JP2003505361A - ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ _２、フェニルおよびニトロから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し；さらに、Ｒ_２は水素であってよく、Ｒ_３はカルボキシおよびカルバモイルであってよく；Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し；Ｘは、酸素または硫黄を表し；Ｑは、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−または結合を表し；Ｙは、（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１５）オレフィン基、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）単環式炭化水素基またはフェニルを表し；それらはいずれも、下記に定義されるＲ_５から成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ_５の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表すか；または式−（Ｚ−Ｏ）_ｎ−Ｚ［Ｚは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、ｎは＞１の整数である］の基を表し；Ｙ基中の原子のどの連続線状配列も１５を越えず；Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、アジド、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ'または−ＣＯＯＮＲ'Ｒ’［Ｒ'は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルを表す］を表す。］によって示される化合物、またはその化合物の、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗炎症作用を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製
剤の用量単位、並びに喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎
）、ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ並びにざ瘡の治療および予防における
それらの使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 一連の近縁アミノベンゾフェノン類（例えば４−(２−アミノ−４−ニトロフ
ェニルアミノ)ベンゾフェノン）が知られている（Ｈussein，Ｆ.Ａ.ら、Ｉraqi
Ｊ．Ｓci.、２２、５４〜６６（１９８１））。しかし、その用途は記載されて
いない。ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８には、インターロイキン１β（ＩＬ−１
β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで抑制するアミノ
ベンゾフェノン類が開示されており、該化合物は、サイトカイン産生が発病に関
与する炎症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎および
アトピー性皮膚炎の処置に有効であり得る。更に、ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００
８の化合物は、インビボ抗炎症作用が、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール
−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて試験され
た（Ｄe Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜３４１（１
９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７〜２０４（
１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９９２）；Ｓt
anley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１））。こ
の慢性皮膚炎症モデルにおいて、上記化合物は比較化合物ヒドロコルチゾンと同
程度の活性を示した。

【０００３】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 本発明の課題は、更なる薬理学的に活性なアミノベンゾフェノン誘導体および
関連化合物を提供することである。

【０００４】 （その解決方法） 本発明の課題は、式Ｉで示される新規アミノベンゾフェノン誘導体によって解
決される。式Ｉで示される化合物は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）およ
び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで強力に抑制し、それ故、
サイトカイン、またはとりわけインターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍
壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌および調節が発病に関与する炎症性疾患の処置
に有効であり得ることがわかった。サイトカインの抑制またはダウンレギュレー
ションは、ＭＡＰキナーゼ阻害によるものであり得る。

【０００５】 本発明の化合物は、下記の一般式Ｉ：

【化３】 ［式中、 Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ト
リフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィ
ン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６ ）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ _２ 、フェニルおよびニトロから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じ
または異なる置換基を表し；さらに、Ｒ_２は水素であってよく、Ｒ_３はカルボキ
シおよびカルバモイルであってよく； Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し； Ｘは、酸素または硫黄を表し； Ｑは、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−または結合を表し； Ｙは、（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１５）オレフィン基、（Ｃ_３〜
Ｃ_１０）単環式炭化水素基またはフェニルを表し；それらはいずれも、下記に定
義されるＲ_５から成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異な
る置換基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ_５の群から選択される１つま
たはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表すか；また
は式−（Ｚ−Ｏ）_ｎ−Ｚ［Ｚは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、ｎは＞１の整数
である］の基を表し；Ｙ基中の原子のどの連続線状配列も１５を越えず； Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、
（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
キルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、アジド、ニトロ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ'または−ＣＯＯＮＲ'Ｒ’［Ｒ'は（
Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルを表す］を表す。］ によって示される化合物、またはその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、
水和物または溶媒和物である。

【０００６】 式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ _３ ）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボ
ニル、シアノおよび−ＣＯＮＨ_２から成る群から選択される１つまたはそれ以上
の同じかまたは異なる置換基を表し； Ｒ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３ ）アルコキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異な
る置換基を表し； Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）
アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ _３ ）アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシおよび−ＣＯＮＨ_２から成る群
から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し； Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルまたはアリルを表し； Ｘは、酸素または硫黄を表し； Ｑは、−（ＣＯ）−または結合を表し； Ｙは、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ _８ ）シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケン基またはフェニルを表し；
それらはいずれも、下記に定義されるＲ_５から成る群から選択される１つまたは
それ以上の同じかまたは異なる置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ_５の１
つまたはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表すか；
または式−（Ｚ−Ｏ）_ｎ−Ｚ［Ｚは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、ｎは＞１の
整数である］の基を表し；Ｙ基中の原子のどの連続線状配列も９を越えず； Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１ 〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、アジ
ド、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ'または−ＣＯＮＲ'Ｒ’［Ｒ'は
（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表す］を表す。

【０００７】 より好ましくは、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルま
たはメトキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異な
る置換基を表し；Ｒ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチ
ルまたはメトキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは
異なる置換基を表し；Ｒ_３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、
メチルまたはメトキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかま
たは異なる置換基を表し；Ｒ_４は、水素を表し；Ｘは、酸素を表し；Ｑは、−（
ＣＯ）−または結合を表し；Ｙは、（Ｃ_５〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）ア
ルケニルを表し；それらはいずれも、Ｒ_５から成る群から選択される１つまたは
それ以上の同じかまたは異なる置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ_５の１
つまたはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表し、お
よび式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３の基を表し；Ｒ_５は、好まし
くは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコ
キシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２を表す。

【０００８】 Ｙが−ＣＦ_３である式Ｉの化合物において、Ｑは−（ＣＯ）−でないのが好ま
しい。 Ｒ_１およびＲ_２のフェニル基は、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、メチルまたはメトキ
シによって任意に置換されていてもよい。

【０００９】 式Ｉの特定化合物は以下のものである： Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］
フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１０１）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］オク
タンアニリド（化合物１０２）； ４−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
アミノ］ブタンアニリド（化合物１０３）； エチル２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ
］スクシンアニレート（化合物１０４）； ２−（２−メトキシ−エトキシ）−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベ
ンゾイル）−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０５）； Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−
フェニルアミノ］フェニルスクシンアミド（化合物１０６）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メトキシベンゾイル）−フ
ェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０７）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェ
ニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０８）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
ェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０９）； ２−アミノ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
アミノ］アセトアニリド（化合物１１０）； エチル２−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］アニリノ］アセテート（化合物１１１）； ２−クロロ−４−［２−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）フェニルアミノ］
−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１１２）； ２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニルアミノ］
−２'−メチルベンゾフェノン（化合物１１３）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
アミノ］ヘキサンアニリド（化合物１１４）；

【００１０】 ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
アミノ］ブト−３−エンアニリド（化合物１１５）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
アミノ］−４−メチルペンタンアニリド（化合物１１６）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］−２
−メチルペンタンアニリド（化合物１１７）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−エトキシ−２−メチルベン
ゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１１８）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
ェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１１９）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,３−ジメチルベンゾイル）
−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２０）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−ｎ−ブチル−２−メチルベ
ンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２１）
； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２２）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
ェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２３）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,４,５−トリメチルベンゾイ
ル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２４）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルベン
ゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２５）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,５−ジメチルベンゾイル）
−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２６）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−メチルベ
ンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２７）
； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２８）；お
よび それらの医薬的に許容される酸との塩、水和物および溶媒和物。

