vezes, diclorometano duas vezes), para se obter 7a—7f. c) Compostos 8a-8f: Mexeram-se os compostos 7a-7f na presença de 1:1 ácido trifluoroacético (TFA)-diclorometano durante 1,5 horas. Filtraram-se as reacções, lavaram-se as resinas com diclorometano e evaporou-se o solvente. Procedeu-se à purificação dos compostos 8a-8f primeiro filtração por um leito de florisil seguida de sujeição a cromatografia em sílica gel.
6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8a): 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,38 (s, 9H) , 5, 65 (bs, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,85-7, 99 (m, 4H) , 8,05 (bs, 1H), 8, 15 (d, 1H, J= 8,6 Hz) . 6- (4 -n-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8b): XH RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,95 (t, 3H, J= 7,3 Hz) , 1,36-1,42 (m, 2H) , 1,61 -1,69 (m, 2H) , 2,69 (t, 2H, J= 7,6 Hz) , 5,68 (bs, 1H) , 7,32 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H), 8,03 (bs, 1H) , 8,13 (d, 1H, J= 7,3 Hz). 6- (4 -i-propilfenil)piridina-2-carboxamida (8c): ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls) : δ 1,31 (d, 6H, J= 6,9 Hz) , 2,95-3,02 (m, 1H) , 81 5,65 (bs, 1H), 7,37 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,86-7, 95 (m, 4H) , 8.05 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 7,3 Hz). 6-(4-tiometilfenil)piridina-2-carboxamida (8d) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 2,56 (s, 3H) , 7,38 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,93- 8,09 (m, 5H) . 6-(4-etoxifenil)piridina-2-carboxamida (8e) : 2Η RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 1,46 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 4,11 (q, 2H, J= 6,8
Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,82-7,91 (m, 2H) , 7,97 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 8,01 (bs, 1H) , 8,10 (d, 1H, J= 8,6 Hz). 6-(4-metoxifenil)piridina-2-carboxamida (8f) : 2Η RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 3,90 (s, 3H) , 7,05 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,90- 8.05 (m, 5H) . EXEMPLO 18 2-metil-4-dimetilamino-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina (14) 2-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida (18) Ácido 2-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2- carboxilico dimetilaminoetilamida (19) 82
Os rendimentos das reacções supra indicadas não foram optimizados. Obtiveram-se espectros de espectrometria de massa através de LCMS (cromatografia liquida-espectrometria de massa). As reacções foram seguidas por TLC (cromatografia em camada fina) e/ou LCMS e/ou ΧΗ RMN. a) Composto 10: Submeteu-se a refluxo uma solução de 10 g (100 mmol) de 2,4-pentadiona (9) e 11,2 g (120 mmol) de anilina em 100 ml de tolueno e uma quantidade catalítica de 83 ácido p-toluenosulfónico monohidratado num balão de fundo redondo equipado com aparelho azeotrópico e condensador durante 12 horas. Concentrou-se a solução até esta ficar seca e utilizou-se o produto sem demais purificação. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 7,35 (t, 2H, J= 5,69 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 5,19 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1, 99 (s, 3H) . b) 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-piridinona (12): 31 ml de 1,6 M de n-BuLl (50 mmol) adicionou-se gota a gota a uma solução de 7,21 g (51 mmol) de 2,2,6,6- tetrametipiperidina em 80 ml de THF a -78 °C sob atmosfera inerte. Após a adição, agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à mesma temperatura. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3 g (17 mmol) do composto 10 em 10 ml de THF a -78 °C. Após a adição, agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. À solução vermelha escura resultante adicionou-se gota a gota uma solução de 2,7 g (17 mmol) do composto 11 em 13 ml de THF a -78 "C. Após a adição, aqueceu-se lentamente a mistura a -50"C e agitou-se a essa temperatura durante uma hora. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma solução aquosa saturada fria de NH4C1 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura saturada, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado até ficar seco. A 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-piridinona foi utilizada sem demais purificação. 1H RMN (CDC13) : δ 7,54 (d, 2H, H= 3,8 Hz), 7,31 (m, 2H) , 6,90-7,10 (m, 4H) , 5,23 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 2,03 (s, 3H) . c) 4-cloro-2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina (13) : A um balão contendo 20 ml de P0C13 em banho de óleo a 120 °C adicionou-se cuidadosamente uma solução de 5 g (17 84 mmol) do composto 12 bruto e 2,6 ml de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (17 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno. Após a adição, submeteu-se a mistura de reacção a refluxo durante uma hora. Concentrou-se a mistura resultante até secar e diluiu-se com acetato de etilo (EtOAc). Adicionou-se cuidadosamente NaHC03 aquosa saturada à solução para ajustar o pH a 5-6. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com o mesmo volume de EtOAc. De seguida, lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se até secar. Purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (sílica gel, 5% de EtOAc/hexano), obtendo-se 1,8 g do composto 13 e 850 mg de uma mistura do composto 13 e o composto 11 não reagido. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 7,93 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 1,36 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,00 (m, 6H), 2,59 (s, 3H). MS: 314,1. d) 2-metil-4-dimetilamino-6-[4-(4 — fluorofenoxi)- fenil]piridina (14):
Mev,N NH2
Método 1: Aqueceu-se uma mistura de 800 mg (2,5 mmol) do composto 13 e 101 mg de 60% de NaH (2,5 mmol) em 5 ml de N,N-dimetiletilenodiamina num tubo selado a 120"C durante 85 seis horas. À mistura de reacção arrefecida adicionou-se cuidadosamente metanol para embeber NaH. Concentrou-se a mistura resultante até secar, e purificou-se o residuo por cromatografia de flash (sílica gel, 10% MeOH/CH2Cl2 com 1% de NH4OH), obtendo-se 100 mg do composto 14. Método 2: Num balão de fundo redondo de 3 pescoços a -78°C, condensou-se dimetilamina e transferiu-se para um recipiente selado contendo o composto 13 a -78°C. Aqueceu-se lentamente o recipiente selado à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas, obtendo-se uma conversão 10% limpa. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 7,89 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 7,00 (m, 6H) , 6,69 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 3,03 (s, 6H), 2,51 (s, 3H). MS: 323,2. e) 2-metil-4-metoxi-6-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina (15): Agueceu-se um tubo selado contendo 1,8 g (4,8 mmol) do composto 13 em 10 ml de 25% peso de NaOMe em metanol a 85°C durante quatro horas. Concentrou-se a mistura de reacção arrefecida até secar e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com NH4C1 aquoso saturado e de seguida salmoura. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até secar, obtendo-se 1,5 g do composto 15 limpo. ΧΗ RMN (CDCI3) : δ 7,92 (d, 2H, J= 6,8 Hz), 7,00 (m, 7H) , 6,62 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS: 310,2.
f) ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico (16): A uma solução de 1,5 g (4,8 mmol) do composto 15 em 36 ml de piridina adicionou-se 2,1 g de Se02 (19 mmol) e submeteu-se a refluxo a solução resultante durante 3 dias. Concentrou-se a mistura de reacção arrefecida até secar e diluiu-se com metanol, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se uma conversão a 100%. 1H RMN 86 (CDC13) : δ 7,92 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,69 (s, 1H) , 7,38 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 3,97 (s, 3H). MS: 320,9. g) éster metílico de ácido 4-metoxi-6-[4-(4- fluorfenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico (17): À solução metanolíca do composto 16 bruto adicionou-se lenta e cuidadosamente 0,701 ml (9,6 mmol) do cloreto de tionil. Após a adição, submeteu-se a refluxo a solução resultante durante 12 horas. Filtrou-se a mistura de reacção arrefecida e concentrou-se até secar. De seguida, filtrou-se o resíduo através de um tampão de sílica gel com 10% de Et3N em EtOAc. Concentrou-se o filtrado até secar, obtendo-se 1,6 g do composto 17 limpo. ΧΗ RMN (CDC13) : δ 7, 98 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,00 (m, 6H) , 4,05 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) . MS: 354,1. h) 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2- carboxamida (18) : Adicionaram-se 140 mg (0,39 mmol) do composto 17 a uma solução de 10 ml de 2M de NH3 em metanol e agitou-se a solução resultante durante 12 horas. Concentrou-se a mistura até secar e recristalizou-se o sólido resultante em metanol, obtendo-se 67 mg de 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida (18). XH RMN (DMSO-de) : δ 8,31 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 8,27 (bs, 1H, N- H) , 7,70 (bs, 1H, N-H) , 7,61 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,26 (t, 2H, 8,7 Hz), 7,13 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 3,94 (s, 3H) . MS: 339, 2. i) ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico dimetilaminoetilamida (19): Adicionou-se um excesso de N,N-dimetiletilenodiamina à solução de 200 mg (0,56 mmol) do composto 17 em 10 ml de metanol, e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 4 dias, 87 altura em que a conversão estava completa. Concentrou-se a mistura de reacção até secar. Adicionou-se HC1 em Et20 ao resíduo e recristalizou-se o sólido para se obter o composto 19 limpo. ΤΗ RMN (CDC13) : δ 8,97 (bs, 1H, N-H) , 8,10 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,05 (m, 6H) , 4,00 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,78 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3,27 (bs, 1H) , 2,85 (s, 3H). MS: 410,2. EXEMPLO 19 4-[4 - (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida como anticonvulsionante A capacidade da 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida bloquear os ataques induzidos por electrochoques máximos (MES) foi determinada de acordo com o método supra descrito.
Administrou-se 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxamida p.o. a ratos 30 minutos antes do procedimento de teste. O composto apresentou protecção contra MES com ED50 (dose que protegeu 50% dos animais) de 1,6 mg/kg.
Os seguintes compostos do Quadro 1 foram convenientemente testados após administração p.o. e também após injecção i.v. Os compostos foram injectados por via i.v. 15 minutos antes do procedimento de teste. 88
Quadro 1
Avaliação enquanto anticonvulsionante após administração oral a ratinhos e injecção intravenosa a ratinhos Nome do composto MES p.o. EDso/mg/kg MES i.v. EDso/mg/kg 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 1,6 0,7 Ácido 4— [4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 6,1 2,8 4-[4- (4- trifluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 2,5 0,5 2-[4- (4-cloro-2- fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida 5,7 2,3 4-[4- (2,4- difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 1,4 0,9 4-[4-(nitrofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 10,0 3,1 Ácido 4- [4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida hidroximetilenoamida 5, 0 1,5 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida 7,5 2,5 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 3, 3 1,2 6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida 10,5 3,2 Ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)-pirimidina-4-carboxilico dimetilamida 2,10 Ácido 2-[4-(4-cloro-2- 4,10 1,50 89 89 fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico dimetilamino-metilenoamida EXEMPLO 20
Actividade de 4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida como bloqueador dos canais de sódio
Testou-se 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxamida no ensaio electrofisiológico 1 e no ensaio de ligação conforme supra descrito e produziu-se inibição dependente da dose das correntes de sódio dependentes de voltagem registadas em células HEK-293 expressando estavelmente a isoforma rBIIA dos canais de Na+. O efeito de bloqueio deste composto em correntes de Na+ foi altamente sensível à voltagem de permanência, indicando que 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida liga a canais de Na+ sensíveis à voltagem nos seus estados de inactivação e apresenta uma fraca potência em relação aos canais de Na+ nos seus estados de descanso (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991), Kuo e Bean, Mol.
