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Die
Erfindung betrifft eine entzündungshemmende
Wirkungen zeigende, bislang unbekannte Klasse von Verbindungen,
pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten,
Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und ihre Verwendung bei
der Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis,
rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis eingeschlossen, Gicht,
Atherosklerose, chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn), proliferativer
und entzündlicher
Hautstörungen,
wie Psoriasis und atopischer Dermatitis, Uveitis, septischem Schock,
AIDS und Akne.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Zuvor
ist eine Reihe von nah verwandten Aminobenzophenonen (z.B. 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)benzophenon)
beschrieben worden (Hussein, F. A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54–66 (1981)).
Ihre Verwendung wird jedoch nicht beschrieben. In der PCT/DK98/00008
werden Aminobenzophenon-Inhibitoren für die in vitro-Sekretion von
Interleukin 1β(IL-1β) und des
Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beschrieben;
das heißt
die Verbindungen sind für
die Behandlung von entzündlichen
Erkrankungen, deren Pathogenese mit der Produktion von Cytokinen
einhergeht, wie Asthma, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis
und atopischer Dermatitis, potentiell geeignet. Außerdem wurden
die Verbindungen der PCT/DK 98/00008 im Hinblick auf entzündungshemmende
Eigenschaften in vivo im Maus-Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)-induzierten chronischen
Hautentzündung
untersucht (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335–341 (1989);
Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford, J. G.
et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P. L. et. al., Skin
Pharmacol., 4, 262-271
(1991)). In diesem Modell für
chronische Hautentzündung
zeigten die Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie die Referenzverbindung
Hydrocortison.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es, weitere pharmakologisch aktive
Aminobenzophenon-Derivate und verwandte Verbindungen zur Verfügung zu
stellen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
durch neue Aminobenzophenon-Derivate der allgemeinen Formel I, für die man
gefunden hat, dass sie starke Inhibitoren der in vitro Sekretion
von Interleukin 1β (IL-1β) und des
Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) sind, was
sie für
die Behandlung entzündlicher
Erkrankungen, an deren Pathogenese die Sekretion und Regulation
von Zytokinen und insbesondere von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beteiligt
sind, potentiell brauchbar macht. Die Inhibition oder das Herunterregulieren
der Zytokine ist möglicherweise
auf eine Hemmung von MAP-Kinasen zurückzuführen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen
Formel I
worin R
1 und
R
3 unabhängig
für einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten stehen, die
ausgewählt
sind unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C
1-C
3)-Alkyl, einer
(C
2-C
3)-olefinischen Gruppe,
(C
1-C
3)-Alkoxy,
(C
1-C
3)-Alkylthio,
(C
1-C
6)-Alkylamino,
(C
1-C
3)-Alkoxycarbonyl,
Cyano, CONH
2, Phenyl oder Nitro, mit der
Maßgabe,
dass für
den Fall, dass R, für
einen Substituenten steht, dieser in der Ortho-Position sitzt, und
für den
Fall, dass R, für
mehr als einen Substituenten steht, wenigstens ein R
1-Substituent
in der Ortho-Position sitzt;
und R
2 für einen
Substituenten in Ortho-Position steht, wobei der Substituent ausgewählt ist
unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino,
(C
1-C
3)-Alkyl, einer
(C
2-C
3)-olefinischen
Gruppe, (C
1-C
3)-Alkoxy,
(C
1-C
3)-Alkylthio,
(C
1-C
6)-Alkylamino,
(C
1-C
3)-Alkoxycarbonyl,
Cyano -CONH
2, Phenyl oder Nitro; und R
3 des weiteren für Wasserstoff, Carboxy oder
Carbamoyl stehen kann;
R
4 für Wasserstoff,
(C
1-C
3)-Alkyl oder
Allyl steht;
X für
Sauerstoff oder Schwefel steht;
Q für -(CO)-, -(CS)- oder eine
Bindung steht;
Y für
(C
5-C
15)-Alkyl (oder
für (C
6-C
15)-Alkyl oder
mit R
5 substituiertes (C
5-C
15)-Alkyl Alkyl, falls Q eine Bindung ist);
für eine
(C
2-C
15)-olefinische
Gruppe; einen (C
3-C
10)-monocyclischen
Kohlenwasserstoff; oder für
Phenyl steht; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem
oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der unten
definierten Formel R
5 substituiert sein
kann; oder Y für
(C
1-C
4)-Alkyl, das
mit einem oder mehreren Substituenten der Gruppe R
5 substituiert
ist; oder für
eine Gruppe der Formel -(Z- O)
n-Z, worin Z für (C
1-C
3)-Alkyl steht, n eine ganze Zahl >1 ist, steht; und keine
fortlaufende lineare Sequenz von Atomen in der Y-Gruppe die Zahl
15 übersteigt;
R
5 für
Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C
1-C
3)-Alkoxy, (C
1-C
3)-Alkylthio,
(C
1-C
6)-Alkylamino,
(C
1-C
3)-Alkoxycarbonyl,
Cyano, Azido, Nitro, -COOH, -CONH
2, -CONHR' oder COONR'R' steht, worin R' für
(C
1-C
3)-Alkyl steht;
oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, oder ein Hydrat oder Solvat davon.
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In
Verbindungen der Formel I stehen R1 vorzugsweise
für einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, die ausgewählt sind
unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano
oder -CONH2;
R2 für einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, der
ausgewählt
ist unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl,
Amino, (C1-C3)-Alkyl,
(C2-C3)-Alkenyl,
(C1-C3)-Alkoxy;
R3 für
einen oder mehrere, gleich oder verschiedene Substituenten steht,
die ausgewählt
sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano,
Carboxy oder -CONH2;
R4 für Wasserstoff,
(C1-C2)-Alkyl oder
Allyl;
X für
Sauerstoff oder Schwefel;
Q für -(CO)- oder eine Bindung;
Y
für (C5-C10)-Alkyl (oder
für (C6-C15)-Alkyl oder
mit R5 substituiertes (C5-C10)-Alkyl, falls Q eine Bindung ist); für (C2-C3)-Alkenyl; (C3-C8)-Cycloalkyl;
eine (C3-C8)-Cycloalkengruppe;
oder
Phenyl; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder
mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
sein kann, die ausgewählt
sind unter der unten definierten Formel R5;
oder für mit
einem oder mehreren Substituenten der Formel R5 substituiertes
(C1-C4)-Alkyl; oder
eine Gruppe der Formel -(Z-O)n-Z, worin
Z für (C1-C3)-Alkyl steht,
n eine ganze Zahl >1
ist; und keine fortlaufende lineare Sequenz von Atomen in der Gruppe
Y die Zahl 9 übersteigt;
R5 für
Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C2)-Alkoxy,
(C1-C4)-Alkylamino,
(C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano,
Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -CONR'R' steht, worin R' für
(C1-C2)-Alkyl steht.
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Bevorzugter
steht R1 für einen oder mehrere, gleiche
oder verschiedene Substituenten, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor,
Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy; R2 für einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, die ausgewählt sind
unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy;
R3 für
einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, die
ausgewählt
sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder
Methoxy; R4 für Wasserstoff; X für Sauerstoff;
Q für -(CO)- oder
eine Bindung; Y für
(C5-C7)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl; wobei
jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen
oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind
unter der Formel R5; für (C1-C4)-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten
der Formel R5 substituiert ist; oder für eine Gruppe
der Formel -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, wobei R5 vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino
(C1-C2)-Alkoxycarbonyl,
-COOH, -CONH2 oder CON(CH3)2 steht.
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Es
ist bevorzugt, dass in Verbindungen der Formel I Q nicht für -(CO)-
steht, falls Y für
-CF3 steht.
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Die
Phenylgruppe von R1 und R2 kann
gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Hydroxy; Amino; Nitro;
Cyano; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom; Methyl oder
Methoxy.
