JP2008530012A - キナーゼインヒビターとして有用な、フェニル置換ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に式(I):
X1、X2およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は、水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;そして、
G、Z、R2、R3、R4、R5、R6は本明細書中に以下に定義する]
で示される化合物に関する。
以下は、本明細書中で使用する用語の定義である。本明細書中で基または用語について提示する最初の定義は、特に断らなければ個別にまたは別の基の一部として本明細書中の該基または用語に適用する。
a)Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, 112巻, 309-396頁, K. Widderら編, (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs,」 H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991);および、
c)H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38頁 (1992)
(これらの各々は、本明細書の一部を構成する)。
式(I)のフェニル置換ピリミジン化合物は、式(Ia)、(Ib)および(Ic):
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
Gaは、単環式5−または6−員のヘテロアリールであり、これは場合により1〜3個のR3で置換され;
各R3は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、および/または置換シクロアルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Zaは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR7、−SR7、−CO2R7、−C(=O)NR7R8、−NR7R8、−S(=O)R9、−SO2R8、−SO2NR7R8、−NR7SO2NR8R9、−NR7SO2R9、−NR7C(=O)R8、−NR7CO2R8、−NR7C(=O)NR8R9、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R7は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
R9は、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R8およびR9がアルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R8およびR9は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;但し、
(a)Gaは、4−メチル置換を有するチアゾリルまたは4−メチル置換を有するオキサゾリルではなく;
(b)Zaが水素である場合には、Gaは2−ピリジル、置換2−ピリジル、またはジクロロチエニルではなく;
(c)Zが−OR7または塩素である場合には、Gaは置換2−ピリジルではなく;
(d)Gaは、式:
ではなく;
(e)nが0であり、そしてZaが水素である場合には、Gaは無置換ピラゾリルまたは4−ピリジルではなく;
(f)nが1であり、R2が塩素であり、そしてZaが水素である場合には、Gaはフェニルで置換されたイソキサゾリル、または置換フェニルで置換されたイソキサゾリルではなく;
(g)Zaが水素であり、R1が水素であり、そして少なくとも1つのR2が−C(=O)OX(ここで、Xは水素またはアルカリである)である場合には、Gaは3−ピリジルまたはジクロロ−4−ピリジルではなく;
(h)R1が−CNである場合には、nは1、2または3であり;
(i)R2は、フェニル環のパラ位で結合した場合により置換されたフェノキシではなく;
(j)Zaが−NR7R8である場合には、R7は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、アルキル置換トリアゾリル、インダゾリル、または置換インダゾリルではなく;
(k)R1が−CNである場合には、ZaはNR7R8ではなく;
(l)Zが無置換フェニルである場合には、nは1、2または3である]
を有する式(I)で示されるフェニル置換ピリミジン化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
の化合物によって示される、フェニル環の2−位に存在することが好ましい。式(IIa)の化合物の例は、式(IIb)、(IIc)および(IId):
で示される化合物を含む。該フェニル環の2−位に存在するR2についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、アルキル(例えば、メチル)、シアノ、および置換アルキル(ここで、該置換基は−NHC(=O)R5、−NHCO2R5、または−NHC(=O)NR5R6である)を含む。
[式中、
nは2または3であり;
各R2は独立して、ハロゲンまたはエーテルであり、ハロゲンまたはアルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、もしくは置換シクロアルキルエーテルが好ましく;
各R3は独立して、−NR4R5、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、または−NR4C(=O)NR5R6であり;
但し、
R3が−NR4R5であり、R4およびR5の1つが水素である場合には、R4およびR5の他方はアルキルまたは置換アルキルであり;
R3が−NR4CO2R5または−NR4C(=O)R5である場合には、R5はアルキルまたは置換アルキルであり;そして、
R3が−NR4C(=O)NR5R6である場合には、R5は水素であり、そしてR6はアルキルまたは置換アルキルであり;
各R5が水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、C1〜C8シクロアルキル、または置換C1〜C8シクロアルキルであり;そして、
Zaは、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである]
の化合物を提供する。
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
Gbは、−C(=O)NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4C(=O)NR5R6、または場合により1〜3個のR3で置換された単環式5−もしくは6−員のヘテロアリールであり;
各R3は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、および/または置換シクロアルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Zbは、−NR7R8、または1〜10個のR10で置換されたピリジル、ピリダジニル、もしくはピラジニルであり;
R7は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R10は独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および/または置換アルキニルであり;
但し、
(a)Gbは、4−メチル置換を有するチアゾリルまたは4−メチル置換を有するオキサゾリルではなく;
(b)R1が−CNである場合には、nは1、2または3であり;
(c)Zbが−NR7R8である場合には、R7は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、インダゾリル、置換インダゾリル、またはアルキル置換トリアゾリルではなく;
(d)R1が−CNである場合には、ZbはNR7R8ではない]
を有する式(I)のフェニル−置換ピリミジン、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
の化合物によって示される、フェニル環の2−位に存在することがより好ましい。式(IIe)の化合物の例は、式(IIf)、(IIg)、および(IIh):
