EA005770B1 - Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного - Google Patents

Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного Download PDF

Info

Publication number
EA005770B1
EA005770B1 EA200200966A EA200200966A EA005770B1 EA 005770 B1 EA005770 B1 EA 005770B1 EA 200200966 A EA200200966 A EA 200200966A EA 200200966 A EA200200966 A EA 200200966A EA 005770 B1 EA005770 B1 EA 005770B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
alkylamino
phenyl
halogen
Prior art date
Application number
EA200200966A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200966A1 (ru
Inventor
Фонг Нгуйен
Дерк Дж. Хогенкэмп
Бин Шао
Original Assignee
Еро-Сельтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еро-Сельтик С.А. filed Critical Еро-Сельтик С.А.
Publication of EA200200966A1 publication Critical patent/EA200200966A1/ru
Publication of EA005770B1 publication Critical patent/EA005770B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/24—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to three ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к арилзамещенным пиридинам, пиримидинам, пиразинам и триазинам формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, причем A, A, A, R- R, X и Y определены в описании. Изобретение относится также к применению соединений формулы I для лечения повреждения нейронов при очаговой или общей ишемии, для лечения или профилактики нейродегенеративных состояний, включая боковой амиотрофический склероз, для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности острой или хронической боли, в качестве средств против шума в ушах, противосудорожных средств и антиманиакальных депрессантов, в качестве местных обезболивающих средств, антиаритмических средств и для лечения или профилактики диабетической невропатии.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии. В частности, изобретение относится к новым арилзамещенным пиридинам, пиримидинам, пиразинам и триазинам, а также к открытию того, что эти соединения являются противосудорожными средствами и действуют в качестве блокаторов натриевых (№1') каналов.
Уровень техники
Показано, что несколько классов лекарственных средств, применяемых в терапии, включая местные анестетики, такие как лидокаин и бупивакаин, антиаритмические препараты, такие как пропафенон и амиокларон, а также противосудорожные средства, такие как ламотригин, фенитоин и карбамазепин, имеют общий механизм действия, заключающийся в блокировании или модулировании активности Να' каналов (ν.Α. Са11ега11, Тгепбк Рйагтасо1 8с1, 8:57-65 (1987)). Предполагается, что каждый из этих агентов препятствует быстрому притоку ионов №1'.
Недавно было показано, что другие блокаторы №а+ каналов, такие как ВV619С89 и лифаризин проявляют нейрозащитное действие на моделях животных с общей и очаговой ишемией и в настоящее время проходят клинические испытания (Огайат и соавт., 1. Рйагтасо1 Ехр. Тйеи, 269:854-859 (1994); Вго\уп и соавт., Вгй15й 1. Рйагтасо1., 115:1425-1432 (1995)).
Нейрозащитная активность блокаторов №а+ каналов обусловлена их эффективностью в снижении внеклеточной концентрации глютамата при ишемии путем ингибирования высвобождения этого эксайтотоксичного аминокислотного нейротрансмиттера. Исследования показали, что в отличие от антагонистов рецептора глютамата, блокаторы №а+ каналов предотвращают гипоксическое повреждение белого вещества мозга млекопитающих (81ук и соавт., 1. №еиго8сг, 12:430-439 (1992)). Таким образом, они могут с успехом применяться при лечении некоторых видов приступов (припадков) или нейротравм с выраженным повреждением трактов белого вещества мозга.
Другим примером клинического применения блокатора №а+ каналов является рилузол. Показано, что этот лекарственный препарат продлевает выживание в группе пациентов, страдающих боковым амиотрофическим склерозом (БАС) (ВеиДт и соавт., №е\г Епд1. 1. Меб., 330:585-591 (1994)) и впоследствии он был одобрен администрацией по контролю качества пищевых и лекарственных препаратов (ΡΌΑ) для лечения БАС. Кроме вышеуказанных способов клинического применения, карбамазепин, лидокаин и фенитоин иногда применяют для лечения невропатических болей, имеющих место при невралгии тройничного нерва, диабетической невропатии и других формах нервных поражений (Тау1ог апб Ме1бгит, Тгепбк Рйагтасо1. 8с1, 16:309-316 (1995)), а карбамазепин и ламотригин применяют для лечения маниакальной депрессии (ОешсоИ и соавт., 1. Сйп. РкусЫайу, 55:70-76 (1994)). Кроме того, на основании ряда сходных характеристик между хронической болью и шумом в ушах (А.В. Мо11ег, Ат. 1. О1о1., 18:557-585 (1997); Топпбог!, 1. Неаг. Век., 28:271-275 (1987)) предложено рассматривать шум в ушах как одну из форм хронических болевых ощущений (1.1. 81тркоп и Ε.ν. Эау1е8. Т1р., 20:12-18 (1999)). В действительности, показано, что лигнокаин и карбамазепин эффективны при лечении шума в ушах (В. Мащтбаг и соавт., Сйп. О1о1агупдо1., 8: 175-180 (1983); I. Оопа1бкоп, Ьагупдой О1о1., 95:947-951 (1981)).
Установлено, что существует по крайней мере от пяти до шести участков в чувствительных к разности потенциалов №а+ каналах, которые избирательно связывают нейротоксины (ν.Α. СайегаИ, 8с1епсе, 242:50-61 (1988)). Кроме того, исследования выявили, что терапевтические антиаритмические, противосудорожные и местные обезболивающие средства, действие которых связано с №а+ каналами, оказывают действие путем взаимодействия с внутриклеточной стороной №а+ канала и аллостерического ингибирования взаимодействия с участком 2 рецептора нейротоксина (ν.Α. Са11ега11, Апп. Веу. Рйагтасо1. Тох1со1., 10:15-43 (1980)).
В статье Уикю и соавт., Рекбс. 8с1, 47:103-113 (1996) описано соединение следующей формулы
Описанные соединения использованы в качестве гербицидов.
В патенте РВ 1477021 описано соединение следующей формулы
Описанное соединение включено в материалы для фотографии.
В патенте РВ 1536093 описано соединение следующей формулы
- 1 005770
Указанное соединение использовано в качестве промежуточного производного для красителей.
В патенте США № 4912218 описано соединение формулы
Указанное соединение использовано для фотополимеризуемых композиций.
В международной заявке на выдачу патента \¥О 9931088 описаны соединения формулы
где X означает О или 8. Эти соединения предназначены для использования в качестве ингибиторов ангиогенеза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к открытию того, что арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины, представленные формулой I, являются противосудорожными средствами и действуют как блокаторы натриевых (Να') каналов.
Изобретение также относится к лечению расстройств, связанных с блокадой натриевых каналов у млекопитающих, страдающих избыточной активностью указанных каналов, путем введения эффективного количества соединения формулы I, как указано в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения повреждения нервных клеток, вызванного общей и очаговой ишемией, а также для лечения или профилактики нейродегенеративных состояний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), лечения шума в ушах, в качестве антиманиакальных депрессантов, местных анестетиков, в качестве противоаритмических, противосудорожных средств и для лечения или профилактики диабетической невропатии и для лечения боли, включая как острую, так и хроническую боль, а также мигрень.
Ряд соединений, использованных в настоящем изобретении, до настоящего времени не опубликован. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины формулы I.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение новых соединений формулы I в качестве блокаторов натриевых каналов.
Следующим объектом настоящего изобретения является разработка способа лечения, профилактики или снижения интенсивности гибели нервных клеток, вызванной общей и очаговой ишемией; лечения, профилактики или снижения интенсивности боли, включая острую и хроническую боль, а также невропатическую боль; лечения, профилактики или снижения интенсивности судорожных и нейродегенеративных состояний; лечения, профилактики или снижения интенсивности маниакальной депрессии; применения в качестве местных анестетиков, противоаритмических средств, а также лечения шума в ушах путем введения соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или использовании.
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, пригодной для лечения нарушений, связанных с блокадой каналов ионов натрия, содержащей эффективное количество соединения формулы I в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или растворителем.
Дополнительные варианты воплощения и преимущества настоящего изобретения будут изложены в следующем разделе описания изобретения и частично будут очевидны из описания, либо могут быть выяснены на практике.
Варианты воплощения и преимущества данного изобретения будут ясно представлены с помощью элементов и комбинаций, которые заявлены в прилагаемых пунктах формулы изобретения.
Следует понимать, что вышеприведенное общее описание, а также подробное описание представлены только для иллюстрации и пояснения сути изобретения и не ограничивают объем притязаний изобретения, заявленный в формуле изобретения.
- 2 005770
Перечень фигур чертежей и иных материалов
На чертеже представлены графики импульсных потенциалов, где А -кривые ток-потенциал; Б - состояние равновесной инактивации; В - кинетика восстановления в исходное состояние; Г - период времени связывания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины формулы I являются противосудорожными средствами и действуют как блокаторы натриевых (№') каналов. В связи с этим открытием соединения формулы I могут быть использованы для лечения нарушений, чувствительных к блокаде натриевых каналов.
Соединениями, использованными согласно данному объекту настоящего изобретения, являются арилзамещеные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины, представленные формулой I
или В7;
или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где Υ означает при условии, что если Υ означает радикал В7, то В, означает аминокарбонил;
Аь А2 и А3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СВ2 или Ν, при условии, что Аь А2, и А3 все одновременно не означают Ν;
В1 выбирают из группы, включающей в себя необязательно замещенный алкил, амино, алкилтиол, С(О)В8, 8О2В8, 00(Θ)ΝΗ2. 2-имидазолинил, 2-имидазолил, 3-пиразолил, 5-изоксазолил и 3-(1,2,4)триазолил;
каждый радикал В2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил, такой как аминоалкил, галогеналкил и гидроксиалкил, алкенил или алкинил, галоген, гидрокси, циклоалкил, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и аралкилкарбониламино; или В и В2 объединены с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием гетероциклического кольца;
В3, В4, В5 и В6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, гидрокси, нитро, амино, циано, амид, карбоксиалкил, алкоксиалкил, уреидо, ациламино, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбониламидо и алкилтиол; и
В7 означает необязательно замещенный алкил;
В8 выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, алкинил, ОК.9, амино, алкиламино, ди алкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкенила мино, алкиламиноалкениламино, гидроксиаминоалкениламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкиламино, гетероциклоалкиламино, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил и арилалкиламино, причем все они могут быть необязательно замещены, при условии, что В8 не является ОК.9, если В1 означает 8О2В8, где
В9 выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ или СН2, если Υ отличен от В7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ, СН2 или отсутствует, при условии, что Υ означает В7.
Таким образом, соединения, используемые в настоящем изобретении, являются арилзамещенными пиридинами, пиримидинами, пиразинами и триазинами, представленными формулой II
или их фармацевтически приемлемыми солью, пролекарством или сольватом, где
А1, А2 и А3 независимо означают СВ2 или Ν, при условии, что А1, А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
В1 выбирают из группы, включающей в себя необязательно замещенный алкил, амино, алкилтиол, С(О)В8, 8О2В8, ОС(О)NΗ2, 2-имидазолинил, 2-имидазолил, 3-пиразолил, 5-изоксазолил и 3-(1,2,4)триазолил;
- 3 005770 каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород и необязательно замещенный алкил, такой как аминоалкил, галогеналкил и гидроксиалкил, алкенил или алкинил, галоген, гидрокси, циклоалкил, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и аралкилкарбониламино; или К, и К2 объединены с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием гетероциклического кольца;
К3, К4, К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, гидрокси, нитро, амино, циано, амид, карбоксиалкил, алкоксиалкил, уреидо, ациламино, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбониламидо и алкилтиол;
К8 выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, алкинил, ОК9, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкениламино, алкиламиноалкениламино, гидроксиаминоалкениламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкиламино, гетероциклоалкиламино, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил и арилалкиламино, каждый из которых может быть необязательно замещен, при условии, что К8 не является ОК9, если К, означает 8О2К8; где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О,8, ΝΗ или СН2.
Другая группа соединений, используемая в этом объекте настоящего изобретения, представляет собой арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины, представленные формулой II, где А,, А2, А3, К, - К6 и К8 - К,, описаны выше при условии, что
1) К2 не означает метокси, если К5 означает трифторметил, К6 означает Н, X означает О и К, означает 8О2СН2РЙ;
2) К2 не означает ΝΗ2, если К, означает метилтио, X означает О и два из А,, А2 и А3 означают Ν;
3) К2 не означает метил, если К, означает 8О2К8, где К8 означает метилфенил, К3 и К4 означают метокси, X означает 8 и два из А,, А2 и А3 означают Ν;
4) К2 не означает СС13, если К, означает СС13, X означает 8 и два из А,, А2 и А3 означают N или
5) К, и К2 оба не означают ΝΗ2, если X означает О или 8 и два из А,, А2 и А3 означают Ν.
Примеры мостиковых групп, образуемых объединенными К, и К2, включают -ΟΗ2ΝΟΗ2-, -ί.'(Ό)Νί.'(Ό)- и -Ο(ΝΗ2)=ΝΗ-ίΉ=ίΉ-.
Каждый А,, А2 и А3 предпочтительно означает СК2 (пиридил); или А, означает Ν, а А2 и А3 означают СК2 (пиримидинил); или А3 означает Ν, а А, и А2 означают СК2 (пиримидил); или А2 означает Ν, а А, и А3 означают СК2 (пиразинил); или А, и А3 означают Ν, а А, означает СК2 (,,3,5-триазинил). Более предпочтительно, когда А,, А2 и А3 каждый означает СК2 (пиридил); или А, означает Ν, а А2 и А3 означают СК2 (пиримидинил); или А3 означает Ν, а А, и А2 означают СК2 (пиримидил); или А2 означает Ν, а А, и А3 означают СК2 (пиразинил). Наиболее предпочтительно, когда А,, А2 и А3 каждый означает СК2 (пиридил); или А, означает Ν, а А2 и А3 означают СК2 (пиримидинил); или А3 означает Ν, а А, и А2 означают СК2 (пиримидил).
К, предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси, тиометил, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 2-имидазолил, 3-пиразолил и 5изоксазолил, где К8 выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, ОК9, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино и гетероциклоалкиламино, каждый из которых может быть необязательно замещен, при условии, что К8 не означает ОК9, если К, означает 8О2К8.
К2 предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, аминоалкил, амино, гидроксиалкил, алкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и аралкилкарбониламино, более предпочтительно водород, алкил, алкокси, аминоалкил и аминокарбонил.
К3, К4, К5 и К6 предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, гидрокси, нитро, амино и циано. Более предпочтительно К3, К4, К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, галоген, галогеналкил и нитро. Предпочтительно К3-К6 включают водород, галоген, С,-С6галогеналкил, С,-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С,-С6гидроксиалкил, нитро, амино, уреидо, циано, С,С6ациламидо, гидрокси, тиол, С,-С6ацилокси, азидо, С,-С6алкокси или карбокси. Каждая из групп К3-К6 занимает место атома водорода, который присутствует в любом положении арильного кольца, к которому присоединена группа К. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых К3 и К4 оба означают водород, К6 означает водород и К5 означает фтор в пара-положении.
К7 предпочтительно означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, состоящую из С,-,0 атомов углерода, более предпочтительно из С,-6 атомов углерода, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, нитро, амино, циано и алкокси групп.
- 4 005770
В8 предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, ОВ9, амино, алкила мино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино и гетероциклоалкиламино, каждая из которых может быть необязательно замещенной, где В9 определен выше, при условии, что В8 не означает ОВ9, если В1 означает 8О2В8.
X предпочтительно означает О или 8, более предпочтительно X означает О.
Если X означает СН2, то В! предпочтительно означает аминокарбонил.
Если А1, А2 и А3 каждый означает СВ2 и один из В2 отличен от Н, то упомянутый В2 предпочтительно находится в положении А2. Если А1 означает Ν, А2 и А3 оба означают СВ2 и один из В2 отличен от Н, то упомянутый В2 предпочтительно находится в положении А2. Если А3 означает Ν, А1 и А2 оба означают СВ2 и один из В2 отличен от Н, то упомянутый В2 предпочтительно находится в положении А2 Если А2 означает Ν, А1 и А3 оба означают СВ2 и один из В2 отличен от Н, то упомянутый В2 предпочтительно находится в положении А1.
В одном объекте изобретения предпочтительные соединения включены в объем, определенный формулой II, включая соединения, в которых X означает О или 8. В этом объекте изобретения В1 предпочтительно означает аминокарбонил и В2 предпочтительно означает водород. Предпочтительные группы В3-В6 описаны выше.
