JP2003505359A

JP2003505359A - 新規アミノベンゾフェノン

Info

Publication number: JP2003505359A
Application number: JP2001511405A
Authority: JP
Inventors: エリック・リッター・オットセン; フレドリク・ビイェルクリング
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2003-02-12
Also published as: NZ516824A; WO2001005744A1; ATE251117T1; HK1048304A1; PL353645A1; AU768473B2; ES2204639T3; HK1048304B; DE60005689D1; DK1202954T3; US6624199B1; CA2379316A1; RU2243964C2; DE60005689T2; EP1202954A1; CN1368950A; KR20020013961A; HUP0201910A3; CN1231459C; PT1202954E

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ_１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を表し；Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはシアノを表し、Ｒ_３は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を表し；Ｒ_６は、水素またはメチルを表す。］によって示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、水和物または溶媒和物、並びに式II：【化２】［式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、１個またはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し；Ｒ_３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、もしくはアルコキシカルボニル、フェニル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルを表し；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ、水素、トリフルオロメチル、アルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、またはアルカロイルを表し；Ｘは酸素、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−Ｏ−アルキル、ジアルコキシ、環状ジアルコキシ、ジアルキルチオ、または環状ジアルキルチオを表す。］で示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される非毒性酸との塩の使用に関する。本発明による化合物は、ヒトおよび動物の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、薬理学的に活性な新規アミノベンゾフェノン類および関連化合物、
アミノベンゾフェノン類によるざ瘡およびざ瘡関連皮膚疾患の新規医学的予防お
よび治療、該処置に有効な新規化合物、並びに該化合物を含有する医薬製剤およ
び該製剤の用量単位に関する。

【０００２】（背景技術）一連の近縁アミノベンゾフェノン類（例えば４−(２−アミノ−４−ニトロフ
ェニルアミノ)ベンゾフェノン）が知られている（Ｈussein，Ｆ.Ａ.ら、Ｉraqi
Ｊ．Ｓci.、２２、５４〜６６（１９８１））。しかし、その用途は記載されて
いない。ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８には、インターロイキン１β（ＩＬ−１
β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで抑制するアミノ
ベンゾフェノン類が開示されており、該化合物は、サイトカイン産生が発病に関
与する炎症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎および
アトピー性皮膚炎の処置に有効であり得る。更に、ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００
８の化合物は、インビボ抗炎症作用が、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール
−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて試験され
た（Ｄe Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜３４１（１
９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７〜２０４（
１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９９２）；Ｓt
anley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１））。こ
の慢性皮膚炎症モデルにおいて、上記化合物は比較化合物ヒドロコルチゾンと同
程度の活性を示した。

【０００３】ざ瘡は、毛脂腺を冒す多因子疾患である皮膚症状であり、皮脂産生の増加、面
皰の形成、バクテリアのコロニー形成（特にプロピオン酸菌属のざ瘡の場合）、
および局部的な炎症によって特徴付けられる。尋常性ざ瘡はティーンエイジャー
において最もよく見られる皮膚疾患であるが、ざ瘡に罹る２０〜４０歳の成人も
多い。現在用いられるざ瘡処置薬物は、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、局所
的および全身的抗生物質、例えばフシジン（Fucidin、登録商標）、クリンダマ
イシン、エリスロマイシンおよびテトラサイクリン、レチノイド、例えばアダパ
レン（adapalene）、トレチノイン、イソトレチノイン、並びにホルモン、例え
ばエストロゲンである。しかし、このような薬物には、催奇性、皮膚刺激、光感
受性化などの重大な問題がある（下記表１参照）。

【０００４】（発明の開示）（発明が解決しようとする技術的課題）ざ瘡は患者に不都合な心理社会学的影響を及ぼし、ざ瘡の局所処置に使用可能
な薬物は比較的数が少なく、そのような薬物には重い副作用があることが知られ
ているので、ざ瘡を充分に処置するための新規薬剤を提供することが非常に重要
である。

【０００５】（その解決方法）本発明者らは驚くべきことに、式Ｉで示される新規化合物を包含するある種の
アミノベンゾフェノン類が、ざ瘡およびざ瘡関連疾患のインビトロおよびインビ
ボモデルのいずれにおいても有効な抗ざ瘡剤であり、更にＭＡＰキナーゼ阻害剤
としても有用であり得、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因
子α（ＴＮＦ−α）の分泌が関与する疾患の処置にも有用であり得ることを見出
した。この知見は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および／または腫瘍壊
死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌の抑制剤（あるいは細胞内／外？ＭＡＰキナーゼ
の阻害剤）が、ざ瘡および関連皮膚疾患の治療および／または予防用薬剤の製造
に有用であることを示唆している。

【０００６】本発明の化合物は、下記一般式Ｉ：

【化３】［式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオおよびシ
アノから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を
表し；Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲン、（
Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチ
オまたはシアノを表し、Ｒ_３は、同一または異なって、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
を含むハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオおよびシ
アノから成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を表し；Ｒ_６は、水
素またはメチルを表す。］によって示される化合物、またはその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、
水和物または溶媒和物である。

【０００７】好ましい態様式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、独立に、Ｆ、
Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルから成る群か
ら選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表す。より好ま
しくは、Ｒ_１はメチルを表し、Ｒ_２およびＲ_３はハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ
またはＢｒを表し、Ｒ_６は水素を表す。

【０００８】より好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が１つの置換基を表し、
好ましくはＲ_１とＲ_２はオルト位にある。

【０００９】式Ｉの特定の化合物は以下のとおりである：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン（化合物１０１）；４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１０２）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジクロロ−４’−メトキシベン
ゾフェノン（化合物１１２）；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',３−トリクロロ−４−メトキシ
ベンゾフェノン（化合物１１３）；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',６−トリクロロ−４−メトキシ
ベンゾフェノン（化合物１１４）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２’−ヒドロキシベンゾフ
ェノン（化合物１１５）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２’−フルオロベンゾフェ
ノン（化合物１１６）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジクロロ−４’−ヒドロキシベ
ンゾフェノン（化合物１１７）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−エトキ
シ−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１１８）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−エトキシ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１１９）；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',４−トリクロロ−６−ヒドロキ
シベンゾフェノン（化合物１２０）；４−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン（化合物１２１）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メトキシベンゾフ
ェノン（化合物１２２）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メチルベンゾフェ
ノン（化合物１２３）；４−（２−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１２４）；４−（２−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン（化合物１２５）；４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１２６）；４−（２−アミノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１２７）；４−（２−アミノ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン（化合物１２８）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジメチルベンゾフェノン（化合
物１２９）；４−（２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ
−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１３０）；

【００１０】４−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン（化合物１３１）；４−（２−アミノ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１３２）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−３'−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１３３）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２',３'−ジ
メチルベンゾフェノン（化合物１３４）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−４'−ｎ−ブチル−２−ク
ロロ−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１３５）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,４'−ジクロロ−２'−
メチルベンゾフェノン（化合物１３６）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１３７）；４'−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２'−クロロ−２,４,５−
トリメチルベンゾフェノン（化合物１３８）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−フルオ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１３９）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２',５'−ジ
メチルベンゾフェノン（化合物１４０）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,３'−ジクロロ−２'−
メチルベンゾフェノン（化合物１４１）；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フルオロ−４'−メト
キシ−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１４３）；およびそれらの医薬的に許容される酸との塩、水和物および溶媒和物。