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Spezifische
Verbindungen der Formel 1 sind:
N-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
101),
2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]octananilid
(Verbindung 102),
4-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]butananilid
(Verbindung 103),
Ethyl-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]succinanilat
(Verbindung 104),
2-(2-Methoxy-ethoxy)-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 105),
N,N-dimethyl-N'-2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl-succinamid
(Verbindung 106),
2-Hydroxy-2'-[3-chloro-4-(2-methoxybenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 107),
2-Hydroxy-2'-[3-chloro-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 108),
2-Hydroxy-2'-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 109),
2-Amino-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 110),
Ethyl-2-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]anilino]acetat
(Verbindung 111),
2-Chlor-4-(2-(6-hydroxyhexylamino)phenylamino]-2'-methylbenzophenon
(Verbindung 112),
2-Chlor-4-[2-(3-hydroxypropylamino)phenylamino]-2'-methylbenzophenon
(Verbindung 113),
5'-Brom-2'-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]hexanilid
(Verbindung 114),
5'-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]but-3-enanilid
(Verbindung 115),
5'-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-4-methylpentananilid
(Verbindung 116),
2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-2-methylpentanilid
(Verbindung 117),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]succinamin-säure (Verbindung
118),
N-[5-Brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl-succinaminsäure (Verbindung
119),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
120),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
121),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
122),
N-[5-Brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
123),
N-[5-Brom-2-(3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
124),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
125),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
126),
N-[5-Brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung 127),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
128),
und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren,
Hydrate und Solvate.
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Verbindungen
der Formel I, worin entsprechend der nachstehenden Formel Ia X=S
ist, sind ebenfalls im Allgemeinen bevorzugt.
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, Q und Y obige Bedeutungen haben.
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Spezifische
Verbindungen der Formel Ia sind:
N-[2-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
129),
2'-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]octananilid
(Verbindung 130),
4-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]butananilid
(Verbindung 131),
Ethyl-2'-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]succinanilat
(Verbindung 132),
2-(2-Methoxy-ethoxy)-2'-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 133),
N,N-Dimethyl-N'-2-[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl-succinaminsäure (Verbindung 134),
2-Hydroxy-2'-[3-chlor-4-(2-methoxy(thiobenzoyl))-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 135),
2-Hydroxy-2'-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 136),
2-Hydroxy-2'-[3-fluor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 137),
2-Amino-2'-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 138),
Ethyl-2-[2-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]anilino]acetat
(Verbindung 139),
2-Chlor-4-[2-(6-hydroxyhexylamino)phenylamino]-2'-methyl(thiobenzophenon)
(Verbindung 140),
2-Chlor-4-[2-(3-hydroxypropylamino)phenylamino]-2'-methyl(thiobenzophenon)
(Verbindung 141),
5'-Brom-2'-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]hexanilid
(Verbindung 142),
5'-Brom-2'-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]but-3-enanilid
(Verbindung 143),
5'-Brom-2'-[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]-4-methylpentananilid
(Verbindung 144),
2'-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]-2-pentanilid
(Verbindung 145),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung 146),
N-[5-Brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
147),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
148),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung 149),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung 150),
N-(5-Brom-2-[3-fluor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
151),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-timethyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
152),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung 153),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
154),
N-[5-Brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung 155),
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methyl(thiobenzoyl))-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung 156),
und
Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
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Ebenfalls
bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen,
in denen R1, R2 und R3 für
einen Substituenten stehen.
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Die
Verbindungen der Formeln I und Ia können in Form ihrer Salze verwendet
werden, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen
Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Phosphorsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und
Maleinsäure,
gebildet werden können,
wobei diese Aufzählung
nicht einschränkend
zu verstehen ist.
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Im
Rahmen der vorliegenden Beschreibung besitzen die nachfolgend aufgeführten Begriffe
die folgenden Bedeutungen, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt
ist:
"Alkyl" steht für eine beliebige
einwertige Gruppe, die sich von einem Alkan durch Entfernen eines
Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom ableitet, und umfasst
die Unterklassen normales Alkyl (n-Alkyl), d.h. primäre, sekundäre bzw.
tertiäre
Alkylgruppen, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise (C1-C3)-Alkyl, (C1-C5)-Alkyl, (C5)-Alkyl, (C6-C10)-Alkyl, (C6-C15)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkan steht für einen
acyclischen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff der
allgemeinen Formel CnH2n+2,
der also nur aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
"Olefinische Gruppe" bezeichnet einen
linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoff mit einer oder
mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die gegebenenfalls
E- oder Z-Stereochemie aufweisen, und der angegebenen Anzahl an
Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören
beispielsweise olefinische (C2-C15)-Gruppen, vorzugsweise (C2-C15)-Alkenyl; olefinische (C2-C3)-Gruppen, vorzugsweise (C2-C3)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl;
und 2-Methyl-2-propenyl. Olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung,
die hier als Alkenyl bezeichnet werden, sind bevorzugt.
"Alkoxy" bezieht sich im
weiten Sinn einen Rest der Formel -OR, worin R für wie vorstehend definiertes
Alkyl steht, beispielsweise (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy; n-Propoxy und
dergleichen.
"(C1-C3)-Alkylthio" bezieht sich im
weiten Sinn einen Rest der Formel -SR, worin R für wie vorstehend definiertes
Alkyl steht, wozu Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und 2-Propylthio gehören.
„(C1-C6)-Alkylamino" bezieht sich im
weiten Sinn auf einen Rest der Formel -NHR oder -NR2,
worin R für
wie vorstehend definiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wozu beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)amino
und n-Butyl(ethyl)amino
gehören.
„(C1-C3)-Alkoxycarbonyl" bezieht sich im
weiten Sinn auf einen Rest der Formel -COOR, worin R für wie vorstehend
definiertes Alkyl steht, wozu Methoxycarbonyl, Ethoxcarbonyl, n-Propoxycarbonyl
und i-Propoxycarbonyl gehören.
Zu „monocyclischen
(C3-C10)-Kohlenwasserstoffgruppen" gehören gesättigte Cycloalkane
und ungesättigte
cyclische Olefine, wie Cycloalkene mit einer endocyclischen Doppelbin dung
und 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; hierzu gehören beispielsweise (C3-C8)-Cycloalkyl,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl, eine (C3-C10)-Cycloalkengruppe
und eine (C3-C8)-Cycloalkengruppe.
Spezielle Beispiele sind Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-2-enyl,
Cyclohex-3-enyl und Cyclonon-4-enyl.
„Amino" meint die Gruppe -NH2.
"Carbamoyl" bezeichnet im weiten
Sinn einen Rest der Formel -CONH2, -CONHR
oder -CONRR', worin
R und R' für wie vorstehend
definiertes Alkyl stehen.
"Carboxy" bezeichnet im weiten
Sinn einen Rest der Formel -COOH.
"Halogen" kann gleich oder verschieden sein und
steht für
Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt
sind.
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Pharmakologische
Methoden
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Um
die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in vitro zu untersuchen, bestimmte man die Inhibition der IL-1β- und TNF-α-Sekretion
folgendermaßen:
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Man
bestimmte die Zytokinproduktion im Medium von Lipopolysaccharid
(LPS)-stimulierten
peripheren mononukleären
Blutzellen. Man isolierte die mononukleären Zellen aus humanem peripheren
Blut mittels Lymphoprep® (Nycomed, Norwegen)-Fraktionierung und
suspendierte sie in RPMI 1640 (Wachstumsmedium) mit fötalem Kälberserum
(FCS, 2%) bei einer Konzentration von 5 × 105 Zellen/ml.
Man inkubierte die Zellen als Aliquots von 1 ml in 24-Well-Gewebekulturplatten.
