DE60034961T2 - Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Klasse von Verbindungen, die antiinflammatorische Wirkungen zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, Dosierungseinheiten solcher Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Asthma und Allergie; inflammatorischen Erkrankungen wie Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis, Gicht, Arteriosklerose, chronischer entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn), Uveitis, septischem Schock und AIDS; proliferativen und inflammatorischen Hautkrankheiten wie Psoriasis, atopischer Dermatitis und Akne; und Osteoporose.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Eine Serie nahe verwandter Aminobenzophenone (z. B. 4-(2-amino-4-nitrophenylamino)benzophenon) wurde beschrieben (Nussein, F. A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54–66 (1981)). Jedoch existiert keine Beschreibung ihrer Anwendungen. WO 98/32730 offenbart Aminobenzophenon-Inhibitoren der in vitro-Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor a (TNF-α), wobei diese Verbindungen potentiell zur Verwendung inflammatorischer Erkrankungen verwendbar sind, in denen die Produktion von Zytokinen an der Pathogenese beteiligt ist, z. B. Asthma, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatis und atopische Dermatitis. Weiterhin wurden die Verbindungen von PCT/DK98/00008 in vivo im 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induzierten chronischen Mäusehautentzündungsmodell auf antiinflammatorische Eigenschaften getestet (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335–341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P. L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262–271 (1991)). In diesem chronischen Hautinflammationsmodell hatten die Verbindungen im Vergleich zu der Referenzverbindung Hydrocortison die gleiche Wirksamkeit.
  • Es ist der Zweck der vorliegenden Erfindung, weitere pharmakologisch aktive Benzophenonderivate und verwandte Verbindungen bereitzustellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass neue Aminobenzophenonderivate gemäß der allgemeinen Formel I starke Inhibitoren der in vitro-Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor a (TNF-α) sind, was sie potentiell zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen geeignet macht, bei denen die Sekretion und Regulation von Zytokinen oder spezifischer Interleukin 1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) in die Pathogenese involviert sind. Inhibition oder Niederregulation der Zytokine ist möglicherweise eine Folge einer Inhibition der MAP-Kinase. Die Herstellung strukturell verwandter Aminobenzophenone, die als Farbstoffe für Textilien verwendbar sind, ist offenbart in Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275–6; Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 224–30; und Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 427–9, 431; und ein strukturell verwandtes Aminobenzophenon ist in JP 81-61259 als Reagens zur Herstellung von Fluoranfarbstoffbildnern offenbart.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel VII dargestellt:
    Figure 00020001
    wobei
    R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy und Nitro;
    R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Amino und Methyl;
    R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C1-C10)-Alkyl, olefinische (C2-C10)-Gruppe, monocyclische (C3-C8)-Kohlenwasserstoffgruppe, (C1-C10)-Alkoxy, (C1-C10)-Alkylthio, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl und Phenyl;
    R4 für Wasserstoff steht;
    R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Amino, (C1-C3)-Alkyl, olefinische (C2-C3)-Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano und -CONH2;
    X für Sauerstoff steht;
    und Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate,
    und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020002
    wobei
    R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3)-olefinische Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -CONH2, Phenyl und Nitro;
    R2 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3) olefinische Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -CONH2, Phenyl oder Nitro;
    R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C1-C10)-Alkyl, olefinische (C2-C10)-Gruppe, monozyklische (C3-C8)-Kohlenwasserstoffgruppe, (C1-C10)-Alkoxy, (C1-C10)-Alkylthio, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl oder Phenyl;
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, olefinische (C2-C6)-Gruppe, oder eine monocyclische (C3-C6)-Kohlenwasserstoffgruppe steht;
    R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff und R1;
    X für Sauerstoff, Schwefel oder N-OH steht;
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen;
    wobei, wenn X für Sauerstoff steht, R1, R2 und R5 zusammen für nicht mehr als 8 Fluor-Substituenten stehen und wobei die folgenden Verbindungen nicht von Formel I umfasst werden:
    2-Chlor-4'-(2-chlorphenylamino)benzophenon,
    2-Chlor-4'-(phenylamino)benzophenon,
    2-Hydroxy-4'-(phenylamino)benzophenon,
    2-Hydroxy-4'-(4-hydroxyphenylamino)benzophenon,
    2-Hydroxy-4'-(4-methoxyphenylamino)benzophenon,
    2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyphenylamino)benzophenon,
    2-Hydroxy-4'-(2-methoxyphenylamino)benzophenon,
    2-Methoxy-4'-(2-methoxyphenylamino)benzophenon, und
    2-Methyl-4'-(4-methoxyphenylamino)benzophenon,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Akne.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Bei Verbindungen der Formel I steht R1 vorzugsweise für einen Substituenten, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano und –CONH2;
    R2 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl und (C1-C3)-Alkoxy.
    R3 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxy und –CONH2.
    R4 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder eine olefinische (C2-C4)-Gruppe;
    X steht für Sauerstoff oder Schwefel;
    R5 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano und -CONH2.
  • Bevorzugter steht R1 für einen Substituenten, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl und Methoxy;
    R2 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl und Methoxy;
    R3 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Cyano und Carboxy;
    R4 steht für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R5 steht für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy;
    X steht für Sauerstoff.
  • Die Phenylgruppe von R1, R2, R3 und R5 kann gewünschtenfalls substituiert sein, z. B. mit Hydroxy; Amino; Nitro; Cyano; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom; Methyl oder Methoxy.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind Verbindungen, in denen R2 für ein Halogenatom steht, vorzugsweise für ein Chloratom.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I oder VII sind:
    2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzonitril (Verbindung 101);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 102);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(phenylamino)benzophenon (Verbindung 103);
    2-Chlor-4-(2-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 104);
    2-Chlor-4-(2-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 105);
    2-Chlor-4-(2-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 106);
    4-(2-tert-Butoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 107);
    2-Chlor-4-(2-hydroxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 108);
    2-Chlor-4-(3-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 109);
    2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 110);
    4-(4-Brom-2,5-difluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 111);
    2-Chlor-4-(2-ethyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 112);
    2-Chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]phenylamino]-2'-methylbenzophenon (Verbindung 113);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 114);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 115);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 116);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 117);
    2-Chlor-4-(3-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 118);
    2-Chlor-4-(4-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 119);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(4-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 120);
    4-(4-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 121);
    4-(4-Brom-3-fluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 122);
    4-(2-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 123);
    2-Chlor-4-(4-chlor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 124);
    2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 125);
    2-Chlor-4-(3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 126);
    2-Chlor-4-(3,5-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 127);
    4-(3-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 128);
    2-Chlor-4-(3,4-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 129);
    2-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 130);
    2-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 131);
    Ethyl-2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzoat (Verbindung 132);
    2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 133);
    2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzoesäure (Verbindung 134);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 135);
    4-(4-Brom-2-methyl)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136);
    4-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 137);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 138); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 139);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-fluoro-2'-methylbenzophenon (Verbindung 140);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 141);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl-methylbenzophenon (Verbindung 142);
    2-Chlor-4-(4-cyano-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 143);
    4-(4-Brom-2-methyl-N-ethyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 144);
    2-Chlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 145);
    2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 146);
    und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  • Verbindungen der Formel Ia, bei denen X = S und bei denen R1, R2, R3, R4 und R5 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und Verbindungen der Formel Ib, bei denen X = N-OH, und bei denen R1, R2, R3 , R4 und R5 die für die Formel I spezifizierten Bedeutungen haben, sind ebenfalls allgemein bevorzugt.
