CZ200283A3 - Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa - Google Patents

Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
CZ200283A3
CZ200283A3 CZ200283A CZ200283A CZ200283A3 CZ 200283 A3 CZ200283 A3 CZ 200283A3 CZ 200283 A CZ200283 A CZ 200283A CZ 200283 A CZ200283 A CZ 200283A CZ 200283 A3 CZ200283 A3 CZ 200283A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
chloro
phenylamino
group
bromo
Prior art date
Application number
CZ200283A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Publication of CZ200283A3 publication Critical patent/CZ200283A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, kreré vykazují protizánětlivé účinky, farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi astmatu, alergie, artritidy včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických zánětlivých onemocnění střeva (Crohnova choroba), proliferativních a zánětlivých onemocnění kůže, jako je například psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a akné.
vlastnosti na indukovaného (DeYoung, LM
Dosavadní stav techniky
Již dříve byla popsána skupina úzce příbuzných aminofenazonů (například 4-(2-amino -4- nitrofenylamino) benzofenon) (Hussein FA et al, Iraqi J Sci 22, 54-66 (1981)). V této práci však není popis jejich použití. Dokument PCT/DK98/00008 uvádí aminofenazonové inhibitory sekrece interleukinů 1β (IL-Ιβ) a tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a) in vitro, kde řečené sloučeniny jsou potenciálně užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli produkce cytokinů, jako jsou například astma, revmatoidní artritis, psoriáza, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida. Sloučeniny z PCT/DK98/00008 byly dále testovány in vivo na protizánětlivé myším modelu chronického zánětu kůže 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátem et al. Agents Actions, 26, 335-341
Carlson, RP et al, Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford,
JG et al, Agents Action, 37, (1992); Stanley PL et al, Skin
Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). Na tomto modelu chronického zánětu kůže mají sloučeniny stejnou účinnost ve srovnání *
s referenční sloučeninou hydrokortízonem.
(TPA)
1989;
• ·
Účelem předkládaného vynálezu je dále poskytnout farmakoiogicky aktivní aminobenzcfenonové deriváty a příbuzné sloučeniny.
Účelu je dosaženo novými aminobenzofenonovými deriváty podle obecného vzorce I, o kterých bylo zjištěno, že jsou účinnými inhibitory sekrece interleukinu 1B (IL-1B) a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) in vitro, což z nich činí látky potenciálně užitečné pro léčbu zánětlivých onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli sekrece a regulace cytokinů nebo specifičtěji interleukinu UJ (IL-1B) a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α). Inhibice nebo negativní regulace cytokinů je pravděpodobně způsobená inhibici MAP kináz.
Popis vynálezu
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou reprezentované obecným vzorcem I uvedeným níže
H
I kde
Ri, R2 a R3 reprezentují jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, merkapto, trifluorometyl, amino, (Ci-C3) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (Ci-C3) alkoxy, (Ci~C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (Cx-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, feny! nebo nitro; dále R2 může být vodík, a R3 může být karboxy a karbaraoyl;
:
r,reprezentuje vodík, (C2-Cd alkyl nebo allyl;
X reprezentuje kyslík nebo síra;
Q reprezentuje -(CO)-, -(CS)- nebo vazba;
Y reprezentuje (C5-C15) alkyl; (C2-C15) olefinická skupina;
C10) monocyklická uhlovodíková skupina; nebo fenyl; z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo více, stejnými nebo odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty R5 definované níže; (C1-C4) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými pro skupinu R5; nebo skupinu definovanou vzorcem -(Z-O)n-Z, kde Z je (C1-C3) alkyl, n je celé číslo větší než 1; a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině Y nepřesahuje číslo 15;
R5 reprezentuje halogen, hydroxy, merkapto, trifluorometyl, amino, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, nitro, -COOH, -CONH2, CONHR', nebo COONR'R', kde R' reprezentuje (C1-C3) alkyl; nebo jejich sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, nebo jejich hydrát či solvát.
Ve sloučenině definované vzorcem I Ri přednostně reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluorometyl, amino, (Ci-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano a -CONH2;
R2 reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík a skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluorometyl, amino, (C^-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy;
R3 reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík, halogen, ·· V « hydroxy, trifluorometyl, (C1-C3) alkyl, alkcxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyanc, k
I2-C3) alk boxy nebo yl,
CONH2 c3
R4 reprezentuje vodík, (Ci-C2) alkyl nebo allyl;
X reprezentuje kyslík nebo síra;
Q reprezentuje -(CO)- nebo vazba.
Y reprezentuje (C5-C10) alkyl; (C2-Ci0) alkenyl; nebo fenyl,z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo více, stejnými nebo odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty R5 definované níže; (C1-C4) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými pro skupinu R5; nebo skupinu definovanou vzorcem -(Z-O)n _Z, kde Z je (C1-C3) alkyl, n je celé číslo větší než 1; a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině Y nepřesahuje číslo 9;
R5 reprezentuje halogen, hydroxy, amino, (Ci-C2) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, -COOH, -CONH2, -CONHR', nebo COONR'R', kde R' reprezentuje (Ci-C2) alkyl;
Přednostněji reprezentuje Ri jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující skupiny
fluoro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy; R2
reprezentuj e jeden nebo více stej ných nebo různých
substituentů vybraných ze s kupiny obsahuj ící vodík a skupiny
fluoro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy; R3
reprezentuje j eden nebo více stejných nebo různých
substituentů vybraných ze skupiny obsahuj ící vodík, a skupiny
fluo.ro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy; R4 reprezentuje vodík; X reprezentuje kyslík; Q reprezentuje (CO)- nebo vazba; Y reprezentuje (C5-C7} alkyl; (C2-C4) alkenyl;
.kvkcíi m'C2G evt suostitucvan velitel : o η Π Ξ. Τι Γ- 3 Ό C xejnyr.
tt odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty R5 definované níže; (Ci-Cd) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými pro skupinu R5; nebo skupinu definovanou vzorcem -(CH2-O-CH2CH2-O-CH3; R5 přednostně reprezentují skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, halogen, hydroxy, alkoxykarbonyl, -COOH, -CONH2, -NOC(CH3)2.
amino, :c!-c2)
Je preferováno, že Q nereprezentuje -(CO}- ve sloučeninách definovaných vzorcem I, kde Y je -CF3.
Fenylová skupina Rx a R2 může být volitelně substituována, například skupinou hydroxy; amino; nitro; kyano; halogen, přednostně skupinami fluoro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy.
Specifické sloučeniny definované vzorcem I jsou;
N-[2-[3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] fenyl] sukcinamovš kyselina (Sloučenina 101),
2'-[3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] octananilid (Sloučenina 102),
4-Bromo -2'- [3- chloro -4butananilid (Sloučenina 103), (2-metylbenzoyl)- fenylamino] (2-metylbenzoyl)- fenylamino] (2-metylbenzoyl)(2-metylbenzoyl)chloro
4Etyl 2'-[3- chloro -4sukcinalinát (Sloučenina 104),
2-(2-Metoxy-etoxy} -2'- [3fenylamino] acetanilid (Sloučenina 105),
Ay N-dimetyl -N' -2- [3- chloro --4fenylamino] fenylsukcinamid (Sloučenina 1.06),
2-Hydroxy -2' - [3- chloro 4- (2-metoxybenzoyl)- fenylamino acetanilid (Sloučenina 107),
2-Hydroxy -2'- (3- chloro acetanilid (Sloučenina 108), •4- ( 2-metylbenzoyl)- fenylamino] ·· · · ·
I ·* * « · '^-metylbenzoyl)- fetvZ (2-metylbenzoyl)- fenyl amine·] (2-metylbenzoyl)- fenylamino]
-n r-, 1
2-Hydroxy -2'- [3- fluore -4aceranilid (Sloučenina 109],
2-Anino -2'- (3- chloro -4acotanilid (Sloučenina 110),
Etyl -2~ [2- [3- chloro -4anilino] acetát (Sloučenina 111) ,
2-Chloro -i- [2- (6- hydroxyhexylamino) fenylamino] -2'metylbenzofenon (Sloučenina 112),
2- Chloro -4- [2- (3- hydroxypropylamino) fenylamino] -2'metyibenzofenon (Sloučenina 113),
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-netylbenzoyl) fenylamino] hexanilid (Sloučenina 114),
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] but 3- enanilid (Sloučenina 115),
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] -4metylpentanilid (Sloučenina 116),
2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] -2metylpentanilid (Sloučenina 117),
N-[5-Bromo
-2[ 3-chloro
-4(4-etoxy-2-metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 118),
N- [5-Bromo -2- [3-etoxy(2-metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 119),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,3-dimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 120),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4-a-butyl -2- metylbenzoyl} fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 121),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 122),
N-[5-Bromo -2- [3-fIuoro -4- (2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 123),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,4,5- trimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 124),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4- fluoro -2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 125), ft ft · · · * * • · « · » · * v ······· * ft · · · · ft ft ft 0» ·«·
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,5- dimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 126),
N-[5-Bromo ~2- [3-fluoro -4- (4- metoxy -2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 127), N-[5-3romo -2- [3-chloro -2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 128), a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
Sloučeniny definované vzorcem jsou také obecně preferovány
I, kde X=S podle vzorce la níže
la v kterých Rlř R2, R3, R4, Q a Y mají výše uvedený význam.