【００１１】式Ｉの化合物は、ざ瘡またはざ瘡関連皮膚疾患の予防および／または治療に有
用である。

【００１２】さらに本発明は、ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８に記載された下記式IIで示さ
れる化合物の、ざ瘡またはざ瘡関連皮膚疾患の予防および／または治療用医薬の
製造における使用にも関する：

【化４】［式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アル
コキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルアミノおよび（
Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、フェニル、または
ニトロから成る群から選択される１個またはそれ以上の同じまたは異なる置換基
を表し；Ｒ_３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル
、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルアミノ、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_５）アル
コキシカルボニル（それらの炭素数は１〜５であり得る）、フェニル、シアノ、
カルボキシ、またはカルバモイルを表し；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ、水
素、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、カルバモイル、（Ｃ_１〜Ｃ _５）アルコキシカルボニル、またはアルカロイル（それらの炭素数は１〜５であ
り得る）を表し；Ｘは酸素、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−Ｏ−アルキル、ジアルコキシ、環状
ジアルコキシ、ジアルキルチオ、または環状ジアルキルチオ（それらの炭素数は
１〜５であり得る）を表す。］で示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される非毒性酸との塩。

【００１３】Ｒ_１およびＲ_２が１つの置換基、好ましくはオルト位置にある置換基である式
IIの化合物を使用するのが好ましい。より好ましくは、−ＮＲ_４Ｒ_５基がオルト
位にある。

【００１４】式ＩおよびIIの化合物は、それらの塩の形態で使用することができ、該塩は、
医薬的に許容される無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイン酸を使用して
形成され、これらの例は、本発明において非制限的であると理解されるものとす
る。

【００１５】ざ瘡およびざ瘡関連皮膚疾患の治療および／または予防用医薬として有用な式
IIの特定の化合物は以下のとおりである：４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノ
ン（化合物１０３）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−メトキシ−２'−メチルベンゾフェ
ノン（化合物１０４）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾフェノン（化合物１０５）；エチルＮ−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）−３−クロロフェニルアミ
ノ）フェニル）カルバメート（化合物１０６）；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２'−クロロ−４−メトキシ−２,６−
ジメチルベンゾフェノン（化合物１０７）；２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）−３−
クロロフェニルアミノ）フェニル）アセタミド（化合物１０８）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２',６'−ジメチルベンゾ
フェノン（化合物１０９）；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン（化合物１１０）；４−（２−アミノフェニルアミノ）ベンゾフェノン（化合物１１１）；およびそれらの、本明細書に記載された医薬的に許容される酸との塩、水和物お
よび溶媒和物。

【００１６】本明細書において使用される下記の用語は、他に指定されない限り、以下の意
味を有するものとする。

【００１７】「アルキル」は、炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから
誘導される一価の基を意味し、ノルマルアルキル（ｎ−アルキル）、即ち第一級
、第二級および第三級アルキル基を包含し、所定の炭素原子数を有し、例えば（
Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。アルカンは、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２の非環
式分岐鎖または非分岐鎖炭化水素を意味し、従って、専ら水素原子および飽和炭
素原子から成る。

【００１８】「オレフィン基」は、適用できる場合にＥまたはＺ立体化学の１つまたはそれ
以上の炭素−炭素二重結合を有し、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖
非環式炭化水素を意味する。この用語は、例えば、（Ｃ_２〜Ｃ_１５）オレフィン
基、好ましくは（Ｃ_２〜Ｃ_１５）アルケニル；（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、好
ましくは（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル；ビニル；アリル；１−ブテニル；２−ブテ
ニル；および２−メチル−２−プロペニルを包含する。本明細書においてアルケ
ニルと称される唯１つの炭素−炭素二重結合を有するオレフィン基が好ましい。

【００１９】「アルコキシ」は、広義には式−ＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］
の基、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、メトキシ
、ｎ−プロポキシ等を意味する。

【００２０】「アルカロイル」は、広義には式−ＣＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルであ
る］の基、例えば−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３を意味する。

【００２１】「アルキルチオ」は、広義には式−ＳＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである
］の基を意味し、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−
プロピルチオおよび２−プロピルチオを包含する。

【００２２】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの同じかまた
は異なるものを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。

【００２３】「（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルを意味し、例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル、シクロプロピル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。

【００２４】「カルバモイル」は、広義には−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲおよび−ＣＯＮＲ
Ｒ'［ＲおよびＲ'は前記に定義したアルキルを表す］の基を意味する。「カルボキシ」は、広義には式−ＣＯＯＨの基を意味する。

【００２５】本明細書において使用する「炭素数は１〜５であり得る」は、置換基、例えば
アルキル基中の炭素原子数を規定する。

【００２６】式ＩおよびII中のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３がフェニル基を表す場合、この基は、
所望により、例えばヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（好ましく
はフルオロ、クロロまたはブロモ）、メチルまたはメトキシにより置換されてい
てよい。

【００２７】ざ瘡処置剤の性質従来のざ瘡処置用薬物の処置効果および副作用を表１に示す。

【表１】

【００２８】

【００２９】薬理学的試験本発明化合物の効果をインビボで試験するために、以下の手順を行った：インビボアッセイのために、試験化合物をアセトンに溶解した。アダパレンは
ゲル製剤として試験した（Differinゲル０．１％、２０〜３０ｍｇ／処置）。ス
クリーニング用量は、モデル１および２において０．５ｍｇ／耳とした。ただし
、全トランスレチノイン酸は０．０１ｍｇ／耳とした。

【００３０】モデル１：マウス耳におけるオキサゾロン誘発接触皮膚炎目的：このモデルにおいて抗炎症効果を示す化合物は、ヒトの接触湿疹の処置
に有用であり得る。方法：マウス５〜６匹の群を、右耳にオキサゾロンチャレンンジする４日前に
オキサゾロンに感受性とする。チャレンジ後（ＰＣ）２４時間、４８時間および
７２時間経過時に浮腫を測定し（右耳厚から左耳厚を減じる）、チャレンジ後７
２時間経過時に耳生検してミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）法によって好中球
（ＰＭＮ）浸入を測定する。スクリーニング用量は０．５ｍｇ／耳またはそれ以
下で、チャレンジ後３０分経過時（＋３０分）に右耳に適用する。他の用量処置
が示される。

【００３１】結果：結果は、下記式を用いて対照動物との％差として記録する：１００（Ｔ
／Ｃ−１）。ここでＴは平均浮腫／ＭＰＯ（処置群）であり、Ｃは平均浮腫／Ｍ
ＰＯ（対照群）である。負の値は抑制を、正の値は刺激を意味する。有意性レベ
ルはMann-WhitneyのＵ試験によりｐ＜０．０５とする。有意な刺激が示される。スコア：