Pharmacol. 46:716-725 (1994)). A constante de dissociação antagonista aparente (Ki) deste composto quanto aos canais de sódio inactivados é de 0,49 μιτι. O valor de Ki (concentração de um composto que produz metade da inibição máxima) de 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida e de outros compostos testados são apresentados no Quadro 2. 90
Quadro 2
Avaliação dos compostos testados enquanto bloqueadores dos canais de sódio após Ensaio electrofisiológico in vitro 1 Nome do composto Ki/pm RBIIA 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 0, 49 Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico dimetilamida 13, 50 Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico terc-butilamida 0, 18 4-[4-(4 —trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 0,21 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4- carboxamida 0, 22 Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico 51 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 0, 36 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida 0,10 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida 0, 07 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-[3-(l,2,4-triazolil)]pirimidina 20,00 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida 2,20 EXEMPLO 21
Actividade de ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida enquanto bloqueador dos canais de sódio 91
Testou-se o ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida no ensaio electrofisiológico 2 conforme supra descrito. Os resultados de ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida e de outros compostos são representados no Quadro 3.
Quadro 3
Avaliação dos compostos testados enquanto bloqueadores dos canais de sódio após Ensaio electrofisiológico in vitro 2 Nome do composto Ki/pm RBIIA/pi Ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida (3) 0, 06 6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8a) 6, 13 6-(4-n-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8b) 10,53 6-(4-i-propilfenil)piridina-2-carboxamida (8c) 41, 61 6-(4-tiometilfenil)piridina-2-carboxamida (8d) 52,73 6-(4-etoxifenil)piridina-2-carboxamida (8e) 58,72 6-(4-metoxifenil)piridina-2-carboxamida (8f) 23, 87 2-metil-4-dimetilamino-6-[4 —(4— fluorofenoxi)fenil]piridina (14) 0,33 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida (18) 3, 43 Ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico (19) 0, 32 2-dimetilamino-4-[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina 27,57 Éster etílico de ácido 4— [4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico 9, 86 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carbamato 8, 70 ácido 4 —[4—(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- 92 carboxílico 2-cloroetilamida 2, 62 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-il]-2,2-dibromoetanona 10,63 ácido 4-[4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico cloridrato de metilaminometilenoamida 11,36 2-[3-(1,2,4-triazolil)]-4-[4- (4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina 5, 91 Éster metílico de ácido 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico 139 Éster metílico de ácido 2— [4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico 71,53 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2,3-dicarboxamida 4,54 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-3-carboxamida 8, 45 5-ciano-6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida 11,9 5-hidroxi-6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida 99, 3 2-(5-isoxazolil)—4— [4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina 2, 63 Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico hidroximetilenoamida 3, 53 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida 1, 13 EXEMPLO 22
Actividade de ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina carboxílico N-piperidiniletilamida enquanto bloqueador dos canais de sódio 93
Testou-se o efeito de alodínia táctil dos compostos enumerados no Quadro 4 no modelo Chung de dor neuropática em ratos, conforme supra descrito, e descrito por Kim e Chung (Pain 50:355-363 (1992)). Os compostos testados apresentaram actividade no modelo Chung. Os resultados de cada composto testado são apresentados no Quadro 4 como dose mínima eficaz (MED).
Quadro 4
Avaliação dos compostos testados em modelo Chung de dor neuropática em ratos Nome do composto ME mg/kg p.o. 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida 1,25 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4- carboxamida 2,50 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida 2, 50 94
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • FR 1477021 [0008] • FR 1536093 [0009] • US 4912218 A [0010] • WO 9931088 A [0011]
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Lisboa, 14/10/2010

Claims (36)

1 Reivindicações 1. Composto com a Fórmula I: Y
R. ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é A^
Re ou R7, desde que quando Y é R7, Ri é um aminocarbonilo; Ai, A2 e A3 são, de forma independente, CR2 ou N, desde que Ai, A2 e A3 não sejam todos N em simultâneo; Ri é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (C1 6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, amino, alquiltio, C(0)Rs, S02R8»· 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2- imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo e 3-(1,2,4)-triazolilo; 2 cada R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alguilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo(Ci 6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci-6) t hidroxi, nitro, alquilo Ci—6, alcoxi e amino, halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido e alquiltio; R7 é alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi e amino; R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, ORg, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalcenilamino, alquilaminoalcenilamino, hidroxiaminoalcenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, desde que R8 não seja 0R9, quando Ri é S02R8; 3 em que R9 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ch-g) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci-6) ^ hidroxi, nitro, alquilo Ci_6r alcoxi e amino, e um metal alcalino; e X é um entre 0, S, NH ou CH2, quando Y é outro que não R7; ou X é um entre 0, S, NH, CH2 ou ausente quando Y é R7; respeitando as seguintes condições: 1) R2 não é metoxi se R5 for trifluorometilo, R6 é Η, X é 0 e Ri é S02CH2Ph; 2) R2 não é NH2 se R7 for metiltio, X é 0 e dois entre Ai, A2 e A3 são N; 3) R2 não é metilo se Ri for S02R8, em que R8 é metilfenilo, R3 e R4 são metoxi, X é S e dois entre Ai, A2 e A3 são N; ou 4) R2 não é CCI3 se Ri for CC13, X é S e dois entre Ai, A2 e A3 são N; 5) R7 e R2 não são ambos NH2 se X for 0 ou S e dois entre Ai, A2 e A3 forem N; ou 6) o composto de Fórmula I não é N- [4-amino-6- (4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida.