Specifické sloučeniny definované vzorcem la jsou:
N-[2- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 129),
2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)} fenylamino] oktanilid (Sloučenina 130),
4-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] butanilid (Sloučenina 131),
Etyl 2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] sukcinanilát (Sloučenina 132),
2-(2-Metoxy-etoxy) -2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl·)) fenylamino] acetanilid (Sloučenina 133),
Ν,Ν-dimetyl -Ν'- 2- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl·)) fenylamino] fenylsukcinamid (Sloučenina 134),
2-Hydroxy -2'- [3-chloro -4- (2- metoxy (thiobenzoyl)} fenylamino] acetanilid (Sloučenina 135), » » • 4 ·· ♦ · · 1
-2' - [3-cnlorc -4- (2- metyl (thiobenzoyl))
acetanilid (Sloučenina 136),
-2'- [3-fluoro -4- (2- metyl (thiobenzoyl) )
acetanilid (Sloučenina 137) ,
2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl))
acetanilid (Sloučenina 138),
(thiobenzoyl' (thiobenzoyl] (thiobenzoyl'
2-Hydrcxy fenyiamine
2-Hydroxy fenyiaminc
2-Amino fenylaminc
Etyl -2- [2-[3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl·)) fenylamino] aniiino) acetát (Sloučenina 139),
2-Chloro -4- [2-hydroxyhexylamino) fenylamino] -2'- metyl (thiobenzofenon) (Sloučenina 140),
2-Chloro -4- [2-(3-hydroxypropylamino) fenylamino] -2'- metyl (thiobenzofenon) (Sloučenina 141),
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2- metyl fenylamino] hexanilid (Sloučenina 142),
5'-Bromo -2' - [3-chloro -4- (2- metyl fenylamino] but 3- enanilid (Sloučenina 143)
5' -Bromo -2'- [3-chloro -4- (2- metyl fenylamino] -4- metylpentaanilid (Sloučenina 144),
2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) -fenylamino] -2metylpentaanilid (Sloučenina 145),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4- etoxy -2- metyl (thiobenzoyl)} -fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 146),
N-[5-Bromo -2- [3-etoxy -4- (4- etoxy -2- metyl (thiobenzoyl))
-fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 147), N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,3- dimetyl (thiobenzoyl)) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 148),
N-[5~Bromo -2- [3-chloro (thiobenzoyl)) fenylamino] (Sloučenina 149),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro (thiobenzoyl)) fenylamino] (Sloučenina 150),
-4- (4-n-butyl -2- metyl fenyl] sukcinamová kyselina
-4- (4fenyl] chloro
-2metyl sukcinamová kyselina • · 4
N-[5-Brcmo -2- [3-fiuoro
fenylamino] fenyl] sukcinamová
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4-
fenylamino] fenyl] sukcinamová
N- [ 5-Bromo -2- [3-chioro
(thiobenzoyl )) fenylamino]
(Sloučenina 153),
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4-
fenylamino] fenyl] sukcinamová
N-[5-Bromo -2- [3-fluoro
(thiobenzoyl)) fenylamino] (Sloučenina 155},
N-[5-Bromo -2- [3-chloro (thiobenzoyl)) fenylamino] (Sloučenina 156), a jejich soli s farmaceuticky a solváty.
-4- (2-metyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 151), (2, 4,5-trimetyl (thic-benzoyl)) kyselina (Sloučenina 152),
-4- (4-fluoro -2- metyl fenyl] sukcinamová kyselina (2,5- dimetyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 154),
4- (4- metoxy -2- metyl fenyl] sukcinamová kyselina
-4- (3-chloro -2- metyl fenyl] sukcinamová kyselina přijatelnými kyselinami, hydráty
Další přednostní sloučeniny definované vzorcem I jsou sloučeniny, kde Ri, R2 a R3 reprezentují jeden substituent. Ri a R2 jsou přednostně v orto pozici.
Sloučeniny definované vzorcem I a Ia mohou být použity ve formě jejich solí, které jsou tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina metansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselí.na benzoové, kyselina maleinová, tyto příklady jsou považovány za neomezující vynález.
uak je používáno ve specifikaci, nají následující termíny uvedený význam, pouze pokud není specifikováno jinak:
Alkyl se týká univalentní skupiny odvozené od aikanu odstraněním vodíkového atomu z jakéhokoli atomu uhlíku a zahrnuje podtřídy normálního alkylu (n-alkyl), a primární, sekundární a terciární alkylové skupiny, a mající specifikovaný počet uhlíkových atomů, zahrnující například (CiC3) alkyl, (Ci-Cs) alkyl, (C5) alkyl, (C6-C10) alkyl, <C6-Ci5) alkyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl a t-butyl. Alkan se týká acyklického větveného nebo nevětveného uhlovodíku majícího obecný vzorec CnH2n+2 a proto obsahující výhradně vodíkové atomy a nasycené uhlíkové atomy.
Olefinická skupina se týká nevětveného nebo větveného acyklického uhlovodíku majícího jednu nebo více dvojných vazeb mezi uhlíkovými atomy v buďto E nebo Z stereochemické konfiguraci, kde je to možné, a mající specifikovaný počet uhlíkových atomů. Tento termín zahrnuje například (C2-Ci5) olefinickou skupinu, přednostně (C2-Cis) alkenyl; (C2-C3} olefinickou skupinu, přednostně (C2-C3) alkenyl; vinyl; allyl; 1-butenyl; a 2-metyl-2-propenyl. Preferovány jsou olefinické skupiny mající pouze jednu dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, zde nazývané alkenyl.
Alkoxy se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -OR, kde R je alkyl, jak je definováno výše, například (Ci~C3) alkoxy, (Ci—C^) alkoxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, a podobně.
(C1.-C3) alkylthio se týká obecně radikálu definovaného vzorcem -SR, kde R je alkyl, jak je definováno výše a zahrnuje metylthio, etylthio, n-propylthio a 2-propylthio.
* 0 0 *
U* · » 0 0*00 *
0*0 i:
(Ci-Ce) alkylamino se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -NHR nebo -NR2, kde R je alkyl, jak je definováno výše, mající 1-6 uhlíkových atomů a zahrnuje například metylamino,· dimetylamino, di-(n-propyl)amino a n-butyi(etyl)amino.
(C1-C3) alkoxykarbonyl se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -COOR, kde R je alkyl, jak je definováno výše a zahrnuje metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl a ipropoxykarbonyl.
(C3-C10) monocyklická uhlovodíková skupina zahrnuje nasycené cykloalkany a nenasycené cyklické olefiny, jako jsou cykloalkeny mající jednu endocyklickou dvojnou vazbu a mající
3-10 uhlíkových atomů, a zahrnuje například (Cs-Cb) cykloalkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl, (C3-C10) cykloalkenovou skupinu, a (C3-C8) cykloalkenovou skupinu. Specifickými příklady jsou cykloprop-2-enyl, cyklobut-2-enyl, cyklopent-2-enyl, cyklohex-3-enyl a cyklonon-4-enyl.
Amino znamená skupinu -NH2.
Karbamoyl se týká jakékoli ze skupin -CONH2, -CONHR a CONRR', kde R a R' reprezentují alkyl, jak je definováno výše.
Karboxy se týká radikálu definovaného vzorcem -COOH.
Halogen znamená stejnou nebo odlišnou skupinu fluoro, chioro, bromo a jodo; fluoro, chloro a bromo jsou preferovány.
Farmakologické metody
Ke studiu sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu byla za podmínek in vitro měřena inhibice TT. —Ί β a TNF a za použití následujícího postupu:
Produkce cytokinů byla měřena v médiích z lipcpolysacharídem (LPS) stimulovaných mononukleárních buněk periferní krve. Mononukleární buňky byly izolovány z lidské periferní krve pomocí Lymhoprep® (Nycomed, Norsko) frakcionace a buňky byly suspendovány v RPMI 1640 (růstové médium) s fétálním telecím sérem (FCS), 2% v koncentraci 5xlOs buněk/ml. Buňky byly inkubovány ve 24-jamkových destičkách pro tkáňové kultury v 1 ml alikvótách. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimethyl sulfoxidu (DMSO, 10 mM a byly naředěny médiem. Sloučeniny byly přidány k buňkám na 30 minut, poté byl přidán LPS (finální koncentrace 1 mg/ml). Destičky byly inkubovány po dobu 18 hodin a koncentrace IL-lft a TNFa v médiu byly určeny ELISA stanovením. Byl vypočten medián inhibičních koncentrací (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu také vykazují podobné aktivity, co se týká schopnosti inhibovat sekreci superoxidu PMN (polymorfonukleáry), což také ukazuje na jejich potenciální užitečnost jako protizánětlivých léků. Sloučeniny byly testovány za použití následujícího postupu. Lidské polymorfonukleární (PMN) granulocyty byly izolovány z lidské krve sedimentací s dextranem, Lymphoprep® frakcionací a hypotonickou lýzou kontaminujících erytrocytů. Tvorba superoxidového aniontu byla měřena jako redukce ferricytochromu C inhibovatelná superoxid dismutázou (Madhu, SB et al, Inflammation, 16, 241, (1992)). Buňky byly suspendovány v Hankově roztoku s vyváženou koncentrací solí a inkubovány 10 minut při teplotě 37°C s testovanými sloučeninami. Buňky byly senzibilizovány přidáním TNF a (3 ng/ml finální koncentrace) 10 minut a poté by] y přidávány po dobu 3 minut ferricytochrom C, (finální koncentrace 750 ug/ml), bovinní sérový albumin (BSA, finální koncentrace 1 mg/ml) a formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP, finální koncentrace 10”7 M) . Buňky byly ochlazeny na ledu a
odstředěny. Na spektrofotometru byly měřeny optické denzity v supernatantu zbaveném buněk. Byl vypočten medián inhibiční koncentrace (ICsc) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce
1.
Tabulka 1 Inhibice cytokinů a produkce superoxidu PMN in vitro sloučeninami, které jsou předmětem předkládaného vynálezu
Medián inhibiční koncentrace (ICschM,
Slouč. č. IL-Ιβ TNF-a, PMN-superoxid
101 200 25 63
102 6, 3 6, 3 5, 0
Ref. a) 13 7,1 5, 0
Ref.a): 4-(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'-metylbenzofenon, sloučenina 106 uvedená v PCT/DK98/00008.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou schopné inhibovat tvorbu IL-1B, TNF-tx a PMN-superoxidu a vykazují farmakologickou aktivitu srovnatelnou s referenční sloučeninou, což z nich činí potenciálně užitečné látky v léčbě zánětlivých nemocí.