Поскольку соединения формулы I являются блокаторами натриевых каналов, они могут быть использованы для лечения ряда заболеваний и состояний, опосредованных притоком ионов натрия. Следовательно, изобретение относится к способу лечения, профилактики и снижению нейрональных потерь, связанных с инсультом, общей или очаговой ишемией, травмами центральной нервной системы, гипогликемией или хирургией, травмами спинного мозга; а также к способу лечения и снижению интенсивности нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, лечение или снижение интенсивности тревожных состояний, судорог, глаукомы, мигреней и мышечных спазмов. Соединения формулы I используют также в качестве лекарственного средства от звона в ушах, противоманиакальных депрессантов, местных обезболивающих средств, противоаритмических средств, а также для лечения, профилактики или снижения интенсивности болей, включая послеоперационные, хронические и невропатические боли. В каждом случае согласно способу по настоящему изобретению требуется введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества блокатора натриевых каналов по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Изобретение также относится к арилзамещенным пиридинам, пиримидинам, пиразинам и триази-
или их фармацевтически приемлемым соли, пролекарству, или сольвату, где А1-А3, В2-В6, В8 и X описаны выше при определениях формул Σ-Π. Предпочтительные соединения, описанные формулой III, включают соединения, в которых В2 означает водород, В8 означает амино, а X означает О и 8. В3-В6 имеют предпочтительные значения, описанные выше для формулы II. Кроме того, предпочтительный В8 выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино и гетероциклоалкиламино, каждый из которых может быть необязательно замещен.
Кроме того, изобретение относится к триазинам, представленным формулой IV арилзамещенным пиридинам, пиримидинам, пиразинам и
IV
или их фармацевтически приемлемым соли, пролекарству или сольвату, где А1-А3, В2-В6 и X определены выше при определении формул Т-Ш, а В8 выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, алки нил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноакенил, диалкиламиноалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкиламино, гетероциклоалкиламино, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил и арилалкиламино, каждый из которых может быть необязательно замещен. В8
- 5 005770 предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя алкил, алкенил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, диалкиламиноалкиламино и гетероциклоалкиламино, каждый из которых может быть необязательно замещен. Более предпочтительно, когда К8 выбирают из группы, включающей в себя необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил и амино. К3 - Кб имеют предпочтительные значения, как описано выше для формулы II.
Предпочтительные соединения, описанные формулой IV, включают соединения, в которых К2 означает водород, К8 означает амино и X означает О и 8.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы V
V
или их фармацевтически приемлемым соли, пролекарству или сольвату, где
Л1-Л3, К2-К4 и К7 описаны выше при определении формул Ι-ΐν и X означает О, 8, ΝΗ, СН2 или отсутствует.
Предпочтительные соединения, описанные формулой V, включают соединения, в которых К2 означает водород, а X означает О и 8. Предпочтительно, когда К7 означает неразветвленную или разветвленную цепь С1_б, более предпочтительно С1-4алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, прежде всего, фтором или хлором. К3 и К4 имеют предпочтительные значения, как описано выше для формулы II.
Примеры предпочтительных соединений, которые могут быть использованы в данном способе по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным:
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид,
4-[4-(4 -нитро фенокси) фенил] пиримидин-2-карбоксамид,
4-[4-(4-метоксифенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид,
1- [4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил]этанон,
2- [4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид, 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин, 2-метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновая кислота, натриевая соль 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты; диметиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, трет-бутиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид, 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновая кислота, диметиламид 2-(4-феноксифенил)-6-(диметиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты, 2-гидроксиэтиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил] пиримидин-2-карбоновой кислоты, гидроксиметиленамид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 2-(2-гидроксипроп-2-ил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин,
2-морфолин-4-ил-этиловый эфир амида 4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, гидрохлорид 2-(4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидина, 2-(3-пиразолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-(5-изоксазолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин,
2- (1-метил-3-пиразолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, метиламид 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты;
3- диметиламино-1-{4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил}пропенон, 2-тиометил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-метансульфонил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин,
4- [4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиримидин-2-карбоксамид и 2-[4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиримидин-4-карбоксамид.
- 6 005770
Кроме того, используемые в настоящем изобретении соединения включают 2-метил-6-(4-феноксифенил)пиридин,
6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид, 2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин, 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота, метиламид 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[(4-трифторметокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид, 3,5-диамино-6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид и 2-[4-(4-нитрофенокси)фенил]-4-метил-[1,3,5]триазин.
Кроме того, используемые в этом изобретении соединения включают Ν-пиперидинилэтиламид 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-карбоновой кислоты, 6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид, 6-(4-н-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид, 6-(4-изо-пропилфенил)пиридин-2-карбоксамид, 6-(4-тиометилфенил)пиридин-2-карбоксамид, 6-(4-этоксифенил)пиридин-2-карбоксамид и 6-(4-метоксифенил)пиридин-2-карбоксамид.
Кроме того, используемые в этом изобретении соединения включают 2-диметиламино-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты,
4- [4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбамат,
2-хлорэтиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
1- [4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил]-2,2-дибромэтанон, гидрохлорид метиламинометиленамида 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты,
2- [3-( 1,2,4-триазолил)]-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-пиримидин, диметиламинометиленамид 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-4-[3-(1,2,4-триазолил)]-пиримидин, гидроксиметиленамид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 2-(4-феноксифенил)-6-(диметиламино)пиримидин-4-карбоксамид, диметиламин 2-(4-феноксифенил)-6-(диметиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты, 2-метил-3-циано-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин, 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2,3-дикарбоксамид, 2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид, диметиламид 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты,
5- циано-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид, 5-гидрокси-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид и 5-метокси-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид.
Подходящими арильными группами являются С6.14арил, предпочтительно С6-10арил.
Типичные арильные группы С6-14 включают фенил, нафтил, фенантрил, антрацил, инденил, азуленил, бифенил, бифениленил и флуоренил.
Подходящими циклоалкильными группами являются С3-8циклоалкил. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Подходящие галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и иод.
Подходящие алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные С1-10алкильные группы, более предпочтительно С1-6алкильные группы. Типичные С1-10алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, 3-пентил, гексил и октил. Рассматриваются также триметиленовые группы, замещенные в двух соседних положениях бензольного кольца соединений по настоящему изобретению.
Подходящие алкенильные группы включают С2-6алкенильные группы, предпочтительно С2-4алкенилы. Типичные алкенильные группы включают этинил, пропенил, изопропенил, бутенил и втор-бутенил.
Подходящие алкинильные группы включают С.\6алкинильные группы, предпочтительно С2-4алкинил^1. Типичные С2-4алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил и 2-бутинильные группы.
- 7 005770
Подходящие арилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10алкильных групп, замещенную одной из вышупомянутых С6-14арильных групп. Подходящими являются бензил, фенетил и нафтилметил.
Подходящие арилалкенильные группы включают любую из вышеупомянутыхС2.4алкенильных групп, замещенную любой вышеупомянутой С6-14арильной группой.
Подходящие арилалкинильные группы включают любую из вышеупомянутыхС2_4алкинильных групп,замещенную любой вышеупомянутой С6-14арильной группой. Подходящими являются фенилэтинил и фенилпропинил.
Подходящие циклоалкилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10алкильных групп, замещенную любой вышеупомянутой циклоалкильной группой.
Подходящие галогеналкильные группы включают С1-10алкильные группы, замещенные по меньшей мере одним атомом фтора, хлора, брома или иода, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил и трихлорметил.
Подходящие гидроксиалкильные группы включают С1-10алкильные группы, замещенные гидроксильной группой, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Подходящие алкоксигруппы включают кислород, замещенный одной из С1-10алкильных групп, упомянутых выше.
Подходящие алкилтиогруппы включают серу, замещенную одной из С1-10алкильных групп, упомянутых выше.
Подходящими ациламиногруппами являются любые ацильные группы, например С2-6алканоил или С6-10арил(С2-6)алканоил, присоединенные к аминному азоту, например, ацетамидо, пропионамидо, бутаноиламидо, пентаноиламидо, гексаноиламидо и бензоил.
Подходящими ацилоксигруппами являются любые С1-6ацил(алканоил) группы, присоединенные к окси (-О-) группе, например ацетокси, пропионоилокси, бутаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси и т. п.
Термин гетероциклический использован в данном описании для обозначения насыщенной или полностью или частично ненасыщенной 3-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической кольцевой системы, которая состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей в себя О, N и 8, где гетероатомы серы и азота могут быть необязательно окислены, а азот может быть необязательно кватернизованным, причем упомянутая система включает любую бициклическую систему, в которой определенные выше гетероциклические кольца могут быть конденсированными с бензольным кольцом, и где гетероциклическое кольцо может быть замещено по атому углерода или азота, при условии, что полученное соединение является стабильным. Примеры включают без ограничения перечисленным: пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиразолидин, бензодиазепины и т. п.
Подходящие гетероциклоалкильные группы включают любые из упомянутых выше С1-10алкильных групп, замещенных любыми упомянутыми выше гетероциклическими группами.
Подходящие гетероциклоалкиламиногруппы включают любые вышеупомянутые гетероциклоалкильные группы, присоединенные к аминному азоту, такие как Ν-пиперидинилэтиламиногруппа.
Подходящими алкиламино и диалкиламино группами являются группы -ΝΗΚ10 и -ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 являются С1-10алкильными группами.
Подходящие диалкиламиноалкильные группы включают любые вышеупомянутые С1-10алкильные группы, замещенные любыми вышеупомянутыми диалкиламиногруппами.
Подходящими диалкиламиноалкиламино группами являются любые из вышеупомянутых диалкиламиноалкильных групп, присоединенных к аминному азоту, например, диметиламиноэтиламино.
Аминокарбонильная группа означает -Ο(Θ)ΝΗ2.
Подходящими алкиламинокарбонильными группами являются карбонильные группы, замещенные группами -ΝΗΚ10 и -ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 являются С1-10алкильными группами.
Подходящие алкилтиольные группы включают любые из вышеупомянутых С1-10алкильных групп, замещенных -8Η группой.
Карбоксильная группа означает -СООН.
Азидогруппа означает -Ν3.
Уреидогруппа означает -ΝΗ-Ο(Θ)-ΝΗ2.
Аминогруппа означает -Ν^.
Амидная группа означает органический радикал, содержащий в качестве функциональной группы остаток -ΝΗί’(ϋ)-.
Необязательные заместители для К2 и К7-К11 включают любую из следующих групп: галоген, галоген(С1-6)алкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил(С1-6)алкил, арил(С2-6)алкенил, арил(С2-6)алкинил, циклоалкил (С1-6)алкил, гетероцикло(С1-6)алкил, гидрокси(С1-6)алкил, амино(С1-6)алкил, карбокси(С1-6)алкил, алкокси(С1-6)алкил, нитро, амино, уреидо, циано, ациламино, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, аминокарбонил и С1-6алкилтиольные группы, упомянутые
- 8 005770 выше. Необязательные заместители предпочтительно включают галоген, галоген(С1.6)алкил, гидрокси (С1_6)алкил, амино(С1-6)алкил, гидрокси, нитро, С1-6алкил, алкокси и амино.
Некоторые из соединений, описанных формулами Ι-У, могут существовать в виде оптических изомеров, изобретение также включает рацемические смеси таких оптических изомеров, а также индивидуальные энантиомеры, которые могут быть разделены согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических и органических кислот, таких как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, цитраты, лактаты, тартраты, малеаты, фумараты, манделаты, ацетаты, дихлорацетаты и оксалаты.
Примеры пролекарств включают эфиры или амиды формулы Ι-У, где радикалы К2, К3, Кд, К5 и К5 означают гидроксиалкил или аминоалкил, причем эти соединения могут быть получены при взаимодействии таких соединений с ангидридами, такими как янтарный ангидрид.
Изобретение также включает способ лечения нарушений, чувствительных к блокаде натриевых каналов у животных, страдающих такими заболеваниями. Предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения, т. е. арилзамещенные гетероарильные соединения для использования в способе по настоящему изобретению, представлены определенными выше формулами Ι-У.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, могут быть получены с использованием методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. 4-арилпиримидиновые производные соединений формулы III могут быть получены, например, как показано на схеме Синтез 1. Образование пиримидинового кольца происходит, как описано в статье Ещйег С.XV. (1. Некегосусйс Сйсш.. 30: 1517-1519 (1993)) и в статье Оотада1а 1.М. и соавт. (1. Некегосусйс Сйет., 26: 1147-1158 (1989)). Для окисления метилпиримидина используется метод, описанный в статье 8акатоко Т. и соавт. (Сйет. Рйагт. Ви11., 28: 571-577 (1980)).
Синтез 1
Синтез 2
Пиразиновые производные соединений формулы III могут быть получены, например, как показано на схеме Синтез 2, с использованием методики, описанной в статьях О111а А. и соавт. (1. Некегосусйс Сйет., 20:311-320 (1983)), 8ако N. и соавт. (I. Сйет. 8ос. Регкш Тгаил, 1 21:3167-3172 (1997)) и Сашег, (I. Огд. Сйет., 24:691 (1959)).
2-арилпиримидиновые производные соединений формулы III могут быть получены, как показано на схеме Синтез 3. Пиримидиновое кольцо получают, как описано в статье Вигбекка К. и соавт. (Не1у. СЫт. Аска., 64:113-152 (1981)).
- 9 005770
Синтез 3
КгСОз
ДМФ
2-арилпиримидин-4-карбоксамиды могут быть также синтезированы при конденсации 2хлорпиримидин-4-карбоксамида и бороновой кислоты или бороната, как показано на схеме Синтез 4.
Синтез 4
2-хлорпиримидин-4-карбоксамид синтезируют из гидрохлорида 4-метил-2-пиримидинола, используя методику, описанную в статье Оасез и соавт. (Г Нс1сгосус1. С11сш.. 1:130-133 (1964)). Хлорид затем конденсируют с бороновой кислотой или боронатом, используя методику, описанную выше.
Амиды пиридина формулы III могут быть синтезированы, как показано на схеме Синтез 5.
Синтез 5
6-бромпиколиновую кислоту (выпускаемую, например, фирмой А1бпс11) превращают в соответствующий амид и конденсируют с арилбороновыми кислотами в присутствии катализатора Рб(РРй3)4. Например, см. статью Оашез КА. и соавт. (Вюодг. Меб. Сйет. Ьей., 7:2673-2676 (1997)). Бороновые кислоты выпускаются фирмами, или также могут быть синтезированы из соответствующих бромидов или иодидов с использованием реагента Гриньяра или литийорганических соединений по методике, описанной в статьях Вейтаи и соавт. (1. Ат. Сйет. 8ос, 56:1865-1866 (1934)), Ва1б\\й1 1. Е. и соавт. (Те1гайебгои Ьей., 39:707-710 (1998)), Ы 1. 1. и соавт. (1. Меб. Сйет., 38:4570-4578 (1995)) и Р1ейге 8. В. и соавт. (1. Меб. Сйет., 40:4208-4221 (1997)). Кроме бороновой кислоты могут быть использованы арилборонаты, синтезированные из арилбромидов, иодидов и трифлатов с использованием методики, описанной в статье Мцга1а М. и соавт. (1. Огд. Сйет., 65:164-168 (2000)) и конденсации по методике, описанной в статье С1гоих А. и соавт. (Тейайебгои, 38:3841 (1997)).
Согласно другой методике, 2-бром-6-метилпиридин может быть конденсирован с 4-бромбороновой кислотой и полученный бромид подвергают конденсации Ульмана с фенолом в присутствии Сз2СО3 и порошкообразной меди (Вис11\\'а1б 8.Ь и соавт., 1. Ат. Сйет. 8ос, 119:10539-10540 (1997)). Метильную
- 10 005770 группу пиридина затем в две стадии превращают в необходимую амидную группу с использованием методики, описанной выше.
Синтез 6
^у-В(°Н)2 воднЛа2СОз
1.8вОг/Пир.Р
2. СМ/ ДМФ
ЫЩОАс
Т<жуол/ЕЮН Р<1(РИ1з)4
Пиразины могут быть синтезированы конденсацией соответственно замещенного 6галогенпиразина с арилбороновой кислотой с использованием методики, описанной для получения соответствующего пиридина, как показано ниже на схеме Синтез 7.
Синтез 7
1,3,5-триазины по настоящему изобретению могут быть синтезированы, например, с использованием методики, описанной в статье СНеп и соавт. (1. Огд. СНсш.. 60:8428-8430 (1995)), как показано ниже: Синтез 8
Ν^Ν
5-арил-1,2,4-триазины по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методики, описанной в сатье Вепкоп 8. и соавт. (1. Огд. Сйет., 55:3257-3269 (1990)), как показано на схеме Синтез 9. Этилтиооксамат (А1бпс11) может быть превращен в соответствующий гидразон с использованием методики, описанной в статье Кае1з и 8сйгоебег (1. Огд. Сйет., 23:1931-1933(1958)).