の化合物を含む。該フェニル環の2−位に存在するR2についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、アルキル(例えば、メチル)、シアノ、および置換アルキル(ここで、該置換基は、−NHC(=O)R5、−NHCO2R5、または−NHC(=O)NR5R6である)を含む。
[式中、
nは、2または3であり;
各R2は独立して、ハロゲンまたはエーテルであり、ハロゲンまたはアルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、もしくは置換シクロアルキルエーテルが好ましく;
Gbが、場合により1〜3個のR3で置換された5−または6−員のヘテロアリールであり;
各R3は独立して、−NR4R5、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、または−NR4C(=O)NR5R6であり;
但し、
R3が−NR4R5である場合には、R4およびR5の1つが水素であって、そしてR4およびR5の他方がアルキルまたは置換アルキルであり;
R3が−NR4CO2R5または−NR4C(=O)R5である場合には、R5はアルキルまたは置換アルキルであり;
R3が−NR4C(=O)NR5R6である場合には、R5は水素であり、そしてR6はアルキルまたは置換アルキルであり;
各R5が水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、C1〜C8シクロアルキル、または置換C1〜C8シクロアルキルであり;そして、
Zbは、場合により1〜3個のR10で置換された、ピリジル、ピリダジニル、またはピラジニルである]
の化合物を提供する。
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、および/または置換C1〜C8アルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Gcは、−C(=O)NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、または−NR4C(=O)NR5R6であり;
Zcは、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR7、−SR7、−CO2R7、−C(=O)NR7R8、−NR7R8、−S(=O)R9、−SO2R9、−SO2NR7R8、−NR7SO2NR8R9、−NR7SO2R9、−NR7C(=O)R8、−NR7CO2R8、−NR7C(=O)NR8R9、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R7は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
R9は、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;そして、
ここで、R8およびR9がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R8およびR9は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
但し、
(a)R1が−CNであって、そしてGcが−NR4C(=O)R5である場合には、R5は水素であり;
(b)R2は場合により置換されたp−フェノキシではなく;
(c)Zが無置換フェニルである場合には、nは1、2または3である]
を有する式(I)のフェニル−置換ピリミジン、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
の化合物によって示される該フェニル環の2−位に存在することが好ましい。式(IIi)の化合物の例は、式(IIj)、(IIk)、および(IIm):
の化合物を含む。該フェニル環の2−位に存在するR2についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、および置換アルキル(ここで、該置換基は、−NHC(=O)R5、−NHCO2R5、または−NHC(=O)NR5R6である)を含む。
本発明の化合物は、キナーゼ(例えば、p38キナーゼ(例えば、イソ型p38αおよびβ))および/またはLIMキナーゼ(例えば、LIMキナーゼ1(LIMK1)およびLIMKキナーゼ2(LIMK2))の選択的なインヒビターである。
癌腫(例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)の癌腫を含む);
リンパ系列の造血系腫瘍(例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む);
ミエロイド系列の造血系腫瘍(例えば、急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む);
間葉起源の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);
他の腫瘍(例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫、および神経膠腫を含む);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含む);
間葉起源の腫瘍(例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む);
他の腫瘍(例えば、黒色腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化性棘細胞腫(keratoctanthoma)、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌を含む)。
(p38キナーゼの生成)
ヒトp38α、βおよびγイソ型のcDNAは、PCRによってクローニングした。これらのcDNAは、pGEX発現ベクター(ファルマシア製)中でサブクローニングした。GST−p38融合タンパク質は大腸菌中で発現し、そしてこのものはグルタチオンアガロースを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって細菌性ペレットから精製した。p38融合タンパク質を、常時活性型のMKK6と一緒にインキュベートすることによって活性化する。活性型p38を、アフィニティークロマトグラフィーによってMKK6から分離する。常時活性型MKK6は、Raingeaudらによる[Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]に従って得た。
ヘパリン処置のヒト全血を、健康なボランティアから入手した。末梢血単核細胞(PBMCs)を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、そしてこのものをアッセイ培地(10%胎児ウシ血清を含有するRPMI培地)中、濃度が5×106/mLで再懸濁した。細胞懸濁液(50μL)を、RTで5分間、96ウェル−組織培養プレート中で、被験化合物(0.2%DMSOを含有するアッセイ培地中で4倍に濃縮)と一緒にインキュベートした。次いで、LPS(200ng/mLのストック溶液)(100μL)を該細胞懸濁液に加え、そして該プレートを37℃で6時間インキュベートした。インキュベート後に、該培地を集めて、−20℃で保存した。該培地中のTNFαの濃度を、標準的なELISAキット(ファルミンゲン−サンディエゴ(Pharmingen-San Diego)、CA)を用いて定量化した。TNF−αの濃度および該被験化合物のIC50値(これは、LPS刺激性のTNF−α産生を50%だけ抑制する化合物の濃度である)を、直線回帰分析によって算出した。
該アッセイを、V−底96ウェルプレート中で実施する。最終的なアッセイ容量を、アッセイ緩衝液(50mM トリス、pH 7.5、10mM MgCl2、50mM NaClおよび1mM DTT)中の酵素(3個の20μLの追加)、基質(MBPおよびATP)、および被験化合物から調製して60μLとした。細菌で発現した活性型p38を、基質との反応の開始前に10分間、被験化合物と一緒に予めインキュベートした。該反応液を25℃で45分間インキュベートし、そして各試料にEDTA(0.5M、5μL)を加えることによって停止させた。該反応混合物を、スカトロンマイクロ(Skatron Micro)96細胞収集器(スカトロン社製)を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでPBSで洗浄した。次いで、該フィルターマットを、マイクロ波オーブン中で1分間乾燥し、メルチルレックス(Meltillex)Aシンチレーションワックス(ワラック(Wallac)製)を用いて処理し、そしてマイクロベータ(Microbeta)シンチレーションカウンターモデル1450(ワラック製)を用いて計数した。阻害データを、プリズム(Prizm)(グラフパッド(GraphPad)・ソフトウェア製)を用いる非線形最小二乗回帰式によって分析した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATPが1μMであり;[γ−33P]ATPが3nMであり;MBP(シグマ製、M1891番)が2μg/ウェルであり;p38が10nMであり;そして、DMSOが0.3%とする。
