ES2336025T3 - Compuestos de piridimina sustituidos con fenilo utiles como inhibidores de quinasas. - Google Patents
Compuestos de piridimina sustituidos con fenilo utiles como inhibidores de quinasas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** enantiómeros, diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que: dos de X1, X2 y X3 son N, y el restante de X1, X2 y X3 es -CR1; R1 es hidrógeno o -CN; n es cero, 1, 2 ó 3; cada R2 es independientemente alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, -OR4, -SR4, -CO2R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -S(=O)R6, -SO2R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -NR4SO2R6, -NR4C(=O)R5, -NR4CO2R5, -NR4C(=O)NR5R6, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo y/o cicloalquilo sustituido; en la que cuando R4 y R5 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R4 y R5 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; cada R6 es independientemente alquilo C1-8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; en la que cuando R5 y R6 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R5 y R6 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, -OR7, -SR7, -CO2R7, -C(=O)NR7R8, -NR7R8, -S(=O)R9, -SO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2NR8R9, -NR7SO2R9, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8, -NR7C(=O)NR8R9, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; en la que cuando R7 y R8 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R7 y R8 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros de anillo; R9 es alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y en la que cuando R8 y R9 son alquilo y están unidos al mismo átomo, R8 y R9 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; en la que, en las anteriores definiciones: alquilo sustituido denota un grupo alquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible sobre la cadena de alquilo lineal o ramificada, con uno o más grupos Y; cicloalquilo sustituido denota un grupo cicloalquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, oxo (=O) y Y; alquenilo sustituido denota un grupo alquenilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; alquinilo sustituido denota un grupo alquinilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; arilo sustituido denota un grupo arilo sustituido, en cualquier punto de unión sobre cualquier anillo, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; heterociclo sustituido denota un grupo heterociclo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, oxo (=O) y Y; cicloalquilo denota un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo; arilo denota un grupo seleccionado de **(Ver fórmula)** heterociclo denota un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 16 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico pueden sustituirse, si la valencia lo permite, con un grupo carbonilo y en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados; en el que Y denota halógeno, Cl3, CF3, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -O-arilo, -O-heterociclo, -O-alquilen C1-C10-arilo, alquiltio C1-C6, carboxi (es decir, -COOH), alcoxi C1-C6-carbonilo (es decir, -C(=O)-O-alquilo C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi (es decir, -O-C(=O)-alquilo C1-C6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, -NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -C(=O)NRcRd, -NReC(=O)NRcRd, -NReC(O)2-NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -N(Re)P(O)2NRcRd, -SRf, -S(=O)Rg, -S(O)2Rg, -NReS(O)2-Rg, -P(O)2-Rg, -NReP(O)2-Rg, -NReC(=O)Rf, -NReC(O)2Rf, -OC(=O)Rf, -OC(=O)ORf, - C(=O)ORf o -C(=O)Rf en el que cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y heterociclo, Re es hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo o heterociclo, Rg es alquilo C1-C6, arilo o heterociclo, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-C6, arilo o heterociclo en Rc, Rd, Re, Rf y Rg puede estar opcionalmente sustituido a su vez con de uno a cuatro grupos adicionales seleccionados de Rk, -O-Rk, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, -NRkRm, -OC(=O)NRkRm, -C(=O)NRkRm, -NRkC(=O)Rm, -SRk, -S(=O)Rn, -S(O)2Rn, -OC(=O)Rk, -C(=O)ORk, -C(=O)Rk, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi, o alquilo C1-C6 sustituido con de uno a dos de -O-Rk, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, -NRkRm, -OC(=O)NRkRm, -C(=O)NRkRm, -NRkC(O)Rm, -SRk, -S(=O)Rn, -S(O)2Rn, -OC(=O)Rk, -C(=O)ORk, -C(=O)Rk, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi, en los que Rk y Rm se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6 y aminoalquilo C1-C6, y Rn es alquilo C1-C6; con la condición que: (a) n es 1, 2 ó 3 cuando R1 es -CN; (b) R2 no es fenoxi opcionalmente sustituido unido a la posición para del anillo de fenilo; (c) R7 no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, alquiltriazolilo sustituido, indazolilo o indazolilo sustituido cuando Z es -NR7R8; (d) Z no es NR7R8 cuando R1 es -CN; y (e) n es 1, 2 ó 3 cuando Z es fenilo sin sustituir.
Description
Compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo
útiles como inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirimidina sustituidos con fenilo, más particularmente a compuestos
de pirimidina sustituidos con fenilo útiles para tratar afecciones
asociadas a quinasas, tales como afecciones asociadas a quinasas
p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones
farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la
invención, útil para tratar afecciones asociadas a quinasas, tales
como afecciones asociadas a quinasas p38, y a los compuestos para
uso en procedimientos de inhibición de la actividad de quinasa, en
un mamífero.
Las proteínas quinasas, una clase de enzimas que
fosforilan proteínas, participan en una amplia variedad de
procedimientos, que incluyen el ciclo celular y las rutas de
señalización celular. Ejemplos de proteínas quinasas incluyen
quinasas p38 y quinasas LIM.
Un gran número de citoquinas participan en la
respuesta inflamatoria, que incluyen IL-1,
IL-6, IL-8 y
TNF-\alpha. La sobreproducción de citoquinas
tales como IL-1 y TNF-\alpha
participan en una amplia variedad de enfermedades que incluyen
enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide,
psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis,
enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre
otras [Henry y col., Drugs Fut. 24:1345-1354
(1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem. 6:807-823
(1999)]. Los síntomas en pacientes humanos indican que los
antagonistas de proteínas de citoquinas son eficaces en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por
ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-\alpha
(Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol.
34:334-342 (1995)] y proteína de fusión receptor de
TNF-\alpha soluble-Fc
(Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med.
130:478-486 (1999)].
La biosíntesis de TNF-\alpha
se produce en muchos tipos de célula en respuesta a un estímulo
externo tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso
o traumatismo. Los mediadores importantes de la producción de
TNF-\alpha incluyen las proteínas quinasas
activadas por mitógeno (MAP), una familia de proteínas quinasas
Ser/Thr que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las
quinasas MAP se activan en respuesta a diversos estímulos de estrés
que incluyen, pero no se limitan a, citoquinas proinflamatorias,
endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico.
Una quinasa MAP importante es la quinasa p38,
también conocida como proteína de unión a fármacos antiinflamatorios
supresores de citoquinas (CSBP) o IK. La activación de p38 requiere
la fosforilación dual por quinasas quinasa MAP aguas arriba (MKK3 y
MKK6) en treonina y tirosina dentro de un motivo de
Thr-Gly-Tyr característico de
isozimas p38. Hay cuatro isoformas conocidas de p38, es decir,
p38-\alpha, p38\beta, p38\gamma y p38\delta.
Las isoformas \alpha y \beta se expresan en células
inflamatorias y son mediadores clave de la producción de
TNF-\alpha. La inhibición de las enzimas
p38\alpha y \beta en células da como resultado niveles reducidos
de expresión de TNF-\alpha. Por tanto, la
administración de inhibidores de p38\alpha y \beta en modelos
animales de enfermedad inflamatoria ha demostrado que tales
inhibidores son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades.
Por consiguiente, las enzimas p38 cumplen una función importante en
procesos inflamatorios mediados por IL-1 y
TNF-\alpha.
Los compuestos que según se informa inhiben la
quinasa p38 y citoquinas tales como IL-1 y
TNF-\alpha para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias se desvelan en las patentes de EE.UU. nº
6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc; las patentes de EE.UU. nº
6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; las patentes
de EE.UU. nº 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de
Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes de EE.UU. nº
5.932.576 y 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; los documentos WO
00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; el documento WO 01/34605 de
Johnson & Johnson; el documento WO 00/12497 (derivados de
quinazolina como inhibidores de quinasas p38); el documento WO
00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo fin); el
documento WO 00/12497 (trata la relación entre inhibidores de
quinasas p38); el documento WO 00/12074 (compuestos de piperazina y
piperidina útiles como inhibidores de p38), la solicitud de
publicación de patente de EE.UU. nº US2002/0010170 A1, patente de
EE.UU. nº 6.670.357 (compuestos de pirrolotriazina útiles como
inhibidores de quinasas p38); el documento WO 03/0099820
(compuestos de pirazolo-pirimidina sustituidos con
anilina útiles para tratar afecciones asociadas a quinasas p38); y
el documento WO 04/071440 (compuestos basados en tiazolilo útiles
para tratar afecciones asociadas a quinasas p38).
La metástasis de células cancerosas implica la
modulación de rutas de señales que regulan el citoesqueleto de
actina. La cofilina, una proteína de unión a actina, actúa de
regulador de la dinámica de la actina promoviendo la
despolimerización de la F-actina. Se ha identificado
que quinasas tales como quinasa LIM 1 (LIMK1) y quinasa LIM 2
(LIMK2) participan en rutas de señales que afectan la dinámica de la
actina desactivando la cofilina. Se ha encontrado la sobreexpresión
de LIMK1 en líneas de células de cáncer de mama y próstata invasivas
[Yoshioka y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 100(12)
7247-7252 (2003); Davila y col., J. Biol. Chem.
278(38) 36868-36875 (2003)]. Se ha
encontrado que la supresión de la expresión de LRVIK 2 limita la
migración de células de fibrosarcoma humano [Suyama y col., J. Gene
Med. 6:357-363 (2004). Por consiguiente, se ha
sugerido la inhibición de las enzimas LIMK1 y/o LIMK2 como dianas
para tratar cáncer, incluyendo la reducción o la prevención de
metástasis.
La presente invención proporciona ciertos
compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo útiles como
inhibidores de quinasas, particularmente quinasas p38\alpha y
\beta, y/o quinasas LIM, tales como quinasa LIM 1 y/o quinasa LIM
2. El documento JP2001089452 de Sankyo Co. Ltd. publicado el 3 de
abril de 2001 en japonés desvela ciertos compuestos de pirimidina
sustituidos con fenilo. El documento JP2003206230 de Yamanouchi
Pharmaceutical Co. Ltd. publicado el 22 de julio de 2003 en japonés
desvela compuestos heterocíclicos de ciano que incluyen ciertos
compuestos de cianopirimidina sustituidos con fenilo como fármaco
bloqueante de canales de calcio. Un procedimiento para tratar un
trastorno dependiente o sensible a quinasas dependientes de ciclinas
(CDK) y un procedimiento para tratar trastornos virales usando
4-heteroarilpirimidinas
2-sustituidas se desvelan en la patente de EE.UU.
nº 6.531.479 y el documento WO 2004/043467, respectivamente, de
Cyclacel Ltd. Los compuestos de pirazol, que incluyen ciertos
compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo, útiles como
inhibidores de proteínas quinasas se desvelan en el documento WO
02/22607 concedido a Vertex Pharmaceuticals Incorporated.
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La presente invención se refiere generalmente a
compuestos de fórmula (I)
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en la
que:
dos de X_{1}, X_{2} y X_{3} son N, y el
restante de X_{1}, X_{2} y X_{3} es -CR_{1};
R_{1} es hidrógeno o -CN;
n es cero, 1, 2 ó 3; y
en la que Z, R_{2}, R_{5} y R_{6} se
definen más adelante en este documento, y
G denota
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La invención se refiere adicionalmente a
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I),
y a los compuestos para uso en el tratamiento de afecciones
asociadas a la actividad de quinasa, tal como p38 (\alpha y
\beta).
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Lo siguiente son definiciones de términos usados
en la presente memoria descriptiva. La definición inicial
proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a
ese grupo o término por toda la presente memoria descriptiva
individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique
lo contrario.
Los términos "alquilo" y "alq" se
refieren a un radical (hidrocarburo) alcano de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono,
preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos ejemplares
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo y similares.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1 a
4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible en la cadena
lineal o ramificada de alquilo. Los sustituyentes ejemplares
incluyen uno o más de los siguientes grupos: halo (por ejemplo, un
único sustituyente halo o múltiples sustituyentes halo que forman,
en éste último caso, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo o
un grupo alquilo que posee Cl_{3} o CF_{3}), nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi),
-O-arilo, -O-heterociclo,
-O-alquilen-arilo,
-O-haloalquilo, alquiltio, carboxi (es decir,
-COOH), alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, carbamoílo
sustituido, carbamato, carbamato sustituido, urea, urea sustituida,
amidinilo, amindinilo sustituido, arilo, heterociclo, cicloalquilo,
-NR^{c}R^{d}, -OC(=O)NR^{c}R^{d},
-C(=O)NR^{c}R^{d}, -NR^{e}C(=O)NR^{c}R^{d},
-NR^{e}C(O)^{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{e})S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-N(R^{e})P(O)_{2}NR^{c}R^{d} (en
los que cada uno de R^{c} y R^{d} se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclo y
R^{e} es hidrógeno, alquilo o fenilo); y -SR^{f},
-S(=O)R^{g}, -S(O)_{2}R^{g},
-NR^{e}S(O)_{2}-R^{g},
-P(O)_{2}-R^{g},
-NR^{e}P(O)_{2}-R^{g},
-NR^{e}C(=O)R^{f},
-NR^{e}C(O)_{2}R^{f}, -OC(=O)R^{f},
-OC(=O)OR^{f}, -C(=O)OR^{f} o
-C(=O)R^{f} (en los que R^{e} se define como
inmediatamente antes, R^{f} es hidrógeno, alquilo, arilo o
heterociclo y R^{g} es alquilo, arilo o heterociclo). En los
sustituyentes anteriormente mencionados, en cada caso, los grupos
alquilo, arilo, heterociclo o cicloalquilo (R^{c}, R^{d},
R^{e}, R^{f} y R^{g}) pueden estar opcionalmente sustituidos
a su vez con de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres, grupos
adicionales seleccionados de R^{k}, -O-R^{k},
ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, -NR^{k}R^{m},
-OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m},
-NR^{k}C(=O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n},
-S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k},
-C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo,
feniloxi o benciloxi, o un alquilo inferior sustituido con de uno a
dos de -O-R^{k}, ciano, nitro, haloalquilo,
haloalcoxi, halógeno, -NR^{k}R^{m},
-OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m},
-NR^{k}C(=O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n},
-S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k},
-C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo,
feniloxi o benciloxi, en los que R^{k} y R^{m} se seleccionan
de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior),
halo(alquilo inferior), ciano(alquilo inferior) y
amino(alquilo inferior) y R^{n} es alquilo inferior.
Cuando un subíndice se usa después de un grupo,
como en alquilo C_{1-4}, éste se refiere al número
de átomos de carbono que puede contener el grupo, además de
heteroátomos u otros sustituyentes. Por tanto, por ejemplo, alquilo
C_{1-4} se refiere a grupos alquilo que tienen de
uno a cuatro átomos de carbono; -O-alcoxi
C_{1-3} se refiere a grupos alcoxi que tienen de
uno a tres átomos de carbono, es decir, metoxi, etoxi y propoxi; y
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido se
refiere a grupos alquilo de uno a cuatro átomos de carbono
opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados
de los citados anteriormente para alquilo sustituido.
Como se usa en este documento, "alquileno"
se refiere a un radical alquilo bivalente que tiene la fórmula
general -(CH_{2})_{n}-, en la que n es 1 a 10. Ejemplos
no limitantes incluyen metileno, dimetileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno. El término "alquileno
inferior" se refiere en este documento a los grupos alquileno
que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono. "Alquileno sustituido" se refiere a un grupo
alquileno sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1
a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a alquilo,
alquilo sustituido y aquellos grupos citados anteriormente como
sustituyentes alquilo ejemplares.
Cuando el término alquilo se usa como un
subíndice detrás de otro grupo nombrado particularmente como en
"arilalquilo", "arilalquilo sustituido",
"cicloalquilalquilo", etc., o como en hidroxi(alquilo
inferior), esto se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o dos
sustituyentes (preferentemente un sustituyente) seleccionados del
otro grupo particularmente nombrado. Por tanto, por ejemplo,
arilalquilo incluye bencilo, bifenilo y feniletilo. Un
"arilalquilo sustituido" estará sustituido en la parte alquilo
del radical con uno o más grupos seleccionados de los citados
anteriormente para alquilo, y/o estará sustituido en la parte arilo
del radical con uno o más grupos seleccionados de los citados más
adelante para arilo sustituido.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de
2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos ejemplares incluyen
etenilo o alilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a un grupo
alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1
a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilo,
alquilo sustituido y aquellos grupos citados anteriormente como
sustituyentes alquilo ejemplares.
El término "alquenileno" se refiere a un
radical hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada que
contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos ejemplares incluyen
etenileno o alileno. "Alquenileno sustituido" se refiere a un
grupo alquenileno sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión
disponible. Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se
limitan a, alquilo, alquilo sustituido y aquellos grupos citados
anteriormente como sustituyentes alquilo ejemplares.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de
2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los grupos ejemplares incluyen
etinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a un grupo
alquinilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1
a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilo,
alquilo sustituido y aquellos grupos citados anteriormente como
sustituyentes alquilo ejemplares.
El término "alquinileno" se refiere a un
radical hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada que
contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los grupos ejemplares incluyen
etinileno. "Alquinileno sustituido" se refiere a un grupo
alquinileno sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente
1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilo,
alquilo sustituido y aquellos grupos citados anteriormente como
sustituyentes alquilo ejemplares.
\newpage
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1
a 3 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. Los grupos ejemplares
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El
término "cicloalquilo" también incluye grupos que tienen un
puente carbono-carbono de uno a dos átomos de
carbono de cabeza de puente, y grupos bicíclicos y tricíclicos en
los que al menos uno de los anillos es un anillo saturado que
contiene carbono, en cuyo caso el segundo o tercer anillo puede ser
carbocíclico o heterocíclico, siempre que el punto de unión sea al
grupo cicloalquilo. Los anillos adicionales pueden estar unidos al
anillo saturado que contiene carbono en un modo espiro o condensado.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo
sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1 a 4
sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilo,
alquilo sustituido, oxo (=O) y aquellos grupos citados anteriormente
como sustituyentes alquilo ejemplares.
El término "cicloalquileno" se refiere a un
grupo cicloalquilo bivalente como se define anteriormente. Los
grupos ejemplares incluyen ciclopropileno, ciclobutileno,
ciclopentileno y ciclohexileno. "Cicloalquileno sustituido" se
refiere a un grupo cicloalquileno sustituido con uno o más
sustituyentes, preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier
punto de unión disponible, seleccionados de los citados para
cicloalquilo sustituido.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un
grupo de hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado que contiene
1 a 3 anillos y 4 a 8 carbonos por anillo. Los grupos ejemplares
incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término
"cicloalquenilo" también incluye grupos bicíclicos y
tricíclicos en los que al menos uno de los anillos es un anillo
parcialmente insaturado que contiene carbono y el segundo o tercer
anillo puede ser carbocíclico o heterocíclico, siempre que el punto
de unión sea al grupo cicloalquenilo. "Cicloalquenilo
sustituido" se refiere a un grupo cicloalquenilo sustituido con
uno o más sustituyentes, preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en
cualquier punto de unión disponible, seleccionados de los citados
anteriormente para grupos cicloalquilo.
El término "cicloalquenileno" se refiere a
un grupo cicloalquenilo bivalente, como se define anteriormente.
Los grupos ejemplares incluyen ciclobutenileno, ciclopentenileno y
ciclohexenileno. "Cicloalquenileno sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquenileno sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión
disponible, seleccionados de los citados para cicloalquilo
sustituido.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio" se
refieren a un grupo alquilo como se describe anteriormente unido
mediante un enlace oxígeno (-O-) o un enlace azufre (-S-),
respectivamente. Los términos "alcoxi sustituido" o
"alquiltio sustituido" se refieren a un grupo alquilo
sustituido como se describe anteriormente unido mediante un enlace
oxígeno o azufre, respectivamente. "Tiol" se refiere a -SH.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a
un grupo alcoxi unido mediante un grupo carbonilo (es decir,
-C(=O)-O-alquilo).
El término "alquilcarbonilo" se refiere a
un grupo alquilo unido mediante un grupo carbonilo (es decir,
-C(=O)alquilo).
El término "alquilcarboniloxi" se refiere a
un grupo alquilcarbonilo unido mediante un enlace oxígeno (es decir,
-O-C(=O)-alquilo).
El término "amido" se refiere al grupo
-NHC(=O)H, y amidinilo se refiere al grupo
-C(=NH)(NH_{2}). Un "amido sustituido" se refiere al grupo
-NR^{p}C(=O)R^{q}, y un "amidinilo sustituido" se
refiere al grupo -C(=NR^{p})(NR^{q}R^{r}), en los que
R^{P}, R^{q} y R^{r} se seleccionan de hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido, siempre que
al menos uno de R^{p}, R^{q} y R^{r} sea distinto de
hidrógeno.
El término "arilo" engloba grupos arilo
monocíclicos y policíclicos. El término "arilo monocíclico" se
refiere a fenilo, y el término "arilo policíclico" se refiere
a naftilo y antracenilo, a anillos de fenilo que tienen al menos un
segundo anillo condensado al mismo, y a anillos de naftilo que
tienen un tercer anillo condensado al mismo. En el caso de un arilo
policíclico que está constituido por un anillo de fenilo que tiene
un segundo o tercer anillo condensado al mismo, o un anillo de
naftilo condensado al mismo, los anillos adicionales pueden ser
anillos aromáticos o no aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos,
siempre que en tales casos el punto de unión sea al anillo
aromático carbocíclico. Adicionalmente, un átomo de carbono de
anillo del segundo y tercer anillos adicionales puede estar
sustituido con un carbonilo [grupo -C(=O)] (por ejemplo, cuando
tales anillos son no aromáticos). "Arilo sustituido" se
refiere a un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente 1 a 4 sustituyentes (más preferentemente 1 ó 2), en
cualquier punto de unión de cualquier anillo, seleccionados de
alquilo, alquilo sustituido y los sustituyentes citados
anteriormente para grupos alquilo sustituidos.
\newpage
Por consiguiente, ejemplos de grupos arilo
incluyen:
y
similares.
El término "arileno" se refiere a grupos
arilo bivalentes como se definen anteriormente.
"Carbamoílo" se refiere al grupo
-C(=O)-NR^{b}R^{i}, en el que R^{h} y R^{i}
se seleccionan de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y
heterociclo.
"Carbamato" se refiere al grupo
-O-C(=O)-NR^{b}R^{i}, y urea se
refiere a los grupos
NH-C(=O)-NR^{h}R^{i} y
N(alquil)-C(=O)-NR^{h}R^{i},
en los que R^{h} y R^{i} se seleccionan de los mismos grupos
citados para carbamoílo.
"Carbamoílo sustituido", "carbamato
sustituido" y "urea sustituida" se refieren a los grupos
-C(=O)-NR^{n}R^{i},
-O-C(=O)-NR^{h}R^{i} y
-N(R^{j})-C(=O)-NR^{h}R^{i},
respectivamente, en los que R^{h}, R^{i} y R^{i} se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y
heterociclo sustituido, siempre que al menos uno de R^{h}, R^{i}
y R^{j} sea alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo
sustituido o heterociclo sustituido.
Los términos "heterociclo" y
"heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos completamente
saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados que
incluyen aromáticos (es decir, "heteroarilo") (por ejemplo,
sistema de anillos monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a
11 miembros o tricíclico de 10 a 16 miembros) que tienen al menos
un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono.
Por tanto, el término "heteroarilo" es un subconjunto de
grupos heterociclo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene
un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en
el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar
opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar
opcionalmente cuaternizados (el término "heteroarilio" se
refiere a un grupo heteroarilo que posee un átomo de nitrógeno
cuaternario y, por tanto, una carga positiva). Adicionalmente, uno
o más átomos del anillo de carbono (preferentemente uno) del anillo
de heterociclo pueden sustituirse, si la valencia lo permite, con
grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-. El grupo heterocíclico puede
estar unido al resto de la molécula en cualquier heteroátomo o
átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos
ejemplares incluyen óxido de etileno, azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo,
isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo,
oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo y
similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo,
benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo,
benzofurazanilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo,
quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,2-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidrobenzodioxinilo, dihidrodioxidobenzotiofenilo,
dihidroisoindolilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo,
dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
triazinilazepinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los grupos
heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo,
bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo,
fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "heterociclona" se refiere a
grupos heterociclo bivalentes como se definen anteriormente.
"Heterociclo sustituido" y "heterocíclico
sustituido" (tal como "heteroarilo sustituido") se refieren
a grupos heterociclo o heterocíclicos sustituidos con uno o más
sustituyentes, preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier
punto de unión disponible, en los que los sustituyentes se
seleccionan de los citados anteriormente para grupos cicloalquilo
sustituidos.
El término "nitrógeno cuaternario" se
refiere a un átomo de nitrógeno tetravalente positivamente cargado
que incluye, por ejemplo, el nitrógeno positivamente cargado en un
grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio,
N-metilpiridinio), el nitrógeno positivamente
cargado en especies de amonio protonadas (por ejemplo,
trimetil-hidroamonio,
N-hidropiridinio), el nitrógeno positivamente
cargado en N-óxidos de amina (por ejemplo, N-óxido de
N-metil-morfolina, N-óxido de
piridina) y el nitrógeno positivamente cargado en un grupo
N-amino-amonio (por ejemplo,
N-aminopiridinio).
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos heterociclo aromáticos monocíclicos de cinco y seis miembros,
además de sistemas de anillo heterocíclicos bicíclicos y
tricíclicos, en los que el punto de unión del sistema de anillo a
otro grupo es mediante un anillo aromático de cinco o seis miembros
del sistema de anillo. Por tanto, por ejemplo, el término
heteroarilo incluye grupos tales como grupos heteroarilo de cinco o
seis miembros tales como tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo,
pirazinilo y similares, en los que los anillos condensados que
completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo
átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados
o insaturados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o
tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente
aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser
aromáticos o no aromáticos. El término "heteroarilo
sustituido" se refiere a grupos heterociclo aromáticos
monocíclicos de cinco y seis miembros sustituidos con uno o más
sustituyentes, preferentemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier
punto de unión disponible, en los que los sustituyentes se
seleccionan de los citados anteriormente para grupos cicloalquilo
sustituidos.
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo,
oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares
incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo,
benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo,
benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo,
pirrolopiridilo, furopiridinilo y similares.
Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares
incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo,
fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "halógeno" o "halo" se
refieren a cloro, bromo, flúor o yodo.
Los términos "hidroxilamina" e
"hidroxilamida" se refieren a los grupos -NH-OH
y -C(=O)-NH-OH, respectivamente.
El término "heteroátomos" puede incluir
oxígeno, azufre y nitrógeno.
El término "haloalquilo" significa un
alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo
alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo,
"haloalcoxi" incluye -OCF_{3}.
El término "carbocíclico" significa un
anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos
los átomos de todos los anillos son carbono. Por tanto, el término
incluye anillos de cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico
puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se
seleccionan de los citados anteriormente para grupos cicloalquilo y
arilo.
Cuando se usa el término "insaturado" en
este documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo
puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.
Cuando se establece que un grupo puede estar
opcionalmente sustituido pretende incluir grupos sin sustituir y
grupos sustituidos en los que los sustituyentes se seleccionan de
los citados anteriormente para el grupo particularmente nombrado.
Por tanto, cuando se hace referencia a un arilo opcionalmente
sustituido, esto pretende referirse a grupos arilo sin sustituir
tales como fenilo o naftilo, y tales grupos que tienen uno o más
(preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 ó 2) sustituyentes
seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes
citados para grupos alquilo sustituidos. Cuando el término
"opcionalmente sustituido" precede a un grupo de Markush, el
término "opcionalmente sustituido" pretende modificar cada una
de las especies citadas en el grupo de Markush. Por tanto, por
ejemplo, la frase "arilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente
sustituido" incluye arilo, arilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.
Entre los compuestos de la invención, en el caso
de un compuesto que tiene un sulfuro, el átomo de azufre puede
convertirse en óxido a un estado de oxidación apropiado, y todos
estos derivados de óxido están incluidos en este documento.
"N-óxido" se refiere a compuestos en los
que el átomo de nitrógeno básico de cualquier anillo heteroaromático
o amina terciaria se oxida para dar un nitrógeno cuaternario que
posee una carga formal positiva y un átomo de oxígeno unido que
posee una carga formal negativa.
"Solvato" se refiere a un complejo
molecular o iónico de moléculas o iones de disolvente con moléculas
o iones de soluto.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para mitigar, especialmente descartar, reacciones
secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos
protectores adecuados para los procedimientos y compuestos
descritos en este documento incluyen, sin limitación, aquellos
descritos en libros de texto habituales tales como Greene, T. W. y
col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.
(1991).
A menos que se indique lo contrario, se supone
que cualquier heteroátomo con valencia insuficiente tiene átomos de
hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Anión carboxilato se refiere a un grupo
negativamente cargado -COO^{-}.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales que también están dentro del alcance de esta invención.
Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir,
no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles
otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o la purificación de los
compuestos de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y
litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con
bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina,
piridina, y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Tales sales pueden formarse como se conoce para aquellos expertos
en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos.
Tales sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y diversos otros (por
ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos,
succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Tales
sales pueden formarse como se conoce para aquellos expertos en la
materia. Las formas de sal de los compuestos pueden ser ventajosas
para mejorar la velocidad de disolución del compuesto y la
biodisponibilidad oral.
Además, pueden formarse iones bipolares
("sales internas").
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de la presente invención, tanto en mezcla como en forma
pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos según la
invención engloba todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas.
Engloba las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que
tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden
resolverse por procedimientos físicos tales como, por ejemplo,
cristalización fraccionada, separación o cristalización de
derivados diaestereoméricos o separación por cromatografía en
columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a
partir de los racematos de los procedimientos convencionales tales
como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente
activo seguido por cristalización.
Debe entenderse adicionalmente que los solvatos
(por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también
están dentro del alcance de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de pirimidina sustituidos con
fenilo de fórmula (I) incluyen los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib)
y (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) para
uso en el tratamiento de afecciones asociadas a quinasas p38.
La invención proporciona compuestos de
pirimidina sustituidos con fenilo de fórmula (I) que tiene la
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
y enantiómeros, diaestereómeros,
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la
que:
- \quad
- dos de X_{1}, X_{2} y X_{3} son N, y el restante de X_{1}, X_{2} y X_{3} es -CR_{1};
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o -CN;
- \quad
- n es cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- cada R_{2} es independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo sustituido, -OR_{4}, -SR_{4}, -CO_{2}R_{4}, -C(=O)NR_{4}R_{5}, -NR_{4}R_{5}, -S(=O)R_{6}, -SO_{2}R_{6}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, -NR_{4}SO_{2}NR_{5}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{6}, -NR_{4}C(=O)R_{5}, -NR_{4}CO_{2}R_{5}, -NR_{4}C(=O)NR_{5}R_{6}, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- G_{a} es un tiazolilo que tiene un grupo amino sustituido en la posición 2 y un hidrógeno en la posición 4, representado por
- \quad
- Lo más, preferentemente, G_{a} es
- \quad
- cada R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo y/o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{4} y R_{5} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{4} y R_{5} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
- \quad
- cada R_{6} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{5} y R_{6} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{5} y R_{6} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
- \quad
- Z_{a} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, -OR_{7}, -SR_{7}, -CO_{2}R_{7}, -C(=O)NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}, -S(=O)R_{9}, -SO_{2}R_{8}, -SO_{2}NR_{7}R_{8}, -NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{9}, -NR_{7}SO_{2}R_{9}, -NR_{7}C(=O)R_{8}, -NR_{7}CO_{2}R_{8}, -NR_{7}C(=O)NR_{8}R_{9}, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{7} y R_{8} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{7} y R_{8} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
- \quad
- R_{9} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y
- \quad
- en la que cuando R_{8} y R_{9} son alquilo y están unidos al mismo átomo, R_{8} y R_{9} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, en las anteriores definiciones:
- \quad
- alquilo sustituido denota un grupo alquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible sobre la cadena de alquilo lineal o ramificada, con uno o más grupos Y;
- \quad
- cicloalquilo sustituido denota un grupo cicloalquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, oxo (=O) y Y;
- \quad
- alquenilo sustituido denota un grupo alquenilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- alquinilo sustituido denota un grupo alquinilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- arilo sustituido denota un grupo arilo sustituido, en cualquier punto de unión sobre cualquier anillo, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- heterociclo sustituido denota un grupo heterociclo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, oxo (=O) y Y;
- \quad
- cicloalquilo denota un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo;
- \quad
- arilo denota un grupo seleccionado de
- \quad
- heterociclo denota un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 16 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico pueden sustituirse, si la valencia lo permite, con un grupo carbonilo y en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados;
- \quad
- en los que
- \quad
- Y denota halógeno, Cl_{3}, CF_{3}, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -O-arilo, -O-heterociclo, -O-alquilen C_{1}-C_{10}-arilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, carboxi (es decir, -COOH), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (es decir, -C(=O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}), alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi (es decir, -O-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclo, cicloalquilo, -NR^{c}R^{d}, -OC(=O)NR^{c}R^{d}, -C(=O)NR^{c}R^{d}, -NR^{e}C(=O)NR^{c}R^{d}, -NR^{c}C(O)^{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{e})S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -N(R^{e})P(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -SR^{f}, -S(=O)R^{g}, -S(O)_{2}R^{g}, -NR^{e}S(O)_{2}-R^{g}, -P(O)_{2}-R^{g}, -NR^{e}P(O)_{2}-R^{g}, -NR^{c}C(=O)R^{f}, -NR^{e}C(O)_{2}R^{f}, -OC(=O)R^{f}, -OC(=O)OR^{f}, - C(=O)OR^{f} o -C(=O)R^{f},
- \quad
- en los que cada uno de R^{c} y R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heterociclo,
- \quad
- R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo,
- \quad
- R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo,
- \quad
- R^{g} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo,
- \quad
- en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo en R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} puede estar opcionalmente sustituido a su vez con de uno a cuatro grupos adicionales seleccionados de R^{k}, -O-R^{k}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{k}R^{m}, -OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m}, -NR^{k}C(=O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n}, -S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k}, -C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi,
- \quad
- o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con de uno a dos de -O-R^{k}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{k}R^{m}, -OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m}, -NR^{k}C(=O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n}, -S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k}, -C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi,
- \quad
- en los que R^{k} y R^{m} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6} y aminoalquilo C_{1}-C_{6}, y
- \quad
- R^{n} es alquilo C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición que:
- (a)
- n es 1, 2 ó 3 cuando R_{1} es -CN;
- (b)
- R_{2} no es fenoxi opcionalmente sustituido unido en la posición para del anillo de fenilo;
- (c)
- R_{7} no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, alquiltriazolilo sustituido, indazolilo o indazolilo sustituido cuando Z_{a} es -NR_{7}R_{8};
- (d)
- Z_{a} no es NR_{7}R_{8} cuando R_{1} es -CN, y
- (e)
- n es 1, 2 ó 3 cuando Z es fenilo sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (II)
incluyen compuestos en los que X_{2} y X_{3} son cada uno N y
X_{1} es -CR_{1}. Más preferentemente, X_{1} es -CH.
Por ejemplo, pueden proporcionarse compuestos de
fórmula (II) en la que cada R_{2} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno o ciano. Preferentemente,
al menos un R_{2} se localiza en la posición 2 del anillo de
fenilo, representado por los compuestos de fórmula (IIa),
en la que cada R_{2} se
selecciona independientemente. Ejemplos de los compuestos de fórmula
(IIa) incluyen los compuestos de fórmulas (IIb), (IIc) y
(IId)
en las que cada R_{2} se
selecciona independientemente. Los grupos preferidos para el R_{2}
localizado en la posición 2 del anillo de fenilo incluyen flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{8} tal como metilo,
ciano y alquilo C_{1}-C_{8} sustituido en el que
el sustituyente es -NHC(=O)R_{5}, -NHCO_{2}R_{5} o
-NHC(=O)NR_{5}R_{6}.
Los compuestos ejemplares de fórmula (Ia)
incluyen compuestos en los que Z_{a} es -NR_{7}R_{8},
-NR_{7}SO_{2}NR_{8}R_{9} o piridilo.
En una realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (Ia) en la que:
- \quad
- n es 2 ó 3;
- \quad
- cada R_{2} es independientemente halógeno o éter, preferentemente halógeno o éter alquílico, éter alquílico sustituido, éter cicloalquílico o éter cicloalquílico sustituido;
- \quad
- cada R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{1}-C_{8} y cicloalquilo C_{1}-C_{8} sustituido; y
- \quad
- Z_{a} es heterociclo o heterociclo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta realización son útiles
para inhibir la actividad de LIMK1 y/o LIMK2.
Una realización no limitante diferente de la
invención proporciona compuestos de pirimidina sustituidos con
fenilo de fórmula (Ib) en la que
- \quad
- Z_{b} es -NR_{7}R_{8} o piridilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R_{10};
- \quad
- R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{7} y R_{8} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{7} y R_{8} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; y
- \quad
- cada R_{10} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y/o alquinilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición que:
- (a)
- n es 1, 2 ó 3 cuando R_{1} es -CN;
- (b)
- R_{7} no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido o alquiltriazolilo sustituido cuando Z_{b} es -NR_{7}R_{8}; y
- (c)
- Z_{b} no es NR_{7}R_{8} cuando R_{1} es -CN.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, pueden proporcionarse compuestos de
fórmula (Ib) en la que cada R_{2} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno o ciano. Más
preferentemente, al menos un R_{2} se localiza en la posición 2
del anillo de fenilo, representado por los compuestos de fórmula
(IIe),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que cada R_{2} se
selecciona independientemente. Ejemplos de los compuestos de fórmula
(IIe) incluyen los compuestos de fórmulas (IIf), (IIg) y
(IIh)
en las que cada R_{2} se
selecciona independientemente. Los grupos preferidos para el R_{2}
que se localiza en la posición 2 del anillo de fenilo incluyen
flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{8} tal como
metilo, ciano y alquilo C_{1}-C_{8} sustituido
en el que el sustituyente es -NHC(=O)R_{5},
-NHCO_{2}R_{5} o
-NHC(=O)NR_{5}R_{6}.
Los compuestos ejemplares de fórmula (Ib)
incluyen compuestos en la que Z_{b} es piridilo, piridazinilo o
pirazinilo, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres
R_{10}.
En una realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (Ib) en la que:
- \quad
- n es 2 ó 3;
- \quad
- cada R_{2} es independientemente halógeno o éter, preferentemente halógeno o éter alquílico, éter alquílico sustituido, éter cicloalquílico o éter cicloalquílico sustituido;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{1}-C_{8} y cicloalquilo C_{1}-C_{8} sustituido; y
- \quad
- Z_{b} es piridilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son inhibidores
selectivos de quinasas, por ejemplo, quinasas p38 tales como las
isoformas p38\alpha y p38\beta, y/o quinasas LIM, tales como
quinasa LIM 1 (LIMK1) y quinasa LIM 2 (LIMK2).
Los compuestos particulares de esta invención
tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas a la
actividad de quinasa p38. Tales afecciones incluyen enfermedades o
trastornos en los que los niveles de citoquinas se modulan como
consecuencia de la señalización intracelular mediante p38, y en
particular, enfermedades que están asociadas a una sobreproducción
de citoquinas IL-1, IL-4,
IL-8 y TNF-\alpha. Como se usa en
este documento, los términos "tratar" o "tratamiento"
engloban medidas sensibles y/o de profilaxis dirigidas al estado de
la enfermedad y/o sus síntomas, por ejemplo, medidas diseñadas para
inhibir o retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno,
lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o estado de
enfermedad y/o aliviar, atenuar o curar la enfermedad y/o su
síntomas. Cuando se hace referencia en este documento a la
inhibición de "quinasa p-38\alpha/\beta",
esto significa que se inhiben una o las dos quinasas p38\alpha y
p38\beta. En vista de su actividad como inhibidores de quinasa
p-38\alpha/\beta, los compuestos de fórmula (I)
son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos,
trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades
infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades virales
y afecciones por reperfusión por isquemia.
Más particularmente, los compuestos inventivos
pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias que incluyen,
pero no se limitan a, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
artritis de la enfermedad de Lyme, osteoartritis, artritis
traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica, artritis
gotosa y otras afecciones artríticas); glomerulonefritis,
pancreatitis (aguda o crónica), diabetes, retinopatía diabética,
degeneración macular, conjuntivitis, anemia aplásica,
trombocitopenia, gastritis, tiroiditis crónica, hepatitis activa
crónica, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del
intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, caquexia
(incluyendo caquexia secundaria a infección, cáncer o enfermedad
cardiaca), enfermedad periodontal, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, formación queloide, sarcoidosis pulmonar,
miastenia grave, reacción inflamatoria inducida por endotoxina,
síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, enfermedades
caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos, espondilitis
anquilosante, gripe, malaria cerebral, silicosis, enfermedad por
resorción ósea, fiebre, mialgias debidas a infección, osteoporosis,
trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, enfermedad
neurodegenerativa producida por lesión traumática y lesión cerebral
traumática.
Los compuestos inventivos también pueden usarse
para tratar reacciones agudas o crónicas de injerto frente a
huésped (por ejemplo, aloinjerto de islotes pancreáticos), rechazo
agudo o crónico de trasplante (por ejemplo, riñón, hígado, corazón,
pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado,
aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, heteroinjertos y/o
células derivadas de tales órganos) y afecciones de la piel que
incluyen, pero no se limitan a, formación de tejido cicatricial,
eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria,
esclerodermia, escleraclerma y psoriasis. Los compuestos inventivos
también pueden usarse para tratar alergias y afecciones
respiratorias que incluyen asma, síndrome disneico agudo, fiebre del
heno, rinitis alérgica y cualquier enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los
compuestos pueden usarse adicionalmente para tratar resistencia a
esteroides en asma y alergias.
Adicionalmente, los compuestos inventivos pueden
usarse para tratar inflamación asociada a enfermedades
autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a, lupus
eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad
poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome
poliglandular autoinmune) y enfermedad de Grave. Los compuestos
inventivos pueden usarse para tratar enfermedades infecciosas tales
como sepsis, choque séptico, Shigellosis y Helicobacter Pylori.
Los compuestos pueden usarse para tratar
enfermedades virales que incluyen herpes simple tipo 1
(VHS-1), herpes simple tipo 2
(VHS-2), citomegalovirus,
Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A,
hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV,
SIDA, ARC, o tumor maligno, y herpes.
Los compuestos inventivos también pueden usarse
para tratar trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos,
neovascularización ocular y hemangiomas infantiles.
Los compuestos inventivos también pueden usarse
para tratar cáncer que incluye cáncer de mama.
Los compuestos de esta invención pueden usarse
para tratar una enfermedad o afección seleccionada de asma,
síndrome disneico del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, enfermedad pulmonar crónica, diabetes, enfermedad
inflamatoria del intestino, osteoporosis, rechazo de injerto frente
a huésped, aterosclerosis y artritis.