2. Composto com a Fórmula II:
3. Composto da reivindicação 2, em que Ri é seleccionado entre o grupo constituído por um alquilo opcionalmente substituído com halogéneo ou hidroxi, C(0)R8, S02R8, 2- imidazolinilo, 3-pirazolilo e 5-isoxazolilo, em que R8 é conforme definido na reivindicação 2, desde que R8 não seja 0R9 quando R8 é S02R8.
4. Composto da reivindicação 3, em que Rs é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenil, dialquilaminoalquilamino e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-ô) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, e em que R9 é conforme definido na reivindicação 2.
4 ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Alr A2 e A3 são, de forma independente, CR2 ou N, desde que Ai, A2 e A3 não sejam todos N em simultâneo; Ri é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, amino, alquiltio, C(0)R8, S02R8, 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2- imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo e 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido e alquiltio; e R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenil, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalcenilamino, 5 alquilaminoalcenilamino, hidroxiaminoalcenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, desde que R8 não seja 0R9, quando Ri é S02R8; em que R9 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6), aminoalquilo (Ci-ô) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, e um metal alcalino; e X é um entre 0, S, NH ou CH2; respeitando as seguintes condições: 1) R2 não é metoxi se R5 for trifluorometilo, R6 é Η, X é 0 e Ri é S02CH2Ph; 2) R2 não é NH2 se R2 for metiltio, X é 0 e dois entre Ai, A2 e A3 são N; 3) R2 não é metilo se Ri for S02R8, em que R8 é metilfenilo, R3 e R4 são metoxi, X é S e dois entre Ai, A2 e A3 são N; ou 4) R2 não é CCI3 se R2 for CCI3, X é S e dois entre A2, A2 e A3 são N; 5) Ri e R2 não são ambos NH2 se X for 0 ou S e dois entre Alr A2 e A3 forem N; ou 6) 0 composto de Fórmula I não é N-[4-amino-6-(4- fenoxifenil) 00 \—1 1 5-triazin-2 -il]acetamida. 6
5. Composto da reivindicação 2, em que R2 é hidrogénio, X é 0 ou S e Ri é aminocarbonilo.
6. Composto da reivindicação 2, com a Fórmula III:
ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A2-A3, R2-R6, R8 e X são conforme definido na reivindicação 2 . 7
7. Composto da reivindicação 2 ou 6, em que R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino.
8. Composto da reivindicação 6, em que Rs é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenil, dialquilaminoalquilamino e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-δ) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (C1-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, desde que Rs não seja ORg quando Ri é S02Rs e em que Rg é conforme definido na reivindicação 2.