【００１１】 下記式Ｉａで示される、Ｘ＝Ｓの式Ｉの化合物も一般に好ましい：

【化４】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＱおよびＹは前記と同意義である］。

【００１２】 式Ｉａの特定化合物は以下のものである： Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル）−フェニルア
ミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２９）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル）−フェニルアミノ
］オクタンアニリド（化合物１３０）； ４−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
フェニルアミノ］ブタンアニリド（化合物１３１）； エチル２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−フェニ
ルアミノ］スクシンアニレート（化合物１３２）； ２−（２−メトキシ−エトキシ）−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（
チオベンゾイル））−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３３）； Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイ
ル））−フェニルアミノ］フェニルスクシンアミド（化合物１３４）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メトキシ（チオベンゾイル
））−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３５）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル）
）−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３６）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−フルオロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
））−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３７）； ２−アミノ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３８）； エチル２−［２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−フ
ェニルアミノ］アニリノ］アセテート（化合物１３９）；

【００１３】 ２−クロロ−４−［２−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）フェニルアミノ］
−２'−メチル（チオベンゾフェノン）（化合物１４０）； ２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニルアミノ］
−２'−メチル（チオベンゾフェノン）（化合物１４１）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
フェニルアミノ］ヘキサンアニリド）（化合物１４２）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
フェニルアミノ］ブト−３−エンアニリド（化合物１４３）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
フェニルアミノ］−４−メチルペンタンアニリド（化合物１４４）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−フェニルアミ
ノ］−２−メチルペンタンアニリド（化合物１４５）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−エトキシ−２−メチル（チ
オベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１
４６）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１４７）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,３−ジメチル（チオベンゾ
イル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１４８）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−ｎ−ブチル−２−メチル（
チオベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物
１４９）；

【００１４】 Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチル（チオ
ベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５
０）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５１）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,４,５−トリメチル（チオベ
ンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５２
）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル（チ
オベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１
５３）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,５−ジメチル（チオベンゾ
イル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５４）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−メチル（
チオベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物
１５５）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−２−メチル（チオ
ベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５
６）；および 医薬的に許容される酸とのそれらの塩、水和物および溶媒和物。

【００１５】 一般式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が１つの置換基を表
す化合物である。Ｒ_１およびＲ_２は好ましくはオルト位置にある。

【００１６】 式ＩおよびＩａの化合物は、それらの塩の形態で使用することができ、該塩は
、医薬的に許容される無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイン酸を使用し
て形成され、これらの例は、本発明において非制限的であると理解されるものと
する。

【００１７】 本明細書において使用される下記の用語は、他に指定されない限り、以下の意
味を有するものとする。

【００１８】 「アルキル」は、炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから
誘導される一価の基を意味し、ノルマルアルキル（ｎ−アルキル）および第一級
、第二級および第三級アルキル基のそれぞれの下位群を包含し、所定の炭素原子
数を有し、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_５）
アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１５）アルキル、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルお
よびｔ−ブチルを包含する。アルカンは、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２の非環式分岐鎖
または非分岐鎖炭化水素を意味し、従って、専ら水素原子および飽和炭素原子か
ら成る。

【００１９】 「オレフィン基」は、適用できる場合にＥまたはＺ立体化学の１つまたはそれ
以上の炭素−炭素二重結合を有し、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖
非環式炭化水素を意味する。この用語は、例えば、（Ｃ_２〜Ｃ_１５）オレフィン
基、好ましくは（Ｃ_２〜Ｃ_１５）アルケニル；（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、好
ましくは（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル；ビニル；アリル；１−ブテニル；２−ブテ
ニル；および２−メチル−２−プロペニルを包含する。本明細書においてアルケ
ニルと称される唯１つの炭素−炭素二重結合を有するオレフィン基が好ましい。

【００２０】 「アルコキシ」は、広義には式−ＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］
の基を意味し、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等である。

【００２１】 「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ」は、広義には式−ＳＲ［Ｒは前記に定義した
アルキルである］の基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオお
よび２−プロピルチオを包含する。

【００２２】 「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ」は、広義には式−ＮＨＲまたは−ＮＲ_２［
Ｒは前記に定義したアルキルである］で示される１〜６個の炭素原子を有する基
を意味し、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノおよび
ｎ−ブチル（エチル）アミノを包含する。

【００２３】 「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル」は、広義には式−ＣＯＯＲ［Ｒは前
記に定義したアルキルである］の基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびｉ−プロポキシカルボニルを包含す
る。

【００２４】 「（Ｃ_３〜Ｃ_１０）単環式炭化水素基」は、飽和シクロアルカンおよび不飽和
環状オレフィン、例えば、１つのエンド環状二重結合を有し、３〜１０個の炭素
原子を有するシクロアルケンを包含し、例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル
、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル、（
Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルケン基および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルケン基を包含
する。特定の例は、シクロプロパ−２−エニル、シクロブト−２−エニル、シク
ロペント−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニルおよびシクロノナ−４−エニ
ルを包含する。

【００２５】 「アミノ」は、−ＮＨ_２基を意味する。 「カルバモイル」は、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲおよび−ＣＯＮＲＲ'［Ｒ
およびＲ'は前記に定義したアルキルを表す］のいずれか１つを意味する。 「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの同じかまた
は異なるものを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。

【００２６】 薬理学的方法 本発明化合物の効果をインビトロで試験するために、次のような手順でＩＬ−
１βおよびＴＮＦ−α分泌の抑制を評価した。 リポ多糖（ＬＰＳ）刺激した末梢血単核細胞からのサイトカイン産生を、培地
中で測定した。単核細胞をヒト末梢血液からＬymphoprep（登録商標）（ノルウ
ェーのＮycomed）分別により分離し、ウシ胎児血清（ＦＣＳ、２％）を含有する
ＲＰＭＩ１６４０（増殖培地）に、５×１０^５細胞／mlの濃度で懸濁させた。２
４ウェル組織培養プレート内で１mlずつの量で細胞をインキュベートした。試験
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ）に溶解し、培地で希釈し
た。化合物を細胞に３０分間加え、次いでＬＰＳ（終濃度１mg／ml）を加えた。
プレートを１８時間インキュベートし、培地中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの
濃度を、固相酵素免疫検定法により測定した。化合物の半抑制濃度（ＩＣ_５０）
を算出した。結果を表１に示す。

【００２７】 本発明化合物は、ＰＭＮ（多形核球）スーパーオキシド分泌に対しても、同様
に抑制活性を示し、このことからも抗炎症薬物としての有用性が示唆される。次
の手順により化合物を試験した。ヒト多形核（ＰＭＮ）顆粒球を、ヒト血液から
、デキストラン沈降、Ｌymphoprep（登録商標）分別、および汚染赤血球の低張
溶解により分離した。スーパーオキシドアニオン生成を、フェリシトクロムＣの
スーパーオキシドジスムターゼ抑制還元として測定した（Ｍadhu，Ｓ.Ｂ.ら、Ｉ
nflammation、１６、２４１、（１９９２））。細胞をハンクス液に懸濁させ、
試験化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートした。細胞にＴＮＦ−α（終
濃度３ng／ml）を加えて１０分間作用させた後、フェリシトクロムＣ（終濃度７
５０μg／ml）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、終濃度１mg／ml）、およびホル
ミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ、終濃度１０^−７Ｍ
）を３分間加えた。細胞を氷上で冷却し、遠心した。細胞不含有の上清の光学密
度を分光光度計で測定した。化合物の半抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。結果
を表１に示す。