  • Figure 00060001
  • Besondere Verbindungen der Formel Ia sind:
    2-[[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]phenylamino]benzonitril (Verbindung 301);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methyl-phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 302);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 303);
    2-Chlor-4-(2-methoxy-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 304);
    2-Chlor-4-(2-fluor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 305);
    2-Chlor-4-(2-chlor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 306);
    4-(2-tert-Butyoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 307);
    2-Chlor-4-(2-hydroxy-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 308);
    2-Chlor-4-(3-chlor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 309);
    2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 310);
    4-(4-Brom-2,5-difluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 311);
    2-Chlor-4-(2-ethyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 312);
    2-Chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]phenylamino]-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 313);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 314);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-phenyl-phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 315);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 316);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methyl-phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 317);
    2-Chlor-4-(3-methoxy-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 318);
    2-Chlor-4-(4-chlor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 319);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(4-phenyl-phenylamino)(thiobenzophenon) (Verbindung 320);
    4-(4-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 321);
    4-(4-Brom-3-fluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 322);
    4-(2-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 323);
    2-Chlor-4-(4-chlor-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 324);
    2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 325);
    2-Chlor-4-(3-fluor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 326);
    2-Chlor-4-(3,5-difluor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 327);
    4-(3-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 328);
    2-Chlor-4-(3,4-difluor-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 329);
    2-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 330);
    2-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 331);
    Ethyl-2-[[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]phenylamino]benzoat (Verbindung 332);
    2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluoro-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 333);
    2-[[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]phenylamino]benzoesäure (Verbindung 334);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 335);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 336);
    4-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 337);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 338);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 339);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 340);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-fluor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 341);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl-(thiobenzophenon) (Verbindung 342);
    2-Chlor-4-(4-cyano-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 343);
    4-(4-Brom-2-methyl-N-ethyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 344);
    2-Chlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-4'-ethoxy-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 345);
    2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-2'-methyl(thiobenzophenon) (Verbindung 346);
    und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  • Besondere Verbindungen der Formel Ib sind:
    2-[[3-Chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylphenyl)methyl]]phenylamino]benzonitril (Verbindung 401);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methyl-phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 402);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 403);
    2-Chlor-4-(2-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 404);
    2-Chlor-4-(2-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 405);
    2-Chlor-4-(2-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 406);
    4-(2-tert-Butyoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 407);
    2-Chlor-4-(2-hydroxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 408);
    2-Chlor-4-(3-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 409);
    2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 410);
    4-(4-Brom-2,5-difluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 411);
    2-Chlor-4-(2-ethyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 412);
    2-Chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]phenylamino]-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 413);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 414);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-phenyl-phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 415);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 416);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methyl-phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 417);
    2-Chlor-4-(3-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 418);
    2-Chlor-4-(4-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 419);
    2-Chlor-2'-methyl-4-(4-phenyl-phenylamino)benzophenonoxim (Verbindung 420);
    4-(4-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 421);
    4-(4-Brom-3-fluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 422);
    4-(2-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 423);
    2-Chlor-4-(4-chlor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 424);
    2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 425);
    2-Chlor-4-(3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 426);
    2-Chlor-4-(3,5-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 427);
    4-(3-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 428);
    2-Chlor-4-(3,4-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 429);
    2-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 430);
    2-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 431);
    Ethyl-2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylphenyl)methyl]]phenylamino]benzoat (Verbindung 432);
    2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 433);
    2-[[3-Chlor-4[(hydroxyimino)(2-methylphenyl)methyl]]phenylamino]benzoesäure (Verbindung 434);
    2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 435);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 436);
    4-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 437);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 438);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 439);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-fluoro-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 440);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 441);
    4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl-benzophenonoxim (Verbindung 442);
    2-Chlor-4-(4-cyano-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 443);
    4-(4-Brom-2-methyl-N-ethyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 444);
    2-Chlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 445);
    2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenonoxim (Verbindung 446); und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  • Die Verbindungen der Formeln I, VII, Ia und Ib können in Form ihrer Salze verwendet werden, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, wobei diese Beispiele als die Erfindung nicht beschränkend betrachtet werden.
  • Wenn in der Beschreibung verwendet, haben die folgenden Begriffe, sofern nichts Gegenteiliges spezifiziert ist, die folgenden Bedeutungen:
    „Alkyl" bezeichnet eine beliebige univalente Gruppe, die von einem Alkan abgeleitet wurde durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem beliebigen Kohlenstoffatom, und umfasst die Subklassen normaler Alkylgruppen (n-Alkyl-Gruppen) und primärer, sekundärer beziehungsweise tertiärer Alkylgruppen mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, einschließlich z. B. (C1-C3)-Alkyl, (C1-C5)-Alkyl, (C5)-Alkyl, (C6-C10)-Alkyl, (C6-C15)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. „Alkan" bezeichnet einen azyklischen, verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff mit der allgemeinen Formel CnH2n+2, der daher ausschließlich aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
  • „Olefinische Gruppe" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten azyklischen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen mit, wo anwendbar, entweder E- oder Z-Stereochemie und der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen. Der Begriff schließt z. B. eine (C2-C15)-olefinische Gruppe, vorzugsweise ein (C2-C15)-Alkenyl; eine (C2-C3)-olefinische Gruppe, vorzugsweise ein (C2-C3)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl; und 2-Methyl-2-Propenyl ein. Olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, hier als Alkenyl bezeichnet, sind bevorzugt.
  • „Alkoxy" bezeichnet im weiten Sinne einen Rest der Formel -OR, worin R ein Alkyl wie oben definiert ist, z. B. (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und dergleichen.
  • "(C1-C3)-Alkylthio" bezeichnet allgemein einen Rest der Formel -SR, worin R ein Alkyl wie oben definiert ist, und umfasst Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und 2-Propylthio.
  • "(C1-C5)-Alkylamino" bezeichnet allgemein einen Rest der Formel -NHR oder -NR2, wobei R ein Alkyl wie oben definiert mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, und umfasst z. B. Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)-amino und n-Butyl(ethyl)-amino.
  • "(C1-C3)-Alkoxycarbonyl" bezeichnet im weiten Sinne einen Rest der Formel -COOR, wobei R ein Alkyl wie oben definiert ist, und umfasst Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl und i-Propoxycarbonyl.
  • Eine „monocyclische (C3-C10)-Kohlenwasserstoffgruppe" umfasst die gesättigten Cycloalkane und ungesättigten cyclischen Olefine wie z. B. Cycloalkene mit einer endocyclischen Doppelbindung und mit 3–10 Kohlenstoffatomen, und umfasst z. B. (C3-C8)-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl, (C3-C10)-Cycloalkengruppen und (C3-C8)-Cycloalkengruppen. Spezifische Beispiele sind Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-2-enyl, Cyclohex-3-enyl und Cyclonon-4-enyl.
  • „Amino" bezeichnet die Gruppe -NH2.
  • „Carbamoyl" bezeichnet die Gruppe -CONH2, -CONHR und -CONRR', wobei R und R' für Alkyl wie oben definiert stehen.
  • „Carboxy" bezeichnet im weiten Sinne einen Rest der Formel -COOH.
  • „Halogen" bezeichnet gleiche oder verschiedene unter Fluor, Chlor, Brom und Jod; hierbei sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
  • Pharmakologische Verfahren
  • Zur Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde die Inhibition der IL-1β- und TNF-α-Sekretion unter Verwendung des folgenden Verfahrens gemessen:
    Die Zytokinproduktion wurde im Medium von mit Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen gemessen. Die mononukleären Zellen wurden durch Lymphoprep® (Nycomed, Norwegen)-Fraktionierung aus menschlichem peripheren Blut isoliert und zu einer Konzentration von 5 × 105 Zellen/ml in RPMI 1640 (Wachstumsmedium) mit fötalem Kälberserum (FCS, 2%) suspendiert. Die Zellen wurden in 1-ml-Aliquots in 24-Napf-Gewebekulturplatten inkubiert. Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 mM) gelöst und mit dem Medium verdünnt. Die Verbindungen wurden den Zellen 30 Minuten lang zugesetzt, dann wurde LPS (Endkonzentration 1 mg/ml) zugesetzt. Die Platten wurden 18 Stunden lang inkubiert, und die Konzentration an 1L-1β und TNF-α in dem Medium wurde durch enzymverbundene Immunosorbenzassays bestimmt. Die mittleren inhibitorischen Konzentrationen (IC50) der Verbindung wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch ähnliche Aktivitäten im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Superoxidsekretion durch PMN (Polymorphonukleäre) zu inhibieren, was auch ein Hinweis auf potentiell nützliche antiinflammatorische Pharmaka ist. Die Verbindungen wurden unter Verwendung des folgenden Verfahrens getestet:
    Menschliche polymorphonukleäre (PMN) Granulozyten wurden durch Dextransedimentation, Lymphoprep®-Fraktionierung und hypotonische Lyse kontaminierender Erythrozyten aus menschlichem Blut isoliert.
  • Die Bildung von Superoxidanionen wurde als die durch Superoxiddismutase inhibierbare Reduktion von Ferricytochrom C gemessen (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)). Die Zellen wurden in Hanks ausgeglichener Salzlösung suspendiert und 10 Minuten lang bei 37°C mit den Testverbindungen inkubiert. Die Zellen wurden durch Zusatz von TNF-α (Endkonzentration 3 ng/ml) über 10 Minuten hinweg stimuliert, und dann wurden 3 Minuten lang Ferricytochrom C (Endkonzentration 750 μg/ml), Rinderserumalbumin (BSA, Endkonzentration 1 mg/ml) und Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (fMLP, Endkonzentration 10–7 M) zugesetzt. Die Zellen wurden auf Eis abgekühlt und abzentrifugiert. Die optischen Dichten in den zellfreien Überständen wurden in einem Spektrophotometer gemessen. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) der Verbindung wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Inhibition der Zytokin- und PMN-Superoxid-Produktion in vitro durch erfindungsgemäße Verbindungen Mittlere inhibitorische Konzentration (IC50, nM) von
    Verbindung Nr.: IL-1β TNF-α PMN-Superoxid
    102 13 4,0 6,3
    105 25 4,0 13
    109 50 7,9 20
    116 32 7,9 3,7
    119 40 16 5,0
    130 40 6,3 50
    131 13 4,0 13
    136 100 8,0 100
    Ref. A) 13 7,1 5,0
    • Ref. A): 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, in WO 98/32730 offenbart als Verbindung 156.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen imstande sind, die Produktion von IL-1β, TNF-α und PMN-Superoxid zu inhibieren und eine pharmakologische Aktivität zu zeigen, die mit der der Referenzverbindung vergleichbar ist, wodurch sie potentiell zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen verwendbar sind. Aus den in Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen scheint es, dass einige der erfindungsgemäßen Verbindungen selektiver für eines dieser inflammatorischen Zytokine als für die anderen beiden sind. Dies kann in bestimmten therapeutischen Situationen, in denen eine selektivere Zytokininhibition indiziert ist, vorteilhaft sein.
  • Zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo kann das 12-O-Tetradecanylphorbol-13-acetat (TPA)-induzierte chronische Mäusehautentzündungsmodell verwendet werden (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335–341) (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford, J. G. et al, Agents Action, 37 (1992); Stanley, P. L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262–271 (1991)), vgl. Beschreibung des Verfahrens in WO 98/32730 , hier durch Bezugnahme aufgenommen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Referenzverbindungen, z. B. Hydrocortison mit seinen bekannten Nebenwirkungen, von der gleichen Wirkungsstärke sind, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen gut verträglich und ungiftig sind. Einige Mitglieder der vorliegenden Klasse von Verbindungen zeigen eine sehr geringe systemische Absorption, was sie besonders nützlich zur Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen macht.
  • Allgemein können sie z. B. auf oralem, intravenösem, intranasalem, lokalem oder transdermalem Weg verabreicht werden.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Anzahl von Weisen hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese wohlvertraut sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachfolgend umrissenen Verfahren, zusammen mit aus dem Stand der Technik der synthetischen organischen Chemie bekannten Verfahren oder Variationen davon, wie sie vom Fachmann ausgewählt werden, hergestellt werden. Zu bevorzugten Verfahren gehören ohne Beschränkung darauf die nachfolgend beschriebenen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I, VII, Ia und lb können unter Verwendung der in diesem Abschnitt beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien angemessen und für die zu bewirkenden Umwandlungen geeignet sind. Es versteht sich auch, dass in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experimentes und der Aufarbeitungsverfahren als Standardbedingungen für diese Reaktion ausgewählt werden, die vom Fachmann ohne weiteres erkannt werden. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese erkennt, dass die auf verschiedenen Teilen des Eduktmoleküls vorliegende Funktionalität mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein muss. Nicht alle Verbindungen der Formel I, die in eine bestimmte Klasse fallen, sind notwendigerweise mit allen der in einigen der beschriebenen Verfahren erforderlichen Reaktionsbedingungen kompatibel. Der Fachmann erkennt solche Beschränkungen im Hinblick auf die Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, ohne weiteres, und es können alternative Verfahren verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das es umfasst, dass man ein Amin der Formel III mit einem Bromid, Jodid, Fluorid, Chlorid oder Triflat mit der Formel II koppelt, wie in Schema 1 dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und X wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, dass alle Substituenten oder funktionellen Gruppen, die in der Kopplungsreaktion potentiell reaktiv sind, ihrerseits vor Durchführung der Kopplungsreaktionen geschützt und nachfolgend entfernt werden können.
  • Die Kopplungsreaktion wird unter Verwendung eines beliebigen Verfahrens zur Bildung von Diphenylaminen durchgeführt, das dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt ist. Das bevorzugte Verfahren ist das palladiumkatalysierte Aminierungsverfahren, das es umfasst, dass man ein Amin in Gegenwart einer Base, einer geeigneten Pd-Quelle und eines geeigneten Phosphin-Liganden in einem inerten Lösungsmittel mit einem Arylhalogenid (oder Aryltriflat) koppelt.
  • Die in dem Verfahren verwendete Palladiumverbindung ist nicht besonders beschränkt, und besondere Beispiele sind Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palladium(II)bromid, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Zu den bevorzugten Liganden gehören ohne Beschränkung darauf racemisches oder nichtracemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (nachfolgend als BINAP bezeichnet), Tri-o-tolylphosphine, Tri-tert-butylphosphine, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen, Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEphos), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl, 2-(Ditert-butylphosphino)biphenyl und 9,9-Dimethyl-4,6-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos). Die in diesem Verfahren verwendete Menge an Palladium und Ligand liegt typischerweise im Bereich von 0,1 bis 10 Mol-% im Verhältnis zu der verwendeten Menge des aromatischen Halogenids (oder Triflats).
  • Insbesondere Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu) und Cäsiumcarbonat (Cs2CO3) haben sich als die besten Basen in diesem Verfahren herausgestellt, aber es können auch andere Basen verwendet werden.
  • Die Reaktion wird typischerweise bei erhöhter Temperatur (80–120°C) in inerten Lösungsmitteln wie z. B. 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre wie Argon oder Nitrogen durchgeführt.
    Figure 00140001
    • L: Br, I, OSO2CF3 oder F und Cl (in besonderen Fällen)
    • Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3 oder OTs
    • FGI: Interkonversion funktioneller Gruppen
  • Schema 1
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R4 nicht für Wasserstoff steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das es umfasst, ein Amin der Formel I (R4 = H) mit einem Alkylierungsmittel zu koppeln, wie in Schema 1 dargestellt, wobei R1, R2, R3, R5 und X wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, dass alle Substituenten oder funktionellen Gruppen, die in der Kupplungsreaktion potentiell reaktiv sind, ihrerseits geschützt sein können, bevor die Kopplungsreaktion durchgeführt wird, und nachfolgend entfernt werden können. Zu typischen Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R-Y gehören ohne Beschränkung darauf Jodide (Y = I), Bromide (Y = Br), Chloride (Y = Cl) und Sulfonate (L = OSO2R', wobei R' für Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht).
  • In besonderen Fällen können erfindungsgemäße Verbindungen durch eine einfache Interkonversion funktioneller Gruppen (FGI) hergestellt werden, was ein Standardverfahren be zeichnet, das dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt ist, wobei eine funktionelle Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem oder mehreren synthetischen Schritten in eine andere funktionelle Gruppe umgewandelt wird, was eine neue Verbindung mit der allgemeinen Formel I ergibt. Zu Beispielen solcher Verfahren gehören ohne Beschränkung darauf die Hydrolyse eines Esters zur Säure unter basischen Bedingungen; die Entschützung eines Methylethers zu einem Phenol durch Behandlung z. B. mit Bortribromid (BBr3); und die katalytische Hydrierung eines Olefins zu einem gesättigten Kohlenwasserstoff.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, bei denen X = S ist, können durch ein solches FGI-Verfahren aus dem Keton (mit der allgemeinen Formel I, C = O) hergestellt werden, in dem man eines der vielen Thiocarbonylierungsmittel verwendet, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Zu Beispielen solcher Thiocarbonylierungsmittel gehören ohne Beschränkung darauf Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) oder dergleichen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, bei denen X = N-OH ist, können aus den Ketonen (mit der allgemeinen Formel I, C = O) durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem geschützten Derivat davon, gefolgt von Entschützung, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin oder Methanol hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit der allgemeinen Formel III können durch verschiedene dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannte Verfahren hergestellt werden. Eine verwendbare Abfolge ist in Schema 2 dargestellt. Der Schlüsselschritt umfasst die Kopplung eines Bromids (oder Jodids) mit der allgemeinen Formel VI mit einem Säurechlorid mit der allgemeinen Formel V zur Bildung des Benzophenons mit der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindung IV kann dann durch Behandlung mit standardmäßigen Reduktionsmitteln zu dem entsprechenden Amin mit der allgemeinen Formel III reduziert werden. Zu Beispielen solcher Reduktionsmittel gehören ohne Beschränkung darauf Zinnchloriddihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff. Die Kopplungsreaktion erfolgt durch Umwandlung des Bromids (VI) in ein reaktives organometallisches Intermediat, z. B. durch Behandlung mit Butyllithium zur Bildung des Lithiumderivats oder durch Behandlung mit Magnesium zur Bildung des Magnesiumderivats.
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    • Hal: Br, I
  • Schema 2
  • Die Reaktivität dieses Zwischenprodukts wird dann durch Transmetallierung zu beispielsweise Zink durch Behandlung mit ZnCl2, ZnBr2 oder ZnI2 moduliert. Diese Organozinkverbindung wird dann mit dem Säurechlorid mit der allgemeinen Formel V unter dem Einfluss eines Palladium(0)-Komplexes in katalytischer Menge gekoppelt. Zu Beispielen solcher Katalysatoren gehören ohne besondere Beschränkung darauf Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylarsin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Benzylchlorbis(triphenylphosphin)palladium(II).