- 11 005770
Синтез 9
3-арил-1,2,4-триазины по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на схеме Синтез 10. Натриевая соль гидразина может быть добавлена к бензонитрилу с использованием методики, описанной в статье КаиГГтапп Т. и соавт. (Лпдете. Сйет., 75:344 (1963)). Образование триазинового кольца можно проводить, как описано в статье 8йкигко О.Р. и соавт. (Сйет. Не!егоеуе1. Сотрб. (перевод на англ.), 23:216-221 (1987)). Превращение требуемого амида может быть осуществлено, как показано в статье Куко№к1 апб Мако^ха (Тейайебгоп йен.. 25:4795-4796 (1984)) и Кукотек1 А. и соавт. (1. Не!егоеуейе. Сйет., 33:1567-1572(1996)).
Синтез 10 ν-ΝΗ2
ЕШ ΡήΝΟΟ бензол
Соединения формулы V могут быть получены с использованием методов, описанных выше, и подходящих исходных соединений.
Способность соединений по настоящему изобретению блокировать натриевые каналы исследуют путем электрофизиологического анализа диссоциированных нейронов гиппокампа. Связывание этих соединений с нейронными потенциалзависимыми натриевыми каналами может быть также исследовано с использованием мембран переднего мозга крысы и [3Н]ВХТ-В ([3Н]батрахотоксина-В).
Натриевые каналы представляют собой высокомолекулярные трансмембранные белки, экспрессируемые в различных тканях. Эти потенциал-чувствительные каналы являются ответственными за быстрое возрастание проницаемости ионов Ν;·ι' в ответ на деполяризацию, связанную с потенциалом действия, во многих возбудимых клетках, включая мышечные, нервные клетки и клетки сердечной ткани.
Одним из аспектов настоящего изобретения является открытие механизма действия соединений, описанных в данном тексте в качестве специфических блокаторов №' каналов. Полагают, что созданные на основании открытия этого механизма данные соединения могут быть использованы для лечения или профилактики гибели нейронов при очаговой или общей ишемии и для лечения или профилактики нейродегенеративных состояний, включая БАС, состояние тревоги и эпилепсии. Следует также ожидать, что они будут эффективны при лечении, предупреждении или уменьшении интенсивности невропатической боли, боли, вызванной хирургическим вмешательством, хронической боли и шума в ушах. Следует также ожидать, что соединения могут быть использованы в качестве антиаритмических, противоманиакальных и обезболивающих средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям формул Σ-Υ являющимся блокаторами потенциалчувствительных натриевых каналов. Согласно настоящему изобретению, соединения, обладающие свойством блокировать предпочтительно натриевые каналы, характеризуются величиной К350, равной приблизительно 100 мкМ или менее, которую определяют методом электрофизиологического анализа, описанным в данном тексте. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются величиной ТС50, равной 10 мкМ или менее. Наиболее предпочтительно соединения по настоящему изо
- 12 005770 бретению характеризуются величиной 1С50, равной приблизительно 1,0 мкМ или менее. Способность замещенных гетероарильных соединений по настоящему изобретению блокировать Να' каналы может быть исследована с использованием следующих методов: электрофизиологический анализ и анализ связывания с рецептором.
Электрофизиологический анализ I:
Препарат клеток: Клеточная линия НЕК-293 ЩаПЛ-В2), стабильно экспрессирующая изоформу гВ11А Να' каналов, разработана в данной лаборатории. Клетки культивируют по стандартной методике, описанной ранее в статье Уегбоогп Т.А. и соавт., №игоп. 4:919-928 (1990). Для электрофизиологического анализа клетки высевают на предварительно покрытые поли-Э-лизином чашки Петри Сс11^агс диаметром 35 мм (фирмы В1ОСОАТ, Вес1оп Оюкткоп) до плотности ~104 клеток на чашку в день пересева из конфлюэнтных культур. По наблюдениям авторов, клетки пригодны для проведения экспериментов в течение 2-3 дней после пересева.
Измерение потенциал-зависимых токов Να' методом ра1сй-с1атр (фиксации мембран): Регистрацию потенциала на целых клетках осуществляют по общепринятой методике (статья НатШ и соавт., РДиедетк Атсй., 391:85-100 (1981)) с использованием умножителя Ахора1сй 200 А (фирмы Ахоп 1п81титеп18, Бок1ег Сйу, СА). Регистрирующая ячейка находится в постоянном контакте с потоком внешнего раствора (150 мМ ЫаС1, 5,4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 1 мМ М§С12, 10 мМ НЕРЕБ, 10 мМ глюкозы, рН 7,4 (ЫаОН), осмоляльность ~320 ммоль/кг) при скорости приблизительно 1 мл/мин. Регистрирующие пипетки (электроды) вытягивают из толстостенных капилляров (фирмы ^Р1, §ага8о1а, Р1) и края оплавляют в пламени горелки. Сопротивление пипеток, заполненных внутренним раствором, содержащим (в мМ): 130 СкР, 20 ЫаС1, 2 МдС12, 10 ЕСТА, 10 НЕРЕБ, с рН 7,4, подведенным при помощи СкОН, при осмоляльности ~310 ммоль/кг, находится в диапазоне от 1 до 3 МОм. Лекарственные препараты и промывочные растворы вводят через пучок линейных проточных трубок (фирмы Эгитшопб Мютосарк, 2 мкл, длина 64 мм). Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и готовят исходный концентрированный раствор с концентрацией 30 мМ, при последующем разбавлении внешним раствором конечная концентрация составляет 0,1-100 мкМ. При самой высокой (1%) концентрации, ДМСО лишь незначительно ингибирует величину тока Να'. Величину тока регистрируют при комнатной темперературе (22-25°С), отфильтровывая частоты при 5 кГц с использованием активного 8-полюсного фильтра Бесселя (Векке1 П11ет) (фирмы Ргесщепсу Эеукек, НауетЫ11, МА), цифровые показания снимают с интервалами 10-50 мкс и сохраняют их при помощи аналого-цифрового интерфейса ΌφίάαΙα 1200 с программным обеспечением Рс1атр6/С1атрех (фирмы Ахоп 1и81гитеп18). Последовательное сопротивление при необходимости компенсируют примерно на 75%.
Для оценки импульсного потенциала и кинетики ингибирования Να' каналов соединениями используют графики импульсных потенциалов, показанные на чертеже.
Соотношение ток-потенциал (кривая ток-потенциал), график А, используют для определения величины потенциала, при которой достигается максимальный внутренний ток Να' внутри клетки. Эту величину используют в ходе всего эксперимента в качестве тестируемого потенциала Уг. График состояния устойчивой инактивации (или наличие), график Б, используют для определения потенциала, при котором происходит практически полная (>95%) инактивация Να+ каналов, эту величину используют в течение всего эксперимента в качестве потенциала Ус для предварительного импульса при обработке клеток. График В описывает, насколько быстро каналы восстанавливаются до исходного состояния после инактивации при потенциалах гиперполяризации. Этот график позволяет установить продолжительность промежутка (интервала) гиперполяризации, который используют в измерении кинетики связывания соединений с инактивированными Να' каналами (график Г). Восстановление каналов в исходное состояние в контрольных условиях происходит быстро (>90% восстановления в течение первых 5-10 мс). Если лекарственное средство в значительной степени замедляет процесс восстановления, то становится возможным (график Г) точно измерить кинетику связывания ингибитора с инактивированными каналами, а также их сродство в равновесном состоянии стабильности (к+ и К1). Для определения величины к+ в серии успешных экспериментов с варьируемой продолжительностью предварительного импульса строят график зависимости снижения максимальных значений токов от продолжительности предварительного импульса и измеряют временную константу (т), определяемую по методу приближения с одной экспонентой. График зависимости значений 1/т от концентрации антагониста позволяет рассчитать величины скорости макроскопического связывания антагонистов. Для определения значений К1 кривые частичного ингибирования, определенные с использованием дробных сигналов в равновесном состоянии, рассчитывают с помощью логистического уравнения
1/1контр. = 1/(1+([αнтагонист]/К1)р) Уравнение 1 где 1контр. - максимальная величина тока ионов Να+ в отсутствии антагониста, [антагонист] - концентрация лекарственного средства, К1 - концентрация антагониста, при которой наблюдается ингибирование, равное половине максимальной величины, а р- коэффициент наклона.
- 13 005770
Электрофизиологический анализ 2
Метод электрофизиологического анализа 2 используют для определения активности соединений по настоящему изобретению по отношению к натриевым каналам гВ11а/бета 1, которые экспрессируются в ооцитах Кепорнх.
Получение кРНК, кодирурующей клонированные субъединицы типа 11а (гВ11а) и бета 1 (β1) из мозга крысы: Клоны кДНК, кодирующие субъединицу бета 1 из мозга крысы, получают в лаборатории с использованием стандартных методик, мРНК также получают с использованием стандартных методик. мРНК, кодирующая гВ11а, предоставлена доктором А. Со1йеп (ИС [Γ^-ίηο). Препараты мРНК разбавляют и хранят до использования при -80°С в виде аликвотных частей по 1 мкл.
Получение ооцитов: Взрослым самкам Кепорнх 1асу15 дают наркоз (20-40 мин) с использованием 0,15% этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (М8-222), а затем обрабатывают известным способом (см. статью ^оой^агй В.М. и соавт., Мо1. РйагтасоЕ 41:89-103 (1992)).
От двух до шести долей яичников удаляют хирургическим способом. Ооциты на стадии развития ν-νΣ отсекают от яичника, причем ооциты все еще окружены обволакивающей тканью. В день операции ооциты отделяют от фолликулов путем обработки коллагеназой в течение 0,5-1 ч (0,5 мг/мл, тип I, производства фирмы 81дта или тип А, производства фирмы ВоеНппдег МаппНспп). Обработанные ооциты перемешивают на мешалке типа ^йех для удаления эпителия, промывают несколько раз и хранят в среде Ваг111, содержащей 88 мМ №С1, 1 мМ КС1, 0,41 мМ СаС12, 0,33 мМ СаЩО3)2, 0,82 мМ Мд8О4, 2,4 мМ NаΗСО3, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 доводят с использованием 0,1 мг/мл сульфата гентамицина.
Микроинъекция ооцитов: Микроинъекцию ооцитов, не содержащих фолликулы, проводят с использованием системы для инъекции Nаηо^есΐ (фирмы Эгшптопй 8с1еп(1Пс Со., Вгоота11, РА). Пипетки для микроинъекции имеют конический (скошенный) профиль для сведения к минимуму закупоривания. Диаметр наконечников для инъекционных пипеток составляет 15-35 мкм. Ооциты вводят микроинъекцией в количестве приблизительно 50 нл и в смеси с кРНК для гВ11а и бета 1, соответственно, в соотношении 1:10.
Электрофизиологический метод: Отклик мембранного тока регистрируют в растворе Рингера для контактного провода, содержащем 115 мМ №С1, 2 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4. Электрические измерения проводят с использованием стандартного двухэлектродного зажима для измерения потенциала (Эадап ΊΈν-200) в период в диапазоне 1-7 суток после инъекции. Измерительная ячейка представляет собой простую проточную ячейку с подачей самотеком (объем 100-500 мл зависит от регулировки отсасывающего устройства). Ооциты помещают в измерительную ячейку, накладывают на них электроды и непрерывно пропускают поток раствора Рингера (5-15 мл/мин). Исследуемые соединения наносят путем погружения в баню.
Эксперименты по измерению потенциалов для индуцирования токов натриевых каналов: Стандартный поддерживающий потенциал для всего зажима на ооците составляет -120 мВ. Стандартную зависимость ток-напряжение оценивают с помощью стадий деполяризации в течение 40 мс, начиная от -60 мВ до +50 мВ с шагом увеличения 10 мВ. Максимальные токи измеряют в виде максимального отрицательного тока после стадии деполяризации потенциала. Напряжение при максимальном отклике тока регистрируют и используют для следующего эксперимента по измерению потенциала.
Цель данного эксперимента заключалась в поиске соединений, которые являются модификаторами натриевых каналов нейронов, зависимыми от состояния каналов. Соединения предпочтительно характеризуются низкой аффинностью по отношению к каналам в состоянии покоя или в закрытом состоянии, но обладают высокой аффинностью по отношению к инактивированным каналам. Следующий эксперимент по измерению потенциала был использован для измерения аффинности соединений в отношении инактивированного состояния каналов. Ооциты выдерживают при поддерживающем потенциале при -120 мВ. При таком мембранном потенциале почти все каналы находятся в закрытом состоянии. Затем проводят деполяризацию напряжения в течение 4 с, когда индуцируется максимальный ток. При завершении стадии деполяризации практически все каналы находятся в инактивированном состоянии. Затем для удаления части каналов из инактивированного состояния проводят стадию гиперполяризации в течение 10 мс. Для анализа тока натриевого канала после указанной длительной стадии деполяризации (см. анализ ниже) используют конечный исследуемый импульс деполяризации. Токи натриевых каналов измеряют при указанном исследуемом импульсе до и после введения исследуемого соединения. Данные обрабатывают с использованием программного обеспечения рС1атр и с1атрй! (Ахоп тйгнтепй).
Анализ данных: Величину кажущейся константы ингибирования (К1) для антагонистов определяют по точечным данным ингибирования с использованием следующего уравнения (преобразованная форма уравнения Ченга-Прусова) (см. статью Ьей Р. и ЭондаИ ТС., Т1Р8, 14:110-112 (1993)).
К1 = (ЕВ/1-ЕВ)*[лекарственное средство] Уравнение 2 где ЕВ означает фракционный отклик, который определяют как ток ионов натрия, индуцированный конечным исследуемым импульсом деполяризации до введения лекарственного средства, деленный на ток ионов натрия, измеренный в присутствии лекарственного средства, а [лекарственное средство] означает концентрацию использованного лекарственного средства.
- 14 005770
Лекарственные средства: Сначала получают раствор лекарственного средства при концентрации 210 мМ в ДМСО. Затем готовят серию исходных растворов в ДМСО в диапазоне от 0,3 мкМ до 10 мМ в зависимости от активности соединения. Рабочие растворы получают путем разбавления исходных растворов в 1000-3000 раз в растворе Рингера. При таком разбавлении сам ДМСО незначительно влияет или оказывает неизмеряемое действие на отклик мембранных токов. Исходные растворы лекарственных средств в ДМСО хранят в темноте при 4°С. Растворы лекарственных средств в растворе Рингера готовят каждый день перед использованием.
Анализ связывания соединений ίη νίίτο:
Способность соединений по изобретению модулировать участок 1 или участок 2 Να' канала определяют по методике, подробно описанной в статьях Υαδίΐδΐιί. Т ΒίοΙ. С11ст.. 261:6149-6152 (1986) и С’геуейпд, Μοί. Р1агтасо1., 23:350-358 (1983), соответственно. В качестве источника белков №'-каналов используют мембраны переднего мозга крысы. Анализ связывания проводят в 130 мкМ холинхлориде при 37°С путем инкубирования в течение 60 мин в присутствии [Н3]-сакситоксина и [Н3]-батрахотоксина в качестве радиоактивно меченых лигандов для участка 1 и участка 2, соответственно.
Фармакологические исследования ίη νίνο:
Соединения по настоящему изобретению могут быть исследованы для определения противосудорожного действия после внутривенного, перорального или внутрибрюшинного введения с использованием ряда противосудорожных тестирований на мышах, в том числе тестирования максимального приступа, индуцированного электрошоком (МПЭ). МПЭ индуцируют электрошоком у самцов мышей линии Ν8Α весом 15-20 г и у самцов крыс линии 8ргадие-ОаМеу весом 200-225 г путем наложения тока (для мышей: 50 мЛ, 60 имп/с, продолжительность импульса 0,8 мс, продолжительность воздействия 1 с, ток постоянный; для крыс: 99 мЛ, 125 имп/с, продолжительность импульса 0,8 мс, продолжительность воздействия 2 с, ток постоянный) с использованием прибора Идо ВаД1е ЕСТ (модель 7801). Мышей удерживают зажатием легко захватываемой складки на спине, а смоченные солевым раствором корнеальные электроды слегка касаются роговицы обоих глаз. Крысы свободно перемещаются на лабораторном столе, при этом используют электроды на ушных зажимах. Включают ток и для регистрации ответа в виде тонического вытяжения экстенсорной мышцы задних лап проводят наблюдения в течение до 30 с. Тонический приступ определяют как вытяжение задней лапы более чем на 90° относительно плоскости тела. Результаты обрабатывают методом пробит-анализа.