【００３２】モデル２：マウス耳におけるＴＰＡ誘発慢性皮膚炎目的：このモデルにおいて抗炎症効果を示す化合物は、ヒトの慢性皮膚炎の処
置に有用であり得る。方法：マウス５〜６匹の群において、１０日間にわたり隔日にＴＰＡを複数回
局所適用することによって耳炎症を誘発する。その炎症を、８、９および１０日
目に２回ずつ、１１日目に１回、アセトン溶液中の化合物で局所処置する。最後
の薬物投与から５〜６時間後に耳厚（ＥＴ）を測定し、マウスを殺して耳生検し
てミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性（＝ＰＭＮ浸潤）を測定する。Ｄe
Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜３４１（１９８９）；
Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７〜２０４（１９８５）
；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９９２）；Ｓtanley，Ｐ.
Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１）を参照されたい。

【００３３】結果：結果は、下記式を用いて対照動物との％差として記録する：１００（Ｔ
／Ｃ−１）。ここでＴは平均ＥＴ／ＭＰＯ（処置群）であり、Ｃは平均ＥＴ／Ｍ
ＰＯ（対照群）である。負の値は抑制を、正の値は刺激を意味する。有意性レベ
ルはMann-WhitneyのＵ試験によりｐ＜０．０５とする。有意な刺激が示される。スコア：

【００３４】

【表２】正の値は抑制、負の値は刺激を意味する。

【００３５】ライノマウスモデルライノマウスは、ざ瘡の処置に使用する種々の薬物の、肥厚および面皰溶解作
用を評価するためのインビボモデルである。ライノマウスは皮膚に濾胞を有する
。その開口部は角のある材で広げることができ、その構造はヒトの微小面皰に似
ており、小嚢または擬面皰と称される。

【００３６】本研究において、多くの化合物をライノマウスモデルで評価した。全トランス
レチノイン酸は顕著な活性（すなわち面皰溶解および表皮肥厚）を示すことがわ
かっているので、ライノマウスにおける正の対照として通例全トランスレチノイ
ン酸を使用する。本研究において全トランスレチノイン酸を三つの濃度で用いた
。更に、ざ瘡処置に現在用いられている多くの市販生成物を選択し、比較のため
に使用した。

【００３７】動物を、週末を含む３週間にわたって１日１回処置した。動物を臨床的に毎日
観察し、処置開始前と処置期間中１週間毎に動物体重を記録した。処置期間終了
時に皮膚の組織学的評価を行った。結果を表３に示す。

【００３８】化合物１０３および１０６である４−(２−アミノフェニルアミノ)−２−クロ
ロ−２’−メチルベンゾフェノンおよびエチルＮ−(２−(４−(２−メチルベン
ゾイル)−３−クロロフェニルアミノ)フェニル)カルバメート、並びに新規化合
物１０１および１０２である４−(２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ)−２
−クロロ−２’−メチルベンゾフェノンおよび４−(２−アミノ−４−フルオロ
フェニルアミノ)−２−クロロ−２’−メチルベンゾフェノン)（アセトン中、１
．５％濃度で試験）は、いずれも、面皰溶解性（小嚢数の減少を伴う）および表
皮肥厚（表皮厚および濾胞上皮の増大を伴う）を示した。化合物１０１である４
−(２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ)−２−クロロ−２’−メチルベンゾ
フェノンでの処置による面皰溶解作用が最も顕著で、小嚢数が６７．４％減少し
た。

【００３９】これら３化合物の効果は、市販ざ瘡処置生成物Basiron（登録商標）ゲル（過
酸化ベンゾイル）（濃度５％および１０％）での処置による効果と同等であった
。ただし、試験したこの比較化合物の面皰溶解活性には皮膚刺激が伴ったが、本
発明による３化合物は３週間の処置期間中に目に見える臨床的な皮膚刺激を起こ
さなかった。このモデルは、Mann SJ. Hair loss and cyst formation in hairl
ess and rhino mutant mice. Anat Rec 1971; 170: 485-90に詳細に記載されて
いる。

【００４０】すなわち、本研究により示されたところによると、化合物４−(２−アミノフ
ェニルアミノ)−２−クロロ−２’−メチルベンゾフェノンおよびエチルＮ−(２
−(４−(２−メチルベンゾイル)−３−クロロフェニルアミノ)フェニル)カルバ
メート、並びに本発明の化合物１０１は、現在市販されている局所面皰溶解剤と
は対照的に、皮膚刺激を伴わずに面皰溶解作用を示す。化合物１０１の面皰溶解
活性が最も顕著である。

【００４１】

【表３】

【００４２】これらの結果からわかるように、本発明による化合物は、既知の比較化合物（
例えば、副作用が知られている全トランスレチノイン酸）と同等の効果を有する
。しかし、本発明による化合物はそれとは対照的に、皮膚刺激が少なく、比較的
無毒性である。更に、本発明による化合物のいくつかは非常に吸収が少なく、そ
れ故、種々の皮膚疾患の処置に非常に有用である。それらを通例、経口、静脈内
、腹腔内、鼻内、局所、または経皮経路で投与し得る。

【００４３】製造方法本発明は、式ＩおよびIIの所望の化合物の製造方法にも関する。式Ｉの化合物
は、当業者により認識されている有機合成化学の分野で既知の方法またはそれら
の改変方法と合わせて、当該技術分野で、例えばＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８
の反応式１に詳述されており、以下に説明するような標準的な手順により都合よ
く製造することができる。

【００４４】式ＩおよびIIの新規化合物は、ここに記載する反応および方法を使用して製造
することができる。反応は、使用される試薬および物質に適した溶媒中で行われ
、転位を生じさせるのに適している。下記の合成法において、溶媒の選択、反応
雰囲気、反応温度、試験時間および後処理手順を包含する全ての提案されている
反応条件は、当業者に容易に理解されるその反応に一般的な条件になるように選
択されると理解すべきものとする。遊離分子の種々の部分に存在する官能価は、
提案される試薬および反応に適合性でなければならないことは有機合成分野の当
業者に理解される。所定の種類に分類される式Ｉの全ての化合物が、記載される
いくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性であるわけではない
。反応条件に適合性の置換基に対するそのような制限は当業者に明らかであり、
代替法も使用することができる。

【００４５】

【化５】反応式１Ｌ：Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＦおよびＣｌＹ：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３またはＯＴｓＦＧＩ：官能基相互交換Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６は前記と同意義である。

【００４６】本発明の化合物は、好ましくは、反応式１に示されているように、式IVのアミ
ンを式Ｖのフッ化物、塩化物、臭化物、沃化物またはトリフレートとカップリン
グさせて式IIIのカップリング生成物を得る。反応式１中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３お
よびＲ_６は式Ｉで規定されたのと同意義である。カップリング反応において潜在
的に反応性の置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護され、後
に除去される。次に、この化合物IIIを、一般的な還元剤で処理することによっ
て、一般式Ｉの対応するアミンに還元する。そのような還元剤の例は、塩化第一
錫二水化物、水素、蟻酸アンモニウム、またはヒドラジン水化物および触媒量の
炭素上パラジウムを包含するが、それらに限定されない。