マウス(Balb/c雌性、6〜8週齢、ハーラン(Harlan)Labs;n=8/処置群)に、減菌生理食塩水中に懸濁したリポ多糖類(LPS:大腸菌株0111:B4(シグマ社製))(50μg/kg)を腹腔内注射した。90分後に、マウスをCO2:O2吸入によって鎮静させ、そして血液試料を得た。血清を分離し、そして製造主の指示につき商業的なELISAアッセイ(R § D Systems社製、Minneapolis、MN)によってTNF−α濃度について分析した。
LIMK1(寄託番号p53667、およびアミノ酸321〜647)およびLIMK2(寄託番号p53671、およびアミノ酸312〜638)のキナーゼドメインに相当するcDNAコード領域を単離し、そしてPCRを用いてゲートウェイ エントリーベクターpENTR TOPO(インビトロゲン社製)にクローニングした。該cDNAインサートを、製造主(インビトロゲン社)によって提案されている方法に従って、バキュロウイルスドナーベクターpDEST 10に転移させた。グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質としてLIMK1およびLIMK2のキナーゼドメインを発現する組み換えバキュロウイルスは、製造主の方法に従って、Bac−to−Bacシステム(インビトロゲン社製)を用いて得た。
全長アクチン脱重合因子のcDNA(ADF、寄託番号P60981)を、細菌発現のためにpET28N−BioPnベクターにクローニングした。発現は、pBirAベクターとの同時形質転換(ビオチンリガーゼの同時発現のため)後に、M9CA培地(テクノバ(Teknova)社製)中でplysSを有するBL21(DE3)細胞中で行なった。非誘発細胞を、OD600が0.6〜0.8に達するまで、氷上で30分間冷却し、0.4mM IPTGおよび50μM ビオチンを加えることによって誘発させ、そして20℃で16時間インキュベートした。細胞を遠心分離によって収集した。該細胞ペレットを、凍結しおよび5mM イミダゾールおよびEDTA−なしのプロテアーゼインヒビター錠剤(1錠剤/50mL、ロッシュ社(Roche Diagnostics)製)を含有するPBS中で解凍することによって、溶解した。該溶解液をDNase Iを用いて消化し、そして遠心分離(10,000×gを20分間)した。該上清液中のビオチン化ADFをNi−NTA樹脂(キアゲン(Qiagen)社製)と結合し、洗浄し、そして200mM イミダゾールを用いて溶出した。該タンパク質を保存緩衝液(50mM HEPES、pH 7.5、100mM NaCl)に透析し、そして−70℃で保存した。
フィルター−ベースのTCA沈降アッセイを、タンパク質基質としてビオチン化ADF、および酵素源としてLIMK1およびLIMK2のキナーゼドメインを用いて、1μM ATPの存在下で、LIMK1およびLIMK2に対するIC50値を測定するのに使用した。25mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、5mM MnCl2、1μM ATP、83μg/1mL ビオチン化ADF、167ng/mL GST−LIMK1(または、835ng/mL GST−LIMK2)を含有する反応液(60μl)、および様々な濃度の被験化合物を、96ウェルプレート中、室温で30分間(LIMK2の場合には、60分間)行なった。反応を20% TCAおよび100mM NaPPiを加えることによって停止させた後に、該TCA−沈降したタンパク質を、GF/Cユニフィルタープレート(パーキンエルマー社製)上に収集し、そして洗浄した。次いで、取り込まれた放射能を、マイクロシンチ(Microscint)シンチレーション液(35μL)を加えた後に、トップカウント(TopCount)(パッカードインスツルメント社製)を用いて測定した。
(略号)
MeOH=メタノール;
EtOH=エタノール;
EtOAc=酢酸エチル;
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル;
CBZ=カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシ、またはベンジルオキシカルボニル;
DCM=ジクロロメタン;
DCE=1,2−ジクロロエタン;
DEAD=アゾ二炭酸ジエチル;
DMF=ジメチルホルムアミド;
DMF=ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
PmB=パラ−メトキシベンジル;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン;
TMS=トリメチルシリル;
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
KOH=水酸化カリウム;
K2CO3=炭酸カリウム;
POCl3=オキシ塩化リン;
KOtBu=カリウムt−ブトキシド;
EDCまたはEDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸;
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸;
NaH=水素化ナトリウム;
NaOEt=ナトリウムエトキシド;
NaOH=水酸化ナトリウム;
Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム;
HCl=塩酸;
NMP=m−メチルピロリジノン;
CO2=二酸化炭素;
Pd=パラジウム;
Pd/C=パラジウム/炭素;
sec=秒;
min=分;
h=時間;
L=リットル;
mL=ミリリットル;
μL=マイクロリットル;
g=グラム;
mg=ミリグラム;
mol=モル;
mmol=ミリモル;
N=規定;
M=モル;
℃=摂氏度;
rt=室温;
Ret. timeまたはtR=保持時間(分);
anhyd.=無水;
satまたはsat'd=飽和;
aq.=水性;
HPLC=高速液体クロマトグラフィー;
LCMS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析;
MS=質量分析;
NMR=核磁気共鳴;
MHz=メガヘルツ;
s=一重線;
m=多重線;
d=二重線;
dd=二重線の二重線。
式(I)の化合物は通常、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
5−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
トルエン(0.5mL)中の製造例5(29mg、0.114mmol)および2−フルオロフェニルボロン酸(24mg、0.170mmol)の混合物にアルゴンを15分間パージした。エタノール(50μL)、炭酸カリウム水溶液(2M、120μL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.5mg、0.005mol)を連続して加え、そして得られた混合物を110℃で2時間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物を酢酸エチル(3×60mL)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、黄色固体(9.6mg)を得た。逆相プレパラティブHPLCによる精製により、目的の生成物を含有する画分を得た。該画分を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥して、黄色固体の標題化合物のTFA塩(6.4mg、19%)を得た。HPLC 保持時間:2.92分。LCMS MH+(m/z)315.18。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.62 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45(m. 1H), 7.24(m, 1H), 7.15 (m, 1H) 3.30 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