9. Composto da reivindicação 6, em que X é 0; Ai, A2 e A3 são, cada um deles, CR2; ou A1 é N e A2 e A3 são CR2; ou A3 é N e Ai e A2 são CR2; ou A2 é N e A2 e A3 são CR2; ou Ai e A3 são N e A2 é CR2; em que R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcoxi, aminoalquilo e aminocarbonilo; R3 e R4 são ambos hidrogénio; R5 e R6 são seleccionados de forma independente entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, halogéneo, haloalquilo e nitro; e R8 é amino. 8
10. Composto da reivindicação 2 ou 6, em que a2 é CR2 r em que r2 é outro que não H, e A2 e A3 são cada um CH
• 11. Composto da reivindicação 2 ou 6, em que Ai é N, a2 é cr2, em que R2 é outro que não H, e A3 é CH.
12. Composto da reivindicação 2 ou 6, em que a3 é N, a2 é cr2, em que R2 é outro que não H, e Ai é CH.
13. Composto da reivindicação 2 ou 6, em que a2 é N, Ai é CR2, em que R2 é outro que não H, e A3 é CH.
14. Composto da reivindicação 2, com a Fórmula IV : R* Rj Λ i UT *4 1 11 UM 0=S—R, II 0 ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A1-A3, R2-R6, e X são conforme previamente definidos na reivindicação 2 e R8 é seleccionado entre 0 grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos com um ou 9 mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_ 6) , aminoalquilo (Ci-6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino.
15 ou R7, desde que quando Y é R7, Ri seja um aminocarbonilo; Ai, A2 e A3 são, de forma independente, CR2 ou N, desde que Ai, A2 e A3 não sejam todos N em simultâneo; R2 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci~6) r hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino, amino, alquiltio, C(0)R8, S02R8, 0C(0)NH2, 2-imidazolinilo, 2- imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo e 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (C1-6) , hidroxialquilo (Ci-δ) , aminoalquilo (Ci-ε) , hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi e amino, halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido e alquiltio; R7 é alquilo opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, Ci-6 alquilo, alcoxi e amino; R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, 0R9, amino, alquilamino, dialquilamino, 16 alcenilamino, dialquilaminoalcenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalcenilamino, alquilaminoalcenilamino, hidroxiaminoalcenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo e arilalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi e amino, desde que R8 não seja 0R9, quando Ri é S02R8; em que R9 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci-β) , hidroxialquilo (Ci-6) , aminoalquilo (Ci-β) , hidroxi, nitro, alquilo Ci~e, alcoxi e amino, e um metal alcalino; e X é um entre 0, S, NH ou CH2, quando Y é outro que não R7; X é um entre 0, S, NH, CH2 ou ausente quando Y é R7; e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; respeitando as seguintes condições: Ri e R2 não são ambos NH2 se X for 0 ou S e dois entre Ai, A2 e A3 forem N; ou o composto de Fórmula I não é N-[4-amino-6- (4- fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida.
15. Composto da reivindicação 14, em que Ai, A2 e A3 são, cada um deles, CR2; ou Α4 é N e A2 e A3 são CR2; ou A3 é N e Ai e A2 são CR2; ou A2 é N e A4 e A3 são CR2; ou A3 e A3 são N e A2 é CR2 e R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e aralquilcarbonilamino.
16. Composto de qualquer uma das reivindicações 2, 6 ou 14, em que R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de forma independente entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino e ciano.
17. Composto da reivindicação 16, em que R3 e R4 são ambos hidrogénio e R5 e R6 são seleccionados de forma independente entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, halogéneo, haloalquilo e nitro.
18. Composto da reivindicação 14, em que R8 é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcenilamino, dialquilaminoalcenilo e heterocicloalquilamino, sendo que todos eles podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais entre halogéneo, haloalquilo (Ci_6) , hidroxialquilo (C3- 10 6) , aminoalquilo (Ci-ô) , hidroxi, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi e amino.