【００４７】有機合成分野の当業者に既知のジフェニルアミン形成法を使用して、カップリ
ング反応を行う。好ましい方法は、求核芳香族置換法であって、該方法は、塩基
の存在下に、適当な溶媒中で、アミンを、弗化アリールまたは塩化アリールとカ
ップリングすることを含んで成る方法である。特に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブト
キシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）、水
素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）がこの方法における最適な
塩基であることが分かっているが、他の塩基も使用することができる。

【００４８】反応は一般に、周囲温度（２０〜２５℃）で、双極性非プロトン溶媒、例えば
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲
気中で行われる。

【００４９】または、カップリング反応をパラジウム触媒アミノ化法によって行うこともで
き、該方法は、塩基、適当なＰｄ源および適当なホスフィン配位子の存在下に、
不活性溶媒中で、アミンとアリールハロゲン化物（沃化物、臭化物、トリフレー
トまたはある場合には塩化物）とをカップリングすることを含んで成る方法であ
る。

【００５０】該方法に使用されるパラジウム化合物は特に限定されないが、特定の例は、酢
酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）である。好ましい配位子は、ラセミまたは非ラセミ２,２'−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（以下にＢＩＮＡＰと称す）
、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１,１'−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［（２−ジフェニルホスフィ
ノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスファニ
ル−２'−ジメチルアミノビフェニル、２−（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィ
ノ）ビフェニルおよび９,９−ジメチル−４,６−ビス（ジフェニルホスフィノ）
キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）を包含するが、それらに限定されない。この方
法に使用されるパラジウムおよび配位子の量は一般に、使用される芳香族ハロゲ
ン化物（またはトリフレート）の量に対して０.１〜１０モル％である。特に、
ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）および炭酸セシウム（Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３）は、この方法において最適な塩基であることが分かっているが、他
の塩基も使用することができる。反応は一般に、高温（８０〜１２０℃）におい
て、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気中で行われる。

【００５１】Ｒ_６が水素でない本発明の化合物は、反応式１に示すように、式III（Ｒ_６＝
Ｈ）をアルキル化剤とカップリングすることを含んで成る方法によって製造され
、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６は一般式Ｉで定義した通りであって、カッ
プリング反応において潜在的に反応性の置換基または官能基は、カップリング反
応を行う前に保護され、後に除去される。

【００５２】一般に、一般式ＣＨ_３−Ｙのアルキル化剤は、沃化物（Ｙ＝Ｉ）、臭化物（Ｙ
＝Ｂｒ）、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）およびスルホン酸エステル（Ｙ＝ＯＳＯ_２Ｒ'、
式中、Ｒ'は、メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニルを表す）
を包含するが、それらに限定されない。

【００５３】本発明の化合物は、特定の場合において、有機合成分野の当業者に既知の標準
法である単純な官能基相互交換（ＦＧＩ）によって製造することができ、該方法
において、一般式Ｉの化合物の官能基を１つまたはそれ以上の合成段階によって
異なる官能基に変換して、一般式Ｉの新規化合物を得る。そのような方法の例は
、塩基性条件下に酸を得るエステルの加水分解；例えばボロントリブロミド（Ｂ
Ｂｒ_３）での処理によってフェノールを得るメチルエーテルの脱保護；および、
飽和炭化水素を得るオレフィンの接触水素添加であるが、それらに限定されない
。

【００５４】

【化６】反応式２Ｒ_１およびＲ_２は前記と同意義である。

【００５５】一般式IVの本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既知のいくつかの方法
によって製造することができる。１つの有用な手順を反応式２に示す。主要な段
階は、一般式VIIの臭化物（または沃化物）を、一般式VIIIの酸塩化物とカップ
リングして、一般式VIのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、この化
合物VIを、一般的な還元剤で処理することによって、一般式IVの対応するアミン
に還元する。そのような還元剤の例は、塩化第一錫二水化物、水素、蟻酸アンモ
ニウム、またはヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジウムを包含するが
、それらに限定されない。臭化物（VII）を反応性有機金属中間体に変換するこ
とによってカップリング反応を行い、例えばブチルリチウムで処理することによ
ってリチウム誘導体を得るか、またはマグネシウムで処理することによってマグ
ネシウム誘導体を得る。次に、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２またはＺｎＩ_２で処理し
て、例えば亜鉛に金属交換することによって、この中間体の反応性を調節する。
次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の影響下に、一般
式VIIIの酸塩化物とカップリングする。そのような触媒の例は、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルアルシン
）パラジウム（０）、ジククロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）を包含するが、それらに特に限定されるわけではない。

【００５６】前記の工程の順序を変えるのが有利な場合もある。前記の工程の順序は、一般
式Ｉの本発明化合物の製造に関して限定的であると考えるべきではなく、反応順
序の変更は、有機合成の当業者に明らかな代替法である。

【００５７】本発明の化合物は、前記のような疾患および症状の処置に有用な医薬組成物に
おいて使用することを意図している。化合物Ｉ(以下、活性成分と称する)の処置
効果に必要な量は、その化合物、投与経路および処置する哺乳動物のいずれによ
っても当然変化し得る。全身的処置に適当な化合物Ｉの用量は、０.１〜２００m
g／kg体重、最も好ましくは０.２〜５０mg／kg哺乳動物体重で、１日１回または
それ以上投与する。局所処置に適当な化合物Ｉの用量は、０.１〜２００mg／kg
体重、最も好ましくは０.２〜５０mg／kg哺乳動物体重で、１日１回またはそれ
以上投与する。

【００５８】活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤または組成
物として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜１
００重量％を占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.０７mgないし１ｇ含有
することが好ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重
量％を占め、５０％w／wまでを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は
、活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。

【００５９】「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、
すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希
釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量
を意味する。

【００６０】動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に
許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の
他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの
でなくてはならない。

【００６１】製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮
、関節内、局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら
れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また
はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤
は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合
し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。

【００６２】経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカ
プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末も
しくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態
；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨
丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐
剤の形態、または浣腸の形態であってよい。

【００６３】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(
好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤
の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および
眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用
してもよい。

【００６４】局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ロ
ーション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えば
クリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含
む。鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴
霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。

【００６５】前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の更なる成分を含有
し得る。更なる成分の例は、前記病態の処置（とりわけざ瘡の処置）に適用され
る１種またはそれ以上の他の処置活性化合物、例えば、過酸化ベンゾイル、アゼ
ライン酸、局所および全身的抗生物質、例えばフシジン、クリンダマイシン、エ
リスロマイシンおよびテトラサイクリン、レチノイド、例えばアダパレン、トレ
チノイン、イソトレチノイン、ホルモン、例えばエストロゲン、並びにビタミン
Ｄである。

【００６６】本発明の新規化合物は、ヒトおよび動物の処置において疾患を治療および予防
するための全身的および局所的処置剤として有用である。本発明の新規化合物は
、抗ざ瘡作用を示し、とりわけ抗炎症作用およびサイトカイン調節作用（ＭＡＰ
キナーゼ阻害によるものであり得る）を示し、喘息、アレルギー、関節炎（リュ
ーマチ様関節炎および脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢
性炎症性腸疾患（クローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、ア
トピー性皮膚炎）、ブトウ膜炎、敗血性ショック、エイズおよびオステオポロー
シスの治療および予防において有用である。