5−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
5−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピルチアゾール−2−アミン
標題化合物は、実施例2について記載するのと同じ製法を用いて、製造例8から製造した。HPLC 保持時間:3.10分。LCMS MH+(m/z)331。
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(プロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
標題化合物は、ベンズアミジンをグアニジン炭酸塩で置き代えることによって、実施例2について記載するのと同じ製法を用いて、製造例9から製造した。HPLC 保持時間:2.59分。LCMS MH+(m/z)436.12。1H NMR: (d4-CD3OD, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.38 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)。
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピルチアゾール−2−アミン
標題化合物は、ベンズアミジンを2−アミジノピリジニウムクロリドで置き代えることによって、実施例2について記載するのと同じ製法を用いて、製造例10から製造した。HPLC 保持時間:3.24分。LCMS MH+(m/z)408.25。
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
エタノール(0.3mL)中の実施例52(30mg、0.073mmol)および1−メチルピペラジン(25μL、0.22mmol)の溶液を80℃で1時間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、そして該生成物を含有する画分を、炭酸水素ナトリウム水溶液(〜1mL)を加えることによって中和した。該画分を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して固体を集めた。真空下で乾燥することにより、黄色固体の標題化合物(18mg、58%)を得た。HPLC 保持時間:2.43分。LCMS MH+(m/z)429.33。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.18 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
4−(2−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)−6−(2−(プロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
無水ジオキサン(0.5mL)中の実施例66の溶液に、ジオキサン中の4N HCl溶液(0.5mL)を加え、そして得られた溶液をrtで20時間撹拌した。該混合物をエーテル(〜5mL)を用いて希釈し、そして該固体を真空ろ過によって集めた。該固体を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して、該固体を集めた。真空下で乾燥することにより、黄色固体のTFA塩の実施例65(18mg、57%)を得た。HPLC 保持時間:2.37分。LCMS MH+(m/z)429.28。1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 8.51 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
5−(6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピルチアゾール−2−アミン
5−(6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピルチアゾール−2−アミン
5−(6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピルチアゾール−2−アミン
標題化合物は、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例71から製造した。明黄色固体。HPLC 保持時間:2.60分。LCMS MH+(m/z)447.28。
以下の表6中に例示する実施例72〜125は、実施例71について記載する一般的な製法に従って製造した。非商業的なアミンを、実施例85〜87、102および116の製造において使用し、そしてこれらは、以下の文献の製法に従って製造した。2−アミノ−N,N−ジメチルアセトアミドおよび2−アミノ−1−モルホリノエタノンはJ. Am. Chem. Soc. 1967, 89(24), 6096-103に記載の通り製造し、2−アミノメチル−3−フルオロピリジンはWO 2003203922に記載の通り製造し、そしてモルホリン−4−スルホンアミドはWO 2004011443に記載の通り製造した。
1−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)ベンジル)−3−シクロプロピルウレア
2−(6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
2−(6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
4−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
塩化メチレン(1mL)中の実施例130(0.10g、0.20mmol)のスラリーに0℃で、p−ニトロフェニルクロロホルメート(44mg、0.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.0mmol)を連続して加え、そして得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物をDCM(1mL)中に溶解し、そしてシクロプロピルアミン(46mg、0.40mmol)を加えた。rtで30分間撹拌後に、該混合物を逆相プレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を含有する画分を得た。これらの画分を飽和炭酸水素ナトリウム(〜1mL)を加えることによって中和し、そして真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体をろ過によって集めて、黄色固体の標題化合物(17mg)を得た。HPLC 保持時間:1.98分。LCMS MH+(m/z)495.38。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.06 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (br.s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.25 (brs, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.82 (br m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.38 (br s, 6H), 1.18 (d, 6H), 0.53 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
工程1:製造例18a
N1−(4−(2−(アミノメチル)フェニル)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