【００２８】

【表１】 これらの結果からわかるように、本発明化合物は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αお
よびＰＭＮ−スーパーオキシドの産生を抑制することができ、比較化合物に匹敵
する薬理活性を示すので、炎症性疾患の処置に有用であり得る。

【００２９】 本発明化合物をインビボで試験するために、１２−Ｏ−テトラデカノイルホル
ボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルを使用した
（Ｄe Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜３４１（１９
８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７〜２０４（１
９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９９２）；Ｓtan
ley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１））。ＰＣ
Ｔ／ＤＫ９８／００００８における方法の説明を参照のこと（引用により本発明
の一部とする）。その結果からわかるように、本発明化合物は、既知の比較化合
物（例えばヒドロコルチゾン）と同等の効果を有する。ヒドロコルチゾンは副作
用を有することが知られているが、本発明化合物は許容性が高く、無毒性である
。本発明化合物のいくつかは非常に吸収が少なく、それ故、種々の皮膚疾患の処
置に非常に有用である。それらを通例、例えば経口、静脈内、鼻内、局所、また
は経皮経路で投与し得る。

【００３０】 製造法 本発明の化合物は有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造
することができる。本発明の化合物は、下記に概説する方法および合成有機化学
分野で既知の方法または当業者に理解されるそれらの変更法によって合成するこ
とができる。好ましい方法は以下に記載する方法であるが、それらに限定されな
い。

【００３１】 式ＩおよびＩａの新規化合物は、ここに記載する反応および方法を使用して製
造することができる。反応は、使用される試薬および物質に適した溶媒中で行わ
れ、転位を生じさせるのに適している。下記の合成法において、溶媒の選択、反
応雰囲気、反応温度、試験時間および後処理手順を包含する全ての提案されてい
る反応条件は、当業者に容易に理解されるその反応に一般的な条件になるように
選択されると理解すべきものとする。遊離分子の種々の部分に存在する官能価は
、提案される試薬および反応に適合性でなければならないことは有機合成分野の
当業者に理解される。所定の種類に分類される式Ｉの全ての化合物が、記載され
るいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性であるわけではな
い。反応条件に適合性の置換基に対するそのような制限は当業者に明らかであり
、代替法も使用することができる。

【化５】 反応式１ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは前記と同意義である。

【００３２】 Ｑが−（ＣＯ）−を表す本発明の化合物は、反応式１に示すように、式ＩＩの
アミンを式ＩＩＩの酸またはその活性誘導体とカップリングすることを含んで成
る方法によって製造され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは一般式
Ｉで定義した通りであって、カップリング反応において潜在的に反応性の置換基
または官能基は、カップリング反応を行う前に保護され、後に除去される。

【００３３】 カップリング反応または縮合は、有機合成分野の当業者に既知の多くのアミド
結合形成法によって行うことができる。これらの方法は、一般的なカップリング
法、例えば、混合無水炭酸（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド
（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ^Ｉ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）法、活性エ
ステル（ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル）法、カルボニルジイミダゾール法、アジ化物
法、ＢＯＰ−Ｃｌのような燐試薬、アジ化物法、式IIIの酸の酸塩化物への変換
を包含するが、それらに限定されない。これらの方法のいくつかは（特にカルボ
ジイミド）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の添加によって
促進しうる。

【００３４】 Ｃ＝ＸおよびＱが同時に−（ＣＳ）−を表す本発明の化合物は、Ｃ＝Ｘまたは
Ｑ、または両方が−（ＣＯ）−を表す本発明の化合物から、適切なチオカルボニ
ル化剤、例えば、五硫化燐（Ｐ_４Ｓ_１０）またはLawesson試薬（２,４−ビス（
４−メトキシフェニル）−１,３,２,４−ジチアホスフェタン−２,４−ジスルフ
ィド）等を使用する方法によって製造される。または、Ｑが−（ＣＳ）−を表す
本発明の化合物は、反応式２に示すように、式ＩＩのアミンと式ＩＶのチオアシ
ル化剤とのカップリングを含んで成る方法によって製造され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２ 、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは一般式Ｉで定義した通りであって、カップリング反
応において潜在的に反応性の置換基または官能基は、カップリング反応を行う前
に保護され、後に除去される。そのようなチオアシル化剤の例は、チオノエステ
ル、ジチオエステルおよびＮ−チオアシラゾール（イミダゾール、トリアゾール
、ベンズイミダゾールおよびベンゾトリアゾールから誘導される）であるが、そ
れらに限定されない。

【化６】 反応式２ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは前記と同意義である。

【００３５】 Ｑが結合を表す本発明の化合物は、反応式３に示すように、式ＩＩのアミンと
式Ｖのアルキル化剤とのカップリングを含んで成る方法によって製造され、式中
、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは一般式Ｉで定義した通りであって、カ
ップリング反応において潜在的に反応性の置換基または官能基は、カップリング
反応を行う前に保護され、後に除去される。

【化７】 反応式３ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＹは前記と同意義である。

【００３６】 一般式Ｖのアルキル化剤は一般に、沃化物（Ｌ＝Ｉ）、臭化物（Ｌ＝Ｂｒ）、
塩化物（Ｌ＝Ｃｌ）および硫酸エステル（Ｌ＝ＯＳＯ_２Ｒ、式中、Ｒはメチル、
トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニルを表す）を包含するが、それらに
限定されない。

【００３７】 一般式ＩＩ（Ｘ＝Ｏ）の本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既知のい
くつかの方法によって製造することができる。１つの有用な手順が反応式４に示
されており、該手順において、主要な工程は、式ＶＩＩのアミンを、式ＶＩＩＩ
の弗化物、塩化物、臭化物、沃化物またはトリフレートとカップリングさせて、
一般式ＶＩのカップリング生成物を得る。反応式４において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３ 、Ｒ_４、ＸおよびＹは一般式Ｉで定義した通りであって、カップリング反応にお
いて潜在的に反応性の置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護
され、後に除去される。次に、この化合物ＶＩを、一般的な還元剤で処理するこ
とによって、一般式ＩＩの対応するアミンに還元する。そのような還元剤の例は
、塩化第一錫二水化物、水素、蟻酸アンモニウム、またはヒドラジン水化物およ
び触媒量の炭素上パラジウムを包含するが、それらに限定されない。

【化８】 反応式４ Ｌ： Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＦおよびＣｌ Ｙ： Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３ 、ＯＳＯ_２ＣＨ_３またはＯＴｓ ＦＧＩ： 官能基相互交換 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＹは前記と同意義である。

【００３８】 有機合成分野の当業者に既知のジフェニルアミン形成法を使用して、カップリ
ング反応を行う。好ましい方法は、求核芳香族置換法であって、該方法は、塩基
の存在下に、適当な溶媒中で、アミンを、弗化アリールまたは塩化アリールとカ
ップリングすることを含んで成る方法である。特に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブト
キシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）、水
素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）がこの方法における最適な
塩基であることが分かっているが、他の塩基も使用することができる。

【００３９】 反応は一般に、周囲温度（２０〜２５℃）で、双極性非プロトン溶媒、例えば
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲
気中で行われる。

【００４０】 または、カップリング反応をパラジウム触媒アミノ化法によって行うこともで
き、該方法は、塩基、適当なＰｄ源および適当なホスフィン配位子の存在下に、
不活性溶媒中で、アミンとアリールハロゲン化物（沃化物、臭化物、トリフレー
トまたはある場合には塩化物）とをカップリングすることを含んで成る方法であ
る。