Testverbindungen löste
man in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 mM) und verdünnte mit Medium. Man gab die
Verbindungen 30 Minuten zu den Zellen und dann LPS (1 m/ml Endkonzentration)
dazu. Man inkubierte die Platten 18 Stunden und bestimmte die Konzentration
von IL-1β und
TNF-α in
dem Medium mittels Enzymimmunoassays (ELISA). Man berechnete die
mittleren Hemmkonzentrationen (IC50) der
Verbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
vermögen
ebenfalls die polymorphonukleäre
(PMN) Superoxid-Sekretion mit ähnlicher
Aktivität
zu hemmen, auch ein Hinweis auf möglicherweise brauchbare entzündungshemmende
Wirkstoffe. Die Verbindungen wurden folgendermaßen getestet:
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Man
isolierte humane polymorphonukleäre
(PMN) Granulozyten aus humanem Blut mittels Dextransedimentation,
Lymphoprep®-Fraktionierung
und hypotonischer Lyse kontaminierender Erythrozyten. Man bestimmte
die Superoxidanion-Bildung als die Superoxiddismutase-inhibierbare
Reduktion von Ferricytochrom C (Madhu, S.B. et al., Inflammation,
16, 241, (1992)).
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Man
suspendierte die Zellen in Hanks ausbalancierter Salzlösung und
inkubierte 10 Minuten bei 37°C mit
den Testverbindungen. Man primte die Zellen 10 Minuten durch Zugabe
von TNF-α (3
ng/ml Endkonzentration) und gab dann 3 Minuten Ferricytochrom C
(750 μg/ml
Endkonzentration), Rinderserumalbumin (BSA, 1 mg/ml Endkonzentration)
und Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP 10–7 M
Endkonzentration) dazu. Die Zellen wurden auf Eis abgeschreckt und
abzentrifugiert. Man bestimmte die optischen Dichten des zellfreien Überstandes
in einem Spektrophotometer. Man berechnete die mittlere Hemmkonzentration
(IC50) der Verbindungen. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Tabelle
1 Inhibition in vitro der Produktion von Zytokinen und PMN-Superoxid
durch erfindungsgemäße Verbindungen
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Diese
Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Produktion
von IL-1, TNF-α und
PMN-Superoxid zu inhibierten vermögen, wobei sie ähnliche
pharmakologische Aktivitäten
zeigen wie die Verbindungen aus dem Stand der Technik, was sie für die Behandlung
entzündlicher
Erkrankungen potentiell brauchbar macht.
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Um
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in vivo zu untersuchen, kann man das Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat
(TPA)-induzierten murinen chronischen Hautentzündung verwenden (De Young, L.M.
et al, Agents Actions, 26, 335–341
(1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197–204 (1985);
Alford J.G. et al, Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al,
Skin Pharmacol, 4, 262–271
(1991)), siehe die Beschreibung der Methode in PCT/DK98/00008, die
durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Offenbarung ist. Diese Ergebnisse
zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
verglichen mit bekannten Referenzverbindungen, z.B. Hydrocortison
mit seinen bekannten Nebenwirkungen, gleich stark wirken, während die
erfindungsgemäßen Verbindungen
gut ver tragen werden und nicht toxisch sind. Einige Mitglieder der
vorliegenden Verbindungsklasse zeigen eine sehr geringe Absorption,
was sie für
die Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen besonders
brauchbar macht. Für
gewöhnlich
können
sie über
orale, intravenöse,
intraperitoneale, intranasale, topische oder transdermale Wege verabreicht
werden.
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Herstellungsverfahren
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auf vielfältige,
dem mit der organischen Synthese vertrauten Fachmann geläufige Weise
hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den nachfolgend
beschrieben Verfahren, in Kombination mit Verfahren, die aus der
synthetischen organische Chemie bekannt sind oder deren Variationen,
die dem Fachmann geläufig
sind, hergestellt werden. Zu bevorzugten Verfahren gehören die
nachstehend beschriebenen, ohne darauf beschränkt zu sein.
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Die
neuen Verbindungen der Formeln I und Ia können mittels der in diesem
Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln
durchgeführt, die
für die
verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die durchzuführenden
Umsetzungen geeignet sind. Es versteht sich von selbst, dass es
sich bei den in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren vorgeschlagenen
Reaktionsbedingungen, einschließlich
der Wahl des Lösungsmittels,
der Reaktionsatmosphäre,
der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und des Aufarbeitungsverfahrens,
um Standardbedingungen für
diese Reaktion handelt, was für
den Fachmann leicht zu erkennen sein sollte. Für den Fachmann auf dem Gebiet
der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an unterschiedlichen
Stellen der Eduktmoleküls
befindlich Funktionalitäten
mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein
müssen.
Es ist möglich,
dass zu einer bestimmten Klasse gehörige Verbindungen der Formel
I mit bestimmten Reaktionsbedingungen in einigen der beschriebenen
Verfahren nicht kompatibel sind. Dem Fachmann sind solche Einschränkungen
der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig und
alternative Verfahren können
verwendet werden.
und R
1,
R
2, R
3, R
4, X und Y haben obige Bedeutungen.
-
Schema 1
-
Erfindungsgemäße Verbindungen,
in denen Q für
-(CO)- steht, können
mit einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein Amin der
Formel II mit einer Säure
der Formel III oder einem aktivierten Derivat davon, wie in Schema
1 gezeigt ist, worin R1, R2,
R3, R4, X und Y
wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, koppelt, mit der
Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die
in der Kopplungsreaktion möglicherweise
reaktiv sind, vor Durchführung
der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder
entschützten
kann.
-
Man
führt die
Kopplungsreaktion oder Kondensation aus, indem man eines von vielen
zur Bildung von Amidbindungen dem Fachmann der organischen Synthese
bekannten Verfahren verwendet. Zu diesen Verfahren gehören Standard-Kopplungsprozeduren,
wie das Verfahren der gemischten Carbonsäureanhydride (Isobutylchlorformiat),
das Verfahren der Carbodiimide (N,N-Dimethylaminopropyl-NI-ethylcarbodiimid (EDC), Dicyclohexylcarbodiimid,
Diisopropylcarbodiimid), das Verfahren aktivierter Ester (Pentafluorphenylester,
p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidoester), das Carbonyldiimidazol-Verfahren,
das Azid-Verfahren, das Verfahren der Phosphorreagenzien, wie BOP-Cl,
das Azid-Verfahren, die Umwandlung einer Säure der Formel (III) in ein
Säurechlorid,
ohne hierauf beschränkt
zu sein. Einige dieser Verfahren (insbesondere das der Carbodiimide)
können
durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) verbessert werden.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen,
in denen C=X und Q gleichzeitig für -(CS)- stehen, können aus
erfindungsgemäßen Verbindungen,
in denen C=X oder Q oder beide für
-(CO)- steht, mit einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man
ein geeignetes Thiocarbonylierungsagens verwendet, wie Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawssons
Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid)
oder ähnliches.
-
Alternativ
können
erfindungsgemäße Verbindungen,
worin Q für
-(CS)- steht, mit einem Verfahren hergestellt werden, wobei man
ein Amin der Formel II mit einem thioacylierenden Agens der Formel
IV, wie in Schema 2 gezeigt, worin R
1, R
2, R
3, R
4,
X und Y wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, koppelt,
mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen,
die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv
sind, vor Durchführung
der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder
entschützten
kann. Zu solchen thioacylierenden Agenzien gehören beispielsweise Thionoester,
Dithioester und N-Thioacylazole (von Imidazol, Triazol, Benzimidazol
und Benzotriazol abgeleitet), ohne hierauf beschränkt zu sein.
und R
1, R
2, R
3,
R
4, X und Y haben obige Bedeutungen.