Ke studiu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, in vivo, může být použit myší model chronického zánětu kůže indukovaného 12-0-tetradekanoylforbol-13- acetátu (TPA) (De Young, LM et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989);
Carlson RP et al, Agents Actions 17, 197-204 (1985); Alford JG et al, Agents Action 37 (1992); Stanley PL et al, Skin
Phatrmacol 4, 262-271 (1991)), viz popis metody v dokumentu
PCT/DK98/G0008 tímto začleněném jako reference. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají stejnou účinnost ve srovnání se známými referenčními sloučeninami, například hydrokortizonem s jeho známými vedlejšími účinky, zatímco sloučeniny, které jsou ··
předmětem předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány a nejsou toxické. Někteří členové předkládané třídy sloučenin vykazují velmi nízkou absorpci, což je činí velmi užitečnými v léčbě různých dermatologických onemocnění. Mohou být podávány obecně například perorálně, intravenózně, intranazálně, topicky nebo transdermálně.
Způsob přípravy
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připraveny celou řadou způsobů dobře známých osobám znalým oboru organické syntézy. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány za použití metod uvedených níže, spolu s metodami známými v oboru organické chemie, a osobami znalými oboru mohou být oceněny variace těchto metod. Přednostní způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na způsoby popsané níže.
Nové sloučeniny definované vzorcem I a la mohou být připraveny za použití reakcí a technik popsaných v této sekci. Reakce jsou provedeny v rozpouštědlech vhodných pro použitá činidla a materiály a jsou vhodná pro prováděné transformace. Mělo by být také rozuměno, že v syntetických metodách popsaných níže, jsou všechny navržené reakční podmínky zahrnující volbu rozpouštědla, reakční atmosféru, reakční teplotu, trvání experimentu a prováděcí postupy zvoleny tak, aby byly standardními podmínkami pro tyto reakce, které by měly být snadno rozpoznatelné osobou znalou oboru. Je rozuměno osobou znalou oboru organické syntézy, žc funkčnost přítomná na různých částech připravené molekuly musí být kompatibilní s navrženými činidly a reakcemi. Ne všechny sloučeniny definované vzorcem I spadající do dané třídy mohou být kompatibilní s některými reakčními podmínkami vyžadovanými v některých popsaných metodách. Tato omezení na substituenty, které jsou kompatibilní s reakčními. podmínkami budou snadno
i alternativní zřejmá osobě znalé oboru a mohou způsoby.
být použity
I(Q = -(C0)-)
2: OH, Cl, YCOO a Ri, R2, R3, R4, X a Y mají výše uvedený význam. Schéma 1
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, v. kterých Q reprezentuje -(CO)- mohou být připraveny postupem zahrnujícím navázání aminu definovaného vzorcem II s kyselinou definovanou vzorcem III nebo jejím aktivovaným derivátem, jak je uvedeno na schématu 1, kde Ri, R2( R3,' R4, X a Y jsou stejné, jako je definováno v obecném vzorci I, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní ve vazebné reakci mohou být sami chráněny před tím, než je vazebná reakce provedena a následně mohou být odstraněny. Vazebná reakce neboli kondenzace je prováděna za použití jakékoli z mnoha metod pro tvorbu amidových vazeb známých osobám znalým oboru organické syntézy. Tyto metody zahrnují, ale nejsou omezeny na použití standardních vazebných postupů, jako jsou například metoda se ··« φ « •··»· » · ··* *· ** * * * *«· 4 smíšeným anhydríaem kyseliny uhličité (izobutyl chlcroformét) , metoda s karbodiimidem (N,N-dimetyiaminopropyl -N1- etyl karbodiimidem (EDC), dicyklohexylkarbodiimidem, diízopropyl karbodiimidem, aktivním esterem (pentafluorfenyl ester, pnitrofenyi ester, imido ester N-hydroxyjantarové kyseliny), karbonylimidazolem, azidová metoda, metoda s fosforečnými činidly, jako je například BOP-CI, azidová metoda, konverze kyseliny definované vzorcem III na kyselý chlorid. Některé z těchto metod (obzvláště metoda s karbodiimidem) mohou být zlepšeny přidáním 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, v kterých C=X a Q simultánně reprezentuje —(CS)— mohou být připraveny ze sloučenin,které jsou předmětem vynálezu, v kterých C=X nebo Q, nebo oba reprezentuje -(CO)- postupem za použití vhodné thiokarbonylační látky, jako je například pentasulfid fosforečný (P4S10) , nebo Lawesonovo činidlo (2,4-bis (4metoxyfenyl) -1,2,3,4- dithiafosfetan -2,4- disulfid), nebo podobně. Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu, v kterých Q reprezentuje -(CS)-, připraveny postupem zahrnujícím navázáni aminu definovaného vzorcem II s thioacylační látkou definovanou vzorcem IV, jak je uvedeno ve schématu 2, kde Ri, R2, R3, R4, X a Y jsou stejné, jako je definováno v obecném vzorci I, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní ve vazebné reakci mohou být sami chráněny před tím, než je vazebná reakce provedena a následně mohou být odstraněny. Příklady lakových thioacylačních látek jsou, ale nejsou omezeny na thionoestery, dithioestery a N-thioacylazoly (odvozené od imidazolu, triazolu, benzimidazolu a benzotriazolu).
« ··
s I(Q = -(CS)-)
IV a Ri, R2, R3, R4, X a Y mají výše uvedený význam.
Schéma 2
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, v kterých Q reprezentuje vazbu, mohou být připraveny postupem zahrnujícím navázání aminu definovaného vzorcem II s alkylační látkou definovanou vzorcem V, jak je uvedeno na schématu 3, kde Ri, R2, R3, R4i X a Y jsou stejné, jako je definováno v obecném vzorci I, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní ve vazebné reakci mohou být sami chráněny před tím, než je vazebná reakce provedena a následně mohou být odstraněny.
L—Y
V
I (Q w bond)
L: I, Br, Cl, OTs a R1, R2, R3, R4, X a Y mají výše uvedený význam. Schéma 3
Alkylační látky definované obecným vzorcem V zahrnují typicky, ale nejsou omezeny na jodidy (L=I), bromidy (L=Br), chloridy (L=C1) a sulfonáty (L=OSO2R, kde R reprezentuje metyl, trifluorometyl nebo 4-metylfenyl).
··* · φ
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu s obecným vzorcem II (»0) mohou být připraveny pomoci několik metod známých oscbám znalým oboru organické syntézy. Na schématu 4 je uvedena jedna užitečná sekvence, kde klíčový postup zahrnující navázání aminu definovaného vzorcem VII s fluoridem, chloridem, bromidem, jodidem, nebo triflatem se Vzorcem VIII, jak je uvedeno na Schématu 4, kde R1; R2, R3 a R4 jsou stejné, jako je definováno v obecném vzorci VI, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní ve vazebné reakci mohou být sami chráněny před tím, než je vazebná reakce provedena a následně mohou být odstraněny. Sloučenina VI může být poté redukována na odpovídající amin s odpovídajícím vzorcem II reakcí se standardními redukujícími látkami. Příklady takových redukujících látek zahrnují, ale nejsou omezeny na chlorid dihydrát cínu; vodík, amonium formiát, nebo hydrazin hydrát a katalytické množství paladia na uhlí.
O
R,
NH,
R, l3
VII no2
VIII navázání
0 0 * 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « 00 · * 000 00 0 0000 00» 0 0 0000 000
400 00 00 · ·· 0000
L: Br, I, OSO2CF3, nebo F a Cl
Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3 nebo OTs
FGI: mezikonverze funkčních skupin a Rlf R2/ R3r R4 a Y mají výše uvedený význam.
Schéma 4
Vazebná reakce je provedena za použití jakékoli z metod určených pro tvorbu difenylaminů, které jsou známé osobě znalé oboru organické syntézy. Přednostní metoda je metoda nukleofilní aromatické substituce, která zahrnuje navázání aminu s arylfluoridem nebo arylchloridem za přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle. Jako nej lepší zásady byly prokázány pro tento postup obzvláště tert-butoxid draselný (Kot-Bu), tert-butoxid sodný (NaOt-Bu) , hydrid sodný (NaH) a hydrid draselný (KH), ale mohou být použity i jiné zásady.
·· I» · ·· ··
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9999 · · » 9
9 9 9 *99
99 · ^9 9999
Reakce je typicky provedena při okolní teplotě (20-253C) v dipolárních aprotických rozpouštědlech, jako jsou dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid metylpyrolidon (NMP) v inertní atmosféře, atmosféra s argonem nebo dusíkem.
(DMF), nebo Njako je například
Vazebná reakce může být alternativně provedena metodou aminace katalyzované paladiem, která zahrnuje navázání aminu s arylhalogenidem (jodid, bromid, triflat, nebo v některých případech chlorid) v přítomnosti zásady, vhodného zdroje Pd a vhodného fosfinového ligandu v inertním rozpouštědle.
Paladiová sloučenina použitá v postupu není konkrétně omezena a specifickými příklady jsou paladium (II) acetát, paladium (II) chlorid, paladium (II) bromid, dichlorobis (trifenylfosfin) paladium (II), tetrakis (trifenylfosfin) paladium (O), tris (dibenzylidenaceton) dipaladium (0). Přednostní ligand zahrnuje, ale není omezen na racemický nebo neracemický 2,2'-bis (difenylfosfino) -1,1'- binaftyl (od této chvíle nazýván jako BINAP), tri-o-tolylfosfin, tri-tert-butylfosfin, l,l'-bis (difenyl-fcsfino)-ferocen, bis [(2(difenylfosfino)fenyl]éter (DPEphoš), 2-dicyklohexyl-fosfanyl -2'- dímetylaminobifenyl, 2-(di-tert-butylfosfino) bifenyl, a 9,9-dimetyl -4,6- bis (difenylfosfino) xanten (Xantphos). Množství použitého paladia a ligandu v tomto postupu je typicky v rozmezí 0,1 až 10% v molech relativně k množství použitého aromatického nalidu byly prokázány jako ne j lepši > -----z .. i. ~ v, < +_ t r-< \
J_J u ) j t/CO i.uilt na _L tj i a k, ( o j použity. Reakce je typicky prováděna při zvýšené teplotě (80— 120°C v inertních rozpouštědlech jako je 1,4-dioxan, toluen, benzen a tetrahydrofuran v inertní. atmosféře, jako je například atmosféra s argonem nebo dusíkem.
nebo triflatu). V tomto postupu zásady tert-buoxid sodný (NaOt—. Ί ! í -ϊ v·. A — A r-. —, -s T -m Ή o 1 1 b/d ř o V Á ·· · φ φ
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, v kterých R4 není vodík, mohou být připraveny postupem zahrnujícím navázání aminu definovaného vzorcem VI (R4=H) s alkylační látkou, jak je uvedeno na schématu 4, kde Ri( R2, R3 a R4 jsou stejné, jako je definováno v obecném vzorci I, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupina, které jsou potenciálně reaktivní ve vazebné reakci mohou být sami chráněny před tím, než je vazebná reakce provedena a následně mohou být odstraněny.