【００４１】 該方法に使用されるパラジウム化合物は特に限定されないが、特定の例は、酢
酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）である。好ましい配位子は、ラセミまたは非ラセミ２,２'−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（以下にＢＩＮＡＰと称す）
、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１,１'−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［（２−ジフェニルホスフィ
ノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスファニ
ル−２'−ジメチルアミノビフェニル、２−（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィ
ノ）ビフェニルおよび９,９−ジメチル−４,６−ビス（ジフェニルホスフィノ）
キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）を包含するが、それらに限定されない。この方
法に使用されるパラジウムおよび配位子の量は一般に、使用される芳香族ハロゲ
ン化物（またはトリフレート）の量に対して０.１〜１０モル％である。特に、
ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）および炭酸セシウム（Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３）は、この方法において最適な塩基であることが分かっているが、他
の塩基も使用することができる。反応は一般に、高温（８０〜１２０℃）におい
て、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気中で行われる。

【００４２】 Ｒ_４が水素でない本発明の化合物は、反応式４に示すように、式ＶＩ（Ｒ_４＝
Ｈ）をアルキル化剤とカップリングすることを含んで成る方法によって製造され
、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は一般式Iで定義した通りであって、カッ
プリング反応において潜在的に反応性の置換基または官能基は、カップリング反
応を行う前に保護され、後に除去される。

【００４３】 一般に、一般式Ｒ−Ｙのアルキル化剤は、沃化物（Ｙ＝Ｉ）、臭化物（Ｙ＝Ｂ
ｒ）、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）およびスルホン酸エステル（Ｙ＝ＯＳＯ_２Ｒ'、式中
、Ｒ'は、メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニルを表す）を包
含するが、それらに限定されない。

【００４４】 本発明の化合物は、特定の場合において、有機合成分野の当業者に既知の標準
法である単純な官能基相互交換（ＦＧＩ）によって製造することができ、該方法
において、一般式Ｉの化合物（または本明細書に記載する他の中間体）の官能基
を１つまたはそれ以上の合成段階によって異なる官能基に変換して、一般式Ｉの
新規化合物を得る。そのような方法の例は、塩基性条件下に酸を得るエステルの
加水分解；例えばボロントリブロミド（ＢＢｒ_３）での処理によってフェノール
を得るメチルエーテルの脱保護；および、飽和炭化水素を得るオレフィンの接触
水素添加であるが、それらに限定されない。

【化９】 反応式５ Ｒ_１およびＲ_２は前記と同意義である。

【００４５】 一般式ＶＩＩの本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既知のいくつかの
方法によって製造することができる。１つの有用な手順を反応式５に示す。主要
な段階は、一般式Ｘの臭化物（または沃化物）を、一般式ＸＩの酸塩化物とカッ
プリングして、一般式ＩＸのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、こ
の化合物ＩＸを、一般的な還元剤で処理することによって、一般式ＶＩＩの対応
するアミンに還元する。そのような還元剤の例は、塩化第一錫二水化物、水素、
蟻酸アンモニウム、またはヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジウムを
包含するが、それらに限定されない。臭化物（Ｘ）を反応性有機金属中間体に変
換することによってカップリング反応を行い、例えばブチルリチウムで処理する
ことによってリチウム誘導体を得るか、またはマグネシウムで処理することによ
ってマグネシウム誘導体を得る。次に、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２またはＺｎＩ_２ で処理して、例えば亜鉛に金属交換することによって、この中間体の反応性を調
節する。次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の影響下
に、一般式ＸＩの酸塩化物とカップリングする。そのような触媒の例は、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニル
アルシン）パラジウム（０）、ジククロロビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）を包含するが、それらに特に限定されるわけではない。

【００４６】 前記の工程の順序を変えるのが有利な場合もある。前記の工程の順序は、一般
式Ｉの本発明化合物の製造に関して限定的であると考えるべきではなく、反応順
序の変更は、有機合成の当業者に明らかな代替法である。

【００４７】 本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用
することを意図している。 化合物ＩおよびＩａ(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その
化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。
全身的処置に適当な化合物Ｉの用量は、０.１〜２００mg／kg体重、最も好まし
くは０.２〜５０mg／kg哺乳動物体重で、１日１回またはそれ以上投与する。

【００４８】 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与
することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜１００重量％を
占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.０７mgないし１ｇ含有することが好
ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、
５０％w／wまでを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を
０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。

【００４９】 「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、
すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希
釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量
を意味する。

【００５０】 動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に
許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の
他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの
でなくてはならない。

【００５１】 製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮
、関節内、局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら
れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また
はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤
は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合
し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。

【００５２】 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカ
プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末も
しくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態
；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨
丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐
剤の形態、または浣腸の形態であってよい。

【００５３】 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(
好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。 関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤
の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および
眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用
してもよい。

【００５４】 局所投与（眼処置を包含する）に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例
えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは
油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸
濁液、例えば滴剤を含む。 鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴
霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。

【００５５】 前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の更なる成分を含有
し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物、例
えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤
、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジ
ン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、お
よびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリン）を更に含有し得る。

【００５６】 本発明の新規化合物は、ヒトおよび動物の処置において疾患を治療および予防
するための全身的および局所的処置剤として有用である。本発明の新規化合物は
、抗ざ瘡作用を示し、とりわけ抗炎症作用およびサイトカイン調節作用（ＭＡＰ
キナーゼ阻害によるものであり得る）を示し、喘息、アレルギー、関節炎（リュ
ーマチ様関節炎および脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢
性炎症性腸疾患（クローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、ア
トピー性皮膚炎）、ブトウ膜炎、敗血性ショック、エイズおよびオステオポロー
シスの治療および予防において有用である。

【００５７】 本発明を以下の一般手順、製造例および実施例によりさらに説明するが、それ
らは本発明を制限するものではない。 実施例 一般手順、製造例および実施例 化合物Ｉの例を表２および表３に挙げる。 融点はいずれも補正していない。^１Ｈおよび^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
クトル(３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)（ｐｐｍ）は特記しない限り、内
部テトラメチルシラン(δ０.００)またはクロロホルム（^１Ｈ ＮＭＲ δ７.２５
、^１３Ｃ ＮＭＲ δ７６.８１)に対して、ジュウテリオクロロホルムおよびヘキ
サジュウテロジメチルスルホキシド溶液について示す。特定し(二重線(d)、三重
線(t)、四重線(q))、またはしていない多重線(m)の値は、範囲を示していない場
合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。使用した有機溶媒は
無水であった。「クロマトグラフィー」は、フラッシュ法によるカラムクロマト
グラフィーをさし、シリカゲル上で行った。

【００５８】 以下の略号を本明細書中に使用する： ＣＤＣｌ_３＝ジュウテリオクロロホルム；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド；ＤＭＳＯ−ｄ_６＝ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；Ｅｔ_３Ｎ＝ト
リエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＨＭ
ＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＴＨＦ
＝テトラヒドロフラン；ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸クロリド；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。

【００５９】

【表２】 式Ｉで示される化合物

【００６０】

【表３】 式Ｉで示される化合物（表２の続き）

【００６１】 表２における番号付けは、下記の式における番号付けを意味する。

【化１０】

【００６２】 一般手順１ 一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ（Ｚ＝Ｃｌ）の化合物とカップリングし
て、一般式Ｉ（Ｑ＝Ｏ）の化合物、またはその保護された誘導体を得る。