  • Wie in Schema 2 dargestellt, können Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV (X = 0) durch ein FGI-Verfahren in Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV (X = S oder X = N-OH) umgewandelt werden, wie oben beschrieben. Dies soll nur die Flexibilität bei der Synthese darstellen, und im Allgemeinen ist die beschriebene Abfolge der Verfahren nur eine von vielen möglichen Strategien zur Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung. Das heißt, in einigen Fällen kann es vorteilhafter sein, die Abfolge der oben beschriebenen Verfahrensschritte zu ändern. Die beschriebene Abfolge der Verfahrensschritte wird nicht als zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I begrenzt betrachtet, und eine Veränderung der Reaktionssequenz ist eine offensichtliche Alternative für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten verwendbar sind, vorgesehen.
  • Die zur therapeutischen Wirkung benötige Menge an Verbindungen der Formel I, VII, Ib und Ia (nachfolgend als aktive Verbindung oder aktiver Bestandteil bezeichnet) variiert natürlich mit der individuellen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger. Eine geeignete Dosis einer aktiven Verbindung zur systemischen Behandlung beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei die bevorzugteste Dosierung 0,2 bis 50 mg/kg Säuger-Körpergewicht beträgt, einmal oder mehrmals am Tag verabreicht.
  • Während es möglich ist, einen aktiven Inhaltsstoff alleine als rohe chemische Substanz zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung darzureichen. Zweckmäßigerweise stellt der aktive Inhaltsstoff von 0,1 Gew.-% bis 100 Gew.-% der Formulierung dar. Zweckmäßigerweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung 0,07 mg bis 1 g des aktiven Inhaltsstoffes. Zur lokalen Verabreichung stellt der aktive Inhaltsstoff vorzugsweise von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Formulierung dar, aber der aktive Inhaltsstoff kann bis zu 50 Gew.-% darstellen. Zur nasalen oder buccalen Verabreichung geeignete Formulierungen können 0,1 bis 20 Gew.-%, z. B. ungefähr 2 Gew.-%, des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
  • Der Begriff „Dosierungseinheit" bezeichnet eine einzelne Dosierung, die einem Patienten verabreicht werden, und die einfach gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physisch und chemisch stabile Dosiseinheit bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sowohl zur tiermedizinischen als auch zur humanmedizinischen Verwendung enthalten einen aktiven Inhaltsstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür und gewünschtenfalls einen oder mehrere weitere therapeutischen Inhaltsstoff oder Inhaltsstoffe. Der bzw. die Träger muss/müssen „akzeptabel" im Sinne einer Kompatibilität mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung und nicht schädlich für den Empfänger sein.
  • Zu den Formulierungen gehören solche in einer Form, die für orale, okuläre, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre, topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
  • Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Dosiseinheitsformen dargeboten werden und können durch jedes der aus der pharmazeutischen Technik wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, dass man den aktiven Inhaltsstoff mit dem Träger in Verbindung bringt, der ein oder mehrere Hilfsstoffe enthält. Im Allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, dass man den aktiven Inhaltsstoff einheitlich und innig in Verbindung mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden bringt und dann nötigenfalls das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen können die Form diskreter Einheiten wie z. B. Kapseln, Kissen, Tabletten oder Pastillen, wobei jede Einheit eine zuvor festgelegte Menge des aktiven Inhaltsstoffes erhält, oder die Form eines Pulvers oder Granulats; oder die Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder die Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion haben. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Salbe verabreicht werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können die Form eines Suppositoriums, das den aktiven Inhaltsstoff in einem Träger wie z. B. Kakaobutter enthält, oder die Form eines Einlaufs haben.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten zweckmäßigerweise eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffes, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
  • Zur intraartikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können die Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffes haben, die in mikrokristalliner Form sein kann, z. B. in Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder bioabbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den aktiven Inhaltsstoff sowohl zur intraartikulären als auch zu okulären Administration darzubieten.
  • Zur lokalen Verabreichung einschließlich der Augenbehandlung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen wie Salben, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie z. B. Cremes, Salben oder Pasten oder Lösungen oder Suspensionen wie z. B. Tropfen.
  • Zur Verabreichung in die Nase oder die Mundhöhle geeignete Formulierungen umfassen Pulver, selbstantreibende und Spray-Formulierungen wie Z. B. Aerosole und Zerstäuber.
  • Zusätzlich zu den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen ein oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können weiterhin andere therapeutisch aktive Verbindungen enthalten, die üblicherweise zur Behandlung der oben erwähnten Krankheitsbilder verwendet werden, z. B. Glucocorticoide, Vitamin-D-Analoga, Antihistamine, Antagonisten des plättchenaktivierenden Faktors (PAF), anticholinerge Mittel, Methylxanthine, β-adrenerge Mittel, COX-2-Inhibitoren, Salicylate, Indomethazin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penizillamin, Serumcholesterinsenker, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll in der Tier- und Humanmedizin als systemische und lokale therapeutische Mittel zur Behandlung und Verhinderung von Krankheiten. Die neuartigen Verbindungen zeigen Wirkung gegen Akne sowie u.a. antiinflammatorische und zytokinregulierende Effekte, die möglicherweise aus Inhibition der MAP-Kinase resultieren, und sind zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis, Gicht, Arteriosklerose, chronischer inflammatorischer Darmerkrankung (Morbus Crohn), proliferativen und inflammatorischen Hautkrankheiten wie z. B. Psoriasis, atopischer Dermatitis oder Akne, Uveitis, septischem Schock, AIDS und Osteoporose verwendbar.
  • Die Erfindung wird jetzt in den folgenden nicht beschränkenden allgemeinen Verfahren, Präparationen und Beispielen weiter beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren, Präparationen und Beispiele
  • Besondere Beispiele von Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 2 aufgelistet.
  • Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Für 1H- und 13C-Kernresonanz (NMR)-Spektren (300 MHz für 1H) sind die chemischen Verschiebungen (δ) (in ppm) wiedergegeben, sofern nicht anders angegeben, für Deuterochloroform- und Hexadeuterodimethylsulfoxid-Lösungen relativ zu dem internen Standard Tetramethylsilan (δ 0.00) oder Chloroform (1H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81). Der Wert für ein Multiplett (m), am passenden Mittelpunkt entweder definiert (Doublet (d), Trielet (t), Quartet (q)) oder nicht definiert, ist angegeben, sofern nicht ein Bereich angegeben ist (s singlet, b breit). Die verwendeten organischen Lösemittel waren wasserfrei. Der Begriff „Chromatographie" bezieht sich auf Säulenchromatographie unter Verwendung der Flash-Technik und wurde an Silikagel durchgeführt.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden in der gesamten Beschreibung verwendet: BINAP = racemisches oder nichtracemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, CDCl3 = Deuterochloroform, DMSO-d6 = Hexadeuterodimethylsulfoxid, DMSO = Dimethylsulfoxid, EtOAc = Ethylacetat, Et2O = Diethylether, Pd2(dba)3 = Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), THF = Tetrahydrofuran, TLC = Dünnschichtchromatographie. Tabelle 2 Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Verbindung Nr. Beispiel Nr. X R1 R2 R3 R4 R5
    101, Beispiel 1 O Me 2-Cl 2-CN H H
    102, Beispiel 2 O Me 2-Cl 2-Me H H
    103, Beispiel 3 O Me 2-Cl H H H
    104, Beispiel 4 O Me 2-Cl 2-OMe H H
    105, Beispiel 5 O Me 2-Cl 2-F H H
    106, Beispiel 6 O Me 2-Cl 2-Cl H H
    107, Beispiel 7 O Me 2-Cl 2-Ot-Bu H H
    108, Beispiel 8 O Me 2-Cl 2-OH H H
    109, Beispiel 9 O Me 2-Cl 3-Cl H H
    110, Beispiel 10 O Me 2-Cl 2-CF3 H H
    111, Beispiel 11 O Me 2-Cl 2,5-di-F, 4-Br H H
    112, Beispiel 12 O Me 2-Cl 2-Et H H
    113, Beispiel 13 O Me 2-Cl 3-CF3 H H
    114, Beispiel 14 O Me 2-Cl 2-phenyl H H
    115, Beispiel 15 O Me 2-Cl 3-phenyl H H
    116, Beispiel 16 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F H H
    117, Beispiel 17 O Me 2-Cl 3-Me H H
    118, Beispiel 18 O Me 2-Cl 3-OMe H H
    119, Beispiel 19 O Me 2-Cl 4-Cl H H
    120, Beispiel 20 O Me 2-Cl 4-phenyl H H
    121, Beispiel 21 O Me 2-Cl 4-Br H H
    122, Beispiel 22 O Me 2-Cl 3-F, 4-Br H H
    123, Beispiel 23 O Me 2-CL 2-Br H H
    124, Beispiel 24 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Cl H H
    125, Beispiel 25 O Me 2-Cl 3-F, 4-Cl H H
    126, Beispiel 26 O Me 2-Cl 3-F H H
    127, Beispiel 27 O Me 2-Cl 3,5-di-F H H
    128, Beispiel 28 O Me 2-Cl 3-Br H H
    129, Beispiel 29 O Me 2-Cl 3,4-di-F H H
    130, Beispiel 30 O Me 2-Cl 2-Me, 5-F H H
    131, Beispiel 31 O Me 2-Cl 2-Me, 3-F H H
    132, Beispiel 32 O Me 2-Cl 2-COOEt H H
    133, Beispiel 33 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F H 3-F
    134, Beispiel 34 O Me 2-Cl 2-COOH H H
    135, Beispiel 35 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F Me H
    136, Beispiel 36 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H H
    137, Beispiel 37 O Me 2-Cl 2-Cl, 4-Br H H
    138, Beispiel 38 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-OMe
    139, Beispiel 39 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-Cl
    140, Beispiel 40 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-F
    141, Beispiel 41 O Me 2-F 2-Me, 4-Br H H
    142, Beispiel 42 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 5-Me
    143, Beispiel 43 O Me 2-Cl 2-Me, 4-CN H H
    144, Beispiel 44 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br Et H
    145, Beispiel 45 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-OEt
    146, Beispiel 46 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 3-Cl
  • Die Nummerierung in Tabelle 2 bezieht sich auf die Nummerierung in der nachfolgenden Formel:
    Figure 00210001
  • Allgemeines Verfahren 1
  • Kopplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindung der allgemeinen Formel III zur Herstellung von Verbindungen der alLgemeinen Formel I oder eines geschützten Derivats davon.
