JP2003527376A - アリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンならびにそれらの使用 - Google Patents

アリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンならびにそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、およびＹは、明細書中にて記載する）を有する、アリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、全体および限局性虚血に続く神経損傷の治療または防止のための、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性症状の治療または防止のための、および急性もしくは慢性疼痛の治療、防止または回復のための、抗耳鳴剤としての、抗痙攣薬としての、および抗躁鬱薬としての、局所麻酔としての、抗不整脈剤としての、ならびに糖尿病性ニューロパシーの治療または防止のための、式Ｉを有する化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、医薬品化学分野に属する。特に、本発明は、アリール置換された新
規のピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンに関連し、そしてこれ
らの化合物が抗痙攣薬であり、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作
用するという発見に関連する。
【０００２】 （関連技術） 局所麻酔薬（リドカインおよびブピバカインなど）、抗不整脈薬（プロパフェ
ノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ）など）、抗痙攣薬（ラモ
トリジン、フェニトイン、およびカルバマゼピンなど）を含む治療上有用な薬物
のいくつかのクラスは、Ｎａ＋チャネル活性の遮断または調節による共通の作用
機構を共有することが示されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎ
ｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの
各薬剤は、Ｎａ＋イオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えら
れる。
【０００３】 近年、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどの他のＮａ＋チャネル遮断薬
が、全体および巣状虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示されお
り、現在臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ
．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら，Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５））。
【０００４】 Ｎａ＋チャネル遮断薬の神経保護活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質
の放出の阻害による虚血中の細胞外グルタミン酸濃度の減少効果に起因する。研
究により、グルタミン酸受容体アンタゴニストと異なり、Ｎａ＋チャネル遮断薬
は哺乳動物の白質への低酸素性損傷を防止することが示されている（Ｓｔｙｓら
，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０−４３９（１９９２））。したがって、
これらは白質領域の損傷が顕著である一定の型の脳卒中またはニューロン損傷の
治療に利点を付与し得る。
【０００５】 Ｎａ＋チャネル遮断薬の別の臨床使用例は、リルゾールである。この薬物は、
ＡＬＳ患者の一部の生存を延長することが示され（Ｂｅｎｓｉｍｍら，Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５−５９１（１９９４））、その後ＡＬＳ
処置についてＦＤＡで承認された。上記の臨床上の使用に加えて、カルバマゼピ
ン、リドカイン、フェニトインを時折使用して、三叉神経痛、糖尿病性ニューロ
パシーおよび他の神経損傷形態などからの神経障害性疼痛が処置されており（Ｔ
ａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ
．１６：３０９−３１６（１９９５））、カルバマゼピンおよびラモトリジンは
、躁鬱病の処置に使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ ５５：７０−７６（１９９４））。さらに、慢性疼痛と耳鳴と
の間の多数の類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．
１８：５７７−５８５（１９９７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ
．２８：２７１−２７５（１９８７））、耳鳴は慢性痛覚の形態と見なされるこ
とが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．およびＤａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．
Ｔｉｐ．２０：１２−１８ （１９９９））。実際、リグノカインおよびカルバ
マゼピンは、耳鳴の処置に有効であることが示されている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，
Ｂ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３）
；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５
１（１９８１））。
【０００６】 電位感受性Ｎａ＋チャネル上に神経毒に特異的に結合する少なくとも５〜６個
の部位が存在することが確証されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２４２：５０−６１（１９８８））。研究により、その作用がＮａ＋ チャネルに媒介される治療用抗不整脈薬、抗痙攣薬、および局所麻酔は、Ｎａ＋ チャネルの細胞内側との相互作用によってその作用を発揮し、神経毒受容体部位
２との相互作用をアロステリック阻害することがさらに明らかとなっている（Ｃ
ａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ．１０：１５−４３（１９８０））。
【０００７】 Ｙｕｋｉｏら（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，４７：１０３−１１３（１９９６）
）は、以下の式：
【０００８】
【化１５】 の化合物を開示している。この化合物は除草剤として有用であることが開示され
ている。
【０００９】 ＦＲ１４７７０２１は、以下の式：
【００１０】
【化１６】 の化合物を開示している。この化合物は、写真材料に含まれる。
【００１１】 ＦＲ１５３６０９３は、以下の式：
【００１２】
【化１７】 の化合物を開示している。この化合物は、色素中間体として使用されている。
【００１３】 米国特許第４，９１２，２１８号は、以下の式：
【００１４】
【化１８】 の化合物を開示している。この化合物は、光重合可能な組成物に使用されている
。
【００１５】 ＷＯ９９３１０８８号は、以下の式：
【００１６】
【化１９】 の化合物を開示し、ここで、Ｘは、ＯまたはＳである。これらの化合物は血管新
生阻害剤として有用であることが述べられている。
【００１７】 （発明の概要） 本発明は、式Ｉにより表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピ
ラジンおよびトリアジンが、抗痙攣薬であり、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの
遮断薬として作用するという発見に関する。
【００１８】 本発明はまた、本明細書に記載するように有効量の式Ｉの化合物を投与するこ
とにより、ナトリウムチャネルの過度の活性に罹患する哺乳動物において、ナト
リウムチャネルの遮断に応答性の障害の処置に関連する。
【００１９】 本発明はまた、全体および巣状虚血に続く神経損傷の処置のための、および筋
萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性症状の処置または予防のための、
耳鳴の処置のための、抗躁鬱薬としての、局所麻酔としての、抗不整脈剤として
の、抗痙攣薬としての、ならびに糖尿病性ニューロパシーの処置または予防のた
めの、および急性および慢性疼痛、および片頭痛を含む疼痛の処置のための、式
Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】 本発明において有用な多数の化合物は、これまでに報告されていない。したが
って、本発明の１つの局面は、新規の式Ｉのアリール置換されたピリジン、ピリ
ミジン、ピラジンおよびトリアジンに関する。
【００２１】 本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルの遮断薬としての、式Ｉの新規化合
物に関する。
【００２２】 本発明のさらなる局面は、以下のような治療または使用を必要とする哺乳動物
に式Ｉの化合物を投与することによって、全体および巣状虚血に続く神経損傷の
処置、予防または回復；急性および慢性疼痛ならびに神経障害性疼痛を含む疼痛
の処置、予防または回復；痙攣および神経変性状態の処置、予防または回復；躁
鬱病の処置、予防または回復；局所麻酔および抗不整脈剤としての使用、ならび
に耳鳴の処置のための方法を提供することである。
【００２３】 また、本発明の局面は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と
混合した有効量の式Ｉの化合物を含有する、ナトリウムイオンチャネルの遮断に
応答性の障害の処置に有用な薬学的組成物を提供することである。
【００２４】 本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明にてある程度記載され、
その説明からある程度明白である。あるいは、本発明の実施により習得されても
よい。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲の特記した要素お
よび組合せを用いて、実現および達成されるである。
【００２５】 上述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、単なる例示的かつ説明
的なものにすぎず、特許請求するように本発明を限定するものではないことを理
解されるべきである。
【００２６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉのアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およ
びトリアジンが抗痙攣薬であり、Ｎａ＋チャネルの遮断薬として作用するという
発見から生じる。本発見の観点において、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチ
ャネルの遮断に応答性の障害の処置に有用である。
【００２７】 本発明のこの局面に有用な化合物は、式Ｉによって表されるアリール置換され
たピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンまたはこれらの薬学的に
受容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物であり：
【００２８】
【化２０】 ここで、Ｙは、
【００２９】
【化２１】 またはＲ７であり； 但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであり； Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではなく）； Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（
Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾ
リル、３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−ト
リアゾリルからなる群から選択され； Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、
アミノアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキル）、アルケニルまた
はアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボ
ニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが
結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成し； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
シ、カルボニルアミド、およびアルキルチオールからなる群から選択され；そし
て Ｒ７は、必要に応じて置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ルおよびアリールアルキルアミノ（これらすべては必要に応じて置換され得る）
からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ ９ ではなく；ここで、 Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からな
る群から選択され；そして、 Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
つであるか；または Ｘは、ＹがＲ７である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか
、または存在しない。
【００３０】 したがって、本発明で有用な化合物は、式ＩＩによって表されるアリール置換
されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであるか、またはこれ
の薬学的に受容可能な塩、プロドラックもしくは溶媒和物であり：
【００３１】
【化２２】 ここで、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではなく； Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（
Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾ
リル、３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−ト
リアゾリルからなる群から選択され； Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、
アミノアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキル）、アルケニルまた
はアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボ
ニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが
結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成し； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
シ、カルボニルアミド、およびアルキルチオールからなる群から選択され； Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ルおよびアリールアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）
からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ ９ ではなく；ここで、 Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からな
る群から選択され；そして Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つである。
【００３２】 本発明のこの態様で有用な別の群の化合物は、一般式ＩＩによって表されるア
リール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであり、こ
こで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１１は上記の通りであるが
、但し、 １）Ｒ５がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＯであり、そし
てＲ１がＳＯ２ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はメトキシでなく； ２）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３ のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく； ３）Ｒ１がＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルフェニルである）であり、Ｒ３ およびＲ４がメトキシであり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３の
うちの２つがＮである場合、Ｒ２はメチルでなく； ４）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３の
うちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく；または、 ５）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの２つがＮ
である場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない。
【００３３】 Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する架橋の例は、−ＣＨ２ＮＣＨ２−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３４】 好ましくは、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２（ピリジル）であるか
；またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；ま
たはＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）であるか；または
Ａ２がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ２（ピラジニル）であるか；またはＡ１ およびＡ３がＮであり、Ａ２はＣＲ２（１，３，５−トリアジニル）である。よ
り好ましくは、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれＣＲ２（ピリジル）であるか；
またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；また
はＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ ２ がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ２（ピラジニル）である。最も好ましくは
、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれＣＲ２（ピリジル）であるか；またはＡ１が
Ｎであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ３はＮで
あり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）である。
【００３５】 好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシで必要に応じて置換されたア
ルキル、チオメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、２−イ
ミダゾリル、３−ピラゾリル、および５−イソオキサゾリルからなる群から選択
される（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジ
アルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらす
べて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ ２ Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない。
【００３６】 好ましくは、Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキ
ル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカル
ボニルアミノ、より好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル
、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。
【００３７】 好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される。より好まし
くは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン
、ハロアルキル、およびニトロからなる群から選択される。好ましいＲ１〜Ｒ６ の基（ｖａｌｕｅ）には、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシ
アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミド、ヒド
ロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
またはカルボキシが挙げられる。基Ｒ３〜Ｒ６はそれぞれ水素原子と代わり、そ
うでない場合には、Ｒ基が結合されるアリール環上の任意の位置に存在する。Ｒ ３ およびＲ４がともに水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ５がパラ位でフ
ルオロである化合物が特に好ましい。
【００３８】 好ましくは、Ｒ７は、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、およびアルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜１０炭素原子の、好まし
くはＣ１〜６炭素原子の直鎖または分枝アルキル基である。
【００３９】 好ましくは、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
ルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべ
て、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は上述
の定義通りであり、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９では
ない。
【００４０】 好ましくは、ＸはＯまたはＳであり、より好ましくは、ＸはＯである。
【００４１】 ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１は、好ましくは、アミノカルボニルである。
【００４２】 Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣＲ２である場合、１つのＲ２はＨ以外であ
り、上記Ｒ２は、好ましくはＡ２の位置に存在する。Ａ１がＮである場合、Ａ２ およびＡ３はともにＣＲ２であり、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好
ましくは、Ａ２の位置に存在する。Ａ３がＮである場合、Ａ１およびＡ２はとも
にＣＲ２であり、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくは、Ａ２の
位置に存在する。Ａ２がＮである場合、Ａ１およびＡ３はともにＣＲ２であり、
１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくは、Ａ１の位置に存在する。
【００４３】 本発明の１つの局面では、式ＩＩの範囲内の好ましい化合物には、ＸがＯまた
はＳである化合物が挙げられる。本発明のこの局面では、Ｒ１は好ましくはアミ
ノカルボニルであり、Ｒ２は好ましくは水素である。好ましいＲ３〜Ｒ６基は、
上記の通りである。
【００４４】 式Ｉの化合物はナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬であるので、これらの
化合物を使用してナトリウムイオン流入によって媒介される多数の疾患および状
態を処置し得る。したがって、本発明は、脳卒中、全体および巣状虚血、ＣＮＳ
損傷、低血糖症、および手術、脊髄損傷に関連するニューロンの損失の処置、予
防または回復の方法、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキ
ンソン病を含む神経変性疾患の治療または回復の方法、不安、痙攣、緑内障、片
頭痛、および筋痙攣の治療または回復の方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗
耳鳴薬、抗躁病薬として、局所麻酔として、および抗不整脈薬として有用であり
；そして外科的疼痛、慢性疼痛および神経障害性疼痛を含む処置、予防または回
復のために有用である。各場合において、本発明の方法は、かかる処置を必要と
する動物へ、有効量の本発明のナトリウムチャネル遮断薬、またはそれらの薬学
的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを必要とする。
【００４５】 本発明はまた、式ＩＩＩによって表されるアリール置換されたピリジン、ピリ
ミジン、ピラジンおよびトリアジン、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プ
ロドラッグ、もしくは溶媒和物に関連し、ここで：
【００４６】
【化２３】 Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ８、およびＸは、式Ｉ〜ＩＩで先に定義している
。
【００４７】 式ＩＩＩの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、Ｒ８がアミノで