【００６３】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の一般式ＩＩのアミン（０.９ｍｍｏｌ）およびＥ
ｔ_３Ｎ（２.７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の
一般式ＩＩＩの酸塩化物（１.２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を
、０℃で２時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２をさら加
え、溶液を、２Ｍ ＨＣｌ、水および食塩水で順次洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、結晶化またはクロマトグラフィーに
よって精製して、一般式Ｉのアニリド、またはその保護された誘導体を得た。

【００６４】 一般手順２ 一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ（Ｚ＝ＯＨ）の化合物とカップリングし
て、一般式Ｉ（Ｑ＝Ｏ）の化合物、またはその保護された誘導体を得る。

【００６５】 ＮＭＭ（２.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の一般式ＩＩＩ（Ｚ＝Ｏ
）の酸（２.８ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で添加し、次に、イソブチルクロロ
ホルメート（２.８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（
１０ｍＬ）中の一般式IIのアミン（２.０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリ
ーを、０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ
、溶液を、１Ｍ ＨＣｌ、２５％ ＮａＨＣＯ_３および食塩水で連して洗浄し、
次に乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、結晶化またはクロ
マトグラフィーによって精製して、一般式Ｉのアニリド、またはその保護された
誘導体を得た。

【００６６】 一般手順３ 一般式ＩＩの化合物を、一般式Ｖの化合物とカップリングして、一般式Ｉ（Ｑ
＝結合）の化合物、またはその保護された誘導体を得る。

【００６７】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の一般式ＩＩのアミン（１.０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（
２.０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.１ｍｍｏｌ）のスラリーに、一般式Ｖのアルキ
ル化剤（１.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で２４時間、またはＴ
ＬＣによって出発物質の消失が示されるまで攪拌した。反応混合物を、水（１０
０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発した。残渣をクロ
マトグラフィーによって精製して、一般式Ｉのアルキル化アニリン、またはその
保護された誘導体を得た。

【００６８】 一般手順４ 一般式IIの化合物を、一般式ＩＩＩ（Ｚ＝ＹＣＯＯ）の化合物とカップリング
して、一般式Ｉ（Ｑ＝Ｏ）の化合物、またはその保護された誘導体を得る。

【００６９】 酢酸（１００％、８ｍＬ）中の一般式ＩＩのアミン（２.９ｍｍｏｌ）の溶液
に、一般式ＩＩＩの酸無水物（３.８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を
、室温で２時間、またはＴＬＣによって出発物質が見られなくなるまで攪拌した
。反応混合物を水に添加し、溶液を３０分間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽
出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を結晶化
またはクロマトグラフィーによって精製して、一般式Ｉのアニリド、またはその
保護された誘導体を得た。

【００７０】 実施例１ Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フ
ェニル］−スクシンアミド酸（化合物１０１） 氷酢酸（５.０ｍＬ）中の４−（２−アミノフェニル）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン（３.０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、７０℃に加熱し、無
水琥珀酸（４.０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１００℃で２０分間維持し、次
に、反応混合物を真空濃縮して、淡褐色シロップ状物を得、静置して結晶化させ
た。３：１のＥｔ_２Ｏ/ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物でトリチュレーションし、次に、
濾過し、洗浄して、生成物を白色結晶として得た。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９５．３、１７３．９、１７０．
６、１４９．３、１４２．４、１３９．４、１３６．５、１３３．５、１３２．
４、１３１．８、１３１．１、１３０．７、１２８．８、１２６．５、１２５．
７、１２５．３、１２５．１、１２４．５、１２３．７、１１５．３、１１２．
２、３０．８、２９．１、１９．８。

【００７１】 実施例２ ２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］オクタ
ンアニリド（化合物１０２） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： 塩化オクタノイル 精製： １：３のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．８、１７２．８、１４８．９、
１３９．２、１３７．６、１３５．１、１３３．７、１３２．８、１３１．８、
１３１．２、１３０．８、１２９．５、１２８．３、１２６．２、１２５．６、
１２５．４、１２４．８、１２４．１、１１６．０、１１２．４、３７．２、３
１．６、２９．１、２９．０、２５．７、２２．６、２０．３、１４．０。

【００７２】 実施例３ ４−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］ブタンアニリド（化合物１０３） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： ４−ブロモブチリルクロリド 精製： ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に１：２０のＥｔＯＡｃ/ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離剤とし
て使用するクロマトグラフィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．８、１７１．１、１４８．８、
１３９．１、１３７．８、１３５．１、３３．６、１３２．５、１３１．８、１
３１．３、１３０．９、１２９．６、１２８．７、１２６．３、１２５．９、１
２５．４、１２５．０、１２３．８、１１６．１、１１２．５、４４．３、３３
．８、２７．９、２０．４。

【００７３】 実施例４ エチル２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］
スクシンアニレート（化合物１０４） 一般手順： ２ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： モノエチルスクシネート 精製： １：４および１：２のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するク
ロマトグラフィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．５、１７３．４、１７１．０、
１４８．５、１３９．２、１３７．９、３５．０、１３３．５、１３３．４、１
３１．３、１３０．８、１２９．６、１２８．９、１２６．５、１２５．４、１
２５．２、１２４．７、１２３．８、１１６．５、１１２．６、６１．２、２９
．７、２０．４、１４．２、１４．２。

【００７４】 実施例５ ２−（２−メトキシ−エトキシ）−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベン
ゾイル）−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０５） 一般手順： ２ 出発化合物II： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メチ
ルベンゾフェノン 出発化合物III： ２−（２−メトキシエトキシ）酢酸 精製： １：５のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．４、１６９．１、１４８．７、
１３９．３、１３７．７、１３５．０、３３．６、１３３．１、１３１．２、１
３０．８、１３０．８、１２９．５、１２８．６、１２６．５、１２５．４、１
２５．３、１２４．５、１２４．０、１１６．２、１１２．５、７１．５、７１
．３、７０．５、５９．１、２０．４。

【００７５】 実施例６ Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
ェニルアミノ］フェニルスクシンアミド（化合物１０６） 一般手順： ２ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： Ｎ,Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸 精製： ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するクロマトグラフィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．５、１７２．２、１４８．５、
１３９．４、１３７．８、１３４．９、１３３．７、１３３．５、１３１．２、
１３０．７、１３０．３、１２９．６、１２８．５、１２６．２、１２５．３、
１２５．３、１２４．４、１２２．５、１１６．７、１１２．５、３７．１、３
５．８、３２．４、２９．６、２０．４。

【００７６】 実施例７ ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メトキシベンゾイル）−フェ
ニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０７） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
トキシベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： 塩化アセトキシアセチル Ｏ−アセチル化誘導体（Ｉ）の精製を、１：４のＥｔ_２Ｏ/ペンタンを溶離剤
として使用するクロマトグラフィーによって行った。 脱保護：保護された誘導体（Ｉ）（０.３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０.５
ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で、周囲温度で１時間にわたって攪拌した
。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、溶液を、水および食塩水で順次洗浄し、次に
、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、微着色固体生成物を得た。
融点： １８０.０〜１８１.３℃。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９２．３、１７０．５、１５７．
１、１４９．７、１３３．７、１３３．４、１３２．８、１３２．４、１３０．
６、１２９．４、１２９．２、１２６．８、１２５．７、１２５．４、１２４．
８、１２２．２、１２０．４、１１４．７、１１２．０、１１１．７、６１．５
、５５．６。