-
Schema 2
-
Erfindungsgemäße Verbindungen,
in denen Q eine Bindung ist, können
durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem man ein Amin
der Formel II mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, wie in
Schema 3 dargestellt, koppelt, wobei R
1,
R
2, R
3, R
4, X und Y wie in der allgemeinen Formel
I definiert sind, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder
funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv
sind, vor Durchführung
der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder
entschützten
kann.
und R
1,
R
2, R
3, R
4, X und Y haben obige Bedeutungen.
-
Schema 3
-
Zu
den Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel Y gehören typischerweise
Iodide (L = I), Bromide (L = Br), Chloride (L = Cl) und Sulfonate
(L = OSO2R, worin ' für
Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht), wobei diese Aufzählung nicht
einschränkend
zu verstehen ist.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
der allgemeinen Formel II (X = O) können mit mehreren, dem Fachmann
der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema 4 gezeigt, wobei
man im entscheidenden Verfahrensschritt eine Amin der Formel VII
mit einem Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid oder Triflat der Formel
VIII, wie in Schema 4 gezeigt, worin R
1,
R
2, R
3 und R
4 wie in der allgemeinen Formel I definiert
sind, koppelt, was zu einem Kopplungsprodukt der allgemeinen Formel
VI führt,
mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen,
die in der Kopplungsreaktion möglicherweise
reaktiv sind, vor Durchführung
der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder
entschützten
kann. Diese Verbindung VI kann dann zu dem entsprechenden Amin mit
der allgemeinen Formel II reduziert werden, indem man mit gewöhnlichen
reduzierenden Mitteln behandelt. Zu solchen reduzierenden Mitteln
gehören
beispielsweise Zinn(II)-chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat, oder
Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff.
FGI: Umwandlung
funktioneller Gruppen
und R
1, R
2, R
3, R
4,
und Y haben obige Bedeutungen.
-
Schema 4
-
Die
Kopplungsreaktion erfolgt unter Anwendung jeglicher Verfahren zur
Herstellung von Diphenylaminen, die dem Fachmann auf dem Gebiet
der organischen Synthese geläufig
sind. Bevorzugt ist das Verfahren der nucleophilen aromatischen
Substitution, bei dem man ein Amin mit einem Arylfluorid oder einem
Arylchlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel
koppelt. In diesem Verfahren haben sich die Basen Kalium-tert-butoxid
(KOt-Bu), Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu), Natriumhydrid (NaH) und
Kaliumhydrid (KH) als am besten geeignet erwiesen; andere Basen
können
jedoch auch verwendet werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt üblicherweise
bei Raumtemperatur (20–25 °C) in dipolar
aprotischen Lösungsmitteln,
wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon
(NMP) unter einer Inertatmosphäre,
wie Argon oder Stickstoff.
-
Alternativ
kann die Kopplungsreaktion mittels des Palladium-katalysierten Aminierungsverfahrens
erfolgen, bei dem man ein Amin mit einem Arylhalogenid (Iodid, Bromid,
Triflat oder in einigen Fällen
Chlorid) in Gegenwart einer Base, einer geeigneten Palladiumquelle
und einem geeigneten Phosphinliganden in einem inerten Lösungsmittel
koppelt.
-
Für die im
Verfahren verwendete Palladium-Verbindung gibt es keine besonderen
Einschränkungen, wobei
als spezifische Beispiele Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid,
Palldium(II)bromid, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II),
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
zu nennen sind. Zu den bevorzugten Liganden gehören racemisches und nicht racemisches
2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl (nachfolgend
als BINAP bezeichnet), Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
Bis[(2-diphenylphosphin)phenyl]-ether
(DPEphos), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl, 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl
und 9,9-Dimethyl-4,6-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos), wobei
diese Aufzählung
nicht einschränkend
zu verstehen ist. Die in diesem Verfahren eingesetzte Menge an Palladium
und Liganden liegt üblicherweise
im Bereich von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem
aromatischen Halogenid (oder Triflat). Als am besten geeignete Basen
in diesem Verfahren haben sich Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu) und Cäsiumcarbonat
(Cs2CO3) erwiesen; andere
Basen können
jedoch auch eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise
bei erhöhter
Temperatur (80–120 °C) in inerten
Lösungsmitteln,
wie 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran in einer Inertatmosphäre, wie
Argon oder Stickstoff.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen,
in denen R4 nicht für Wasserstoff steht, können durch
ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem man ein Amin der Formel
VI (R4 = H) mit einem Alkylierungsmittel,
wie in Schema 4 dargestellt, koppelt, wobei R1,
R2, R3 und R4 wie in der allgemeinen Formel I definiert
sind, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle
Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind,
vor Durchführung
der Kopplungsreaktion ihrerseits schützen und anschließend wieder
entschützen
kann.
-
Zu
den Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R-Y gehören typischerweise
Iodide (Y = I), Bromide (Y = Br), Chloride (Y = Cl) und Sulfonate
(Y = OSO2R', worin R' für
Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht), wobei diese Aufzählung nicht
einschränkend
zu verstehen ist.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
können
in besonderen Fällen
durch eine einfache Umwandlung der funktionellen Gruppe (FGI; functional
group interconversion) hergestellt werden; dabei handelt es sich
um ein dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufiges Standardverfahren,
bei welchem eine funktionelle Gruppe in Verbindungen der allgemeinen
Formel I (oder irgendeinem anderen hier beschriebenen Zwischenprodukt)
in einem oder mehreren Syntheseschritten in eine davon verschiedene
funktionelle Gruppe unter Erhalt einer neuen Verbindung der allgemeinen
Formel I überführt wird.
Beispiele für
solche Verfahren sind die Hydrolyse eines Esters zu einer Säure unter
basischen Bedingungen, Entschützung
eines Methylethers zu einem Phenol beispielsweise durch Behandlung
mit Bortribromid (BBr
3) und katalytische
Hydrierung eines Olefins zu einem gesättigten Kohlenwasserstoff,
wobei diese Aufzählung
nicht einschränkend
zu verstehen ist.
and R
1 und R
2 haben obige
Bedeutungen.
-
Schema 5
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
der allgemeinen Formel VII können
mit mehreren, dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Verfahren
hergestellt werden. Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema
5 gezeigt. Im entscheidenden Schritt kop pelt man ein Bromid (oder
Iodid) der allgemeinen Formel X mit einem Säurechlorid der allgemeinen
Formel XI, was das Benzophenon der allgemeinen Formel IX ergibt. Diese
Verbindung IX kann dann zum entsprechenden Amin der allgemeinen
Formel VII reduziert werden, indem man mit einem gewöhnlichen
reduzierenden Agens behandelt. Zu solchen reduzierenden Agenzien
gehören
beispielsweise Zinn(II)-chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat
oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff.
Die Kopplungsreaktion führt
man durch, indem man das Bromid (X) in eine reaktive Organometallzwischenstufe überführt, z.B.
indem man mit Butyllithium behandelt, was das Lithiumderivat ergibt,
oder indem man mit Magnesium behandelt, was das Magnesiumderivat
ergibt. Die Reaktivität
dieses Zwischenprodukts wird dann mittels Transmetallierung, beispielsweise
zu Zink durch Behandlung mit ZnCl2, ZnBr2 oder Znl2, moduliert.
Diese Organozinkverbindung koppelt man dann mit dem Säurechlorid
der allgemeinen Formel XI unter dem Einfluss eines Palladium (0)-Komplexes
in katalytischer Menge. Zu solchen Katalysatoren gehören beispielsweise
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylarsin)-palladium(0),
Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), oder Benzylchlorbis(triphenyl-phosphin)palladium(II),
ohne hierauf beschränkt
zu sein.
-
In
einigen Fällen
kann es vorteilhafter sein, die Reaktionsfolge des oben beschriebenen
Verfahrens zu ändern.