Соединения можно исследовать по антиноцицепторной активности в формалиновой модели, как описано в статье 8. Нипккааг, О.В. Еактег, К. Но1е, Т №иго8ск Ме11юЙ5, 14:69-76(1985). Во всех экспериментах используют самцов мышей линии 8\νίδ5 ХУеЬйег ΜΗ (20-30 г; 8ап О|едо, СА). В день эксперимента мышей не кормят. Мышей помещают в банки из оргстекла для привыкания к условиям эксперимента по крайней мере на 1 ч. По истечении периода привыкания мышей взвешивают и вводят исследуемое вещество внутрибрюшинно или перорально, или соответствующее количество носителя (10% Твин-80). Через 15 мин после внутрибрюшинного введения дозы или через 30 мин после перорального введения мышам вводят формалин (20 мкл 5%-ного раствора формальдегида в солевом растворе) в дорсальную поверхность правой задней лапы. Мышей переносят в банки из оргстекла и регистрируют период времени, в течение которого мыши лижут или кусают лапу, в которую была осуществлена инъекция. Периоды лизания и кусания регистрируют через каждые 5 мин в течение 1 ч после инъекции формалина. Все эксперименты проводят с зашориванием глаз в течение светового цикла. Раннюю фазу ответа на введение формалина измеряют как лизание/кусание в период 0-5 мин, позднюю фазу в период 15-50 мин. Различие между группами, обработанными лекарственным препаратом и носителем, анализируют методом однофакторного дисперсионного анализа (ΑNОVΑ). Значимой является величина Р<0,05. Если соединения оказывают блокирующее действие в острой и во второй фазе активности, связанной с лизанием и покусыванием лапы, вызванной инъекцией формалина, то эти соединения считают эффективными для снижения острой и хронической боли.
Соединения могут быть исследованы по их потенциальному действию на хроническую боль (антиаллодиничная и антигипералгезивная активности) в модели Чанга (периферической нейропатии). Самцов крыс линии 8ргаиде-ЭаМеу весом в интервале 200-225 г подвергают анестезии галотаном (1-3% в смеси 70% воздуха и 30% кислорода) и в период анестезии контролируют температуру их тела с использованием гомеотермного одеяла. На уровне Ь5 и Ь6 делают средний надрез на спине размером 2 см, и паравертебральные группы мышц оттягивают билатерально. Затем обнажают спинные нервы Ь5 и Ь6, их отделяют и прочно сшивают шелковой нитью 6-0. В качестве отрицательного контроля проводят фиктивную операцию, обнажая спинные нервы Ь5 и Ь6 на противоположной стороне тела.
Тактильная аллодиния: Крыс переносят в подвешенную экспериментальную клетку с решетчатым проволочным полом и позволяют привыкать в данных условиях в течение 5-10 мин. На подошвенной части задней ноги помещают ряд моноволокон Семмес-Вейнштайна для определения порога отдергивания. Первым используют волокно с массой изгиба 9,1 г (величина 1од 0,96), причем используют его до 5 раз, чтобы определить, вызовет ли оно ответ в виде отдергивания лапы. Если у животного наблюдается ответ в виде отдергивания, то следующее, более легкое волокно применяют до пяти раз, определяя, мо
- 15 005770 жет ли оно вызвать ответ. Эту процедуру повторяют, используя все более легкие волокна, до тех пор, пока ответ не наблюдается, и регистрируют, при использовании какого волокна наблюдается эффект. Если не наблюдается ответного отдергивания при использовании первого волокна массой 9,1 г, то применяют волокна с большей массой до тех пор, пока волокно не вызовет ответа, и регистрируют, при использовании какого волокна наблюдается ответ. Для каждого животного в каждой временной точке проводят по три измерения, чтобы определить средний порог чувствительности. Измерения проводят до введения лекарственного средства и через 1, 2, 4, и 24 ч после его введения. Одновременно проводят тестирование на тактильную аллодинию и механическую гиперальгезию.
Механическая гиперальгезия. Крыс помещают в подвешенную клетку с проволочным решетчатым полом и в течение 5 мин позволяют им привыкать кусловиям эксперимента. Слегка притупленной иглой касаются подошвенной части задней лапы, таким образом, чтобы игла слегка вдавливалась в кожу, не проникая через нее. Прикосновение иглы к контрольным лапам обычно вызывает быструю реакцию отдергивания, слишком короткую, чтобы зафиксировать ее секундомером, и время отдергивания произвольно считают равным 0,5 с. На лапе с оперированной стороны животных с нейропатией в ответ на прикосновение затупленной иглы наблюдается чрезмерно сильное отдергивание. Максимальное время 10 с принимают за предельную величину. Время отдергивания для обеих лап животных в каждой временной точке измеряют по три раза с пятиминутным периодом между прикосновениями для восстановления в исходное состояние. Для расчета среднего значения времени отдергивания для каждой временной точки используют три измерения. Одновременно проводят тестирование на тактильную аллодинию и механическую гиперальгезию.
Нейропротективная активность соединений может быть исследована после индуцирования очаговой и общей ишемии у крыс или песчанок по методике, описанной в статьях Висйап и соавт. (81токе, Приложение, стр. 148-152 (1993)), Зйеатбо^п и соавт. (Еиг. 1. Рйаттасок, 236:347-353 (1993)) и СгаПат и соавт. (1. Рйаттасок Ехр. Тйетар., 276:1-4 (1996)).
Нейропротективная активность соединений может быть исследована после травматического повреждения спинного мозга согласно методике, описанной в статьях \Уга111а11 и соавт. (Ехр. №иго1оду, 137:119-126 (1996)) и 1^акак1 и соавт. (1. Иеито 8ск, 134:21-25 (1995)).
Композиции, входящие в объем настоящего изобретения, включают в себя все композиции, в которых соединения по настоящему изобретению содержатся в количествах, эффективных для достижения указанной цели. В связи с тем, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимального диапазона эффективных количеств каждого компонента зависит от специалистов в данной области техники. В типичном случае соединения или эквивалентные количества их фармакологически приемлемых солей могут быть введены млекопитающим, например, человеку, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг в сутки на килограмм веса тела млекопитающего, нуждающегося в лечении эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний, анестетики, аритмии, маниакальной депрессии, боли и анестезии. При внутримышечных инъекциях доза обычно составляет примерно половину оральной дозы.
В случае лечения или профилактики гибели нейронов при очаговой или общей ишемии, травме головного и спинного мозга, гипоксии, гипогликемии, при состоянии эпилепсии и при хирургических операциях соединение можно вводить внутривенно в дозе от приблизительно 0,025 до приблизительно 10 мг/кг.
Однократная доза для перорального приема может составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг соединения. Однократную дозу можно вводить один или несколько раз в день в виде одной или нескольких таблеток, содержащих от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, наиболее удобно от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг соединения или его сольватов.
Кроме введения соединения в необработанном виде без добавок, соединения по изобретению можно вводить в виде части фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные материалы, облегчающие процесс обработки соединений в препараты, которые могут быть использованы в фармацевтике. Препараты, прежде всего те, которые могут быть введены перорально, и которые предпочтительны для определенного способа введения, такого как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, и также подходящие растворы для введения в виде инъекций или перорального приема, предпочтительно содержат от приблизительно 0,01 до 99%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 75% активного вещества (активных веществ), включая наполнитель.
В объем притязаний настоящего изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Кислотно-аддитивные соли получают путем смешивания раствора конкретного гетероарильного соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и тому подобные. Соли с основаниями получают путем смешивания раствора гетероарильного соединения по настоящему изобретению с
- 16 005770 раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксидхолина, карбонат натрия и им подобные.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены любому животному, которое может ощутить благотворное действие соединений по изобретению. Прежде всего, это млекопитающие, например, человек, без ограничения перечисленным.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены любым способом, при котором достигается предназначенное действие. Например, вводить их можно парентерально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрескожно или трансбуккально. Альтернативным или одновременным способом приема является пероральный прием. Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья, веса принимающего препарат, вида сопутствующего лечения, если таковое имеется, частоты приема и природы требуемого эффекта.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению получают широко распространенным способом, например, путем обычного смешивания, гранулирования, получения драже, процессов растворения и лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального приема могут быть получены путем смешивания активных компонентов с твердыми носителями, необязательно путем измельчения полученной смеси и при необходимости путем обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ для изготовления таблеток или ядер драже.
Подходящими веществами-наполнителями являются, прежде всего, такие наполнители, как сахариды, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трехзамещенный фосфат кальция, а также такие связующие агенты, как крахмальная паста с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и также карбоксиметилкрахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, например, альгинат натрия. Вспомогательными веществами являются, прежде всего, агенты, регулирующие текучесть, и замасливатели, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже покрывают соответствующей оболочкой, которая при необходимости является устойчивой к желудочным сокам. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Для получения оболочек, устойчивых к желудочным сокам, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В оболочки таблеток или драже, например, для их идентификации или обозначения сочетаний доз активных соединений, могут быть добавлены пигменты или красители.
Другие фармацевтические препараты, которые могут быть введены перорально, включают штампованные капсулы из желатина, а также мягкие запаянные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Штампованные капсулы могут содержать активные соединения в виде гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связывающими агентами, такими как крахмалы, и/или замасливателями, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, содержащие комбинацию одного или более активных веществ с основой суппозитория. Приемлемыми основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или насыщенные углеводороды. Кроме этого, можно использовать желатиновые ректальные капсулы, содержащие комбинацию активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или насыщенные углеводороды.
Приемлемые составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли и спиртовые растворы. Кроме того, могут быть использованы суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают нелетучие масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этиловый эфир олеиновой кислоты, или триглицериды или полиэтиленгликоль 400 (соединения растворимы в ПЭГ 400). Водные инъекционные суспензии могут содержать соединения, повышающие вязкозть суспензии, и включать, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. По выбору, суспензия может также содержать стабилизаторы.
Следующие примеры приведены для иллюстрации способа и композиций по настоящему изобретению без ограничения перечисленным. Другие подходящие модификации и изменения ряда условий и
- 17 005770 параметров, обычно используемых в клинической терапии и очевидных для специалистов в данной области, включены в объем притязаний настоящего изобретения.
Пример 1. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид.
а) 1-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этанон
Смесь 4-фторфенола (4,45 г, 39,3 ммоль), 4-фторацетофенона (4,4 мл, 36 ммоль) и карбоната калия (13 г, 94 ммоль) в ДМФ (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между этилацетатом (ЕЮ Ас) (200 мл) и водой (200 мл). Отделенный водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные слои в этилацетате промывают водным раствором гидроксида натрия (2 н., 200 мл), промывают 2 раза водой (каждый раз по 200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают масло темного цвета. Масло затвердевает при комнатной температуре в течение ночи. При этом получают 6,7 г (80 %) неочищенного 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]этанона.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7,96 (4, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (т, 4Н), 6,98 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,59 (8, 3Н).
б) 3-Диметиламино-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропенон
Смесь неочищенного 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]этанона (17,9 ммоль) и диметилацеталя Ν,Νдиметилформамида (2,6 мл, 18,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные слои в этилацетате дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают при пониженном давлении, при этом получают 3диметиламино-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропенон в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 115118°С.
в) 2-Метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин
Гидрохлорид ацетамида (2,00 г, 20,1 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,37 г, 20,1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. К реакционной смеси добавляют 3диметиламино-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропенон (3,96 г, 13,9 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат, 7:3), при этом получают 1,7 г (44%) требуемого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,61 (4, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,05 (4, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (4, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,05-7,02 (т, 6Η), 2,77 (8, 3Н).
г) 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновая кислота
4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-2-метилпиримидин (1,70 г, 6,03 ммоль) и диоксид селена (1,16 г, 10,4 ммоль) в пиридине (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют для удаления частиц образующегося твердого вещества. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток добавляют к 2 н. водному раствору гидроксида натрия. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и распределяют между водным раствором соляной кислоты (2 н.) и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают 1,5 г, (80%) требуемой кислоты в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-46): δ 8,95 (4, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,25 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,18 (4, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,30 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Η), 7,13 (4, 1=9,3 Гц, 2Н).
д) 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,23 ммоль) и карбонил диимидазола (1,10 г, 6,78 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют твердый ацетат аммония (2,10 г, 27,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (градиент от 100% этилацетата до этилацетат/метанол, 95:5), при этом получают 669 мг (67%) требуемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 180-182°С.
Ή ЯМР (ДМСО-46): δ 8,94 (4, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,38 (4, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,34 (ушир.8, 1Н), 8,15 (4, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,83 (ушир.8, 1Н), 7,30 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 7,12 (4, 1=8,7 Гц, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
Метиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, Диметиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, Трет-бутиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 4-[4-(4-Трифторметилфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(2,4-Дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, и 4-[4-(4-Нитрофенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид.
- 18 005770
Аналогичным способом получают также следующие соединения:
4-[4-(4-Метоксифенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(3-Хлор-2-цианофенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, и 4-[4-(4-Фторфенокси)-3-фторфенил]пиримидин-2-карбоксамид.
Пример 2. 2-Метансульфонил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин.
а) 2-Тиометил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин:
Смесь 3-диметиламино-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропенона (551 мг, 1,93 ммоль) и тиомочевины (294 мг, 3,86 ммоль), суспендированную в 5 мл этанола, обрабатывают 1,6 мл (1,93 ммоль) исходного раствора, полученного добавлением по каплям с помощью шприца 382 мг 85% раствора КОН в 5 мл этанола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Образующийся при комнатной температуре осадок желтого цвета (348 мг) отделяют фильтрованием и промывают этанолом (2 мл). Твердое вещество (338 мг) суспендируют в 5 мл воды и затем добавляют 0,25 мл (2,6 ммоль) диметилсульфата. Через 5 мин добавляют 1,6 мл водного 2 н. раствора ΝαΟΗ. После перемешивания в течение ночи смесь экстрагируют простым эфиром (3x15 мл). Органические слои объединяют, промывают водой и солевым раствором, сушат Ща28О4) и концентрируют. После экспресс-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 3:1) получают 226 мг тиола в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 8,51 (б, 1Н, 1=5,1 Гц), 8,08 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,31 (б, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,11-7,00 (т, 6Н), 2,64 (к, 3Н).
б) 2-Метансульфонил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин:
Раствор 205 мг (0,656 ммоль) 2-тиометил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидина в 8 мл СН2С12 обрабатывают раствором 321 мг м-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%) в СН2С12 (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют по 20 мл воды, 5% водного раствора гидросульфита натрия, воды и солевого раствора. После высушивания Ща28О4) растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают экспресс-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 3:1), при этом получают 183 мг (81 %) требуемого соединения в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 146-147°С.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (б, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,19 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,87 (б, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,13-7,09 (т, 6Н), 3,45 (к, 3Н).
Пример 3. 1-[4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил]этанон.
а) Этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты:
Смесь 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,15 г, 10,2 ммоль), иодэтана (2,0 мл, 25 ммоль) и карбоната цезия (7,00 г, 21,5 ммоль) в ДМФ (100 мл) выдерживают при температуре 70-80°С в течение 16 ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают масло. После очистки колоночной хроматографией (гексан/этилацетат, 1:1) получают требуемый продукт (2,14 г, 62%) в виде масла, которое затвердевает при комнатной температуре в течение ночи, т.пл. 61-63°С.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 8,88 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,77 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (т, 6Н), 4,55 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 1,49 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
б) 1-[4-[4-(4 -Фторфенокси) фенил] пиримидин-2-ил] этанон:
К раствору этилового эфира 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,66 г, 1,95 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют одной порцией 1,4М раствор бромида метилмагния в этиловом эфире (1,4 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, реакцию останавливают водой и распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вешество. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (гексан/этилацетат, 6:4), при этом получают 0,36 г (60%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,76 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,09-7,06 (т, 6Н), 2,85 (к, 3Н).
Пример 4. 2-[4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид.
а) 4-(4-Хлор-2-фторфенокси)бензонитрил:
Смесь 4-фторбензонитрила (5,0 г, 41,3 ммоль), 4-хлор-2-фторфенола (4,7 мл, 44 ммоль) и карбоната калия (13,8 г, 99,8 ммоль) в ДМФ (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество светло-желтого цвета. Масса неочищенного продукта составляет 7,56 г (74%).