【００７７】 実施例８ ２−ヒドロキシ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニ
ルアミノ］アセトアニリド（化合物１０８） 実施例７の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メトキシベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノフェニルアミノ）−
２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、目的とする化合物を得た
。化合物を、１：１のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグ
ラフィーによってさらに精製した。 融点： １２７〜１２９℃。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９７．４、１７０．９、１４９．０、
１３８．８、１３８．０、１３５．０、１３３．５、１３２．１、１３１．４、
１３１．４、１３１．２、１２９．９、１２８．６、１２６．４、１２６．２、
１２５．４、１２５．３、１２３．４、１１６．１、１１２．４、６２．４、２
０．５。

【００７８】 実施例９ ２−ヒドロキシ−２'−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェ
ニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０９） 実施例７の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メトキシベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノフェニルアミノ）−
２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、目的とする化合物を得た
。化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化することによってさらに精製した。 融点： １４９〜１５０℃。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９２．８、１７０．５、１６４．
６、１６１．２、１５２．６、１５２．４、１４０．５、１３４．９、１３３．
４、１３２．９、１３０．５、１３０．３、１２９．８、１２７．３、１２６．
０、１２５．７、１２５．４、１２４．８、１２２．３、１１５．７、１１５．
５、１０９．８、１００．０、９９．７、６１．５、１９．２。

【００７９】 実施例１０ ２−アミノ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］アセトアニリド（化合物１１０） 一般手順： ２ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−グリシン
ＦＭＯＣ保護誘導体（Ｉ）の精製を、１：４および１：２のＥｔＯＡｃ/ペンタ
ンを使用するクロマトグラフィーによって行った。 脱保護： 保護された誘導体（Ｉ）（０.１６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０.３３
ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物中
で、周囲温度で６日間にわたって攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに
注ぎ、有機相を分離した。水性相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得、１：２のＥｔＯＡ
ｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．６、１７１．８、１４８．８、
１３９．３、１３７．７、１３５．０、１３３．６、１３２．６、１３１．５、
１３１．２、１３０．８、１２９．５、１２８．５、１２６．２、１２５．７、
１２５．３、１２４．８、１２３．４、１１６．１、１１２．４、４４．９、２
０．４。

【００８０】 実施例１１ エチル２−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミ
ノ］アニリノ］アセテート（化合物１１１） 一般手順： ３ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物Ｖ： エチルブロモアセテート 精製： １：２のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．５、１７１．１、１４９．９、
１４３．６、１３９．４、１３７．７、１３５．１、１３３．６、１３１．２、
１３０．６、１２９．５、１２８．２、１２７．８、１２６．９、１２５．８、
１２５．３、１１８．４、１１５．６、１１２．０、１１１．８、６１．４、４
５．７、２０．４、１４．２。

【００８１】 実施例１２ ２−クロロ−４−［２−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）フェニルアミノ］−
２'−メチルベンゾフェノン（化合物１１２） ＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２
'−メチルベンゾフェノン（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモヘキサノー
ル（０.７６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（５.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を６０℃で２４時間攪拌し、更なる６−ブロモヘキサノール（０.３６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、６時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機抽出物を食塩水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃
縮した。残渣を、１：２のＥｔＯＡｃ/ヘキサン、次に１：４のＥｔ_２Ｏ/ヘキサ
ンを溶離剤として使用してクロマトグラフィーに２回付すことによって精製して
、アルキル化アニリンを油状物として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０５−７．４０（ｍ，８Ｈ）、６．６
０−６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、
３．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．６０（ｂｔ，２Ｈ）、３．１３（ｂｔ，２Ｈ）、
２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．７０（ｍ，８Ｈ）。

【００８２】 実施例１３ ２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニルアミノ］−
２'−メチルベンゾフェノン（化合物１１３） ＨＭＰＡ（５０ｍＬ）中の４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノン（１０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロパノ
ール（２５.８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（５０ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を６０〜７０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した生
成物を濾取し、水洗し、乾燥した。粗生成物を、１：９のＥｔＯＡｃ/Ｅｔ_２Ｏ
を溶離剤として使用するクトマトグラフィーによって精製して、アルキル化アニ
リンを油状物として得た。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９５．０、１５１．０、１４４．
２、１３９．６、１３６．１、１３３．６、１３０．９、１３０．４、１２８．
５、１２７．０、１２６．１、１２５．５、１２５．２、１２４．６、１１５．
６、１１４．３、１１１．２、１１０．６、５８．６、３９．９、３１．７、１
９．６。

【００８３】 実施例１４ ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］ヘキサンアニリド（化合物１１４） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： 塩化ヘキサノイル 精製： １：４のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．８、１７２．５、１４８．３、
１３８．９、１３７．９、１３５．０、１３３．５、１３３．５、１３１．４、
１３１．３、１３１．１、１２９．７、１２９．３、１２９．０、１２６．３、
１２５．４、１１８．５、１１６．２、１１２．７、３７．３、３１．３、２５
．２、２２．４、２０．５、１３．９。

【００８４】 実施例１５ ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］ブト−３−エンアニリド（化合物１１５） 一般手順： ２ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン 出発化合物III： ３−ブテン酸 精製： ジクロロメタンを溶離剤として使用するクロマトグラフィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．９、１６９．８、１４８．４、
１３８．８、１３７．８、１３５．０、１３３．５、１３１．４、１３１．１、
１３０．８、１３０．３、１２９．７、１２９．１、１２８．９、１２６．４、
１２５．９、１２５．４、１２０．８、１１８．７、１１６．２、１１２．６、
４２．１、２０．４。

【００８５】 実施例１６ ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
ミノ］−４−メチルペンタンアニリド（化合物１１６） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２'−メチルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： ４−メチルペンタノイルクロリド 精製： １：６のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．７、１７２．７、１４８．３、
１３８．９、１３８．０、１３５．０、１３３．５、１３３．４、１３１．４、
１３１．３、１３１．１、１２９．７、１２９．４、１２９．０、１２６．３、
１２５．４、１１８．５、１１６．３、１１２．７、３５．３、３４．３、２７
．２、２２．３、２０．５。

【００８６】 実施例１７ ２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］−２−
メチルペンタンアニリド（化合物１１７） 一般手順： １ 出発化合物ＩＩ： ４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−２'−メ
チルベンゾフェノン 出発化合物ＩＩＩ： ２−メチルペンタノイルクロリド 精製： １：４のＥｔＯＡｃ/ペンタンを溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィー^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９６．６、１７６．０、１４８．９、
１３９．２、１３７．８、１３５．１、１３３．６、１３２．６、１３２．１、
１３１．３、１３０．８、１２９．６、１２８．８、１２６．３、１２６．１、
１２５．４、１２３．８、１１５．８、１１２．３、４２．０、３６．６、２０
．６、２０．４、１７．９、１４．０。

【００８７】 実施例１８ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−エトキシ−２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１１８） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−クロロ−４'−エトキシ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して
、所望の化合物を得た。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９８．３、１７９．０、１７０．９、
１６２．２、１４６．７、１４２．８、１３５．０、１３４．５、１３３．１、
１３１．０、１３０．１、１３０．０、１２９．８、１２９．５、１２８．３、
１２１．７、１１８．０、１１６．６、１１４．９、１１３．７、１１１．１、
６３．７、３０．４、２９．１、２１．９、１４．７。