あり、かつＸがＯおよびＳである化合物が含まれる。Ｒ３〜Ｒ６は、式ＩＩにつ
いて上記に記載したような好ましい基である。さらに、好ましくは、Ｒ６は、ア
ルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル
アミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およ
びヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）か
らなる群から選択される。
【００４８】 さらに、本発明は、式ＩＶ：
【００４９】
【化２４】 （式中、 Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、およびＸは、式Ｉ〜ＩＩＩで先に定義しており、そ
してＲ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキル
アミノアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル
、アリールアルケニル、アリールアルキニル、およびアリールアルキルアミノ（
これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択される） により表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびト
リアジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和
物に関する。好ましくは、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジ
アルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらす
べて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択される。より好ましくは
、Ｒ８は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、およ
びアミノからなる群から選択される。Ｒ３〜Ｒ６は、式ＩＩについて上記に記載
するような好ましい基である。
【００５０】 式ＩＶの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、Ｒ８がアミノであ
り、かつＸがＯおよびＳである化合物が含まれる。
【００５１】 また、本発明は、式Ｖ：
【００５２】
【化２５】 （式中、 Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ４、およびＲ７は、式Ｉ〜ＩＶで先に定義され、そして
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない） の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和
物に関する。
【００５３】 式Ｖの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、かつＸがＯおよびＳ
である化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ７は必要に応じて１つまたはそれ以上
のハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１ 〜６ 、より好ましくはＣ１〜４アルキルである。Ｒ３およびＲ４は、式ＩＩにつ
いて上記に記載するような好ましい基である。
【００５４】 本発明のこの方法にて用いられ得る典型的な好ましい化合物としては、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサ
ミド、 ４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミ
ド、 ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサ
ミド、 ４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−
カルボキサミド、 ４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−
カルボキサミド、 ４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２
−カルボキサミド、 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カル
ボキサミド、 ４−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２
−カルボキサミド、 １−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル
］−エタノン、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサ
ミド、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン、 ２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
ナトリウム塩、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
メチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
ジメチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
ｔ−ブチルアミド、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
−カルボキサミド、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
−カルボン酸、 ２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カ
ルボン酸ジメチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
２−ヒドロキシエチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
ヒドロキシメチレンアミド、 ２−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−４−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル］ピリミジン、 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カル
ボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルアミド、 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン塩酸塩 ２−（３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピ
リミジン、 ２−（５−イソオキサゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］ピリミジン、 ２−（１−メチル−３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］ピリミジン、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
−カルボン酸メチルアミド、 ３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル｝
ピリミジン−２−イル］プロペノン、 ２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン
、 ２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリ
ミジン、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−
ピリミジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
２−カルボキサミド、および ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
４−カルボキサミド が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】 本発明のさらなる有用な化合物としては、 ２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸、 ６−（４−フェノキシフェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミ
ド、 ６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
、 ６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボ
キサミド、 ６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−
カルボキサミド、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２
−カルボキサミド、 ６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カ
ルボキサミド、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、 ３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサ
ミド、および ２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，５］
−トリアジン が挙げられる。
【００５６】 本発明のさらに有用な化合物としては、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペ
リジニルエチルアミド、 ６−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、および ６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド が挙げられる。
【００５７】 さらに、本発明の有用な化合物としては、 ２−ジメチルアミノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミ
ジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
エチルエステル、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルバメー
ト、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
２−クロロエチルアミド、 １−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル
］−２，２−ジブロモエタノン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
メチルアミノメチレンアミド塩酸塩、 ２−［３−（１，２，４−トリアゾリル）］−４−［４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル］ピリミジン、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
−カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミド、 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カル
ボン酸メチルエステル、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸
メチルエステル、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−［３−（１，２，４−
トリアゾリル）］ピリミジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
ヒドロキシメチレンアミド、 ２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド、 ２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カ
ルボン酸ジメチルアミド、 ２−メチル−３−シアノ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピ
リジン、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２，３−ジカルボ
キサミド、 ２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−３−
カルボキサミド、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、 ５−シアノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ５−ヒドロキシ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミ
ド、および ５−メトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
が挙げられる。
【００５８】 有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである
。典型的なＣ６〜１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナン
トリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフ
ェニレニル基およびフルオレニル基が含まれる。
【００５９】 有用なシクロアルキル基には、Ｃ３〜８シクロアルキルである。典型的なシク
ロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロへキシルおよびシクロへプチルが含まれる。
【００６０】 有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含ま
れる。
【００６１】 有用なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ１〜１０アルキル基、より好ましく
はＣ１〜６アルキル基が含まれる。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、３−ペンチル基、ヘキシル基、およびオクチル基が含まれる。本発明の
化合物のベンゼン環上の２つの隣接する位置に置換されるトリメチレン基もまた
企図される。
【００６２】 有用なアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニ
ルである。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプ
ロペニル、ブテニル、およびｓ−ブテニルが含まれる。
【００６３】 有用なアルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニ
ルである。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブ
チニル基、および２−ブチニル基が含まれる。
【００６４】 有用なアリールアルキル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで置
換された上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。有用な基には、ベン
ジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【００６５】 有用なアリールアルケニル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで
置換された上記のＣ２〜４アルケニル基のいずれも含まれる。
【００６６】 有用なアリールアルキニル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで
置換された上記のＣ２〜４アルキニル基のいずれも含まれる。有用な基には、フ
ェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが含まれる。
【００６７】 有用なシクロアルキルアルキル基には、上記のシクロアルキル基のいずれかで
置換された上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。
【００６８】 有用なハロアルキル基には、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原
子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロ
メチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオ
ロエチル基、およびトリクロロメチル基）が含まれる。
【００６９】 有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキ
ル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、およびヒドロキシブチル基）が含まれる。
【００７０】 有用なアルコキシ基は、上記のＣ１〜１０アルキル基の１つで置換された酸素
が含まれる。
【００７１】 有用なアルキルチオ基は、上記のＣ１〜１０アルキル基の１つで置換された硫
黄が含まれる。
【００７２】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のアシル基、特にＣ２〜 ６ アルカノイルまたはＣ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルカノイル（例えば、
アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘ
キサノイルアミド、およびベンゾイル）である。
【００７３】 有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシ
ル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）である。
【００７４】 複素環式という用語は、炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から
独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、飽和もしくは完全または部
分的に不飽和の３〜７員環の単環式あるいは７〜１０員環の二環系であることを
意味するために本明細書で使用され、ここで窒素および硫黄へテロ原子は必要に
応じて酸化され得、窒素は必要に応じて四級化され得、また上記定義の複素環の
いずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式の基を含み、ここで、得られる化
合物が安定である場合は複素環を炭素原子または窒素原子上にて置換することが
できる。例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダ
ゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンンなどが含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００７５】 有用なヘテロシクロアルキル基には、上記の複素環基のいずれかで置換された
上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。
【００７６】 有用なヘテロシクロアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した上記のヘテ
ロシクロアルキル基（Ｎ−ピペリジニルエチルアミノなど）のいずれも含まれる
。
【００７７】 有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ１０および−
ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜１０アルキル基である）で
ある。
【００７８】 有用なジアルキルアミノアルキル基には、任意の上記のジアルキルアミノ基に
よって置換された任意の上記のＣ１〜１０アルキル基が含まれる。
【００７９】 有用なジアルキルアミノアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意の
上記のジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノエチルアミノなど）が含ま
れる。
【００８０】 アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８１】 有用なアルキルアミノカルボニル基は、−ＮＨＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｃ１〜１０アルキル基である）で置換されたカ
ルボニル基である。
【００８２】 有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された任意の上記のＣ１〜１ ０ アルキル基が含まれる。
【００８３】 カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００８４】 アジド基は、−Ｎ３である。
【００８５】 ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００８６】 アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００８７】 アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機基である。
【００８８】 Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７〜Ｒ１１上の任意の置換基には、上記のハロ基、ハロ
（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール基、複素環基、シクロアルキル基、Ｃ１〜６ アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、アリール（Ｃ１〜 ６ ）アルキル基、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル基、アリール（Ｃ２〜６）ア
ルキニル基、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６ ）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アミノ（Ｃ１〜６）アルキ
ル基、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基
、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシ基
、チオール基、アシルオキシ基、アジド基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミ
ノカルボニル基、およびＣ１〜６アルキルチオール基のいずれか１つが含まれる
。好ましい任意の置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１ 〜６ アルキル、アルコキシ、およびアミノが含まれる。
【００８９】 式Ｉ〜Ｖの特定の化合物は、光学異性体として存在し得、本発明では、このよ
うな光学異性体のラセミ混合物ならびに当業者に周知の方法で分離することがで
きる個々の鏡像異性体の両方が含まれる。
【００９０】 薬学的に許容可能な付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩
、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、およびシュウ酸塩などの無機酸付加塩および有機酸
付加塩が含まれる。
【００９１】 プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてＲ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６を有する式Ｉ〜Ｖのエステルまたはアミドが含
まれ、そしてこれらはこのような化合物と無水コハク酸などの無水物との反応に
よって調製することができる。
【００９２】 本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害に罹患した動物にお
いてその障害を治療する方法に関する。本発明の方法で使用するためのアリール
置換されたへテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、先に定義した式Ｉ
〜Ｖで表される。
【００９３】 本発明の化合物を、当該分野で既知の方法を用いて調製することができる。式
ＩＩＩの化合物の４−アリールピリミジン誘導体を、スキーム１の例示的反応に
よって示すように調製することができる。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．Ｗ．（Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３０：１５１７−１５１９ （１９９３））
、およびＤｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈ
ｅｍ．２６：１１４７−１１５８ （１９８９））に記載のように、ピリミジン
環を形成した。メチルピリミジンの酸化には、Ｓａｋａｍｏｎｏ，Ｔ．ら（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８：５７１−５７７ （１９８０））の方法を
使用した。
【００９４】
【化２６】 式ＩＩＩの化合物のピラジン誘導体を、Ｏｈｔａ，Ａ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２０：３１１−３２０（１９８３））、Ｓａｔｏ，Ｎ．ら
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ２１：３１６７−３
１７２（１９９７））、およびＧａｉｎｅｒ，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４：
６９１（１９５９））の方法を使用したスキーム２の例示的反応に示すように調
製し得る。
【００９５】
【化２７】 式ＩＩＩの化合物の２−アリールピリミジン誘導体を、スキーム３に記載のよ