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,61 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,27-7,07 (т, 3Н), 6,98 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
б) 2-[4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин:
- 19 005770
Газообразный хлористый водород пропускают через раствор 4-(4-хлор-2-фторфенокси)бензонитрила (1,64 г, 6,64 ммоль) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 15 мин. Колбу с раствором закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют досуха. Остаток растворяют в этаноле (100 мл), затем добавляют карбонат аммония (6,3 г, 65 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество белого цвета. Неочищенный полупродукт используют на следующей стадии без очистки.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,90 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,25 (т, 3Н), 7,18 (б, 1=8,4Гц, 2Н).
Смесь неочищенного амидина и трет-бутоксида калия (0,72 г, 6,1 ммоль) в метаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют диметилацетальацетилацетальдегида(ДАААД; 0,8 мл, 5,4 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляют дополнительные количества трет-бутоксида калия (0,72 г, 6,1 ммоль) и ДАААД (0,8 мл, 5,4 ммоль). После кипячения в течение 6 ч с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют 1 раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество темно-коричневого цвета. После колоночной хроматографии (от гексан/этилацетат, 85:15 до гексан/этилацетат, 8:2) получают 0,90 г (выход 43% из расчета на исходный бензонитрил) требуемого продукта в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,60 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,42 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24-7,02 (т, 6Н), 2,56 (к, 3Н).
в) 2-[4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновая кислота
Смесь 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидина (0,90 г, 2,87 ммоль) и диоксида селена (0,62 г, 5,6 ммоль) в пиридине (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, дважды промывают 2 н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженом давлении, при этом получают 0,808 г (82%) твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,11 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,46 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,87 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (т, 3Н), 7,15 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
г) 2-[4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид:
Раствор 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,6 г, 1,74 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,54 г, 3,3 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем добавляют твердый ацетат аммония (2,0 г, 26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/этилацетат, 4:1), при этом получают 331 мг (55%) конечного продукта в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 198-200°С.
'Н ЯМР (СБС13): δ 9,01 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,96 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.в, 1Н), 7,26-7,23 (т, 1Н), 7,16-7,10 (т, 2Н), 7,06 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,75 (ушир.к, 1Н).
Следующее соединение получают аналогичным способом:
Метиламид 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 5. 2-Хлорпиримидин-4-карбоксамид.
а) Оксим 2-гидрокси-4-пиримидинкарбоксальдегида
Раствор гидрохлорида 4-метил-2-пиримидинола (14,7 г, 0,100 моль) в 100 мл 50% водного раствора НОАс при температуре 12°С обрабатывают одной порцией твердого №а№О2 (10,47 г, 0,150 моль). При повышении температуры реакционной смеси до 42°С выделяется газ коричневого цвета и образуется осадок желтого цвета. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч твердый осадок отделяют фильтрованием и промывают холодной водой (2 х 50 мл). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 550 мл кипящей воды, при этом получают 11,9 г (85%) оксима в виде иголок желто-коричневого цвета, т.пл. 222-226°С (разл.).
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 12,4 (ушир.к, 1Н), 11,9 (ушир.к, 1Н), 7,95 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 6,68 (б, 1Н, 1=6,6 Гц).
б) 2-Хлор-4-цианопиримидин
К очищенному РОС13 (40 мл, 65,8 г, 0,429 моль), охлажденному на водно-ледяной бане, порциями добавляют твердый порошкообразный оксим 2-гидрокси-4-пиримидинкарбоксальдегида (10,0 г, 71,9 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь медленно нагревают с обратным холодильником. Когда реакционная смесь начинает кипеть самостоятельно, нагревание прекращают. Когда кипячение замедляется, с помощью шприца добавляют очищенный Ν,Ν-диметиланилин (5 мл, 4,78 г, 39,4 ммоль). Полученный раствор темного цвета нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. При комнатной температуре реакционную смесь медленно добавляют к 300 г измельченного льда. Полученную смесь темного цвета экстрагируют эфиром (4 х 100 мл). Объединенные слои в эфире промывают водой (2х 50
- 20 005770 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 х 50 мл) и водой (2 х 50 мл). После высушивания (Ыа28О4) смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. 1,5 г полученного масла красного цвета растворяют в минимальном объеме СН2С12 и наносят на колонку для экспресс-хроматографии диаметром 4 см со слоем силикагеля 15 см. После элюирования 100% СН2С12 получают 1,4 г твердого вещества желтого цвета. Маслообразный остаток красного цвета (3,6 г) хроматографируют на силикагеле, при этом получают 4,72 г (47%) нитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 49,5-52°С.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,89 (б, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=4,8Гц).
в) 2-Хлорпиримидин-4-карбоксамид: К 15 мл концентрированной Н28О4 при 15°С добавляют мелко измельченный 2-хлор-4-цианопиримидин (4,0 г, 28,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Полученный раствор светло-желтого цвета затем медленно добавляют к 80 г измельченного льда. Смесь фильтруют, промывают холодной водой (2 х 25 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (25 мл), при этом получают 490 мг амида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 151-152°С. Маточный раствор экстрагируют ЕЮ Ас (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 х 25 мл). После высушивания (Ыа28О4) ЕЮАс удаляют в вакууме, при этом получают дополнительные 2,5 г амида в виде твердого вещества желтого цвета. Общий выход требуемого соединения составляет 2,99 г (66%). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,88 (б, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,07 (б, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,65 (ушир.8, 1Н), 5,93 (ушир.8, 1Н).
Пример 6. 6-[(4-Трифторметокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
а) 6-Бромпиридин-2-карбоксамид
Реакцию 6-бромпиколиновой кислоты (фирмы А1бг1сН) с карбонилдиимидазолом в ДМФ, за которой следует добавление избытка ацетата аммония, проводят как описано выше, при этом получают амид в виде твердого вещества белого цвета, т.пл 130-135°С.
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,17 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,73 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,66 (ушир.8, 1Н).
б) 6-[(4-Трифторметокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 6-бромпиридин-2-карбоксамида (110 мг, 0,547 ммоль), 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (фирмы А1бпс11: 138 мг, 0,670 ммоль), карбоната натрия (185 мг) и Рб(РРй3)4 (32 мг, 5 мол.%) в 10 мл толуола и по 2,5 мл воды и ЕЮН кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между водой и ЕЮАс. Водный слой промывают дважды ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой (3х), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют досуха. После экспресс-хроматографии (гексан/ацетон, 6:4) получают 122 мг (79%) требуемого соединения в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 133-135°С.
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,19 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,96 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.8, 1Н), 7,87 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,76 (ушир.8, 1Н).
Пример 7. 3-Диметиламино-1-{4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил}-пропенон.
Раствор 1-{4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил}этанона (0,36 г, 1,17 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (94%, 0,25 мл, 1,77 ммоль) в ДМФ (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение нескольких ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 х 50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают маслообразное вещество. Маслообразное вещество очищают колоночной хроматографией (от 100% этилацетата до этилацетат/метанол, 8:2), при этом получают 182 мг (выход 43%) конечного продукта в виде твердого вещества коричневато-желтого цвета, т. пл. 151-153°С.
Ή ЯМР(СОС13)^ 8,87(6, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,98 (б, 1=12,9 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (т, 6Н), 6,43 (ушир.б, 1Н), 3,19 (8, 3Н), 3,00 (8, 3Н).
Пример 8. (2-Гидроксиэтил)амид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты.
К смеси 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,03 г, 3,1 ммоль), этаноламина (0,31 мл, 5,08 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,53 г, 3,46 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют 4-метилморфолин (0,76 мл, 6,9 ммоль) и гидрохлорид 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,68 г, 3,48 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт в виде масла.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,82 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,50 (ушир.8, 1Н), 8,10 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,71 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,08-7,03 (т, 6Н), 3,88 (ΐ, 1=4,2 Гц, 2Н), 3,70 (ф 1=4,8 Гц, 2Н), 3,25(ушир.8, 1Н).
Пример 9. Метиламид 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
6-Бромпиколиновую кислоту (фирмы А1бгтсП) конденсируют с метиламином с использованием карбонилдиимидазола (КДИ) в качестве конденсирующего агента, при этом получают метиламид 6-бромпиридин-2карбоновой кислоты. Метиламид 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты подвергают конденсации Сузуки с 4
- 21 005770 феноксифенилбороновой кислотой в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора, при этом получают метиламид 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,12 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,06 (т, 5Н), 3,08 (ά, 1=5,4 Гц, 3Н).
Пример 10. 6-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
а) 2-Метил-6-(4-бромфенил)пиридин
К смеси 4-бромфенилбороновой кислоты (3,14 г, 15,6 ммоль), 2-бром-6-метилпиридина (1,7 мл, 14,9 ммоль), твердого карбоната натрия (5,1 г, 31,9 ммоль) в толуоле (60 мл), воде (15 мл) и этаноле (15 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (890 мг, 0,77 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником (100-110°С) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой еще раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт. После очистки экспресс-хроматографией (силикагель, 4% Е1ОАс/гексан) получают 2,5 г (87%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,88 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,67-7,56 (т, 3Н), 7,48 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,61 (8, 3Н).
б) 2-Метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин:
Смесь 2-метил-6-(4-бромфенил)пиридина (3,25 г, 13 ммоль), 4-фторфенола (2,5 г, 22 ммоль), карбоната цезия (11,2 г, 34 ммоль) и порошкообразной меди (4,5 г) в ДМФ (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упари вают при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество, которое подвергают экспрессхроматографии (силикагель, 4% ЕЮАс/гексан), при этом получают 1,8 г (50%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,94 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,61 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08-7,01 (т, 7Н), 2,61 (8, 3Н).
в) 6-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридина (1,8 г, 6,45 ммоль) и диоксида селена (3,6 г, 32,4 ммоль) в пиридине (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат распределяют между этилацетатом и водным раствором соляной кислоты (2 н.). Водный слой экстрагируют еще 2 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водным раствором соляной кислоты (2 н.), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают 1,8 г (90%) неочищенной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенную кислоту (1,2 г, 3,88 ммоль) растворяют в ДМФ (50 мл) и добавляют карбонилдиимидазол (1,3 г, 8,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют твердый ацетат аммония (3,1 г, 39 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт. После очистки экспресс-хроматографией (колонка с силикагелем, гексан/ацетон, 65:35) получают 509 мг (42%) требуемого соединения, Т.пл. 150-152°С.
Ή ЯМР (ДМСОО: δ 8,32(ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,31 (ушир.8, 1Н), 8,12 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,03 (άά, 1=8,1, 7,2 Гц, 1Н), 7,94 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.8, 1Н), 7,27 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,07 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
Аналогичным способом получают следующие соединения:
6-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид, 6-[4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиридин-2-карбоксамид, и 6-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример 11. 6-(4-Феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид.
6-(4-Феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид получают в соответствии со способом, описанным в примере 10 для его 4-фтор-аналога, но вместо 4-бромфенилбороновой кислоты используют 4феноксифенилбороновую кислоту (фирмы Λΐάποίι).
а) 2-Метил-6-(4-феноксифенил)пиридин:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,95 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (1, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,13-7,02 (т, 6Н), 2,61 (8, 3Н).
б) 6-(4-Феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота:
Ή ЯМР (ДМСОО: δ 13,1 (ушир.в, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,16 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (1, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,44 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,19 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,11 (άά, 1=8,4, 7,5 Гц, 4Н).
в) 6-(4-Феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид:
- 22 005770
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,33 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,31 (ушир.8, 1Н), 8,12 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,03 (к, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.8, 1Н), 7,43 (бб, 1=8,7, 7,5 Гц, 2Н), 7,19 (к, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (б, 1=8,7 Гц, 4Н), т.пл. 178-180°С, выход составляет 45% в расчете на исходные материалы (3 стадии).
Пример 12. 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид.
а) 4-(4-Фторфенокси)бензонитрил
Смесь 4-фторфенола (5,1 г, 45,5 ммоль), 4-фторбензонитрила (4,58 г, 37,8 ммоль) и карбоната калия (12 г, 86,8 ммоль) в ДМФ (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают 7,5 г (93%) неочищенного 4-(4-фторфенокси)бензонитрила в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,60 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,10-6,96 (т, 6Н). См. в статье: Тапака А. и соавт. 1. Меб. СГет., 41:4408-4420 (1998).
б) 4-(4-Фторфенокси)бензамидинацетат
4-(4-Фторфенокси)бензонитрил (4,7 г, 22,4 ммоль) растворяют в этаноле. Раствор охлаждают до 0°С и через раствор прокачивают газообразный НС1 в течение 20 мин. Реакционную смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривают при пониженном давлении и образующийся твердый остаток растворяют в этаноле, обрабатывают твердым ацетатом аммония (6,0 г, 75,5 моль). После перемешивания в течение ночи, чистый амидин выделяют фильтрованием. Дополнительную порцию выделяют из фильтрата. Твердое вещество, которое получают после концентрирования фильтрата досуха, растирают с гексаном (4 раза) и дважды перекристаллизовывают из ЕкОН. Общая масса полученного амидина составляет 2,92 г (выход 45%).
'Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,85 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (к, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,21-7,17 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,77 (8, 3Н).
в) 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин
1М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (11 мл, 11 ммоль) добавляют с помощью шприца в раствор ацетата 4-(4-фторфенокси)бензамидина (2,92 г, 10,2 ммоль) в ДМФ. Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. С помощью шприца добавляют диметилацеталь ацетилацетальдегида (2 мл, 13,6 ммоль), реакционную смесь инкубируют при 100-110°С в течение ночи, после чего по данным ТСХ реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и ЕкОАс. Водный слой экстрагируют ЕкОАс и объединенные органические слои промывают водой (3 раза), сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,60 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,40 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,05-7,00 (т, 7Н), 2,57 (8, 3Н).
Полученное вещество используют без дополнительной очистки.
г) 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновая кислота:
Смесь 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидина (масло желтого цвета, полученное на предыдущей стадии), диоксида селена (3,0 г, 27 ммоль) и пиридина (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления металлического селена. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают 2 н. водным раствором НС1. Полученное твердое вещество растирают с гексаном (3 х) и сушат в вакууме, при этом получают 2,72 г (86%) кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 13,8 (ушир.8, 1Н), 9,10 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,86 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,30 (к, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
д) 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид:
К раствору 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,00 г, 6,45 ммоль) в ДМФ добавляют карбонилдиимидазол (2,00 г, 12,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют твердый ацетат аммония (5,00 г, 62,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь распределяют между водой и ЕкОАс. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой (3 раза), сушат (№28О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт в виде твердого вещества. После колоночной хроматографии (силикагель) получают 1,1 г (55%) требуемого продукта в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (чистота по данным ВЭЖХ составляет 99,80%), т.пл. 195-197°С.
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,01 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,43 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,95 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,89 (ушир.8, 1Н), 7,08-7,04 (т, 6Н), 5,72 (ушир.8, 1Н).
Следующее соединение получают аналогичным способом: 2-[4-(4-фторфенокси)-3фторфенил]пиримидин-4-карбоксамид.
Пример 13. 3,5-Диамино-6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид.
К смеси 4-феноксифенилбороновой кислоты (0,22 г, 1,02 ммоль), 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбоксамида (0,176 г, 0,919 ммоль), карбоната натрия (0,33 г, 2,06 ммоль) в толуоле (14 мл), этанола (3,5
- 23 005770 мл) и воды (3,5 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (60 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт в виде твердого вещества. После экспрессхроматографии (силикагель; от этилацетат/дихлорметан, 6:4 до этилацетат/дихлорметан, 7:3) и последующей перекристаллизации из хлороформа получают 81 мг (27%) требуемого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,58 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (ί, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,38 (ушир.§, 1Н), 7,15 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (т, 4Н), 5,26 (ушир.в, 1Н), 4,97 (§, 4Н).
Пример 14. 6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид.
а) 2-Хлор-6-(4-феноксифенил)пиразин
Смесь 4-феноксифенилбороновой кислоты (0,54 г, 2,52 ммоль), 2,6-дихлорпиразина (1,28 г, 7,73 ммоль), карбоната натрия (1,15 г, 7,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,15 г, 0,13 ммоль) в толуоле (50 мл), этанола (12 мл) и воды (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют еще 1 раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт в виде твердого вещества. После очистки колоночной хроматографией получают 0,49 г (69%) 2-хлор-6-(4-феноксифенил)пиразина в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,87 (§, 1Н), 8,47 (§, 1Н), 7,99 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,38 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,15 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (т, 4Н).