Die beschrieben Folge der Verfahrensschritte soll bezüglich der
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I nicht einschränkend verstanden werden; eine Änderung
der Reaktionsfolge stellt eine für
den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtliche
Alternative dar.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sollen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden,
die für
die Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignet sind.
-
Die
für die
therapeutische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der
Formel I oder Ia (welche im Folgenden als aktiver Inhaltsstoff bezeichnet
wird) hängt
selbstverständlich
von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu
behandelnden Säuger
ab. Eine für
die systemische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der
Formel I beträgt
0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht,
wobei eine Dosis von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers am
bevorzugtesten ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag
verabreicht wird.
-
Auch
wenn der aktive Inhaltsstoff allein in Rohform verabreicht werden
kann, ist es dennoch bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung
bereit zu stellen. Geeigneterweise liegt der aktive Inhaltsstoff
in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die For mulierung,
vor. Geeigneterweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung
0,07 mg bis 1 g des aktiven Inhaltsstoffs. Bei der topischen Verabreichung liegt
der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20
Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor, wobei der aktive Inhaltsstoff
auch bis zu 50 Gew.-% ausmachen kann. Für die nasale oder buccale Verabreichung
geeignete Formulierungen können
0,1 bis 20 Gew.-%, z.B. etwa 2 Gew.-% aktiven Inhaltsstoff enthalten.
-
Der
Begriff „Dosierungseinheit" bezeichnet eine
standardisierte Dosis, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten
verabreicht werden kann, die außerdem
leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei eine physikalisch
und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, welche entweder den aktiven
Inhaltsstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln
oder Trägern
enthält.
-
Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
umfassen sowohl bei der Anwendung im Veterinärbereich als auch in der Humanmedizin
einen aktiven Inhaltsstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger sowie
gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der/die Träger müssen dahingehend „verträglich" sein, dass sie mit
den anderen Formulierungsbestandteilen kompatibel und für den Rezipienten
nicht schädlich
sind.
-
Zu
den Formulierungen gehören
solche Formen, die für
die orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane,
intramuskuläre
und intravenöse),
transdermale, intraartikuläre,
topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
-
Die
Formulierungen können
geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten bereit gestellt
werden und können
durch alle auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt
werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, in welchem der aktive
Inhaltsstoff mit dem Träger,
welcher einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt, in Kontakt
bringt. In der Regel werden die Formulierungen hergestellt, indem
man den aktiven Inhaltsstoff mit einem flüssigen Träger oder einem fein zerteilten
festen Träger
oder mit beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und anschließend, sofern
erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
-
Erfindungsgemäße Formulierungen,
die für
die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten,
wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine
vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten; in Form
eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer
wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit;
oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion
oder Wasser-in-Öl- Emulsion, vorliegen.
Der aktive Inhaltsstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums
oder einer Paste verabreicht werden.
-
Formulierungen
für die
rektale Verabreichung können
in Form eines Zäpfchens,
welches den aktiven Inhaltsstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder
in Form eines Klistiers vorliegen.
-
Zu
Formulierungen, die für
die parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören geeigneterweise eine sterile ölige oder
wässrige
Zubereitung des aktiven Inhaltsstoff, welche vorzugsweise mit dem
Blut des Rezipienten isotonisch ist.
-
Formulierungen,
die für
die intraartikuläre
Verabreichung geeignet sind, können
in Form einer sterilen wässrigen
Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffs, welcher in mikrokristalliner
Form vorliegen kann, vorliegen, beispielsweise in Form einer wässrigen,
mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch
abbaubare Polymere können
ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch
für die
ophthalmische Verabreichung bereit zu stellen.
-
Zu
Formulierungen, die für
die topische Verabreichung, Augenbehandlungen eingeschlossen, geeignet
sind, gehören
flüssige
und halbfeste Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser-
und Wasser-in-Öl-Emulsionen,
wie Cremes, Salben und Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie
Tropfen.
-
Zu
Formulierungen, die für
die Verabreichung in die Nase oder die Mundhöhle geeignet sind, gehören Pulver,
Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuberformulierungen.
-
Neben
den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen
einen oder mehrere zusätzliche
Inhaltsstoffe enthalten.
-
Die
Zusammensetzungen können
des Weiteren weitere therapeutisch aktive Verbindungen, die bei der
Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände üblicherweise
eingesetzt werden, enthalten, z.B. Glucocorticoide, Vitamin Ds,
Antihistamine, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF),
anticolinerge Mittel, Methylxanthine, β-adrenerge Mittel, Salicylate, Indomethacin,
Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penicillamin, Serumcholesterol-reduzierende
Mittel, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
-
Die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in der human- und veterinärmedizinischen
Praxis wertvolle systemische und topische Therapeutika für die Behandlung
und Prävention
von Erkrankungen. Die neuen Verbindungen besitzen anti-Akne Eigenschaften
und unter anderem eine entzündungshemmende
und Cytokin-regulierende Wirkung, was möglicherweise auf die MAP-Kinase-Inhibierung
zurückzuführen ist,
und sind für
die Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis,
einschließlich
Arthritis rheumatica und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose,
chronischer entzündlicher
Darmerkrankung (Morbus Crohn), proliferativen und entzündlichen
Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis und Uveitis,
septischem Schock, AIDS und Osteoporose geeignet.
-
Die
Erfindung wird nun durch die nachfolgenden nicht einschränkenden
allgemeinen Verfahren, Zubereitungen und Beispiele näher erläutert:
-
BEISPIELE
-
Allgemeine Verfahren,
Herstellungen und Beispiele
-
Die
beispielhaften Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 2 aufgelistet.
-
Sämtliche
Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Bei den 1H-
und 13C-Kernresonanzspektren (NMR) (300 mHz)
sind, soweit nichts anderes angegeben ist, die Werte der chemischen
Verschiebung (δ)
(in ppm) von Deuterochloroform- und Hexadeuterodimethylsulfoxid-Lösungen gegenüber Tetramethylsilan
(δ 0,00)
oder Chloroform (1H-NMR δ 7,25, 13C-NMR δ 76,81) als
internem Standard angegeben. Der Wert eines definierten (Dublett
(d), Triplett (t) oder Quartett (q)) oder nicht definierten Multiplets
(m) ist als ungefährer
Mittelpunkt angegeben, es sei denn, es ist ein Bereich angegeben
(s Singulett, b Breit). Die verwendeten organischen Lösungsmittel
waren wasserfrei. Der Begriff „Chromatographie" bezieht auf eine
Säulenchromatographie
unter Verwendung der Flash-Technik und erfolgte über Kieselgel.
-
Die
folgenden Abkürzungen
werden durchweg verwendet:
CDCl3 =
Deuteriochloroform, DMF = N,N-Dimethylformamid, DMSO-d6 =
Hexadeuterodimethyldisulfoxid, Et3N = Triethylamin,
EtOAc = Ethylacetat, Et2O = Diethylether,
HMPA = Hexamethylphosphortriamid, NMM = N-Methylmorpholin, THF =
Tetrahydrofuran, BOP-Cl = Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid,
TLC = Dünnschichtchromatographie.
-
Tabelle
2 Verbindungen der allgemeinen Formel I
-
Die
Nummerierung in Tabelle 2 bezieht sich auf die Nummerierung in nachfolgender
Formel
-
-
Allgemeines Verfahren
1:
-
Kopplung
der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der
allgemeinen Formel III (Z=Cl) zu Verbindungen der allgemeinen Formel
I (Q=O) oder eines geschützten
Derivats davon.