うに調製し得る。ピリミジン環を、Ｂｕｒｄｅｓｋａ，Ｋ．ら（Ｈｅｌｖ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ．６４：１１３−１５２（１９８１））に記載のように調製した
。
【００９６】
【化２８】 ２−アリールピリミジン−４−カルボキシアミドをまた、スキーム４に記載の
ように２−クロロピリミジン−４−カルボキシアミドとボロン酸またはボロネー
トとのカップリングによって調製し得る。
【００９７】
【化２９】 ２−クロロピリミジン−４−カルボキシアミドを、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１：１３０−１３３（１９６４））の手順を使用し
て４−メチル−２−ピリミジノール塩酸塩から調製する。次に、塩化物を、上述
の手順を使用して、ボロン酸またはボロネートとカップリングする。
【００９８】 式ＩＩＩのピリジンアミドを、スキーム５に記載のように合成し得る。
【００９９】
【化３０】 ６−ブロモピコリン酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈで市販されている）を、対応
するアミドに変換し、そして触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、アリールボロ
ン酸とカップリングする。例えば、Ｄａｉｎｅｓ，Ｒ．Ａ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７：２６７３−２６７６（１９９７））を参照の
こと。ボロン酸は市販品であるか、あるいはＢｅｔｔｍａｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．５６：１８６５−１８６６（１９３４））、Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ
． Ｅ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：７０７−７１０（１９
９８））、Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４５７０−４５７
８（１９９５））、およびＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．４０：４２０８−４２２１（１９９７））の手順を使用したグリニャール試薬
または有機リチウム種による対応する臭化物またはヨウ化物からもまた調製し得
る。ボロン酸を使用するよりも、臭化アリールを使用し得、そしてＭｕｒａｔａ
，Ｍ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００））の方法
を使用して臭化アリール、ヨウ化アリール、およびアリールトリフレートから調
製し、そしてＧｉｒｏｕｘ，Ａ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３８：３８４１
（１９９７））の方法を使用して、カップリングする。
【０１００】 あるいは、２−ブロモ−６−メチルピリジンを、４−ブロモボロン酸とカップ
リングし、そして形成されたブロミドを、Ｃｓ２ＣＯ３および銅粉の存在下での
フェノールとのウルマンカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：１０５３９−１０５４０（１９９７））に供し
得る。次いで、上記の方法を使用して、ピリジン上のメチル基を、２つの工程で
所望のアミドに変換する。
【０１０１】
【化３１】 以下のスキーム７に記載の対応するピリジンの合成に記載の方法を使用して、
適切に置換した６−ハロピラジンとアリールボロン酸とのカップリングによって
ピラジンを調製し得る。
【０１０２】
【化３２】 本発明の１，３，５−トリアジンを、例えば、Ｃｈｅｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．６０：８４２８−８４３０（１９９５））の以下のような方法を使用して
調製し得る。
【０１０３】
【化３３】 本発明の５−アリール−１，２，４−トリアジンを、スキーム９に記載のＢｅ
ｎｓｏｎ，Ｓ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３２５７−３２６９（１９９
０））の手順を使用して調製し得る。チオオキサミン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ
）を、ＲａｅｔｚおよびＳｃｈｒｏｅｄｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３：１
９３１−１９３３（１９５８））の方法を使用して、対応するヒドラゾンに変換
し得る。
【０１０４】
【化３４】 本発明の３−アリール−１，２，４−トリアジンを、スキーム１０に記載のよ
うに調製し得る。Ｋａｕｆｆｍａｎｎ，Ｔ．ら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７５：
３４４（１９６３））の方法を使用してヒドロアジンのナトリウム塩をベンゾニ
トリルに添加し得る。Ｓｈｋｕｒｋｏ，Ｏ．Ｐ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英語版）２３：２１６−２２１（１９８７））に記載の
ようにトリアジン環の形成を達成し得る。ＲｙｋｏｗｓｋｉおよびＭａｋｏｓｚ
ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５：４７９５−４７９６（１９８４
）ならびにＲｙｋｏｗｓｋｉ，Ａ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．
３３：１５６７−１５７２（１９９６））に開示のように、所望のアミドへの変
換を実施し得る。
【０１０５】
【化３５】 式Ｖの化合物を、適切な出発化合物を使用した上記の方法によって調製し得る
。
【０１０６】 本発明の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬の活性について解離海馬ニュー
ロンの電気生理学的アッセイによって評価した。これらの化合物をまた、ラット
前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用したニューロンの電位依存性ナトリウム
チャネルへの結合についてアッセイし得る。
【０１０７】 ナトリウムチャネルは、種々の組織で発現する巨大な膜貫通タンパク質である
。それらは、電位感受性チャネルであり、そして筋肉、神経、および心臓の細胞
を含む多数の興奮細胞（ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ）の活動電位に関連する
脱分極に応答する急速なＮａ＋浸透性の増加を担う。
【０１０８】 本発明の１つの態様は、特異的Ｎａ＋チャネル遮断薬として本明細書中に記載
の化合物の作用機構の発見である。この機構の発見に基づいて、これらの化合物
は、限局性および全体性虚血によるニューロン損失の治療または予防、ならびに
ＡＬＳ、不安症、および癲癇を含む神経変性障害の治療および予防に有用である
予想される。これらはまた、神経障害性疼痛、手術による疼痛、慢性疼痛、およ
び耳鳴の治療、予防、および緩和に有効であると予想される。化合物はまた、抗
不整脈薬、麻酔薬、および抗躁病抑制剤として有用であると予想される。
【０１０９】 本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルの遮断薬である式Ｉ〜Ｖの化合物に
関する。本発明に従って、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有するこれら
の化合物は、本明細書中に記載の電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭま
たはそれ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭまた
はそれ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μ
Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物を、以
下に記載の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイによってそれらのＮａ＋チ
ャネル遮断活性について試験し得る。
【０１１０】 （電気生理学的アッセイ１：） 細胞の調製：Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定に発現するＨ
ＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、研究所内で確立した。細胞を、先
に記載の標準的技術（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ ４：９１
９−９２８（１９９０））を使用して培養した。電気生理学のために、細胞を、
コンフルエントな培養物の再播種日にポリ−Ｄ−リジンプレコートＣｅｌｌｗａ
ｒｅ３５ｍｍペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）
に約１０４細胞／皿の密度でプレートした。本発明者らの経験では、細胞はプレ
ーティングから２〜３日後が記録に適切である。
【０１１１】 電圧感受性Ｎａ＋電流のパッチクランプレコーディング：Ａｘｏｐａｔｃｈ２
００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，
ＣＡ）を使用した従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇ
ｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、ホールセ
ル電位−クランプ記録を行った。記録室に、約１ｍＬ／分の速度の外部液（１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ
で調整）、オスモル濃度約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇ）を継続的に灌流した。記録ピ
ペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＩ）から引いて、
そして火造りした。ピペットの抵抗範囲は、ピペットが１３０ ＣｓＦ、２０
ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ（ＣｓＯＨでｐ
Ｈ７．４に調整）、オスモル濃度約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇを含む（ｍＭで）内部
溶液で充填されている場合、１〜３ＭΩである。薬物およびその間の洗浄物を、
直線配列のフローパイプ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、長
さ６４ｍｍ）を介して適用した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、その後これを外部溶液中に希釈し
て最終濃度を０．１〜１００μＭとした。最高濃度（１％）では、ＤＭＳＯは、
Ｎａ＋電流の大きさのみをわずかに阻害した。電流を、室温（２２〜２５℃）で
記録し、活性な８極（８−ｐｏｌｅ）Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎ
ｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ， ＭＡ）にて３ｋＨｚで濾過し
、１０〜５０μｓ間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘ
ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）とのＤｉｇｉｄａｔａ １
２００アナログ／デジタルインターフェースを使用して保存した。一連の抵抗は
、必要ならば典型的には約７５％キャンセルした。
【０１１２】 以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるＮａ＋チャネル阻害の
可能性およびキネティックスを評価した（図１）。
【０１１３】
【表１】 電流−電圧の関係（ＩＶ曲線）、プロトコルＡを使用して、最大内部Ｎａ＋電流
を達成した電圧を報告した。この電圧を、本実験を通して試験電圧Ｖｔとして使
用した。定常状態不活性化（または、有効性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ））曲
線（プロトコルＣ）を使用して、ほとんど完全に（９５％以上）Ｎａ＋チャネル
が不活性化される電圧が得られ、これを本実験を通して馴化プレパルス（ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｅｐｕｌｓｅ）の電圧（Ｖｃ）として使用した。プロ
トコルＢは、どのぐらいの速さでチャネルが過分極化電圧での不活性化から回復
するかを報告する。これにより、過分極化ギャップの継続時間を設定し、それを
、不活性化Ｎａ＋チャネルに対する化合物の結合キネティックスの測定（プロト
コルＤ）に使用する。コントロール条件下でのチャネルのリプライミング（ｒｅ
ｐｒｉｍｉｎｇ）は速かった（最初の５〜１０分間で９０％以上の回復）。薬物
がリプライミングプロセスを実質的に遅らせる場合、不活性化チャネルに対する
インヒビターの結合キネティックスおよび定常状態親和性（ｋ＋およびＫｉ）を
正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ＋値を評価するために、
種々のプレパルスの継続時間での一連の試験でのピーク電流の減少を、一指数関
数（ｍｏｎｏ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）の適合度によって測定したプレパルス
継続時間と時間定数（τ）の関数としてプロットした。次いで、アンタゴニスト
濃度の関数としての１／τのプロットから、アンタゴニストの巨視的結合速度を
計算した。Ｋｉ値を決定するために、定常状態の部分的応答（ｆｒａｃｔｉｏｎ
ａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）によって測定した部分的阻害曲線を、以下のロジステ
ィック式に適合した： Ｉ／Ｉコントロール＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋｉ）ｐ）
式１ ここで、Ｉコントロールは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ＋電流であ
り、［アンタゴニスト］は薬物濃度であり、Ｋｉは半分の最大阻害を生じるアン
タゴニスト濃度であり、そしてｐは傾斜因子である。
【０１１４】 （電気生理学的アッセイ２：） 電気生理学的アッセイ２を使用して、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現する本発
明の化合物ｒＢＩＩａ／β１ナトリウムチャネルの有効性を測定した。
【０１１５】 クローン化ラット脳ＩＩａ型（ｒＢＩＩａ）およびβ１型（β１）をコードす
るｃＲＮＡの調製：ラット脳β１サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンを
、標準的な方法を使用して研究室でクローン化し、ｍＲＮＡを標準的な方法によ
って調製し、ｒＢＩＩａをコードするｍＲＮＡは、Ａ．Ｇｏｌｄｅｎ博士（ＵＣ
Ｉｒｖｉｎｅ）から提供された。ｍＲＮＡを希釈し、注射まで１μＬアリコー
トを−８０℃で保存した。
【０１１６】 卵母細胞の調製：成熟雌Ｘｅｎｏｐｕｓ Ｉａｅｖｉｓを、確立された手順（
Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：８９−１
０３ （１９９２））に従って、０．１５％ ３−アミノ安息香酸エチルエステ
ル（ＭＳ−２２２）を使用して麻酔した（２０〜４０分）。
【０１１７】 ２〜６個の卵巣葉を手術によって取り出した。発生期Ｖ〜ＶＩの卵母細胞を卵
巣から切り出したが、卵母細胞は依然として卵巣組織に包囲されていた。卵母細
胞を、手術日にコラゲナーゼ処理（０．５ｍｇ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ｔｙｐｅ
Ｉ またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｔｙｐｅ Ａ、０．５〜
１時間）により脱濾胞（ｄｅｆｏｌｌｉｃｕｌａｔｅ）した。処理した卵母細胞
をボルテックスして上皮を取り除き、繰り返し洗浄し、８８ｍＭ ＮａＣｌ、１
ｍＭ ＫＣｌ、０．４１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．３３ｍＭ Ｃａ（ＮＯ３）２、
０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（
ｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンで調整）を含むバース培地に
保存した。
【０１１８】 卵母細胞の微量注入：脱濾胞卵母細胞を、Ｎａｎｏｊｅｃｔ注射システム（Ｄ
ｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ）を
使用して微量注射した。注射ピペットを傾けて詰まりを最小にした。注射用ピペ
ットのチップ直径は、１５〜３５μｍであった。ｒＢＩＩａおよびβ１に対して
それぞれ１：１０のｃＲＮＡの混合比で卵母細胞を約５０ｎＬ微量注射した。
【０１１９】 電気生理学：膜電流反応を、１１５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むカエルリンガー液
中で記録した。注射から１〜７日間にわたり、従来の２電極電圧クランプ（Ｄａ
ｇａｎ ＴＥＶ−２００）を使用して電気的に記録した。記録室は、簡単な重力
送り貫流室であった（体積は吸引装置の調整にしたがって１００〜５００ｍＬ）
。卵母細胞を記録室におき、電極を突き刺し、カエルリンガー液で継続的に灌流
した（５〜１５ｍＬ／分）。試験化合物を、浴灌流（ｂａｔｈ ｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ）に適用した。
【０１２０】 ナトリウムチャネル電流誘導用の電圧プロトコル：完全な卵母細胞クランプの
標準的な保持電位は、−１２０ｍＶであった。標準的な電流−電圧関係を、６０
ｍＶから＋５０ｍＶまで１０ｍＶ毎の４０ｍｓ減極ステップによって惹起した。
ピーク電流を、減極電圧ステップ後の最大負電流として測定した。最大電流反応
由来の電圧を記録し、次の電圧プロトコルに使用した。
【０１２１】 目的は、ニューロンのナトリウムチャネルの状態依存性変更因子である化合物
を見出すことであった。好ましくは、化合物は、チャネルの静止／閉じた状態で
低親和性であるが、不活性化状態では高親和性である。以下の電圧プロトコルを
使用して、不活性化状態の化合物の親和性を測定した。卵母細胞の保持電位（ｈ
ｏｌｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）は、−１２０ｍＶに保持した。この膜電圧
では、ほとんど全てのチャネルが閉じた状態であろう。次に、最大電流が惹起さ
れる電圧に４秒間減極させた。この減極の終わりには、ほとんど全てのチャネル
が不活性化状態であろう。ついで、１０ｍｓ過分極ステップを行い、不活性状態
からいくつかのチャネルを取り除いた。最後の減極試験のパルスを使用して、こ
の延長した減極後のナトリウム電流をアッセイした（以下の分析を参照のこと）
。ナトリウム電流を、試験化合物の適用前および適用後にこの試験パルスで測定
した。データを、ｐＣｌａｍｐ８．０ソフトウェアを用いて取得し、クランプ適
合ソフトウェア（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析した。
【０１２２】 データ分析：アンタゴニストの見かけの阻害定数（Ｋｉ値）を、以下の式（チ
ェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式の一般式）（Ｌｅｆｆ，Ｐ
．ａｎｄ Ｉ．Ｇ．Ｄｏｕｇａｌｌ，ＴＩＰＳ １４：１１０−１１１２ （１
９９３））を使用した一点（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ）阻害データから決定し
た： Ｋｉ＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［薬物］ 式２ （式中、ＦＲは、部分反応であり、薬物の存在下で測定したナトリウム電流で除
した薬物適用前の最終減極試験パルスから誘導したナトリウム電流と定義する。
［薬物］は、使用薬物濃度である。）。
【０１２３】 薬物：薬物を、最初に２〜１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ溶液として作製した。つ
いで、化合物の有効性に依存して０．３μＭ〜１０ｍＭまでの範囲で一連のＤＭ
ＳＯストックを作製した。ストックのリンガー液への１０００〜３０００倍希釈
によって検量線用（ｗｏｒｋｉｎｇ）溶液を作製した。これらの希釈では、ＤＭ
ＳＯのみでは膜電流反応に対する測定可能な効果はほとんどないか、全くなかっ
た。薬物のＤＭＳＯストックを４℃の暗所で保存した。薬物のリンガー液を、各
使用日に新たに作製した。
【０１２４】 インビトロ結合アッセイ： 本発明の化合物のＮａ＋チャネルの部位１または部位２のいずれかを調整する
能力を、それぞれＹａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９
−６１５２ （１９８６）、およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．２３：３５０−３５８ （１９８３）に完全に記載の手順にしたがって
決定した。ラット前脳膜を、Ｎａ＋チャネルタンパク質供給源として使用した。
部位１および部位２について、それぞれ１３０μＭの塩化コリン中で、放射性リ
ガンドとして［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンを用いて
３７℃で６０分間インキュベートして結合アッセイを行った。
【０１２５】 インビボ薬理学： 本発明の化合物を、最大電気ショック発作試験（ｍａｘｉｍｕｍ ｅｌｅｃｔ
ｒｏｓｈｏｃｋ ｓｅｉｚｕｒｅ ｔｅｓｔ）（ＭＥＳ）を含む、マウスにおけ
る多数の抗痙攣薬試験を使用した静脈内、経口、腹腔内注射後のｉｎ ｖｉｖｏ
抗痙攣薬活性について試験することができる。体重１５〜２０ｇの雄ＮＳＡマウ
スおよび体重２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの最大
電気ショック発作を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ ７
８０１）を使用した電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０．８ｍ秒、継
続時間１秒、Ｄ．Ｃ．，マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅０．８
ｍ秒、継続時間２秒、Ｄ．Ｃ．、ラット）の印加によって誘導した。背側表面の
弛緩性皮膚を保持してマウスを押さえ、生理食塩水でコートした角膜電極を、２
つの角膜に当てて軽く保持した。ラットをベンチ上で自由に運動させ、イヤーク
リップ式の電極を使用した。電流を印加し、動物を緊張性後肢伸筋反応の出現に
ついて３０秒間まで観察した。強直発作を、身体面から９０°を超える場合に後
肢伸筋と定義する。結果を量子様式で処理した。
【０１２６】 化合物を、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ，ａｎｄ Ｋ．Ｈ
ｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４，６９−７６ （１９８
５）に記載のホルマリンモデルにおける抗侵害受容活性について試験することが
できる。雄Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ、Ｈａｒ
ｌａｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、全実験に使用した。実験日は飼料を与
えなかった。マウスを、環境に順応させるために少なくとも１時間プレキシグラ
スジャーに置いた。順応期間後、マウスを秤量し、目的の化合物を腹腔内もしく
は経口で投与するか、または適切な体積の賦形剤（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）の
いずれかを投与する。腹腔内投与から１５分後および経口投与から３０分後、マ
ウスの後右足の背側表面にホルマリン（２０μＬの５％ホルムアルデヒドの生理
食塩水溶液）を注射した。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した脚を
舐めるか噛むのに費やされた時間を監視した。舐める時間および噛む時間を、ホ
ルマリン注射後１時間、５分間隔で記録した。全ての実験を、明サイクル（ｌｉ
ｇｈｔ ｃｙｃｌｅ）の間に盲検様式で行った。初期段階のホルマリン反応を、
０〜５分間の間に舐め／噛みとして測定したが、後期では１５〜５０分測定した
。賦形剤処置群と薬物処置群との間の差違を、一元分散分析法（ＡＮＯＶＡ）に
よって分析した。０．０５以下のＰ値を有意であるとみなした。急性期および第
２期のホルマリン誘導脚舐め活性（ｐａｗ−ｌｉｃｋｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ
）の阻止における活性を有すると、化合物は急性および慢性疼痛に有効であると
みなされる。
【０１２７】 化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおける慢性疼痛治療に関する有
効性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について試験することができる。体重
２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ハロタンで麻酔
し（７０％空気および３０％酸素の混合気において１〜３％）、麻酔の間その体
温を恒温ブランケットの使用によって調節した。次にＬ５およびＬ６レベルで２
ｃｍの背側正中切開を行い、脊椎傍（ｐａｒａ−ｖｅｒｔｉｂｒａｌ）の筋肉群
を左右対称に収縮させた。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出し、単離し、６−０シ
ルク縫合糸で強く結紮した。ネガティブコントロールとして反対側のＬ５および
Ｌ６脊髄神経を露出する見せかけの操作を行った。
【０１２８】 触覚異痛：ラットを、ワイヤ製のメッシュの底を備える高架試験ケージに移し
、５〜１０分間馴化させた。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィ
ラメントを、後足の足底表面に適用して動物の引込め（ｗｉｔｄｒａｗａｌ）の
閾値を決定した。使用した第１のフィラメントは、９．１ｇ（０．９６対数値）
の座屈重量を有し、引込め反応を誘導するかどうかを観察するために５回までこ