Alkylační látky definované obecným vzorcem R-Y zahrnují typicky, ale nejsou omezeny na jodidy (Y=I), bromidy (Y=Br), chloridy (Y=C1) a sulfonáty (Y=OSO2R', kde R'reprezentuje metyl, trifluorometyl, nebo 4-metylfenyl).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být ve speciálních případech připraveny jednoduchou mezikonverzí funkční skupiny (FGI), což znamená standardním způsobem známým osobám znalým oboru organické syntézy, kde funkční skupina ve sloučeninách s obecným vzorcem I (nebo jakýkoli jiný meziprodukt zde popsaný), je transformována na odlišnou funkční skupinu v jednom nebo více syntetických krocích, což vede ke vzniku nové sloučeniny s obecným vzorcem I. Příklady těchto postupů jsou, ale nejsou tím omezeny, hydrolýza esteru za vzniku kyseliny při zásaditých podmínkách; deprotekci metylesteru za vzniku fenolu reakcí s například borontribromidem (Bbr3); a katalytickou hydrogenaci olefinu za vzniku nasyceného uhlovodíku.
hal: Br, 1
Schéma 5
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu s obecným vzorcem VII
mohou být připraveny několika způsoby známými osobám znalým
oboru organické syntézy. Ve Schématu 5 je uvedena jedna
užitečná sekvence. Klíčový krok zahrnuje navázání bromidu (nebo jodidu) s obecným vzorcem X s kyselým chloridem s obecným vzorcem XI za vzniku benzofenonu s obecným vzorcem IX. Tato sloučenina IX může být redukována na odpovídající amin s obecným vzorcem VII reakcí se standardními redukujícími látkami. Příklady takových redukujících látek zahrnují, ale nejsou omezeny na chlorid dihydrát cínu; vodík, amonium formiát, nebo hydrazin hydrát a katalytické množství paladia na uhlí. Vazebná reakce je provedena transformací bromidu (X) na reaktivní organometalický meziprodukt, například reakcí • φφ φφ · ·» ·· φφ · φ φφφ φ · φ φ φ φ · · φ φ · * * • φφφ φ · φ φφφφ φφφ φ • φφφφ φφφ
Φ·· φφ φφ φ φφ φφφφ s buzyllithiem za vzniku derivátu lithia nebo reakcí s magnéziem za vzniku derivátu magnézia. Reaktivita tohoto meziproduktu je poté modulována transmetalací na například zinek, reakcí se ZnCl2, ZnBr2, nebo Znl2. lato organozinková sloučenina je poté navázána s kyselým chloridem s obecným vzorcem XI v prostředí komplexu paladia (0) v katalytickém množství. Příklady takového katalyzátoru zahrnují, ale nejsou konkrétně omezeny na tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0), tetrakis (trifenylarsén) -paladium (0), dichlorobis (trifenylfosfin) paladium (II), nebo benzylchlorobis(trifenylfosfin) paladium (II).
Může být výhodnější v některých případech pozměnit sled postupů popsaných výše. Popsaný sled postupů není považován za omezující pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu s obecným vzorcem I a pozměnění reakčního sledu je samozřejmou alternativou pro osoby znalé oboru organické syntézy.
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny pro použiti ve farmaceutických preparátech, které jsou užitečné v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Množství sloučeniny definované vzorcem I a la (od této chvíle označované jako aktivní látka) vyžadované pro terapeutický efekt se bude samozřejmě lišit pro konkrétní sloučeninu, způsob podání a léčbu konkrétního savce. Vhodná dávka sloučeniny definované vzorcem I pro systémovou léčbu je 0,1 až 200 mg/kg tělesné váhy, kde nejpřednostnější dávka je mezi 0,2 až 50 mg/kg tělesné váhy savce, podávané jedenkrát nebo vícekrát denně.
Zatímco je možné aktivní dávku podávat samotnou jako hrubou chemikálii, je preferováno tuto látku podávat jako φφ · ·* · φ· ta *· • · · · • · · φ·φ • φ * *· φφφ* farmaceutický preparát. Aktivní složka obyčejně obsahuje od 0,1% do 100% váhy preparátu. Dávkové jednotky preparátu obyčejně obsahují mezi 0,07 a 1 g aktivní složky. Pro topické podání obsahuje aktivní složka přednostně od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může obsahovat až 50% w/w.
Preparáty vhodné pro HčiZSl ní nebo bukální podání mohou
obsahovat 0,1% až 20% w/w, například okolo 2% w/w aktivní
složky.
Termínem dávková jednotka je míněna unitární dávka, tj.
jedna dávka, kterou je možnc i podávat pacientovi, a s kterou
může být snadno zacházeno a může být snadno balena,
zůstávající jako fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující buďto aktivní materiál jako takový, nebo jeho směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředícími nebo nosičovými látkami.
Preparáty pro veterinární i humánní medicínu, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, obsahují aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně s další terapeutickou složkou(ami). Nosičové látka(y) musí být přijatelná ve smyslu kompatibility s dalšími složkami preparátů a nesmí být škodlivá pro příjemce.
Preparáty zahrnují preparáty ve formě vhodné pro perorální, oftalmické, rektální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární a intravenózní), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podání.
Preparáty mohou být obyčejně prezentovány ve formě dávkových jednotek a mohou být připraveny jakýmkoli způsobem dobře známým v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují krok smíšení aktivní složky s nosičem, který vytváří jednu nebo více • ·· ·· · ·· * * · · · • · · · * · · • ··· « « · ···· • * · # · ··· ·· ·· · • · · >· »·«· přídavných složek. Preparáty jsou obecně připraveny uniformním a důkladným smíšením aktivní složky s tekutými nosičem nebo jemně rozděleným pevným nosičem, či oběma, a poté pokud je to nezbytné, profilováním produktu do požadovaného preparátu.
Preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, a které jsou vhodné pro perorální podání, mohou být ve formě diskrétních jednotek jako kapsle, sáčky, tablet nebo pastilek, kde každá obsahuje předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granul; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné tekutině nebo nevodné tekutině; nebo ve formě emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru nebo pasty.
Preparáty pro rektální podání mohou být ve formě čípku inkorporujícího aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo ve formě náplavu.
Preparáty vhodné pro parenterální podání obyčejně zahrnují sterilní olejový nebo vodný preparát s aktivní složkou, která je přednostně izotonlcká s krví příjemce.
Preparáty vhodné pro intraartikulární podání mohou být ve formě sterilního vodného preparátu s aktivní složkou, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální preparáty nebo systémy biodegradovatelných polymerů mohou být také použity k intraartikulární a oftalmické podání aktivní složky.
Preparáty vhodné pro topické podání zahrnující léčbu oka, zahrnují tekuté a polotekuté preparáty, jako jsou masti, pleťové vody, gely, aplikační preparáty, emulze oleje ve vodě i vody v oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky či suspenze, jako jsou například kapky.
Preparáty vhodné pro podání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují prášek, samopoháněcí a sprejové preparáty, jako jsou aerosoly a aromizéry.
Preparáty tohoto vynálezu mohou navíc k výše uvedeným složkám obsahovat jednu nebo více dalších složek.
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny obyčejně podávané v léčbě výše zmíněných patologických stavů, například glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, fi-adrenergní látky, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamín, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Nové sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, jsou cenné v humánní a veterinární lékařské praxi jako systémové a topické terapeutické látky pro léčbu a prevenci nemocí. Nové sloučeniny vykazují vlastnosti proti akné a mezi jiným i protizánětlivé a cytokiny regulující účinky pravděpodobně inhibici MAP kinázy, a jsou užitečné v léčbě a profylaxi astmatu, alergií, artritidy, včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických idiopatických zánětů střeva (Crohnova choroba), proliferačních a zánětlivých onemocnění kůže, jako jsou například psoriáza, atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále popsán následujícími neomezujícími obecnými postupy, způsoby přípravy a příklady.
Obecné postupy, způsoby přípravy a příklady provedení vynálezu
Specifické příklady sloučenin definovaných vzorcem I jsou uvedeny v Tabulce 2.
Všechny body tání jsou neupravené. Pro 1H a 13C nukleárně magnetická rezonanční (NMR) spektra (300 Mhz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (8) (v ppm), ledaže je jinak specifikováno, pro roztoky deuteriochloroformu a hexadeuterodimetylsulfoxidu relativně k tetrametylsilanu (5 0,00) nebo chloroformu (1H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81). Je uvedena hodnota pro multiplet (m) , buďto definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)), nebo nedefinovaný v přibližném středním bodu, ledaže je uvedeno rozmezí (s singlet, b široké). Použitá organická rozpouštědla byla bezvodá. Termín chromatografie se týká sloupcové chromatografie za použití bleskové techniky a chromatografie byla prováděna na silika gelu.
Byly použity následující zkratky:
CDCI3 = deuteriochloroform, DMF = N,N - dimetylformamid, DMSOd6 = hexadeuterodimetylsulfoxid, Et3N = trietylamin, EtOAc = etylacetát, Et2O = dietyléter, HMPA = triamid hexametylfosforečný, NMM = N-metylmorfolin, THF = tetrahydrofuran, BOP-Cl = chlorid bis (2-oxo -3- oxazolidinyl) fosflnový, TLC - tenkovrstevná chromatografie.
Tabulka 2. Sloučeniny definované vzorcem I
Slouč.č. pf. e .· X ,R1 ' *2 R3 % Q v
101, Ex. 1 O 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(CH2)2COOH
102, Ex. 2 0 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(CH2)6CH3
103, Ex. 3 O 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(CH2)3Br.