ジクロロメタン(12mL)中の実施例133d(0.58g、1.12mmol)のスラリーにrtで、ジイソプロピルエチルアミン(0.68mL、3.91mmol)を加え、そして得られた混合物を、透明な均一溶液を得るまで(〜5分間)撹拌した。この後に、イソシアン酸エチル(97μL、1.23mmol)を加え、そして該混合物をrtで30分間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100%ジクロロメタンで開始し、10%の2Mアンモニア/メタノール〜90%ジクロロメタンの混合物を用いて終結させた、勾配溶液を使用する)によって精製した。目的物を含有する画分を濃縮して油状物を得て、このものを水(5mL)中に溶解し、そしてジクロロメタン(5×10mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の実施例133(0.31g、58%)を得た。HPLC 保持時間:1.90分。LCMS MH+(m/z)483.26。
実施例133eは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、1−メチルピペラジンを(S)−(+)−2−アミノ−1−メトキシプロパンで置き代えることによって、実施例133hから製造した。黄色固体の実施例133eを得た。HPLC 保持時間:2.81分。LCMS MH+(m/z)484.44。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.12 (d, 3H), 0.93 (t, 3H)。
実施例133zbは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例133zcから製造した。HPLC 保持時間:2.53分。LCMS MH+(m/z)482.23。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.84(d, 3H), 0.30 (m 2H), 0.06 (m, 2H)。
実施例133aaは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例133eeから製造した。HPLC tR=2.62分。LCMS [M+H]+=488.06。
実施例133llは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例133nnから製造した。HPLC tR=2.40分。LCMS [M+H]+=516.14。
実施例133qqは、実施例133の工程9に記載するのと同じ製法を用いて、イソシアン酸エチルをイソシアン酸n−プロピルで置き代えることによって、実施例133ssから製造した。黄色固体の実施例133qqを得た。HPLC 保持時間:2.68分。LCMS MH+(m/z)484.39。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 3H), 0.81 (t, 3H)。
実施例133vvは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例133yyから製造した。黄色固体の実施例133vvを得た。HPLC 保持時間:2.59分。LCMS MH+(m/z)471.05。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.09 (d, 3H), 0.96 (t, 3H)。
実施例133aaaは、実施例133の工程9に記載するのと同じ製法を用いて、実施例133gggから製造した。明黄色固体の実施例133aaaを得た。HPLC 保持時間:1.97分。LCMS MH+(m/z)497.33。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.16 (br. s, 6H), 1.28 (m, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.91 (t, 3H)。
(S)−1−(1−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−3−エチルウレア
(R)−1−(1−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−3−エチルウレア
5−(6−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
2−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)ベンジルカルバミン酸メチル
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−エチルチアゾール−2−アミン
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イルカルバミン酸tert−ブチル
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(2−ブロモチアゾール−5−イル−6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン
エタノール(0.3mL)中の実施例141(30mg、0.070mmol)およびエチルアミン溶液(水中の70%)(50μL、0.35mmol)の溶液を、80℃で20時間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部分を凍結乾燥して、黄褐色固体の標題化合物のTFA塩(12.3mg、28%)を得た。HPLC 保持時間:3.03分。LCMS MH+(m/z)394.21。1H NMR: (d3-CD3Cl, 500 MHz) δ 11.45 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)。
2−(6−(2−イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、2−フルオロフェニルボロン酸を2−(1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ベンゾニトリルで置き代え、そして塩基として炭酸カリウムをリン酸カリウムで置き代えことによって、実施例1の工程6に記載するのと同じ製法を用いて、製造例24から製造した。橙色固体(30%収率)。HPLC 保持時間:2.81分。LCMS MH+(m/z)395.27。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.11 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (m, sH), 3.25 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)。
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
トルエン(1.8mL)中の製造例27(66mg、0.15mmol)のスラリーにrtで、オキシ塩化リン(36μL、0.45mmol)を加え、そして得られた混合物を80℃で3時間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物をメタノール(1mL)を用いて希釈し、そして該溶液を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。逆相プレパラティブHPLCによる精製により、所望する生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム(〜1mL)を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部をジクロロメタン(3×10mL)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブライン(5mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の標題化合物(34mg、59%)を得た。HPLC 保持時間:3.18分。LCMS MH+(m/z)393.37。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.87 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 1.31 (d, 6H)。
5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