れを適用した。次いで、動物が引込め反応を有する場合、一連のフィラメントで
次に軽いフィラメントを、５回まで適用して、反応を惹起することができるかど
うかを決定する。反応を示さなくなるまで次に小さいフィラメントを使用してこ
の手順を繰り返し、反応を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。動物が最
初の９．１ｇフィラメント由来の引込め反応を有さない場合、その後の重量が増
加したフィラメントを、フィラメントが反応を惹起するまで適用し、次いで、こ
のフィラメントを記録した。各動物について、各時点で３つの測定を行い、平均
引込め閾値を決定した。薬物投与前、投与から１、２、４、および２４時間後に
試験を行った。触覚異痛試験および機械的痛覚過敏症の試験を同時に行った。
【０１２９】 機械的痛覚過敏症：ラットを、ワイヤ製のメッシュの底を備える上部の試験ケ
ージに移し、５〜１０分間馴化させた。わずかに先の丸いニードルを後ろ足の足
底表面に接触させて、皮膚を貫通することなく皮膚を窪ませる。コントロール足
にニードルを接触させて、典型的には、急速な引込め（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）反
応が起こり、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるので、任意に０．５秒
間の引込め時間とした。神経障害動物の手術した方の足は、先の丸いニードルに
対して強い引込め反応が示された。１０秒間の最大引込め時間を、カットオフ時
間として使用した。動物の両足の引込め時間を、適用間の５分間の回復期間を空
けて各時点で、３回測定した。３つの測定値を使用して、各時点の平均引込め時
間を得た。触覚異痛および機械的痛覚過敏症試験を、同時に行った。
【０１３０】 Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ、補遺、１４８−１５２、１９９３）、Ｓｈｅ
ａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７−３５３
（１９９３））、およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ．２７６：１−４ （１９９６））に記載の手順に従って、ラットま
たはアレチネズミにおいて生じる限局性および全体性虚血後の神経保護活性につ
いて化合物を試験できる。
【０１３１】 Ｗｒａｔｈａｌｌ 他（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３７：１１９−１２
６ （１９９６））およびＩｗａｓａｋｉ 他（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．１３
４：２１−２５ （１９９５））に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷後のそ
の神経防護活性について化合物を試験することができる。
【０１３２】 本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図される目的の達成に
有効な量で含まれる全ての組成物が含まれる。個体の必要量はさまざまであるが
、各成分の有効量の最適範囲の決定は当該分野の技術の範囲内である。典型的に
は、化合物を、癲癇、神経変性疾患、感覚脱失、不整脈、躁鬱病、および疼痛の
処置を受ける哺乳動物（例えば、ヒト）の体重の１日あたりとして、哺乳動物に
０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量または等量のその薬学的に許容可能な塩を
経口投与することができる。筋肉内注射では、一般に、用量は経口投与の約半分
である。
【０１３３】 全体および限局性虚血、脳損傷および脊髄損傷、低酸素症、低血糖、癲癇持続
状態および手術におけるニューロン損失の治療および予防法では、化合物を、約
０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内注射によって投与することがで
きる。
【０１３４】 単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ
の化合物を含み得る。単位用量を、約０．１〜約１０、便利には約０．２５〜５
０ｍｇの化合物またはその溶媒和物をそれぞれ含む１個または複数個の錠剤とし
て毎日１回または複数回投与することができる。
【０１３５】 原料化学物質としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物を、化合物の薬
学的に使用することができる調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を
含む適切な薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与す
ることができる。好ましくは、調製物、特に経口投与することができ、好ましい
型の投与に使用することができる調製物（錠剤、糖剤、およびカプセルなど）、
および直腸投与できる調製物（坐剤など）ならびに注射および経口投与に適切な
溶液は、約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％の活性化合物（単
数または複数）を賦形剤と共に含む。
【０１３６】 本発明の化合物の無毒の薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内である
。酸付加塩を、本発明の特定のヘテロアリール化合物溶液と、薬学的に許容可能
な無毒の酸（塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸
、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液との混合によって形成す
る。塩基性塩を、本発明のヘテロアリール化合物溶液と、薬学的に許容可能な無
毒の塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム
など）の溶液との混合によって形成する。
【０１３７】 本発明の薬学的組成物を、本発明の化合物の有利な効果を得ることができる任
意の動物に投与することができる。このような動物のうち最も重要なのは哺乳動
物（例えば、ヒト）であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しな
い。
【０１３８】 本発明の薬学的組成物を、その意図する目的を達成する任意の手段で投与する
ことができる。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、または
頬側経路で投与することができる。あるいは、または同時に、経口経路で投与す
ることができる。投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、同時
に行う治療の種類（もしあれば）、処置頻度、および所望の効果の性質に依存す
る。
【０１３９】 本発明の薬学的調製物を、それ自体が公知の様式、例えば、従来の混合、顆粒
化、糖衣化、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造する。したがって、経
口用薬学的調製物を、活性化合物と固体賦形剤との組み合わせ、必要に応じて得
られた混合物の粉砕、および顆粒混合物の処理によって得ることができ、所望で
あるか必要であれば適切な賦形剤の添加後に錠剤コアまたは糖剤コアを得ること
ができる。
【０１４０】 適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニ
トールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウ
ム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などのフィラー
ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン
、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを使用し
たデンプン粉および／またはポリビニルピロリドン）である。所望ならば、上記
のデンプンならびにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添
加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤、および滑沢剤（例えば
、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（ステアリン酸マグネシウムま
たはステアリン酸カルシウムなど）、および／またはポリエチレングリコール）
である。所望ならば、胃液に耐性を示す適切なコーティングを備えた糖剤コアを
得る。この目的では、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、
および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる濃縮糖類溶液を使用
することができる。胃液に耐性を示すコーティングを作製するために、適切なセ
ルロース調製物（アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチ
ル−セルロースフタレートなど）の溶液を使用する。例えば、活性化合物の用量
の組み合わせの同定または特徴付けのために、染料および色素を、錠剤または糖
剤コーティングに添加することができる。
【０１４１】 経口で使用することができる他の薬学的調製物には、ゼラチンで作製した押し
出し嵌合（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびにゼラチンで作製した軟質密封カ
プセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し出
し嵌合用カプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤、およ
び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、必要に応じて
安定化剤と混合することができる顆粒形態の活性化合物を含み得る。軟質カプセ
ルでは、活性化合物を脂肪油または液体パラフィンなどの適切な液体に溶解また
は懸濁することが好ましい。さらに、安定化剤を添加することができる。
【０１４２】 直腸で使用することができる可能な薬学的調製物には、例えば、１つまたは複
数の活性化合物と坐剤用基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。適切な坐
剤用基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素
である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸用カプ
セルを使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリ
セリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１４３】 適切な非経口投与用処方物には、水溶性形態（例えば、水溶性の塩およびアル
カリ溶液）の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁液
としての活性化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性溶媒または
賦形剤には、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイ
ン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００（化
合物はＰＥＧ４００に溶解する）が含まれる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘
度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトー
ル、および／またはデキストランを含む）を含み得る。必要に応じて、懸濁液は
また、安定化剤を含み得る。
【０１４４】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、これらに限定さ
れない。当業者に自明の他の適切な修正および種々の条件の適用、および臨床治
療で通常直面するパラメータは、本発明の精神および特許請求の範囲内である。
【０１４５】 実施例１ ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボ
キサミド ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン：ＤＭＦ（４
０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（４．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、４−
フルオロアセトフェノン（４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（
１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。混合物を室温に冷却した後
、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配させた。分離した
水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、水で２回（それぞれ２０
０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバ
ポレートして、黒いオイルを得た。このオイルは、室温にて一晩放置することに
より凝固した。粗製１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン
の重量は、６．７ｇ（８０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９
６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．９８
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】 ｂ）３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］
−プロペノン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗製１−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル］エタノン（１７．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間
還流させた。次に、酢酸エチルおよび水間で分配させた。水層を酢酸エチルで２
回抽出し、酢酸エチル層を合わせて、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾
燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、３−ジメチルアミノ−１−
［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノンを、黄色固体として
得た（ｍｐ１１５〜１１８℃）。
【０１４７】 ｃ）２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミ
ジン：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩酸アセトアミジン（２．００ｇ、２０．１
ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３７ｇ、２０．１ｍｍｏ
ｌ）を５０分間還流させた。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（３．９６ｇ、
１３．９ｍｍｏｌ）を、反応物に添加し、さらに４時間還流させた。反応物を室
温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配させた。水
層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥
させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、固体を得た。この粗製生成物
をカラムクロマトグラフィ（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、
表題の化合物１．７ｇ（４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ
、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】 ｄ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カ
ルボン酸：ピリジン（４０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］−２−メチル−ピリミジン（１．７０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および二
酸化セレン（１．１６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を一晩還流させた。混合物を濾過
して、形成した固体を除去した。濾液を減圧下にてエバポレートした。残渣を２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液に添加した。得られた固体を濾過により収集し、塩酸水
（２Ｎ）および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで２回以上抽出し
た。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下にてエ
バポレートして、上記酸１．５ｇ（８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、
Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（
ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ
、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４９】 ｅ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カ
ルボキサミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）お
よびカルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を室
温で２時間攪拌した。次に、固形酢酸アンモニウム（２．１０ｇ、２７．２ｍｍ
ｏｌ）を反応物に添加した。室温にて一晩攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希
釈し、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下に
てエバポレートした。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エ
チルから９５：５の酢酸エチル／メタノールまでの勾配）により精製して、所望
の生成物６６９ｍｇ（６７％）を黄色固体として得た（ｍｐ１８０〜１８２℃）
。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５
（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２、（ｄ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５０】 以下の化合物を同様に調製した： ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン
酸メチルアミド； ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド； ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド； ４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２
−カルボキサミド； ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カ
ルボキサミド；および ４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサ
ミド。
【０１５１】 さらに、以下の化合物を同様に調製し得る： ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサ
ミド、 ４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−
カルボキサミド、および ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
２−カルボキサミド。
【０１５２】 （実施例２） ２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピ
リミジン ａ）２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリ
ミジン：エタノール５ｍＬ中に懸濁させた、３−ジメチルアミノ−１−［４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（５５１ｍｇ、１．９３ｍｍ
ｏｌ）およびチオ尿素（２９４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、シリンジ
により滴下して、エタノール５ｍＬ中の８５％ＫＯＨ ３８２ｍｇから調製した
ストック溶液１．６ｍＬ（１．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４時
間、還流下にて加熱した。一旦室温に冷却し、形成した黄色い沈殿物（３４８ｍ
ｇ）を濾過により単離し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。次に、固体（３３
８ｍｇ）を水５ｍＬ中に懸濁させて、硫酸ジメチル０．２５ｍＬ（２．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。５分後、２ＮのＮａＯＨ水溶液１．６ｍＬを添加した。一晩攪
拌した後、混合物をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、
水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィ（シリカゲル、３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により、上記チオ
ール２２６ｍｇをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１１〜７．００（ｍ、６Ｈ
）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】 ｂ）２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
］ピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２８ｍＬ中の２−チオメチル−４−［４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル］ピリミジン２０５ｍｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６
％）３２１ｍｇの溶液で処理した。室温にて２時間攪拌した後、反応物を水、５
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、および塩水それぞれ２０ｍＬで抽出した。
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）でさせた後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュ
クロマトグラフィ（シリカゲル、３：１ ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製し
、表題の化合物１８３ｍｇ（８１％）を白色固体として得た（ｍｐ１４６〜１４
７℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、７．１３〜７．０９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】 （実施例３） １−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−
イル］−エタノン ａ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カ
ルボン酸エチルエステル：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸（３．１５ｇ、１０．２
ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム
（７．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０〜８０℃にて１６時間保持
した。次に、混合物を水および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥
させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、オイルを得た。クロマトグラ
フィ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、所望の生成物（２．
１４ｇ、６２％）がオイルとして得られ、それを室温にて一晩放置することによ
り凝固させた（ｍｐ６１〜６３℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８
（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．
７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、６Ｈ）、４．５
５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５５】 ｂ）１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−
２−イル］−エタノン：窒素下にて−７８℃での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４
