CN104387331A - 一种吡嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种吡嗪衍生物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过酯化、酰胺化、上溴、偶联反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种吡嗪衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种吡嗪衍生物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。
技术背景
化合物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺，结构式为：
本化合物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备吡嗪衍生物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过酯化、酰胺化、上溴、偶联反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过酯化反应得到2；
(2)把2进行酰胺化反应，得到3；
(3)把3进行上溴反应得到4；
(4)把4进行偶联反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自氯化亚砜和甲醇的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的上溴反应制备化合物4所用的还原剂选自溴素；所述的偶联反应制备化合物5所用的试剂选自四(三苯基膦)钯。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自氨水；所述的上溴反应制备化合物4所用的溶剂选自醋酸；所述的偶联反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的上溴反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种吡嗪衍生物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
把15g 3-氨基吡嗪-2-羧酸加入到200ml甲醇中，滴加10ml氯化亚砜,室温搅拌过夜,浓缩，加入200ml甲苯，浓缩，得到18g 3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯。
(2)3-氨基吡嗪-2-甲酰胺的合成
把17g 3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯加入到300ml氨水中，室温搅拌22小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到12g 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺。
(3)3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺的合成
把12g 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺加入到150ml醋酸中，缓慢加入19g溴素，加热回流搅拌3小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯进行萃取分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10g 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺。
(4)3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
把10g 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺加入到120ml四氢呋喃中，再加入0.1g四(三苯基膦)钯和12.6g碳酸钠，然后加入14g 3,5-二甲基苯硼酸加热回流搅拌5小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺。

Claims (6)

1.一种制备吡嗪衍生物3-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过酯化、酰胺化、上溴、偶联反应得到目标产物5，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过酯化反应得到2；
(2)把2进行酰胺化反应，得到3；
(3)把3进行上溴反应得到4；
(4)把4进行偶联反应得到5；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自氯化亚砜、硫酸、氯化氢、N,N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、对甲基苯磺酸、甲醇中的一种或几种的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水、氨气中的一种或两种的混合物；所述的上溴反应制备化合物4所用的还原剂选自溴素、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或几种的混合物；所述的偶联反应制备化合物5所用的试剂选自醋酸钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、四(三苯基膦)钯中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水、氨水、盐酸、浓硫酸、发烟硫酸中的一种或几种的混合物；所述的上溴反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的偶联反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是-80℃～溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的上溴反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的上溴反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
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