  • Ein Schlenkrohr wurde mit der Base (Cs2CO3 oder NaOt-Bu, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,05 mmol) und BINAP (0,075 mmol) beschickt. Das Rohr wurde mit einem Gummiseptum verschlossen und 5 Minuten lang mit Argon durchgespült, dann wurde eine Lösung eines Halogenids (1,1 mmol) mit der allgemeinen Formel II und eines Amins (1,0 mmol) mit der allgemeinen Formel III in 1,4-Dioxan oder Toluol (5,0 ml) durch eine Kanüle zugeführt. Die resultierende Lösung wurde zuerst 15 Minuten lang unter Argon bei Zimmertemperatur und dann 4–20 Stunden lang bei 100°C oder bis die Ausgangsmaterialien verschwunden waren, wie durch TLC zu sehen, gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von EtOAc und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde entweder durch Chromatographie und/oder durch Kristallisation gereinigt, um das gekoppelte Produkt mit der allgemeinen Formel I oder ein geschütztes Derivat davon zu gewinnen.
  • Allgemeines Verfahren 2
  • Kopplung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder eines geschützten Derivats davon.
  • Das Bromid (80 mmol) mit der allgemeinen Formel VI wurde in trockenem THF (65 ml) gelöst und unter Rühren unter Argonatmosphäre auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (80 mmol, 1,6 M-Lösung in Hexan) wurde dann tropfenweise zugesetzt, wobei man die interne Temperatur unter –65°C hielt und das resultierende Gemisch weitere 15 Minuten lang rührte. Eine THF-Lösung von ZnCl2 (100 mmol, 1,0 M), wurde tropfenweise zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (4,0 mmol) zugesetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe des Säurechlorids (84 mmol) mit der allgemeinen Formel V, in THF. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf 20°c erwärmen und rührte es ungefähr 16 Stunden lang. Die resultierende gelbe Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde in ein Gemisch von EtOAc/Wasser 1:1 gegossen, geschüttelt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Portionen EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu bilden. Die weitere Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie und/oder Kristallisation, was die Titelverbindung IV oder ein geschütztes Derivat davon ergab.
  • Allgemeines Verfahren 3
  • Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Zinnchloriddihydrat zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder eines geschützten Derivats davon.
  • Ein Gemisch einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV (5 mmol) und Zinnchloriddihydrat (5,64 g, 25 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter Argon auf 70°C erhitzt. Nach 1 Stunde oder nachdem die Ausgangsmaterialien verschwunden waren, wie durch TLC zu sehen, ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie dann in Eis/Wasser. Der pH-Wert wurde durch Zusatz gesättigter Natriumhydroxidlösung (50 ml) alkalisiert, bevor mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 100 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und evaporiert, um das Rohprodukt zu gewinnen. Das Rohprodukt wurde entweder durch Kristallisation oder Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung oder ein geschütztes Derivat davon zu gewinnen.
  • – Präparation 1:
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 201)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Bromtoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.1, 148.9, 145.5, 140.6, 135.0, 133.1, 132.7, 132.4, 131.9, 130.0, 125.9, 125.4, 121.9, 21.5
  • – Präparation 2:
  • 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 202)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 201)
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 gefolgt von 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.7, 150.5, 139.5, 137.6, 135.1, 133.9, 131.2, 130.7, 129.5, 127.5, 125.3, 115.0, 112.2, 20.3
  • – Präparation 3:
  • 2-Chlor-3'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 203)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-3-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:20 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 194.3, 161.8, 149.1, 144.8, 137.6, 133.0, 130.3, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 122.0, 119.8, 11.7
  • – Präparation 4:
  • 4-Amino-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 204)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-3'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 203)
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 gefolgt von CH2Cl2 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.2, 161.5, 150.7, 142.1, 135.5, 134.2, 127.1, 126.5, 124.5, 117.2, 116.0, 112.2, 11.5
  • – Präparation 5:
  • 2-Chlor-4'-methoxy-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 205)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-5-methoxytoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Kristallisation aus MeOH/Cyclohexan 10:1 13C NMR (CDCl3): δ 193.3, 163.3, 146.6, 146.3, 144.3, 135.5, 132.4, 129.6, 127.5, 125.3, 121.9, 118.1, 110.9, 55.5, 22.4
  • – Präparation 6:
  • 4-Amino-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 206)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-4'-methoxy-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 205)
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 195.7, 161.7, 149.6, 141.6, 134.2, 133.3, 132.8, 131.4, 129.1, 117.0, 115.8, 112.4, 110.3, 55.3, 21.3
  • – Präparation 7:
  • 2,4'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 207)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-5-chlortoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:15 gefolgt von 1:10 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 194.1, 149.0, 145.0, 142.6, 139.4, 133.5, 133.1, 132.7, 132.5, 130.1, 126.1, 125.5, 122.0, 21.4
  • – Präparation 8:
  • 4-Amino-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 208)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2,4'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 207) 13C NMR (CDCl3): δ 195.4, 150.5, 139.8, 137.9, 136.5, 135.1, 133.7, 131.2, 130.9, 127.5, 125.6, 115.9, 112.3, 20.2
  • – Präparation 9:
  • 2-Chlor-4'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 209)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-5-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:20 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 193.7, 165.1, 148.9, 145.3, 144.6, 134.7, 132.6, 131.4, 129.9, 125.5, 122.0, 119.5, 113.0, 21.8
  • – Präparation 10:
  • 4-Amino-2-chlor-4'-Fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 210)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-4'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 209)
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 195.4, 163.9, 150.3, 141.5, 135.5, 134.9, 133.5, 132.2, 128.0, 118.1, 115.9, 112.4, 112.3, 20.6
  • – Präparation 11:
  • 2-Fluor-4-nitro-2'-methylbenzophenon (Verbindung 211)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Bromtoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Fluor-4-nitro-benzoylchlorid Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch von MeOH/Cyclohexan 6:1 13C NMR (CDCl3): δ 193.1, 159.9, 150.3, 139.3, 136.4, 133.8, 132.6, 132.1, 131.7, 130.8, 125.8, 119.4, 112.4, 21.0
  • – Präparation 12:
  • 4-Amino-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 212)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Fluor-4-nitro-2'-methylbenzophenon (Verbindung 211)
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 194.3, 163.8, 153.0, 140.7, 136.1, 134.0, 130.8, 129.9, 127.9, 125.3, 116.8, 110.1, 101.3, 19.8
  • – Präparation 13:
  • 2-Chlor-2',5'-dimethyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 213)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-1,4-dimethylbenzol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 148.9, 145.6, 137.4, 135.5, 135.0, 133.9, 132.8, 132.3, 132.2, 130.0, 125.5, 121.9, 21.1, 20.8
  • – Präparation 14:
  • 4-Amino-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon (Verbindung 214)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-2',5'-dimethyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 213)
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 196.8, 150.2, 139.3, 135.1, 134.9, 134.5, 133.8, 131.4, 131.1, 130.0, 128.0, 116.0, 112.2, 20.8, 19.9
  • – Präparation 15:
  • 2-Chlor-4'-ethoxy-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 215)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-5-ethoxytoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch von MeOH/Cyclohexan 10:1 13C NMR (CDCl3): δ 193.3, 162.8, 148.5, 146.4, 144.3, 135.5, 132.4, 129.5, 127.3, 125.3, 121.9, 118.5, 111.2, 63.8, 22.5, 14.6
  • – Präparation 16:
  • 4-Amino-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 216)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2-Chlor-4'-ethoxy-2'-methyl-4-nitrobenzophenon
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ 195.7, 161.2, 149.6, 141.7, 134.2, 133.4, 132.7, 131.1, 129.2, 117.5, 115.7, 112.4, 110.8, 63.5, 21.4, 14.7
  • – Präparation 17:
  • 2,3'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon (Verbindung 217)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Brom-3-chlortoluol
    • Ausgangsverbindung V: 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch von MeOH/Cyclohexan 9:1 13C NMR (CDCl3): δ 194.6, 149.2, 144.5, 138.2, 137.3, 137.0, 133.5, 133.2, 130.7, 129.0, 126.5, 125.7, 122.0, 17.3
  • – Präparation 18:
  • 4-Amino-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 218)
    • Allgemeines Verfahren: 3
    • Ausgangsverbindung IV: 2,3'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzophenon
    • Reinigung: Filtration durch eine kurze Silikagelsäule 13C NMR (CDCl3): δ195.3, 150.9, 142.4, 135.8, 135.8, 134.8, 134.6, 131.0, 126.8, 126.7, 126.4, 116.2, 112.2, 17.1
  • – Beispiel 1
  • 2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzonitril (Verbindung 101)
  • Kalium-tert-butoxid (2,36 g, 21 mmol) wurde einer Lösung von 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon (10 mmol) und 2-Fluorbenzonitril (10 mmol) in DMSO (25 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu gewinnen. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel weiter gereinigt, was die Titelverbindung ergab, die nach Triturierung in Pentan kristallisierte.