−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸
エチルエステル（０．６６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のメチ
ルマグネシウムブロミド１．４Ｍ溶液（１．４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を一度
に添加した。反応物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、水でクエンチして、水お
よび酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて
、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過して、減圧下にてエバポレートして、固
体を得た。次に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（６：４ ヘキサン／酢
酸エチル）に供し、所望の生成物０．３６ｇ（６０％）を固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０９〜７．０６（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】 （実施例４） ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−
４−カルボキサミド ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル： ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、４１．３
ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェノール（４．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ
）。および炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流
させた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過
して、減圧下にてエバポレートして、非常に淡い黄色固体を得た。粗製生成物の
重量は、７．５６ｇ（７４％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．
６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９
８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５７】 ｂ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メ
チル−ピリミジン：塩化水素ガスを、Ｎ２下にて０℃で１５分間、エタノール（
１００ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
（１．６４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングした。溶液に栓を
し、室温にて２４時間攪拌して、濃縮乾固させた。残渣をエタノール（１００ｍ
Ｌ）中に溶解させて、炭酸アンモニウム（６．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加して
、得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧
下にてエバポレートして、白色固体を得た。粗製中間体は精製せず、次の工程に
進めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２
Ｈ）。
【０１５８】 メタノール（１００ｍＬ）中の粗製アミジンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流させた。アセチル
アセトアルデヒドジメチルアセタール（ＡＡＤＤＡ、０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏ
ｌ）を添加して、反応物を還流下にて一晩加熱した。さらにカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＡＡＤＤＡ（０．８ｍＬ、５
．４ｍｍｏｌ）を添加した。還流下にて６時間後、反応物を室温に冷却して、水
および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を
合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートし
て、濃褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィ（８５／１５のヘキサン／酢酸
エチルから８／２のヘキサン／酢酸エチル）により、所望の生成物０．９０ｇ（
ベンゾニトリルからの収率４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：δ８．６０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．０２（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０１５９】 ｃ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジ
ン−４−カルボン酸：ピリジン（５０ｍＬ）中の２−［４−（４−クロロ−２−
フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−ピリミジン（０．９０ｇ、２．
８７ｍｍｏｌ）、および二酸化セレン（０．６２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物
を一晩還流させた。混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過し
た。濾液を減圧下にてエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解して、２Ｎの
塩酸水溶液で２回洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより乾燥させ
て、濾過して、減圧下にてエバポレートして、淡黄色固体０．８０８ｇ（８２％
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ
、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）。
【０１６０】 ｄ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−［４−（４−クロロ−２
−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸（０．６ｇ、１
．７４ｍｍｏｌ）、およびカルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ、３．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、窒素下にて室温で３０分間攪拌した。固形酢酸アンモニウム（
２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩攪拌した。次に、反応物を
酢酸エチルで希釈して、水で３回洗浄して、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、
濾過して、減圧下にてエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をカラム
クロマトグラフィ（４：１ ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、最
終生成物３３１ｍｇ（５５％）を白色固体として得た（ｍｐ１９８〜２００℃）
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８
．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．
１０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｂｓ、
１Ｈ）。
【０１６１】 以下の化合物を同様に調製した： ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
−カルボン酸メチルアミド。
【０１６２】 （実施例５） ２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド ａ）２−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキサルデヒド，オキシム：１２℃
での５０％ＨＯＡｃ水溶液１００ｍＬ中の４−メチル−２−ピリミジノール塩酸
塩（１４．７ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を、一度に添加して、固形ＮａＮＯ ２ （１０．４７ｇ、０．１５０ｍｏｌ）で処理した。反応温度が４２℃に上昇す
ると、褐色気体が放出し、黄色沈殿物を形成した。室温にて３時間攪拌した後、
固体沈殿物を濾過により単離し、冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固
体を沸騰水５５０ｍＬから再結晶させて、上記オキシム１１．９ｇ（８５％）を
黄褐針状結晶として得た（ｍｐ２２２〜２２６℃（分解））。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６３】 ｂ）２−クロロ−４−シアノピリミジン：氷水浴中で冷却したニートのＰＯＣ
ｌ３（４０ｍＬ、６５．８ｇ、０．４２９ｍｏｌ）に、粉末固体２−ヒドロキシ
−４−ピリミジンカルボキサルデヒド，オキシム（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏ
ｌ）を数回で添加した。冷却浴を取り外し、混合物を還流するまで徐々に加熱し
た。反応がそのままで還流し始めたときに、加熱をやめた。いったん還流が静ま
ったら、ニートのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍＬ、４．７８ｇ、３９．４ｍ
ｍｏｌ）をシリンジにより添加した。得られた黒い溶液を還流下にて３０分間加
熱した。一旦室温にして、反応物に砕いた氷３００ｇを徐々に添加した。得られ
た黒い混合物をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。次に、プールしたエー
テル層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および
水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、混合物を濾過
して、減圧下で濃縮した。得られた赤色オイル１．５ｇを最少量のＣＨ２Ｃｌ２ 中に溶解させて、直径４ｃｍのカラム中のフラッシュシリカ１５ｃｍまで添加し
た。１００％で溶出させて、黄色固体１．４ｇを得た。赤色オイルの残り（３．
６ｇ）に対して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィを行い、上記ニトリ
ル合計４．７２ｇ（４７％）を黄色固体として得た（ｍｐ４９．５〜５２℃）。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．
６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１６４】 ｃ）２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：１５℃での濃Ｈ２ＳＯ４１
５ｍＬに、微粉砕した２−クロロ−４−シアノピリジン（４．０ｇ、２８．７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温にまで加温して、５時間攪拌した。
次に、得られた淡黄色溶液を砕いた氷８０ｇに徐々に添加した。混合物を濾過し
て、冷水（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し
て、上記アミド４９０ｍｇを黄色固体として得た（ｍｐ１５１〜１５２℃）。母
液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層を水（２５ｍｌ
）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）させた後、減圧下でＥｔＯＡｃを除去して、上記アミドのさらに２．５ｇ
を黄色固体として得た。表題の化合物の全収率は、２．９９ｇ（６６％）であっ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９
３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０１６５】 （実施例６） ６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミ
ド ａ）６−ブロモピリジン−２−カルボキサミド：ＤＭＦ中での６−ブロモピコ
リン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のカルボニルジイミダゾールとの反応、続く過剰の酢
酸アンモニウムの添加を、上述のように実施して、上記アミドを白色固体として
得た（ｍｐ１３０〜１３５℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】 ｂ）６−［（４トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサ
ミド：トルエン１０ｍＬならびに水およびＥｔＯＨ各２．５ｍＬ中の６−ブロモ
ピリジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３８ｍｇ、０．６
７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３
２ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を還流下にて一晩加熱した。室温に冷却した後、
混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、
プールした有機層を水（３回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濾過し
て、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィ（６：４ ヘキサン／アセト
ン）により、表題の化合物１２２ｍｇ（７９％）を白色固体として得た（ｍｐ１
３３〜１３５℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６７】 （実施例７） ３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
］ピリミジン−２−イル｝プロペノン ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］ピリミジン−２−イル｝エタノン（０．３６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９４％、０．２５ｍＬ、
１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を数時間還流させた。反応物を室温に冷却した後、酢
酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配させた。水層を酢酸エチル
（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、
オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルから
８：２の酢酸エチル／メタノールまで）により精製して、最終生成物１８２ｍｇ
（収率４３％）を茶色がかった黄色固体として得た（ｍｐ１５１〜１５３℃）。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．
１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）
、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ、６Ｈ）、
６．４３（ｂｄ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）。
【０１６８】 （実施例８） ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン
酸（２−ヒドロキシエチル）アミド 窒素下にて０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）
、エタノールアミン（０．３１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（０．５３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、４
−メチルモルホリン（０．７６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６８ｇ、３
．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に一晩加温した。反応物を酢酸エチ
ルで希釈して、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧
下にてエバポレートして、所望の生成物をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｂｓ、１Ｈ
）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６９】 （実施例９） ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド カップリング試薬としてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、６−
ブロモピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をメチルアミンとカップリングさせて、６
−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。触媒としてのテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下にて、６−ブロモピリジン−
２−カルボン酸メチルアミドを、４−フェノキシフェニルボロン酸とＳｕｚｕｋ
ｉカップリングさせて、６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボ
ン酸メチルアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２
（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．
９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、３
．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】 （実施例１０） ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサ
ミド ａ）２−メチル−６−（４−ブロモフェニル）ピリジン：トルエン（６０ｍＬ
）、水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロ
ン酸（３．１４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１
．７ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）、固形炭酸ナトリウム（５．１ｇ、３１．９ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
８９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した（１１
０〜１１０℃）。反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配
させた。水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル；４％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）による精製
により、生成物２．５ｇ（８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ
、３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】 ｂ）２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン
：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４−ブロモフェニル）ピリジン（
３．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．５ｇ、２２ｍｍｏ
ｌ）、炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、および銅粉末（４．５ｇ）
の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却し、濾過して、酢酸エチルと
水との間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて
、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレー
トし、固体を得て、それに対してフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；４
％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）を行い、生成物１．８ｇ（５０％）を白色固体とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ
）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８−７．０１（ｍ，７Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】 ｃ）６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボ
キサミド：ピリジン（３０ｍＬ）中の２−メチル−６−［４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル］ピリジン（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、および二酸化
セレン（３．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下にて一晩加熱した。一
旦室温に冷却して、セライトを通してこの反応物を濾過した。濾液を酢酸エチル
と塩酸水溶液（２Ｎ）との間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回以上抽出
した。有機層を合わせて、塩酸水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより
乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗酸１．８ｇ（９０％）を黄
色固体として得た。この粗酸（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍ
Ｌ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添
加した。この得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。固形酢酸アンモニウム（
３．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を一晩攪拌した。この反応物
を、酢酸エチルと水との間で分配させた。この水層を酢酸エチルで２回抽出した
。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、
そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲルカラム；６５／３５ ヘキサン／アセトン）による精製により、表
題の化合物５０９ｍｇ（４２％）を得た（ｍｐ１５０〜１５２℃）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（
ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝
８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６
９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１
３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）。
【０１７３】 以下の化合物を同様に調製することができる： ６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボ
キサミド； ６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−
カルボキサミド； ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２
−カルボキサミド；および ６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カ
ルボキサミド。
【０１７４】 （実施例１１） （６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド） ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドを、実施例１
０において、その４−フルオロアナログのために使用される方法により調製した
。但し、４−フェノキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、４−ブロモフ
ェニルボロン酸の代わりに使用した。
【０１７５】 ａ）２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン：１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３
Ｈ）。