トルエン(1.8mL)中の製造例28(60mg、0.14mmol)のスラリーにrtで、オキシ塩化リン(36μL、0.45mmol)を加え、そして得られた混合物を80℃で12時間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物をメタノール(1mL)を用いて希釈し、そして該溶液を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。逆相プレパラティブHPLCによる精製により、所望する生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム(〜1mL)を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体を真空ろ過によって集め、水(〜1mL)を用いてすすぎ、そしてこのものを真空下で乾燥してオフホワイト色固体の標題化合物(23mg、40%)を得た。HPLC 保持時間:3.43分。LCMS MH+(m/z)409.25。
5−(2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン
エタノール(3mL)中のグアニジン炭酸水素塩(0.16g、0.86mmol)および製造例30(0.15g、0.43mmol)の混合物にrtで、ナトリウムエトキシド(0.18g、1.7mmol)を加え、そして該得られた混合物を9時間加熱還流した。この後に、水(3mL)を、還流しながら該混合物にゆっくりと加え、そして得られた溶液をrtまで終夜ゆっくりと冷却した。得られた固体を真空ろ過によって集め、そして水洗し(2mL)、次いで真空下で乾燥して中間褐色の固体の標題化合物(0.15g、90%)を得た。HPLC 保持時間:3.18分。LCMS MH+(m/z)389.21。
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(シクロペンチルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(メチルチオ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
NMP(0.3mL)中の実施例162(30mg、0.08mmol)およびシクロペンチルアミン(81μL、0.8mmol)の溶液を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。rtまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、そして該生成物を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(〜1mL)を加えることによって中和し、このものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して、固体を集めた。真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の標題化合物(23mg、50%)を得た。HPLC 保持時間:3.00分。LCMS MH+(m/z)372.20。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 4H)。
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(ピペリジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(5−(6−(2−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(2−クロロフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−(2−(ピペリジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
THF(0.65mL)中の実施例170(75mg、95μmol)の溶液にrtで、トリエチルアミン(66μL、0.47mmol)およびクロロギ酸エチル(11μL、113μmol)を連続して加え、そして該混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該生成物を逆相プレパラティブHPLCによって精製した。該生成物を含有するHPLC画分を集めて真空下で濃縮して、メタノールを除去し、そして得られた水性部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって中和した。生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、そして抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の標題化合物(15mg)を得た。HPLC 保持時間:2.89分。LCMS MH+(m/z)530.28。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
4−(2−クロロフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−(2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(5−(6−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル)−1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン
N−(5−(6−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−アミン
標題化合物は、クロロギ酸エチルの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することによって、実施例170の工程9に記載する通り、実施例176から製造した。黄色固体として単離した。HPLC 保持時間:3.31分。LCMS MH+(m/z)464.19。
工程1:製造例39
2−(6−(2−イソブチルチアゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
(2−(6−(2−イソブチルチアゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンアミン
1−エチル−3−(2−(6−(2−イソブチルチアゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ウレア
1−エチル−3−(2−(6−(2−イソブチルチアゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ベンジル)ウレア
実施例176aは、実施例50の工程7に記載するのと同じ製法を用いて、実施例176eから製造した。オフホワイト色固体の実施例176aを得た。HPLC 保持時間:2.71分。LCMS MH+(m/z)482.00。
5−(6−(2,6−ジクロロ−4−プロポキシフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
5−(6−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
3,5−ジクロロ−4−(6−(2−(プロピルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェノール
DMF(0.2mL)中の実施例179(20.0mg、0.044mmol)の溶液に、1−ヨードプロパン(5.1μL、0.05mmol)および炭酸カリウム(18.2mg、0.13mmol)を加えた。rtで18時間撹拌後に、該反応混合物を水(2mL)を用いて希釈し、ジクロロメタン(3×1mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。次いで、該残渣を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして1.0N 塩酸(1〜2mL)を用いて希釈し、そして凍結乾燥して黄色固体(13.0mg、59%)を得た。HPLC 保持時間:4.54分。LCMS MH+(m/z)501.07。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.17 (brs, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.00 (m, 6H)。
5−(6−(2,6−ジメチル−4−(ペンタン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