    13C NMR (CDCl3): 5 196.4, 144.4, 144.3, 138.6, 134.1, 133.6, 133.5, 132.7, 131.6, 131.5, 130.3, 125.5, 122.0, 119.7, 117.4, 116.9, 116.4, 101.9, 20.7
  • – Beispiel 2
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 102)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Bromtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 149.0, 139.4, 138.1, 137.8, 135.2, 133.7, 132.3, 131.4, 131.2, 130.7, 129.6, 128.4, 127.1, 125.4, 125.3, 123.8, 115.8, 112.2, 20.4, 17.9
  • – Beispiel 3
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(phenylamino)benzophenon (Verbindung 103)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: Brombenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.8, 140.2, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.6, 129.2, 125.4, 123.8, 121.0, 116.4, 112.9, 20.4
  • – Beispiel 4
  • 2-Chlor-4-(2-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 104)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Bromanisol
    • Ausgangsverbindung 111: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 149.9, 147.3, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.2, 130.8, 129.7, 129.7, 129.2, 125.4, 123.1, 120.8, 118.6, 117.0, 113.4, 111.1, 55.6, 20.4
  • – Beispiel 5
  • 2-Chlor-4-(2-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 105)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-2-fluorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 154.5, 146.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.2, 131.4, 131.0, 130.2, 129.9, 128.6, 125.4, 124.6, 124.0, 121.2, 117.0, 116.2, 113.6, 20.5
  • – Beispiel 6
  • 2-Chlor-4-(2-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 106)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung 11: 1-Brom-2-chlorbenzol
  • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
  • Base: NaOt-Bu
  • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel
    13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.1, 138.7, 138.3, 137.5, 134.7, 133.1, 131.4, 131.1, 130.9, 130.2, 130.0, 127.7, 125.4, 124.6, 123.5, 119.5, 118.0, 114.6, 20.6
  • – Beispiel 7
  • 4-(2-tert-Butoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 107)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-1-tert-butoxybenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von Et2O/Pentan 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 147.1, 145.9, 139.1, 138.0, 135.0, 134.9, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.4, 125.4, 123.5, 123.4, 122.5, 118.8, 116.7, 113.3, 80.3–29.0, 20.5
  • – Beispiel 8
  • 2-Chlor-4-(2-hydroxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 108)
  • Eine Lösung von 4-(2-tert-butoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 107) (1,33 g, 3,4 mmol) in einem Gemisch von CH2Cl2 (5 ml) und Trifluorethanol (20 ml) wurde unter Argon auf –5°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (423 mg, 3,7 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen. Nach 23 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in gesättigtes NaHCO3 gegossen und dann mit EtOAc und CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde aufgefangen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Dies wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:4 als Elutionsmittel weiter gereinigt.
    13C NMR (CDCl3): δ 197.3, 150.2, 149.2, 139.1, 137.8, 135.1, 133.6, 131.3, 131.0, 129.7, 128.7, 127.0, 126.5, 125.4, 124.2, 121.0, 116.2, 116.1, 112.6, 20.4
  • – Beispiel 9
  • 2-Chlor-4-(3-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 109)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-3-chlorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.6, 141.8, 138.8, 138.1, 135.3, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.6, 130.3, 129.9, 125.4, 123.4, 120.1, 118.2, 117.3, 113.7, 20.5
  • – Beispiel 10
  • 2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 110)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-2-(1,1,1,-trifluormethyl)benzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.6, 139.0, 138.6, 138.3, 134.7, 133.1, 133.0, 131.4, 131.2, 131.0, 130.0, 127.2, 125.4, 123.8, 123.3, 122.3, 117.9, 114.5, 20.6
  • – Beispiel 11
  • 4-(4-Brom-2,5-difluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 111)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung II: 1-Jod-4-Brom-2,5-difluorbenzol
  • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
  • Base: NaOt-Bu
  • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel
    13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 155.6, 149.3, 144.5, 138.5, 138.2, 134.6, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 130.2, 125.5, 120.1, 118.7, 115.1, 106.3, 20.7
  • – Beispiel 12
  • 2-Chlor-4-(2-ethyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 112)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-ethylbenzol
  • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
  • Base: NaOt-Bu
  • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel
    13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 149.5, 139.4, 138.6, 137.8, 137.5, 135.2, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.0, 125.9, 125.3, 124.7, 115.6, 112.0, 24.4, 20.4, 14.3
  • – Beispiel 13
  • 2-Chlor-4-(3-[1,1,1,-trifluormethyl]phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 113)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-3-(1,1,1-trifluomethyl)benzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.4, 141.2, 138.7, 138.2, 134.9, 133.2, 132.2, 131.2, 131.2, 130.7, 130.2, 130.0, 125.5, 122.9, 123.8, 119.8, 117.5, 116.7, 113.7, 20.6
  • – Beispiel 14
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 114)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brombiphenyl
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 wiederholt unter Verwendung von CH2Cl2/Pentan 1:1 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 148.1, 139.1, 138.4, 138.0, 137.2, 135.0, 134.6, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 127.8, 125.3, 124.2, 121.6, 116.5, 113.0, 20.5
  • – Beispiel 15
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 115)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brombiphenyl
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.7, 143.0, 140.7, 140.5, 139.1, 138.0, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 125.4, 122.7, 119.7, 116.7, 113.0, 20.5
  • – Beispiel 16
  • 2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 116)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-5-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 160.5, 149.6, 139.3, 137.8, 136.3, 135.3, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 113.8, 111.6, 20.4, 18.1
  • – Beispiel 17
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 117)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 3-Bromtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/Pentan 2:1 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 148.0, 140.1, 139.6, 139.2, 137.9, 135.1, 133.5, 131.3, 130.8, 129.6, 129.4, 129.0, 125.4, 124.7, 121.8, 118.1, 116.4, 112.9, 21.5, 20.4
  • – Beispiel 18
  • 2-Chlor-4-(3-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 118)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 3-Bromanisol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 160.8, 147.5, 141.5, 139.1, 137.9, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 130.4, 129.7, 129.4, 125.4, 116.8, 113.3, 113.1, 108.9, 106.7, 55.3, 20.5
  • – Beispiel 19
  • 2-Chlor-4-(4-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 119)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-4-chlorobenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel, anschließend Triturierung in Et2O/Pentan 1:1 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.3, 138.9, 138.0, 135.0, 133.4, 131.4, 131.0, 129.8, 129.7, 128.7, 125.4, 122.1, 122.0, 116.6, 113.2, 20.5
  • – Beispiel 20
  • 2-Chlor-2'-methyl-4-(4-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 120)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-Brombiphenyl
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.5, 140.4, 139.5, 139.1, 137.9, 136.6, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 129.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.1, 126.7, 125.4, 121.0, 116.6, 113.2, 20.5
  • – Beispiel 21
  • 4-(4-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 121)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Jod-4-brombenzol
    • Ausgangsverbindung 111: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.1, 139.5, 138.9, 138.1, 135.0, 133.3, 132.6, 131.4, 131.0, 129.9, 129.8, 125.4, 122.3, 116.8, 116.0, 113.3, 20.5
  • – Beispiel 22
  • 4-(4-Brom-3-fluor-phenylamin)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 122)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Jod-4-brom-3-fluorbenzol
    • Ausgangsverbindung 111: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 159.6, 145.9, 141.7, 138.6, 138.3, 134.8, 134.1, 133.1, 131.5, 131.2, 131.0, 130.0, 125.5, 117.8, 116.5, 114.2, 107.7, 101.5, 20.6
  • – Beispiel 23
  • 4-(2-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 123)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Jod-2-brombenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.2, 138.7, 138.2, 134.7, 133.4, 133.1, 131.4, 131.1, 130.9, 130.0, 128.3, 125.4, 124.0, 119.8, 118.0, 115.3, 114.6, 20.6