【００６７】本発明は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および／または腫瘍壊死因子
α（ＴＮＦ−α）の分泌抑制剤（該抑制剤は、細胞内または細胞外ＭＡＰキナー
ゼの阻害剤であり得る）の、ざ瘡および関連皮膚疾患の治療および／または予防
用薬剤の製造における使用にも関する。

【００６８】本発明を以下の一般手順、製造例および実施例によりさらに説明するが、それ
らは本発明を制限するものではない。実施例一般手順、製造例および実施例表３に挙げる化合物は、既に開示した化合物および化合物１０１（式Ｉで示さ
れる）で、本明細書に記載のざ瘡モデルにおいて驚くべき効果を示す化合物であ
る。融点はいずれも補正していない。^１Ｈおよび^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトル(３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)は特記しない限り、内部テトラ
メチルシラン(δ０.００)またはクロロホルム（^１ＨＮＭＲ δ７.２５、^１３Ｃ
ＮＭＲ δ７６.８１)に対して、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ_３）およ
びヘキサジュウテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）溶液について示す
。特定し(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))、またはしていない多重線(m)の値
は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロ
ード)。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。

【００６９】

【表４】式Ｉで示される化合物

【００７０】表４中の位置番号は、下記式Ｉに示す位置番号である。

【化７】反応式１：式Ｉで示される化合物の合成式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６は前記と同意義である。

【００７１】一般手順1 塩化第一錫二水化物で処理することにより、一般式IIIの化合物のニトロ基を一
般式Iの対応するアミノ化合物に還元。無水エタノール（50mL）中のニトロ化合物（5mmol）および塩化第一錫二水化
物（5.64g、25mmol）の混合物を、アルゴン下に70℃に加熱した。1時間後、出発
物質が消失し、溶液を室温に冷まし、次に、氷に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウ
ム（50mL）を添加することによってpHを僅かにアルカリ性にし、次に、酢酸エチ
ル（3×100mL）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させて、
粗生成物を得た。粗生成物を、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーによ
ってさらに精製して、標記化合物を得た。

【００７２】実施例1 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾフ
ェノン（化合物101）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ−2
'−メチルベンゾフェノン精製： 1：1のジエチルエーテル/ペンタンの混合物からのトリチュレーション
融点： 115〜116℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、149.0、144.3、139.1、137.9、135.2、133.6、1
31.3、130.9、129.7、128.8、128.4、125.3、124.3、121.9、120.7、118.9、115
.5、111.9、20.4。

【００７３】実施例2 4−（2−アミノ−4−フルオロフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物102）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−フルオロ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ
−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.6、162.3、149.9、145.2、139.3、137.8、135.3、1
33.7、131.2、30.8、29.6、129.3、128.4、125.3、120.7、115.1、111.5、105.5
、102.6、20.4。

【００７４】実施例3 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'−ジクロロ−4'−メトキシベンゾフェノ
ン（化合物112）一般手順： 1 出発化合物III： 2,2'−ジクロロ−4'−メトキシ−4−（2−ニトロフェニルア
ミノ）ベンゾフェノン精製：ジエチルエーテルでのトリチュレーション融点： 149〜151℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 192.5、161.9、149.7、142.8、135.3、133.9、133.8、1
32.1、131.7、127.7、127.6、126.9、125.2、119.1、116.4、115.6、115.2、112
.6、111.9、55.7。

【００７５】実施例4 4'−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'3−トリクロロ−4−メトキシベンゾフ
ェノン（化合物113）一般手順： 1 出発化合物III： 2,2',3−トリクロロ−4−メトキシ−4'−（2−ニトロフェニ
ルアミノ）ベンゾフェノン精製：ジクロロメタンでのトリチュレーション融点： 218〜219℃¹³ C NMR（DMSO-d₆）： δ 189.9、156.9、151.5、143.9、134.5、133.3、129.9
、128.4、126.7、126.2、123.7、123.3、120.7、116.3、115.5、114.3、111.3、
110.9、56.8。

【００７６】実施例5 4'−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'6−トリクロロ−4−メトキシベンゾフ
ェノン（化合物114）一般手順： 1 出発化合物III： 2,2',6−トリクロロ−4−メトキシ−4'−（2−ニトロフェニ
ルアミノ）ベンゾフェノン精製：ジエチルエーテルでのトリチュレーション融点： 185〜186℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 189.1、160.2、150.8、142.9、136.9、135.1、132.6、1
32.0、128.0、127.2、124.9、124.6、119.2、116.5、115.7、114.1、112.0、55.
9。

【００７７】実施例6 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−ヒドロキシベンゾフェノン
（化合物115）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−2'−ヒドロキシ−4−（2−ニトロフェニルアミノ
）ベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 200.2、163.1、148.8、142.9、136.6、133.7、133.1、1
31.1、127.6、127.2、126.9、125.5、119.9、119.2、118.8、118.2、116.4、115
.0、112.0。

【００７８】実施例7 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−フルオロベンゾフェノン（
化合物116）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−2'−フルオロ−4−（2−ニトロフェニルアミノ）
ベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 190.9、160.5、149.7、142.9、135.0、133.5、133.4、1
31.0、128.1、127.7、127.0、125.2、124.3、124.2、119.2、116.4、116.2、115
.1、111.9。

【００７９】実施例8 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'−ジクロロ−4'−ヒドロキシベンゾフェ
ノン（化合物117）ジクロロメタン（40mL）中の4−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'−ジクロ
ロ−4'−メトキシベンゾフェノン（化合物112）（1.00g、2.6mmol）の溶液を、
アルゴン下に-78℃に冷却した。ジクロロメタン（5mL）中の三臭化硼素（1.0mL
、10.4mmol）を、攪拌しながら滴下した。15分後、反応混合物を1時間で室温に
し、次に、16時間45℃にした。反応混合物を飽和NaHCO₃に注ぎ、次に、EtaOAcで
数回抽出した。有機相を収集し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮して、粗
生成物を得た。メタノールの溶液から減圧濃縮して、微量の硼酸を除去した。粗
生成物を、3：2のEtOAc／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマト
グラフィーによってさらに精製した。¹³ C NMR（DMSO-d₆）： δ 191.1、160.3、151.0、144.0、133.9、133.8、132.2
、132.1、129.9、126.6、126.2、125.0、124.2、116.7、116.5、115.6、114.3、
114.2、111.4。

【００８０】実施例9 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−4'−エトキシ−2'−
メチルベンゾフェノン（化合物118）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ−4
'−エトキシ−2'−メチルベンゾフェノン精製：粗生成物の溶液をシリカゲルのパッドで濾過し、次に、減圧濃縮した。
¹³C NMR（CDCl₃）： δ 195.5、161.3、148.3、144.2、141.9、134.3、133.6、1
32.5、130.8、130.2、128.2、124.7、121.9、120.5、118.9、117.6、115.2、112
.1、110.8、63.5、21.5、14.7。