104, Ex.4 0 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(CH2)2COOCH2CH3
105, EX.5 O 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(ch2)-o-cch2)2-o- ch3
* ·
Ξΐθνιδ-t. pí; č. X R1 R2 R3 R4 <2 Y
106, Ex.5 0 2-Me 2-CI H H -(CO)- -(CH2)2CON(CH3)2
107, Ex.7 0 2-OMe 2-0 H H -(CO). -ch2oh
108, Ex.B 0 2-Me 2-a H K -(CO)- -ch2oh
109, Ex.9 0 2-Me 2-F H H -(CO)- -ch2oh
110, Ex.10 0 2-Me 2-CI H H -(CO)- -ch2nh2
111, Ex.ll 0 2-Me 2-a H H Band -ch2cooch2ch3
112, Ex.12 0 2-Me 2-a H H Bond -(CH2)6OH
113, Ex.13 0 2-Me 2-a H H Band -(ch2)3oh
114, Ex.14 0 2-Mé 2-a 4-Br H -(CO)- -<čh2)4ch3
11S, Ex.15 0 2-Me 2-a 4-Br H -(CO)- -ch2ch«ch2
116, Ex.16 0 2-Me 2-a 4-Br H -(CO)- -(CH2)2CH(CH3)2
117, Ex,17 0 2-Me 2-a H H -(CO)- -CH(CH3)(CH2)2CH3
118, Ex.18 0 2-Me, 4-OEl 2-a 4-Br H -(CO)- -(CH2)2COOH
119, Ex.19 0 2-Me 2-OEt 4-Br H , -(CO)- -{Ch2)2cooh
120, Ex.20 0 2-Me, 3-Me 2-a 4-Br H -(CO)- -(CH2)2COOH
121, Ex.21 0 2-Me, 4-(CH2)jCH3 2-a 4-Br H -(CO)- -(ch2)2cooh —
122, Ex.22 0 2-Me, 4-0 2-a 4-Br H -(CO)- -CCH2)2COOH
123, Ex.23 0 2-Me 2-F 4-Br H. -(CO)- -ÍOI2)2COOH
124, Ex.24 0 2-Me, 4-Me, 5-Me 2-a .. 4-Br H -(CO)- -(CH2)2COOH
125, Ex.25 0 2-Me, 4-F 2-a 4-Br H -(CO)- -(CH2)2COOH
126, Ex.26 0 2-Me, 5-Me 2-a 4-Br H -(CO)- -(CHjJjCOOH
127, Ex.27 0 2-Me, 4-OMe 2-F 4-Br H -(CO)- -(CH2)2C00H
128, Ex.28 0 2-Me, 3-CI 2-a 4-Br H -(CO)- -(CH2)2Č00H
Číslování v Tabulce 2 se týká číslování ve vzorci uvedeném mze
«1
Obecný pcszup 1
Vazba sloučenin definovaných obecným vzorcem II se sloučeninami definovanými obecným vzorcem III (Z=C1) za vzniku sloučenin definovaných obecných vzorcem (I, Q=0) , nebo chráněného derivátu.
K ochlazenému roztoku (0°C) aminu (0,9 mmolu) s obecným vzorcem II a Et3N (2,7 mmolu) v CH2CI2 (5 ml) byl přidán pomalu roztok kyselého chloridu (1,2 mmolu) s obecným vzorcem III v CH2C12 (1 ml). Směs byla promíchávána pří teplotě 0°C po dobu 2 hodin a při pokojové teplotě přes noc. K reakční směsi bylo přidáno více CH2C12 a roztok byl postupně promyt 2M HCI, vodou a solným roztokem (Na2SO4), zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno buďto krystalizaci, nebo chromatografii za vzniku anilidu s obecným vzorcem I nebo jeho chráněného derivátu.
Obecný postup 2
Vazba sloučenin definovaných obecným vzorcem II se sloučeninami definovanými obecným vzorcem III (Z=OH) za vzniku sloučenin definovaných obecných vzorcem I, (Q=O), nebo jeho chráněného derivátu.
K roztoku kyseliny (2,8 mmol) s obecným vzorcem III (Z=0) v THF (10 ml) byl při teplotě -15°C přidán NMM (2,8 mmol) s následným přidáním izobutyl chloroformátu (2,8 mmolu) po kapkách. Směs byla promíchávána po dobu 30 minut, byl přidán amin (2,0 mmol) v THF (10 ml) s obecným vzorcem TI a výsledný sediment byl promícháván při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla nalita do EtOAc a roztok byl postupně promyt IM HCI, 25% NaHCO3 a solným roztokem, poté vysušen (MgSO4), zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno buďto krystalizaci, nebo
chromatografií za vzniku anilidu 5 obecným vzorcem I nebo jeho chráněného derivátu.
Obecný postup 3
Tílkylace sloučenin definovaných obecným sloučeninami definovanými obecným vzorcem V sloučenin definovaných obecných vzorcem I, chráněného derivátu.
vzorcem i i se (Z=CH) za vzniku (Q=0), nebo jeho
K sedimentu aminu (1,0 mmol) s obecným vzorcem II, K2CO3 (2,0 mmol) a KI (0,1 mmol) v DMF (5 ml) byla přidán alkylační látka (1,0 mmol) s obecným vzorcem V. Směs byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C nebo do zmizení výchozího materiálu, jak lze hodnotit pomocí TLC. Reakční směs byla nalita do vody (100 ml) a extrahována pomocí EtOAc (3 x 50 ml). Zkombinované organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgSOí) , zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno chromatografií za vzniku anilinu s obecným vzorcem I nebo jeho chráněného derivátu.
Obecný postup 4
Navázání sloučenin definovaných obecným vzorcem II se sloučeninami definovanými obecným vzorcem III (Z=YCOO) za vzniku sloučenin definovaných obecných vzorcem (I, Q=O), nebo jeho chráněného derivátu.
K roztoku aminu (2,9 mmolu) s obecným vzorcem II v kyselině octové (100%, 8 ml) byl pomalu přidán kyselý anhydrid (3,8 mmolu) 3 obecným vzorcem III. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin nebo až do doby, kdy nebylo možno detekovat výchozí materiál pomocí TLC. K reakční směsi byla přidána voda u roztok byl promícháván po dobu 30 minut a poté dvakrát extrahován pomocí EtOAc. Organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu.
Reziduum bylo purifikovéno chromatografií za vzniku anilidu s obecným vzorcem I nebo jeho chráněného derivátu.
Příklad 1
N-[2-]3-Chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino]fenyl]sukcinamová kyselina {Sloučenina 101)
Promíchaný roztok 4-(2-aminofenylamino)-2-chloro -2' metylbenzofenon (3,0 mmol) v ledové kyselině octové (5,0 ml) byl zahříván na teplotu 7 0°C, poté byl přidán anhydrid kyseliny jantarové (4,0 mmol). Teplota byla udržována na 100°C po dobu 20 minut, po kterých byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu za vzniku světle hnědého sirupu, který stáním zkrystalizoval. Rozetření se směsí Et2O/CH2Cl2 3:1 následované
filtrací a promytím vedlo ke vzniku produktu ve formě bílých
krystalů.
13C NMR ÍDMSO-d6) : 0 195,3, 173,9, 170,6, 149,3, 142,4, 139,4,
136,5, 133,5, 132,4, 131,8, 131,1, 130,7, 128,8, 12 6, 5, 125,7,
125.3, 125,1, 124,5, 123,7, 115,3, 112,2, 30,8, 29,1, 19,8,
Příklad 2
2'-[3-Chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] oktananilid (Sloučenina 102)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminofenylamino) -2- chloro -2' metylbenzofenon
Vy C ΪΊ. O Z 2_ Ξ1012 Č Θ Ώ. 2_ Ώ. 3. TTT - OJít 3ΏΌ jrT ChToisTci
Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc/pentan 1:3 jako eluční látky 13C NMR (CDCla): 6 196, 8, 172, 8, 148,9, 139, 2, 137,6, 135, 1,
133.7, 132,8, 131,0, .131,2, 130, 8, 129, 5, 128,3, 126,2, 125, 6,
125.4, 124,8, 124,1, 116,0, 112,4, 37,2, 31,6, 29,1, 29,0,
25.7, 22, 6, 20,3, 14,0 ;2-metylbenzoyl)-fenylamino]
Příklad 3
4-3romo -2'- [3-Chloro -4butananilid (Sloučenina 103)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina li: 4-(2-Aminofenylamino) -2- chloro -2'metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: 4-Bromobutyryl chlorid
Purifikace: Chromatografie za použití CH2C12 následovaného
EtOAc/CH2Cl2 1:20 jako eluční látky 13C NMR (CDC13) : δ196,8, 171,1, 148,8, 139,1, 137,8, 135, 1,
33, 6, 132, 5, 131,8, 131,3, 130, 9, 129, 6, 128,7, 126, 3, 125, 9,
125,4, 125,0, 123,8, 116,1, 112,5, 44,3, 33,8, 27,9, 20,4 (2-metylbenzoyl)-fenylamino]
Příklad 4
Etyl 2'- [3-Chloro -4sukcianilát (Sloučenina 104)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminofenylamino) -2- chloro -2'metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: Monoetylsukcinát
Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc/pentanu 1:4 a 1:2 jako eluční látky 13C NMR (CDC13) : δ196,5, 173,4, 171, 0, 148,5, 139, 2, 137,9,
35,0, 133,5, 133,4, 131,3, 130,8, 129,6, 128,9, 126,5, 125,4, i ό n
Z. d O /·
--LZ , Ό,
14,2
Příklad 5
2-(2-metoxy-etoxy) -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] acetanilid (Sloučenina 105)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminofenylamino) metylbenzofenon
-2- chloro 2'·
4 00 0 0 0 00 0«
• » « « 0 0 0 « 0 0
• 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0
• · • • « 0 0 0
• · 0 1 0 Φ • 0 · 00··
Výchozí sloučenina III: 2-(2-Metoxyetoxy) octová kyselina Purifikace: Chromatografie za použiti EtOAc/pentanu 1:5 jako eluční látky 13C NMR (CDCI3): 8 196,4, 169,1, 148,7, 139, 3, 137,7, 135, 0,
33,6, 133,1, 131,2, 139,8, 130,8, 129,5, 128,6, 126,5, 125,4,
125,3, 124,5, 124,0, 116,2, 112,5, 71,5, 71,3, 70,5, 59,1,
20,4
Příklad 6
N,N-dimetyl-N'-2- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] fenylsukcinamid (Sloučenina 106)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminofenylamino) -2- chloro -2' metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: N,N-Dimetylsukcinamová kyselina Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc jako eluční látky
13C NMR (CDC13 ): 8196,5, 172,2, 148,5, 139,4, 137,8, 134,9,
133,7, 133,5, 131,2, 130,7, 130,3, 129,6, 128,5, 126,2, 125,3,
125,3, 124,4, 122,5, 116,7, 112,5, 37,1, 25,8 , 32,4, 29,6,
20,4
Příklad 7
2-Hydroxy-2'- [3-chloro acetanilid (Sloučenina 107) Obecný postup: 2
-4(2-metoxybenzoyl)-fenylamino] f O 7\ —, 3 4=· , Ί _ ( zt — Λ111Χ 11 M Xtdliy f dhXiiC l metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: Acetoxyacetyl chlorid
Purifikace O-acetylovaného derivátu (I) byla provedena chromatografií za použiti Et2O/pentanu 1:4 jako eluční látky. Deprotekce: Chráněný derivát (I) (0,38 mmolů) a K2CO3 (0,5 mmolů) byl promícháván v MeOH (5 mi) po dobu 1 hodiny při okolní teplotě. Reakční směs byla nalita do EtOAc a roztok byl promyt postupně vodou a solným roztokem, poté vysušen (Na2SO4), * ·· «Μ 4 ·♦ *0 • · * * · * · * · » « » ♦ · · · · 0 « 0 , « ··· · a * <·«« « « a • · · · · *00 ·»· 00 00 0 00 0000 zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za vzniku slabě barevného pevného produktu.