  • – Beispiel 24
  • 2-Chlor-4-(4-chlor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 124)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-5-chlortoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 148.5, 139.1, 137.9, 136.9, 135.1, 134.2, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 127.1, 125.4, 124.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
  • – Beispiel 25
  • 2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 125)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-4-chlor-3-fluorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 158.6, 146.1, 140.9, 138.6, 138.2, 134.8, 133.1, 131.5, 131.2, 130.8, 130.0, 125.5, 117.6, 116.2, 114.0, 108.0, 20.6
  • – Beispiel 26
  • 2-Chlor-4-(3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 126)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-3-fluorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 163.6, 146.6, 142.3, 138.8, 138.1, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.8, 130.3, 129.9, 125.4, 117.4, 115.5, 113.8, 110.0, 107.0, 20.5
  • – Beispiel 27
  • 2-Chlor-4-(3,5-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 127)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-3,5-difluorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 164.0, 163.8, 145.4, 143.5, 138.4, 134.6, 132.9, 131.5, 131.4, 130.1, 125.5, 118.5, 114.9, 101.7, 101.7, 97.9, 20.6
  • – Beispiel 28
  • 4-(3-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 128)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Jod-3-brombenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaOt-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.6, 142.0, 138.8, 138.1, 134.9, 133.3, 131.4, 131.1, 130.9, 130.3, 129.9, 126.3, 125.4, 123.2, 123.1, 118.7, 117.3, 113.7, 20.5
  • – Beispiel 29
  • 2-Chlor-4-(3,4-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 129)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 1-Brom-3,4-difluorbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/Pentan 2:1 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 147.2, 138.8, 138.1, 135.0, 133.3, 131.4, 131.1, 130.1, 129.9, 125.4, 118.2, 117.9, 117.1, 116.6, 113.1, 110.6, 20.5
  • – Beispiel 30
  • 2-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 130)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-4-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von Et2O/Pentan 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 161.6, 147.6, 139.7, 139.0, 138.0, 135.0, 133.4, 132.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 126.2, 125.4, 116.9, 113.2, 111.1, 108.8, 20.5, 17.2
  • – Beispiel 31
  • 2-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 131)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-6-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: NaO-t-Bu
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von Et2O/Pentan 1:2 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 162.0, 148.3, 140.1, 139.1, 138.0, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 129.7, 129.3, 127.2, 125.4, 119.3, 118.6, 116.4, 112.8, 111.7, 20.5, 9.6
  • – Beispiel 32
  • Ethyl-2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]-phenylamin]benzoat (Verbindung 132)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: Ethyl-2-brombenzoat
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:50 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 168.3, 145.1, 144.9, 138.6, 138.4, 134.4, 134.0, 132.7, 131.8, 131.5, 131.2, 130.1, 125.4, 120.4, 119.6, 117.0, 116.0, 114.8, 61.1, 20.6, 14.3
  • – Beispiel 33
  • 2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 133)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Brom-5-fluortoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.0, 161.5, 160.7, 150.1, 142.1, 136.5, 135.7, 134.1, 133.6, 127.4, 126.5, 1245, 124.5, 117.9, 117.2, 115.2, 113.9, 111.5, 18.1, 11.5
  • – Beispiel 34
  • 2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]-phenylamin]benzoesäure (Verbindung 134)
  • Zu einer Lösung von 50 mg Ethyl-2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]-phenylamin]benzoat (Verbindung 132) in Methanol (2,0 ml) wurde Natronlauge (2 N, 0,5 ml) gegeben und dann 1 Stunde refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure HCl (1 N) leicht angesäuert und dann mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um die reine Titelverbindung zu gewinnen.
    13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 173.2. 146.0, 144.5, 138.6, 138.3, 135.3, 134.3, 132.9, 132.6, 132.5, 131.6, 131.4, 130.3, 125.5, 121.3, 119.7, 117.8, 115.8, 112.9, 20.7
  • – Beispiel 35
  • 2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methyl-phenylamin)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 135)
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'methylbenzophenon (Verbindung 116) (105 mg) in N-methyl-2-pyrolidinon (2,0 ml) wurde Natriumhydrid (14 mg) in einer Portion unter Rühren gegeben. Nach 10 Minuten bei 0°C wurde Methyljodid (47 mg) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 18 Stunden bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs von Diethylether/Pentan 1:4 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu gewinnen.
    13C NMR (CDCl3): δ 196.2, 161.2, 151.7, 140.3, 139.5, 138.7, 137.2, 135.1, 133.5, 130.8, 130.2, 129.7, 129.0, 125.8, 125.0, 118.0, 114.5, 113.3, 109.6, 38.9, 20.0, 17.5
  • – Beispiel 36
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-jodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von Et2O/Pentan 1:3 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 148.5, 139.1, 137.8, 137.5, 135.1, 134.5, 134.0, 133.6, 131.2. 130.8, 130.0, 129.6, 128.7, 125.4, 125.1, 117.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
  • – Beispiel 37
  • 4-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 137)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-Brom-2-chlor-1-jodbenzol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon Lösungsmittel: 1,4-Dioxan
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:9 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 145.3, 138.4, 138.4, 137.0, 134.6, 132.9, 132.6, 131.6, 131.5, 131.3, 130.7, 130.1, 125.4, 125.0, 120.0, 118.5, 115.1, 114.4, 20.6
  • – Beispiel 38
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 138)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-iodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (COCl3): δ 195.5, 161.9, 147.5, 141.9, 137.8, 134.2. 134.0, 133.9, 133.6, 132.4, 131.0, 130.5, 130.0, 124.4, 117.5, 117.1, 116.1, 112.9, 110.4, 55.3, 21.5, 17.8
  • – Beispiel 39
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 139)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-iodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:3 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 148.6, 140.0, 137.6, 137.3, 136.7, 135.1, 134.5, 134.1, 133.4, 131.3, 131.0, 130.1, 128.6, 125.6, 125.1, 118.1, 116.0, 112.6, 20.3, 17.8
  • – Beispiel 40
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 140)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-iodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:6 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 164.0, 148.4, 141.7, 137.4, 135.2, 134.9, 134.4, 134.1, 133.2, 132.4, 130.1, 129.1, 125.0, 118.2, 118.0, 116.0, 112.7, 112.3, 20.7, 17.8
  • – Beispiel 41
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 141)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-iodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:6 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 194.2, 163.7, 151.0, 140.4, 137.1, 136.3, 134.9, 134.1, 133.9, 130.9, 130.1, 128.1, 125.7, 125.3, 118.5, 117.8, 110.2, 101.1, 19.9, 17.7
  • – Beispiel 42
  • 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl-benzophenon (Verbindung 142)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-iodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:8 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 148.2, 139.0, 137.5, 135.1, 134.9, 134.7, 134.2, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.1, 129.2, 124.8, 117.8, 116.2, 112.6, 20.8, 19.9, 17.8
  • – Beispiel 43
  • 2-Chlor-4-(4-cyano-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 143)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-Brom-3-methylbenzonitril
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:3 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 145.0, 143.8, 138.5, 138.2, 134.8, 134.5, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 131.4, 130.2, 128.1, 125.5, 119.5, 119.2, 117.4, 116.0, 105.1, 20.7, 17.7
  • – Beispiel 44
  • 4-(4-Brom-2-methyl-N-ethyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 144)
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136) (110 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (2,0 ml) wurde Natriumhydrid (19 mg) in einer Portion unter Rühren gegeben. Nach 10 Minuten wurde Ethyljodid (124 mg) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rückflusskühler gehalten, dann in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs von EtOAc/Pentan 1:8 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu gewinnen.
    13C NMR (CDCl3): δ 196.3, 150.8, 142.0, 139.7, 139.2, 137.4, 135.5, 134.7, 133.9, 131.1, 131.0, 130.4, 129.2, 126.0, 125.2, 121.2, 113.7, 109.9, 46.0, 20.2, 17.7, 12.4
  • – Beispiel 45
  • 2-Chlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 145)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-jodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan 1:4 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 161.4, 147.5, 142.0, 137.9, 134.2, 134.0, 133.8, 133.7, 132.4, 130.7, 130.6, 130.0, 124.4, 117.6, 117.4, 116.1, 113.0, 110.8, 63.5, 21.5, 17.8, 14.7
  • – Beispiel 46
  • 2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 146)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 5-Brom-2-jodtoluol
    • Ausgangsverbindung III: 4-Amino-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Lösungsmittel: Toluol
    • Base: Cs2CO3
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von Aceton/Toluol 1:99 als Elutionsmittel 13C NMR (CDCl3): δ 195.2, 149.1, 142.1, 137.1, 135.9, 135.8, 134.9, 134.7, 134.3, 134.1, 131.1, 130.1, 127.7, 126.8, 126.4, 125.5, 118.4, 116.1, 112.3, 17.8, 17.1
  • – Beispiel 47
  • Tablette enthaltend Verbindung 102
    Verbindung 102 (aktive Substanz) 50 mg
    Laktose 125 mg
    Stärke 12 mg
    Methylzellulose 2 mg
    Natriumcarboxymethylzellulose 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Die aktive Substanz, Laktose und Stärke werden in einem geeigneten Mixer zu einem homogenen Zustand vermischt und mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Methylzellulose 15 cps angefeuchtet. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis ein Granulat entsteht. Nötigenfalls wird das nasse Granulat durch ein geeignetes Sieb gegeben und in einer geeigneten Trocknungsvorrichtung, z. B. Wirbelschicht oder Trocknungsofen, bis zu einem Wassergehalt von weniger als 1% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein 1-mm-Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylzellulose bis zu einem homogenen Zustand vermischt. Man gibt Magnesiumstearat zu und setzt den Mischvorgang für einen kurzen Zeitraum hinweg fort. Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg werden mittels einer geeigneten Tablettierungsmaschine aus dem Granulat hergestellt.
  • – Beispiel 48: Injektionsformulierung enthaltend Verbindung 102
  • Verbindung 102 (aktive Substanz) 1%
    Natriumchlorid nach Bedarf
    Ethanol 10%
    Wasser ad injectabilia 100%
  • Die aktive Substanz wird in Ethanol (10%) gelöst, dann wird Wasser ad injectabilia, mit Natriumchlorid isotonisiert, zugesetzt, um 100% zu ergeben. Das Gemisch wird in Ampullen gefüllt und sterilisiert.
  • – Beispiel 49: Cremeformulierung enthaltend Verbindung 102
  • Verbindung 102 (10 g) wurde in Octyldodecylmyristate (250 g) gelöst, um Teil A zu bilden. Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) wurden in Phenoxyethanol (6 g) gelöst und mit einem 0,025 M-Phosphatpuffer pH = 7,5 (632,8 g) gemischt, um Teil B zu bilden. Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL 165® (50 g) wurden in einem Gefäß bei 70°C bis 80°C geschmolzen. Teil A wurde zugesetzt und auf 60–70°C erhitzt. Die wässrige Phase wurde ebenfalls auf 60–70°C erhitzt und langsam unter hochtourigem Rühren der geschmolzenen Ölphase zugesetzt. Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt.

Claims (19)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    Figure 00410001
    wobei R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy und Nitro; R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Amino und Methyl; R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C1-C10)-Alkyl, olefinische (C2-C10)-Gruppe, monocyclische (C3-C8)-Kohlenwasserstoffgruppe, (C1-C10)-Alkoxy, (C1-C10)-Alkylthio, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl und Phenyl; R4 für Wasserstoff steht; R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Amino, (C1-C3)-Alkyl, olefinische (C2-C3)-Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano und –CONH2; X für Sauerstoff steht; und Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Amino, Methyl, Methoxy und Nitro.
  3. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Methyl, Chlor, und Amino.
  4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxy und –CONH2.
  5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Amino, Methoxy, Fluor, Chlor, Cyano, -CONH2, Vinyl und Methoxycarbonyl.
  6. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Chlor, Methyl und Amino.
  7. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Vinyl, Methoxy, Cyano und Carboxy.
  8. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Cyano, -CONH2 und Fluor.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Halogen ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, und Brom.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R2 für ein Halogenatom steht.
  11. Verbindung gemäß dem vorhergehenden Anspruch, wobei R2 für Chlor steht.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist unter 2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzonitril (Verbindung 101); 2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 102); 2-Chlor-2'-methyl-4-(phenylamino)benzophenon (Verbindung 103); 2-Chlor-4-(2-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 104); 2-Chlor-4-(2-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 105); 2-Chlor-4-(2-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 106); 4-(2-tert-Butoxy-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 107); 2-Chlor-4-(2-hydroxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 108); 2-Chlor-4-(3-chlor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 109); 2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 110); 4-(4-Brom-2,5-difluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 111); 2-Chlor-4-(2-ethyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 112); 2-Chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]phenylamino]-2'-methylbenzophenon (Verbindung 113); 2-Chlor-2'-methyl-4-(2-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 114); 2-Chlor-2'-methyl-4-(3-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 115); 2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 116); 2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 117); 2-Chlor-4-(3-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 118); 2-Chlor-4-(4-methoxy-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 119); 2-Chlor-2'-methyl-4-(4-phenyl-phenylamino)benzophenon (Verbindung 120); 4-(4-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 121); 4-(4-Brom-3fluor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 122); 4-(2-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 123); 2-Chlor-4-(4-chlor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 124); 2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 125); 2-Chlor-4-(3-fluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 126); 2-Chlor-4-(3,5-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 127); 4-(3-Brom-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 128); 2-Chlor-4-(3,4-difluor-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 129); 2-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 130); 2-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 131); Ethyl 2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzoat (Verbindung 132); 2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluoro-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 133); 2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]phenylamino]benzoesäure (Verbindung 134); 4-(4-Brom-2-methyl)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136); 4-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 137); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 138); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 139); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-4'-fluoro-2'-methylbenzophenon (Verbindung 140); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 141); 4-(4-Brom-2-methyl-phenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl-methylbenzophenon (Verbindung 142); 2-Chlor-4-(4-cyano-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 143); 2-Chlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 145); 2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methyl-phenylamino)-2'-methylbenzophenon (Verbindung 146); und deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  13. Salze einer Verbindung der Formel VII gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren gebildet sind, die ausgewählt sind unter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, und gegebenenfalls zusammen mit einem zweiten aktiven Bestandteil enthalten, der gegebenenfalls ausgewählt ist unter Glucocorticoiden, Vitaminen der D-Gruppe, Antihistaminika, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF), anticolinergen Agenzien, Methylxanthinen, β-adrenergen Agenzien, COX-2-Inhibitoren, Salicylaten, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalzen, Penicillamin, Serumcholesterin-reduzierenden Agenzien, Retinoiden, Zinksalzen und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  15. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß dem vorhergehenden Anspruch, wobei der aktive Bestandteil von 0,1 Gew.-% bis 100 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 14 oder 15, in Form von Dosierungseinheiten, die zwischen 0,07 mg und 1 g des aktiven Bestandteils enthalten.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosclerose, chronisch-entzündliche Erkrankung des Darms (Morbus Crohn), proliferative und entzündliche Erkrankungen der Haut, Schuppenflechte, atopische Dermatitis, Uveitis, septischer Schock, AIDS und Osteoporose.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00450001
    wobei R1 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethan, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3) olefinische Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -CONH2, Phenyl und Nitro; R2 für einen oder mehrer, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3) olefinische Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -CONH2, Phenyl und Nitro; R3 für einen oder mehrere, gleiche oder unteschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C1-C10)-Alkyl, olefinische (C2-C10)-Gruppe, monozyklischer (C3-C8)-Kohlenwasserstoff, (C1-C10)-Alkoxy, (C1-C10)-Alkylthio, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl und Phenyl; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, olefinische (C2-C6)-Gruppe, oder für eine monocyclische (C3-C6)-Kohlenwasserstoffgruppe steht; R5 für einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff und R1; X für Sauerstoff, Schwefel oder N-OH steht; und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen; wobei, wenn X für Sauerstoff steht, R1, R2 und R5 insgesamt für nicht mehr als 8 Fluor-Substituenten stehen und wobei die folgenden Verbindungen nicht von Formel I umfasst werden: 2-Chlor-4'-(2-chlorphenylamino)benzophenon, 2-Chlor-4'-(phenylamino)benzophenon, 2-Hydroxy-4'-(phenylamino)benzophenon, 2-Hydroxy-4'-(4-hydroxyphenylamino)benzophenon, 2-Hydroxy-4'-(4-methoxyphenylamino)benzophenon, 2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyphenylamino)benzophenon, 2-Hydroxy-4'-(2-methoxyphenylamino)benzophenon, 2-Methoxy-4'-(2-methoxyphenylamino)benzophenon, und 2-Methyl-4'-(4-methoxyphenylamino)benzophenon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Akne.
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