Además, los inhibidores de p38 de esta invención
inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales
como prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2 (PGHS-2), también
denominada en lo sucesivo ciclooxigenasa-2
(COX-2). Por consiguiente, las afecciones
adicionales que pueden tratarse con los compuestos inventivos
incluyen edema, analgesia y dolor, tal como dolor neuromuscular,
cefalea, dolor producido por cáncer o cirugía, dolor dental y dolor
por artritis. En vista de la actividad inhibitoria de
COX-2, los compuestos inventivos también pueden
usarse para tratar cáncer que incluye sin limitación cáncer
epitelial y adenocarcinoma.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención
son útiles para tratar isquemia, que incluye isquemia resultante de
oclusión vascular, infarto cerebral, accidente cerebrovascular y
enfermedades vasculares cerebrales relacionadas (incluyendo
accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio). Por
consiguiente, los compuestos pueden usarse para tratar infarto de
miocardio (IM), enfermedad de las arterias coronarias, IM sin onda
Q, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular,
arritmias cardiacas, angina inestable, angina estable crónica,
angina de Prinzmetal, hipertensión arterial, claudicación
intermitente, isquemia asintomática, hipertrofia cardiaca y
enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo, enfermedad
arterial periférica, isquemia crítica de la pierna, prevención de
amputación y prevención de morbilidad cardiovascular tal como IM,
accidente cerebrovascular o muerte).
Adicionalmente, en vista de su actividad en el
tratamiento de isquemia, los compuestos de la invención pueden ser
útiles para tratar síntomas o consecuencias que se producen de
trombosis, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica y
síntomas trombóticos o tromboembólicos o consecuencias asociadas a
y/o producidas por uno o más de los siguientes: accidente
cerebrovascular tromboembólico (incluyendo el resultante de
fibrilación atrial o de trombo mural ventricular o aórtico),
trombosis venosa (incluyendo flebotrombosis profunda), trombosis
arterial, trombosis cerebral, embolia pulmonar, embolia cerebral,
trombofilia (por ejemplo, factor V Leiden y homocistinemia),
síndromes de coagulación y coagulopatías (por ejemplo, coagulación
intravascular diseminada), reestenosis (por ejemplo, tras lesión
arterial inducida endógenamente o exógenamente), fibrilación atrial
y alargamiento ventricular (incluyendo miopatía cardiaca dilatada e
insuficiencia cardiaca). Los compuestos de la invención también
pueden usarse para tratar síntomas o consecuencias de enfermedades
ateroscleróticas y trastornos tales como enfermedad vascular
aterosclerótica, rotura de placas ateroscleróticas, formación de
placas ateroscleróticas, aterosclerosis por trasplante y
aterosclerosis por remodelación vascular. Los compuestos de la
invención pueden usarse adicionalmente para tratar síntomas o
consecuencias de afecciones trombóticas o tromboembólicas asociadas
a cáncer, cirugía, inflamación, infección sistemática, superficies
artificiales (tales como prótesis endovasculares, oxigenadores de
sangre, derivaciones, puertos de acceso vascular, injertos
vasculares, válvulas artificiales, etc.), cardiología
intervencionista tal como angioplastia coronaria transluminal
percutánea (ACTP), inmovilidad, medicación (tal como anticonceptivos
orales, terapia hormonal sustitutiva y heparina), embarazo y muerte
fetal, y complicaciones diabéticas que incluyen retinopatía,
nefropatía y neuropatía.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse para la preservación de tejido, por ejemplo, la preservación
de tejido relacionado con el trasplante de órganos y manipulación
quirúrgica. Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades o
trastornos en otros tejidos o músculos que están asociados a
afecciones isquémicas y/o para potenciar la fuerza o estabilidad de
tejido y músculos. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para
tratar lesión de células musculares y/o necrosis.
Enfermedades y trastornos adicionales que pueden
tratarse con los compuestos inventivos incluyen síndrome del
intestino irritable, trastornos del SNC asociados a isquemia
cerebral tales como infarto cerebral, edema cerebral y similares, y
enfermedades asociadas a proliferación de células de tejido liso,
células mesangiales y fibroblastos. Tales enfermedades incluyen
fibrosis renal, fibrosis hepática, hipertrofia de próstata y
fibrosis pulmonar.
Los compuestos inventivos también pueden usarse
para tratar infecciones virales veterinarias tales como infecciones
por lentivirus que incluyen, pero no se limitan a, virus de la
anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus que incluyen
virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia
bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando los términos "afección asociada a
p38" o "enfermedad o trastorno asociado a p38" se usan en
este documento, cada uno pretende englobar todas las afecciones
identificadas anteriormente como si se repitieran extensamente,
además de cualquier otra afección que está modulada por la actividad
de quinasa p38. Por tanto, la presente invención proporciona
procedimientos para tratar tales afecciones que comprenden
administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad
eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los
procedimientos para tratar afecciones asociadas a quinasas p38
pueden comprender administrar compuestos de fórmula (I) solos o en
combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados tales
como fármacos antiinflamatorios, antibióticos, agentes antivirales,
antioxidantes, agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes,
agentes antitumorales que incluyen agentes antiproliferativos, y
agentes usados para tratar isquemia.
Además, los compuestos particulares de esta
invención tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas
a la actividad de quinasa LIM. Tales afecciones incluyen
enfermedades o trastornos en los que se modulan niveles de actina
como consecuencia de la inhibición de la proteína despolimerizante
de la actina cofilina por quinasas LIM, y en particular,
enfermedades que están asociadas a la sobreproducción de LIMK1 y/o
LIMK2. En vista de su actividad como inhibidores de LIMK1 y LIMK2,
los compuestos particulares de esta invención son, por tanto,
útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen
(pero no se limitan a) los siguientes:
- -
- carcinoma, que incluye el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- -
- tumores de origen mesenquimal que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- -
- otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- -
- tumores del sistema nervioso central y periférico que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas;
- -
- tumores de origen mesenquimal que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y
- -
- otros tumores que incluyen melanoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma.
Los compuestos de pirimidina sustituidos con
fenilo de esta invención también pueden inhibir la angiogénesis de
tumores, afectando así el crecimiento de tumores. Tales propiedades
antiangiogénicas de los compuestos de pirimidina sustituidos con
fenilo de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento
de ciertas formas de ceguera relacionada con revascularización
retiniana, artritis, especialmente artritis inflamatoria,
esclerosis múltiple, reestenosis y psoriasis.
Los compuestos de pirimidina sustituidos con
fenilo de esta invención pueden inducir o inhibir la apoptosis, un
proceso de muerte celular fisiológica crítica para el desarrollo
normal, y la homeostasis. Las alteraciones de las rutas apoptósicas
contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades
humanas. Los compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo de
esta invención serán, como moduladores de apoptosis, útiles en el
tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones
en la apoptosis que incluyen cáncer (particularmente, pero no se
limitan a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53,
tumores de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas tales
como poliposis adenomatosa familiar).
Preferentemente, los compuestos de la invención
pueden usarse para tratar un cáncer seleccionado de cáncer de mama
y cáncer de próstata.
Además, los compuestos particulares de esta
invención tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas
a actividad de quinasa LIM relacionadas con la activación de células
T tales como afecciones inmunológicas.
Los compuestos particulares de esta invención
pueden tener utilidad en el tratamiento de afecciones
cardiovasculares asociadas a la actividad de quinasa LIM. Ejemplos
de afecciones cardiovasculares incluyen isquemia, trombosis,
aterosclerosis, enfermedad arterial periférica y síntomas
trombóticos o tromboembólicos, como se desvelan anteriormente en
este documento.
Cuando los términos "afección asociada a
LIMK", "afección asociada a quinasas LIM", "enfermedad o
trastorno asociado a LIMK" o "enfermedad o trastorno asociado
a quinasas LIM" se usan en este documento, cada uno pretende
englobar todas las afecciones identificadas anteriormente como si se
repitieran extensamente, además de cualquier otra afección que está
modulada por la actividad de quinasa LIM 1 y/o quinasa LIM 2. Por
tanto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar
tales afecciones que comprenden administrar a un sujeto en
necesidad de los mismos una cantidad eficaz de al menos un compuesto
de fórmula (I), o una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo. Los procedimientos para tratar afecciones
asociadas a quinasas LIM pueden comprender administrar compuestos
de fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes
terapéuticos adecuados tales como fármacos antiinflamatorios,
antibióticos, agentes antivirales, antioxidantes, agentes
hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes, otros agentes antitumorales
que incluyen otros agentes antiproliferativos y agentes usados para
tratar isquemia.
Ejemplos de otros agentes antiinflamatorios
adecuados con los que pueden usarse los compuestos inventivos
incluyen aspirina, cromolina, nedocromilo, teofilina, zileuton,
zafirlukast, monteleukast, pranleukast, indometacina e inhibidores
de lipoxigenasa; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
(tales como ibuprofeno y naproxeno); inhibidores de
TNF-\alpha (tales como tenidap y rapamicina o
derivados de los mismos), o antagonistas de
TNF-\alpha (por ejemplo, infliximab, enbrel, D2E7,
OR1384), moduladores de citoquinas (por ejemplo, inhibidores de la
enzima conversora de TNF-alfa [TACE], inhibidores de
la enzima conversora de interleucina-1 (ICE),
agonistas de receptores de interleucina-1),
prednisona, dexametasona, Enbrel®, inhibidores de ciclooxigenasa (es
decir, inhibidores de COX-1 y/o
COX-2 tales como Naproxen® o Celebrex®),
agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig (LEA29Y),
antagonistas de ligando de CD40, inhibidores de IMPDH (tales como
micofenolato [CellCept®] y VX-497), antagonistas de
integrinas, antagonistas de integrinas alfa-4
beta-7, inhibidores de adhesión celular,
antagonistas de interferón gamma, ICAM-1,
inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida,
clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por
ejemplo, priliximab), otros inhibidores de proteínas quinasas
activadas por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina
quinasa (PTK), inhibidores de IKK, terapias para el tratamiento de
síndrome del intestino irritable (por ejemplo, Zelmac®, Zelnorm® y
abridores Maxi-K® tales como los desvelados en la
patente de EE.UU. nº 6.184.231 B1), u otros inhibidores de
NF-\kappaB (tales calfostina, GSAID y quinoxalinas
como se desvelan en la patente de EE.UU. nº 4.200.750);
corticosteroides (tales como beclometasona, triamcinolona,
budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y
dexametasona); esteroides disociados; moduladores de receptores de
quimiocinas (incluyendo antagonistas de receptores de CCR1, CCR2,
CCR3, CCR4 y CXCR2); inhibidores de fosfolipasa A2 secretora y
citosólica, antagonistas de VLA4, glucocorticoides, salicilatos,
óxido nítrico y otros inmunosupresores; e inhibidores de la
translocalización nuclear tales como desoxiespergualina (DSG).
Para tratar el dolor, los compuestos inventivos
pueden usarse en combinación con aspirina, AINE o con agonistas de
receptores 5-HT 1 tales como buspirona, sumitriptan,
eletriptan o rizatriptan.
Ejemplos de antibióticos adecuados con los que
pueden usarse los compuestos inventivos incluyen
\beta-lactamas (por ejemplo, penicilinas,
cefalosporinas y carbopenams); inhibidores de
\beta-lactama y lactamasa (por ejemplo,
augamentina); aminoglicósidos (por ejemplo, tobramicina y
estreptomicina); macrólidos (por ejemplo, eritromicina y
azitromicina); quinolonas (por ejemplo, cipro y tequina); péptidos y
deptopéptidos (por ejemplo, vancomicina, sinercid y daptomicina),
antibióticos basados en medicamentos (por ejemplo, sulfonamidas y
trimetoprim); sistema de polianillos (por ejemplo, tetraciclinas y
rifampinas); inhibidores de la síntesis de proteínas (por ejemplo,
zivox, clorofenicol, clindamicina, etc.); y antibióticos de la clase
nitro (por ejemplo, nitrofuranos y nitroimidazoles).
Ejemplos de agentes antivirales adecuados para
uso con los compuestos inventivos incluyen inhibidores basados en
nucleósidos, inhibidores basados en proteasas e inhibidores del
ensamblaje viral.
Ejemplos de agentes antiosteoporosis adecuados
para uso en combinación con los compuestos de la presente invención
incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH,
raloxifeno, calcitonina, antagonistas del ligando RANK,
antagonistas de receptores sensores de calcio, inhibidores TRAP,
moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) e
inhibidores AP-1.
Ejemplos de antioxidantes adecuados para uso en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen
inhibidores de la peroxidación de lípidos tales como probucol,
BO-653, vitamina A, vitamina E,
AGI-1067 y ácido
\alpha-lipoico.
Un uso adicional de los compuestos de esta
invención es en combinación con agonistas de receptores de
progesterona esteroideos o no esteroideos ("PRA") tales como
levonorgestrel y acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Los compuestos inventivos también pueden usarse
en combinación con agentes antidiabéticos tales como biguanidas
(por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o
sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo,
repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y
glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo,
glucovance), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona,
rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma,
agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2,
inhibidores de la proteína de unión a ácido graso (aP2) tales como
los desvelados en la patente de EE.UU. nº 6.548.529 y cedida al
presente cesionario, péptido-1 similar a glucagón
(GLP-1), inhibidores de glucagón fosforilasa y
dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Además, los compuestos pueden usarse con agentes
que aumentan los niveles de cAMP o cGMP en células para un
beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención
pueden tener efectos ventajosos cuando se usan en combinación con
inhibidores de fosfodiesterasa que incluyen inhibidores de PDE1
(tales como aquellos descritos en Journal of Medicinal Chemistry,
vol. 40, pág. 2196-2210 [1997]), inhibidores de
PDE2, inhibidores de PDE3 (tales como revizinona, pimobendan u
olprinona), inhibidores de PDE4 (tales como rolipram, cilomilast o
piclamilast), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales
como dipiridamol, cilostazol, sildenafilo, denbutilina, teofilina
(1,2-dimetilxantina), ARIFLO^{TM} (es
decir, ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico),
arofilina, roflumilast, C-11294A,
CDC-801,
BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591,
YM-976, PD-189659, mesiopram,
pumafentrina, CDC-998, IC-485 y
KW-4490.
Los compuestos inventivos también pueden ser
útiles en combinación con otras estrategias contra el cáncer y
quimioterapias tales como taxol y/o cisplatino. Los compuestos
pueden usarse conjuntamente con agentes antitumorales tales como
paclitaxel, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino.
En vista de su utilidad en el tratamiento de
isquemia, los compuestos inventivos pueden usarse en combinación
con agentes para inhibir F_{1}F_{0}-ATPasa, que
incluye efrapeptina, oligomicina, aurovertina B, azida y compuestos
descritos en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº
2004/0039033A1 y cedida al presente cesionario; bloqueadores alfa-
o beta-adrenérgicos (tales como propranolol,
nadolol, carvedilol y prazosina) o agonistas
\beta-adrenérgicos (tales como albuterol,
terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y
fenoterol); agentes antianginales tales como nitratos, por ejemplo,
nitratos de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida,
dinitrato de isosorbida y nitrovasodilatadores; agentes
antiarrítmicos que incluyen agentes de clase I (tales como
propafenona); agentes de clase II (propranolol); agentes de clase
III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e
ibutilida); agentes de clase IV (tales como ditiazem y verapamilo);
moduladores de los canales de K^{+} tales como inhibidores de
I_{Ach} e inhibidores de la subfamilia K_{v}1 de abridores de
canales de K^{+} tales como inhibidores de I_{Kur} (por ejemplo,
compuestos desvelados en la patente de EE.UU. nº 6.706.720); y
moduladores de la unión comunicante tales como conexiones; agentes
anticoagulantes o antitrombóticos que incluyen aspirina, warfarina,
ximelagatran, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox,
enoxaparina y dalteparina), agentes antiplaquetarios tales como
bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, (por ejemplo abciximab, eptifibatida
y tirofiban), antagonistas de receptores de tromboxano (por ejemplo,
ifetroban), antagonistas de P2Y_{1} y P2Y_{12} (por ejemplo,
clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de
aspirina/clopidogrel) e inhibidores del factor Xa (por ejemplo,
fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio
sodio-hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida,
flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida,
metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida,
ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida,
musolimina, bumetanida, triamtreneno y amilorida.
Adicionalmente, los compuestos inventivos pueden
usarse en combinación con moduladores de perfiles de lípidos y
agentes antiateroscleróticos que incluyen inhibidores de
HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina,
simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522,
itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (a.k.a.
rosuvastatina, atavastatina o visastatina), pravacol, inhibidores
de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos
biliares (tales como questran), niacina y combinaciones de
niacina/estateno, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de
cotransportadores de Na^{+} ileal/ácido biliar, inhibidores de
ACAT1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2,
inhibidores de proteínas de transporte de triglicéridos microsomales
(tales como se desvelan en las patentes de EE.UU. nº 5.739.135,
5.712.279 y 5.760.246), inhibidores de la absorción de colesterol
(tales como Zetia®), inhibidores de proteínas de transferencia de
ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414),
agonistas de PPAR-delta, agonistas de
PPAR-alfa, agonistas duales de
PPAR-alfa/delta, agonistas de
LXR-alfa, agonistas de LXR-beta,
agonistas duales de LXR alfa/beta y moduladores de SCAP.
La combinación de los compuestos inventivos con
otros agentes terapéuticos puede demostrar que tiene efectos
aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para
aumentar la eficacia de la administración o disminuir la
dosificación para reducir posibles efectos secundarios.
Los otros agentes terapéuticos anteriores,
cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente
invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas
en el vademécum (PDR) o como se determine de otro modo por un
experto en la materia. En los procedimientos de la presente
invención, otros agente(s) terapéutico(s) tales
pueden administrarse antes de, simultáneamente a o tras la
administración de los compuestos inventivos.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que pueden tratar afecciones asociadas
a quinasas p38 que incluyen afecciones mediadas por
TNF-\alpha, IL-1 y/o
IL-8, como se describe anteriormente. Las
composiciones inventivas pueden contener otros agentes terapéuticos
como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas
pueden formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o
líquidos convencionales, además de aditivos farmacéuticos de un
tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo,
excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas,
etc.) según técnicas tales como las muy conocidas en la técnica de
formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse mediante cualquier medio adecuado para la afección que
va a tratarse, que puede depender de la necesidad de tratamiento
específico para sitio o cantidad de fármaco que va a administrarse.
La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades
relacionadas con la piel, y se prefiere tratamiento sistemático
para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan
otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden
administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen
jarabes; tópicamente, tal como en forma de disoluciones,
suspensiones, geles o pomadas; sublingualmente; bucalmente;
parenteralmente tal como por inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo,
como disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables
estériles); nasalmente tal como por pulverización por inhalación;
tópicamente tal como en forma de una crema o pomada; rectalmente tal
como en forma de supositorios; o liposomalmente. Pueden
administrarse formulaciones de unidades de dosificación que
contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no
tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada
para liberación inmediata o liberación sostenida. La liberación
inmediata o liberación sostenida puede lograrse con composiciones
farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación
sostenida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o
bombas osmóticas.
Las composiciones ejemplares para administración
tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite
mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ejemplares para administración
por vía oral incluyen suspensiones que pueden contener, por
ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico
o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como
potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales
como los conocidos en la técnica; y los comprimidos de liberación
inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de
magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, sustancias
de relleno, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los
conocidos en la técnica. Los compuestos inventivos también pueden
administrarse por vía oral por administración sublingual y/o bucal,
por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados.
Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida
disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas.
En tales formulaciones también pueden estar incluidos excipientes
de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o
polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión
mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio
(SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®);
y agentes para controlar la liberación tales como copolímero
poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse
lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y
estabilizadores para facilitar la preparación y el uso.
Las composiciones ejemplares para la
administración de aerosoles nasales o por inhalación incluyen
disoluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u
otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para
potenciar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes
solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la
técnica.
Las composiciones ejemplares para administración
parenteral incluyen disoluciones o suspensiones inyectables que
puede contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes
parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados tales como manitol,
1,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer, una
disolución isotónica de cloruro sódico u otros agentes de
dispersión o humectantes y de suspensión adecuados que incluyen mono
o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido
oleico.
Las composiciones ejemplares para administración
rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo,
excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
ésteres de glicéridos o polietilenglicoles sintéticos, que son
sólidos a temperaturas ordinarias pero licuan y/o se disuelven en la
cavidad rectal para liberar el fármaco.
Un experto en la materia puede determinar la
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención e incluye
cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de
aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto
activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en
forma de dosis divididas individuales tales como de 1 a 4 veces por
día. Se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia específica
de la dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse
y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad
del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la
duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso
corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y el
tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de
fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos
preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más
preferentemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y
animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares.
Por tanto, cuando el término "paciente" se usa en este
documento, este término pretende incluir a todos los sujetos, lo más
preferentemente a especies de mamíferos, que están afectados por la
mediación de niveles de enzima p38.
En general, los compuestos preferidos de la
presente invención, tales como los compuestos particulares
desvelados en los siguientes ejemplos, se han identificado para
inhibir la actividad de una o más enzimas p38\alpha/\beta,
TNF-\alpha, LIMK1 y/o LIMK2. Las potencias pueden
calcularse y expresarse como constantes de inhibición (valores de
K_{i}) o como valores de CI_{50} (concentración inhibitoria al
50%) y se refieren a actividad medida empleando los sistemas de
ensayo in vitro descritos en este documento. Los valores
ejemplares para compuestos que inhiben la actividad de enzimas
p38\alpha/\beta incluyen concentración equivalente a, o más
potente que, 10 \muM, preferentemente 1 \muM, y más
preferentemente 0,1 \muM, mostrando así a los compuestos
particulares de la presente invención como inhibidores eficaces de
enzimas p38\alpha/\beta. Los valores ejemplares para compuestos
que inhiben la actividad de TNF-\alpha incluyen
concentración equivalentes a, o más potentes que, 20 \muM,
preferentemente 2 \muM, y más preferentemente 0,2 \muM,
mostrando así a los compuestos particulares de la presente
invención como inhibidores eficaces de TNF-\alpha.