-
Zu
einer gekühlten
(0 °C) Lösung eines
Amins (0,9 mmol) der allgemeinen Formel II und Et3N
(2,7 mmol) in CH2Cl2 (5
ml) gab man langsam ein Säurechlorid
(1,2 mmol) der allgemeinen Formel III in CH2Cl2 (1 ml). Man rührte das Gemisch 2 h bei 0 °C und bei
Raumtemperatur über
Nacht. Man gab mehr CH2Cl2 zum Reaktionsgemisch
und wusch die Lösung
nacheinander mit 2 M HCl, Kochsalzlösung, trocknete dann (Na2SO4), filtrierte
und engte im Vakuum ein. Den Rückstand
reinigte man weiter auf, entweder indem man kristallisierte oder
chromatographierte, was das Anilid der allgemeinen Formel I oder
ein geschütztes
Derivat davon ergab.
-
Allgemeines Verfahren
2
-
Kopplung
von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der
allgemeinen Formel III (Z = OH), zu Verbindungen der allgemeinen
Formel I (Q = O) oder einem geschützten Derivat davon.
-
Man
gab bei –15 °C NMM (2,8
mmol) zu einer Lösung
der Säure
(2,8 mmol) der allgemeinen Formel III (Z = O) in THF (10 ml) und
tropfte anschließend
Isobutyl-chlorformiat (2,8 mmol) zu. Man rührte das Gemisch 30 Minuten,
gab das Amin (2,0 mmol) in THF (10 ml) der allgemeinen Formel II
dazu und rührte
die resultierende Aufschlämmung
1 Stunde bei 0 °C
und über
Nacht bei Raumtemperatur. Man goss das Reaktionsgemisch in EtOAc
und wusch die Lösung
nacheinander mit 1 M HCl, 25 % NaHCO3 und
Kochsalzlösung, trocknete
anschließend
(MgSO4), filtrierte und engte im Vakuum
ein. Man reinigte den Rückstand
entweder durch Kristallisation oder chromatographisch, was das Anilid
mit der allgemeinen Formel I oder ein geschütztes Derivat davon ergab.
-
Allgemeines Verfahren
3
-
Alkylierung
von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der
allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Q
= Bindung) oder einem geschützten
Derivat davon.
-
Zu
einer Aufschlämmung
eines Amins (1,0 mmol) der allgemeinen Formel II, K2CO3 (2,0 mmol) und Kl (0,1 mmol) in DMF (5
ml) gab man ein alkylierendes Agens (1,0 mmol) der allgemeinen Formel
V. Man rührte das
Gemisch bei 25 °C
24 Stunden, bis auf der TLC zu sehen war, dass das Ausgangsmaterial
verschwunden war. Man goss das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml)
und extrahierte mit EtOAc (3*50 ml). Man wusch die vereinigten organischen
Extrakte mit Kochsalzlösung,
trocknete (MgSO4), filtrierte und engte
im Vakuum ein. Man reinigte den Rückstand chromatographisch,
was das alkylierte Anilin mit der allgemeinen Formel 1 oder ein
geschütztes
Derivat davon ergab.
-
Allgemeines Verfahren
4
-
Kopplung
von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der
allgemeinen Formel III (Z = YCOO) zu Verbindungen der allgemeinen
Formel (I, Q = O) oder einem geschützten Derivat davon.
-
Zu
einer Lösung
eines Amins (2,9 mmol) der allgemeinen Formel II in Essigsäure (100
%, 8 ml) gab man langsam ein Säureanhydrid
(3,8 mmol) der allgemeinen Formel III. Das Gemisch rührte man
2 Stunden bei Raumtemperatur oder bis man auf der TLC kein Ausgangsmaterial
mehr sah. Man gab Wasser zu dem Reaktionsgemisch, rührte die
Lösung
30 Minuten und extrahierte dann zweimal mit EtOAc. Man trocknete
die organischen Phasen (MgSO4), filtrierte
und engte im Vakuum ein. Man reinigte den Rückstand entweder durch Kristallisation
oder Chromatographie, was das Anilid mit der allgemeinen Formel
I oder ein geschütztes
Derivat davon ergab.
-
Beispiel 1
-
N-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
101)
-
Man
erwärmte
eine gerührte
Lösung
von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (3,0 mmol) in Eisessig
(5,0 ml) auf 70 °C
und gab dann Succinanhydrid (4,0 mmol) dazu. Man hielt die Temperatur 20
Minuten bei 100 °C,
wonach man das Reaktionsgemisch im Vakuum einengte, was einen hellbraunen
Sirup ergab, der beim Stehenlassen auskristallisierte. Das Verreiben
mit einem Gemisch von Et2O/CH2Cl2 3:1 und anschließendes Filtrieren und Waschen
ergab das Produkt als weiße
Kristalle.
13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,3, 173,9,
170,6, 149,3, 142,4, 139,4, 136,5, 133,5, 132,4, 131,8, 131,1, 130,7, 128,8,
126,5, 125,7, 125,3, 125,1, 124,5, 123,7, 115,3, 112,2, 30,8, 29,1,
19,8
-
Beispiel 2
-
2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]octananilid
(Verbindung 102)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: Octanoylchlorid
Reinigung: Chromatographie unter Verwendung
von EtOAc//Pentan 1:3 als Elutionsmittel
13C-NMR
(CDCl3): δ 196,8,
172,8, 148,9, 139,2, 137,6, 135,1, 133,7, 132,8, 131,8, 131,2, 130,8,
129,5, 128,3, 126,2, 125,6, 125,4, 124,8, 124,1, 116,0, 112,4, 37,2,
31,6, 29,1, 29,0, 25,7, 22,6, 20,3, 14,0
-
Beispiel 3
-
4-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]butananilid
(Verbindung 103)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: 4-Brombutyrylchlorid
Reinigung: Chromatographie unter
Verwendung von CH2Cl2 und
anschließend
von EtO-Ac/CH2Cl2 1:20 als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,8, 171,1,
148,8, 139,1, 137,8, 135,1, 33,6, 132,5, 131,8, 131,3, 130,9, 129,6,
128,7, 126,3, 125,9, 125,4, 125,0, 123,8, 116,1, 112,5, 44,3, 33,8,
27,9, 20,4
-
Beispiel 4
-
Ethyl-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]succinanilat
(Verbindung 104)
-
Allgemeines
Verfahren: 2
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: Monoethylsuccinat
Reinigung: Chromatographie unter Verwendung
von EtOAc//Pentan 1:4 und 1:2 als Elutionsmittel
13C-NMR
(CDCl3): δ 196,5,
173,4, 171,0, 148,5, 139,2, 137,9, 35,0, 133,5, 133,4, 131,3, 130,8,
129,6, 128,9, 126,5, 125,4, 125,2, 124,7, 123,8, 116,5, 112,6, 61,2,
29,7, 20,4, 14,2, 14,2
-
Beispiel 5
-
2-(2-Methoxy-ethoxy)-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 105)
-
Allgemeines
Verfahren: 2
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäure
Reinigung:
Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1:5 als Elutionsmittel 13C-NMR (CDCl3): δ 196,4, 169,1,
148,7, 139,3, 137,7, 135,0, 33,6, 133,1, 131,2, 130,8, 130,8, 129,5,
128,6, 126,5, 125,4, 125,3, 124,5, 124,0, 116,2, 112,5, 71,5, 71,3,
70,5, 59,1, 20,4
-
Beispiel 6
-
N,N-dimethyl-N'-2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl-succinamid
(Verbindung 106)
-
Allgemeines
Verfahren: 2
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: N,N-Dimethylsuccinaminsäure
Reinigung:
Chromatographie unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 172,2,
148,5, 139,4, 137,8, 134,9, 133,7, 133,5, 131,2, 130,7, 130,3, 129,6,
128,5, 126,2, 125,3, 125,3, 124,4, 122,5, 116,7, 112,5, 37,1, 35,8,
32,4, 29,6, 20,4
-
Beispiel 7
-
2-Hydroxy-2'-[3-chloro-4-(2-methoxybenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 107)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methoxybenzophenon
Ausgangsverbindung
III: Acetoxyacetylchlorid
-
Die
Aufreinigung des O-acetylierten Derivats (I) erfolgte chromatographisch,
wobei man Et2O/Pentan 1:4 als Elutionsmittel
verwendete. Entschützung:
Das geschützte
Derivat (I) (0,38 mmol) und K2CO3 (0,5 mmol) rührte man bei Raumtemperatur
1 Stunde in MeOH (5 ml). Man goss das Reaktionsgemisch in EtOAc
und wusch die Lösung
nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete dann (Na2SO4), filtrierte
und engte im Vakuum ein, was ein schwach gefärbtes Festprodukt ergab.
Schmelzpunkt:
180,0–181,3 °C
13C-NMR (DMSO-d6): δ 192,3, 170,5,
157,1, 149,7, 133,7, 133,4, 132,8, 132,4, 130,6, 129,4, 129,2, 126,8, 125,7,
125,4, 124,8, 122,2, 120,4, 114,7, 112,0, 111,7, 61,5, 55,6
-
Beispiel 8
-
2-Hydroxy-2'-[3-chloro-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 108) Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 7 folgte,
jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methoxybenzophenon durch
4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'- methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man das gewünschte
Produkt. Die Verbindung wurde chromatographisch weiter aufgereinigt,
wobei man EtOAc/Pentan 1:1 als Elutionsmittel verwendete.
Schmelzpunkt:
127–129 °C
13C-NMR (CDCl3): δ 197,4, 170,9,
149,0, 138,8, 138,0, 135,0, 133,5, 132,1, 131,4, 131,4, 131,2, 129,9,
128,6, 126,4, 126,2, 125,4, 125,3, 123,4, 116,1, 112,4, 62,4, 20,5
-
Beispiel 9
-
2-Hydroxy-2'-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 109)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 7 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methoxybenzophenon
durch 4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus CH2Cl2 weiter aufgereinigt.
Schmelzpunkt:
149–150 °C
13C-NMR (DMSO-d6): δ 192,8, 170,5,
164,6, 161,2, 152,6, 152,4, 140,5, 134,9, 133,4, 132,9, 130,5, 130,3, 129,8,
127,3, 126,0, 125,7, 125,4, 124,8, 122,3, 115,7, 115,5, 109,8, 100,0,
99,7, 61,5, 19,2
-
Beispiel 10
-
2-Amino-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]acetanilid
(Verbindung 110)
-
Allgemeines
Verfahren: 2
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-glycin
-
Die
Aufreinigung des FMOC-geschützten
Derivats (I) erfolgte chromatographisch, wobei man EtOAc/Pentan
1:4 und 1:2 verwendete. Entschützung:
Das geschützte
Derivat (I) (0,16 mmol) und CsF (0,33 mmol) rührte man in einem Gemisch von
und CH2Cl2 (6 ml)
und CH3CN (2 ml) 6 Tage bei Raumtemperatur. Man
goss das Reaktionsgemisch in Wasser und EtOAc und trennte die organische
Phase ab. Man extrahierte die wässrige
Phase mit mehr EtOAc. Man trocknete die organischen Phasen (MgSO4), filtrierte und konzentrierte im Vakuum,
was das Rohprodukt ergab, das chromatographisch aufgereinigt wurde,
wobei man EtOAc/Pentan 1:2 als Elutionsmittel verwendete.
13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 171,8,
148,8, 139,3, 137,7, 135,0, 133,6, 132,6, 131,5, 131,2, 130,8, 129,5,
128,5, 126,2, 125,7, 125,3, 124,8, 123,4, 116,1, 112,4, 44,9, 20,4
-
Beispiel 11
-
Ethyl-2-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]anilino]acetat
(Verbindung 111)
-
Allgemeines
Verfahren: 3
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
V: Ethylbromacetat
-
Reinigung:
Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1:2 als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 171,1,
149,9, 143,6, 139,4, 137,7, 135,1, 133,6, 131,2, 130,6, 129,5, 128,2,
127,8, 126,9, 125,8, 125,3, 118,4, 115,6, 112,0, 111,8, 61,4, 45,7,
20,4, 14,2
-
Beispiel 12
-
2-Chlor-4-[2-(6-hydroxyhexylamino)phenylamino]-2'-methylbenzophenon
(Verbindung 112)
-
Zu
einer Lösung
von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (0,50 mmol) in HMPA
(5 ml) gab man 6-Bromhexanol (0,76 mmol) und NaHCO3 (5,0
mmol). Man rührte
das Gemisch bei 60 °C
24 Stunden, gab mehr 6-Bromhexanol (0,36 mmol) dazu und rührte 6 Stunden
weiter. Man goss das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahierte
mit EtOAc. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete
(MgSO4), filtrierte und engte im Vakuum
ein. Man reinigte den Rückstand
zweimal chromatographisch, wobei man EtOAc/Hexan 1:2 und dann Et2O/Hexan 1:4 als Elutionsmittel verwendete,
was das alkylierte Anilin als Öl
ergab.
13C-NMR (CDCl3): δ 7,05–7,40 (m,
8H), 6,60–6,80
(m, 3H), 6,53 (dd, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,60 (bt, 2H),
3,13 (bt, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,20–1,70 (m, 8H)
-
Beispiel 13
-
2-Chlor-4-[2-(3-hydroxypropylamino)phenylamino]-2'-methylbenzophenon
(Verbindung 113)
-
Zu
einer Lösung
von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (10,0 mmol) in HMPA (50
ml) gab man 3-Brompropanol (25,8 mmol) und NaHCO3 (50
mmol). Man rührte
das Gemisch 72 Stunden bei 60 bis 70 °C. Man goss das Reaktionsgemisch
in Eiswasser und filtrierte das ausgefallene Produkt ab, wusch es
mit Wasser und trocknete es. Man reinigte das Rohprodukt chromatographisch,
wobei man EtOAc/Et2O 1:9 als Elutionsmittel
verwendete, was das alkylierte Anilin als Öl ergab.
13C-NMR
(CDCl3): δ 195,0,
151,0, 144,2, 139,6, 136,1, 133,6, 130,9, 130,4, 128,5, 127,0, 126,1,
125,5, 125,2, 124,6, 115,6, 114,3, 111,2, 110,6, 58,6, 39,9, 31,7,
19,6
-
Beispiel 14
-
5'-Brom-2'-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]hexanilid
(Verbindung 114)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: Hexanoylchlorid
Reinigung: Chromatographie unter Verwendung
von EtOAc//Pentan 1:4 als Elutionsmittel
13C-NMR
(CDCl3): δ 196,8,
172,5, 148,3, 138,9, 137,9, 135,0, 133,5, 133,5, 131,4, 131,3, 131,1,
129,7, 129,3, 129,0, 126,3, 125,4, 118,5, 116,2, 112,7, 37,3, 31,3,
25,2, 22,4, 20,5, 13,9
-
Beispiel 15
-
5'-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]but-3-enanilid
(Verbindung 115)
-
Allgemeines
Verfahren: 2
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: 3-Butensäure
Reinigung:
Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,9, 169,8,
148,4, 138,8, 137,8, 135,0, 133,5, 131,4, 131,1, 130,8, 130,3, 129,7,
129,1, 128,9, 126,4, 125,9, 125,4, 120,8, 118,7, 116,2, 112,6, 42,1,
20,4
-
Beispiel 16
-
5'-Brom-2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-4-methylpentananilid
(Verbindung 116)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: 4-Methylpentanoylchlorid
Reinigung: Chromatographie unter
Verwendung von EtOAc//Pentan 1:6 als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,7, 172,7,
148,3, 138,9, 138,0, 135,0, 133,5, 133,4, 131,4, 131,3, 131,1, 129,7,
129,4, 129,0, 126,3, 125,4, 118,5, 116,3, 112,7, 35,3, 34,3, 27,7,
22,3, 20,5
-
Beispiel 17
-
2'-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-2-methylpentanilid
(Verbindung 117)
-
Allgemeines
Verfahren: 1
Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
Ausgangsverbindung
III: 2-Methylpentanoylchlorid
Reinigung: Chromatographie unter
Verwendung von EtOAc//Pentan 1:4 als Elutionsmittel
13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 176,0,
148,9, 139,2, 137,8, 135,1, 133,6, 132,6, 132,1, 131,3, 130,8, 129,6,
128,8, 126,3, 126,1, 125,4, 123,8, 115,8, 112,3, 42,0, 36,6, 20,6,
20,4, 17,9, 14,0
-
Beispiel 18
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]succinaminsäure (Verbindung
118)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung.