б) 6-(4-Феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид
Смесь 2-хлор-6-(4-феноксифенил)пиразина (0,49 г, 1,73 ммоль), цианида калия (98%, 0,30 г, 4,51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,10 г, 0,086 ммоль) в ДМФ кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После описанных выше стадий и колоночной хроматографии получают 35 мг (7%) 6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,30 (§, 1Н), 9,16 (§, 1Н), 8,01 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,75 (ушир.§, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,21-7,08 (т, 5Н), 5,84 (ушир.§, 1Н).
Пример 15. 2-[4-(4-Нитрофенокси)фенил]-4-метил-[1,3,5]триазин.
а) №Диметиламинометилен-4-(4-нитрофенокси)бензамид
Раствор 4-(4-нитрофенокси)бензонитрила (0,90 г, 3,75 ммоль), гидроксида калия (2,0 г, 30 ммоль) в воде (10 мл), 30% водный раствор пероксида водорода (4 мл, 39 ммоль) и этанол (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой несколько раз промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают промежуточный амид в виде твердого вещества. Амид и диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида в ДМФ (20 мл) нагревают при 100 - 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной темпратуры добавляют воду и фильтрованием выделяют 0,93 г (79%) амида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,66 (§, 1Н), 8,34 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,22 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,10 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,06 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,23 (§, 3Н), 3,22 (§, 3Н).
б) 2-[4-(4 -нитро фенокси) фенил]-4 -метил- [1,3,5] триазин:
Смесь №диметиламинометилен-4-(4-нитрофенокси)бензамида (0,93 г, 2,97 ммоль), гидрохлорида ацетамидина (0,32 г, 3,2 ммоль) и трет-бутоксида калия (95%, 0,33 г, 2,79 ммоль) в диоксане кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смеси охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный продукт. После очистки с помощью колоночной хроматографии получают 24 мг (3%) требуемого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, т.пл. 148-149°С.
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,08 (§, 1Н), 8,59 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,25 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,19 (б, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,11 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,74 (§, 3Н).
- 24 005770
Пример 16. Ν-пиперидинилэтиламид 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (3)
а) Ν-пиперидинилэтиламид 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (2)
К раствору 6-бромпиколиновой кислоты (5,0 г, 24,8 ммоль) (1) и 1-(2-аминоэтил)пиперидина (3,3 г, 26,0 ммоль) в ДМФ добавляют Ν-гидроксибензотриазол (ΗΟΒΐ) (3,4 г, 24,8 ммоль) и 5-(3,4-диметил-1триазенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (Э1С) (3,1 г, 24,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, и затем добавляют воду. Разделяют фазы, и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и концентрируют, при этом получают продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Очистку соединения 2 проводят с помощью хроматографии на силикагеле.
б) Ν-пиперидинилэтиламид 6-[4-(фторфенокси)фенил] пиридинкарбоновой кислоты (3): 4-(4фторфенокси)фенилбороновую кислоту (557 мг, 2,4 ммоль) добавляют к раствору соединения 2 (624 мг, 2,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ΌΜΕ) (6 мл), затем добавляют воду (2 мл) и карбонат калия (746 мг, 5,4 ммоль). Рб(РРй3)4 (92 мг, 0,08 ммоль) добавляют к смеси, и реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и разделяют фазы. Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют, концентрируют, и затем фильтруют через слой флорисила, при этом получают неочищенное соединение 3. Очистку соединения 3 проводят с помощью хроматографии на силикагеле.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,48 (ушир.к, 2Н), 1,61-1,67 (т, 4Н), 2,48 (ушир.к, 2Н), 2,59 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 7,05-7,07 (т, 5Н), 7,64-7,71 (т, 1Н), 7,81-7,91 (т, 5Н), 8,80 (ушир.к, 1Η).
Пример 17. 6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8а)
6-(4-н-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8Ь) 6-(4-изопропилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8с) 6-(4-тиометилфенил)пиридин-2-карбоксамид (86) 6-(4-этоксифенил)пиридин-2-карбоксамид (8е) 6-(4-метоксифенил)пиридин-2-карбоксамид (8Г)
а К=трет-бутил
Ь К=н-бутил с К=изопропил б К=8Ме е Ρ=ΘΕΙ
Г К=ОМе
а) Соединение 6:
В сосуд для твердофазной реакции, содержащий амидную полистирольную смолу Шпк, содержащую 9флуоренилметоксикарбонильную (ГМОС) защитную группу (Р8-ппк-МН-ГМОС смола) (4) (4,45 г, 4,14 ммоль) добавляют 20% пиперидин в ДМФ, и реакционную смесь встряхивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смолу промывают (дважды ДМФ, дважды дихлорметаном, ДМФ) и затем снова обрабатывают 20% пипе
- 25 005770 ридином в ДМФ. Реакционную смесь встряхивают в течение еще , ч, и повторяют серию промывок в той же последовательности. К смоле добавляют ДМФ, затем Ν-гидроксибензотриазол (ИОВ1) (3,4 г, 24,8 ммоль), 6бромпиколиновую кислоту (, 5,0 г, 24,8 ммоль), и раствор 5-(3,4-диметил-1-триазенил)-1Н-имидазол-4карбоксамида (О1С) (3Д г, 24,8 ммоль) в ДМФ. Смесь встряхивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем фильтруют в вакууме. Смолу промывают (дважды ДМФ, дважды дихлорметаном, ДМФ) и сушат. Соединение 6 распределяют в отдельные сосуды.
б) Соединения 7а-7£: Щ-диметоксиэтан (ΌΜΕ) (2,5 мл) добавляют в отдельные реакционные сосуды, содержащие соединение 6 (0,25 ммоль), затем добавляют фенилбороновую кислоту (,,5 ммоль). К этой смеси добавляют воду Д,0 мл), карбонат калия (3,8 ммоль) и Рб(РРй3)4 (0,043 ммоль). Реакционные смеси нагревают при 85°С в течение ,6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси фильтруют в вакууме и смолу промывают (дважды смесью ΌΜΕ-вода, Ш, водой, дважды смесью ΌΜΕ-вода, Ш, дважды ΌΜΕ, дважды водой, дважды ТГФ, дважды дихлорметаном), при этом получают соедиения 7а-7£.
в) Соединения 8а-8£: Соединения 7а-7£ встряхивают в присутствии смеси трифторуксусная кислота (ТФУ)/дихлорметан, Ш в течение ,,5 ч. Реакционные смеси фильтруют, смолы промывают дихлорметаном, и растворитель упаривают. Очистку соединений 8а-8£ проводят фильтрованием через слой флорисила с последующей хроматографией на силикагеле.
6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8а):
,Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ С38 (8, 9Н), 5,65 (ушир.8, Щ), 7,55 (ά, 2Η, 1=8,9 Гц), 7,85-7,99 (т, 4Н), 8,05 (ушир.8, Щ), 8Д5 (ά, Ш, 1=8,6 Гц).
6-(4-н-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8Ь):
,Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,95 (ΐ, 3Н, 1=7,3 Гц), ,,36-,,42 (т, 2Η), (т, 2Η), 2,69 (I, 2Η,
1=7,6 Гц), 5,68 (ушир.8, Щ), 7,32 (ά, 2Η, 1=8,4 Гц), 7,86-7,94 (т, 4Η), 8,03 (ушир.8, Ш), 8Д3 (ά, Щ, 1=7,3 Гц). 6-(4-изопропилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8с):
,Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ (ά, 6Н, 1=6,9 Гц), 2,95-3,02 (т, Щ), 5,65 (ушир.8, Щ), 7,37 (ά, 2Н, 1=8,2
Гц), 7,86-7,95 (т, 4Н), 8,05 (ушир.8, Щ), 8Д4 (ά, Щ, 1=7,3 Гц).
6-(4-тиометилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8ά):
,Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,56 (8, 3Η), 7,38 (ά, 2Η, 1=8,7 Гц), 7,93-8,09 (т, 5Η). 6-(4-этоксифенил)пиридин-2-карбоксамид(8е):
,Н ЯМР(400 МГц, СОС13): δ Д46 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц), 4,П (ц, 2Η, ,1 6.8 Гц), 7Щ (ά, 2Η, .1 8.9 Гц), 7,82-7,9, (т, 2Н), 7,97 (ά, 2Н, 1=8,9 Гц), 8Щ (ушир.8, ,Н), 8Д0 (ά, Щ, 1=8,6 Гц).
6-(4-метоксифенил)пиридин-2-карбоксамид (8ί):
,Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,90 (8, 3Н), 7,05 (ά, 2Η, 1=8,9 Гц), 7,90-8,05 (т, 5Η).
Пример ,8.
2-Метил-4-диметиламино-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин 04) 4-Метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид 08) Диметиламиноэтиламид 4-метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (!9)
- 26 005770
Выходы вышеуказанных реакций являются не оптимальными. Масс-спектры для всех соединений получают с использованием ЖХ-МС. Продукты реакции исследуют с помощью ТСХ, или/и ЖХ-МС или/и 1Н ЯМР.
а) Соединение 10: Раствор 10 г (100 ммоль) 2,4-пентадиона (9) и 11,2 г (120 ммоль) анилина в 100 мл толуола и каталитическое количество моногидрата п-толуолсульфокислоты кипятят в круглодонной колбе, оснащенной азеотропным аппаратом и обратным холодильником, в течение 12 ч. Раствор упаривают досуха и продукт используют без очистки.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,35 (ΐ, 2Н, 1=5,69 Гц), 7,19 (ΐ, 1Н, 1=6,4 Гц), 7,10 (б, 2Н, 1=7,5 Гц), 5,19 (5, 1Н), 2,10 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н).
б) 2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]-4-пиридинон (12) мл 1,6М н-ВцЫ (50 ммоль) добавляют по каплям к раствору 7,21 г (51 ммоль) 2,2,6,6тетраметилпиперидина в 80 мл ТГФ при -78°С в инертной атмосфере. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 3 г (17 ммоль) соединения 10 в 10 мл ТГФ при -78°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К полученному раствору темно-красного цвета по каплям добавляют раствор 2,7 г (17 ммоль) соединения 11 в 13 мл ТГФ при -78°С. Затем смесь медленно нагревают до -50°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный водный раствор ИН4С1 и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. 2-метил-6-[4-(4фторфенокси)фенил]-4-пиридинон используют без очистки.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,54 (б, 2Н, 1=3,8 Гц), 7,31 (т, 2Н), 6,90-7,10 (т, 4Н), 5,23 (5, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 2,03 (5, 3Н).
в) 4-хлор-2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин (13): В колбу, помещенную в маслянную баню, содержащую 20 мл РОС13, при 120°С осторожно добавляют раствор 5 г (17 ммоль) неочищенного соединения 12 и 2,6 мл 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (ΌΒυ) (7 ммоль) в 20 мл хлористого метилена. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют досуха и растворяют в этилацетате (ЕЮ Ас). К раствору осторожно добавляют насыщенный водный раствор №1НСО3 до достижения рН 5-6. Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют тем же объемом ЕЮ Ас. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью экспрессхроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс/гексан), при этом получают 1,8 г соедиения 13 и 850 мг смеси соединения 13 и непрореагировавшего соединения 11.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,93 (б, 2Н, 1=6,7 Гц), 7,48 (б, 1Н, 1=1,36 Гц), 7,09 (б, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,00 (т, 6Н), 2,59 (5, 3Н). МС: 314,1.
г) 2-Метил-4-диметиламино-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин (14):
Методика 1: Смесь 800 мг (2,5 ммоль) соединения 13 и 101 мг 60% №Н (2,5 ммоль) в 5 мл Ν,Νдиметилэтилендиамина нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 6 ч. К охлажденной реакционной смеси осторожно добавляют метанол для гашения №1Н. Полученную смесь концентрируют досуха, и остаток очищают экспресс-хроматографией (силикагель, 10% МеОН/СН2С12 +1% N^04), при этом получают 100 мг соединения 14.
Методика 2: В трехгорлой круглодонной колбе при -78°С сжижают диметиламин и затем переносят в закрытый сосуд, содержащий соединение 13 при -78°С. Закрытый сосуд медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч, при этом наблюдается 10%-ное превращение.
'|| ЯМР (СБС13): δ 7,89 (б, 2Н, 1=6,7 Гц), 7,00 (т, 6Н), 6,69 (б, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,35 (б, 1Н, 1=2,3 Гц), 3,03 (5, 6Н), 2,51 (5, 3Н). МС: 323,2.
д) 2-метил-4-метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин (15): Закрытую трубку, содержащую 1,8 г (4,8 ммоль) соединения 13 в 10 мл 25 мас.% №ЮМе в метаноле, нагревают при 85°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют досуха и растворяют в этилацетате. Смесь промывают насыщенным водным раствором ИН4С1 и затем солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, при этом получают 1,5 г чистого соединения 15.
- 27 005770 1Н ЯМР (СИС13): δ 7,92 (б, 2Η, 1=6,8 Гц), 7,00 (т, 7Η), 6,62 (б, 1Η, 1=2,1 Гц), 3,88 (к, 3Н), 2,57 (к, 3Н). МС: 310,2.
е) 4-метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота (16): К раствору 1,5 г (4,8 ммоль) соединения 15 в 36 мл пиридина добавляют 2,1 г 8еО2 (19 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 сут. Охлажденную реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют метанолом, фильтруют и концентрируют, при этом наблюдается 100%-ное превращение.
1Н ЯМР (СИС13): δ 7,92 (б, 2Η, 1=8,8 Гц), 7,69 (к, 1Н), 7,38 (т, 3Н), 7,07 (т, 4Н), 3,97 (к, 3Н). МС: 320,9.
ж) Метиловый эфир 4-метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (17)
К раствору неочищенного соединения 16 в метаноле медленно и осторожно добавляют 0,701 мл (9,6 ммоль) тионилхлорида. Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха. Остаток фильтруют через слой силикагеля и элюируют 10% Εΐ3Ν в ЕЮАс. Фильтрат концентрируют досуха, при этом получают 1,6 г чистого соединения 17.
1Н ЯМР (СИС13): δ 7,98 (б, 2Η, 1=8,7 Гц), 7,61 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,33 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (т, 6Н), 4,05 (к, 3Н), 4,00 (8,3Η). МС: 354,1.
з) 4-Метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид(18):
140 г (0,39 ммоль) соединения 17 добавляют в раствор 10 мл 2М ΝΗ3 в метаноле и полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. Смесь концентрируют досуха и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола, при этом получают 67 мг чистого 4-метокси-6-[4-(4фторфенокси) фенил] пиридин-2-карбоксамида (18).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,31 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 8,27 (ушир.к, 1Н, Ν-Η), 7,70 (ушир.к, 1Η, Ν-Η), 7,61 (б, 1Η, 1=2,3 Гц), 7,47 (б, 1Η, 1=2,3 Гц), 7,26 (ΐ, 2Η, 1=8,7 Гц), 7,13 (т, 2Η), 7,03 (б, 2Η, 1=9,0 Гц), 3,94 (к, 3Н). МС: 339,2.
и) Диметиламиноэтиламид 4-метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (19):
Избыток Ν,Ν-диметилэтилендиамина добавляют к раствору 200 мг (0,56 ммоль) соединения 17 в 10 мл метанола, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут, за этот период происходит 100% превращение. Реакционную смесь концентрируют досуха. К остатку добавляют Ηί'Ί в ЕьО. и твердое вещество перекристаллизовывают, при этом получают чистое соединение 19.
1Н ЯМР (СИС13): δ 8,97 (ушир.к, 1Н, Ν-Η), 8,10 (б, 2Η, 1=8,8 Гц), 7,61 (б, 1Η, 1=2,2 Гц), 7,32 (б, 1Η, 1=2,2 Гц), 7,05 (пл, 6Н), 4,00 (т, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 3,78 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,45 (к, 3Н), 3,27 (ушир.к, 1Н), 2,85 (к, 3Н). МС: 410,2.
Пример 19. Активность 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамида в качестве противосудорожного средства.
Способность 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамида блокировать максимальный эпилептический припадок, индуцированный электрошоком (МПЭ) определяют, как описано выше.
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид вводят мышам перорально за 30 мин до эксперимента. Соединение оказывает защитное действие против МПЭ, причем величина ЕИ50 (доза, при которой наблюдается защитное действие у 50% животных), составляет 1,6 мг/кг.
Следующие соединения, приведенные в табл. 1, исследовали аналогичным методом после перорального (п.о.), атакже внутривенного (в.в.) введения. Соединения вводят в.в. за 15 мин до эксперимента.