5−(6−(4−ベンジルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−N−プロピルチアゾール−2−アミン
3,5−ジメチル−4−(6−(2−プロピルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェノール
無水DMF(0.2mL)中の実施例218(20.0mg、0.09mmol)の溶液に、NaH(5.4mg、0.14mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加え、そして2分後に、該反応混合物を更に3−ブロモペンタン(0.12mL、0.9mmol)を用いて処理し、そして得られた反応溶液をrtで20時間撹拌した。該混合物を水(2.0mL)を用いて希釈し、そしてジクロロメタン(3×2mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該固体を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして1.0N 塩酸(1〜2mL)を用いて希釈し、凍結乾燥して黄色固体の標題化合物(8.0mg、17%)を得た。HPLC 保持時間:4.65分。LCMS MH+(m/z)489.21。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.69 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.78 (brs, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 0.98 (t, 3H), 0.90 (t, 6H)。
N−(5−(6−(2,6−ジメチル−4−プロポキシフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(4−メトキシベンジル)−5−(6−(2,6−ジメチル−4−プロポキシフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−(6−(2,6−ジメチル−4−プロポキシフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン
THF(0.2mL)中の実施例250(25.0mg、0.06mmol)のスラリーに、TEA(16.7μL、0.12mmol)およびアセチルクロリド(8.5μL、0.12mmol)を加えた。rtで10分間撹拌後に、該反応混合物を水(2mL)を用いて希釈した。明黄色固体を真空ろ過によって集め、そしてこのものを乾燥して固体の実施例250(17.0mg、62%)を得た。HPLC 保持時間:4.34分。LCMS MH+(m/z)461.27。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
1−アリル−3−(5−(6−(2,6−ジメチル−4−(ペンタン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ウレア
5−(6−(2,6−ジメチル−4−(ペンタン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン
THF(0.2mL)中の実施例264(20.0mg、0.056mmol)のスラリーに、TEA(8.5μL、0.062mmol)を加え、そしてイソシアン酸イソプロピル(0.05mL、0.5mmol)を加えた。rtで60時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該油状物残渣を逆相プレパラティブHPLCによって精製し、該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして1.0N 塩酸(1〜2mL)を用いて希釈し、凍結乾燥して黄色固体(18.5mg、58.4%)を得た。HPLC 保持時間:4.66分。LCMS MH+(m/z)530.24。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.78 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.19 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.98 (t, 6H)。
5−(6−(2,6−ジメチル−4−(ペンタン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イルカルバミン酸メチル
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−オール
Claims (20)
- 式(I):
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
Gは、単環式5−または6−員のヘテロアリールであり、これは場合により1〜3個のR3で置換され;
各R3は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、および/または置換シクロアルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Zは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR7、−SR7、−CO2R7、−C(=O)NR7R8、−NR7R8、−S(=O)R9、−SO2R8、−SO2NR7R8、−NR7SO2NR8R9、−NR7SO2R9、−NR7C(=O)R8、−NR7CO2R8、−NR7C(=O)NR8R9、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R7は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
R9は、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;そして、
ここで、R8およびR9がアルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R8およびR9は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
但し、
(a)Gは、4−メチル置換を有するチアゾリルまたは4−メチル置換を有するオキサゾリルではなく;
(b)Zが水素である場合には、Gは2−ピリジル、置換2−ピリジル、またはジクロロチエニルではなく;
(c)Zが−OR7または塩素である場合には、Gは置換2−ピリジルではなく;
(d)Gは、式:
ではなく;
(e)nが0であり、そしてZが水素である場合には、Gは無置換ピラゾリルまたは4−ピリジルではなく;
(f)nが1であり、R2が塩素であり、そしてZが水素である場合には、Gはフェニルで置換されたイソキサゾリル、または置換フェニルで置換されたイソキサゾリルではなく;
(g)Zが水素であり、R1が水素であり、そして少なくとも1つのR2が−C(=O)OX(ここで、Xは水素またはアルカリである)である場合には、Gは3−ピリジルまたはジクロロ−4−ピリジルではなく;
(h)R1が−CNである場合には、nは1、2または3であり;
(i)R2は、フェニル環のパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく;
(j)Zが−NR7R8である場合には、R7は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、アルキル置換トリアゾリル、インダゾリル、または置換インダゾリルではなく;
(k)R1が−CNである場合には、ZはNR7R8ではなく;
(l)Zが無置換フェニルである場合には、nは1、2または3である]
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。 - X2およびX3はNであり、そしてX1は−CR1である、請求項1記載の化合物。
- Gは、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジリル、ピラジニル、またはピリダジニルであって、これらは場合により1〜3個のR3で置換された、請求項1記載の化合物。
- Zは、−NR7R8、−NR7SO2NR8R9、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項1記載の化合物。
- 式(I):