【０１７６】 ｂ）６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１７７】 ｃ）６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３
１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂ
ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、ｍｐ１７
．８〜１８０℃、出発原料からの収率４５％（３工程）。
【０１７８】 （実施例１２） （２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボ
キサミド） ａ）４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）
中の４−フルオロフェノール（５．１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベ
ンゾニトリル（４．５８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、
８６．８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却して、酢
酸エチルと水との間に分配させた。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過して、減
圧下でエバポレートし、粗４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル７．
５ｇ（９３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，６Ｈ）。Ｔａｎａｋａ
，Ａ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４０８−４４２０（１９９８））を
参照のこと。
【０１７９】 ｂ）酢酸４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミジン：４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゾニトリル（４．７ｇ、２２．４ｍｏｌ）をエタノール中に
溶解した。この溶液を０℃に冷却し、２０分間溶液を通してＨＣｌガスをバブリ
ングした。この反応を停止し、室温にて一晩攪拌した。この溶液を減圧下でエバ
ポレートし、形成した固体残渣をエタノール中に溶解して、固形酢酸アンモニウ
ム（６．０ｇ、７５．５ｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、濾過により純粋
なアミジンを単離した。濾液からさらなる生成物を単離した。濾液を濃縮乾固さ
せた後に得られた固体をヘキサン（４回）で粉砕し、ＥｔＯＨから２度再結晶さ
せた。得られたアミジンの総重量は、２．９２ｇ（収率４５％）であった。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１
１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】 ｃ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジ
ン：ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミジンアセテー
ト（２．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介して添加した。得
られた混合物を１００℃にて２時間加熱した。アセチルアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール（２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。ＴＬ
Ｃが反応の完了を示す場合、この反応物を１１０〜１１０℃の間で一晩保持した
。この反応物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により
乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、所望の生成物を黄色油状物と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、７Ｈ
）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。この物質をさらに精製することなく進めた。
【０１８１】 ｄ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カル
ボン酸：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミ
ジン（先の工程からの黄色油状物）、二酸化セレン（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）
およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却
して、濾過して、セレン金属を除去した。濾液を減圧下でエバポレートし、残渣
を２ＮのＨＣｌ水溶液で処理した。得られた固体をヘキサンで粉砕して（３回）
、真空で乾燥させて、この酸の２．７２ｇ（８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ
、２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８２】 ｅ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カル
ボキサミド：ＤＭＦ中の２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリ
ミジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニ
ルジイミダゾール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時
間攪拌した後、固形酢酸アンモニウム（５．００ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加
した。室温にて一晩攪拌した後、この反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した
。この水層を酢酸エチルで抽出し、このプールした有機層を水で洗浄し（３回）
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物
を固体として得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により、所望の生成
物１．１ｇ（５５％）を淡黄褐色固体（ＨＰＬＣにより９９．８０％純度）を得
た（ｍｐ１９５〜１９７℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（
ｍ、６Ｈ）、５．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８３】 以下の化合物は、同様に調製することができる： ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
４−カルボキサミド （実施例１３） （３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボ
キサミド） トルエン（１４ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中
の４−フェノキシフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３，５
−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（０．１７６ｇ、０．９
１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）を添加した。
この混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチル
との間に分配した。この水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせ
て、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポ
レートし、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル；６：４の酢酸エチル／ジクロロメタンから７：３の酢酸エチル／ジクロロメ
タン）、続くクロロホルムからの再結晶により、所望の生成物８１ｍｇ（２７％
）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｂｓ
、１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、
４Ｈ）、５．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、４Ｈ）。
【０１８４】 （実施例１４） （６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド） ａ）２−クロロ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン：トルエン（５０
ｍＬ）、エタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の４−フェノキシフェ
ニルボロン酸（０．５４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（
１．２８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、７．１８ｍｍ
ｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ
、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下にて一晩加熱した。この反応物を室温に
冷却して、次いで水とおよび酢酸エチルとの間に分配した。この水層を酢酸エチ
ルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより
乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を固体として得た。
カラムクロマトグラフィによる精製により、２−クロロ−６−（４−フェノキシ
フェニル）ピラジン０．４９ｇ（６９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、４Ｈ）。
【０１８５】 ｂ）６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド：ＤＭＦ
中の２−クロロ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン（０．４９ｇ、１．
７３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（９８％、０．３０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）
、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．
０８６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。上述の後処理およびカラムクロマト
グラフィにより、６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミ
ド３５ｍｇ（７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３
０（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ
）、７．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２
１−７．０８（ｍ、５Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８６】 （実施例１５） （２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，
５］トリアジン） ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアミ
ド：４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（０．９０ｇ、３．７５ｍｍ
ｏｌ）、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３０
％過酸化水素水溶液（４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の
溶液を数時間還流した。この反応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの
間に分配した。分離した有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾
過して、減圧下でエバポレートし、アミド中間体を固体として得た。ＤＭＦ（２
０ｍＬ）中のこのアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを１００〜１２０．０℃に２時間加熱した。一旦室温にし、水を添加して、濾
過によりこのアミド０．９３ｇ（７９％）を黄色固体として単離した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）
、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】 ｂ）２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェノル］−４−メチル−［１，３
，５］トリアジン：ジオキサン中のＮ−ジメチルアミノメチレン−４−（４−ニ
トロフェノキシ）ベンズアミド（０．９３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、塩酸アセト
アミジン（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド（９５％、０．３３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この反
応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチ
ルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムに
より乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。カラム
クロマトグラフィによる精製により、表題の化合物２４ｍｇ（３％）を淡黄色固
体といて得た（ｍｐ１４８〜１４９℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．
０８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】 （実施例１６） （６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−
ピペリジニルエチルアミド（３））
【０１８９】
【化３６】 ａ）６−ブロモピリジン−２−カルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド（２
）：ＤＭＦ中の６−ブロモピコリン酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）（１）お
よび１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（３．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．４ｇ、２４．８
ｍｍｏｌ）および５−（３，４−ジメチル−１−トリアゼニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキサミド（ＤＩＣ）（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応物を外気温にて２４時間攪拌した。この反応物をジクロロメタン
で希釈し、次いで水を添加した。この相を分離して、水相をジクロロメタンで２
回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶液を濾過
し、続いて濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た。次いで、化合物２の精製
をシリカゲルクロマトグラフィにより行った。
【０１９０】 ｂ）６−［４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペ
リジニルエチルアミド（３）：４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルボロン
酸（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）６
ｍＬ）中の化合物２（６２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、
水（２ｍＬ）および炭酸カリウム（７４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加して、
この反応物をアルゴン雰囲気下にて８５℃で１６時間加熱した。この反応物を外
気温に冷却して、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機
相を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶液を濾過して、濃縮して、
続いてフロリジル層上で濾過して、粗化合物３を得た。次いで、化合物３の精製
をシリカゲルクロマトグラフィにより行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ１．４８（ｂｓ，２Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、２
．４８（ｂｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０５−７
．０７（ｍ，５Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．９１（
ｍ，５Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９１】 （実施例１７） （６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８
ａ）） （６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｂ）） （６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｃ） （６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｄ）） （６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｅ）） （６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｆ））
【０１９２】
【化３７】 ａ）化合物６：ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを、固相反応容器中で、９−フル
オレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）保護基を有するポリスチレン−Ｒｉｎ
ｋ−アミド樹脂（ＰＳ−ｒｉｎｋ−ＮＨ−ＦＭＯＣ樹脂）（４）（４．４５ｇ、
４．１４ｍｍｏｌ）に添加し、この反応物を外気温にて１．５時間振とうした。
この樹脂を洗浄（ＤＭＦで２回、ジクロロメタンで２回、ＤＭＦ）し、次いでＤ
ＭＦ中の２０％ピペリジンで再び処理した。それをさらに１時間振とうし、一連
の洗浄を繰り返した。この樹脂にＤＭＦを添加し、続いてＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、６−ブロモピコリ
ン酸（１、５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中の５−（３，４−ジメ
チル−１−トリアゼニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＤＩＣ
）（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を外気温で２４時
間振とうし、排出した。この樹脂を洗浄（ＤＭＦで２回、ジクロロメタンで２回
、ＤＭＦ）して、乾燥した。化合物６を個々の反応容器に分割した。
【０１９３】 ｂ）化合物７ａ〜７ｆ：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２．５ｍＬ）
を化合物６（０．２５ｍｍｏｌ）を含む個々の反応容器に添加して、続いてフェ
ニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、水（１．０ｍＬ）
、炭酸カリウム（３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応物を８５℃にて１６時間加熱した。外気温に戻し
た後、この反応物を排出し、樹脂を洗浄（１：１のＤＭＥ−水で２回、水、１：
１のＤＭＥ−水で２回、ＤＭＥで２回、水で２回、ＴＨＦで２回、ジクロロメタ
ンで２回）して、７ａ〜７ｆを得た。
【０１９４】 ｃ）化合物８ａ〜８ｆ：化合物７ａ〜７ｆを、１：１のトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）−ジクロロメタンの存在下にて、１．５時間振盪した。上記反応物を濾過
し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、続いてその溶媒をエバポレートした。まず
フロリジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）層上を濾過した後に、シリカゲルクロマトグラ
フィを行うことにより、化合物８ａ〜８ｆの精製を行った。
【０１９５】 ６−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ａ）：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），５．６５
（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５−７．９９
（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
）。
【０１９６】 ６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｂ）：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），１．３６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），
２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９７】 ６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｃ）： １ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．３
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．０５
（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９８】 ６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｄ）：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３−８．０９（ｍ，５Ｈ）。
【０１９９】 ６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｅ）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ），８．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１，Ｊ＝８．６Ｈｚ Ｈ）。
【０２００】 ６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｆ）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０５（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０−８．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０１】 （実施例１８） （２−メチル−４−ジメチルアミノ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］ピリジン（１４） ４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−
２−カルボキサミド（１８） ４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−
２−カルボン酸ジメチルアミノエチルアミド（１９））
【０２０２】
【化３８】 上記反応の収率は、最適化しなかった。化合物全てのＭＳスペクトルは、ＬＣ
ＭＳを用いて得られた。反応後、ＴＬＣまたは／およびＬＣＭＳまたは／および １ Ｈ ＮＭＲを行った。
【０２０３】 ａ）化合物１０：トルエン１００ｍＬ中の、１０ｇの２，４−ペンタジオン（
９）（１００ｍｍｏｌ）および１１．２ｇのアニリン（１２０ｍｍｏｌ）溶液、
ならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、共沸（ａｚｏｔｒｏｐｉ
ｃ）装置およびコンデンサーを装備した丸底フラスコ中で、１２時間還流させた
。溶液を濃縮乾固させ、生成物は、精製しないで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（ｓ，１
Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】 ｂ）２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ピ
リジノン（１２）：３１ｍＬの１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍｍｏｌ）を、不
活性雰囲気下にて、−７８℃でＴＨＦ８０ｍＬ中の７．２１ｇの２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン（５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、反応混