Los valores ejemplares para compuestos que inhiben la actividad de
enzimas LIMK1 incluyen concentración equivalente a, o más potente
que, 10 \muM, preferentemente 1 \muM, y más preferentemente 0,1
\muM, mostrando así a los compuestos particulares de la presente
invención como inhibidores eficaces de enzimas LIMK1. Los valores
ejemplares para compuestos que inhiben la actividad de enzimas LIMK2
incluyen concentración equivalente a, o más potente que, 10 \muM,
preferentemente 1 \muM, y más preferentemente 0,1 \muM,
mostrando así a los compuestos particulares de la presente
invención como inhibidores eficaces de enzimas LIMK2.
Los ADNc de isozimas p38\alpha, \beta y
\gamma humanas se clonaron por PCR. Estos ADNc se subclonaron en
el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteína de fusión
GST-p38 se expresó en E. coli y se purificó
a partir de sedimentos bacterianos por cromatografía de afinidad
usando glutatión agarosa. La proteína de fusión de p38 se activó
incubando con MKK6 constitutivamente activo. La p38 activa se separó
de MKK6 por cromatografía de afinidad. El MKK6 constitutivamente
activo se generó según Raingeaud y col., [Mol. Cell. Biol.
1247-1255 (1996)].
Se obtuvo sangre completa humana heparinizada de
voluntarios sanos. Las células mononucleares de sangre periférica
(CMSP) se purificaron a partir de sangre completa humana por
centrifugación en gradiente de densidad con
Ficoll-Hypaque y se resuspendieron a una
concentración de 5 x 10^{6}/ml en medio de ensayo (medio RPMI que
contiene suero bovino fetal al 10%). Se incubaron 50 \mul de
suspensión de células con 50 \mul de compuesto de prueba (4X
concentración en medio de ensayo que contiene DMSO al 0,2%) en
placas de cultivo de tejido de 96 pocillos durante 5 minutos a TA.
Entonces se añadieron 100 \mul de LPS (200 ng/ml de mezcla madre)
a la suspensión de células y la placa se incubó durante 6 horas a
37ºC. Tras la incubación, el medio de cultivo se recogió y se
almacenó a -20ºC. La concentración de TNF-\alpha
en el medio se cuantificó usando un kit de ELISA patrón
(Pharmingen-San Diego, CA). Se calcularon las
concentraciones de TNF-\alpha y los valores de
CI_{50} para los compuestos de prueba (concentración de compuesto
que inhibió la producción de TNF-\alpha estimulada
por LPS el 50%) mediante análisis de regresión lineal.
Los ensayos se realizaron en placas de 96
pocillos con fondo en V. El volumen de ensayo final fue 60 \mul
preparado a partir de tres adiciones de 20 \mul de enzima,
sustratos (MBP y ATP) y compuestos de prueba en ensayo tampón (Tris
50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM). La p38
activada bacterianamente expresada se preincubó con compuestos de
prueba durante 10 min antes de la iniciación de la reacción con
sustratos. La reacción se incubó a 25ºC durante 45 min y se terminó
añadiendo 5 \mul de EDTA 0,5 M a cada muestra. La mezcla de
reacción se aspiró sobre Filtermat previamente humedecido usando un
recolector de células Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), luego se
lavó con PBS. Entonces, Filtermat se secó en un horno microondas
durante 1 min, se trató con cera de centelleo MeltilLex A (Wallac)
y se contó en un contador de centelleo Microbeta modelo 1450
(Wallac). Los datos de inhibición se analizaron por regresión no
lineal por mínimos cuadrados usando Prizm (GraphPadSoftware). La
concentración final de reactivos en los ensayos es ATP, 1 \muM;
[\gamma-^{33}P]ATP, 3 nM; MBP (Sigma,
#M1891), 2 \mug/pocillo; p38, 10 nM; y DMSO, 0,3%.
Se inyectaron intraperitonealmente ratones
(Balb/c hembra, 6-8 semanas de edad, Harlan Labs;
n=8/grupo de tratamiento) con 50 \mug/kg de lipopolisacárido
(LPS; cepa de E. coli 0111:B4, Sigma) suspendido en solución
salina estéril. Noventa minutos después, los ratones se sedaron
mediante inhalación de CO_{2}:O_{2} y se obtuvo una muestra de
sangre. El suero se separó y se analizó para concentraciones de
TNF-alfa mediante ensayo de ELISA comercial por las
instrucciones del fabricante (R&D Systems, Mineápolis, MN).
Los compuestos de prueba se administraron por
vía oral diversas veces antes de la inyección de LPS. Los compuestos
se dosificaron como suspensiones o como disoluciones en diversos
vehículos o agentes solubilizantes.
Las regiones codificantes de ADNc
correspondientes a los dominios de quinasas de LIMK1 (número de
registro P53667, aminoácidos 321 a 647) y LIMK2 (número de registro
P53671, aminoácidos 312 a 638) se aislaron y se clonaron en el
vector de entrada de Gateway pENTR TOPO (Invitrogen) usando PCR. Los
insertos de ADNc se transfirieron al vector donante de baculovirus
pDEST 10 según los procedimientos sugeridos por el fabricante
(Invitrogen). Los baculovirus recombinantes que expresaban los
dominios de quinasas de LIMK1 y LIMK2 como proteínas de fusión de
glutatión S-transferasa (GST) se generaron usando el
sistema Bac-to-Bac (Invitrogen)
según el procedimiento del fabricante.
Para la producción de las quinasas recombinantes
GST-LIMK1 y GST-LIMK2, las células
Sf9 que crecían en fase logarítmica se infectaron con los
baculovirus correspondientes a MOI = 5 durante 2 días. Las células
se recogieron y se resuspendieron en tampón A frío en hielo [HEPES
50 mM, pH 7,5, NaF 50 mM, NaCl 100 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM,
glicerina al 10%, tensioactivo
Triton-X-100 al 1% e inhibidores de
proteasas completos (1 comprimido/50 ml, Roche Diagnostics)].
Después de la centrifugación (16.000 g, 20 min, 4ºC), los
sobrenadantes se incubaron con glutatión sefarosa 4B (Amersham
Pharmacia Biotech; 1 ml de volumen de lecho por litro de lisado)
durante 1 h a 4ºC y se lavaron 2 veces con 15 volúmenes de lecho de
tampón A y 2 veces con 15 volúmenes de lecho de tampón B (HEPES 50
mM, pH 7,5, NaF 50 mM, NaCl 100 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM y
glicerina al 10%). Entonces, las perlas de sefarosa se
resuspendieron en 2 volúmenes de lecho de tampón B y se vertieron en
columnas desechables. Las proteínas de fusión de GST se eluyeron
con tampón B que contenía glutatión 10 mM y se almacenaron a
-70ºC.
El ADNc del factor de despolimerización de la
actina de longitud completa (ADF, número de registro P60981) se
clonó en el vector pET28N-BioPn para la expresión de
bacterias. La expresión se llevó a cabo en células BL21(DE3)
con plysS en medio M9CA (Teknova) después de la cotransformación con
el vector pBirA (para la coexpresión de biotina ligasa). Las
células sin inducir se enfriaron sobre hielo durante 30 minutos
alcanzando DO_{600} de 0,6 a 0,8, inducida por la adición de IPTG
0,4 mM y biotina 50 \muM, y se incubaron durante 16 horas a 20ºC.
Las células se recogieron por centrifugación. El sedimento de
células se lisó congelando y descongelando en PBS que contenía
imidazol 5 mM y comprimido de inhibidor de proteasa sin EDTA (1
comprimido/50 ml, Roche Diagnostics). El lisado se digirió con
ADNsa I y se centrifugó (10.000 xg durante 20 min). El ADF
biotinilado en el sobrenadante se unió a resina
Ni-NTA (Qiagen), se lavó y se eluyó con imidazol 200
mM. Las proteína se dializó contra tampón de almacenamiento (HEPES
50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM) y se almacenó a - 70ºC.
Se emplearon ensayos de precipitación de TCA
basados en filtros para determinar los valores de CI_{50} contra
LIMK1 y LIMK2 usando ADF biotinilado como sustrato proteínico y los
dominios de quinasas de LIMK1 y LIMK2 como fuentes de enzima en
presencia de ATP 1 \muM. Las reacciones (60 \mul) que contenían
HEPES 25 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 5 mM, ATP 1
\muM, 83 \mug/ml de ADF biotinilado, 167 ng/ml de
GST-LIMK1 (o 835 ng/ml de GST-LIMK2)
y diversas concentraciones del compuesto probado se llevaron a cabo
a temperatura ambiente durante 30 min (60 min para LIMK2) en una
placa de 96 pocillos. Después de terminar las reacciones mediante
la adición de 140 \mul de TCA al 20% y NaPPi 100 mM, las proteínas
precipitadas por TCA se recogieron sobre placas Unifilter GF/C
(Perkin-Elmer) y se lavaron. La radiactividad
incorporada se determinó entonces usando TopCount (Packard
Instrument) después de la adición de 35 \mul de fluido de
centelleo Microscint.
Para facilitar la referencia, las siguientes
abreviaturas se emplean en este documento, incluyendo los
procedimientos de preparación y los Ejemplos que siguen:
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo
CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o
benciloxicarbonilo
DCM = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
PmB = para-metoxibencilo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMS = trimetilsililo
HATU = hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
KOH = hidróxido potásico
K_{2}CO_{3} = carbonato de potasio
POCl_{3} = oxicloruro de fósforo
KOtBu = t-butóxido de
potasio
EDC o EDCI = clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DIPEA = diisopropiletilamina
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
hidratado
m-CPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
NaH = hidruro de sodio
NaOEt = etóxido de sodio
NaOH = hidróxido sódico
Na_{2}S_{2}O_{3} = tiosulfato de sodio
HCl = cloruro de hidrógeno
NMP = N-metilpirrolidinona
CO_{2} = dióxido de carbono
Pd = paladio
Pd/C = paladio sobre carbono
s = segundo(s)
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol(es)
N = normal
M = molar
ºC = grados Celsius
ta = temperatura ambiente
tiempo de ret. o t_{R} = tiempo de
retención (minutos)
anhid. = anhidro
sat = saturada
ac. = acuosa
HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución
EM/CL = espectrometría de masas cromatografía/
líquida de alta resolución
EM = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
MHz = megahercio
s = singlete
m = multiplete
d = doblete
dd = doblete de doblete
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
generalmente según los siguientes esquemas y el conocimiento de un
experto en la materia.
Esquema
1
El Compuesto 8 puede prepararse a partir del
Compuesto 1 como se representa en el Esquema 1. El Compuesto 1
puede hacerse reaccionar con
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(DMF-DMA) en un disolvente, tal como etanol, para
proporcionar el Compuesto 2. El Compuesto 2 puede ciclarse con
\alpha-cloroacetona en un disolvente, tal como
acetonitrilo, para proporcionar el Compuesto 3. El Compuesto 3 puede
hacerse reaccionar con
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(DMF-DMA) para proporcionar el Compuesto 4. El
Compuesto 4 puede hacerse reaccionar con urea en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio, para proporcionar el Compuesto 5.
El Compuesto 5 puede convertirse en el Compuesto 6 mediante
reacción con oxicloruro de fósforo en presencia de una base, tal
como base de Hunig, en un disolvente, tal como tolueno. Finalmente,
el Compuesto 6 puede acoplarse al Compuesto 7 en presencia de
catalizadores, tales como Pd(PPh_{3})_{4}, y en
presencia de una base, tal como K_{3}PO_{4}, en un disolvente,
tal como tolueno, para proporcionar el Compuesto 8.
Esquema
2
Alternativamente, el Compuesto 10 puede
prepararse a partir del Compuesto 4 haciendo reaccionar el Compuesto
9, en presencia de una base, tal como etóxido de sodio, en un
disolvente, tal como etanol, como se representa en el Esquema
2.
Esquema
3
El Compuesto 13 puede prepararse a partir del
Compuesto 3 como se representa en el Esquema 3. El Compuesto 3
puede hacerse reaccionar con el Compuesto 11 en presencia de una
base, tal como hidróxido potásico, en un disolvente, tal como
etanol, para proporcionar el Compuesto 12. El Compuesto 12 puede
acoplarse al Compuesto 9 para proporcionar el Compuesto 13 en
presencia de una base, tal como etóxido de sodio, en presencia de un
disolvente, tal como etanol.
Esquema
4
El Compuesto 21 puede prepararse a partir del
Compuesto 2 como se representa en el Esquema 4. El Compuesto 2
puede ciclarse con 4-cloroacetoacetato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal
como acetonitrilo, para proporcionar el Compuesto 14. El Compuesto
14 puede hacerse reaccionar con tiourea en presencia de una
cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico
(PPTs) en un disolvente, tal como xileno, para proporcionar el
Compuesto 15. El Compuesto 15 puede alquilarse con agente
alquilante, tal como yodometano, en presencia de una base, tal como
carbonato de potasio, en un disolvente, tal como acetona, para
proporcionar el Compuesto 16. El Compuesto 16 puede convertirse en
el Compuesto 17 mediante reacción con oxicloruro de fósforo en
presencia de una base, tal como base de Hunig, en un disolvente, tal
como tolueno. El Compuesto 17 puede acoplarse al Compuesto 7 en
presencia de catalizadores, tales como
Pd(PPh_{3})_{4}, y en presencia de una base, tal
como K_{3}PO_{4}, en un disolvente, tal como tolueno. El
Compuesto 18 puede oxidarse en presencia de un oxidante, tal como
el compuesto Oxone^{TM}, en un disolvente, tal como metanol
acuoso, para proporcionar el Compuesto 19. Finalmente, el Compuesto
19 puede acoplarse al Compuesto 20, en presencia de un disolvente,
tal como etanol, para proporcionar el Compuesto 21.
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Esquema
4a
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Alternativamente, el Compuesto 21 puede
prepararse como se describe en el Esquema 4a haciendo reaccionar
monobromhidrato de
2-amino-5-bromotiazol
con anhídrido de t-butoxicarbonilo en un disolvente
básico, tal como piridina, para proporcionar el Compuesto 22. El
Compuesto 22 puede entonces hacerse reaccionar con un alcohol 22a
apropiado en presencia de DEAD y Ph_{3}P en un disolvente
aprótico, tal como THF, para proporcionar el Compuesto 22b. El
Compuesto 22b puede litiarse con un reactivo de
alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en un disolvente
aprótico, tal como THF, seguido por reacción con
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
para proporcionar el Compuesto 22c. El Compuesto 22c puede
acoplarse al Compuesto 22d bajo la catálisis de un catalizador de
palacio (0) en presencia de una base, tal como fosfato de potasio
acuoso, en un sistema de disolventes mixto, tal como etanol en
tolueno, para proporcionar el Compuesto 22e. El Compuesto 22e puede
entonces acoplarse al Compuesto 7 bajo condiciones similares para
proporcionar el Compuesto 22f. El Compuesto 22f puede convertirse
en el Compuesto 22g mediante reacción con un agente de oxidación
apropiado, tal como Oxone, en un disolvente apropiado, tal como
metanol acuoso. El Compuesto 22g puede entonces hacerse reaccionar
con una amina 20 apropiada para proporcionar 22h. Finalmente, el
Compuesto 22h puede hacerse reaccionar en condiciones ácidas tales
como HCl en dioxano para proporcionar el Compuesto 21.
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Esquema
4b
El Compuesto 21aaa puede prepararse a partir del
Compuesto 17 como se representa en el Esquema 4b. El Compuesto 17
puede acoplarse al Compuesto 7a en presencia de un catalizador, tal
como Pd(PPh_{3})_{4}, y en presencia de una
base, tal como K_{3}PO_{4}, en un disolvente, tal como tolueno.
El Compuesto 18a puede oxidarse en presencia de un oxidante, tal
como el compuesto Oxone^{TM}, en un disolvente, tal como metanol
acuoso, para proporcionar el Compuesto 19a. El Compuesto 19a puede
convertirse en el Compuesto 21a mediante reacción con la amina 20a
en presencia de un disolvente, tal como etanol. El Compuesto 21a
puede hacerse reaccionar con ácido, tal como cloruro de hidrógeno,
en un disolvente, tal como dioxano, para proporcionar el Compuesto
21aa. Finalmente, puede dejarse que el Compuesto 21aa reaccione con
un reactivo de activación, tal como cloroformiato de
p-nitrofenilo, en presencia de una base, tal como
trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, luego se
hace reaccionar con la amina 20aa para proporcionar el Compuesto
21aaa.
Esquema
4bb
Además, el Compuesto 21c puede hacerse
reaccionar con cloruro de ácido 74 en presencia de una base, tal
como trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, para
proporcionar la amida 21d. Además, el Compuesto 1 puede hacerse
reaccionar con cloroformiato 75 bajo condiciones similares para
proporcionar el carbamato 21e.
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Esquema
4c
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El Compuesto 21b puede prepararse a partir del
Compuesto 19 haciendo reaccionar el Compuesto 19 con un agente
reductor, tal como borohidruro de litio, en un disolvente, tal como
THF, para proporcionar el Compuesto 21b como se representa en el
Esquema 4c.
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Esquema
4d
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Además, el Compuesto 22o puede prepararse a
partir del Compuesto 22i como se describe en el Esquema 4d. El
Compuesto 22i puede bromarse en presencia de un reactivo de
bromación apropiado, tal como N-bromosuccinimida
(NBS), en un disolvente aprótico, tal como DMF, para proporcionar el
Compuesto 22j. El Compuesto 22j puede entonces convertirse en el
Compuesto 22k mediante litiación usando un reactivo de
alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en un disolvente
aprótico, tal como THF, seguido por reacción con
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
El Compuesto 22k puede acoplarse al Compuesto 22d bajo la catálisis
de un catalizador de palacio (0) en presencia de una base, tal como
fosfato de potasio acuoso, en un sistema de disolventes mixto, tal
como etanol en tolueno, para proporcionar el Compuesto 221. El
Compuesto 221 puede entonces acoplarse al Compuesto 7 bajo
condiciones similares para proporcionar el Compuesto 22m. El
Compuesto 22m puede convertirse en el Compuesto 22n mediante
reacción con un agente de oxidación apropiado, tal como Oxone, en un
disolvente apropiado, tal como metanol acuoso. Finalmente, el
Compuesto 22n puede entonces hacerse reaccionar con una amina 20
apropiada para proporcionar el Compuesto 22o.
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Esquema
4e
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El Compuesto 19b puede prepararse a partir del
Compuesto 18a como se representa en el Esquema 4e. El Compuesto 18a
puede hacerse reaccionar con ácido, tal como cloruro de hidrógeno,
en un disolvente, tal como dioxano, para proporcionar el Compuesto
18b. El Compuesto 18b puede dejarse reaccionar con un reactivo de
activación, tal como carbonildiimidazol (CDI), en presencia de una
base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como
diclorometano, luego se hace reaccionar con la amina 20a para
proporcionar el Compuesto 18bb. Alternativamente, el Compuesto 18b
puede dejarse reaccionar con isocianato 20a' en presencia de una
base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como
diclorometano, para proporcionar el Compuesto 18bb. El Compuesto
18bb puede oxidarse en presencia de un oxidante, tal como el
compuesto Oxone^{TM}, en un disolvente, tal como metanol acuoso,
para proporcionar el Compuesto 18bbb. Finalmente, el Compuesto 18bbb
puede convertirse en el Compuesto 19b mediante reacción con la
amina 20aa en presencia de un disolvente, tal como etanol.
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siguiente)
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Esquema
4f
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El Compuesto 19hh puede prepararse a partir del
Compuesto 19aa como se representa en el Esquema 4f. El Compuesto
19aa puede oxidarse en presencia de un oxidante, tal como óxido de
manganeso (IV), en un disolvente, tal como THF, para proporcionar
el Compuesto 19bb. El Compuesto 19bb puede dejarse reaccionar con un
reactivo de Grignard, tal como cloruro de metilmagnesio, en un
disolvente, tal como THF, para proporcionar el Compuesto 19cc. El
Compuesto 19cc puede convertirse en el Compuesto 19dd mediante
reacción con DPPA, en presencia de base, tal como DBU, en un
disolvente, tal como tolueno. El Compuesto 19dd puede oxidarse en
presencia de un oxidante, tal como Oxone^{TM}, en un disolvente,
tal como metanol acuoso, para proporcionar el Compuesto 19ee. El
Compuesto 19ee puede hacerse reaccionar con la amina 20a para
proporcionar el Compuesto 19ff. El Compuesto 19ff puede reducirse al
Compuesto 19gg en presencia de agente reductor, tal como PPh_{3},
en un disolvente tal como THF acuoso. Finalmente, el Compuesto 19gg
puede dejarse reaccionar con un reactivo de activación, tal como
carbonildiimidazol (CDI), en presencia de una base, tal como
trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, seguido por
la reacción con la amina 20aa para proporcionar el Compuesto
19hh.