19. Composto em que o referido composto é: 4-[4-(4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 4-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxamida; 1- [4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-etanona; 2- [4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina; 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2- carboxílico; sal sódico de ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; metilamida do ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; dimetilamida do ácido 4—[4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; 11 terc-butilamida do ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; 2 - [4 - (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida; ácido 2-[4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxilico; dimetilamida do ácido 2-(4-fenoxifenil)-6- (dimetilamino)pirimidina-4-carboxílico; 2-hidroxietilamida do ácido 4—[4— (4 — fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; Hidroximetilenoamida do ácido 4—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; 2-(2-hidroxiprop-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-morfolin-4-il-etilamida do ácido 4—[4— (2,4 — difluorofenoxi)fenil]pirimidina-2-carboxílico; 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina; 2-(3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2- (1-metil-3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; Metilamida do ácido 2-[4-(4-cloro-2- fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxílico; 3- dimetilamino-l-{4-[4-(4—fluorofenoxi)fenil}pirimidin-2-il]propenona; 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina; 4- [4-(4 — fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-2-carboxamida; 12 2-[4 - (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4-carboxamida; 2-meti1-6-(4-fenoxifenil)piridina; 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; ácido 6- (4-fenoxifenil)piridina-2-carboxílico; metilamida do ácido 6-(4-fenoxifenil)piridina-2-carboxilico; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6- [4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4 - (4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridina-2-carboxamida; 6-[4-(4-trifluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxamida; 6- (4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida; 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazina-2-carboxamida; ou 2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]-triazina ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é: N-piperidiniletilamida do ácido 6—[4—(4— fluorofenoxi)fenil]piridina-2-carboxílico; 6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-(4-n-butilfenil)piridina-2-carboxamida; 6- (4-i-propilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-(4-tiometilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-(4-etoxifenil)piridina-2-carboxamida; ou 13 6-(4-metoxifenil)piridina-2-carboxamida, ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto da reivindicação 1, com a Fórmula V:
ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A!-A3, R2-R4, e R7 são conforme previamente definidos na reivindicação 1, e X é um entre 0, S, NH, CH2 ou ausente.
22. Composto de qualquer uma das reivindicações 2, 6 ou 21, em que Ai, A2 e A3 são, cada um deles, CR2; ou Ai é N e A2 e A3 são CR2; ou A3 é N e Ai e A2 são CR2; ou A2 é N e Ai e A3 são CR2; ou Ai e A3 são N e A2 é CR2.
23. Composto da reivindicação 21, em que R7 é um alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais entre halogéneo, hidroxi, nitro, amino, ciano e alcoxi.
24. Composto de qualquer uma das reivindicações 7, 15 ou 21, em que R2 é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcoxi, aminoalquilo e aminocarbonilo.
25. Composto da reivindicação 21, em que R3 e R4 são seleccionados de forma independente entre o grupo 14 constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino e ciano.
26. Composto da reivindicação 25, em que R3 e R4 são ambos hidrogénio.
27. Composto de qualquer uma das reivindicações 2, 6, 14 ou 21, em que X é 0 ou S.
28. Composto da reivindicação 27, em que X é 0.
29. Composto da reivindicação 21, em que o referido composto é 6-[(4-trifluorometoxi)fenil]piridina-2- carboxamida ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composição farmacêutica, que inclui o composto de fórmula:
ou sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é
31. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 30 no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença que responde ao bloqueio dos canais de sódio.
32. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 30 no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento, 17 prevenção ou melhoria da perda neuronal após isquemia global e focal, ao tratamento, prevenção ou melhoria das patologias neurodegenerativas, ao tratamento, prevenção ou melhoria da dor, ao tratamento, prevenção ou melhoria do acufeno, ao tratamento, prevenção ou melhoria da depressão maníaca, à anestesia local, ou ao tratamento de arritmias ou ao tratamento de convulsões.
33. Uso da reivindicação 32, em que o medicamento se destina ao tratamento, prevenção ou melhoria da dor e a referida dor é uma dor neuropática, cirúrgica ou crónica.
34. Uso do composto conforme definido na reivindicação 30 no fabrico de um medicamento destinado ao alívio ou prevenção da actividade epiléptica.
35. Composição da reivindicação 30, ou o uso de qualquer uma das reivindicações 31 a 34, em que o composto é de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.
36. Composto da reivindicação 2, em que o referido composto é 2-[4 - (4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Lisboa, 14/10/2010
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