【００８８】 実施例１９ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェ
ニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１１９） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−エトキシ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、所望の化合
物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化する
ことによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（）： δ １９５．３、１７３．７、１７０．８、１６０．０
、１５０．１、１４２．９、１３４．３、１３２．６、１３２．２、１３２．１
、１２９．９、１２８．７、１２７．５、１２６．８、１２６．５、１２５．０
、１２４．５、１１８．６、１１４．７、１０７．２、９８．１、６２．９、３
０．７、２８．８、１９．２、１３．５。

【００８９】 実施例２０ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,３−ジメチルベンゾイル）−
フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２０） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−クロロ−２',３'−ジメチルベンゾフェノンを使用して、所望の
化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化
することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（）： δ １９５．６、１７３．７、１７０．７、１４８．９
、１４０．３、１３７．４、１３４．２、１３３．８、１３３．６、１３３．３
、１３１．６、１３１．２、１２７．５、１２６．７、１２６．６、１２５．７
、１２５．３、１２５．１、１１５．７、１１２．１、３０．７、２８．８、１
９．６、１６．０。

【００９０】 実施例２１ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−ｎ−ブチル−２−メチルベン
ゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２１） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−４'−ｎ−ブチル−２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用し
て、所望の化合物を得た。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．４、１７８．９、１７０．９、
１４７．９、１４７．０、１３９．４、１３５．１、１３４．４、１３３．６、
１３２．０、１３１．９、１３１．５、１３０．２、１２９．５、１２８．４、
１２５．７、１２２．０、１１６．６、１１５．２、１１３．６、３５．６、３
３．２、３０．４、２９．１、２２．４、２１．２、１３．９。

【００９１】 実施例２２ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルベンゾイ
ル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２２） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２,４'−ジクロロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、所望の
化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化
することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９４．１、１７３．７、１７０．
７、１４８．９、１３９．１、１３７．９、１３５．１、１３３．４、１３３．
３、１３１．２、１３０．７、１３０．５、１２７．５、１２６．７、１２６．
４、１２５．６、１２５．３、１１５．８、１１５．５、１１２．３、３０．７
、２８．８、１９．４。

【００９２】 実施例２３ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェ
ニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２３） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−フルオロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、所望の化合
物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化する
ことによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９２．８、１７３．７、１７０．
８、１６２．７、１５１．３、１４０．５、１３４．９、１３３．４、１３３．
１、１３１．１、１３０．５、１２９．８、１２７．５、１２７．３、１２６．
７、１２５．６、１２５．４、１１６．０、１１５．９、１１０．３、１００．
６、３０．７、２８．８、１９．２。

【００９３】 実施例２４ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,４,５−トリメチルベンゾイル
）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２４） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４'−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２'−クロロ−２,４,５−トリメチルベンゾフェノンを使用して、所
望の化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結
晶化することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９５．２、１７３．７、１７０．
７、１４８．２、１３９．７、１３６．２、１３４．３、１３３．２、１３３．
１、１３２．８、１３２．８、１３２．４、１３１．５、１３０．４、１２７．
８、１２７．５、１２６．７、１２４．９、１１５．５、１１５．４、１１２．
３、３０．７、２８．８、１９．４、１９．２、１８．６。

【００９４】 実施例２５ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２５） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−クロロ−４'−フルオロ−２'−トリメチルベンゾフェノンを使用
して、所望の化合物を得た。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １９７．７、１７８．６、１７０．９、
１６４．５、１４７．６、１４２．４、１３４．３、１３４．０、１３３．６、
１３３．５、１３２．０、１３０．８、１２９．６、１２９．１、１２８．０、
１２３．１、１１８．６、１１６．４、１１６．１、１１３．５、１１２．７、
３０．７、２９．１、２１．１。

【００９５】 実施例２６ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,５−ジメチルベンゾイル）−
フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２６） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−クロロ−２',５'−ジメチルベンゾフェノンを使用して、所望の
化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化
することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９５．３、１７３．７、１７０．
７、１４８．６、１３９．０、１３４．６、１３３．３、１３３．２、１３３．
２、１３１．３、１３０．９、１２９．１、１２７．５、１２７．０、１２６．
７、１２５．１、１１５．６、１１２．３、３０．７、２８．８、２０．３、１
９．３。

【００９６】 実施例２７ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−メチルベン
ゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２７） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２−フルオロ−４'−メトキシ−２'−メチルベンゾフェノンを使用し
て、所望の化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物
から結晶化することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９１．９、１７３．７、１７０．
８、１６２．０、１６０．７、１５０．４、１３８．９、１３３．２、１３２．
８、１３２．１、１３１．４、１３１．１、１２７．５、１２６．７、１２５．
２、１１７．０、１１６．３、１１５．６、１１０．６、１１０．４、１００．
７、５５．２、３０．７、２８．８、２０．１。

【００９７】 実施例２８ Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−２−メチルベンゾイ
ル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２８） 実施例１の手順によって、４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−クロロ−
２'−メチルベンゾフェノンの代わりに４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル
アミノ）−２,３'−ジクロロ−２'−メチルベンゾフェノンを使用して、所望の
化合物を得た。化合物を、ジクロロメタンとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化
することによってさらに精製した。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １９３．８、１７３．７、１７０．
７、１４９．４、１４２．２、１３４．５、１３４．２、１３４．０、１３３．
５、１３３．２、１３０．９、１３０．７、１２７．５、１２７．２、１２６．
７、１２６．６、１２５．６、１２５．４、１１６．０、１１５．７、１１２．
２、３０．７、２８．８、１６．６。

【００９８】 実施例２９ 化合物１１１を含有する錠剤

【表４】

【００９９】 活性物質、ラクトースおよびデンプンを、適当なミキサー内で均質に混合し、
メチルセルロース１５ｃｐｓの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成するまで混
合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥機（例えば流動
床または乾燥オーブン）内で水分が１％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒
を１ｍｍ篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムと均質に混合する。
ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間攪拌を続ける。その顆粒から、適当な
製錠機で重量２００ｍｇの錠剤を製造する。