Таблица 1. Определение активности противосудорожных препаратов после перорального и внутривенного введения мышам
Название соединения МПЭ п.о. ЕО50 мг/мл МПЭ в.в. ЕОЮ мг/мл
4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид 1.6 0,7
Метиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]- пиримидин-2-карбоновой кислоты 6,1 2,8
- 28 005770
Название соединения МПЗ п.о. ЕОд, мг/мл МПЗ в-в. ЕЭ50 мг/мл
4-[4-(4-Трифторметилфенокси)фенил]- пиримидин-2-карбоксамид 2,5 0,5
2- [4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил] - пиримидин-4-карбоксамид 5,7 2,3
4-[4-(2,4-Дифторфенокси)фенил]пиримидин-2- карбоксамид 1,4 0,9
4-[4-(нитрофенокси)фенил]пиримидин-2- карбоксамид 10,0 3,1
Гидроксиметиленамид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 5,0 1,5
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин- 4-карбоксамид 7,5 2,5
6-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2- карбоксамид 3,3 1,2
6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид 10,5 3,2
Название соединения МПЗ п.о. ЕЭао мг/мл МПЗ в.в. ЕОэд мг/мл
Диметиламид 2-(4-феноксифенил)-6- (диметиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты 2,10
Диметила минометиленамид 2- [4- (4-хлор-2- фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты 4,10 1,50
Пример 20. Активность 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамида в качестве блокатора натриевых каналов.
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид исследуют путем электрофизиологического анализа (метод 1) и анализа связывания, описанных выше, и получают дозо-зависимое ингибирование управляемых потенциалом токов ионов натрия, регистрируемое на клетках НЕК-293, стабильно экспрессирующих изоформу натриевых каналов гВ11А. Блокирующий эффект, оказываемый указанным соединением на токи №Г. является высоко чувствительным к потенциалу покоя, что свидетельствует о связыва
- 29 005770 нии 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамида с потенциал-чувствительными №1' каналами в состоянии инактивации и о низкой активности по отношению к №1'-каналам в состоянии покоя (Кад8Йа1е и соавт., Мо1. РНагшасок, 40:756-765 (1991); Кио и Веап, Мо1. РНагтасо1., 46:716-725 (1994)). Кажущаяся константа диссоциации К1 этого соединения в качестве антагониста для инактивированнных натриевых каналов составляет 0,49 мкМ.
Значения К1 (концентрация соединения, при которой наблюдается ингибирование, равное половине максимальной величины) для 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамида и других исследованных соединений представлены в табл. 2.
Таблица 2. Исследование тестируемых соединений в качестве блокаторов Νι' каналов с помощью электрофизиологического анализа 1 ш уйго.
Название соединения Изоформа гВПА Κ,/μκΜ
4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2- карбоксамид 0,49
Диметиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 13,50
Т рет-бутиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 0,18
4-[4-(4-Трифторметилфенокси)фенил]пиримидин-2- карбоксамид 0,21
2-[4-(4-Хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4- карбоксамид 0,22
Название соединения Изоформа гВПА К/мкМ
4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновая кислота 51
4-[4-(2,4-Дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбокс амид 0,36
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-4- карбоксамид 0,10
6-[4-{4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2- карбоксамид 0,07
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-4-[3-(1,2,4- триазолил)]пиримидин 20,00
3,5-Диамино-6-(4-феноксифенил)пиразин-2карбоксамид 2,20
- 30 005770
Пример 21. Активность Ν-пиперидинилэтиламида 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридинкарбоновой кислоты в качестве блокатора натриевых каналов.
Ν-пиперидинилэтиламид 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-карбоновой кислоты исследуют путем электрофизиологического анализа 2, описанного выше. Результаты действия Ν-пиперидинилэтиламида 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридинкарбоновой кислоты и других соединений представлены в табл. 3.
Таблица 3. Оценка исследуемых соединений в качестве блокаторов натриевых каналов по данным электрофизиологического анализа ίη νίΙΐΌ (анализ 2)
Название соединения Изоформа гВПА//?1 К|/мкМ
Ν-Пиперидинилэтиламид 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридинкарбоновой кислоты (3) 0,06
6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8а) 6,13
6-(4-н-Бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8Ь) 10,53
6-(4-Изопропилфенил)пиридин-2-карбоксамид (8с) 41,61
6-(4-Тиометилфенил)пиридин-2-карбоксамид (88) 52,73
6-(4-Этоксифенил)пиридин-2-карбоксамид (8е) 58,72
6-(4-Метоксифенил)пиридин-2-карбоксамид (8ί) 23,87
2-Метил-4-диметиламино- 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин (14) 0,33
4-Метокси-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид (18) 3,43
- 31 005770
Название соединения Изоформа ГВПА/Д1 К/мкМ
Диметиламиноэтиламид 4-метокси- 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2- карбоновой кислоты (19) 0,32
2-Диметиламино-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин 27,57
Этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 9,86
4-(4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2- карбамат 8,70
2-Хлорэтиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фен ил] пир и мидин- 2- ка рбоновой кислоты 2,62
1-[4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил]- 2,2-дибромэтанон 10,63
Гидрохлорид метиламинометиленамида 4- [4- (4-фторфе нокси )фенил] пиримидин -2- карбоновой кислоты 11,36
2-[3-(1,2,4-Триазолил)]- 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин 5,91
- 32 005770
Название соединения Изоформа ГВНА/Д1 Κ,/μκΜ
Метиловый эфир 4-[4-(2,4-дифторфенокси)- фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 139
Метиловый эфир 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновоЙ кислоты 71,53
6-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2,3- ди карбоксамид 4,54
2-Метил-6-[4-(4-фторфенокси)- фенил]пиридин-3-карбоксамид 8,45
5-Циано-6-(4-феноксифенил)- пиридин-2-карбоксамид 11,9
5-Г идрокси-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамцд 99,3
2-(5-Изоксазолил)- 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин 2,63
Гидроксиметиленамид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты 3,53
4-[4-(4-Нитрофенокси)фенил]пиримидин-2карбоксамид 1,13
Пример 22. Активность Ν-пиперидинилэтиламида 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]-пиридинкарбоновой кислоты в качестве блокатора натриевых каналов.
Соединения, перечисленные в табл. 4, исследуют по их действию против тактильной аллодинии в модели Чанга у крыс с невропатической болью, как описано выше и в статье К1т и С'Напд (Раш, 50:355363 (1992). Исследованные соединения проявляют активность в модели Чанга. Результаты действия каждого из исследованных соединений представлены в табл. 4 в виде минимально эффективной дозы (МЭД).
- 33 005770
Таблица 4. Оценка исследованных соединений в модели Чанга у крыс с невропатической болью
Название соединения МЭД мг/кг п.о.
2-[4-(4-Хлор-2- фторфенокси )фени л] пиримидин-4- карбоксамид 1.25
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид 2,50
6-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид 2,50
После прочтения полного описания настоящего изобретения следует понимать, что для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что те же варианты могут быть осуществлены в широком и эквивалентном диапазоне условий, составов и других параметров без ограничения объема притязаний настоящего изобретения или любого варианта его воплощения.
Другие варианты воплощения изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области техники с учетом описания изобретения и включенных в описание практических рекомендаций. Данное описание и примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, а истинный объем притязаний и сущность изобретения определены в следующих пунктах формулы изобретения.
Все патенты и публикации, цитированные в данном контексте, полностью включены в данное описание в качестве ссылок.

Claims (59)

1- [4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-ил]этанон,
1) К2 не означает ΝΉ2, если Κι означает метилтио, X означает О и два из А,, А2 и А3 означают Ν;
1) К2 не означает ΝΉ2, если К! означает метилтио, X означает О и два из Л!, А2 и А3 означают Ν;
1. Лрилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины формулы I или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где
Υ означает \ или К7;
при условии, что если Υ означает радикал К7, то К1 означает аминокарбонил;
А1, А2 и Л3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СК2 или Ν, при условии, что Аь Α2 и Л3 все одновременно не означают Ν;
К1 выбирают из группы, включающей в себя С1-балкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С1-6алкилтио, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С1-балкилом, 5-изоксазолил и 3-(1,2,4)-триазолил;
каждый радикал К2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С^алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, С1-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил;
К3 и К4 независимо означают водород, галоген или галоген(С!-6)алкил;
К5 и Кб независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, циано, С1-6алкокси;
К7 означает С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;
К8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК9, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если К! означает 8О2К8, где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ или СН2, если Υ отличен от К7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ, СН2, или отсутствует, если Υ означает К7; при условии, что
2-[4-(4-нитрофенокси)фенил]-4-метил-[1,3,5]-триазин или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват.
2-метил-6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин,
2-метил-6-(4-феноксифенил)пиридин,
2-[4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиримидин-4-карбоксамид,
2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин,
2-метансульфонил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин,
2-тиометил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин,
2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-(3-пиразолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-(5-изоксазолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 2-(1-метил-3-пиразолил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин,
2- [4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид, 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-4-метилпиримидин, 2-метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновая кислота, натриевая соль 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, диметиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, трет-бутиламид4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид, 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновая кислота, диметиламид 2-(4-феноксифенил)-6-(диметиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты, 2-гидроксиэтиламид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, гидроксиметиленамид 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 2-(2-гидроксипроп-2-ил)-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин, амид 2-морфолин-4-ил-этилового эфира 4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоновой кислоты,
2) К2 не означает СС13, если К, означает СС13, X означает 8 и два из Аь А2 и А3 означают Ν; или
2. Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины формулы II или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где
А!, А2 и А3 независимо означают СК2 или Ν, при условии, что Аь А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
К| выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С1-6алкилгио, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С1-6алкилом, 5-изоксазолил и 3-(1,2,4)-триазолил;
каждый К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, С1-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил;
К3 и К4 независимо означают водород, галоген или галоген(С1-6)алкил;
К5 и Кб независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С!-6)алкил, нитро, амино, циано, и С!-6алкокси; и
К8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК9, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если К1 означает 8О2К8; где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΉ или СН2;
при условии, что
2) К2 не означает СС13, если К! означает СС13, X означает 8 и два из А!, А2 и А3 означают Ν; или
3,5-диамино-6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид или
3- диметиламино-1-{4-[4-(4-фторфенокси)фенил}пиримидин-2-ил]пропенон,
3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что каждый А!, А2 и А3 означает СК2 или А, означает Ν, а А2 и А3 означают СК2; или А3 означает Ν, а А1 и А2 означают СК2; или А2 означает Ν, а А1 и А3 означают СК2; или А! и А3 означают Ν, а А2 означает СК2.
3) Κι и К2 оба не означают ΝΉ2, если X означает О или 8, и любые два заместителя из А!, А2 и А3 означают Ν.
3) К! и К2 оба не означают ΝΉ2, если X означает О или 8 и любые два заместителя из Аь А2 и А3 означают Ν.
4- [4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиримидин-2-карбоксамид,
4. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что К! выбирают из группы, включающей в себя С!-6алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксигруппой, С(О)К8 и 8О2К8, где К8 определен в п.2, при условии, что К8 не является ОК9, если К! означает 8О2К8.
5. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что К8 выбирают из группы, включающей в себя С!-6алкил, С2-6алкенил, ОК9, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, где К9 определен в п.2.
6-[(4-трифторметокси)фенил]пиридин-2-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или сольватом.
6-(4-метоксифенил)пиридин-2-карбоксамид или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват.
6-(4-этоксифенил)пиридин-2-карбоксамид или
6-(4-тиометилфенил)пиридин-2-карбоксамид,
6-(4-изопропилфенил)пиридин-2-карбоксамид,
6-(4-н-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид,
6-(4-феноксифенил)пиразин-2-карбоксамид,
6-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
6-[4-(4-фторфенокси)-3-фторфенил]пиридин-2-карбоксамид,
6-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид,
6-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид,
6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоксамид,
6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота, метиламид 6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоксамид,
6. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, амино, гидрокси(С!-6)алкил, С!-6алкокси, аминокарбонил и С!-6алкиламинокарбонил.
7. Соединения по п.6, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, С!-6алкокси и аминокарбонил.
8. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С!-6)алкил, нитро, амино и циано.
9. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что К3 и К4 оба означают водород, а К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С!-6алкил, галоген, галоген(С!-6)алкил и нитро.
10. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что X означает О или 8.
11. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что X означает О.
12. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что К2 означает водород, X означает О или 8, а Κι означает аминокарбонил.
13. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А1 и А3 каждый означает СН.
14. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что А! означает Ν, А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А3 означает СН.
15. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что А3 означает Ν, А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А1 означает СН.
16. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что А2 означает Ν, А1 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А3 означает СН.
17. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что они представлены формулой III или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство, или сольват, где А1-А3, К2-К6, К8 и X определены в п.2.
18. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что А!, А2 и А3 каждый означает СК2; или А! означает Ν, а А2 и А3 означают СК2; или А3 означает Ν, а А! и А2 означают СК2; или А2 означает Ν, а А! и А3 означают СК2; или А! и А3 означают Ν, а А2 означает СК2.
19. Соединения по п. 17, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, Си,алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, амино, гидрокси(С1-6)алкил, С1-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил.
20. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С!-6алкокси, и аминокарбонил.
21. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино и циано.
22. Соединения по п.21, отличающиеся тем, что К3 и Кд оба означают водород, а К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, галоген, галоген(С1.6)алкил и нитро.
23. Соединения по п. 17, отличающиеся тем, что К8 выбирают из группы, включающей в себя С!-6алкил, С2-6алкенил, ОК9, амино, С!-6алкиламино, необязательно замещенный ОН или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламиноС2-6алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не означает ОК9, если Κι означает 8О2К8, где К9 определен в п.2.
24. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что X означает О или 8.
25. Соединения по п.24, отличающиеся тем, что X означает О.
26. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что X означает О,
Аь А2 и А3 каждый означает СК2; или А! означает Ν, а А2 и А3 означают СК2; или А3 означает Ν, а А1 и А2 означают СК2; или А2 означает Ν, а А1 и А3 означают СК2, или А1 и А3 означают Ν, а А2 означает СК2; где
К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С!-6алкокси и аминокарбонил;
К3 и К4 оба означают водород;
К5 и Кб независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, галоген, галоген(С!-6)алкил и нитро; и К8 означает амино.
27. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А1 и А3 каждый означает СН.
28. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что А! означает Ν, А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А3 означает СН.
29. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что А3 означает Ν, А2 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А1 означает СН.
30. Соединения по п.17, отличающиеся тем, что А2 означает Ν, А1 означает СК2, где К2 отличен от Н, а А3 означает СН.
31. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что они представлены формулой IV
32. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что А1, А2 и А3 каждый означает СЯ2; или А1 означает Ν, а А2 и А3 означают СК2; или А3 означает Ν, а А1 и А2 означают СК2; или А2 означает Ν, а А1 и А3 означают СЯ2; или А1 и А3 означают Ν, а А2 означает СЯ2; и К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, амино, гидрокси(С1-6)алкил, С1-6алкокси и аминокарбонил.
33. Соединения по п.32, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С1-6алкокси и аминокарбонил.
34. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что К5 и К<5 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино и циано.
- 34 005770
35. Соединения по п.34, отличающиеся тем, что К3 и К4 оба означают водород, α К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, галоген, галоген(С1-6)алкил и нитро.
- 35 005770
36. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что К.8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламиноС2-6алкенил и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν.
- 36 005770 о
или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где А1-А3, Я2-Я6 и X определены в п.2, α К.8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, диС1-6алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν.
- 37 005770 метиламид 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоновой кислоты;
37. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что X означает О или Б.
- 38 005770
К* или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где к.
Υ означает ”· или В7;
при условии, что если Υ означает радикал В7, то К означает аминокарбонил;
А1, А2 и А3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СК или Ν, при условии, что
А1, А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
К выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С1-6алкилтио, С(О)К8, 8О2В8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С1-6алкилом, 5-изоксазолил и 3-(1,2,4)-триазолил;
каждый радикал К независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, С4-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил;
К и В4 независимо означают водород, галоген или галоген(С1-6)алкил;
К и Кб независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, циано и С1-6алкокси;
К7 означает С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;
В8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если К1 означает 8О2К8, где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΉ или СН2, если Υ отличен от В7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΉ, СН2 или отсутствует, при условии, что Υ означает К7, и фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель;
при условии, что К и В2 оба не означают ΝΉ2, если X означает О или 8, и любые два заместителя из А!, А2 и А 3 означают Ν.
38. Соединения по п.37, отличающиеся тем, что X означает О.