合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。−７８℃でのＴＨＦ１０ｍＬ中の３ｇの
化合物１０（１７ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液に滴下した。添加後、反応混合
物を３０分間攪拌した。得られた濃赤色溶液に、−７８℃でのＴＨＦ１３ｍＬ中
の２．７ｇの化合物１１（１７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後、混合物をゆ
っくりと−５０℃まで加温し、その温度で１時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ ４ Ｃｌの冷飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮乾固させた
。２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ピリジ
ノンは、精製しないで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ
，２Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，
４Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，ｌＨ），２．０３（ｓ，３Ｈ）
。
【０２０５】 ｃ）４−クロロ−２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］ピリジン（１３）：１２０℃の油浴中のＰＯＣｌ３２０ｍＬを含有するフラ
スコに、塩化メチレン２０ｍＬ中の５ｇの粗製化合物１２（１７ｍｍｏｌ）およ
よび２．６ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）（１７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加後、反応混合物を１時間還流
させた。反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈した。
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に慎重に添加して、ｐＨを５〜６に調整した。有
機相を分離して、水相を同容量のＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させた。残渣
をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精
製して、１．８ｇの化合物１３、ならびに化合物１３および未反応の化合物１１
の混合物を８５０ｍｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ），７．０９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３１４．１． ｄ）２−メチル−１，４−ジメチルアミノ−６−［４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル］ピリジン（１４）：
【０２０６】
【化３９】 方法１：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン５ｍＬ中の８００ｍｇの化合物１
３（２．５ｍｍｏｌ）および１０１ｍｇの６０％ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌ）の混
合物を、シールド管中で、１２０℃にて６時間加熱した。冷却した反応混合物に
、メタノールを慎重に添加して、ＮａＨをクエンチした。得られた混合物を濃縮
乾固させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１％ＮＨ４ＯＨ
を伴った１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１００ｍｇの化合物
１４を得た。
【０２０７】 方法２：−７８℃で三つ口丸底フラスコに、ジメチルアミンを凝縮させた後、
−７８℃での化合物１３を含有する密封容器に移した。密封容器を徐々に室温に
まで加温し、４８時間攪拌して、１０％の不純物のない変換物を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（ｍ
，６Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３２３．
２。
【０２０８】 ｅ）２−メチル−４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル］ピリミジン（１５）：メタノール中の２５重量％ＮａＯＭｅ１０ｍｌ中の
１．８ｇの化合物１３（４．８ｍｍｏｌ）を含むシールド管を８５℃にて４時間
加熱した。冷却した反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチルで希釈した。混合
物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させて、不純物のない化合物１５ １．
５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），７．００（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．
８８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）ＭＳ：３１０．２。
【０２０９】 ｆ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジ
ン−２−カルボン酸（１６）：ピリジン３６ｍｌ中の１．５ｇの化合物１５（４
．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．１ｇのＳｅＯ２（１９ｍｍｏｌ）を添加して、得
られた溶液を３日間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮乾固させて、メタノ
ールで希釈して、濾過して、濃縮して、１００％変換物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ
），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．Ｍ
Ｓ：３２０．９。
【０２１０】 ｇ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（１７）：粗製化合物１６のメタノール溶液
に、塩化チオニル０．７０１ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を慎重に、ゆっくりと添加
した。添加後、得られた溶液を１２時間還流させた。冷却した反応混合物を濾過
して、濃縮乾固させた。次に、残渣をＥｔＯＡｃ中の１０％Ｅｔ３Ｎを用いたシ
リカゲルプラグを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させて、不純物のない化合物
１７ １．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０
０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３５４．１。
【０２１１】 ｈ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジ
ン−２−カルボキサミド（１８）：１４０ｍｇの化合物１７（０．３９ｍｍｏｌ
）を、メタノール中の２ＭのＮＨ３の１０ｍｌ溶液に添加して、得られた溶液を
１２時間攪拌した。次に、混合物を濃縮乾固させて、得られた固体をメタノール
中で再結晶させて、６７ｍｇの不純物のない４−メトキシ−６−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８）を得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
８．２７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），７．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．
２６（ｔ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３９．２。
【０２１２】 ｉ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジ
ン−２−カルボン酸ジメチルアミノエチルアミド（１９）：過剰のＮ，Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミンを、メタノール１０ｍｌ中の２００ｍｇの化合物１７（０
．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、得られた溶液を室温にて４日間攪拌し、そ
の時点で変換は完了した。反応混合物を濃縮乾固させた。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを
残渣に添加して、固体を再結晶させて、不純物のない化合物１９を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），８．１０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３２（ｄ
，１ Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０５（ｍ，６Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），
３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４
５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４１
０．２。
【０２１３】 （実施例１９） 抗痙攣薬としての４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミ
ジン−２−カルボキサミド ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボキ
サミドの、最大電気ショックにより誘発された発作（ＭＥＳ）を阻止する能力を
、上記方法に従って測定した。
【０２１４】 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボ
キサミドは、試験処置の３０分前にマウスに経口投与した。化合物は、１．６ｍ
ｇ／ｋｇのＥＤ５０（動物の５０％を保護する用量）で、ＭＥＳに対する保護を
示した。
【０２１５】 以下の表１の化合物を、上記に従って、経口投与後、また静脈内注射後に試験
した。化合物は、試験処置の１５分前に静脈内注射した。
【０２１６】
【表２】 （実施例２０） （ナトリウムチャネル遮断薬としての４−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドの活性） ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボ
キサミドを、上述の電気生理学的アッセイ１および結合アッセイにて試験し、Ｎ
ａ＋チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細
胞にて記録された電圧ゲートナトリウム電流の用量依存阻害をもたらした。この
化合物のＮａ＋流に対する遮断効果は、保持電圧に非常に感受性が高く、４−［
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド
は、不活性化状態にある電圧感受性のＮａ＋チャネルに結合し、活動していない
状態にあるＮａ＋チャネルに対して弱い効力を有することを示す（Ｒａｇｓｄａ
ｌｅら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４０：７５６〜７６５（１９９１）；Ｋ
ｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１
９９４））。不活性化ナトリウムチャネルに関するこの化合物の見かけのアンタ
ゴニスト解離定数（Ｋｉ）は、０．４９μＭである。
【０２１７】 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボ
キサミドおよび他の試験化合物に関するＫｉ（最大の半分の抑制をもたらす化合
物濃度）値を表２に示す。
【０２１８】
【表３】 （実施例２１） （ナトリウムチャネル遮断薬としての６−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミドの活性） ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピ
ペリジニルエチルアミドを、上述のように電気生理学的アッセイ２にて試験した
。６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピ
ペリジニルエチルアミド、および他の化合物の結果を表３に表す。
【０２１９】
【表４】 （実施例２２） （ナトリウムチャネル遮断薬としての６−［４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミドの活性） 表４に列挙した化合物の触感抗異痛効果を、上述およびＫｉｍおよびＣｈｕｎ
ｇ（Ｐａｉｎ ５０：３５５〜３６３（１９９２））により記載されるようにラ
ットにおける神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデルにて試験した。試験化合物は、
Ｃｈｕｎｇモデルにて活性を示した。各試験化合物に関する結果を、表４にて最
小有効用量（ＭＥＤ）として示す。
【０２２０】
【表５】 いまや本発明を完全に説明してきたが、本発明の範囲およびそれらのいかなる
実施形態にも影響を及ぼすことなく、条件、処方および他の規定要因の広い範囲
および同等範囲で、同じことが実施され得ることを当業者は理解するであろう。
【０２２１】 本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中に開示した本発明の実施
の考察から当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、単なる例示であ
り、本発明の真の範囲および精神は上記特許請求の範囲により示されることが意
図される。
【０２２２】 本明細書中で引用したすべての特許および刊行物は、それら全体が参照により
本明細書に完全に援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/506 31/506 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 23/02 23/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 27/10 27/10 29/02 29/02 Ｃ０７Ｄ 239/26 Ｃ０７Ｄ 239/26 239/28 239/28 239/38 239/38 241/24 241/24 241/26 241/26 251/22 251/22 Ａ 253/06 253/06 Ｚ 295/12 295/12 Ａ 403/04 403/04 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シャオ， ビン アメリカ合衆国 ペンシルベニア 18954， リッチボロ， シェルボルン ロード 23 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA03 BA15 BA34 CA01 DA01 DA15 DB07 DB08 DB10 DB11 4C063 AA01 BB01 CC29 CC34 CC51 DD22 DD25 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC50 BC64 BC67 MA01 NA14 ZA01 ZA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA21 ZA29 ZA34 ZA36 ZA38

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒
    和物であって、 ここで、 Ｙは、 【化２】 またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであ
    る）、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
    イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
    シ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、 Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノ（これらすべて、任意に置換され得る）から
    なる群から選択され（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９で
    はない）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択され、および Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
    つであり、あるいは、 Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、
    または存在せず、 但し、 １）Ｒ５がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＯであり、そし
    てＲ１がＳＯ２ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はメトキシでなく、 ２）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３の
    うちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく、 ３）Ｒ１がＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルフェニルである）であり、Ｒ３ およびＲ４がメトキシであり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のう
    ちの２つがＮである場合、Ｒ２はメチルでなく、 ４）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のう
    ちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく、あるいは、 ５）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮで
    ある場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない、化合物。
  2. 【請求項２】 下記式ＩＩ： 【化３】 を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒
    和物であって、 ここで、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
    イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
    シ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、そして Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノ（これらすべて、任意に置換され得る）から
    なる群から選択され（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９で
    はない）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択される）、そして Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、 但し、 １）Ｒ５がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＯであり、そし
    てＲ１がＳＯ２ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はメトキシでなく、 ２）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３の
    うちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく、 ３）Ｒ１がＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルフェニルである）であり、Ｒ３ およびＲ４がメトキシであり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のう
    ちの２つがＮである場合、Ｒ２はメチルでなく、 ４）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のう
    ちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく、あるいは、 ５）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮで
    ある場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない、化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、または
    Ａ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであ
    り、Ａ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およ
    びＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ ２ である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシにより任意に置換される
    アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル
    、３−ピラゾリル、および５−イソオキサゾリルからなる群から選択され、ここ
    でＲ８は、請求項２に定義される通りである（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場
    合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、
    ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これら
    すべて、任意に置換され得る）からなる群から選択され、ここでＲ９は、請求項
    ２に定義する通りである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ
    アルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、アル
    キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキル
    カルボニルアミノからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルおよ
    びアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求項
    ２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、Ｒ５およびＲ６は、
    独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロからなる群
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘは、ＯまたはＳである、請求項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＸはＯである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２は水素であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、そしてＲ１ はアミノカルボニルである、請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そ
    してＡ１およびＡ３は、それぞれＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａ３はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ１はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項２に記載の化合物であって、下記式ＩＩＩ： 【化４】 を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは
    溶媒和物であり、 ここで、Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ８およびＸは、請求項２に定義する通り
    である、化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、また
    はＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮで
    あり、そしてＡ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そして
    Ａ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ ２ はＣＲ２である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
    ノアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、ア
    ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボ
    ニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキ
    ルカルボニルアミノからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルお
    よびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル
    、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求
    項１７に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、そしてＲ５および
    Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロか
    らなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル
    、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これ
    らすべて、任意に置換され得る）からなる群から選択され（但し、Ｒ１がＳＯ２ Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここでＲ９は、請求項２に定義
    する通りである、請求項１７に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘは、ＯまたはＳである、請求項１７に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ＸはＯである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｘは、Ｏであり、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、
    そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、そしてＡ１お
    よびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およびＡ３はＣ
    Ｒ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ２であり、 ここで、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、およびアミ
    ノカルボニルからなる群から選択され、そして Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、 Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、お
    よびニトロからなる群から選択される、 Ｒ８はアミノである、請求項１７に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そ
    してＡ１およびＡ３は、それぞれＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ａ３はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ１はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、
    Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項２に記載の化合物であって、下記式ＩＶ： 【化５】 を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒
    和物であり、ここで Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、およびＸは、請求項２に定義する通りであり、そし
    て Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルア
    ミノアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
    アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、
    アリールアルケニル、アリールアルキニル、およびアリールアルキルアミノ（こ
    れらすべて、任意に置換され得る）からなる群から選択される）、化合物。
  32. 【請求項３２】 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、また
    はＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮで
    あり、そしてＡ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そして
    Ａ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ ２ はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ
    アルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、アル
    キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキル
    カルボニルアミノからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルお
    よびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル
    、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求
    項３１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、そしてＲ５および
    Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロか
    らなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、、およ
    びヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、任意に置換され得る）からなる
    群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｘは、ＯまたはＳである、請求項３１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 ＸはＯである、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項２に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が
    、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサ
    ミド、 ４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミ
    ド、 ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサ
    ミド、 ４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−
    カルボキサミド、 ４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−
    カルボキサミド、 ４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２
    −カルボキサミド、 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カル
    ボキサミド、 ４−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２
    −カルボキサミド、 １−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル
    ］−エタノン、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサ
    ミド、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン、 ２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    ナトリウム塩、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    メチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    ジメチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    ｔｅｒｔ−ブチルアミド、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
    −カルボキサミド、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
    −カルボン酸、 ２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カ
    ルボン酸ジメチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    ２−ヒドロキシエチルアミド、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸
    ヒドロキシメチレンアミド、 ２−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−４−［４−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニル］ピリミジン、 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カル
    ボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルアミド、 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−［４−（４−
    フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、 ２−（３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピ
    リミジン、 ２−（５−イソオキサゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
    ル］ピリミジン、 ２−（１−メチル−３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）
    フェニル］ピリミジン、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４
    −カルボン酸メチルアミド、 ３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル｝
    ピリミジン−２−イル］プロペノン、 ２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン
    、 ２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリ
    ミジン、 ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−
    ピリミジン、 ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
    ２−カルボキサミド、 ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−
    ４−カルボキサミド、 ２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸、 ６−（４−フェノキシフェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミ
    ド、 ６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボ
    キサミド、 ６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−
    カルボキサミド、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２
    −カルボキサミド、 ６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カ
    ルボキサミド、 ６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、 ３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサ
    ミド、または ２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，５］
    −トリアジン、 あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である、
    化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が
    、 ６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペ
    リジニルエチルアミド、 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 ６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、または ６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、 あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である
    、化合物。
  41. 【請求項４１】 下記式Ｖ： 【化６】 を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、プロ
    ドラッグもしくは溶媒和物である、化合物であって、ここで、 Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ４、およびＲ７は、請求項１に定義する通りであり、そ
    して Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、 化合物。
  42. 【請求項４２】Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、または
    Ａ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、Ａ １ およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ ２ であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、Ａ２はＣＲ２である、請求項４
    １に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ
    およびアルコキシの１つ以上で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、請
    求項４１に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルお
    よびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニ
    トロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求項４１に記載の化
    合物。
  46. 【請求項４６】 Ｒ３およびＲ４が、ともに水素である、請求項４５に記載
    の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｘが、ＯまたはＳである、請求項４１に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｘが、Ｏである、請求項４７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 前記化合物が、６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェ
    ニル］ピリジン−２−カルボサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラ
    ッグもしくは溶媒和物である、請求項４１に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 薬学的組成物であって、該組成物は、式： 【化７】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、な
    らびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含み、 ここで、 Ｙは、 【化８】 またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであ
    る）、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ
    、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイ
    ド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ
    、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、 Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、これら全てが、任
    意に置換され得（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではな
    い）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択され、そして Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
    つであり、あるいは、 Ｘは、ＹがＲ７である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか
    、または存在しない、 化合物である、薬学的組成物。
  51. 【請求項５１】 前記化合物が、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化
    合物である、請求項５０に記載の組成物。
  52. 【請求項５２】 ナトリウムチャネルの遮断に対して応答性の疾患を患って
    いる哺乳動物において、該疾患を治療するための方法であって、該方法が、かか
    る処置を必要とする哺乳動物に、式： 【化９】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有
    効量を投与する工程を包含し、ここで、 Ｙは、 【化１０】 またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであ
    る）、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ
    、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイ
    ド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ
    、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、 Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、これら全てが、任
    意に置換され得（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではな
    い）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択され、 Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
    つであり、あるいは、 Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、
    または存在しない、 化合物である、方法。
  53. 【請求項５３】 前記投与される化合物が、請求項１〜４９のいずれか１項
    に記載の化合物である、請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 全体的な虚血および限局性の虚血に続くニューロンの喪失
    を処置、予防または回復するための方法、神経変性状態を処置、予防または回復
    するための方法、疼痛もしくは耳鳴を処置、予防または回復するための方法、躁
    鬱病を処置、予防または回復するための方法、局所麻酔を提供するための方法、
    あるいは不整脈を処置するための方法、または痙攣を処置する方法であって、該
    方法が、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式： 【化１１】 の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
    の有効量を投与する工程を包含し、ここで、 Ｙは、 【化１２】 またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであ
    る）、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
    イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
    シ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、 Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、これら全てが、任
    意に置換され得（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではな
    い）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択される、そして Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
    つであり、あるいは、 Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、
    または存在しない、 化合物である、方法。
  55. 【請求項５５】 前記投与される化合物は、請求項１〜４９のいずれか１項
    に記載の化合物である、請求項５４に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記方法は、疼痛を処置、予防または回復するためのもの
    であり、そして該疼痛は、神経障害性疼痛、外科的疼痛または慢性疼痛のうちの
    １つである、請求項５４に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 動物被験体において、発作活性を緩和または予防する方法
    であって、かかる処置を必要とする該動物に、式： 【化１３】 の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
    の有効量を投与する工程を包含する方法であって、ここで、 Ｙは、 【化１４】 またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであ
    る）、 Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ ２ およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、 Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、
    ３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾ
    リルからなる群から選択され、 Ｒ２はそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
    キニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミ
    ノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する
    炭素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレ
    イド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキ
    シ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され、 Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、 Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジア
    ルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルア
    ミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル
    アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、これら全てが、任
    意に置換され得（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではな
    い）、ここで、 Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群か
    ら選択され、そして Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１
    つであり、あるいは、 Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、
    または存在しない、 化合物である、方法。
  58. 【請求項５８】 前記投与される化合物は、請求項１〜４９のいずれか１項
    に記載の化合物である、請求項５７に記載の方法。
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