【０１００】 実施例３０ 化合物１１１を含有する注射用製剤

【表５】 活性物質をエタノール（１０％）に溶解し、次いで、塩化ナトリウムで等張と
した注射用水を加えて１００％とする。この混合物をアンプルに充填し、滅菌す
る。

【０１０１】 実施例３１ 化合物１０１を含有するクリーム製剤 化合物１０１（１０ｇ）をオクチルドデシルミリステート（２５０ｇ）に溶解
し、部分Ａを形成した。メチルパラベン（１ｇ）およびプロピルパラベン（０．
２ｇ）をフェノキシエタノール（６ｇ）に溶解し、０．０２５Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ７．５）（６３２．８ｇ）と混合して、部分Ｂを形成した。セトステアリル
アルコール（５０ｇ）およびＡＲＬＡＣＥＬ １６５(登録商標)（５０ｇ）を、
７０〜８０℃で容器内で溶融した。部分Ａを加え、６０〜７０℃に加熱した。同
様に水相を６０〜７０℃に加熱し、高速撹拌下に溶融油相にゆっくり加えた。均
質化した成分を室温に冷却した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 215/16 Ｃ０７Ｃ 215/16 229/18 229/18 233/44 233/44 235/16 235/16 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA451 ZA591 ZA661 ZA891 ZA961 ZB112 ZB131 ZB151 ZB351 ZC022 ZC551 ZC752 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 DB13 GA12 MA02 MA04 NA05 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB35 ZC02 ZC55 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM73 BN10 BP10 BP30 BR60 BS10 BT12 BU32 BU46 BV25 BV37 【要約の続き】 和物もしくは溶媒和物に関する。本発明の化合物は、ヒ トおよび動物の処置に有用である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ト
   リフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィ
   ン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６ ）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ _２ 、フェニルおよびニトロから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じ
   または異なる置換基を表し；さらに、Ｒ_２は水素であってよく、Ｒ_３はカルボキ
   シおよびカルバモイルであってよく； Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し； Ｘは、酸素または硫黄を表し； Ｑは、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−または結合を表し； Ｙは、（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１５）オレフィン基、（Ｃ_３〜
   Ｃ_１０）単環式炭化水素基またはフェニルを表し；それらはいずれも、下記に定
   義されるＲ_５から成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異な
   る置換基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ_５の群から選択される１つま
   たはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表すか；また
   は式−（Ｚ−Ｏ）_ｎ−Ｚ［Ｚは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、ｎは＞１の整数
   である］の基を表し；Ｙ基中の原子のどの連続線状配列も１５を越えず； Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、
   （Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
   キルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、アジド、ニトロ、
   −ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ'または−ＣＯＯＮＲ'Ｒ’［Ｒ'は（
   Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルを表す］を表す。］ によって示される化合物、またはその化合物の、医薬的に許容される塩、水和物
   もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 ・Ｒ_１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基
   、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノお
   よび−ＣＯＮＨ_２から成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは
   異なる置換基を表し； ・Ｒ_２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜
   Ｃ_３）アルコキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは
   異なる置換基を表し； ・Ｒ_３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_３ ）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１ 〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシおよび−ＣＯＮＨ_２から成
   る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し； ・Ｒ_４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルまたはアリルを表し； ・Ｘが、酸素を表し； ・Ｑが、−（ＣＯ）−または結合を表し； ・Ｙが、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）オレフィン基、（Ｃ_３ 〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルケン基またはフェニルを表
   し；それらはいずれも、下記に定義されるＲ_５から成る群から選択される１つま
   たはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ_５ の１つまたはそれ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、また
   は式−（Ｚ−Ｏ）_ｎ−Ｚ［Ｚは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、ｎは＞１の整数
   である］の基を表し；Ｙ基中の原子のどの連続線状配列も９を越えず；好ましく
   はＱ−Ｙが、−（ＣＯ）−（Ｃ_５）アルキル、または−（ＣＳ）−（Ｃ_５）アル
   キルを表し、それらはいずれも、Ｒ_５の１つまたはそれ以上の同じかまたは異な
   る置換基で任意に置換されていてもよく； ・Ｒ_５が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、ア
   ジド、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ'または−ＣＯＮＲ'Ｒ’［Ｒ'
   は（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表す 請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ・Ｒ_１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル
   またはメトキシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異
   なる置換基を表し； ・Ｒ_２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルまたはメト
   キシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基
   を表し； ・Ｒ_３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルまたはメト
   キシから成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じかまたは異なる置換基
   を表し； ・Ｒ_４が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表し； ・Ｙが、（Ｃ_５〜Ｃ_７）アルキル、または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを表し；
   それらはいずれも、Ｒ_５から成る群から選択される１つまたはそれ以上の同じか
   または異なる置換基で任意に置換されていてもよく；またはＲ_５の１つまたはそ
   れ以上の置換基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表し、および式−Ｃ
   Ｈ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３の基を表し；Ｒ_５は、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシカルボニル、−ＣＯ
   ＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２を表す 請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｙが−ＣＦ_３の場合、Ｑが−（ＣＯ）−ではない式Ｉで示さ
   れる化合物。
5. 【請求項５】 下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の化合
   物： Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］
   フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１０１）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］オク
   タンアニリド（化合物１０２）； ４−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
   アミノ］ブタンアニリド（化合物１０３）； エチル２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ
   ］スクシンアニレート（化合物１０４）； ２−（２−メトキシ−エトキシ）−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベ
   ンゾイル）−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０５）； Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−
   フェニルアミノ］フェニルスクシンアミド（化合物１０６）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
   ェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１０９）； ２−アミノ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
   アミノ］アセトアニリド（化合物１１０）； エチル２−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルア
   ミノ］アニリノ］アセテート（化合物１１１）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
   アミノ］ブト−３−エンアニリド（化合物１１５）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニル
   アミノ］−４−メチルペンタンアニリド（化合物１１６）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
   ェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１１９）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,３−ジメチルベンゾイル）
   −フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２０）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルベンゾ
   イル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２２）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フ
   ェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２３）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,４,５−トリメチルベンゾイ
   ル）−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２４）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,５−ジメチルベンゾイル）
   −フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２６）；および それらの医薬的に許容される酸との塩、水和物および溶媒和物。
6. 【請求項６】 式Ｉａ： 【化２】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＱおよびＹは請求項１において定義した通り
   である］ で示される請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記化合物から成る群から選択される請求項６に記載の化合
   物： Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル）−フェニルア
   ミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１２９）； ２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル）−フェニルアミノ
   ］オクタンアニリド（化合物１３０）； ４−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
   フェニルアミノ］ブタンアニリド（化合物１３１）； エチル２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−フェニ
   ルアミノ］スクシンアニレート（化合物１３２）； ２−（２−メトキシ−エトキシ）−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（
   チオベンゾイル））−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３３）； Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイ
   ル））−フェニルアミノ］フェニルスクシンアミド（化合物１３４）； ２−ヒドロキシ−２'−［３−フルオロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
   ））−フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３７）； ２−アミノ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
   フェニルアミノ］アセトアニリド（化合物１３８）； エチル２−［２−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−フ
   ェニルアミノ］アニリノ］アセテート（化合物１３９）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
   フェニルアミノ］ブト−３−エンアニリド（化合物１４３）； ５'−ブロモ−２'−［３−クロロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル））−
   フェニルアミノ］−４−メチルペンタンアニリド（化合物１４４）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
   ））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１４７）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,３−ジメチル（チオベンゾ
   イル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１４８）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチル（チオ
   ベンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５
   ０）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２−メチル（チオベンゾイル
   ））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５１）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,４,５−トリメチル（チオベ
   ンゾイル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５２
   ）； Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,５−ジメチル（チオベンゾ
   イル））−フェニルアミノ］フェニル］−スクシンアミド酸（化合物１５４）；
   および 医薬的に許容される酸とのそれらの塩、水和物および溶媒和物。
8. 【請求項８】 Ｒ_１およびＲ_２の一方または両方が１つの置換基を表し、該
   置換基が好ましくはオルト位置にある請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】 活性成分としての請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を
   、薬学的に許容し得る担体と共に、および場合により、グルココルチコイド、ビ
   タミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤
   、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシ
   ン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清
   コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジ
   ン（サラゾピリン）から成る群から任意に選択し得る第二の活性成分と共に含有
   する医薬組成物。
10. 【請求項１０】 喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
    椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
    ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎）、
    ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、オステオポローシス並びにざ瘡を治療お
    よび／または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記
    載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
    椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
    ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎）、
    ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ並びにオステオポローシスを治療および／
    または予防する方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物１種また
    はそれ以上の有効量を、場合により、グルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗ヒ
    スタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチ
    ン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメ
    ート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低
    下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリン
    ）から成る群から選択する更なる処置活性成分１種またはそれ以上、並びに薬学
    的に許容し得る担体と共に、またはそれと組み合わせて、上記疾患の患者に投与
    することを含んで成る方法。