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Esquema
5
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El Compuesto 29 puede prepararse a partir de
terc-butoxicarboniltiourea como se representa en el Esquema
5. La terc-butoxicarboniltiourea puede hacerse reaccionar con
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(DMF-DMA) en un disolvente, tal como etanol, para
proporcionar el Compuesto 23. El Compuesto 23 puede ciclarse con
\alpha-cloroacetona en presencia de una base, tal
como trietilamina, en un disolvente, tal como acetonitrilo, para
proporcionar el Compuesto 24. El Compuesto 24 puede hacerse
reaccionar con el Compuesto 11 en presencia de una base, tal como
hidróxido potásico, en un disolvente, tal como etanol, para
proporcionar el Compuesto 25. El Compuesto 25 puede acoplarse al
Compuesto 9 para proporcionar el Compuesto 26 en presencia de una
base, tal como etóxido de sodio, en presencia de un disolvente, tal
como etanol. El Compuesto 26 puede hacerse reaccionar con un ácido,
tal como cloruro de hidrógeno, en un disolvente, tal como dioxano,
para proporcionar el Compuesto 27. El Compuesto 27 puede
convertirse en el Compuesto 28 mediante reacción con nitrito de
t-butilo en presencia de un catalizador, tal como
Cu(II)Br_{2}, en presencia de un disolvente, tal
como diclorometano. Finalmente, el Compuesto 28 puede convertirse
en el Compuesto 29 mediante reacción con una amina, en un
disolvente, tal como etanol.
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Esquema
6
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Alternativamente, el Compuesto 29 puede
prepararse a partir del Compuesto 30 comercialmente disponible como
se representa en el Esquema 6. El Compuesto 30 puede convertirse en
el Compuesto 31 mediante reacción con una base, tal como
n-butil-litio, seguido por
carboxilación para proporcionar el Compuesto 31. El Compuesto 31
puede hacerse reaccionar con un reactivo, tal como cloruro de
tionilo, en presencia de un catalizador, tal como DMF, en un
disolvente, tal como diclorometano, para proporcionar el Compuesto
32. El Compuesto 32 puede acoplarse al Compuesto 33 en presencia de
catalizadores, tales como PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}
y yoduro de cobre, y en presencia de una base, tal como
trietilamina, en un disolvente, tal como THF, para proporcionar el
Compuesto 34. El Compuesto 34 puede convertirse en el Compuesto 36
mediante acoplamiento al Compuesto 35 en presencia de una base, tal
como etóxido de sodio, en presencia de un disolvente, tal como
etanol. El Compuesto 36 puede oxidarse en presencia de un oxidante,
tal como el compuesto Oxone^{TM}, en un disolvente, tal como
metanol acuoso, para proporcionar el Compuesto 37. Finalmente, el
Compuesto 37 puede acoplarse a la amina 38, en presencia de un
disolvente, tal como NMP, para proporcionar el Compuesto 29.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
6a
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Alternativamente, el Compuesto 29 puede
prepararse a partir del Compuesto 38a comercialmente disponible como
se representa en el Esquema 6a. El Compuesto 38a puede convertirse
en el Compuesto 38b mediante reacción con dicarbonato de
di-terc-butilo [(Boc)_{2}O] en un disolvente básico,
tal como piridina, el Compuesto 38b puede convertirse luego en el
Compuesto 38d mediante acoplamiento al alcohol 38c en presencia de
azodicarboxilato de dietilo (DEAD), trifenilfosfina y una base, tal
como trietilamina, en un disolvente, tal como THF. El Compuesto 38d
puede hacerse reaccionar con trimetilsililacetileno en presencia de
catalizadores, tales como PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}
y yoduro de cobre, y en presencia de una base, tal como
trietilamina, en un disolvente, tal como THF, para proporcionar el
Compuesto 38e. La disililación de Compuesto 38e para proporcionar el
Compuesto 38f puede llevarse a cabo usando una base, tal como
K_{2}CO_{3}, en presencia de un disolvente alcohólico, tal como
metanol. El Compuesto 38f puede acoplarse al Compuesto 38g en
presencia de catalizadores, tales como
PdCh(PPh_{3})_{4} y yoduro de cobre, y en
presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal
como THF, para proporcionar el Compuesto 38h, y el Compuesto 38h
puede acoplarse al Compuesto 38i en presencia de una base, tal como
NaOEt, en un disolvente, tal como etanol, para proporcionar el
Compuesto 38j. Finalmente, el Compuesto 29 puede prepararse a
partir del Compuesto 38j mediante reacción con un ácido, tal como
cloruro de hidrógeno, en presencia de un disolvente, tal como
dioxano.
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Esquema
7
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Alternativamente, el Compuesto 29 puede
prepararse a partir del Compuesto 14 como se representa en el
Esquema 7. El Compuesto 14 puede convertirse en el Compuesto 40
mediante reacción con el Compuesto 39 en presencia de base, tal
como DBU, en un disolvente, tal como DMF. El Compuesto 40 puede
convertirse en el Compuesto 41 mediante reacción con oxicloruro de
fósforo en presencia de una base, tal como base de Hunig, en un
disolvente, tal como tolueno. Finalmente, el Compuesto 41 puede
acoplarse al Compuesto 8 en presencia de un catalizador, tal como
Pd(PPh_{3})_{4}, y en presencia de una base, tal
como K_{3}PO_{4}, en un disolvente, tal como tolueno, para
proporcionar el Compuesto 29.
Esquema
8
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El Compuesto 46 puede prepararse a partir del
Compuesto 16 como se representa en el Esquema 8. El Compuesto 16
puede oxidarse en presencia de un oxidante, tal como el compuesto
Oxone^{TM}, en un disolvente, tal como metanol acuoso, para
proporcionar el Compuesto 42. El Compuesto 42 puede convertirse en
el Compuesto 44 mediante reacción con una amina 43 en un
disolvente, tal como etanol. El Compuesto 44 puede convertirse en el
Compuesto 45 mediante reacción con oxicloruro de fósforo en
presencia de una base, tal como base de Hunig, en un disolvente,
tal como tolueno. Finalmente, el Compuesto 45 puede convertirse en
el Compuesto 46 mediante acoplamiento al Compuesto 8 en presencia
de un catalizador, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, y en
presencia de una base, tal como K_{3}PO_{4}, en un disolvente,
tal como tolueno.
\newpage
Esquema
12
El Compuesto 70 puede prepararse a partir del
Compuesto 3 como se representa en el Esquema 12. El Compuesto 3
puede hacerse reaccionar con el Compuesto 66, en presencia de una
base, tal como hidróxido potásico, y un disolvente, tal como
etanol, para proporcionar el Compuesto 67. El Compuesto 67 puede
acoplarse al Compuesto 9 para proporcionar el Compuesto 68, en
presencia de una base, tal como etóxido de sodio, y un disolvente,
tal como etanol. El Compuesto 68 puede convertirse en el Compuesto
69 en presencia de un ácido, tal como TFA. Finalmente, el Compuesto
69 puede alquilarse con un haluro de alquilo primario, tal como
1-yodopropano, una base, tal como carbonato de
potasio, y en un disolvente, tal como DMF, para dar el Compuesto
70.
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Esquema
13
Alternativamente, como se representa en el
Esquema 13, el Compuesto 69 puede alquilarse con un haluro de
alquilo ramificado, tal como 3-bromopentano, en
presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y en un
disolvente, tal como DMF, para dar el Compuesto 71.
En los siguientes ejemplos, los tiempos de
retención de HPLC se determinaron usando las siguientes condiciones:
columna Ballistic YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm con un sistema binario de
disolventes en los que el disolvente A = 10% de metanol, 90% de
agua, ácido fosfórico al 0,2% y el disolvente B = 90% de metanol,
10% de agua y ácido fosfórico al 0,2%, velocidad de flujo = 4
ml/min, tiempo del gradiente lineal = 4 min, % de B inicial = 0, %
de B final = 100.
Los análisis de EM/CL se realizaron usando las
siguientes condiciones: columna Waters Xterra 5 \muM 4,6 x 30 mm
con un sistema binario de disolventes en los que el disolvente A =
10% de metanol, 90% de agua, ácido trifluoroacético al 0,1% y el
disolvente B = 90% de metanol, 10% de agua y ácido trifluoroacético
al 0,1%, velocidad de flujo = 4 ml/min, tiempo del gradiente lineal
= 2 min, % de B inicial = 0, % de B final = 100.
Las purificaciones por HPLC preparativa en fase
inversa se realizaron usando las siguientes condiciones: columna
Ballistic YMC S5 ODS 20 x 100 mm con un sistema binario de
disolventes en los que el disolvente A = 10% de metanol, 90% de
agua, ácido trifluoroacético al 0,1% y el disolvente B = 90% de
metanol, 10% de agua y ácido trifluoroacético al 0,1%, velocidad de
flujo = 20 ml/min, tiempo del gradiente lineal = 10 min, % de B
inicial = 20, % de B final = 100.
Las cantidades de disolvente para los tiempos de
retención de HPLC anteriores, purificaciones por HPLC y análisis de
EM/CL se presentan en volumen.
Todos los reactivos se compraron de fuentes
comerciales, a menos que se indique lo contrario. Todas las
reacciones se realizaron bajo una atmósfera de argón. Las
reacciones realizadas en medios acuosos se realizaron bajo una
atmósfera ambiente, a menos que se indique lo contrario. Los
rendimientos se presentan como % en moles.
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Etapa 1: Preparación 1
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Una mezcla de n-propiltiourea
(4,00 g, 33,8 mmol) y
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (5,4 ml,
40,6 mmol) en etanol absoluto (70 ml) se sometió a reflujo durante
1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite transparente
resultante se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadieron
hexanos (100 ml). Después de reposar durante 1 h, el sólido se
recogió por filtración y se lavó con hexanos adicionales para
proporcionar 5,55 g (95%) de la Preparación 1 como un sólido
blanco. Tiempo de ret. de HPLC: 1,07 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 174,12.
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Etapa 2: Preparación 2
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Una mezcla de la Preparación 1 (2,31 g, 13,3
mmol) y cloroacetona (1,27 ml, 15 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se
sometió a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se agitó con bicarbonato sódico acuoso saturado durante 10
min y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío para
proporcionar 2,32 g (94%) de la Preparación 2 como un sólido de
color tostado. Tiempo de ret. de HPLC: 1,57 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 185,12. RMN ^{1}H: (CD_{3}Cl, 500
MHz) \delta 7,74 (s, 1H), 5,99 (s. a., 1H), 3,25 (t, 2H), 2,42
(s, 3H), 1,69 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
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Etapa 3: Preparación 3
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Una mezcla de la Preparación 2 (1,12 g) en
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (8 ml) se
calentó a 100ºC durante 4 h. Después de enfriarse hasta ta, se
añadió éter y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido
resultante se recogió por filtración a vacío y se lavó con éter para
dar 0,96 g (66%) de la Preparación 3 como un sólido de color
tostado. Tiempo de ret. de HPLC: 1,45 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 240,22. RMN ^{1}H: (d_{3}-DMSO, 500
MHz) \delta 8,14 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, J=12 Hz, 1H),
3,16 (m, 2H), 3,05 (s. a., 3H), 2,85 (s. a., 3H), 1,56 (m, 2H),
0,90 (t, 3H).
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Etapa 4: Preparación 4
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Se mezclaron juntos la Preparación 3 (800 mg,
3,34 mmol) e hidruro de sodio (1,1 g, 27 mmol). Se añadió urea
(3,20 g, 53 mmol) y la suspensión resultante se sonicó brevemente.
La mezcla se calentó a 140ºC bajo argón durante 5 min Después de
enfriarse hasta ta, se añadió lentamente agua y el pH se ajustó a un
pH de 8 mediante adición de HCl 1 N. El sólido amarillo resultante
se recogió por filtración a vacío y se lavó sucesivamente con agua
y hexanos para proporcionar 660 mg (84%) de la Preparación 4 como un
sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,24 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 237,18. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 11,2 (s. a., 1H),
8,46 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,22 (m, 2H), 1,56 (m,
2H), 0,90 (t, 3H).
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Etapa 5: Preparación 5
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A una suspensión de la Preparación 4 (180 mg,
0,762 mmol) en tolueno (4 ml) a ta se añadió oxicloruro de fósforo
(85 \mul, 0,914 mmol) seguido por la adición de
diisopropiletilamina (132 \mul, 0,762 mmol). La mezcla resultante
se calentó a 100ºC durante 4 h. Después de enfriarse hasta ta, la
mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y la disolución se
vertió en una mezcla de bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y
hielo picado (50 ml). Las fases resultantes se separaron y la fase
acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhid., se filtraron y
se concentraron a vacío para proporcionar 117 mg (60%) de la
Preparación 5 como un sólido amarillo. Este material se usó
directamente sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC: 2,56
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 255,14.
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Etapa 6: Ejemplo 1
Una mezcla de la Preparación 5 (29 mg, 0,114
mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (24 mg, 0,170
mmol) en tolueno (0,5 ml) se purgó con argón durante 15 minutos. Se
añadieron sucesivamente etanol (50 \mul), carbonato de potasio
acuoso (2 M, 120 \mul) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (6,5 mg, 0,005
mol) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC durante 2 h. Después
de enfriarse hasta ta, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3
x 60 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se
secaron sobre sulfato de sodio anhid. La filtración y la
concentración a vacío dieron 9,6 mg de un sólido amarillo. La
purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio fracciones
que contenían el producto deseado. Las fracciones se concentraron a
vacío para eliminar el metanol y la disolución acuosa resultante se
liofilizó para proporcionar 6,4 mg (19%) de un sólido amarillo como
la sal de TFA del compuesto del título. Tiempo de ret. de HPLC: 2,92
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 315,18. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta
8,62(d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) 3,30 (t, 2H), 1,65 (m, 2H),
0,94
(t, 3H).
(t, 3H).
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La Preparación 3 (25 mg, 0,104 mmol) y
benzamidina (14 mg, 0,115 mmol) se sometieron a reflujo en etanol
(0,40 ml) durante 20 h. Después de enfriarse hasta ta, la mezcla se
purificó por HPLC preparativa en fase inversa. Las fracciones que
contenían el producto se concentraron a vacío para eliminar el
metanol y la disolución acuosa resultante se liofilizó para
proporcionar 14 mg (45%) de un sólido amarillo como la sal de TFA
del compuesto del título. Tiempo de ret. de HPLC: 3,18 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 297,16. RMN ^{1}H:
(d_{4}-CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 8,71
(d, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (m, 3H),
3,43 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,04 (t, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
3-20
Los Ejemplos 3-20 enumerados a
continuación en la Tabla 1 se prepararon utilizando un procedimiento
similar a como se describe para el Ejemplo 2.
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Etapa 1: Preparación 6
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La Preparación 6 se preparó a partir de
isopropiltiourea usando un procedimiento similar a como se describe
en la etapa 1 del Ejemplo 1. Tiempo de ret. de HPLC: 1,04 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 174,4.
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Etapa 2: Preparación 7
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La Preparación 7 se preparó a partir de la
Preparación 6 utilizando un procedimiento similar a como se describe
en la etapa 2 del Ejemplo 1. Tiempo de ret. de HPLC: 1,42 min.
EM/CL MH^{+} (m/z) = 185.
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Etapa 3: Preparación 8
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La Preparación 8 se preparó a partir de la
Preparación 7 utilizando un procedimiento similar a como se describe
en la etapa 3 del Ejemplo 1. Tiempo de ret. de HPLC: 1,44 min.
EM/CL MH^{+} (m/z) = 240.
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Etapa 4: Ejemplo 23
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 8 utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 2. Tiempo de ret. de HPLC: 3,10 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 331.
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Etapa 1: Preparación 9
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A una suspensión de la Preparación 2 del Ejemplo
1 (310 mg, 1,68 mmol) y 2-clorobenzaldehído (0,21
ml, 1,85 mmol) en etanol (3,5 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una
disolución acuosa de hidróxido potásico fría en hielo (50%, 2,5
ml). Después de agitar a ta durante 20 h, la mezcla resultante se
vertió en agua con hielo (50 ml) y el pH se ajustó a 7 mediante
adición de ácido acético. El sólido amarillo se recogió por
filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a vacío para
proporcionar 330 mg (64%) de la Preparación 9 como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,56 min y 3,83 min [trans (90%)
y cis (10%)]. EM/CL MH^{+} (m/z) 307,08. RMN
^{1}H: (d_{3}-CD_{3}Cl, 500 MHz), isómero trans:
\delta 8,07 (d, J=15,4, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,36
(dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J=15,4, 1H), 6,13 (s. a., 1H),
3,27 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
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Etapa 2: Ejemplo 24
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 9 utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 2 cambiando benzamidina por carbonato de
guanidina. Tiempo de ret. de HPLC: 2,59 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 436,12. RMN ^{1}H:
(d_{4}-CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 8,29
(s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (s, 1H),
3,38 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
25-44
Los Ejemplos 25-44 enumerados a
continuación en la Tabla 2 se prepararon como se describe
previamente para el Ejemplo 24.
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Etapa 1: Preparación 10
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La Preparación 10 se preparó a partir de la
Preparación 7 utilizando un procedimiento similar a como se describe
para la Preparación 9 en la etapa 1 del Ejemplo 24. Tiempo de ret.
de HPLC: 3,81 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 307,42.
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Etapa 2: Ejemplo 45
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 10 utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 2 cambiando benzamidina por cloruro de
2-amidinopiridinio. Tiempo de ret. de HPLC: 3,24
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 408,25.
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Ejemplos
46-49
Los Ejemplos 46-49 enumerados a
continuación en la Tabla 3 se prepararon a partir de la Preparación
10 utilizando procedimientos similares a como se describe
previamente para el Ejemplo 45.
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Etapa 1: Preparación 11
La Preparación 11 se preparó a partir de la
Preparación 1 en el Ejemplo 1 utilizando un procedimiento similar a
como se describe en la etapa 2 del Ejemplo 1 cambiando cloroacetona
por 4-cloroacetato de etilo. Sólido amarillo
(rendimiento del 95%). Tiempo de ret. de HPLC: 2,33 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 257,17. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,80 (s, 1H), 8,05
(s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,55 (m, 2H),
1,17 (t, 3H), 0,89 (t, 3H).
Etapa 2: Preparación 12
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Una mezcla de la Preparación 11 (6,57 g, 25,5
mmol) y tiourea (2,15 g, 28,2 mmol) en xilenos (300 ml) se destiló
azeotrópicamente usando una trampa de Dean-Stark
durante 20 h en presencia de una cantidad catalítica de
p-toluenosulfonato de piridinio. El disolvente se
eliminó a vacío y el sólido resultante se aclaró con tolueno y se
secó para proporcionar 5,02 g (73%) de la Preparación 12 como un
sólido marrón. Tiempo de ret. de HPLC: 2,03 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 269,14.
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Etapa 3: Preparación 13
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A una suspensión de la Preparación 12 (1,00 g,
3,73 mmol) y carbonato de potasio (0,51 g, 3,73 mmol) en acetona
(15 ml) se añadió gota a gota a ta yodometano (0,35 ml, 3,73 mmol).
Después de agitar a ta durante 30 min se añadió hielo picado y la
mezcla se agitó a ta durante 1 h. El ácido acético se añadió hasta
que se alcanzó un intervalo de pH de 3-4 y el
sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó a
vacío para proporcionar 0,86 g (82%) de la Preparación 13 como un
sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 2,08 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 283. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO,
500 MHz) \delta 12,2 (s. a., 1H), 8,09 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,05
(s. a., 1H), 3,12 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,17 (t,
3H), 0,82 (t, 3H).
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Etapa 4: Preparación 14
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La Preparación 14 se preparó a partir de la
Preparación 13 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 5 del Ejemplo 1. Sólido amarillo (rendimiento
del 72%). Tiempo de ret. de HPLC: 3,45 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 301,08.
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Etapa 5: Ejemplo 51
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El Ejemplo 51 se preparó a partir de la
Preparación 14 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 6 del Ejemplo 1 cambiando ácido
2-fluorofenilborónico por ácido
2-clorofenilborónico. Sólido amarillo claro
(rendimiento del 62%). Tiempo de ret. de HPLC: 3,78 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 377,01. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSD, 500 MHz) \delta 8,41 (t, 1H), 8,17
(s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),
2,49 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,91 (t, 3H).
Etapa 6: Ejemplo 52
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A una suspensión del Ejemplo 51 (0,49 g, 1,30
mmol) en metanol (10 ml) a 0ºC se añadió una suspensión del
compuesto Oxone^{TM} (3,20 g) en 10 ml de agua. Después de agitar
durante 5 h a 0ºC, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y el
sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para
proporcionar 0,46 g (87%) del Ejemplo 52 como un sólido amarillo
brillante. Tiempo de ret. de HPLC: 3,15 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 408,99. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,70 (t,
1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,42
(s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 0,96 (t,
3H).
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Etapa 7: Ejemplo 50
Una disolución del Ejemplo 52 (30 mg, 0,073
mmol) y 1-metilpiperazina (25 \mul, 0,22 mmol) en
etanol (0,3 ml) se calentó a 80ºC durante 1 h. Después de enfriarse
hasta ta, la mezcla se purificó por HPLC preparativa en fase
inversa y las fracciones que contenían el producto se neutralizaron
añadiendo disolución ac. saturada de bicarbonato sódico
(\sim 1 ml). Las fracciones se concentraron a vacío para eliminar el metanol y la suspensión acuosa resultante se filtró por filtración a vacío para recoger el sólido. El secado a vacío dio 18 mg (58%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,43 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 429,23. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,18 (t, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
(\sim 1 ml). Las fracciones se concentraron a vacío para eliminar el metanol y la suspensión acuosa resultante se filtró por filtración a vacío para recoger el sólido. El secado a vacío dio 18 mg (58%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,43 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 429,23. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,18 (t, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
53-64
Los Ejemplos 53-64 enumerados a
continuación en la Tabla 4 se prepararon utilizando un procedimiento
similar a como se describe para el Ejemplo 50.
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Etapa 1: Ejemplo 66
El Ejemplo 66 se preparó a partir del Ejemplo 52
utilizando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
7 del Ejemplo 50 cambiando 1-metilpiperazina por
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,78 min.