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は、水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2R5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
Gは、−C(=O)NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4C(=O)NR5R6、または場合により1〜3個のR3で置換された単環式の5−もしくは6−員のヘテロアリールであり;
各R3は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、および/または置換シクロアルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Zは、−NR7R8、または場合により1〜3個のR10で置換されたピリジル、ピリダジニル、もしくはピラジニルであり;
R7は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は独立して、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R10は独立して、水素、シアノ、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および/または置換アルキニルであり;
但し、
(a)Gは、4−メチル置換を有するチアゾリルまたは4−メチル置換を有するオキサゾリルではなく;
(b)R1が−CNである場合には、nは1、2または3であり;
(c)Zが−NR7R8である場合には、R7は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、インダゾリル、置換インダゾリル、またはアルキル置換トリアゾリルではなく;
(d)R1が−CNである場合には、Zは−NR7R8ではない]
で示される化合物。 - X2およびX3はNであり、そしてX1は−CR1である、請求項5記載の化合物。
- Gが、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選ばれ、これらは場合により1〜3個のR3で置換された、請求項5記載の化合物。
- Gが、−C(=O)NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、または−NR4C(=O)NR5R6である、請求項5記載の化合物。
- Zが、−NR7R8、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項5記載の化合物。
- 式:
X1、X2、およびX3のうちの2つはNであり、そしてX1、X2、およびX3の残りの1つは−CR1であり;
R1は、水素または−CNであり;
nは、0、1、2または3であり;
各R2は独立して、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−OR4、−SR4、−CO2R4、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、−S(=O)R6、−SO2R6、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、−NR4CO2R5、−NR4C(=O)NR5R6、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
各R4は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
各R5は独立して、水素、C1〜C8アルキル、および/またはC1〜C8置換アルキルであり;
ここで、R4およびR5がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R4およびR5は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
各R6は独立して、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
ここで、R5およびR6がアルキルおよび/または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R5およびR6は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
Gが、−C(=O)NR4R5、−NR4SO2NR5R6、−NR4SO2R6、−NR4C(=O)R5、または−NR4C(=O)NR5R6であり、
Zは、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR7、−SR7、−CO2R7、−C(=O)NR7R8、−NR7R8、−S(=O)R9、−SO2R9、−SO2NR7R8、−NR7SO2R7R8、−NR7SO2R9、−NR7C(=O)R8、−NR7CO2R8、−NR7C(=O)NR8R9、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および/または置換ヘテロシクロであり;
R7は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;
R8は、水素、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
ここで、R7およびR8がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R7およびR8は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
R9は、C1〜C8アルキル、置換C1〜C8アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり;そして、
ここで、R8およびR9がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、R8およびR9は場合により一緒に結合して、4−、5−、または6−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て;
但し、
(a)R1が−CNであり、そしてGが−NR4C(=O)R5である場合には、R5は水素であり;
(b)R2は、フェニルのパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく;そして、
(c)Zが無置換フェニルである場合には、nは1、2または3である]
で示される化合物。 - X2およびX3はNであり、そしてX1は−CR1である、請求項10記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項5記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項10記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 処置が必要な患者に、請求項12記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および/または癌を処置する方法。
- 処置が必要な哺乳動物に、少なくとも1つの請求項1記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるp38キナーゼ、LIMキナーゼ1、および/またはLIMキナーゼ2を阻害する方法。
- 処置が必要な患者に、請求項13記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および/または癌を処置する方法。
- 処置が必要な哺乳動物に、少なくとも1つの請求項5記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるp38キナーゼ、LIMキナーゼ1、および/またはLIMキナーゼ2を阻害する方法。
- 処置が必要な患者に請求項14記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および/または癌を処置する方法。
- 処置が必要な哺乳動物に、少なくとも1つの請求項10記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるp38キナーゼ、LIMキナーゼ1、および/またはLIMキナーゼ2を阻害する方法。
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