【００８１】実施例10 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−エトキシ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物119）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−エトキシ
−2'−メチルベンゾフェノン精製：粗生成物の溶液をシリカゲルのパッドで濾過し、次に、減圧濃縮した。
¹³C NMR（CDCl₃）： δ 196.9、161.0、150.8、144.2、142.7、135.6、133.6、1
30.3、129.1、128.1、127.4、124.9、121.8、120.2、120.0、118.8、106.6、97.
5、63.7、19.8、13.8。

【００８２】実施例11 4'−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2',4−トリクロロ−6−ヒドロキシベンゾ
フェノン（化合物120）一般手順： 1 出発化合物III： 2,2',4−トリクロロ−6−ヒドロキシ−4−（2−ニトロフェニ
ルアミノ）ベンゾフェノン精製：ジクロロメタンでのトリチュレーション融点： 141〜143℃¹³ C NMR（CDCl₃＋1滴のCD₃OD）： δ 193.1、158.1、150.9、142.7、137.2、135
.9、134.3、133.5、127.7、127.0、126.2、125.3、124.6、121.2、119.3、116.7
、115.8、115.4、111.9。

【００８３】実施例12 4−（2−アミノ−5−ヒドロキシフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベン
ゾフェノン（化合物121）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（5−（メトキシメチルオキシ）−2−ニトロ
フェニルアミノ）−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：1の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃＋1滴のCD₃OD）： δ 197.2、150.3、149.5、139.4、137.7、135
.3、134.1、133.9、131.3、130.9、129.6、127.8、127.5、125.4、118.4、115.6
、114.0、112.4、112.0、20.3。

【００８４】実施例13 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2−フルオロ−2'−メトキシベンゾフェノン
（化合物122）一般手順： 1 出発化合物III： 2−フルオロ−2'−メトキシ−4−（2−ニトロフェニルアミノ
）ベンゾフェノン精製： 1：2の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 191.3、164.0、157.4、151.8、142.8、133.5、131.7、1
31.2、129.2、127.7、127.0、125.3、120.5、119.2、117.8、116.5、111.3、109
.6、100.3、55.7。

【００８５】実施例14 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2−フルオロ−2'−メチルベンゾフェノン（
化合物123）一般手順： 1 出発化合物III： 2−フルオロ−2'−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）
ベンゾフェノン精製：ジエチルエーテル／ペンタン（1：1）の混合物でのトリチュレーション
融点： 150〜152℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 194.3、163.9、152.2、142.9、140.7、136.2、133.9、1
30.8、130.0、128.0、127.9、127.2、125.3、125.0、119.2、117.2、116.5、109
.7、100.6、19.8。

【００８６】実施例15 4−（2−アミノ−5−メトキシフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物124）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（5−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノ）
−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：2の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、153.3、148.9、139.3、137.8、135.5、135.2、1
33.7、131.2、130.8、129.6、128.5、126.9、125.3、117.8、115.7、112.8、112
.1、111.2、55.8、20.4。

【００８７】実施例16 4−（2−アミノ−5−クロロフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾフ
ェノン（化合物125）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（5−クロロ−2−ニトロフェニルアミノ）−2
'−メチルベンゾフェノン精製： 1：3、次に1：2の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッ
シュクロマトグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.6、148.6、141.2、139.1、137.9、135.1、133.6、1
31.3、130.9、129.7、129.0、127.3、126.5、126.2、125.4、123.2、117.2、115
.8、112.1、20.4。

【００８８】実施例17 4−（2−アミノ−4−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−2−クロロ−2'
−メチルベンゾフェノン（化合物126）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（4−（トリフルオロメチル）−2−ニトロフ
ェニルアミノ）−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：5の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.6、148.0、142.0、138.9、138.0、135.0、133.4、1
31.4、131.0、129.8、129.5、129.0、125.4、125.2、124.0、116.3、115.9、115
.9、113.1、112.7、20.5。

【００８９】実施例18 4−（2−アミノ−3−フルオロフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物127）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（3−フルオロ−2−ニトロフェニルアミノ）
−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：6の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.6、152.3、148.8、139.2、137.9、135.1、133.6、1
31.4、131.3、130.8、129.7、128.8、127.4、125.4、121.5、117.8、115.7、113
.1、112.1、20.4。

【００９０】実施例19 4−（2−アミノ−N−メチル−フェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物128）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−2'−メチル−4−（N−メチル−2−ニトロフェニ
ルアミノ）ベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、151.8、143.3、139.7、137.5、135.3、133.7、1
31.7、131.1、130.5、129.3、128.6、128.2、126.6、125.3、119.6、116.5、114
.2、110.6、38.7、20.3

【００９１】実施例20 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2,2'−ジメチルベンゾフェノン（化合物129
）一般手順： 1 出発化合物III： 2,2'−ジメチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ベンゾフ
ェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 199.1、148.9、142.9、142.7、141.1、136.4、135.3、1
30.8、129.6、128.4、128.2、127.2、126.7、126.0、125.2、119.1、116.9、116
.3、110.3、22.2、19.9

【００９２】実施例21 4−（2−アミノ−4−フルオロ−N−メチル−フェニルアミノ）−2−クロロ−2'
−メチルベンゾフェノン（化合物130）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（4−フルオロ−N−メチル−2−ニトロ−フェ
ニルアミノ）−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：6の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、162.5、151.9、145.0、139.5、137.6、135.3、1
33.7、131.2、130.6、129.6、129.4、127.7、126.9、125.3、114.3、110.6、106
.0、102.8、38.9、20.3。

【００９３】実施例22 4−（2−アミノ−6−メチルフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾフ
ェノン（化合物131）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−2'−メチル−4−（6−メチル−2−ニトロフェニ
ルアミノ）ベンゾフェノン精製： 1：2の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー融点： 136〜137℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、149.9、144.5、139.4、137.7、137.5、135.5、1
34.0、131.2、130.6、129.5、128.2、127.9、125.3、123.1、120.5、114.4、113
.7、110.8、20.3、18.1。

【００９４】実施例23 4−（2−アミノ−4−メトキシフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物132）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−4−（4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノ）
−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：100の酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用するフラッシ
ュクロマトグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、159.6、150.6、144.8、139.5、137.7、135.4、1
33.8、131.2、130.6、129.5、129.3、127.8、125.3、118.0、114.8、111.3、104
.5、101.3、55.4、20.4。

【００９５】実施例24 4−（2−アミノフェニルアミノ）−2−クロロ−3'−フルオロ−2'−メチルベン
ゾフェノン（化合物133）一般手順： 1 出発化合物III： 2−クロロ−3'−フルオロ−2'−メチル−4−（2−ニトロフェ
ニルアミノ）ベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー、次に、1：10の酢酸エチル／ペンタンの混合物でのトリチュレー
ション融点： 94〜96℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 195.1、161.6、150.0、142.9、142.1、135.6、134.1、1
27.8、127.5、127.0、126.5、125.1、124.6、124.5、119.2、117.2、116.5、115
.4、111.8、11.5。

【００９６】実施例25 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−2',3'−ジメチルベ
ンゾフェノン（化合物134）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ−2
',3'−ジメチルベンゾフェノン精製：ジクロロメタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー
¹³C NMR（CDCl₃）： δ 197.1、149.3、144.3、140.4、137.9、135.5、135.5、1
34.2、132.0、128.4、128.3、126.5、125.0、124.2、121.8、120.7、118.8、115
.6、111.8、20.2、16.5。

【００９７】実施例26 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−4'−n−ブチル−2−クロロ−2'
−メチルベンゾフェノン（化合物135）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−4'−n−ブチ
ル−2−クロロ−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：3の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.4、148.6、146.5、144.3、138.5、136.1、134.8、1
33.1、131.6、130.6、129.4、128.2、125.3、124.5、121.9、120.5、118.8、115
.4、111.9、35.6、33.3、22.4、20.7、13.9。

【００９８】実施例27 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2,4'−ジクロロ−2'−メチルベ
ンゾフェノン（化合物136）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2,4'−ジクロ
ロ−2'−メチルベンゾフェノン精製： 1：4の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー、次に、ジエチルエーテル／ペンタンの混合物でのトリチュレーシ
ョン融点： 136〜137℃¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 195.4、149.2、144.3、140.0、137.6、136.7、135.2、1
33.5、131.3、131.0、128.4、125.6、124.2、122.0、120.8、118.9、115.4、112
.0、20.3。

【００９９】実施例28 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−フルオロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物137）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−フルオロ
−2'−メチルベンゾフェノン精製：酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルパッドでの濾過¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 194.3、163.8、151.6、144.3、140.4、136.3、133.9、1
30.9、130.1、128.6、128.1、125.3、124.0、121.9、121.0、118.9、117.7、109
.8、100.8、19.9。

【０１００】実施例29 4'−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2'−クロロ−2,4,5−トリメチ
ルベンゾフェノン（化合物138）一般手順： 1 出発化合物III： 4'−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2'−クロロ
−2,4,5−トリメチルベンゾフェノン精製： 1：3の酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として使用するフラッシュクロマ
トグラフィー¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.5、148.5、144.2、140.2、136.3、135.8、134.8、1
33.4、133.1、132.8、131.5、129.6、128.2、124.6、122.0、120.6、118.9、115
.4、112.0、20.1、19.7、19.1。

【０１０１】実施例30 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−4'−フルオロ−2'−
メチルベンゾフェノン（化合物139）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ−4
'−フルオロ−2'−メチルベンゾフェノン精製：酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルパッドでの濾過¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 195.3、164.0、149.0、144.3、141.7、135.2、135.0、1
33.2、132.4、128.9、128.4、124.3、122.0、120.8、118.9、118.2、115.4、112
.3、112.0、20.7。

【０１０２】実施例31 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−2',5'−ジメチルベ
ンゾフェノン（化合物140）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−クロロ−2
',5'−ジメチルベンゾフェノン精製：酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルパッドでの濾過¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 196.7、148.9、144.2、139.1、135.1、134.9、134.7、1
33.6、131.6、131.2、130.0、128.9、128.3、124.4、122.0、120.7、118.9、115
.5、111.9、20.8、19.9。

【０１０３】実施例32 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2,3'−ジクロロ−2'−メチルベ
ンゾフェノン（化合物141）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2,3'−ジクロ
ロ−2'−メチルベンゾフェノン精製：酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルパッドでの濾過¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 195.3、149.6、144.3、142.1、135.9、135.9、134.9、1
34.3、131.1、128.5、127.6、126.8、126.4、123.9、122.0、121.0、118.9、115
.6、111.9、17.1。

【０１０４】実施例33 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−フルオロ−4'−メトキシ−2'
−メチルベンゾフェノン（化合物142）一般手順： 1 出発化合物III： 4−（4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ）−2−フルオロ
−4'−メトキシ−2'−メチルベンゾフェノン精製：酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルパッドでの濾過¹³ C NMR（CDCl₃）： δ 161.4、144.3、140.4、133.6、131.9、128.5、124.3、1
22.0、120.8、118.9、116.6、110.3、109.8、55.3、20.9。

【０１０５】実施例34 化合物101を含有するクリーム配合物 4−（2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ）−2−クロロ−2'−メチルベンゾ
フェノン（化合物101、10g）を、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（35
0g）に溶解し、蒸留水（350g）を添加した。メチルパラベン（1g）およびプロピ
ルパラベン（0.2g）を、フェノキシエタノール（6g）に溶解した。この溶液を、
前記の化合物101の溶液に混合した。パラフィン油（183g）、セトステアリルア
ルコール（50g）およびARLACEL（登録商標）（50g）を、容器中で70〜80℃で溶
融させた。混合溶液も60〜70℃に加熱し、高速攪拌しながら溶融油相にゆっくり
添加した。均質化した成分を室温に冷却した。

【０１０６】実施例35 化合物101を含有する錠剤

【表５】活性物質、ラクトースおよび澱粉を、好適なミキサーで混合して均質状態にし
、メチルセルロース１５cpsの5%水溶液で湿潤する。顆粒が形成されるまで混合
を継続する。必要であれば、湿った顆粒を好適な篩に通し、好適な乾燥機、例え
ば流動床または乾燥炉で1%未満の含水量に乾燥する。乾燥顆粒を1mmの篩に通し
、ナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合して均質状態にする。ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、混合を短時間継続する。好適なタブレット成形機に
よって、顆粒から200mgの重さの錠剤を製造する。

【０１０７】実施例36 化合物101を含有する注射用配合物

【表６】活性物質をエタノール（10%）に溶解し、次に、塩化ナトリウムで等張性にし
た注射用の水を添加して100%にする。混合物をアンプルに入れ、滅菌する。

【０１０８】実施例37 化合物101を含有するクリーム配合物化合物101（10g）をミリスチン酸オクチルドデシル（250g）に溶解して、パー
トAを形成した。メチルパラベン（1g）およびプロピルパラベン（0.2g）をフェ
ノキシエタノール（6g）に溶解し、0.025Mの燐酸緩衝剤pH=7.5（632.8g）に混合
して、パートBを形成した。セトステアリルアルコール（50g）およびARLACEL 16
5（登録商標）（50g）を、容器中で70〜80℃で溶融させた。パートAを添加し、6
0〜70℃に加熱した。水性相も60〜70℃に加熱し、高速攪拌しながら溶融油相に
ゆっくり添加した。均質化した成分を室温に冷却した。

【０１０９】実施例38 化合物101を含有するクリーム配合物（Pemulenを含有する）化合物101（10g）をミリスチン酸オクチルドデシル（250g）に溶解し、オレイ
ン酸ソルビタン（3g）を添加して、パートAを形成した。Pemulen TR-2（3g）お
よびCarbopol 980（3g）をパ−トAに分散させて、軟質凝集物を分解した。メチ
ルパラベン（1g）およびプロピルパラベン（0.2g）をフェノキシエタノール（6g
）に溶解し、水（700g）と混合して、パートBを形成した。穏やかに攪拌しなが
ら、パートBをパートAに添加し、30〜40分間かまたは滑らかな分散物が得られる
まで混合した。水酸化ナトリウムを添加してpHを7.5にし、滑らかな生成物が得
られるまで勢いよく混合する。水を加えて最終量1000gとする。

【０１１０】実施例39 化合物101を含有するゲル懸濁液 Carbopol 980（10g）を水（400g）に分散し、水酸化ナトリウム（10%）で中和
して、pH=7.5とする（パートA）。パートBを製造するために、メチルパラベン（
1g）およびプロピルパラベン（0.2g）をフェノキシエタノール（6g）に溶解した
。メチルセルロース（10g）を冷水（100g）に分散し、温水（300g）を添加して
、パートCを得る。パートBおよびパートCを充分に混合し、磨砕する。化合物101
（10g）を、合わした混合物に分散させる（パートD）。パートDを穏やかに攪拌
しながら中和したゲルに添加する。水を添加して、最終重量1000gとし、穏やか
に攪拌しながら水を粘性ゲルに充分に混合する。

【０１１１】実施例40 化合物101を含有するゲル配合物 Carbopol 980（10g）およびAerosil R 972 2%を水（600g）に分散し、10%水酸
化ナトリウム溶液で中和して、pH=7.5とする（パートA）。パートBを製造するた
めに、メチルパラベン（1g）およびプロピルパラベン（0.2g）をフェノキシエタ
ノール（6g）に溶解した。化合物101（10g）をLabrasol（300g）に溶解する（パ
ートC）。パートBおよびパートCを合わしてパートDを形成し、次に、穏やかに攪
拌しながら中和したゲルに添加する。水を添加して、最終重量1000gとし、穏や
かに攪拌しながら水を粘性ゲルに充分に混合する。

【０１１２】実施例41 化合物101を含有する軟膏配合物化合物101（5g）をミリスチン酸オクチルドデシル（500g）に溶解して、パー
トAを形成する。次に、Aerosil R 972（70g）を低速攪拌によってパートAに分散
させて、パートBを形成する。次に、パートBをワセリン（380g）と合わす。

【０１１３】実施例42 化合物101を含有するエタノール含有ローション化合物101（5g）をエタノール（500g）に溶解して、パートAを形成する。次に
、低速攪拌によってポリエチレングリコール300をパートAに分散させる。

【０１１４】実施例43 化合物101を含有するエタノール含有ローション化合物101（15g）を、エタノール（600g）およびミリスチン酸オクチルドデシ
ル（100g）に溶解し、次に、水（300g）を添加して、パートAを形成する。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを低速攪拌によってパートAに分散させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５１１１１１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 KA01 MA01 MA03 MA04 MA05 ZA08 ZA33 ZA45 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC55 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM72 BM73 BN30 BP30 BR60 BU32 BU46 【要約の続き】される非毒性酸との塩の使用に関する。本発明による化合物は、ヒトおよび動物の処置に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオおよびシ
アノから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を
表し；Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲン、（
Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチ
オまたはシアノを表し、Ｒ_３は、同一または異なって、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
を含むハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオおよびシ
アノから成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を表し；Ｒ_６は、水
素またはメチルを表す。］によって示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、
水和物または溶媒和物。
【請求項２】好ましくは、Ｒ_１が（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、より好ましくはメチルを表し、Ｒ_２がハロゲン、より好ましくはＣｌを表し、Ｒ_３がハロゲン、より好ましくはＦまたはＢｒを表し、Ｒ_６が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の化合
物：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジクロロ−４’−メトキシベン
ゾフェノン；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',３−トリクロロ−４−メトキシ
ベンゾフェノン；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',６−トリクロロ−４−メトキシ
ベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２’−ヒドロキシベンゾフ
ェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２’−フルオロベンゾフェ
ノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジクロロ−４’−ヒドロキシベ
ンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−エトキ
シ−２'−メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−エトキシ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２',４−トリクロロ−６−ヒドロキ
シベンゾフェノン；４−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メトキシベンゾフ
ェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メチルベンゾフェ
ノン；４−（２−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２,２'−ジメチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ
−２'−メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチル
ベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−３'−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２',３'−ジ
メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−４'−ｎ−ブチル−２−ク
ロロ−２'−メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,４'−ジクロロ−２'−
メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン；４'−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２'−クロロ−２,４,５−
トリメチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−フルオ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロロ−２',５'−ジ
メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,３'−ジクロロ−２'−
メチルベンゾフェノン；４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フルオロ−４'−メト
キシ−２'−メチルベンゾフェノン；およびそれらの医薬的に許容される酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、必要な薬学的に
許容し得る担体と共に、および場合により、グルココルチコイド、ビタミンＤ類
、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキ
サンチン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシン、フルフ
ェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロ
ール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾ
ピリン）から成る群から任意に選択し得る第二の活性成分と共に含有する医薬製
剤。
【請求項５】式II：【化２】［式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アル
コキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルアミノおよび（
Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、フェニル、または
ニトロから成る群から選択される１個またはそれ以上の同じまたは異なる置換基
を表し；Ｒ_２はさらにカルボキシであってもよく；Ｒ_３は水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、
（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アル
キルアミノ、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシカルボニル、フェニル、シアノ
、カルボキシ、またはカルバモイルを表し；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ、
水素、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、カルバモイル、（Ｃ_１〜
Ｃ_５）アルコキシカルボニル、またはアルカロイル（それらの炭素数は１〜５で
あり得る）を表し；Ｘは酸素、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−Ｏ−アルキル、ジアルコキシ、環
状ジアルコキシ、ジアルキルチオ、または環状ジアルキルチオ（それらの炭素数
は１〜５であり得る）を表す。］で示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される非毒性酸との塩の
、ざ瘡およびざ瘡関連皮膚疾患の予防および／または治療用医薬の製造における
使用。
【請求項６】４−（２−アミノフェニルアミノ）ベンゾフェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノ
ン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−メトキシ−２'−メチルベンゾフェ
ノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾフェノン；エチルＮ−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）−３−クロロフェニルアミ
ノ）フェニル）カルバメート；４'−（２−アミノフェニルアミノ）−２'−クロロ−４−メトキシ−２,６−
ジメチルベンゾフェノン；２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）−３−
クロロフェニルアミノ）フェニル）アセタミド；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２',６'−ジメチルベンゾ
フェノン；４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−４'−フルオロ−２'−メチ
ルベンゾフェノンから成る群から選択される請求項５に記載の化合物の、ざ瘡およびざ瘡関連皮膚
疾患の予防および／または治療用医薬の製造における使用。
【請求項７】ざ瘡および関連皮膚疾患を治療および／または予防する方法
であって、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量
を、場合により、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、局所および全身的抗生物質
、例えばフシジン、クリンダマイシン、エリスロマイシンおよびテトラサイクリ
ン、レチノイド、例えばアダパレン、トレチノイン、イソトレチノイン、ホルモ
ン、例えばエストロゲン、およびビタミンＤから成る群から選択する１種または
それ以上の他の処置活性成分、並びに薬学的に許容し得る担体と共に、またはそ
れと組み合わせて、上記疾患の患者に投与することを含んで成る方法。