Etapa 2: Ejemplo 65
A una disolución del Ejemplo 66 en dioxano
anhidro (0,5 ml) se añadió una disolución de HCl 4 N en dioxano
(0,5 ml) y la disolución resultante se agitó a ta durante 20 h. La
mezcla se diluyó con éter (\sim 5 ml) y el sólido se recogió por
filtración a vacío. El sólido se purificó por HPLC preparativa en
fase inversa y las fracciones que contenían el producto se
concentraron a vacío para eliminar el metanol. La suspensión acuosa
resultante se filtró por filtración a vacío para recoger el sólido.
El secado a vacío dio 18 mg (57%) del Ejemplo 65 de sal de TFA como
un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,37 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 429,28. RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO, 500 MHz): \delta 8,51 (m, 1H), 8,44
(m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (m, 2H),
7,15 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,01 (m,
2H), 2,07 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
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Ejemplos
67-68
Los Ejemplos 67-68 enumerados a
continuación en la Tabla 5 se prepararon según el procedimiento
general descrito en el Ejemplo 38.
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Etapa 1: Preparación 15
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La Preparación 15 se preparó a partir de la
Preparación 6 en el Ejemplo 23 utilizando un procedimiento similar
a como se describe en la etapa 2 del Ejemplo 1 cambiando
cloroacetona por 4-cloroacetato de etilo. Sólido
amarillo (rendimiento del 95%). Tiempo de ret. de HPLC: 2,40 min.
EM/CL MH^{+} (m/z) 257,48. RMN ^{1}H:
(d_{6}-CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,79 (s, 1H),
6,33 (s a, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,30 (d,
6H), 1,24 (t, 3H).
Etapa 2: Preparación 16
La Preparación 16 se preparó a partir de la
Preparación 15 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 2 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 2,06
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 269,48.
Etapa 3: Preparación 17
La Preparación 17 se preparó a partir de la
Preparación 16 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 3 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 2,21
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 283,21.
Etapa 4: Preparación 18
La Preparación 18 se preparó a partir de la
Preparación 17 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 4 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 3,55
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 301,5.
\newpage
Etapa 5: Ejemplo 70
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El Ejemplo 70 se preparó a partir de la
Preparación 18 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 5 del Ejemplo 50. Sólido amarillo claro. Tiempo
de ret. de HPLC: 3,97 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
395,49.
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Etapa 6: Ejemplo 71
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El Ejemplo 71 se preparó a partir del Ejemplo 70
utilizando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa 6
del Ejemplo 50. Sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 3,34
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 427,17.
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Etapa 7: Ejemplo 69
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 71 utilizando un procedimiento similar a como se describe en
la Etapa 7 del Ejemplo 50. Sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,60 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 447,28.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
72-125
Los Ejemplos 72-125 enumerados a
continuación en la Tabla 6 se prepararon según el procedimiento
general descrito para el Ejemplo 71. Se usaron aminas no comerciales
en la preparación de los Ejemplos 85-87, 102 y 116 y
se prepararon según los siguientes procedimientos bibliográficos: la
2-amino-N,N-dimetilacetamida y la
2-amino-1-morfolinoetanona
se prepararon como en J. Am. Chem. Soc. 1967, 89(24),
6096-103, la
2-aminometil-3-fluoropiridina
se preparó como en el documento WO2003203922 y la
morfolina-4-sulfonamida se preparó
como en el documento WO2004011443.
Etapa 1: Ejemplo 127
El Ejemplo 127 se preparó a partir de la
Preparación 18 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 5 del Ejemplo 50. Sólido amarillo. Tiempo de
ret. de HPLC: 3,92 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 472. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,26 (d, 1H), 8,18
(s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (t a, 1H),
4,30 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (d,
6H).
Etapa 2: Ejemplo 128
El Ejemplo 128 se preparó a partir del Ejemplo
127 utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 6 del Ejemplo 50. Sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC:
3,50 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 504,27.
Etapa 3: Ejemplo 129
El Ejemplo 129 se preparó a partir del Ejemplo
128 utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50 y cambiando 1-metilpiperazina
por 2-dimetilaminoetilamina. Sólido amarillo. Tiempo
de ret. de HPLC: 2,56 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
512,39.
Etapa 4: Ejemplo 130
A una disolución del Ejemplo 129 (85 mg, 0,166
mmol) en dioxano anhidro (1 ml) se añadió una disolución de HCl 4 N
en dioxano (2 ml) y la disolución resultante se agitó a ta durante
20 h. La mezcla se diluyó con éter (\sim 20 ml) y se filtró para
recoger la sal de bisclorhidrato del Ejemplo 130 como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,39 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 412,33.
Etapa 5: Ejemplo 126
A una suspensión del Ejemplo 130 (0,10 g, 0,20
mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC se añadieron sucesivamente
cloroformiato de p-nitrofenilo (44 mg, 0,22 mmol) y
diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío y el
aceite resultante se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió
ciclopropilamina (46 mg, 0,40 mmol). Después de agitar a ta durante
30 min, la mezcla se purificó por HPLC preparativa en fase inversa
para proporcionar fracciones que contenían el producto deseado.
Estas fracciones se neutralizaron añadiendo bicarbonato sódico
saturado (- 1 ml) y se concentraron a vacío para eliminar el
metanol. El sólido resultante se recogió por filtración para
proporcionar 17 mg del compuesto del título como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,98 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 495,38. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,06 (d, 1H), 8,00
(s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,00 (s. a., 1H), 6,28 (s a, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,82
(m a, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,70 (m a, 2H), 2,38 (s a, 6H), 1,18 (d,
6H), 0,53 (m, 2H), 0,29 (m, 2H).
\newpage
Ejemplos
131-133
Los Ejemplos 131-133 en Tabla 7
se prepararon a partir del Ejemplo 130 utilizando un procedimiento
similar a como se describe para el Ejemplo 126.
Etapa 1: Preparación 18a
A una suspensión de monobromhidrato de
2-amino-5-bromo-tiazol
(25 g, 96 mmol) en 75 ml de piridina a ta se añadió
(Boc)_{2}O (23,1 g, 106 mmol) en tres partes durante 15 min
y la mezcla resultante se dejó en agitación a ta durante \sim 16
h. La mezcla se concentró a vacío y se repartió entre agua (200 ml)
y acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa que contenía una
cantidad significativa de sólidos sin disolver se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo caliente (3 x 150 ml).
Entonces, los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac.
1 N (3 x 150 ml), bicarbonato sódico ac. sat. (2 x 100 ml) y
salmuera (100 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtraron y se concentraron para proporcionar 16,7 g (62%) de la
Preparación 18a como un sólido de color tostado. Tiempo de ret. de
HPLC: 3,71 min.
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Etapa 2: Preparación 18b
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la Preparación 18a (10 g, 36
mmol), trifenilfosfina (14,1 g, 54 mmol) e isopropanol (4,1 ml, 54
mmol) en THF (75 ml) a ta se añadió lentamente azodicarboxilato de
dietilo (8,4 ml, 54 mmol) durante 10 min produciendo una ligera
reacción exotérmica. Después de agitar durante 2,5 h a ta, la
reacción se concentró a vacío para eliminar el THF y el material
restante se disolvió en acetato de etilo (150 ml). La disolución se
lavó con HCl ac. 1 N (3 x 100 ml), agua (50 ml) y bicarbonato sódico
ac. sat. (50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite
marrón-rojizo espeso. Se añadieron aproximadamente
50 ml de acetato de etilo haciendo que se formara un precipitado en
la disolución. La disolución se filtró para eliminar el sólido y la
disolución transparente resultante se concentró. Al material
resultante se añadió entonces éter dietílico (200 ml) y se añadió
una disolución ac. al 20% de Oxone y la mezcla se agitó
vigorosamente a ta durante \sim 16 h. Se añadió acetato de etilo
(200 ml) y las fases resultantes se separaron. La fase orgánica se
concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando una elución en gradiente
del 5% al 10% de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron
para proporcionar 9,2 g (79%) de un sólido gris como Preparación
18b. Tiempo de ret. de HPLC: 4,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3: Preparación 18c
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la Preparación 18c (9,2 g,
28,4 mmol) en THF (140 ml) a - 78ºC se añadió una disolución 2,5 M
de n-butil-litio en hexanos (12,5
ml, 31,2 mmol) y la disolución de color naranja resultante se agitó
a -78ºC durante 25 min. En este momento se añadió
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(6,4 ml, 31,2 mmol) y la disolución se agitó a -78ºC durante 45 min
adicionales, luego se calentó hasta ta durante 1 h. La reacción se
inactivó mediante una lenta adición gota a gota de cloruro de amonio
ac. sat. (25 ml), luego agua (50 ml). La mezcla se concentró en un
evaporador rotatorio para eliminar el THF, luego la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos combinados
se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), luego se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 10,0 g (95%) de un sólido
amarillo como Preparación 18c. Tiempo de ret. de HPLC: 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4: Preparación 18d
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la Preparación 18c (9,9 g,
24,7 mmol) y
4,6-dicloro-2-(metiltio)-pirimidina
(7,2 g, 37,1 mmol) en tolueno (125 ml) se añadió etanol (16,7 ml) y
disolución ac. de fosfato de potasio 2 M (25 ml) y la mezcla
resultante se desgasificó con argón. En este momento se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (1,4 g, 1,24 mmol) y la disolución
resultante se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse
hasta ta, se añadió acetato de etilo (100 ml) y las fases se
separaron. La parte orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera
(50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
se concentró a vacío para proporcionar un aceite rojo denso. Este
material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando una elución en gradiente del 100% de hexanos
inicialmente hasta el 5% de acetato de etilo en hexanos para eluir
el producto. La concentración a vacío dio 7,25 g (73%) de la
Preparación 18d como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de
HPLC: 4,64 min.
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Etapa 5: Ejemplo 133a
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El Ejemplo 133a se preparó a partir de la
Preparación 18d y
2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato
de terc-butilo utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 4 para la Preparación 18d. Dio el Ejemplo 133a
como un sólido blanquecino (86%). Tiempo de ret. de HPLC: 4,70
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6: Ejemplo 133b
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133b se preparó a partir del Ejemplo
133a utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 6 del Ejemplo 50. Dio un sólido amarillo pálido (89%). Tiempo
de ret. de HPLC: 4,14 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
604,35.
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Etapa 7: Ejemplo 133c
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133c se preparó a partir del Ejemplo
133b utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50. Dio un sólido blanco (66%). Tiempo de ret.
de HPLC: 3,57 min.
\newpage
Etapa 8: Ejemplo 133d
A una disolución del Ejemplo 133c (0,70 g, 1,14
mmol) en dioxano (3 ml) se añadió una disolución 4 N de HCl en
dioxano (3 ml) y la disolución resultante se calentó hasta 50ºC
durante 4,5 h. Se burbujeó nitrógeno en la disolución para purgar
el exceso de HCl, la disolución se diluyó luego con éter dietílico
(\sim 5 ml). La suspensión resultante se sonicó brevemente y el
sólido se recogió por filtración a vacío lavando con éter dietílico
adicional (10 ml). El sólido parcialmente higroscópico se secó a
vacío para proporcionar 0,58 g (98%) de polvo amarillo como la sal
de tris-HCl del Ejemplo 133d. Tiempo de ret. de
HPLC: 1,30 min.
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Etapa 9: Ejemplo 133
A una suspensión del Ejemplo 133d (0,58 g, 1,12
mmol) en diclorometano (12 ml) a ta se añadió diisopropiletilamina
(0,68 ml, 3,91 mmol) y la mezcla resultante se agitó hasta que
resultó una disolución homogénea transparente (\sim 5 min). En
este momento se añadió isocianato de etilo (97 \mul, 1,23 mmol) y
la mezcla se agitó a ta durante 30 min, luego se concentró a vacío.
El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice usando una elución en gradiente empezando con
100% de diclorometano y terminando con un 10% de amoniaco 2 M en
metanol respecto al 90% de mezcla de diclorometano. Las fracciones
que contenían el producto deseado se concentraron para proporcionar
un aceite que se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con
diclorometano (5 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se concentraron a vacío para proporcionar 0,31 g (58%) del Ejemplo
133 como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 1,90
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 483,26.
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Etapa 1: Ejemplo 133f
El Ejemplo 133f se preparó a partir del Ejemplo
127 utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 4 del Ejemplo 127. Dio el Ejemplo 133f como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,32 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 372,25.
\newpage
Etapa 2: Ejemplo 133g
\vskip1.000000\baselineskip
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A una suspensión del Ejemplo 133f (0,11 g, 0,25
mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a ta se añadieron sucesivamente
isocianato de etilo (22 \mul, 0,28 mmol) y diisopropiletilamina
(0,16 ml, 0,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h.
La mezcla se concentró a vacío y la mezcla resultante se sonicó con
agua (2 ml). El sólido resultante se recogió por filtración para
proporcionar 170 mg del compuesto del título como un sólido
amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 3,17 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 443,31.
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Etapa 3: Ejemplo 133h
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El Ejemplo 133h se preparó a partir del Ejemplo
133g utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 6 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133h como un sólido amarillo.
Tiempo de ret. de HPLC: 2,81 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
475,33.
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Etapa 4: Ejemplo 133e
El Ejemplo 133e se preparó a partir del Ejemplo
133h utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50 y cambiando 1-metilpiperazina
por
(S)-(+)-2-amino-1-metoxipropano.
Dio el Ejemplo 133e como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,81 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 484,44. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,00 (s, 1H), 7,94
(s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
6,78 (d, 1H), 6,14 (s a, 1H), 5,95 (s a, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,12 (m,
1H), 3,78 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 1,15
(d, 6H), 1,12 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
133i-133z
Los Ejemplos 133i-133z en la
Tabla 7a se prepararon a partir del Ejemplo 133h utilizando un
procedimiento similar a como se describe en la Etapa 7 del Ejemplo
50.
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Etapa 1: Ejemplo 133zb
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A una suspensión del Ejemplo 133f (0,62 g, 1,27
mmol) en cloruro de metileno (4 ml) a 0ºC se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (0,1,77 ml, 10 mmol) y CDI (309 mg, 1,90 mmol)
y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h. Luego se añadió
ciclopropilamina (218 mg, 3,81 mmol) y la mezcla se dejó calentar
hasta ta durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc
(200 ml) y se lavó con HCl ac. (0,5 N, 20 ml x 2), salmuera y se
secó sobre sulfato de sodio anhid. La filtración y la concentración
a vacío dieron un sólido amarillo claro que se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 10% de
metanol en mezcla de acetato de etilo. La concentración a vacío dio
506 mg (88%) del Ejemplo 133zb como un sólido amarillo. Tiempo de
ret. de HPLC: 3,35 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
455,29.
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Etapa 2: Ejemplo 133zc
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El Ejemplo 133zc se preparó a partir del Ejemplo
133zb usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
6 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 2,94 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 487,23.
Etapa 3: Ejemplo 133za
El Ejemplo 133za se preparó a partir del Ejemplo
133zc usando un procedimiento similar a como se describe en la
Etapa 7 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 2,53 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 482,23. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 7,80 (d, 1H), 7,22
(m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,66 (m, 1H),
6,05 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,96 (m,
1H), 2,15 (m, 1H), 0,94 (d, 6H), 0,84 (d, 3H), 0,30 (m 2H), 0,0,06
(m, 2H).
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Ejemplos
133zd-133zk
Los Ejemplos 133zd-133zk en la
Tabla 7aa se prepararon a partir del Ejemplo 133zc utilizando un
procedimiento similar a como se describe en la Etapa 7 del Ejemplo
50.
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\newpage
Etapa 1: Prep del Producto intermedio 1
Una mezcla de bromuro de
2-bromo-5-fluoro-bencilo
(2,92 g, 13,4 mmol), iminodicarbonato de di-terc-butilo
(3,00 g, 11,2 mmol) y carbonato de cesio (5,48 g, 16,8 mmol) en DMF
(45 ml) se agitó durante 18 h. Se añadió hielo picado y se agitó
durante 3 h. El sólido se recogió y se lavó con agua, se secó a
vacío para proporcionar 4,0 g (89%) del Producto intermedio 1 como
un sólido blanco como compuesto del título. Tiempo de ret. de HPLC:
4,11 min.
Etapa 2: Prep de éster de boronato
Una mezcla del Producto intermedio 1 (1,46 g,
3,61 mmol), bis(pinacolato-)diborano (1,06 g, 4,15 mmol),
acetato de potasio y DMSO (0,18 ml) en 1,4-dioxano
(9 ml) se purgó con argón durante 15 minutos. Se añadió el complejo
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) con diclorometano (89 mg, 0,108 mmol) y la mezcla resultante
se calentó a 95ºC durante 24 h. Después de enfriarse hasta ta, la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de
sodio anhid. La filtración y la concentración a vacío dieron 1,90 g
de un aceite negro. La purificación por
ISCO-cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo dio después de
la concentración a vacío 1,50 g (92%) del éster de boronato como
aceite incoloro. Tiempo de ret. de HPLC: 4,33 min.
Etapa 3: Ejemplo 133bb
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El Ejemplo 133bb se preparó a partir de la
Preparación 18d usando un procedimiento similar a como se describe
en la Etapa 4 para la Preparación 18d.
Etapa 4: Ejemplo 133cc
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El Ejemplo 133cc se preparó a partir del Ejemplo
133bb utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 8 del Ejemplo 133. Dio la sal de bis-HCl del
Ejemplo 133cc como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,32
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 390,27.
Etapa 5: Ejemplo 133dd
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133dd se preparó a partir del Ejemplo
133cc usando un procedimiento similar a como se describe en la
Etapa 9 del Ejemplo 133. Tiempo de ret. de HPLC: 3,24 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 461,25.
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Etapa 6: Ejemplo 133ee
\vskip1.000000\baselineskip
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El Ejemplo 133ee se preparó a partir del Ejemplo
133dd utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 6 del Ejemplo 50. Tiempo de ret. de HPLC: 2,88 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 493,17.
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Etapa 7: Ejemplo 133aa
El Ejemplo 133aa se preparó a partir del Ejemplo
133ee utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50. t_{R} de HPLC = 2,62 min, EM/CL
[M+H]^{+} = 488,06.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
133ff-133kk
Los Ejemplos 133ff-133kk en la
Tabla 7b se prepararon a partir del Ejemplo 133 utilizando un
procedimiento similar a como se describe en la Etapa 7 del Ejemplo
50.
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Etapa 1: Ejemplo 133mm
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Preparado a partir del Ejemplo 133cc.
Etapa 2: Ejemplo 133nn
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133nn se preparó a partir del Ejemplo
133mm usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
6 del Ejemplo 50.
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Etapa 3: Ejemplo 133ll
El Ejemplo 13311 se preparó a partir del Ejemplo
133nn usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
7 del Ejemplo 50. t_{R} de HPLC = 2,40 min, EM/CL
[M+H]^{+} = 516,14.
Ejemplos
133oo-133pp
Los Ejemplos 133oo-133pp en la
Tabla 7c se prepararon a partir del Ejemplo 133nn utilizando un
procedimiento similar a como se describe en la Etapa 7 del Ejemplo
50.
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Etapa 1: Ejemplo 133rr
\vskip1.000000\baselineskip
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El Ejemplo 133rr se preparó a partir del Ejemplo
127 utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50 y cambiando 1-metilpiperazina
por
1-amino-2-propanol.
Dio el Ejemplo 133rr como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,89 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 499,36.
\newpage
Etapa 2: Ejemplo 133ss
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133ss se preparó a partir del Ejemplo
133rr utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 4 del Ejemplo 127. Dio el Ejemplo 133ss como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,93 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 399,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3: Ejemplo 133qq
El Ejemplo 133qq se preparó a partir del Ejemplo
133ss utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 9 del Ejemplo 133 y cambiando isocianato de etilo por
isocianato de n-propilo. Dio el Ejemplo 133qq como
un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,68 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 484,39. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,30 (s, 1H), 8,10
(s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,28 (s, 1H),
6,05 (m, 1H), 4,29(m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,22
(m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,10 (d, 3H),
0,81 (t, 3H).
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Ejemplos
133tt-133uu
Los Ejemplos 133tt y 133uu en la Tabla 7d se
prepararon a partir del Ejemplo 133ss utilizando un procedimiento
similar a como se describe para la Etapa 9 del Ejemplo 133.
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Etapa 1: Ejemplo 133ww
El Ejemplo 133ww se preparó a partir de la
Preparación 18 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 5 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133ww como un
sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,38 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 373,18.
Etapa 2: Ejemplo 133xx
El Ejemplo 133xx se preparó a partir del Ejemplo
133ww utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 9 del Ejemplo 133. Dio el Ejemplo 133xx como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,40 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 443,97. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,28 (d,
1H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,51
(m,1H), 5,21 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,20
(d, 6H), 0,96 (t, 3H).
Etapa 3: Ejemplo 133yy
El Ejemplo 133yy se preparó a partir del Ejemplo
133xx utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 6 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133yy como un sólido amarillo
brillante. Tiempo de ret. de HPLC: 2,84 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 475,97.
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Etapa 4: Ejemplo 133vv
El Ejemplo 133vv se preparó a partir del Ejemplo
133yy utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 7 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133vv como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,59 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 471,05. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,45 (d, 1H), 8,10
(s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,19 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,20 (m,
1H), 2,98 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,96 (t, 3H).
El Ejemplo 133zz se preparó a partir del Ejemplo
133yy utilizando un procedimiento similar a como se describe en la
etapa 9 del Ejemplo 133. Dio el Ejemplo 133zz como un sólido
amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,06 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 483,63.
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Etapa 1: Ejemplo 133bbb
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A una disolución del Ejemplo 133ww (0,20 g, 0,54
mmol) en THF (2 ml) a ta se añadió MnO_{2} (0,46 g, 5,4 mmol) en
una parte y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La
mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite
y la torta de filtración se lavó con THF (10 ml x 3) y el filtrado
se concentró a vacío para proporcionar 146 mg de sólido marrón
claro como compuesto del título. Tiempo de ret. de HPLC: 2,41 min.
EM/CL MH^{+} (m/z) 371,16.
Etapa 2: Ejemplo 133ccc
A una disolución de MeMgCl (0,6 ml, 3 M en THF,
1,8 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC se añadió el Ejemplo 133bbb en THF
(2 ml) mediante una cánula. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se
añadió NH_{4}Cl ac. sat. (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc
(200 ml). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato de sodio anhid. La filtración y la concentración a vacío
dieron 196 mg de un sólido marrón que se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de
etilo en mezcla de hexanos. La concentración a vacío dio 140 mg
(96%) del Ejemplo 133ccc como una espuma amarilla. Tiempo de ret. de
HPLC: 3,29 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 387,15.
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Etapa 3: Ejemplo 133ddd
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Ejemplo 133ccc (430 mg,
1,11 mmol) y DPPA (530 \mul, 2,45 mmol) en tolueno (4,5 ml) a 0ºC
se añadió DBU (366 \mul, 2,45 mmol) mediante una jeringa. Después
de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla se dejó calentar hasta ta.
Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se lavó con agua
(2x), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhid. La
filtración y la concentración a vacío dieron 750 mg de un aceite
amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en mezcla de hexanos.
La concentración a vacío dio 150 mg (93%) del Ejemplo 133ddd como un
sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,96 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 412,16. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,32 (d, 1H), 8,21
(s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (m, 1H),
7,50 (m, 1H), 5,27 (q, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,53 (s, 3H),
1,49(d, 3H), 1,19 (d, 6H).
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Etapa 4: Ejemplo 133eee
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El Ejemplo 133eee se preparó a partir del
Ejemplo 133ddd utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 6 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133eee como
un sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 3,30 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 444,2.
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Etapa 5: Ejemplo 133fff
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El Ejemplo 133fff se preparó a partir del
Ejemplo 133eee utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 7 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 133fff como
un sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 2,48 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 452,18.
Etapa 6: Ejemplo 133ggg
A una disolución del Ejemplo 133fff (68 mg, 0,15
mmol) en THF (1 ml) y agua (20 \mul 0,45 mmol) se añadió
trifenilfosfina (59 mg, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se calentó
hasta 60ºC durante 3 h. Después de enfriarse hasta ta, el THF se
eliminó a vacío y el material bruto se purificó por HPLC preparativa
en fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se
concentraron para eliminar el metanol y la disolución acuosa
resultante se liofilizó para proporcionar 70 mg del Ejemplo 133ggg
como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,43 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 426,25.
Etapa 7: Ejemplo 133aaa
El Ejemplo 133aaa se preparó a partir del
Ejemplo 133ggg utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 9 del Ejemplo 133. Dio el Ejemplo 133aaa como
un sólido amarillo claro. Tiempo de ret. de HPLC: 1,97 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 497,33. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,02 (d, 1H), 7,93
(s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (m, 1H),
7,13 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,14 (m,
1H), 3,81 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,16
(s. a., 6H), 1,28 (m, 3H), 1,18 (d, 6H), 91 (t, 3H).
Preparado por separación por cromatografía
quiral del Ejemplo 133aaa. Dio un polvo amarillo claro. Tiempo de
ret. de HPLC: 1,97 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
497,33.
Preparado por separación por cromatografía
quiral del Ejemplo 133aaa. Dio un polvo amarillo claro. Tiempo de
ret. de HPLC: 1,97 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
497,33.
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A una disolución del Ejemplo 52 (0,10 g, 0,25
mmol) en THF (6 ml) a -78ºC se añadió gota a gota borohidruro de
litio (1,6 ml, 1,0M en THF) y la resultante se agitó a -78ºC durante
4 h. La reacción se inactivó mediante una adición secuencial de
metanol (0,5 ml), 0,2 ml de disolución acuosa de hidróxido sódico 6
N y agua. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h y se
concentró a vacío para eliminar el metanol y el THF. El sólido se
recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió en
metanol y se recogió por filtración a vacío para proporcionar 59 mg
de sólido amarillo como compuesto del título. Tiempo de ret. de
HPLC: 3,39 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 331,22. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 9,00 (s,
1H), 8,38 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,50
(m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,91 (m, 3H).
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Ejemplos
135-136b
Los Ejemplos 135-136b en la
Tabla 8 se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 134.
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A una suspensión del Ejemplo 130 (0,025 g, 0,06
mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a ta se añadieron sucesivamente
cloruro de dimetilsulfamoílo (11 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,04
ml, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La
mezcla se concentró a vacío. La purificación por HPLC preparativa en
fase inversa dio fracciones que contenían el producto deseado.
Estas fracciones se neutralizaron añadiendo bicarbonato sódico
saturado (\sim 1 ml) y se concentraron a vacío para eliminar el
metanol. La parte acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo
(3 x 10 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (5
ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 13 mg del compuesto del
título como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 1,98
min. EM/CL MH^{+} (m/z) 519,36.
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El Ejemplo 137a se preparó a partir del Ejemplo
133ss utilizando un procedimiento similar a como se describe en el
Ejemplo 137 cambiando cloruro de dimetilsulfamoílo por cloroformiato
de metilo. Sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 2,46 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 457,34. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,25 (s, 1H), 8,10
(s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,16 (m, 2H),
4,37 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,22 (m,
1H), 2,97 (m, 1H), 1,22 (d, 6H), 1,10 (d, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
137b-137e
Los Ejemplos 137b-137e en la
Tabla 8a se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 137a.
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A una disolución de isocianato de clorosulfonilo
(18 \mu\Lambdal, 0,21 mmol) en dicloroetano (2 ml) a 0ºC se
añadieron 2-cloroetanol (15 \mu\Lambdal, 0,21
mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La
disolución transparente resultante se añadió a la disolución del
Ejemplo 133ss (100 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (150 \mul, 1,0
mmol) en dicloroetano (2 ml) a 0ºC mediante una cánula. La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y luego a ta durante la
noche. La reacción se inactivó con HCl 0,4 N (10 ml1) y se extrajo
con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhid. La
filtración y la concentración a vacío dieron una espuma amarilla
que se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se añadió ciclopropilamina
y se calentó a 60ºC durante 2 h. La purificación por HPLC
preparativa en fase inversa dio fracciones que contenían el producto
deseado. Estas fracciones se neutralizaron añadiendo bicarbonato
sódico saturado (\sim 1 ml) y se concentraron a vacío para
eliminar el metanol. La parte acuosa resultante se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se lavaron
con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 4 mg del
compuesto del título como sólido blanco pálido. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,49 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 518,38. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta
8,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,5 6 (m, 2H), 7,42 (m,
2H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,24
(m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,25 (d, 6H),
1,13 (d, 3H), 0,45 (m, 4H).
Ejemplos 137
g-137i
Los Ejemplos 137 g-137i en la
Tabla 8b se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 137f.
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Etapa 1: Preparación 19
La Preparación 19 se preparó a partir de
N-terc-butoxicarboniltiourea utilizando un procedimiento
similar a como se describe en la etapa 1 del Ejemplo 1. Aceite
transparente. Tiempo de ret. de HPLC: 2,72 min RMN ^{1}H:
(d_{3}-CD_{3}Cl, 500 MHz): \delta 8,71
(s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación 20
La Preparación 20 se preparó a partir de la
Preparación 19 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 2 del Ejemplo 1. Sólido de color tostado
(rendimiento del 75% para las dos etapas). Tiempo de ret. de HPLC:
2,71 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 243,18.
Etapa 3: Preparación 21
La Preparación 21 se preparó a partir de la
Preparación 20 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 1 del Ejemplo 24. Sólido casi blanco
(rendimiento del 67%). Tiempo de ret. de HPLC: 3,91 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 365,04.
Etapa 4: Ejemplo 139
El Ejemplo 139 se preparó a partir de la
Preparación 21 utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 2. Sólido amarillo (rendimiento del 88%).
Tiempo de ret. de HPLC: 3,66 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
466,05. RMN ^{1}H (d_{3}-CD_{3}Cl, 500
MHz); \delta 8,91 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,94 (m,
2H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,13 (m, 1H),
1,59 (s, 9H).
Etapa 5: Ejemplo 140
A una disolución del Ejemplo 139 (112 mg, 0,24
mmol) en dioxano anhidro (0,5 ml) se añadió una disolución de HCl 4
N en dioxano (0,5 ml) y la disolución resultante se agitó a ta
durante 20 h. La mezcla se diluyó con éter (\sim 50 ml) y el
sólido se recogió por filtración a vacío. El sólido se purificó por
HPLC preparativa en fase inversa y las fracciones que contenían el
producto se neutralizaron añadiendo disolución ac. saturada de
bicarbonato sódico (\sim 1 ml) y se concentraron a vacío para
eliminar el metanol. La suspensión acuosa resultante se filtró por
filtración a vacío para recoger el sólido. El secado a vacío dio 42
mg (58%) del Ejemplo 140 como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,55 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 366,54. RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO, 500 MHz): \delta 8,83 (m,
1H), 8,55 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,85
(m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 2H).
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Etapa 6: Ejemplo 141
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A una suspensión del Ejemplo 140 (460 mg, 1,26
mmol) y bromuro de cobre (II) (337 mg, 1,51 mmol) en acetonitrilo
anhidro (5 ml) a 0ºC se añadió nitrito de t-butilo
(0,18 ml, 1,51 mmol) y la disolución resultante se agitó a ta
durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y la
fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), HCl ac. 0,5 N (2 x 40
ml), agua y salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 540
mg (81%) del Ejemplo 141 como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 3,70 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 429,44.
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Etapa 7: Ejemplo 138
Una disolución del Ejemplo 141 (30 mg, 0,070
mmol) y disolución de etilamina (70% en agua) (50 \mul, 0,35
mmol) en etanol (0,3 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de
enfriarse hasta ta, la mezcla se purificó por HPLC preparativa en
fase inversa y las fracciones que contenían el producto se
concentraron a vacío para eliminar el metanol. La parte acuosa
resultante se liofilizó para proporcionar 12,3 mg (28%) de la sal de
TFA del compuesto del título como un sólido de color tostado.
Tiempo de ret. de HPLC: 3,03 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
394,21. RMN ^{1}H: (d_{3}-CD_{3}Cl, 500
MHz) \delta 11,45 (s a, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,22 (m,
1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,43
(m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
142-146
Los Ejemplos 142-146 en la Tabla
9 se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 138.
Etapa 1: Preparación 22
La Preparación 22 se preparó a partir de la
Preparación 17 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 6 del Ejemplo 50. Sólido amarillo (rendimiento
del 45%). Tiempo de ret. de HPLC: 1,68 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 315,16.
Etapa 2: Preparación 23
La Preparación 23 se preparó a partir de la
Preparación 22 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 7 del Ejemplo 50 y cambiando
1-metilpiperazina por
2-metoxietilamina. Sólido gris (rendimiento del
37%). Tiempo de ret. de HPLC: 2,09 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
310,23. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz)
\delta 10,40 (s a, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,48 (s a,
1H), 5,75 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,16
(t, 3H).
Etapa 3: Preparación 24
La Preparación 24 se preparó a partir de la
Preparación 23 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 5 del Ejemplo 1. Sólido amarillo
(cuantitativo). Tiempo de ret. de HPLC: 2,71 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 328,23. Este material se usó directamente sin más
purificación.
Etapa 4: Ejemplo 148
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 24 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la etapa 6 del Ejemplo 1 sustituyendo ácido
2-fluorofenilborónico por
2-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzonitrilo
y sustituyendo carbonato de potasio por fosfato de potasio como
base. Sólido naranja (rendimiento del 30%). Tiempo de ret. de HPLC:
2,81 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 395,27. RMN ^{1}H:
(d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 8,11 (d, 1H), 8,04
(s a, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,15 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,49 (m, sH), 3,25 (s,
3H), 1,18 (d, 3H).
Ejemplos
149-153
Los Ejemplos 149-153 en la Tabla
10 se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 147.
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Etapa 1: Preparación 31
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A una disolución de
2-tiometiltiazol (3,0 g, 23 mmol) en THF andridro a
-78ºC se añadió lentamente una disolución 2,5 M de
n-butil-litio en hexanos (9,2 ml, 23
mmol) y la disolución resultante se agitó a -78ºC durante 15 min,
luego a -40ºC durante 1,25 h dando una disolución roja intensa. Esta
disolución se enfrió a -78ºC y se burbujeó CO_{2} directamente en
la mezcla durante \sim 3 min Después de calentar hasta ta, la
mezcla turbia se diluyó con hexanos
(\sim 100 ml) y el sólido se recogió por filtración a vacío. Entonces, el sólido se disolvió en agua (\sim 50 ml) y se acidificó añadiendo HCl ac. 1 N hasta que se alcanzó un intervalo de pH de 1-2. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó a vacío para proporcionar 3,6 g (90%) de la Preparación 31 como un polvo blanco. Tiempo de ret. de HPLC: 1,95 min.. EM/CL MH^{+} (m/z) 176,00. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 13,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 2,80
(s, 3H).
(\sim 100 ml) y el sólido se recogió por filtración a vacío. Entonces, el sólido se disolvió en agua (\sim 50 ml) y se acidificó añadiendo HCl ac. 1 N hasta que se alcanzó un intervalo de pH de 1-2. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó a vacío para proporcionar 3,6 g (90%) de la Preparación 31 como un polvo blanco. Tiempo de ret. de HPLC: 1,95 min.. EM/CL MH^{+} (m/z) 176,00. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 13,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 2,80
(s, 3H).
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Etapa 2: Preparación 32
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A una disolución de la Preparación 31 (0,55 g,
3,1 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) a ta se añadieron
sucesivamente cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,1 mmol) y DMF (3
\mul, 0,31 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
hasta que resultó una disolución transparente (\sim 2 h). La
mezcla se enfrió hasta ta y se concentró a vacío para proporcionar
0,6 g (cuant.) de la Preparación 32 como un sólido amarillo pálido.
Este material se usó directamente sin más purificación.
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Etapa 3: Preparación 33
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A una disolución de
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4} (44 mg, 0,06 mmol), yoduro
de cobre (24 mg, 0,13 mmol) y trietilamina
(0,44 ml, 3,1 mmol) en THF anhidro (9 ml) a ta se añadió una disolución de la Preparación 32 (0,6 mg, 3,1 mmol) y 1-cloro-2-etinilbenceno (0,38 ml, 3,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) mediante una cánula. La disolución resultante se agitó a ta durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con hexanos (\sim 20 ml) y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado resultante se decantó de los sólidos que habían precipitado con la filtración y el filtrado transparente resultante se concentró a vacío para proporcionar 0,95 g de un sólido marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 60% de cloruro de metileno en hexanos dio después de la concentración a vacío 0,54 g (58%) de la Preparación 33 como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 4,00 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 294,12.
(0,44 ml, 3,1 mmol) en THF anhidro (9 ml) a ta se añadió una disolución de la Preparación 32 (0,6 mg, 3,1 mmol) y 1-cloro-2-etinilbenceno (0,38 ml, 3,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) mediante una cánula. La disolución resultante se agitó a ta durante 2 h, luego la mezcla se diluyó con hexanos (\sim 20 ml) y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado resultante se decantó de los sólidos que habían precipitado con la filtración y el filtrado transparente resultante se concentró a vacío para proporcionar 0,95 g de un sólido marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 60% de cloruro de metileno en hexanos dio después de la concentración a vacío 0,54 g (58%) de la Preparación 33 como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 4,00 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 294,12.
Etapa 4: Ejemplo 161
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A una mezcla de hidrogenocarbonato de guanidina
(0,59 g, 3,3 mmol) y la Preparación 33 (0,48 g, 1,6 mmol) en etanol
(20 ml) a ta se añadió etóxido de sodio (0,44 g, 6,5 mmol) y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante
6 h. En este momento se añadió lentamente gota a gota agua (25 ml) a la mezcla mientras estaba a reflujo y la disolución resultante se dejó enfriar lentamente hasta ta durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se lavó con etanol frío en hielo, luego se secó a vacío para proporcionar 0,27 g (51%) del Ejemplo 161 como un sólido de color tostado pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 3,30 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 335,15. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,54 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
6 h. En este momento se añadió lentamente gota a gota agua (25 ml) a la mezcla mientras estaba a reflujo y la disolución resultante se dejó enfriar lentamente hasta ta durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se lavó con etanol frío en hielo, luego se secó a vacío para proporcionar 0,27 g (51%) del Ejemplo 161 como un sólido de color tostado pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 3,30 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 335,15. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,54 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
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Etapa 5: Ejemplo 162
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A una disolución del Ejemplo 161 (0,27 g, 0,80
mmol) en metanol (7 ml) se añadió lentamente una suspensión del
compuesto Oxone^{TM} (1,9 g) en 4 ml de agua. Después de agitar
durante 3 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (\sim 80
ml) y la disolución se decantó de los sólidos. La disolución se lavó
con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), luego se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar 0,32 g de un sólido amarillo brillante. La purificación
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una
elución en gradiente del 10-20% de acetato de etilo
en hexanos dio después de concentración a vacío 0,22 g (75%) del
Ejemplo 162 como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC:
2,94 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 367,13.
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Etapa 6: Ejemplo 160
Una disolución del Ejemplo 162 (30 mg, 0,08
mmol) y ciclopentilamina (81 \mul, 0,8 mmol) en NMP (0,3 ml) se
calentó a 150ºC en un reactor microondas durante 30 min Después de
enfriarse hasta ta, la mezcla se purificó por HPLC preparativa en
fase inversa y las fracciones que contenían el producto se
neutralizaron añadiendo disolución ac. saturada de bicarbonato
sódico (\sim 1 ml) y se concentraron a vacío para eliminar el
metanol. La suspensión acuosa resultante se filtró por filtración a
vacío para recoger el sólido. Se secó a vacío para proporcionar 23
mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. Tiempo
de ret. de HPLC: 3,00 min. EM/CL MH^{+} (m/z)
372,20. RMN ^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz)
\delta 8,20 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 2H),
7,09 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,68 (m,
2H), 1,56 (m, 4H).
\newpage
Ejemplos
163-168
Los Ejemplos 163-168 en la Tabla
11 se prepararon utilizando un procedimiento similar a como se
describe para el Ejemplo 160.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del Ejemplo 162 (40 mg, 0,11
mmol) y
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,11 g, 0,55 mmol) en NMP (0,2 ml) se
calentó hasta 160ºC en un reactor microondas durante 3 h. Después de
enfriarse hasta ta, se añadió agua (10 ml) y el sólido resultante
se recogió por filtración a vacío. El sólido se disolvió en metanol
(0,5 ml) y se añadieron una pocas gotas de HCl ac. 6 N. Después de
agitar a ta durante 3 h, la mezcla se purificó por HPLC preparativa
en fase inversa y las fracciones que contenían el producto se
concentraron para eliminar el metanol y la disolución acuosa
resultante se liofilizó para proporcionar 15 mg del Ejemplo 169
como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 1,68 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 387,20.
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Etapa 1: Preparación 34
A una suspensión de monobromhidrato de
2-amino-5-bromotiazol
(25 g, 96 mmol) en piridina a ta se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (25 g, 114 mmol) en tres partes durante 15
minutos y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. El
disolvente se eliminó a vacío y los sólidos se suspendieron en agua
(\sim 250 ml) y se extrajeron con acetato de etilo caliente (3 x
100 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con HCl
ac. 1 N (6 x 75 ml) y salmuera (75 ml), luego se secaron sobre
sulfato de sodio anhid., se filtraron y se concentraron a vacío
para proporcionar 19,9 g (74%) de la Preparación 34 como un sólido
de color tostado claro. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta 11,56 (s a, 1H), 7,24 (s, 1H), 1,58 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación 35
A una disolución de la Preparación 34 (0,34 g,
1,2 mmol), 1-hidroxipiperidincarboxilato de
4-terc-butilo (0,31 g, 1,5 mmol) y trifenilfosfina (0,40 g,
1,5 mmol) en THF (3 ml) a ta se añadió gota a gota azodicarboxilato
de dietilo (0,24 ml, 1,5 mmol). Después de agitar durante 1 h a ta,
el disolvente se eliminó a vacío y el material se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una elución en
gradiente (100% de diclorometano al 30% de acetato de etilo en
diclorometano) para proporcionar después de la concentración a vacío
0,48 g (86%) de la Preparación 35 como un semisólido amarillo
pálido. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,31 (s, 1H),
5,06 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,71 (m,
2H), 1,56 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación 36
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la Preparación 35 (1,0 g,
3,11 mmol) en trietilamina (3 ml) se añadieron DMF (0,6 ml) y
yoduro de cobre (59 mg, 0,31 mmol) y la mezcla resultante se
desgasificó burbujeando argón por la mezcla de reacción durante
2-3 minutos. En este momento se añadieron
trimetilsililacetileno (0,66 ml, 4,67 mmol) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}
(0,11 g, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h, luego se enfrió hasta ta y se diluyó con acetato de etilo (\sim 70 ml). La mezcla se filtró para eliminar los sólidos insolubles y el filtrado transparente se diluyó con hexanos (\sim 40 ml) y se lavó con HCl ac. 1 N (3 x 40 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La concentración dio un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 40% de diclorometano en mezcla de hexanos. La concentración a vacío dio 0,91 g (86%) de la Preparación 36 como un aceite amarillo. RMN ^{1}H: (d_{4}-MeOH, 400 MHz): \delta 7,30 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
(0,11 g, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h, luego se enfrió hasta ta y se diluyó con acetato de etilo (\sim 70 ml). La mezcla se filtró para eliminar los sólidos insolubles y el filtrado transparente se diluyó con hexanos (\sim 40 ml) y se lavó con HCl ac. 1 N (3 x 40 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La concentración dio un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 40% de diclorometano en mezcla de hexanos. La concentración a vacío dio 0,91 g (86%) de la Preparación 36 como un aceite amarillo. RMN ^{1}H: (d_{4}-MeOH, 400 MHz): \delta 7,30 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4: Preparación 37
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la Preparación 36 (0,31 g,
0,65 mmol) en metanol (3,5 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (45 mg,
0,33 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se
concentró a vacío y al residuo se añadió agua (\sim 10 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 234
mg (89%) de la Preparación 37 como un aceite amarillo pálido. RMN
^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,56 (s, 1H), 5,10 (m,
1H), 4,20 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,73
(m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación 38
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
PdCh(PPh_{3})_{4} (8 mg, 11 \mumol), yoduro de
cobre (4 mg, 22 \mumol) y trietilamina (79 \mul, 0,56 mmol) en
THF (\sim 1 ml) se añadió una disolución de la Preparación 37
(0,23 g, 0,56 mmol) y cloruro de
2-clorobenzoílo
(72 \mul, 0,56 mmol) en THF (\sim 2 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 minutos. La mezcla se concentró a vacío y se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl ac. 1 N (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una elución en gradiente del 100% de diclorometano al 5% de acetato de etilo en mezclas de diclorometano. La concentración a vacío dio 0,22 g (71%) de la Preparación 38 como un sólido amarillo. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,01 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
(72 \mul, 0,56 mmol) en THF (\sim 2 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 minutos. La mezcla se concentró a vacío y se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl ac. 1 N (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una elución en gradiente del 100% de diclorometano al 5% de acetato de etilo en mezclas de diclorometano. La concentración a vacío dio 0,22 g (71%) de la Preparación 38 como un sólido amarillo. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,01 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 6: Preparación 39
Una mezcla de
N,N-dimetiletilendiamina (4,1 ml, 37,4 mmol) y sulfato
de S-metil-tiuronio (5,2 g, 37,4
mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 h, luego se
enfrió hasta ta. La disolución se concentró a vacío y el semisólido
resultante se suspendió en éter dietílico (\sim 100 ml) y se
sonicó para romper los agregados. El éter dietílico se decantó del
sólido y el sólido se secó a vacío para proporcionar 6,5 g (97%) de
la Preparación 39 como un polvo blanquecino higroscópico. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta 7,80 (s a, 5H),
3,14 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,19 (s, 6H).
Etapa 7: Ejemplo 171
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A una suspensión de la Preparación 38 (0,20 g,
0,38 mmol) y la Preparación 39 (0,14 g, 0,75 mmol) en etanol
(3 ml) a ta se añadió etóxido de sodio (0,10 g, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió hasta ta. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhid., se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 235 mg (95%) del Ejemplo 171 como un sólido amarillo. Este material se usó sin más purificación. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m a, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,80 (m a, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
(3 ml) a ta se añadió etóxido de sodio (0,10 g, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió hasta ta. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhid., se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 235 mg (95%) del Ejemplo 171 como un sólido amarillo. Este material se usó sin más purificación. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m a, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,80 (m a, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 8: Ejemplo 172
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 171 (225 mg, 0,34 mmol) se disolvió
en ácido trifluoroacético (\sim 3 ml) y la disolución resultante
se agitó a ta durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío y
el aceite resultante se disolvió en metanol (\sim 3 ml) y se
reconcentró. Esto se repitió una vez más, luego el material se
disolvió en diclorometano (\sim 3 ml) y se concentró a vacío para
proporcionar 275 mg (cuant.) de la sal de ácido
bis-trifluoroacético del Ejemplo 172 como un
semisólido amarillo. La forma neutra del Ejemplo 172 se obtuvo
mediante HPLC preparativa en fase inversa de una parte de este
material. Las fracciones de HPLC recogidas que contenían el producto
se concentraron a vacío para eliminar el metanol y la parte acuosa
resultante se neutralizó añadiendo disolución ac. sat. de
bicarbonato sódico. El producto se extrajo con cloruro de metileno y
los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 4 mg del
Ejemplo 172 como un sólido amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC:
1,62 min. EM/CL MH^{+} (m/z) = 458,24. RMN ^{1}H:
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (m,
1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30
(m a, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,80 (m a, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (m,
2H), 2,28 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 9: Ejemplo 170
A una disolución del Ejemplo 170 (75 mg, 95
\mumol) en THF (0,65 ml) a ta se añadieron sucesivamente
trietilamina (66 \mul, 0,47 mmol) y cloroformiato de etilo (11
\mul, 113 \mumol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. El
disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa. Las fracciones de HPLC recogidas que
contenían el producto se concentraron a vacío para eliminar el
metanol y la parte acuosa resultante se neutralizó añadiendo
disolución ac. sat. de bicarbonato sódico. El producto se extrajo
con cloruro de metileno y los extractos se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar 15 mg del compuesto del título como un sólido amarillo
pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 2,89 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) = 530,28. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta 7,74 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 2H),
6,96 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,60 (m,
1H), 3,53 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,07
(m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 172 como se describe en la Etapa 9 del Ejemplo 170 usando
cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloroformiato de etilo. Sólido
amarillo pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 2,55 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) = 550,26. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta 7,73 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 2H),
7,01 (s, 1H), 5,65 (s a, 1H), 5,40 (s a, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,70
(m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 6H),
2,21 (d, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
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Etapa 1: Ejemplo 175
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El Ejemplo 175 se preparó a partir de la
Preparación 38 como se describe en la Etapa 7 del Ejemplo 170 usando
acetato de formamidina en lugar de la Preparación 39. Se aisló como
un sólido amarillo pálido con el 92% de rendimiento. Tiempo de ret.
de HPLC: 4,61 min. EM/CL MH^{+} (m/z) = 572,26.
Etapa 2: Ejemplo 176
El Ejemplo 176 se preparó a partir del Ejemplo
175 como se describe en la Etapa 8 del Ejemplo 170. Tiempo de ret.
de HPLC: 2,13 min. EM/CL MH^{+} (m/z) = 372,33. Se
aisló como un sólido amarillo con el 64% de rendimiento.
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Etapa 3: Ejemplo 174
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 176 como se describe en la Etapa 9 del Ejemplo 170 usando
cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloroformiato de etilo. Se
aisló como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC: 3,31 min.
EM/CL MH^{+} (m/z) = 464,19.
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Etapa 1: Preparación 39
A una disolución de
2-isobutiltiazol (1 g, 7,1 mmol) en DMF (30 ml) se
añadió N-bromosuccinimida (1,3 g, 7,1 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a ta durante 3,5 h. La reacción se diluyó
con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y
los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 25 ml), luego
salmuera (25 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La
filtración y la concentración de la disolución seguida por la
purificación del aceite resultante por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice usando 100% de diclorometano como eluyente
dieron fracciones que contenían el producto. La concentración de
estas fracciones a vacío dio 0,93 g (60%) de la Preparación 39 como
un aceite naranja. Tiempo de ret. de HPLC: 3,46 min.
Etapa 2: Preparación 40
La Preparación 40 se preparó a partir de la
Preparación 39 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 3 para la Preparación 18c. Dio la Preparación
40 como un aceite naranja (93%). Tiempo de ret. de HPLC: 1,72
min.
Etapa 3: Preparación 41
La Preparación 41 se preparó a partir de la
Preparación 40 utilizando un procedimiento similar a como se
describe en la Etapa 4 para la Preparación 18d. Dio la Preparación
41 como un sólido amarillo (52%). Tiempo de ret. de HPLC: 4,12
min.
Etapa 4: Ejemplo 176b
El Ejemplo 176b se preparó a partir de la
Preparación 41 usando un procedimiento similar a como se describe
en la Etapa 4 para la Preparación 18d. Dio el Ejemplo 176b como un
sólido amarillo (88%).
Etapa 5: Ejemplo 176c
El Ejemplo 176c se preparó a partir del Ejemplo
176b usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
4 para el Ejemplo 130. Dio la sal de bis-HCl del
Ejemplo 176c como un sólido de color tostado pálido (cuant.).
Etapa 6: Ejemplo 176d
El Ejemplo 176d se preparó a partir del Ejemplo
176c usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
9 para el Ejemplo 133. Dio el Ejemplo 176d como un sólido de color
tostado claro (80%). Tiempo de ret. de HPLC: 3,95 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) 441,95.
Etapa 7: Ejemplo 176e
El Ejemplo 176e se preparó a partir del Ejemplo
176d usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
6 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 176e como un sólido amarillo (97%).
Tiempo de ret. de HPLC: 3,27 min.
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Etapa 8: Ejemplo 176a
El Ejemplo 176a se preparó a partir del Ejemplo
176e usando un procedimiento similar a como se describe en la Etapa
7 del Ejemplo 50. Dio el Ejemplo 176a como un sólido blanquecino.
Tiempo de ret. de HPLC: 2,71 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) 482,00.
Etapa 1: Ejemplo 178
El Ejemplo 178 se preparó utilizando un
procedimiento similar a como se describe para el Ejemplo 45. Tiempo
de ret. de HPLC: 4,14 min. EM/CL MH^{+} (m/z) =
473,06. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,80 (d, 1H),
8,83 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,01 (s,
2H), 6,50 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,09
(t, 3H).
\newpage
Etapa 2: Ejemplo 179
A una suspensión del Ejemplo 178 (430 mg, 0,91
mmol) en dicloroetano anhidro (10 ml) se añadió 1,0 M de tribromuro
de boro en dicloroetano (9,10 ml, 9,1 mmol) a ta bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar a ta durante 18 h, se diluyó con agua
(20 ml) y bicarbonato sódico saturado (20 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó a ta durante 1 h y se recogió un sólido marrón
por filtración a vacío, y se secó a vacío para dar 420 mg (84,5%)
de sólido marrón claro. Tiempo de ret. de HPLC: 3,83 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 459,04. RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 10,80 (s, 1H),
9,56 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s,
1H), 7,11 (s, 2H), 6,50 (s a, 1H), 3,37 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,02
(t, 3H).
Etapa 3: Ejemplo 177
A una disolución del Ejemplo 179 (20,0 mg, 0,044
mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió 1-yodopropano (5,1
ul, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (18,2 mg, 0,13 mmol). Después
de agitarse a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (2 ml), se extrajo con metileno (3 x 1 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío. Entonces, el residuo se
purificó por HPLC preparativa en fase inversa y la fracción que
contenía el producto se concentró a vacío y se diluyó con ácido
clorhídrico acuoso 1,0 N (1-2 ml), y se liofilizó
para dar 13,0 mg (59%) de sólido amarillo. Tiempo de ret. de HPLC:
4,54 min. EM/CL MH^{+}
(m/z) = 501,07. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,70 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,17 (s. a., 1H), 3,89 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (m, 6H).
(m/z) = 501,07. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,70 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,17 (s. a., 1H), 3,89 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (m, 6H).
Ejemplos
180-215
Los Ejemplos 180-215 enumerados
a continuación en la Tabla 12 se prepararon utilizando un
procedimiento similar a como se describe para el Ejemplo 177.
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Etapa 1: Ejemplo 217
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El Ejemplo 217 se preparó utilizando un
procedimiento similar a como se describe para el Ejemplo 45. Tiempo
de ret. de HPLC: 4,53 min. EM/CL MH^{+} (m/z) =
509,27. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 9,73 (d, 1H),
8,76 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,24 (s,
1H), 6,74 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,74
(m, 2H), 1,04 (t, 3H).
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Etapa 2: Ejemplo 218
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El Ejemplo 217 (1,6 g, 3,15 mmol) se agitó en
TFA (5 ml) a 60ºC durante 4 h. Después de enfriarse hasta ta, el
TFA se eliminó a vacío y el residuo resultante se entonces con
bicarbonato sódico acuoso durante 1 h. El sólido resultante,
Ejemplo 218, se recogió por filtración a vacío para dar 1,15 g (87%)
de sólido marrón pálido. Tiempo de ret. de HPLC: 3,47 min. EM/CL
MH^{+} (m/z) = 419,19. RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 9,63 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,74 (s,
1H), 7,23 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,65
(m, 2H), 0,92 (t, 3H).
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Etapa 3: Ejemplo 216
A una disolución del Ejemplo 218 (20,0 mg, 0,09
mmol) en DMF anhidra (0,2 ml) se añadió NaH (5,4 mg, 0,14 mmol) a
0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, después de 2 min, la mezcla de
reacción se trató adicionalmente con 3-bromopentano
(0,12 ml, 0,9 mmol) y la disolución de reacción resultante se agitó
a ta durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (2,0 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 2 ml). Los extractos combinados
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío. El sólido se purificó por HPLC preparativa en
fase inversa y la fracción que contenía el producto se concentró a
vacío y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1,0 N
(1-2 ml), y se liofilizó para dar 8,0 mg (17%) del
compuesto del título como un sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 4,65 min. EM/CL MH^{+} (m/z) = 489,21. ^{1}H
NR4R: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,69 (d, 1H), 8,71 (d, 1H),
8,60 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,78 (s.
a., 1H), 4,09 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,71 (m, 2H),
1,62 (m, 4H), 0,98 (t, 3H), 0,90 (t, 6H).
\newpage
Ejemplos
219-241
Los Ejemplos 219-241 enumerados
a continuación en la Tabla 13 se prepararon utilizando un
procedimiento similar a como se describe para el Ejemplo 216.
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Ejemplos
242-247
Los Ejemplos 242-247 enumerados
a continuación en la Tabla 14 se prepararon utilizando un
procedimiento similar a como se describe en la etapa 2 del Ejemplo
206.
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Ejemplos
316-317
Los Ejemplos 316-317 enumerados
a continuación en la Tabla 18 se prepararon a partir del Ejemplo 71
según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 65.
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\newpage
El Ejemplo 318 se preparó a partir de
5-(6-(2-clorofenil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-N-isopropiltiazol-2-amina
utilizando un procedimiento similar a como se describe en el
Ejemplo 50 sustituyendo 1-metilpiperazina por
disolución acuosa de NaOH 1 N. Sólido amarillo. Tiempo de ret. de
HPLC: 2,55 min. EM/CL MH^{+} (m/z) 347,20. RMN
^{1}H: (d_{6}-DMSO, 500 MHz) \delta 11,58
(a,1H), 8,41 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H),
7,48 (m, 1H), 6,86 (s. a., 1H), 3,86 (m, 1H), 1,18 (d, 6H).
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Los Ejemplos 319-333 enumerados
a continuación en la Tabla 19 se prepararon como se describe
previamente para el Ejemplo 24.
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Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I)
enantiómeros, diaestereómeros,
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la
que:
- \quad
- dos de X_{1}, X_{2} y X_{3} son N, y el restante de X_{1}, X_{2} y X_{3} es -CR_{1};
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o -CN;
- \quad
- n es cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- cada R_{2} es independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, -OR_{4}, -SR_{4}, -CO_{2}R_{4}, -C(=O)NR_{4}R_{5}, -NR_{4}R_{5}, -S(=O)R_{6}, -SO_{2}R_{6}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, -NR_{4}SO_{2}NR_{5}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{6}, -NR_{4}C(=O)R_{5}, -NR_{4}CO_{2}R_{5}, -NR_{4}C(=O)NR_{5}R_{6}, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- cada R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- cada R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo y/o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{4} y R_{5} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{4} y R_{5} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
- \quad
- cada R_{6} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{5} y R_{6} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{5} y R_{6} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
- \quad
- Z es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, -OR_{7}, -SR_{7}, -CO_{2}R_{7}, -C(=O)NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}, -S(=O)R_{9}, -SO_{2}R_{8}, -SO_{2}NR_{7}R_{8}, -NR_{7}SO_{2}NR_{8}R_{9}, -NR_{7}SO_{2}R_{9}, -NR_{7}C(=O)R_{8}, -NR_{7}CO_{2}R_{8}, -NR_{7}C(=O)NR_{8}R_{9}, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en la que cuando R_{7} y R_{8} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{7} y R_{8} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros de anillo;
- \quad
- R_{9} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y
- \quad
- en la que cuando R_{8} y R_{9} son alquilo y están unidos al mismo átomo, R_{8} y R_{9} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;
en la que, en las anteriores definiciones:
- \quad
- alquilo sustituido denota un grupo alquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible sobre la cadena de alquilo lineal o ramificada, con uno o más grupos Y;
- \quad
- cicloalquilo sustituido denota un grupo cicloalquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, oxo (=O) y Y;
- \quad
- alquenilo sustituido denota un grupo alquenilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- alquinilo sustituido denota un grupo alquinilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- arilo sustituido denota un grupo arilo sustituido, en cualquier punto de unión sobre cualquier anillo, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y Y;
- \quad
- heterociclo sustituido denota un grupo heterociclo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, oxo (=O) y Y;
- \quad
- cicloalquilo denota un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo;
- \quad
- arilo denota un grupo seleccionado de
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- \quad
- heterociclo denota un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 16 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico pueden sustituirse, si la valencia lo permite, con un grupo carbonilo y en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados;
- \quad
- en el que
- \quad
- Y denota halógeno, Cl_{3}, CF_{3}, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -O-arilo, -O-heterociclo, -O-alquilen C_{1}-C_{10}-arilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, carboxi (es decir, -COOH), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (es decir, -C(=O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}), alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi (es decir, -O-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclo, cicloalquilo, -NR^{c}R^{d}, -OC(=O)NR^{c}R^{d}, -C(=O)NR^{c}R^{d}, -NR^{e}C(=O)NR^{c}R^{d}, -NR^{e}C(O)^{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{e})S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -N(R^{e})P(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -SR^{f}, -S(=O)R^{g}, -S(O)_{2}R^{g}, -NR^{e}S(O)_{2}-R^{g}, -P(O)_{2}-R^{g}, -NR^{e}P(O)_{2}-R^{g}, -NR^{e}C(=O)R^{f}, -NR^{e}C(O)_{2}R^{f}, -OC(=O)R^{f}, -OC(=O)OR^{f}, - C(=O)OR^{f} o -C(=O)R^{f}
- \quad
- en el que cada uno de R^{c} y R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heterociclo,
- \quad
- R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo,
- \quad
- R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo,
- \quad
- R^{g} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo,
- \quad
- en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heterociclo en R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} puede estar opcionalmente sustituido a su vez con de uno a cuatro grupos adicionales seleccionados de R^{k}, -O-R^{k}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{k}R^{m}, -OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m}, -NR^{k}C(=O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n}, -S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k}, -C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi,
- \quad
- o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con de uno a dos de -O-R^{k}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{k}R^{m}, -OC(=O)NR^{k}R^{m}, -C(=O)NR^{k}R^{m}, -NR^{k}C(O)R^{m}, -SR^{k}, -S(=O)R^{n}, -S(O)_{2}R^{n}, -OC(=O)R^{k}, -C(=O)OR^{k}, -C(=O)R^{k}, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi,
- \quad
- en los que R^{k} y R^{m} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6} y aminoalquilo C_{1}-C_{6}, y
- \quad
- R^{n} es alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición que:
- (a)
- n es 1, 2 ó 3 cuando R_{1} es -CN;
- (b)
- R_{2} no es fenoxi opcionalmente sustituido unido a la posición para del anillo de fenilo;
- (c)
- R_{7} no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, alquiltriazolilo sustituido, indazolilo o indazolilo sustituido cuando Z es -NR_{7}R_{8};
- (d)
- Z no es NR_{7}R_{8} cuando R_{1} es -CN; y
- (e)
- n es 1, 2 ó 3 cuando Z es fenilo sin sustituir.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que X_{2} y X_{3} son N y X_{1} es -CR_{1}.
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que Z es -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}SO_{2}NR_{8}R_{9},
piridilo o piridilo sustituido.
4. El compuesto según la reivindicación 1
- \quad
- en el que:
- \quad
- Z es -NR_{7}R_{8} o piridilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R_{10};
- \quad
- R_{7} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- \quad
- R_{8} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;
- \quad
- en el que cuando R_{7} y R_{8} son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R_{7} y R_{8} pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; y
- \quad
- cada R_{10} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} sustituido, alquinilo y/o alquinilo C_{2}-C_{12} sustituido; con la condición que:
- (a)
- n es 1, 2 ó 3 cuando R_{1} es -CN;
- (b)
- R_{7} no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido o alquiltriazolilo sustituido cuando Z es -NR_{7}R_{8}; y
- (c)
- Z no es -NR_{7}R_{8} cuando R_{1} es -CN.
5. El compuesto según la reivindicación 4 en el
que X_{2} y X_{3} son N y X_{1} es -CR_{1}.
6. El compuesto según la reivindicación 4 en el
que Z es -NR_{7}R_{8}, piridilo o piridilo sustituido.
7. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
9. Un compuesto como se define en la
reivindicación 8 para uso en el tratamiento de un trastorno
inflamatorio y/o cáncer.
10. Un compuesto como se define en la
reivindicación 9 para uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos
destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos,
enfermedades infecciosas, trastornos neurodegenerativos,
enfermedades virales y afecciones por reperfusión por isquemia.
11. Un compuesto como se define en la
reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria es
artritis.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que la artritis es artritis reumatoide.
13. Un compuesto según la reivindicación 8 para
uso en el tratamiento de aterosclerosis.
14. Un compuesto según la reivindicación 8 para
uso en el tratamiento de psoriasis.
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