Bod tání: 180, 0-181, 3°C 13C NMR (DMS0-d6) : 0 192,3, 170,5, 157,1, 149, 7, 133,7, 133,4,
132,8, 132,4, 130,6, 129,4, 129,2, 126,8, 125,7, 125,4, 124,3,
122,2, 120,4, 114,7, 112,0, 111,7, 61,5, 55,6
Příklad 8
2-Hydroxy -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] acetanilid (Sloučenina 108)
Pomocí postupu z příkladu 7, ale nahrazením 4—(2 — aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenonu za 4-(2aminofenylamino) -2- chloro -2'- metoxybenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována chromatografii za použití EtOAc/pentanu jako eluční látky.
Bod tání: 127-129°C 13C NMR (CDC13) : δ 197,4, 170, 9, 149, 0, 138,8, 138,0, 135, 0,
133,5, 132,1, 131, 4, 131,4, 131,2, 129, 9, 128,6, 126, 4, 126, 2,
125,4, 125,3, 123,4, 116,1, 112,4, 62,4, 20,5
Příklad 9
2-Hydroxy -2'- [3-fluoro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] acetanilid (Sloučenina 109)
Pomocí postupu z příkladu 7, ale nahrazením 4— (2 — aminofenylamino) -2- fluoro -2'- metylbenzofenonu za 4-(2aminoLθπγlarni.no) 2 chiloiro —2 — γπθυΟχγΙοΘΠζοϊΐθποΰ byla zj_skčtíiči požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací z CH2CI2Bod tání: 149-150°C
13C NMR (DMSO- d6): δ 192,8, 170,5, 164,4, 161,2, 152,6, 152
140,5, 134,9, 133,4, 132,9, 130,5, 130,3, 129,8, 127,3, 126
125,7, 125,4, 124,8, 122,3, 115,7, 115,5, 109,8, 100,0, 99
61,5, 19,2
Příklad 10
2-Amino -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] acetanilid (Sloučenina 110)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminořenylamino) -2- chlcro -2'metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: N-(9-Fluoroenylmetoxykarbonyl)-glycin Purifikace FMOC-chráněného derivátu (I) byla provedena chromatografií za použití Et2O/pentanu 1:4 a 1:2. Deprotekce: Chráněný derivát (I) (0,16 mmolu) a CsF (0,33 mmolu) byl promícháván ve směsi CH2C12 (6 ml) a CH3CN (2 ml) po dobu 6 dnů při okolní teplotě. Reakční směs byla nalita do vody a EtOAc a organická fáze byla separována. Byla extrahována dalším EtOAc. Organické fáze byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za vzniku hrubého produktu, který byl purifikován chromatografií za použití EtOAc/pentanu 1:2 jako eluční látky.
13C NMR (CDC13) : δ 196, 6, 171,8, 148,8, 139, 3, 137,7, 135,0,
133,6, 132,6, 131,5, 131,2, 130,8, 129,5, 128,5, 126,2, 125,7,
125,3, 124,8, 123,4, 116,1, 112,4, 44,9, 20,4
Příklad 11
Etyl 2-[2-[3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] anilino] acetát (Sloučenina 111)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina II: 4-(2 —Aminofenylamino) -2- chloro — 2' — metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: Etyl bromoacetát
Purifikace: Chromatografie za použití Et2O/pentanu 1:2 jako eluční látky.
13C NMR (CDCI3) : 8 196, 5, 171,1, 149, 9, 143, 6, 139,4, 137,7,
135,1, 133, 6, 131,2, 130, 6, 129,5, 128,2, 127,8, 126,9, 125,8,
125,3, 118,4, 115,6, 112,0, 111,8, 61,4, 45,7
Příklad 12
2-Cnloro -4- [2-(6-hydroxyhexylamino)-fenylamino] 2'metylóenzofenon (Sloučenina 112)
K roztoku 4-(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'metylbenzofenon (0,30 mmolu) v HMPA (5 ml) byl přidán 6bromohexanol (0,76 mmolu) a NaHCCb (5,0 mmolu). Směs byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 60°C, bylo přidáno více 6-bromohexanolu (0,36 mmolu) a v promíchávání bylo pokračováno 6 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody a extrahována EtOAc. Zkombinované organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno chromatografií dvakrát za použití EtOAc/hexanu a poté Et20/hexanu 1:4 jako eluční látky za vzniku alkylovaného anilinu ve formě oleje..
13C NMR (CDC13) : 5 7,05-7,40, (m, 8H) , 6, 60-6,80 (m, 3H) , 6,53 (dd, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,60 (bt, 2H) , 3,13 (bt, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,20-1,70 (m, 8H)
Příklad 13
2-Chloro -4- [2-(3-hydroxypropylamino) metylbenzofenon (Sloučenina 113)
-fenylamino] -2'K roztoku
4-(2-aminofenylamino)
-2chloro -2' metylbenzofenonu (10,0 mmolu) v HMPA (50 ml) byl přidán 3bromopropanol (25,8 mmolu)
NaHCCb (50 mmolu). Směs byla promíchávána po dobu 72 hodin při tpplntě 60-20°C. Reakční směs byla nalita do ledové vody a precipitovaný produkt byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen. Hrubý produkt, který byl purifikován chromatografií za použití EtOAc/Et2O 1:9 jako eluční látky za vzniku alkylovaného anilinu ve formě oleje.
13C NMR (DMSO-dJ : δ 195,0, 151,0, 144,2, 139,6, 136, 1, 133,6,
130,9, 130,4, 128,5, 127,0, 126, 1, 125,5, 125,2, 124,6, 115,6,
114,3, 111,2, 110, 6, 58,6, 39,9, 31,7, 19,6 • ♦ ·
Příklad 14
5'-3romo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] hexanilid (Sloučenina 114)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Araino -4- bromofenylamlno) -2chloro -2'- metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: Hexanoyl chlorid
Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc/pentanu 1:4 jako eluční látky.
13C NMR (CDC13) : 6 196, 8, 172,5, 148,3, 138,9, 137,9, 135,0,
133,5, 133,5, 131,4, 131,3, 131,1, 129,7, 129,3, 129,0, 126,3,
125.4, 118,5, 116,2, 112,7, 37,3, 31,3, 25,2, 22,4, 20,5, 13,9
Příklad 15
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] but3-eneanilid (Sloučenina 115)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Amino -4- bromofenylamlno) -2chloro -2'- metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: 3-Butenová kyselina
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu jako eluční látky.
13C NMR (CDC13) : δ 196, 9, 169,8, 148,4, 138,8, 137,8, 135, 0,
133.5, 131,4, 131,1, 130,8, 130,3, 129,7, 129,1, 128,9, 126,4,
125,4, 120,8, 118,7, 116,2, 112,6, 42,1, 20,4
Příklad 16
5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] -4metylpentaanilid (Sloučenina 116)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Amino -4- bromofenylamlno) -2chloro -2'- metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: 4-met.yl· pentanoyl chlorid
Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc/pentanu 1:6 jako eluční látky.
13C NMR (CDC13) : 8 196,7, 172,7, 148,3, 138,9, 138,0, 135,0,
133.5, 133,4, 131,4, 131,3, 131,1, 129,7, 129,4, 129,0, 126,3,
125,4, 118,5, 116,3, 112,7, 35,3, 34,3, 27,7, 22,3, 20,5
Příklad 17
2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl)-fenylamino] -2metylpentaanílid (Sloučenina 117)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-(2-Aminofenylamino) -2- chloro -2'metylbenzofenon
Výchozí sloučenina III: 2-Metyl pentanoyl chlorid
Purifikace: Chromatografie za použití EtOAc/pentanu 1:4 jako eluční látky.
13C NMR (CDC13) : 8 196, 8, 176, 0, 148,9, 139, 2, 137,8, 135,1,
133.6, 132,6, 132,1, 131,3, 130,8, 129,6, 128,8, 126,3, 126,1,
125,4, 123,8, 115,8, 112,3, 42,0, 36,6, 20,6
Příklad 18
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4-etoxy -2- metylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 118)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- chloro -4'- etoxy -2'- metylbenzofenonu za 4-(2-amino -4- bromofenylamino) -2- chloro -2' merylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina.
13C NMR (CDCI3) : 8 198,3, 179,0, 170, 9, 162,2, 146,7, 142,8, 135,0, 134,5, 133,1, 131,0, 130,1, 130,0, 129,8, 129,5, 128,3,
121.7, 118,0, 116,6, 114,9, 113,7, 111,1, 63,7, 30,4, 29,1,
21,9, 14,7
Příklad 19
N-[5-Bromo -2- [3-etoxy -4- (2- metylbenzoyl)-fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 119) »· * « • ·
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- etoxy -2'- metylbenzofenonu za 4—(2— aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována kryscalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR 0 : δ 195,3, 173,7, 170,8, 160,0, 150,1, 142,9, 134, 3,
132,6, 132,2, 132,1, 129,9, 128,7, 127,5, 126,8, 126, 5, 125, o,
124,5, 118,6, 114,7, 107,2, 98,1, 62,9, 30,7, 28, 8, 19,2, , 13, 5
Příklad 20
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,3- dimetylbenzoyl)-fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 120)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- chloro -2',3'- dimetylbenzofenonu za 4(2-aminofenylamino) -2- chloro -2' - metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (): 5 195, 6, 173,7, 170,7, 148,9, 140,3, 137,4, 134,2,
133,8, 133,6, 133,3, 131,6, 131,2, 127,5, 126,7, 126,6, 125,7,
125,3, 125,1, 115,7, 112,1, 30,7, 28,8, 19,6, 16,0
Příklad 21
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4-n-butyl -2- metylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 121)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -4'-n-butyl 2- chloro -2'- metylbenzofenonu za 4-(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina.
13C NMR (CDCI3) : 5 199,4, 178,9, 170,9, 147,9, 147,0, 139,4,
135,1, 134,4, 133,6, 132,0, 131,9, 131,5, 130,2, 129,5, 128,4,
125,7, 122,0, 116,6, 115,2, 113,6, 35,6, 33,2, 30,4,
22,4, 21,2, 13,9
29, 1 • 0«
00*0 * · • »· 0
Příklad 22
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4-chloro -2- metylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 122)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2,4'- dichloro -2'- metylbenzofenonu za 4(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (DMSO-dg) : δ 194,1, 173,7, 170, 7, 148, 9, 139,1, 137,9,
135, 1, 133, 4, 133, 3, 131,2, 130, 7, 130, 5, 127,5, 126, 7, 126, 4,
125,6, 125,3, 115,8, 115,5, 112,3, 30,7, 28,8, 19,4
Příklad 23
N-[5-Bromo -2- [3-fluoro -4- (2- metylbenzoyl)-fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 123)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- fluoro -2'- metylbenzofenonu za 4— <2 — aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (DMSO-dĚ) : 8 192,8, 173,7, 170,8, 162,7, 151, 3, 140,5,
134,9, 133,4, 133,1, 131,1, 130,5, 129,8, 127,5, 127,3, 126,7,
125,6, 125,4, 116, 0, 115,9, 110,3, 100,6, 30, 7, 28, 8,19,2
Příklad 24
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,4,5- trimetylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 124)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4'-(2-amino -4bromofenylamino) -2'- chloro 2,4,5- trimetylbenzofenonu za 4(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
♦ ·· * 13C NMR (DMSO-de) : δ 195,2, 173,7, 170,7, 148,2, 139, 7, 136,2,
134,3, 133,2, 133,1, 132,8, 132,8, 132,4, 131,5, 130,4, 127,8,
127,5, 126,7, 124,9, 115,5, 115,4, 112,3, 30,7, 28,8, 19,4,
19,2, 18,6
Příklad 25
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (4- fluoro -2- metylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 125}
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- chloro -4'- fluoro -2'- metylbenzofenonu za 4-(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina.
13C NMR (CDC13) : δ 197,7, 178,6, 170,9, 164,5, 147,6, 142,4,
134.3, 134,0, 133,6, 133,5, 132,0, 130, 8, 129, 6, 129, 1, 128,0,
123,1, 118,6, 116,4, 116,1, 113,5, 112,7, 30,7, 29,1, 21,1
Příklad 26
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,5- dimetylbenzoyl)-fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 126)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- chloro -2',5'- dimetylbenzofenonu za 4(2-aminofenylamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (DMSO-dg) : δ 195,3, 173,7, 170,7, 148,6, 139, 0, 134,6,
133.3, 133,2, 131,3, 130,9, 129,1, 127,5, 127,0, 126,7, 125,1,
115, 6, 112,3, 30,7, 28,8, 20,3, 19,3
Příklad 27
N-[5-Bromo -2- [3-fluoro -4- (4- metoxy -2- metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 127)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4-(2-amino -4bromofenylamino) -2- fluoro -4'- metoxy 2'-- metylbenzofenonu
za 4-(2-aminofenyiamino) -2- chloro -2'- metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (OMSO-d6) : 5 191,9, 173,7, 170, 8, 162,0, 160,7, 150,4,
138,9, 133,2, 132,8, 132,1, 131,4, 131,1, 127,5, 126,7, 125,2, 117,0, 116,3, 115,6, 110,6, 110,4, 100,7, 55,2, 30,7, 28,8, 20,1
Příklad 28
N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (3- chloro -2- metylbenzoyl)fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 128)
Pomocí postupu z příkladu 1, ale nahrazením 4'-(2-amino -4bromofenylamino) -2,3'- dichloro -2'- metylbenzofenonu za 4(2-aminofenylamino) -2- chloro -2' - metylbenzofenon byla získána požadovaná sloučenina. Sloučenina byla dále purifikována krystalizací ze směsí dichlormetanu a n-hexanu.
13C NMR (DMSO-de) : 5 193,8, 173,7, 170,7, 149, 4, 142,2, 134,5,
134,2, 134,0, 133,5, 133,2, 130,9, 130,7, 127,5, 127,2, 126,7,
126,6, 125,6, 125,4, 116,0, 115,7, 112,2, 30,7, 28,8, 16,6
Příklad 29
Tableta obsahující sloučeninu 111
Sloučenina 111 (aktivní substance) 50 mg
Laktóza 125 mg
Škrob 12 mg
Metyiceiuióza 2 my
Karboxymetylcelulóza sodná 10 mg
Magnézium stearát. 1 mg
Aktivní substnce, laktóza a škrob jsou smíšeny do homogenního stavu ve vhodném mixéru a zvlhčeny 5% vodným roztokem metyleelulózy 15 cps. V míchání je pokračováno až do tvorby granul, pokud je to nutné, jsou vlhká granula protlačena přes vhodné síto a vysušeny ve vhodném sušícím zařízení, například
na tekutém lůžku nebo v sušící peci, aby byl obsah vody menší než 1%. Vysušená granula jsou protlačena přes 1 mm síto a smíšeny do homogenního stavu pomocí karboxymetylceluiózy sodné. Je přidán magnézium stearát a v míchání je pokračováno po krátkou dobu. Tablety o váze 200 mg jsou vytvořeny granulací pomocí vhodného tabletovacího zařízení.
Příklad 30
Preparát pro injekci obsahující sloučeninu 111
Sloučenina 111 (aktivní substance) 1%
Chlorid sodný q.s.
Etanol 10%
Voda pro injekce do 100%
Aktivní substance je rozpuštěna v etanolu (10%), poté je přidána do 100% voda pro injekce v izotonickém stavu upraveném pomocí chloridu sodného. Směs je naplněna do ampulí a sterilizována.
Příklad 31
Krémový preparát obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 (10 g) byla rozpuštěna v oktyldodecyl myristátu (250 g) , aby se vytvořila Část A. Metylparaben (1 g) a propylparaben (0,2 g) byly rozpuštěny ve fenoxyetanolu (6 g) a amíšeny s 0,025 M fosfátovým pufrem pH = 7,5 (632, 8 g) za vzniku Části B. Cetostearyl alkohol (50 g) a ARLACEL 165® (50 g) byly rozpuštěny v nádobce při teplotě 70°C až 80°C. Byla přidána Část A a zahřívána na teplotu 60°C až 70°C. Vodná fáze byla podobně zahřívána na teplotu 60°C až 70°C a pomalu přidána rozpuštěné olejové fáze za rychlého promíchávání. Zhomogenizované komponenty byly ochlazeny na pokojovou teplotu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny definované obecným vzorcem I
    N-Q-Y
    I
    H kde
    Rx a R3 reprezentují jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, merkapto, trifluorometyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (Cx-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C€) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -C0NH2, fenyl nebo nitro, za předpokladu že když Rx reprezentuje jeden substituent, je v orto pozici, a když Rx reprezentuje více než jeden substituent, je alespoň jeden Rx substituent v orto pozici; a R2 reprezentuje jeden substituent v orto pozici, kde řečený substituent je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluorometyl, amino, (Ci~C3) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Cx-Ce) alkylamino, (Cx-C3) alkoxykarbonyl, kyano, CONH2, fenyl· nebo nitro; a R3 může d81e být karboxy a karbamoyl;
    R4 reprezentuje vodík, (C1-C3) alkyl nebo allyl;
    X reprezentuje kyslík nebo sira;
    Q reprezentuje -(CO)-, -(CS)- nebo vazba;
    Y reprezentuje (C5-C15) alkyl, s výjimkou když Q je vazba, Y je (CĚ-C15) alkyl nebo (C5-Cx5) alkyl substituovaný pomocí R5; (C2C15) olefinická skupina; (C3-C10) monocyklická uhlovodíková skupina; nebo fenyl; z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo vice, stejnými nebo odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty R3 definované níže; (C1-C4) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými pro skupinu R3; nebo skupinu definovanou vzorcem -(Z-O)n-Z, kde Z je (C1-C3) alkyl, n je celé číslo větší než 1; a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině Y nepřesahuje číslo 15;
    Rs reprezentuje halogen, hydroxy, merkapto, trifluorometyl, amino, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, nitro, -COOH, -CONH2, CONHR', nebo COONR'R', kde R' reprezentuje (C1-C3) alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jejich hydrát či solvát.
  2. 2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde
    Ri reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluorometyl, amino, {Ci-C2) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano a -CONH2,
    R2 reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík a skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluorometyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy,
    R3 reprezentuje ječen nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík, halogen, hydroxy, trifluorometyl, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karboxy nebo -CONH2,
    - R4 reprezentuje vodík, (Ci-C2) alkyl nebo allyl; X reprezentuje kyslík,
    Q reprezentuje -(CO)- nebo vazba,
    - Y reprezentuje (Cg-Cio) alkyl; (C2-Cio) olefinická skupina; nebo fenyl; z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo více, stejnými nebo odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty R5 definované níže; (C1-C5) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými pro skupinu R3; nebo skupinu definovanou vzorcem -(Z-O)n-Z, kde Z je (Ci-C3) alkyl, n je celé číslo větší než 1; a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině Y nepřesahuje číslo 9; Q-Y přednostně reprezentuje (CO)-(C5) alkyl, nebo -(CS)-(C5) alkyl, z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo více, stejnými nebo odlišnými substituenty reprezentovanými vzorcem R5,
    R5 reprezentuje halogen, hydroxy, amino, (Ci-C2) alkoxy, (CxC4) alkylthio, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, -COOH, C0NH2, -CONHR', nebo COONR'R', kde R' reprezentuje (Ci-C2) alkyl.
  3. 3. Sloučenina podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků, kde
    Ri reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy,
    R2 reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík a skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy,- metyl,- nebo metoxy,R3 reprezentuje jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík, a skupiny fluoro, chloro, bromo, hydroxy, metyl, nebo metoxy,
    R4 reprezentuje vodík nebo (Ci-C2) alkyl,
    Y reprezentuje (C5-C7) alkyl; nebo (C2-C4) alkenyl; z nichž jakýkoli může být substituován volitelně jedním nebo více, stejnými nebo odlišnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující substituenty Rs; nebo (Ci~C4) alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty se vzorcem Rs reprezentujícím fluoro, chloro, bromo, hydroxy, amino, (C1-C2) alkoxykarbonyl, -COOH, -CONH2, nebo NOC(CH3)2 a skupinu definovaná vzorcem -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3.
  4. 4. Sloučenina definovaná vzorcem I zde, kde Q nereprezentuje (CO)-, když Y je -CF3.
  5. 5. Sloučeniny podle patentového nároku 1 a vybrané ze skupiny obsahuj ící:
    N-[2-[3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 101),
    2' —[3— chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] octananilid (Sloučenina 102),
    4-Bromo -2'- [3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] butananilid (Sloučenina 103),
    Etyl 2'-[3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] sukcinalinát (Sloučenina 104),
    2-(2-Metoxy-etoxy) -2'- [3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)fenylamino] acetanilid (Sloučenina 105),
    Ν,Ν-dimetyl -N' -2- [3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)fenylamino] fenylsukcinamid (Sloučenina 106),
    2-Hydroxy 2'- [3- fluoro acetanilid (Sloučenina 109), -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] fc 2-Amino -2'- [3- chloro acetanilid (Sloučenina 110), -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] Etyl -2- [2- [3- chloro -4- (2-metylbenzoyl)- fenylamino] * anilino] acetát (Sloučenina 111) r
    5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] but 3- enanilid (Sloučenina 115),
    5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2-metylbenzoyl) fenylamino] -4metylpentanilid (Sloučenina 116),
    N-[5-Bromo -2- [3-etoxy(2-metylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 119), »» * * * « · fenylamino] fenylamino]
    N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,3-dimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 120),
    N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2- metylbenzoyl) fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 122),
    N-[5-Bromo -2- [3-fluoro -4- (2- metylbenzoyl) fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 123),
    N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,4,5- trimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 124),
    N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- (2,5- dimetylbenzoyl) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (.Sloučenina 126), a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
  6. 6. Sloučeniny podle patentového nároku 1 a mající obecný
    vzorec Ia S Ω Ω -r3 R1 r2 1 . R4 T N-i 1 □-Y i H la v kterých Ri, R2, r3, R4, Q a Y mají význam specifikovaný v patentovém nároku 1 .
  7. 7. Sloučenina podle předcházejícího patentového nároku a vybraná ze skupiny obsahující:
    N-[2- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 129),
    2' - [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] oktanilid (Sloučenina 130),
    4-Bromo -2'- [3-chloro 4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] butanilid (Sloučenina 131),
    Etyl 2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] sukcinanilát (Sloučenina 132), • φφ ·· φ ·* *· • Φφφ φ · · · φ · • φ φφφφ ·· » ··« * · ······♦ · φ φ · · · · φ · φφφ ·· φφ φ ·♦ ··«
    2-(2-Metoxy-etoxy) -2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)}
    fenylamino] acetanilid (Sloučenina 133) , N,N-dimetyl -Ν'- 2- [3-chloro -4 - (2- metyl (thiobenzoyl) fenylamino] fenylsukcinamid (Sloučenina 134) , 2-Hydroxy -2'- [3-fluoro -4- (2- metyl (thiobenzoyl) fenylamino] acetanilid (Sloučenina 137) , 2-Amino 2' - [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl) fenylamino] acetaniiid (Sloučenina 138) ,
    Etyl -2- [2-[3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] aniiino) acetát (Sloučenina 139),
    5'-Bromo -2' - [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] but -3- enanilid (Sloučenina 143),
    5'-Bromo -2'- [3-chloro -4- (2- metyl (thiobenzoyl)) fenylamino] -4- metylpentaanilid (Sloučenina 144),
    N-[5-Bromo -2- [3-etoxy -4- (4- etoxy -2- metyl (thiobenzoyl)) -fenylamino] fenyl] sukcinamová kyselina (Sloučenina 147),
    N-[5-Bromo - -2- [3-chloro -4- fenylamino] fenyl] sukcinamová N-[5-Bromo -2- [3-chloro (thiobenzoyl )) fenylamino] (Sloučenina 150), N-[5-Bromo -2- [3-fluoro fenylamino] fenyl] sukcinamová N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- fenylamino] fenyl] sukcinamová N-[5-Bromo -2- [3-chloro -4- fenylamino] fenyl] sukcinamová a jejich soli s farmaceuticky a solváty.
    (2,3- dimetyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 148),
    -4- (4- chloro -2- metyl fenyl] sukcinamová kyselina
    -4- (2-metyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 151), (2,4,5-trimetyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 152), (2,5- dimetyl (thiobenzoyl)) kyselina (Sloučenina 154), přijatelnými kyselinami, hydráty
  8. 8. Farmaceutický preparát obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle jednoho patentových nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně spolu s druhou aktivní složkou volitelně vybranou ze skupiny obsahující • »♦ ·· · • · • ·· »«· · glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivující destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, β-adrenergní látky, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  9. 9. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 7 pro přípravu léku pro léčbu a/nebo profylaxi astmatu, alergie, artritidy včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických zánětlivých onemocnění střeva (Crohnova choroba), proliferativních a zánětlivých onemocnění kůže, jako je například psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického soku, AIDS a akné.
  10. 10. Způsob léčby a/nebo profylaxe astmatu, alergie, artritidy včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických zánětlivých onemocnění střeva (Crohnova choroba), proliferativních a zánětlivých onemocnění kůže, jako je například psoriáza a atopická dermatitida, uveitida, septický šok, AIDS a osteoporóza, kterýžto způsob je charakterizován podáním pacientům trpícím řečenými onemocněními účinného množství jedné nebo více sloučenin popsaných v jakémkoli z patentových nároků 1-7, volitelně spolu nebo souběžně s jednou nebo více terapeuticky aktivními složkami vybranými ze skupiny obsahující glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivující destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, βadrenergní látky, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin) a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ200283A 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa CZ200283A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14416699P 1999-07-16 1999-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200283A3 true CZ200283A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22507383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200283A CZ200283A3 (cs) 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6566554B1 (cs)
EP (1) EP1210320B1 (cs)
JP (1) JP2003505361A (cs)
KR (1) KR20020022778A (cs)
CN (1) CN1181048C (cs)
AT (1) ATE277891T1 (cs)
AU (1) AU769138B2 (cs)
CA (1) CA2379273A1 (cs)
CZ (1) CZ200283A3 (cs)
DE (1) DE60014404T2 (cs)
DK (1) DK1210320T3 (cs)
ES (1) ES2228555T3 (cs)
HK (1) HK1047273A1 (cs)
HU (1) HUP0201846A3 (cs)
PL (1) PL352944A1 (cs)
PT (1) PT1210320E (cs)
RU (1) RU2239628C2 (cs)
SI (1) SI1210320T1 (cs)
WO (1) WO2001005746A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
AU762481C (en) * 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
CA2408727A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
IL153378A0 (en) * 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
EP1423356A2 (en) * 2001-08-28 2004-06-02 Leo Pharma A/S Novel aminobenzoephenones
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2004056762A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Leo Pharma A/S Novel aminobenzophenone compounds
ZA200510137B (en) * 2003-07-24 2007-04-25 Leo Pharma As Novel aminobenzophenone compounds
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PT1828148E (pt) 2004-12-13 2010-05-04 Leo Pharma As Compostos de amino benzofenona substituídos por triazol
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8105587B2 (en) * 2005-10-26 2012-01-31 Novartis Ag Methods of treating arthritis using IL-1β binding molecules
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201846A3 (en) 2002-11-28
KR20020022778A (ko) 2002-03-27
US6566554B1 (en) 2003-05-20
PL352944A1 (en) 2003-09-22
ES2228555T3 (es) 2005-04-16
AU5806800A (en) 2001-02-05
DK1210320T3 (da) 2005-01-31
WO2001005746A1 (en) 2001-01-25
HK1047273A1 (en) 2003-02-14
DE60014404D1 (de) 2004-11-04
JP2003505361A (ja) 2003-02-12
CN1181048C (zh) 2004-12-22
EP1210320B1 (en) 2004-09-29
HUP0201846A2 (en) 2002-10-28
ATE277891T1 (de) 2004-10-15
PT1210320E (pt) 2005-01-31
CN1361763A (zh) 2002-07-31
RU2239628C2 (ru) 2004-11-10
CA2379273A1 (en) 2001-01-25
EP1210320A1 (en) 2002-06-05
SI1210320T1 (en) 2005-02-28
AU769138B2 (en) 2004-01-15
DE60014404T2 (de) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6555710B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
CZ200283A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
JP4684515B2 (ja) ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
EP1202959B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1-beta and tnf-alpha
US6750253B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1β and tnf-α
US6624199B1 (en) Aminobenzophenones
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α