- 39 005770
Κι выбирают из фуппы, включающей в себя С^алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С1-6алкилтио, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С1-6алкилом, 5изоксазолил и 3-(1,2,4)-триазолил;
каждый радикал К2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, С!-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил;
К3 и К4 независимо означают водород, галоген или галоген(С1-6)алкил;
К5 и К независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, циано, С1-6алкокси;
К7 означает С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;
К8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК9, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С!-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С!-6)алкиламино(С1-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если Κι означает 8О2К8, где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΉ или СН2, если Υ отличен от Κ7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΉ, СН2 или отсутствует, при условии, что Υ означает Κ7.
39. Соединения, представляющие собой 4-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4 -нитро фенокси) фенил] пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4-метоксифенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид, 4-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)фенил]пиримидин-2-карбоксамид,
- 40 005770
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ или СН2, если Υ отличен от К7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ, СН2 или отсутствует, при условии, что Υ означает К7.
40. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой Ν-пиперидинилэтиламид 6-[4-(4-фторфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-2-карбоксамид,
41. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представлены формулой У или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где А! -А3, К2-К4 и К7 определены в п.1, а X означает один из О, 8, ΝΉ, СН2 или отсутствует.
42. Соединения по п.41, отличающиеся тем, что Аь А2 и А3 каждый означает СК2; или А! означает Ν, а А2 и А3 означают СК2; или А3 означает Ν, а А! и А2 означают СК2; или А2 означает Ν, а А! и А3 означают СК2; или А! и А3 означают Ν, а А2 означает СК2.
43. Соединения по п.41, отличающиеся тем, что К2 выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С!-6алкокси и аминокарбонил.
44. Соединения по п.41, отличающиеся тем, что К3 и К4 оба означают водород.
45. Соединения по п.41, отличающиеся тем, что X означает О или 8.
46. Соединения по п.45, отличающиеся тем, что X означает О.
47. Соединение по п.41, отличающееся тем, что оно представлено
48. Соединение по п.2, отличающееся тем, что оно представлено 2-[4-(4-хлор-2фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или сольватом.
49. Соединение по п.48, отличающееся тем, что оно представлено 2-[4-(4-хлор-2фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамидом.
50. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы
51. Композиция по п.50, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-49.
52. Композиция по п.50, отличающаяся тем, что она содержит 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват.
53. Композиция по п.52, отличающаяся тем, что она содержит 2-[4-(4-хлор-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид.
54. Способ лечения нарушения, связанного с блокадой натриевых каналов, у млекопитающего, подверженного такому заболеванию, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства или сольвата, где
к. ~
Υ означает ”· или В7;
при условии, что если Υ означает радикал К7, то К1 означает аминокарбонил;
А1, А2 и А3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СК2 или Ν, при условии, что А1, А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что в качестве вводимого соединения выбирают соединение по любому из пп.1-49.
56. Способ лечения, профилактики или снижения интенсивности нарушений или состояний, выбранных из группы, включающей в себя гибель нейронов при очаговой или общей ишемии, нейродегенеративные состояния, боль или шум в ушах, маниакальную депрессию, аритмии или судороги, а также обеспечения местной анестезии, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства или сольвата, где А.
Υ означает или Κ7;
при условии, что если Υ означает радикал Κ7, то К! означает аминокарбонил;
А!, А2 и А3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СК2 или Ν, при условии, что Л!, А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
Κ! выбирают из фуппы, включающей в себя С^алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С1-6алкилтио, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С1-6алкилом, 5изоксазолил и 3-(1,2,4)-триазолил;
каждый радикал К2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, С1-6алкокси, аминокарбонил и С1-6алкиламинокарбонил;
К3 и К4 независимо означают водород, галоген или галоген(С1-6)алкил;
К5 и Не независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, циано, С^алкокси;
К7 означает С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;
К8 выбирают из группы, включающей в себя С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК9, амино, С1-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С1-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С1-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если Κι означает 8О2К8, где
К9 выбирают из фуппы, включающей в себя водород, С^алкил и щелочной металл; и
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что выбирают соединение по любому из ппЛ-49.
58. Способ по п.56, отличающийся тем, что лечат, предупреждают или снижают интенсивность боли, причем болью является невропатическая боль, боль, вызванная хирургическим вмешательством, или хроническая боль.
59. Способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного, отличающийся тем, что животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства или сольвата, где
Υ означает или К7;
при условии, что если Υ означает радикал К7, то К, означает аминокарбонил;
А,, А2 и А3 независимо выбирают из группы, включающей в себя СК2 или Ν, при условии, что А,, А2 и А3 все одновременно не означают Ν;
К, выбирают из группы, включающей в себя С,-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, амино, С,-6алкилтио, С(О)К8, 8О2К8, 2-имидазолинил, 3-пиразолил, необязательно замещенный С,-6алкилом, 5-изоксазолил и 3-(,,2,4)-триазолил;
каждый радикал К2 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С,-6алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, гидрокси, С3-8циклоалкил, циано, амино, С,-6алкиламино, ди(С,-6)алкиламино, С,-6алкокси, аминокарбонил и С,-6алкиламинокарбонил;
К3 и К4 независимо означают водород, галоген или галоген(С,-6)алкил;
К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, С,-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, галоген(С,-6)алкил, нитро, амино, циано, С,-6алкокси;
К7 означает С,-6алкил, необязательно замещенный галогеном;
К8 выбирают из группы, включающей в себя С,-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, ОК9, амино, С,-6алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, ди(С,-6)алкиламино, С2-6алкениламино, ди(С,-6)алкиламино(С2-6)алкенил, ди(С,-6)алкиламино(С,-6)алкиламино, гидроксиметиленамино, метиламинометиленамино, диметиламинометилен и гетероцикло(С,-6)алкиламино, где гетероцикл представлен насыщенной или ненасыщенной шестичленной кольцевой системой, содержащей атомы углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и Ν, при условии, что К8 не является ОК9, если К, означает 8О2К8, где
К9 выбирают из группы, включающей в себя водород, С,-6алкил и щелочной металл; и
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ или СН2, если Υ отличен от К7; или
X выбирают из группы, включающей в себя О, 8, ΝΗ, СН2 или отсутствует, при условии, что Υ означает К7.
EA200200966A 2000-03-10 2001-03-12 Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного EA005770B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18818800P 2000-03-10 2000-03-10
PCT/US2001/007797 WO2001068612A2 (en) 2000-03-10 2001-03-12 Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200966A1 EA200200966A1 (ru) 2003-04-24
EA005770B1 true EA005770B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22692096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200966A EA005770B1 (ru) 2000-03-10 2001-03-12 Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6867210B2 (ru)
EP (1) EP1265866B1 (ru)
JP (2) JP4359016B2 (ru)
KR (1) KR20030011792A (ru)
CN (1) CN1422254A (ru)
AP (1) AP1404A (ru)
AR (1) AR029489A1 (ru)
AT (1) ATE474828T1 (ru)
AU (2) AU4562001A (ru)
BR (1) BR0108918A (ru)
CA (1) CA2400945C (ru)
CR (1) CR6774A (ru)
CY (1) CY1110809T1 (ru)
CZ (1) CZ20032228A3 (ru)
DE (1) DE60142613D1 (ru)
DK (1) DK1265866T3 (ru)
EA (1) EA005770B1 (ru)
ES (1) ES2348974T3 (ru)
HR (1) HRP20020805A2 (ru)
HU (1) HUP0300466A3 (ru)
IL (2) IL151417A0 (ru)
IS (1) IS6518A (ru)
MA (1) MA26893A1 (ru)
MX (1) MXPA02008733A (ru)
NO (1) NO20024308L (ru)
NZ (1) NZ521866A (ru)
OA (1) OA12677A (ru)
PL (1) PL357272A1 (ru)
PT (1) PT1265866E (ru)
SI (1) SI1265866T1 (ru)
SK (1) SK10692003A3 (ru)
WO (1) WO2001068612A2 (ru)
YU (1) YU67902A (ru)
ZA (1) ZA200207069B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
CA2453633A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
ATE434610T1 (de) * 2002-03-13 2009-07-15 Euro Celtique Sa Aryl substituierte pyrimidine und deren verwendung
BR0313352A (pt) * 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP1594439A2 (en) * 2003-02-13 2005-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
CN1798738A (zh) 2003-04-03 2006-07-05 麦克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
WO2004111011A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-23 Euro-Celtique S.A. Synthesis of 2-aryl pyrimidine 4-carboxylic acid amides
BRPI0416319A (pt) 2003-11-10 2007-01-09 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento ou prevenção da dor, das sìndromes, e de doença, e, métodos de administrar anestesia local, e para a neuroproteção sob condições isquêmicas
US20050112183A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Galer Bradley S. Compositions and methods for treating neuropathic sensory loss
CA2574600C (en) 2004-07-23 2010-08-31 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
EP2183241B1 (en) 2007-05-03 2012-12-19 Pfizer Limited 2-pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US9045435B2 (en) 2010-10-05 2015-06-02 Purdue Pharma, L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
CN103429571A (zh) 2010-12-22 2013-12-04 普渡制药公司 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
SI2753606T1 (sl) * 2011-09-02 2017-10-30 Purdue Pharma Lp Pirimidini kot blokatorji natrijevih kanalov
AU2012321111A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
ES2859148T3 (es) 2013-03-04 2021-10-01 Purdue Pharma Lp Carboxamidas de pirimidina como bloqueantes de los canales de sodio
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
EP2968307A4 (en) * 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3087059B1 (en) 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
US10047075B2 (en) 2014-01-24 2018-08-14 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
WO2015177367A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Active Biotech Ab Novel compounds useful as s100-inhibitors
EP3154972A4 (en) 2014-06-13 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
CA2952124A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CN104387331A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种吡嗪衍生物的制备方法
JP6762308B2 (ja) 2015-02-19 2020-09-30 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 胃排出の減少方法及び組成物
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) * 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
FR1477021A (fr) 1965-04-21 1967-04-14 Ilford Ltd Matières photographiques
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
FR1536093A (fr) 1966-09-10 1968-08-09 Basf Ag Nouvelles amino-4-alcoylmercapto-6-triazines-s
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3660414A (en) 1970-06-01 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 5-aryl-2-amino-nicotinonitriles
US3709888A (en) 1970-06-01 1973-01-09 Sandoz Ag Aryl-substituted-pyrido(2,3-d)pyrimidin-2-ones
US3940404A (en) 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US3886167A (en) 1974-03-06 1975-05-27 Us Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials
US4133956A (en) 1977-07-27 1979-01-09 Eli Lilly And Company Preparation of benzoylureas
US4293552A (en) 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
IL59748A (en) 1979-04-05 1983-11-30 Lilly Industries Ltd 5-substituted pyranone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS56104883A (en) * 1980-01-25 1981-08-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
JPS56115784A (en) 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US4332552A (en) * 1980-10-03 1982-06-01 General Signal Corporation Moldatherm insulated pacemaker furnace and method of manufacture
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3239573A1 (de) 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) 1981-12-24 1983-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
FR2527206B1 (fr) 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3379544D1 (en) 1982-06-08 1989-05-11 Ciba Geigy Ag 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides
EP0123700A1 (de) 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
US4701208A (en) 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
GB8531637D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Pyrimidine derivatives
US4962109A (en) * 1985-12-23 1990-10-09 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor
JPS6320234A (ja) 1986-07-11 1988-01-27 Daihatsu Motor Co Ltd 自動車の２輪・４輪駆動切換装置
GB8627059D0 (en) 1986-11-12 1986-12-10 Cookson Group Plc Substituted trialine derivatives
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
US5116989A (en) 1987-11-06 1992-05-26 Baxter Diagnostics Inc. Fluorescent poly(arylpyridine) rare earth chelates
US5084462A (en) 1988-04-26 1992-01-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents
EP0356672B1 (en) * 1988-07-13 1993-04-07 Canon Kabushiki Kaisha Ferroelectric chiral smectic liquid crystal composition and liquid crystal device using same
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
EP0362578A1 (en) 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
US4968702A (en) 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
GB8906470D0 (en) 1989-03-21 1989-05-04 Cookson Group Plc Photopolymerisable composition
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3940476A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Pyridinylpyrimidin-derivate
GB8923131D0 (en) 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
US5403934A (en) 1990-03-12 1995-04-04 Burroughs Wellcome Co. Heterocyclic compounds
EP0446604A3 (en) 1990-03-16 1992-02-19 American Cyanamid Company Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
AU644016B2 (en) 1990-09-28 1993-12-02 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992007846A1 (en) * 1990-10-25 1992-05-14 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative, production thereof, and herbicide
JPH0597706A (ja) 1991-04-09 1993-04-20 Chemex Block Drug Jv アフタ性潰瘍および他の粘膜皮膚障害の処置方法
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
US5389632A (en) 1992-02-24 1995-02-14 Laboratoires Upsa Pyrazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists
TW237456B (ru) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH0776542A (ja) 1993-09-06 1995-03-20 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
CZ290330B6 (cs) * 1995-01-26 2002-07-17 American Cyanamid Company 2,6-Disubstituované pyridinové a 2,4-disubstituované pyrimidinové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich pouľití a herbicidní prostředky na jejich bázi a způsob potlačování růstu neľádoucích rostlin
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
US6008161A (en) * 1995-05-30 1999-12-28 American Cyanamid Company Herbicidal 2-(hetero)aryloxy-6-arylpyridines and 2-aryl-4-(hetero) aryloxypyrimidines
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
JP2002515854A (ja) 1995-08-02 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
ATE289295T1 (de) 1997-04-22 2005-03-15 Euro Celtique Sa Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker
EP1037886B1 (en) * 1997-12-12 2003-05-02 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
ZA9811576B (en) 1997-12-19 2000-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Anilide derivative, production and use thereof.
CN1231440C (zh) 1998-01-28 2005-12-14 盐野义制药株式会社 新的三环化合物
TR200102790T2 (tr) 1999-03-26 2002-06-21 Euro-Celtique S.A. Aril İkameli Pirazoller, İmidazoller, Oksazoller, Tiazoller ve Piroller Ve Bunların Kullanımı.
AU770600B2 (en) * 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
AP1404A (en) 2005-04-29
CN1422254A (zh) 2003-06-04
JP2003527376A (ja) 2003-09-16
EA200200966A1 (ru) 2003-04-24
MA26893A1 (fr) 2004-12-20
AU4562001A (en) 2001-09-24
KR20030011792A (ko) 2003-02-11
PL357272A1 (en) 2004-07-26
JP2009062390A (ja) 2009-03-26
CZ20032228A3 (cs) 2004-06-16
DE60142613D1 (de) 2010-09-02
ZA200207069B (en) 2003-12-03
CA2400945A1 (en) 2001-09-20
IL151417A0 (en) 2003-04-10
IS6518A (is) 2002-08-21
NZ521866A (en) 2005-03-24
EP1265866A2 (en) 2002-12-18
US20020040025A1 (en) 2002-04-04
EP1265866B1 (en) 2010-07-21
SK10692003A3 (sk) 2004-03-02
JP4359016B2 (ja) 2009-11-04
BR0108918A (pt) 2004-06-29
WO2001068612A3 (en) 2002-03-14
HUP0300466A3 (en) 2003-09-29
CR6774A (es) 2003-09-16
US20040192691A1 (en) 2004-09-30
YU67902A (sh) 2005-07-19
DK1265866T3 (da) 2010-11-01
CY1110809T1 (el) 2015-06-10
HRP20020805A2 (en) 2004-12-31
CA2400945C (en) 2007-04-03
OA12677A (en) 2006-06-20
IL151417A (en) 2008-06-05
HUP0300466A2 (hu) 2003-07-28
PT1265866E (pt) 2010-10-21
AP2002002629A0 (en) 2002-09-30
US20050043305A1 (en) 2005-02-24
WO2001068612A2 (en) 2001-09-20
NO20024308D0 (no) 2002-09-09
SI1265866T1 (sl) 2010-09-30
NO20024308L (no) 2002-11-08
US6867210B2 (en) 2005-03-15
MXPA02008733A (es) 2003-04-14
AR029489A1 (es) 2003-07-02
ES2348974T3 (es) 2010-12-20
ATE474828T1 (de) 2010-08-15
AU2001245620B2 (en) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005770B1 (ru) Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного
AU2001245620A1 (en) Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
US7105549B2 (en) Aryl substituted pyridines and the use thereof
RU2276141C9 (ru) Арилзамещенные пиразолы или триазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний у животного (варианты)
US6770661B2 (en) Aryl substituted pyridines and their use
AU2002336443A1 (en) Aryl substituted pyridinecarboxamides and their use as sodium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU