JP7406808B2 - 治療薬としての5-(ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル尿素誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月15日に出願されたオーストラリア仮特許出願第
2018900114号、発明の名称「5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents」の優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R10、アラルキル、アラルキル-R10、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール-R10、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CHO、CN、CHF2、CF3、OH、O、O-CHF2、O-CF3、O-アルキル、O-アルキル-R10、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R10、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R10、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R10、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R10)(R11)、N-(アルキル)(R10)、N-(アルキル)(アリール)、N-(ヘテロアルキル)(R10)、N-(シクロアルキル)(R10)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、N-(アリール)(R10)、N-(ヘテロアリール)(R10)、SH-アルキル、SH-アルキル-R10、SH-ヘテロアルキル、SH-シクロアルキル、SH-ヘテロシクロアルキル、SH-アリール、SH-ヘテロアリール、S-(アルキル)2、S-ヘテロアルキル、S-C1-6アルキル(例えばS-メチル)、S-CF3、SO2CF3、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、SH-R10、S-(R10)(R11)、S-(アルキル)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、S-(シクロアルキル)(R10)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、S-(アリール)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、COOH、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R10)、CON(アリール)(R10)、CON(ヘテロアリール)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R10、SO2-アリール、SO2-アリール-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-アルキル、CO-アルキル-R10、CO-アリール、CO-アリール-R10、CO-R10、COOR10、及びR12からなる群から選択され、
R10及びR11が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R13、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、CF3、OH、O-アルキル、O-アルキル-R13、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R13、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R13、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R13、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R13)(R14)、N-(アルキル)(R13)、N-(ヘテロアルキル)(R13)、N-(シクロアルキル)(R13)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、N-(アリール)(R13)、N-(ヘテロアリール)(R13)、SH-アルキル、SH-アルキル-R13、SH-ヘテロアルキル、SH-シクロアルキル、SH-ヘテロシクロアルキル、SH-アリール、SH-ヘテロアリール、S-(アルキル)2、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、SH-R13、S-(R13)(R14)、S-(アルキル)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、S-(シクロアルキル)(R13)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、S-(アリール)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、COOH、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R13)、CON(アリール)(R13)、CON(ヘテロアリール)(R13)、CONH-R13、CON-(R13)(R14)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R13、SO2-アリール、SO2-アリール-R13、SO2NH2、SO2NH-R13、SO2N-(R13)(R14)、CO-アルキル、CO-アルキル-R13、CO-アリール、CO-アリール-R13、CO-R13、COOR13、及びR12からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、N、S、及びOから選択される少なくとも1つから2つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、CN、OH、O-メチル、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、NH2、N-(C1-6アルキル)2、COOH、CO-C1-6アルキル、CONH2、SO2-C1-6アルキル、CF3から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る、
R12、R13、及びR14が、独立して、水溶性基から選択される)、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R10、アラルキル、アラルキル-R10、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール-R10、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CHO、CN、CH(アルキル)2(例えばCH(メチル)2)、CHF2、CF3、OH、O、O-CHF2、O-CF3、O-アルキル、O-アルキル-R10、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R10、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R10、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R10、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R10)(R11)、N-(アルキル)(R10)、N-(アルキル)(アリール)、N-(ヘテロアルキル)(R10)、N-(シクロアルキル)(R10)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、N-(アリール)(R10)、N-(ヘテロアリール)(R10)、SH-アルキル、SH-アルキル-R10、SH-ヘテロアルキル、SH-シクロアルキル、SH-ヘテロシクロアルキル、SH-アリール、SH-ヘテロアリール、S-(アルキル)2、S-ヘテロアルキル、S-C1-6アルキル(例えばS-メチル)、S-CF3、SO2CF3、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、SH-R10、S-(R10)(R11)、S-(アルキル)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、S-(シクロアルキル)(R10)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、S-(アリール)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、COOH、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R10)、CON(アリール)(R10)、CON(ヘテロアリール)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R10、SO2-アリール、SO2-アリール-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-アルキル、CO-アルキル-R10、CO-アリール、CO-アリール-R10、CO-R10、COOR10、及びR12からなる群から選択され、
R10及びR11が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R13、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、CF3、OH、O-アルキル、O-アルキル-R13、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R13、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R13、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R13、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R13)(R14)、N-(アルキル)(R13)、N-(ヘテロアルキル)(R13)、N-(シクロアルキル)(R13)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、N-(アリール)(R13)、N-(ヘテロアリール)(R13)、SH-アルキル、SH-アルキル-R13、SH-ヘテロアルキル、SH-シクロアルキル、SH-ヘテロシクロアルキル、SH-アリール、SH-ヘテロアリール、S-(アルキル)2、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、SH-R13、S-(R13)(R14)、S-(アルキル)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、S-(シクロアルキル)(R13)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、S-(アリール)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、COOH、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R13)、CON(アリール)(R13)、CON(ヘテロアリール)(R13)、CONH-R13、CON-(R13)(R14)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R13、SO2-アリール、SO2-アリール-R13、SO2NH2、SO2NH-R13、SO2N-(R13)(R14)、CO-アルキル、CO-アルキル-R13、CO-アリール、CO-アリール-R13、CO-R13、COOR13、及びR12からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、N、S、及びOから選択される少なくとも1つから2つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、CN、OH、O-メチル、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、NH2、N-(C1-6アルキル)2、COOH、CO-C1-6アルキル、CONH2、SO2-C1-6アルキル、CF3から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る、
R12、R13、及びR14が、独立して、水溶性基から選択される)、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
(i)モノ-、ジ-、及びポリ-ヒドロキシル化脂環式基、ジ-またはポリ-ヒドロキシル化脂肪族またはアリール基;1つ以上のヒドロキシルまたはアミノ基で置換されたN-、O-及び/またはS-含有複素環式基;1つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基を含む脂肪族及びアリール基;ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基;(ii)COOH、SO3H、OSO3H、SONHCH3、SONHCH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、PO3H2、及びOPO3H2;
(iii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m’’]qY及びNHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y(式中、p及びqは、それぞれ独立して、整数0または1から選択され、m、m’、m’’、t、及び’は、それぞれ独立して、整数1~10から選択され、Yは、(a)アルキル架橋(例えば、-CH2-または-CH2CH2-架橋)をさらに含み得る1つ以上のO-、S-、またはN-ヘテロ原子を含む脂環式、アリール、及び複素環式基、
(b)-O-、NH[1}2{2]、-NH-、=N-、第4級アミン塩、及びアミジンのうちの1つ以上を含む脂環式基、ならびに
(c)モルホリン、ピペラジン、または1,4-ジアゼパン基、から選択され、これらのそれぞれは、SO[1}2-{2]アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されたアルキル、CO-アルキル、アラルキル、COO-アルキル、及び1つ以上のOH基で任意に置換されたエーテル基から選択される1つ以上の置換基で置換され得、
(iv)(CH2)nNR15COR16、(CH2)n’NR15SO2R16、及びSO2R17(式中、R15は、H及びアルキルから選択され、R16及びR17は、それぞれ独立して、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、及び/またはOH、NH2、ハロゲン、及びNO2から独立して選択された1つ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基から選択され、n及びn’は、それぞれ独立して、整数0、1、2、及び3から選択される)、
(v)1つ以上のOH基または1つ以上のY基で任意に置換されたエーテル基及びポリエーテル基(式中、Yは、(iii)で定義したとおりである)、
(vi)(CH2)rNH2(式中、rは、整数0、1、2、及び3から選択される)、
(vii)(CH2)r’OH(式中、r’は、整数0、1、2、及び3から選択される)、
(viii)(CH2)n’’NR18COR19(式中、R18は、Hまたはアルキルであり、n’’は、整数0、1、2、及び3から選択され、R19は、ハロゲン、NO2、OH、アルコキシ、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアリール基である)、ならびに
(ix)SO2NR20R21(式中、R20及びR21は、それぞれ独立して、H、アルキル、及びアリールから選択されるが、但し、R20及びR21の少なくとも1つは、H以外であるか、またはR20及びR21は、一緒になって、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む環状基を形成し、前記アルキル、アリール、または環状基は、ハロゲン、NO2、OH、アルコキシ、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるものとする)。
・ 医学腫瘍学において使用されるような、他の抗増殖性/抗腫瘍性薬物及びこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、フルダラビン、及びヒドロキシウレア);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソール及びタキソテールを含むタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン);
・ 細胞成長抑止剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、エストリン、及びエストロゲン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン)、ならびに5-レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;α
・ 抗浸潤剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリンなどのc-Srcキナーゼファミリー阻害剤(AZD0530;国際特許公開第WO01/94341号)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ)及びボスチニブ(SKI-606))、ならびにマリマスタットを含むメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
・ 増殖因子機能の阻害剤(例えば、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ(Herceptin(商標))、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ(Erbitux、C225)、ならびにStern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)によって開示された任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体。そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び/またはニロチニブ(AMN107);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY 43-9006)、チピファルニブ(R115777)、及びロナファルニブ(SCH66336)、MEK及び/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、及びAX39459)ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK2及び/またはCDK9阻害剤;
・ 抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))及び例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)、及び4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際特許公開第WO00/47212号内の実施例240)、国際特許公開第WO97/22596号、同第WO97/30035号、同第WO97/32856号、及び同第WO98/13354号に開示されているような化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能阻害剤及びアンジオスタチン);αβ
・ 血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンA4及び国際特許公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号、及び同第WO02/08213号に開示されている化合物;
・ エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
・ アンチセンス療法、例えば、上記の標的を対象とするもの、例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンス;
・ 遺伝子治療アプローチ、例えば、異常なp53及び異常なBRCA1またはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのアプローチ、ならびに化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療など;ならびに
・ 免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ及びインビボアプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなども含まれる。
実施例1 合成
1Hスペクトルは、Bruker AVANCE III HD 500分光計で298Kで記録し、Bruker Topspin 3.2ソフトウェアを用いて分析した。1H NMRシグナルは、化学シフト値δ(ppm)、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、dd=二重項の二重項、m=多重項、及びbr=広帯域)、相対積分、結合定数J(Hz)及び配置として記録する。高分解能質量スペクトルは、AB SCIEX TripleTOF 5600質量分析計(Concord,ON,Canada)で記録され、すべてのサンプルのイオン化は、ESIを使用して実行された。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及びアニリン(42.0mg、452μmol)を処理することによる調製により、白色の固体(77.0mg、54%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(d,3H,J4.5),6.76(d,1H,J4.5),7.03-7.07(m,2H),7.32(t,2H,J8.0),7.49(d,2H),8.25(app s,1H),9.01(br s,1H),10.60(br s,1H)。HRMSm/z341.1179。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び2-フルオロアニリン(83.0mg、452μmol)を処理することによる調製により、白色の固体(105mg、65%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(s,3H,J4.5),6.77(d,1H,J4.5),7.07(app d,1H,J4.5),7.08-7.7.11(m,1H),7.19(t,1H,J8.0),7.26-7.30(m,1H),8.13(t,1H,J8.0),8.26(app s,1H),9.02(br s,1H),10.86(br s,1H)。HRMSm/z359.1091。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び2-メトキシアニリン(55.0mg、452μmol)を処理することによる調製により、白色の固体(90.0mg、54%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),2.82(s,3H,J4.5),3.88(s,3H),6.76(d,1H,J4.5),6.93(t,1H,J8.0),7.01-7.06(m,2H),8.11(d,2H,J8.0),8.25(app s,1H),8.84(br s,1H),11.13(br s,1H)。HRMSm/z371.1279。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-クロロアニリン(57.0mg、452μmol)を処理することによる調製により、白色の固体(82.0mg、49%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(d,3H,J3.5),6.76(s,1H),7.08(d,2H,J7.0),7.34(d,2H,J8.0),7.74(s,1H)8.25(s,1H),9.21(brs,1H),10.75(brs,1H)。HRMSm/z375.0790。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-クロロ-3-メチルアニリン(77.0mg、452μmol)を処理することによる調製により、白色の固体(59.0mg、31%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.83(d,3H,J4.0),6.75(d,1H,J4.0),7.06(d,1H,J4.5),7.22(d,1H,J8.0),7.27(t,1H,J8.0),7.40(d,1H,J6.5),7.88(s,1H),8.25(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H)。HRMSm/z419.0276。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及びm-トルイジン(48.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(69.0mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),2.55(s,3H),2.83(s,3H,J5.0),6.75(d,1H,J5.0),6.86(d,1H,J7.5),7.05(d,1H,J5.0),7.20(t,1H,J8.0),7.26(d,1H,J8.0),7.34(s,1H),8.25(s,1H),8.92(brs,1H),10.59(brs,1H)。HRMSm/z355.1333。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-ニトロアニリン(62.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(22.0mg、12%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),2.83(d,3H,J5.0),6.76(d,1H,J5.0),7.08(q,1H,J5.0),7.59(t,1H,J8.5),7.83(d,1H,J8.0),7.88(d,1H,J8.0),8.26(s,1H),8.61(s,1H),9.56(brs,1H),11.00(brs,1H)。HRMSm/z386.1035。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-アミノベンゾニトリル(53.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(15.0mg、9%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.83(d,3H,J4.5),6.75(d,1H,J4.5),7.06(d,1H,J4.0),7.22(d,1H,J7.5)7.27(t,1H,J8.0),7.40(d,1H,J7.0),7.88(s,1H),8.25(s,1H),9.20(brs,1H),10.76(brs,1H)。HRMSm/z366.1127。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-メトキシアニリン(55.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(78.0mg、47%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(s,3H,J4.0),3.75(s,3H),6.62(d,1H,J7.0),6.76(d,1H,J3.5),6.99(d,1H,J7.0),7.06(d,1H,J4.5),7.21(d,1H,J8.0),7.23(s,1H),8.25(s,1H),9.01(brs,1H),10.58(brs,1H)。HRMSm/z371.1285。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-イソプロピルアニリン(61.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(45.0mg、26%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d,6H,J7.0),2.55(s,3H),2.83(d,3H,J4.0),2.86-2.90(m,1H),6.76(d,1H,J4.0),6.93(d,1H,J7.0),7.05(d,1H,J4.5),7.23(t,1H,J7.5),7.28(d,1H,J7.5),7.38(s,1H),8.25(s,1H),8.94(brs,1H),10.57(brs,1H)。HRMSm/z383.1655。
フェニル)尿素(18)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び2,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(80.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(83.0mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(s,3H,J3.5),6.78(s,1H),7.01(d,1H,J6.5),7.08(d,1H,J4.5),7.41(d,1H,J6.5),7.44(d,1H,J8.0),7.72(s,1H),8.25(s,1H),9.35(brs,1H),10.78(brs,1H)。HRMSm/z425.1001。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-エトキシアニリン(62.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(58.0mg、33%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t,3H,J7.0),2.55(s,3H),2.82(d,3H,J4.5),4.01(q,2H,J7.0),6.35(d,1H,J7.0),6.75(d,1H,J4.5),6.97(d,1H,J7.5),7.06(d,1H,J4.5),7.18-7.21(m,2H),8.25(s,1H),9.00(brs,1H),10.53(brs,1H)。HRMSm/z385.1438。
フェニル)尿素(21)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-(メチルチオ)アニリン(63.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(74.0mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(s,3H),2.58(s,3H),2.85(d,3H,J3.5),6.78(s,1H),6.95(d,1H,J7.0),7.09(d,1H,J4.5),7.24(s,1H),7.28(t,1H,J8.0),7.52(s,1H),8.28(s,1H),9.08(brs,1H),10.69(brs,1H)。HRMSm/z387.1062。
チオ)フェニル)-尿素(22)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-((トリフルオロメチル)チオ)アニリン(87.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(53.0mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),2.83(d,3H,J5.0),6.76(d,1H,J5.0),7.07(q,1H,J4.5),7.37(d,1H,J7.5),7.48(t,1H,J8.0),7.64(d,1H,J8.0),8.03(s,1H),8.26(s,1H),9.33(brs,1H),10.81(brs,1H)。HRMSm/z441.0781。
スルホニル)-フェニル)尿素(23)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び3-((トリフルオロメチル)スルホニル)アニリン(101mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(89.0mg、42%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),2.83(d,3H,J4.5),6.76(d,1H,J4.0),7.11(d,1H,J5.0),7.98(d,2H,J9.0),8.03(d,2H,J9.0),8.27(s,1H),9.94(brs,1H),11.24(brs,1H)。HRMSm/z473.0670。
ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(36)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(152mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(96.0mg、37%)を得た。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ2.56(t,4H,J5.0),2.61(s,3H),2.81(s,3H),2.97(app s,3H),3.23(t,4H,J5.0),3.65(s,2H),6.73(d,1H,J5.5),7.64-7.68(m,2H),7.78(s,1H),8.15(d,1H,J5.0)。HRMSm/z585.1679。
フェニル)尿素(41)一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-(トリフルオロメチル)アニリン(72.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(67.0mg、36%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),2.82(d,3H,J4.5),6.76(d,1H,J4.5),7.08(d,1H,J5.0),7.66(d,2H,J8.5),7.73(d,2H,J8.5),8.26(s,1H),9.42(brs,1H),10.83(brs,1H)。HRMSm/z408.1051。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-フルオロアニリン(50.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(88.0mg、55%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(d,3H,J4.5),6.75(d,1H,J5.0),7.05(q,1H,J4.0),7.16(t,2H,J8.5),7.51(q,2H,J4.5),8.25(s,1H),9.05(brs,1H),10.65(brs,1H)。HRMSm/z359.1080。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-クロロアニリン(57.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(77.0mg、46%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.82(d,3H,J4.0),6.75(s,1H),7.07(d,1H,J4.5),7.36(d,2H,J8.5),7.54(d,2H,J7.5),8.25(s,1H),9.16(brs,1H),10.70(brs,1H)。HRMSm/z375.0795。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及びp-トルイジン(48.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(76.0mg、48%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s,3H),2.55(s,3H),2.82(s,3H,J4.5),6.75(d,1H,J4.5),7.05(q,1H,J4.5),7.12(d,2H,J8.5),7.37(d,2H,J8.0),8.25(s,1H),8.90(brs,1H),10.55(brs,1H)HRMSm/z355.1337。
一般的な合成手順に従って4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、452μmol)及び4-メトキシアニリン(55.0mg、452μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(86.0mg、51%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.54(s,3H),2.82(s,3H,J4.5),3.73(s,3H),6.75(d,1H,J3.5),6.90(d,2H,J8.5),7.05(d,1H,J4.5),7.39(d,1H,J8.5),8.24(s,1H),8.82(brs,1H),10.54(brs,1H)。HRMSm/z371.1288。
フェニル)尿素(46)一般的な合成手順に従って5-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(100mg、425μmol)及び3-(トリフルオロメチル)アニリン(68.0mg、425μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(88.0mg、50%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(s,3H),3.16(s,6H),6.75(d,1H,J5.0),7.36(d,1H,J8.0),7.54(t,1H,J8.0),7.68(d,1H,J8.0),7.99(s,1H),8.31(d,1H,J5.0),9.22(brs,1H),10.74(brs,1H)。HRMSm/z423.1216。
5-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(100mg、425μmol)及び3-クロロアニリン(53.0mg、425μmol)を処理することにより、白色の固体(96.0mg、59%)として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(s,3H),3.16(s,6H),6.75(d,1H,J4.5),7.08(d,1H,J7.5),7.32(d,1H,J8.0),7.35(t,1H,J8.0),7.71(s,1H),8.31(d,1H,J5.0),9.07(brs,1H),10.64(br s,1H)。HRMSm/z389.0952。
一般的な合成手順に従って5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(100mg、482μmol)及び3-(トリフルオロメチル)アニリン(78.0mg、482μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(96.0mg、41%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s,3H),6.30(s,2H),6.78(d,1H,J5.0),7.37(d,1H,J8.0),7.55(t,1H,J8.0),7.68(d,1H,J8.0),8.02(s,1H),8.23(d,1H,J5.0),9.22(brs,1H),10.71(brs,1H)。HRMSm/z395.0893。
ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)尿素(55)一般的な合成手順に従って5-(2-(エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(100mg、425μmol)及び1-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(126mg、425μmol)を処理することによる取得により、白色の固体(101mg、43%)を得た。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ1.24(t,3H,J7.0),2.08(s,3H),2.44(t,2H,J4.5),2.49(t,2H,J5.0),2.60(s,3H),3.44(q,2H,J7.0)3.52(t,2H,J5.5),3.59(t,2H,J5.5),3.63(s,2H),6.75(d,1H,J5.5),7.66(d,1H,J8.0),7.71(d,1H,J8.0),7.82(s,1H),8.14(d,1H,J5.5)。HRMSm/z563.2163。
ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素(59)一般的な合成手順に従って5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、482μmol)及び4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(138mg、482μmol)を処理することによる取得により、黄色の固体(35.0mg、14%)を得た。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ1.08(t,3H,J7.5),2.43(q,2H,J7.5),2.51(brs,8H),2.96(s,3H),3.61(s,2H),6.81(d,1H,J5.0),7.65(d,1H,J8.5),7.68(d,1H,J8.5),7.77(s,1H),7.94(s,1H),8.13(d,1H,J4.5)。HRMSm/z521.2057。
ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素(60)一般的な合成手順に従って5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、483μmol)及び4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(145mg、483μmol)を処理することによる取得により、黄色の固体(51.0mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(d,6H,J6.5),2.39(br s,8H),2.61-2.66(m,1H),2.83(d,3H,J4.5),3.53(s,2H),7.02(d,1H,J5.0),7.07(q,1H,J4.5),7.66(br s,2H),7.99(br s,1H),8.20(s,1H),8.23(br s,1H),9.45(br s,1H),11.06(br s,1H)。HRMSm/z535.2218。
キナーゼアッセイ
CDK8/CycCのキナーゼ活性は、ProQinase GmbH,Freiburg,Germanyによる放射性プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標)活性アッセイ)を使用して測定され、このプロトコルを、www.proqinase.com/sites/default/files/public/uploads/WildtypeProfiler/radiometric_assay_v05_2012_manual.pdfで示した。IC50の決定(8.3nM、1.0μMのATP及び1.0μg/50μLの基質RBER-IRStide)を、繰り返し測定し、Quattro Workflow V3.1.1(Quattro Research GmbH,Germany)を使用して計算した。見かけの阻害定数(Ki)値は、それぞれのキナーゼに対するKm(ATP)及びIC50値から計算した。これらの結果を、表2に示す。
細胞生存率アッセイ
Claims (17)
- 式Iの化合物:
R1、R2、及びR3が、独立して、H、アルキル、NH2、NH-アルキル、S-C1-6アルキル、ハロゲン、及びCNからなる群から選択され、
R4、R5、R6、R7、及びR8が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R10、アラルキル、アラルキル-R10、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール-R10、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CHO、CN、CHF2、CF3、OH、O、O-CHF2、O-CF3、O-アルキル、O-アルキル-R10、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R10、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R10、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R10、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R10)(R11)、N-(アルキル)(R10)、N-(アルキル)(アリール)、N-(ヘテロアルキル)(R10)、N-(シクロアルキル)(R10)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、N-(アリール)(R10)、N-(ヘテロアリール)(R10)、S-(アルキル)2、S-ヘテロアルキル、S-C1-6アルキル、S-CF3、SO2CF3、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、S-(R10)(R11)、S-(アルキル)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、S-(シクロアルキル)(R10)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R10)、S-(アリール)(R10)、S-(ヘテロアリール)(R10)、COOH、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R10)、CON(アリール)(R10)、CON(ヘテロアリール)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R10、SO2-アリール、SO2-アリール-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-アルキル、CO-アルキル-R10、CO-アリール、CO-アリール-R10、CO-R10、COOR10、及びR12からなる群から選択され、
R9が、H、またはC1-6アルキルであり、
R10及びR11が、それぞれ独立して、アルキル、アルキル-R13、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、CF3、OH、O-アルキル、O-アルキル-R13、O-ヘテロアルキル、O-シクロアルキル、O-ヘテロシクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-R13、NH2、NH-アルキル、NH-アルキル-R13、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、NH-R13、N-(アルキル)2、N-(ヘテロアルキル)2、N-(シクロアルキル)2、N-(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アリール)2、N-(ヘテロアリール)2、N-(R13)(R14)、N-(アルキル)(R13)、N-(ヘテロアルキル)(R13)、N-(シクロアルキル)(R13)、N-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、N-(アリール)(R13)、N-(ヘテロアリール)(R13)、S-(アルキル)2、S-(シクロアルキル)2、S-(ヘテロシクロアルキル)2、S-(アリール)2、S-(ヘテロアリール)2、S-(アルキル)(アリール)、S-(R13)(R14)、S-(アルキル)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、S-(シクロアルキル)(R13)、S-(ヘテロシクロアルキル)(R13)、S-(アリール)(R13)、S-(ヘテロアリール)(R13)、COOH、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CON-(アルキル)(R13)、CON(アリール)(R13)、CON(ヘテロアリール)(R13)、CONH-R13、CON-(R13)(R14)、SO3H、SO2-アルキル、SO2-アルキル-R13、SO2-アリール、SO2-アリール-R13、SO2NH2、SO2NH-R13、SO2N-(R13)(R14)、CO-アルキル、CO-アルキル-R13、CO-アリール、CO-アリール-R13、CO-R13、COOR13、及びR12からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、N、S、及びOから選択される少なくとも1つから2つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、CN、OH、O-メチル、C1-6アルキル、NH2、N-(C1-6アルキル)2、COOH、CO-C1-6アルキル、CONH2、SO2-C1-6アルキル、CF3から選択される1つ以上の基で任意に置換され得、
R12、R13、及びR14が、独立して、モノ-、ジ-、及びポリ-ヒドロキシル化脂環式基、ジ-またはポリ-ヒドロキシル化脂肪族またはアリール基;1つ以上のヒドロキシルまたはアミノ基で置換されたN-、O-及び/またはS-含有複素環式基;1つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基を含む脂肪族及びアリール基;ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基からなる群から選択される水溶性基から選択される)、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、
前記化合物が、N-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-4-(3-メチルフェニル)-[1]1,3-チアゾール-2-イル]-N’-フェニル尿素ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - R4、R5、R6、R7、及びR8が、それぞれ独立して、H、アルキル、アルキル-R10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CHF2、CF3、CHO、CN、OH、O、O-CHF2、O-CF3、O-アルキル、O-ヘテロアルキル、O-C3-8シクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、NH2、NH-アルキル、NH-ヘテロアルキル、NH-シクロアルキル、NH-ヘテロシクロアルキル、NH-アリール、NH-ヘテロアリール、N(アルキル)2、N(シクロアルキル)2、N(ヘテロシクロアルキル)2、N-(アルキル)(アリール)、S-ヘテロアルキル、S-C1-6アルキル、S-CF3、SO2CF3、S-(C3-8シクロアルキル)2、及びR12からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、CH(C1-6アルキル)2、NH2、NH-C1-6アルキル、またはN(C1-6アルキル)2、またはS-C1-6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2、R3、及びR4のうちのいずれか1つ以上が、Hである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、ハロゲン、またはCNである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、H、NH2、C1-6アルキル、ハロゲン、O-C1-3アルキル、CHF2、CF3、O-CF3、S-C1-3アルキル、S-CF3、SO2CF3、CN、及びCHOから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、H及びCF3から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、H、NH2、C1-6アルキル、ハロゲン、O-C1-3アルキル、CHF2、CF3、及びCHOから選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、以下から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、H、NH2、NO2、C1-6アルキル、ハロゲン、O-C1-3アルキル、CHF2、O-CHF2、CF3、O-CF3、S-C1-3アルキル、SCF3、SO2CF3、CN、及びCHOから選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、H、NH2、C1-6アルキル、ハロゲン、O-C1-3アルキル、CHF2、CF3、及びCHOから選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、メチルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R2、R4、及びR8のうちのいずれか1つ以上が、Hである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(3-ブロモフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(m-トリル)尿素、
1-(3-シアノフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(3-エトキシフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(3-(メチルチオ)フェニル)尿素、
1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(3-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(p-トリル)尿素、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-メチル-5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(5-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル))-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-(エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-(エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-(エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(2-(エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)尿素、
1-(5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)尿素、
1-(5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)尿素、
1-(5-(5-フルオロ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-シアノ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-シアノ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(5-シアノ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(5-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(5-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)尿素、及び
1-(4-メチル-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素 - がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び/または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または医薬品。
- CDK8の過剰発現及び/または1つ以上の異常なCDK8活性を特徴とする対象におけるがんを治療するための医薬品の製造における、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
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