13C-NMR (CDCl3): δ 198,3, 179,0,
170,9, 162,2, 146,7, 142,8, 135,0, 134,5, 133,1, 131,0, 130,1, 130,0,
129,8, 129,5, 128,3, 121,7, 118,0, 116,6, 114,9, 113,7, 111,1, 63,7,
30,4, 29,1, 21,9, 14,7
-
Beispiel 19
-
N-[5-Brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl-succinaminsäure (Verbindung
119)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon ersetzte,
erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen von
Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR
(): δ 195,3,
173,7, 170,8, 160,0, 150,1, 142,9, 134,3, 132,6, 132,2, 132,1, 129,9,
128,7, 127,5, 126,8, 126,5, 125,0, 124,5, 118,6, 114,7, 107,2, 98,1,
62,9, 30,7, 28,8, 19,2, 13,5
-
Beispiel 20
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
120)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen
von Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR (CDCl3): δ 195,6, 173,7,
170,7, 148,9, 140,3, 137,4, 134,2, 133,8, 133,6, 133,3, 131,6, 131,2,
127,5, 126,7, 126,6, 125,7, 125,3, 125,1, 115,7, 112,1, 30,7, 28,8,
19,6, 16,0
-
Beispiel 21
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
121)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung.
13C-NMR (CDCl3): δ 199,4, 178,9,
170,9, 147,9, 147,0, 139,4, 135,1, 134,4, 133,6, 132,0, 131,9, 131,5,
130,2, 129,5, 128,4, 125,7, 122,0, 116,6, 115,2, 113,6, 35,6, 33,2,
30,4, 29,1, 22,4, 21,2, 13,9
-
Beispiel 22
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
122)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen
von Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR (DMSO-d6): δ 194,1, 173,7,
170,7, 148,9, 139,1, 137,9, 135,1, 133,4, 133,3, 131,2, 130,7, 130,5, 127,5,
126,7, 126,4, 125,6, 125,3, 115,8, 115,5, 112,3, 30,7, 28,8, 19,4
-
Beispiel 23
-
N-[5-Brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
123)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen von
Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR
(DMSO-d6): δ 192,8, 173,7, 170,8, 162,7,
151,3, 140,5, 134,9, 133,4, 133,1, 131,1, 130,5, 129,8, 127,5, 127,3,
126,7, 125,6, 125,4, 116,0, 115,9, 110,3, 100,6, 30,7, 28,8, 19,2
-
Beispiel 24
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
124)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon ersetzte, erhielt
man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen
von Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,2, 173,7,
170,7, 148,2, 139,7, 136,2, 134,3, 133,2, 133,1, 132,8, 132,8, 132,4, 131,5,
130,4, 127,8, 127,5, 126,7, 124,9, 115,5, 115,4, 112,3, 30,7, 28,8,
19,4, 19,2, 18,6
-
Beispiel 25
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
125)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung.
13C-NMR (CDCl3): δ 197,7, 178,6,
170,9, 164,5, 147,6, 142,4, 134,3, 134,0, 133,6, 133,5, 132,0, 130,8,
129,6, 129,1, 128,0, 123,1, 118,6, 116,4, 116,1,113,5, 112,7, 30,7,
29,1, 21,1
-
Beispiel 26
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
126)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen
von Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,3, 173,7,
170,7, 148,6, 139,0, 134,6, 133,3, 133,2, 133,2, 131,3, 130,9, 129,1, 127,5,
127,0, 126,7, 125,1, 115,6, 112,3, 30,7, 28,8, 20,3, 19,3
-
Beispiel 27
-
N-[5-Brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung 127)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Gemischen
von Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR (CDCl3): δ 191, 9,
173,7, 170,8, 162,0, 160,7, 150,4, 138,9, 133,2, 132,8, 132,1, 131,4,
131,1, 127,5, 126,7, 125,2, 117,0, 116,3, 115,6, 110,6, 110,4, 100,7,
55,2, 30,7, 28,8, 20,1
-
Beispiel 28
-
N-[5-Brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-succinaminsäure (Verbindung
128)
-
Indem
man der Vorgehensweise des Beispiels 1 folgte, jedoch 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
durch 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon
ersetzte, erhielt man die gewünschte
Verbindung. Die Verbindung wurde durch Kristallisation Gemischen von
Dichlormethan und n-Hexan weiter aufgereinigt.
13C-NMR
(CDCl
3): δ 193,8,
173,7, 170,7, 149,4, 142,2, 134,5, 134,2, 134,0, 133,5, 133,2, 130,9,
130,7, 127,5, 127,2, 126,7, 126,6, 125,6, 125,4, 116,0, 115,7, 112,2,
30,7, 28,8, 16,6 Beispiel
29: Tablette
enthaltend Verbindung 111
Verbindung
111 (aktiver Inhaltsstoff) | 50
mg |
Lactose | 125
mg |
Stärke | 12
mg |
Methylcellulose | 2
mg |
Natriumcarboxymethylcellulose | 10
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg |
-
Der
Wirkstoff, Lactose und Stärke
werden in einem geeigneten Mischer bis zum Erreichen eines homogenen
Zustands gemischt und mit einer 5 % wässrigen Lösung von 15 cps Methylcellulose
angefeuchtet. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich ein Granulat
bildet. Wenn erforderlich, wird das nasse Granulat über ein
geeignetes Sieb gestrichen und in einem geeigneten Trockner, beispielsweise
in einem Fließbetttrockner
oder Trockenofen, auf einen Wassergehalt von weniger als 1 % getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird über
ein 1 mm Sieb abgesiebt und mit Natriumcarboxymethylcellulose bis
zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt. Man fügt Magnesiumstearat
hinzu und setzt den Mischvorgang eine kurze Zeitdauer fort. Mittels
einer geeigneten Tablettiervorrichtung erhält man aus dem Granulat Tabletten
von 200 mg Gewicht. Beispiel
30: Injektionsformulierung enthaltend Verbindung 111
Verbindung
111 (aktiver Inhaltsstoff) | 1
% |
Natriumchlorid | q.s. |
Ethanol | 10
% |
Wasser
für die
durchzuführende
Injektion | 100
% |
-
Der
Wirkstoff wurde in Ethanol (10 %) gelöst und dann wurde mit Wasser,
welches mit Natriumchlorid isotonisch eingestellt war, auf 100 %
aufgefüllt.
Das Gemisch wurde in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
-
Beispiel 31: Creme-Formulierung
enthaltend Verbindung 101
-
Man
löste Verbindung
101 (10 g) in Octyldodecylmyristat (250 g) um Teil A zu bilden.
Zur Herstellung von Teil B löste
man Methylparaben (1 g) and Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol
(6 g) und mit einem 0,025 M Phosphatpuffer pH = 7,5 (632,8 g) gemischt.
In einem Gefäß wurden
Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL 165® (50
g) bei 70 bis 80 °C
geschmolzen. Teil A wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 60
bis 70 °C
erwärmt.
Man erwärmte
die wässrige
Phase ebenfalls auf 60 bis 70 °C
und gab sie unter schnellem Rühren
langsam zu der geschmolzenen Ölphase.
Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt.