KR20020071876A - ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α의 억제제로서의 아미노벤조페논 - Google Patents

ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α의 억제제로서의 아미노벤조페논 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물은 염증성 질환을 예방하거나 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 카바모일, (C1-C10)알킬, (C2-C10)올레핀 그룹, (C3-C8)모노사이클릭 탄화수소 그룹, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알콕시카보닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)올레핀 그룹 또는 (C3-C6)모노사이클릭 탄화수소 그룹이고,
R5는 수소 및 R1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
X는 산소, 황 또는 N-OH이다.

Description

ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α의 억제제로서의 아미노벤조페논{Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α}
발명의 분야
본 발명은 소염 효과를 나타내는 신규한 화합물 부류, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 투여 단위 및 천식; 알레르기; 류마티스성 관절염과 척추관절염을 포함한 관절염, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증성 장 질환[크론병(Crohn's disease)], 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 등의 염증성 질환; 증식성 피부 질환과 염증성 피부 질환(예: 건선 및 아토피성 피부염) 및 좌창; 및 골다공증을 치료 및 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
밀접하게 관련된 일련의 아미노벤조페논[예: 4-(2-아미노-4-니트로페닐아미노)벤조페논]은 이미 공지되어 있다[참조: Hussein, F. A., et al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)]. 그러나, 이들의 용도에 관해서는 기재된 바 없다. WO 98/32730호에는, 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 시험관내 분비에 대한 아미노벤조페논 억제제가 기재되어 있으며, 이들 화합물은 사이토킨의 생성이 발병에 관련되어 있는 염증성 질환(예: 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염)의 치료에 잠재적으로 유용하다고 기재되어 있다. 더구나, PCT/DK98/00008호에 따른 화합물은 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 뮤린의 만성 피부 염증 모델에서 소염 특성에 대해 생체내에서 시험되었다[참조: De Young, L. M. et al., Agents Actions,26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions,17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Action,37, (1992); Stanley, P. L. et al., Skin Pharmacol,4, 262-271 (1991)]. 만성 피부 염증 모델에서, 당해 화합물들은 참조 화합물인 하이드로코르티손과 비교하여 동일한 효능을 나타내었다.
본 발명의 목적은 약리학적으로 활성인 벤조페논 유도체 및 관련 화합물을 추가로 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 화학식 I의 신규한 아미노벤조페논 유도체가 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 시험관내 분비에 대한 효능 있는 억제제이고 사이토킨 또는 보다 특정적으로 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 분비 및 조절이 발병에 관련되는 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것을 밝혀냈다. 사이토킨의 억제 또는 강하 조절은 MAP 키나제의 억제에 기인할 수 있다. 직물용 염료로서 유용한 구조적으로 관련된 아미노벤조페논의 제조법은 문헌[참조: Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6; Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30; and Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431]에 기재되어 있으며, 구조적으로 관련된 아미노벤조페논은 일본 특허공보 제(소)81-61259호에 플루오란 색상 형성제의 제조시 반응물로서기재되어 있다.
발명의 요지
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 카바모일, (C1-C10)알킬, (C2-C10)올레핀 그룹, (C3-C8)모노사이클릭 탄화수소 그룹, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알콕시카보닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)올레핀 그룹 또는 (C3-C6)모노사이클릭 탄화수소 그룹이고,
R5는 수소 및 R1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
X는 산소, 황 또는 N-OH이며,
단, X가 산소인 경우, R1, R2및 R5는 모두 8개 이상의 불소 치환기는 아니며,
2-클로로-4'-(2-클로로페닐아미노)벤조페논,
2-클로로-4'-(페닐아미노)벤조페논,
2-하이드록시-4'-(페닐아미노)벤조페논,
2-하이드록시-4'-(4-하이드록시페닐아미노)벤조페논,
2-하이드록시-4'-(4-메톡시페닐아미노)벤조페논,
2-하이드록시-4'-(2-하이드록시페닐아미노)벤조페논,
2-하이드록시-4'-(2-메톡시페닐아미노)벤조페논,
2-메톡시-4'-(2-메톡시페닐아미노)벤조페논 및
2-메틸-4'-(4-메톡시페닐아미노)벤조페논은 화학식 I에 포함되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태는 다음과 같다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R4는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C2-C4)올레핀 그룹이고,
X는 산소 또는 황이고,
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이며,
보다 바람직하게는, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 시아노 및 카복시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
X는 산소이며,
R1, R2, R3및 R5의 페닐 그룹은, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 니트로,시아노, 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 메틸 또는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 VII의 화합물이다.
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
X, R1, R2, R3, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같으며,
단 R2는 수소가 아니다.
화학식 VII의 바람직한 화합물은, R2가 할로겐 원자, 바람직하게는 염소인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I 또는 화학식 VII의 특정 화합물은 다음과 같다:
2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 101),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 102),
2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)벤조페논(화합물 103),
2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 104),
2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 105),
2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 106),
4-(2-3급-부톡시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 107),
2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 108),
2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 109),
2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 110),
4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 111),
2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 112),
2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 113),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 114),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 115),
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 116),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 117),
2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 118),
2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 119),
2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 120),
4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 121),
4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 122),
4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 123),
2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 124),
2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 125),
2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 126),
2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 127),
4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 128),
2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 129)
2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 130)
2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 131)
에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조에이트(화합물 132)
2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 133)
2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조산(화합물 134)
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 135)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 136)
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 137)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 138)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 139)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 140)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 141)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논(화합물 142)
2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 143)
4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 144)
2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 145)
2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 146) 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
또한, 화학식 Ia의 화합물(이때, X는 S이다)과 화학식 Ib의 화합물(여기서, X는 N-OH이다)이 통상적으로 바람직하다.
위의 화학식 Ia와 화학식 Ib에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 화합물은
2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 301),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 302),
2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 303),
2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 304),
2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 305),
2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 306),
4-(2-3급-부틸옥시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 307),
2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 308),
2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 309),
2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 310),
4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 311),
2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 312),
2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 313),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 314),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 315),
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 316),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 317),
2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 318),
2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 319),
2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 320),
4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 321),
4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 322),
4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 323),
2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 324),
2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 325),
2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 326),
2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 327),
4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 328),
2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 329)
2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 330)
2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 331)
에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조에이트(화합물 332)
2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 333)
2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조산(화합물 334)
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 335)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 336)
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물337)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 338)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 339)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 340)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 341)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-(티오벤조페논)(화합물 342)
2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 343)
4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 344)
2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 345)
2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 346), 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물이다.
화학식 Ib의 특정 화합물은
2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 401),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 402),
2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 403),
2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 404),
2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 405),
2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 406),
4-(2-3급-부틸옥시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 407),
2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 408),
2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 409),
2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 410),
4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 411),
2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 412),
2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 413),
2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 414),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 415),
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 416),
2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 417),
2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 418),
2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 419),
2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 420),
4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 421),
4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 422),
4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 423),
2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 424),
2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 425),
2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 426),
2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 427),
4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 428),
2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 429)
2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 430)
2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 431)
에틸 2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조에이트(화합물 432)
2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 433)
2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조산(화합물 434)
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 435)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 436)
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 437)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 438)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 439)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 440)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 441)
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논 옥심(화합물 442)
2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 443)
4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 444)
2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 445)
2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 446), 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 VII, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산(예: 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산 및 말레산)과 함께 형성되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이들 예는 본 발명에 대해 비제한적인 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어는 달리 특정되지 않는 한, 다음과 같은 의미를 지닌다.
"알킬"은 임의의 탄소원자로부터 수소원자를 제거함으로써 알칸으로부터 유도되는 임의의 1가 그룹을 의미하며, 탄소수가 특정한 노르말 알킬(n-알킬)과, 1차, 2차 및 3차 알킬 그룹의 하위 부류를 포함하고, 예를 들면, (C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬, (C5)알킬, (C6-C10)알킬, (C6-C15)알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알칸은 화학식 CnH2n+2의 비사이클릭 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소를 의미하므로, 완전히 수소원자와 포화 탄소원자로만 구성되어 있다.
"올레핀 그룹"는 탄소수가 특정되고, 적용 가능한 경우, E 또는 Z 입체화학의 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 갖는 직쇄 또는 측쇄 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 이의 예로서는, (C2-C15)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C15)알케닐; (C2-C3)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C3)알케닐; 비닐; 알릴; 1-부테닐; 2-부테닐; 및 2-메틸-2-프로페닐이 있다. 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합만을 갖는 올레핀 그룹, 소위 알케닐이 바람직하다.
"알콕시"는 넓게는 화학식 -OR의 라디칼(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다), 예를 들어, (C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등을 의미한다.
"(C1-C3)알킬티오"는 넓게는 화학식 -SR의 라디칼(여기서, R은 위에서 정의한바와 같은 알킬이다)을 의미하고, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 2-프로필티오가 포함된다.
"(C1-C6)알킬아미노"는 넓게는 화학식 -NHR 또는 -NR2의 라디칼(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)을 의미하고, 예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 및 n-부틸(에틸)아미노가 포함된다.
"(C1-C3)알콕시카보닐"은 넓게는 화학식 -COOR의 라디칼(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)을 의미하고, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 및 i-프로폭시카보닐이 포함된다.
"(C3-C10)모노사이클릭 탄화수소 그룹"은 하나의 엔도사이클릭 이중 결합을 갖고 탄소수가 3 내지 10인 사이클로알켄과 같이 포화 사이클로알칸 및 불포화 사이클릭 올레핀을 포함하고, 예를 들면, (C3-C8)사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸, (C3-C10)사이클로알켄 그룹 및 (C3-C8)사이클로알켄 그룹이 포함된다. 특정 예로서는, 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐 및 사이클로논-4-에닐이 포함된다.
"아미노"는 -NH2그룹을 의미한다.
"카바모일"은 -CONH2, -CONHR 및 -CONRR' 그룹(여기서, R과 R'는 위에서 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다)을 의미한다.
"카복시"는 넓게는 화학식 -COOH의 라디칼을 의미한다.
"할로겐"은 동일하거나 상이한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며, 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하다.
약리학적 방법
본 발명에 따른 화합물의 효과를 시험관내에서 연구하기 위해, 다음 과정을 이용하여 IL-1β 및 TNF-α의 분비 억제를 측정한다.
사이토킨 생성을 리포폴리사카라이드(LPS) 자극된 말초 혈액 단핵 세포로부터 배지에서 측정한다. 단핵 세포를 림포프렙(Lymphoprep™)[공급원: 노르웨이 소재의 니코메드(Nycomed)] 분별로 사람 말초 혈액으로부터 분리하고, 소 태아 혈청(FCS, 2%)이 함유된 RPMI 1640(성장 배지)에 1mL당 세포 5×105개의 농도로 현탁시킨다. 세포를 24웰 조직 배양 평판에 1mL 분량으로 항온처리한다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, 10mM) 속에 용해시키고 배지로 희석시킨다. 화합물을 세포에 30분 동안 첨가한 다음, LPS(1mg/mL 최종 농도)를 첨가한다. 평판을 18시간 동안 항온처리하고, 배지 중의 IL-1β 및 TNF-α의 농도를 효소 연결된 면역흡착 검정으로 측정한다. 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산한다. 당해 결과를 표 1에 나타내었다.
또한, 본 발명의 화합물은 PMN(다형핵) 과산화물 분비를 억제할 수 있는 능력에서 유사한 활성을 나타내며, 이는 또한 잠재적으로 유용한 소염제임을 가리킨다. 당해 화합물을 다음 절차를 사용하여 시험한다.
사람의 다형핵(PMN) 과립구를 덱스트란 침강, 림포프렙 분별 및 적혈구 오염물의 저장성 용해에 의해 사람 혈액으로부터 분리한다. 과산화물 음이온 생성을 페리사이토크롬 C의 과산화물 디스뮤타제 억제성 환원으로서 측정한다[참조: Madhu, S. B. et al., Inflammation,16, 241, (1992)]. 세포를 행크 평형 염 용액(Hanks' balanced salt solution) 속에 현탁시키고, 37℃에서 시험 화합물과 함께 10분 동안 항온처리한다. TNF-α(3ng/mL 최종 농도)를 10분 동안 첨가하여 세포를 초회항원자극시킨 다음, 페리사이토크롬 C(최종 농도 750μg/mL), 소 혈청 알부민(BSA, 최종 농도 1mg/mL) 및 포르밀-메티오닐-루실-페닐알라닌(fMLP, 최종 농도 10-7M)을 3분 동안 첨가한다. 세포를 빙냉시키고 원심분리하여 침전시킨다. 세포 비함유 상등액의 광학 밀도를 분광광도계로 측정한다. 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산한다. 당해 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 의한 시험관내 사이토킨 및 PMN-과산화물 생성의 억제
다음 물질의 중간 억제 농도(IC50)(nM)
화합물 번호 IL-1β TNF-α PMN-과산화물
102 13 4.0 6.3
105 25 4.0 13
109 50 7.9 20
116 32 7.9 3.7
119 40 16 5.0
130 40 6.3 50
131 13 4.0 13
136 100 8.0 100
참조 A) 13 7.1 5.0
참조 A): WO98/32730호에 기재되어 있는 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 106).
이들 결과는 본 발명의 화합물이 IL-1β, TNF-α 및 PMN-과산화물의 생성을 억제할 수 있으며 참조 화합물에 필적하는 약리학적 활성을 나타내므로, 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것을 보여준다. 표 1에 나타난 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물의 일부가 다른 두 개보다 이들 염증성 사이토킨들 중의 하나에 더 선택적임이 나타났다. 이는 보다 선택적인 사이토킨 억제가 지시되는 특정한 치료학적 상황에서 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 생체내에서 연구하기 위해, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 뮤린의 만성 피부 염증 모델을 사용할 수 있다[참조: De Young, L. M. et al., Agents Actions,26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions,17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Action,37, (1992); Stanley, P. L. et al., Skin Pharmacol,4, 262-271 (1991)]. 당해 방법에 관한 설명은 본원에 참조로 인용되어 있는 WO 98/32730호에 기재되어 있다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 공지된 참조 화합물(예: 공지된 부작용을 갖는 하이드로코르티손)과 비교하여 동일한 효능을 나타내는 반면, 본 발명의 화합물이 양호한 내약성을 나타내고 무독성임을 나타낸다. 당해 화합물 중의 일부는 전신 흡수가 매우 낮아서 다양한 피부 질환의 치료에 특히 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경구, 정맥내, 비강내, 국소 또는 경피 경로로 투여될 수 있다.
제조법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가들에게 익히 공지되어 있는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지되어 있는 방법 또는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인식되는 이의 변형 방법과 함께, 다음 개략된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 다음 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I, 화학식 VII, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물은 본 단락에 기재되어 있는 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약과 물질에 적절한 용매 중에서 실시되며, 진행되는 변형에 적합한다. 또한, 다음의 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 공정을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 표준 반응 조건으로 선택되었으며, 이는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되어야 함을 이해할 수 있을 것이다. 유리체 분자의 여러 부분에서 존재하는 작용기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 유기 합성 분야의 숙련가는 이해할 것이다. 주어진 부류에 속하는 모든 화학식 I의 화합물은 기재된 방법 중 일부에서 요구되는 반응 조건의 일부와 상용성이지 않을 수 있다. 반응 조건과 상용성인 치환체기 대한 이와 같은 제한은 당해 기술분야의 숙련가에게는 명백히 자명한 것이며, 다른 방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 III의 아민을 화학식 II의 브롬화물, 요오드화물, 불화물, 염화물 또는 트리플레이트와 커플링시킴을 포함하는 방법으로 제조될 수 있으며, 이때 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 단 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 임의의 치환기 또는 작용기는 커플링 반응을 수행하기 전에 스스로 보호될 수 있으며, 이후에 제거될 수 있다. 커플링 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 디페닐아민의 형성 방법을 사용하여 수행된다. 바람직한 방법은 염기, 적합한 Pd 공급원, 및 불활성 용매 중의 적합한 포스핀 리간드의 존재하에 아민과 아릴할로게니드(또는 아릴트리플레이트)와의 커플링을 포함하는 팔라듐 촉매된 아민화 방법이다. 당해 방법에 사용되는 팔라듐 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 특정한 예로서는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)이 있다. 바람직한 리간드로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 라세미체 또는 비라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(이하, BINAP라고 지칭한다), 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르(DPEphos), 2-디사이클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐, 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐 및 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(크산트포스)이 있다. 당해 방법에 사용되는 팔라듐 및 리간드의 양은 사용되는 방향족 할라이드(또는 트리플레이트)의 양에 비해 통상적으로 0.1 내지 10몰% 범위이다. 특히, 나트륨-3급-부톡사이드(NaOt-Bu) 및 탄산세슘(Cs2CO3)은당해 방법에 있어 최상의 염기인 것으로 입증되었으나, 기타 염기가 사용될 수도 있다. 당해 방법은 전형적으로 아르곤 또는 질소 등의 불활성 대기하에 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 승온(80 내지 120℃)하에 수행된다.
본 발명에 따른 화합물(이때, R4는 수소가 아니다)은 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 I의 아민(이때, R4는 H이다)을 알킬화제와 커플링시킴을 포함하는 방법으로 제조될 수 있으며, 이때 R1, R2, R3, R5및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 단 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 임의의 치환기 또는 작용기는 커플링 반응을 수행하기 전에 스스로 보호될 수 있으며, 이후에 제거될 수 있다. 화학식 R-Y의 전형적인 알킬화제로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 요오드화물(Y=I), 브롬화물(Y=Br), 염화물(Y=Cl) 및 설포네이트[L=OSO2R'(여기서, R'는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐이다)]가 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특정한 경우, 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는, 표준 방법을 의미하는 간단한 작용기 상호전환(FGI)으로 제조될 수 있으며, 이때, 화학식 I의 화합물 중의 작용기는 하나 이상의 합성 단계로 상이한 작용기로 변형되어, 화학식 I의 신규한 화합물을 생성한다. 이러한 방법의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 염기성 조건하에 산을 생성하는 에스테르의 가수분해; 예를 들어, 보론트리브로마이드(BBr3)로 처리하여 페놀을 생성하는 메틸에테르의 탈보호; 및 포화 탄화수소를 생성하는 올레핀의 촉매적 수소화반응이 있다. 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물(이때, X는 S이다)은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 다수의 티오카보닐화제 중의 하나를 사용함으로써 FGI 공정에 의해 케톤(화학식 I, C=O)으로부터 제조될 수 있다. 이러한 티오카보닐화제의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 오황화인(P4S10) 또는 로슨(Lawesson) 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스페탄-2,4-디설파이드) 등이 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(이때, X는 N-OH이다)은 적합한 용매(예: 피리딘또는 메탄올) 중에서 하이드록실아민 또는 이의 보호된 유도체로 처리한 다음, 탈보호함으로써 케톤(화학식 I, C=O)으로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 III의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 몇몇 방법으로 제조될 수 있다. 한 가지 유용한 순서가 반응식 2에 도시되어 있다. 주요 단계에는 화학식 IV의 벤조페논을 생성하기 위한 화학식 VI의 브롬화물(또는 요오드화물)과 화학식 V의 산 염화물과의 커플링이 포함된다. 이어서, 당해 화합물(IV)은 표준 환원제로 처리함으로써 화학식 III의 상응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이러한 환원제의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 염화주석 이수화물, 수소, 암모늄 포르미에이트, 또는 하이드라진 수화물 및 촉매량의 탄소상 팔라듐이 있다. 커플링제는 브롬화물(VI)을, 예를 들어, 부틸리튬으로 처리하여 리튬 유도체를 생성하거나 마그네슘으로 처리하여 마그네슘 유도체를 생성하여 반응성 유기금속 중간체로 변형시킴으로써 수행된다.
이어서, 당해 중간체의 반응성을 ZnCl2, ZnBr2또는 ZnI2로 처리하여, 예를 들어, 아연으로 금속전이시킴으로써 조절한다. 이어서, 당해 유기 아연 화합물을 촉매량의 팔라듐(O) 착화합물의 영향하에 화학식 V의 산 염화물과 커플링시킨다. 이러한 촉매의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 테트라키스(트리페닐아르신)팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 벤질클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이 있다.
반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 IV의 화합물(이때, X는 O이다)을 FGI 공정으로 변형시켜 상기된 바와 같이 화학식 IV의 화합물(이때, X는 S이거나 X는 N-OH이다)을 생성할 수 있다. 이는 단지 합성시 가용성을 예시하기 위함이며, 통상적으로 상기된 공정 순서는 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 다수의 가능한 방법들 중의 하나일 뿐이다. 즉, 일부 경우에 상기 공정의 순서를 변경시키는 것이 더 유리할 수 있다. 상기 공정 순서는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 한정되는 것은 아니며, 반응 순서의 변경은 유기 합성 분야의 숙련가들에게는 자명한 대안에 불과하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용하기 위함이다.
치료 효과를 위해 요구되는 화학식 I, 화학식 VII, 화학식 Ib 및 화학식 Ia의 화합물(이하, 활성 화합물 또는 활성 성분이라고 한다)의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료 대상 포유동물에 따라 다양할 수 있다. 전신 치료에 적합한 활성 화합물의 투여량은 체중 1kg당 0.1 내지 200mg이며, 가장 바람직한 투여량은 포유동물 체중 1kg당 0.2 내지 50mg으로서, 1일 1회 이상 투여된다.
활성 성분은 원료 화학물질로서 단독으로 투여될 수 있는 한편, 약제학적 제제로서 존재하는 것이 바람직하다. 적절하게는, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100중량%로 포함된다. 적절하게는, 제형의 투여량 단위는 활성 성분을 0.07mg 내지 1g 함유한다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 바람직하게는 제형의 1 내지 20중량%로 포함되나, 활성 성분을 50중량% 정도로 많이 포함할 수 있다. 비강내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 0.1 내지 20중량%, 예를 들면, 약 2중량% 포함할 수 있다.
용어 "투여량 단위"는, 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 처리 및 포장되어 활성 물질 자체만을 포함하거나 활성 물질을 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 존재하는 단일, 즉, 1회 투여량을 의미한다.
수의학 및 사람 의약용인 본 발명의 제형은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 다른 치료학적 성분(들)과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고 복용자에게 유해하지 않는다는 의미에서 허용 가능해야 한다.
제형은 경구, 안내, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 경피, 관절내, 국소, 비강내 또는 구강 투여에 적합한 형태를 포함한다.
제형은 적합하게는 투여량 단위형으로 제공될 수 있으며, 이것은 약학 분야에 익히 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 정밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 혼합물을 목적하는 제형으로 제형화함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제, 사셰(sachet), 정제 또는 로젠지 등의 개별 단위 형태(이때, 각 단위는 소정량의 활성 성분을 함유한다), 산제 또는 과립제의 형태, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제의 형태, 또는 수중유 현탁제 또는 유중수 현탁제의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분은 환괴, 지제 또는 페이스트제의 형태로 투여될 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 담체(예: 코코아 버터)를 포함하는 좌제의 형태이거나, 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 적합하게는 활성 성분의 멸균 오일성 제제 또는 수성 제제를 포함하며, 이러한 제제는 복용자의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다.
관절내 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로 미세 결정 형태, 예를 들면, 수성 미세 결정질 현탁제의 형태일 수 있다. 활성 성분을 관절내 및 안내 모두로 투여하기 위해서는 리포좀 제형 또는 생체분해성 고분자계가 사용될 수도 있다.
안구 치료를 포함하여 국소 투여에 적합한 제형으로서는, 도포제, 로션, 겔, 어플리컨츠(applicants), 수중유 또는 유중수 유탁제(예: 크림, 연고 또는 페이스트) 또는 용제 또는 현탁제(예: 드롭제)와 같은 액체 또는 반액체 제제가 있다.
비강 또는 구강에 투여하기에 적합한 제형으로서는, 산제, 자가 추진제 및 스프레이제(예: 에어로졸 및 분무제)가 있다.
상기 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
당해 조성물은 상기 언급된 병리 상태의 치료에 통상적으로 적용되는 치료학적으로 활성인 기타 화합물, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염(gold salt), 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실아조설파피리딘[살아조피린(Salazopyrin)]을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 사람 및 수의학에 있어서 질병의 치료 및 예방을 위한 전신 및 국소 치료제로서 유용하게 사용된다. 신규한 화합물은 가능하게는 MAP 키나제 억제로 인해 항-좌창 특성 및, 예를 들면, 소염 효과와 사이토킨 조절 효과를 나타내며, 천식, 알레르기, 류마티스성 관절염과 척추관절염을 포함한 관절염, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부 질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 좌창, 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 및 골다공증의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 다음의 비제한적인 일반 공정, 제조법 및 실시예로 추가로 기재될 것이다.
일반 공정, 제조법 및 실시예
화학식 I의 화합물의 구체적인 실시예는 다음 표 2에 수록되어 있다.
모든 융점은 보정되지 않은 것이다.1H 및13C 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(1H에 대해 300MHz)에서, 화학적 이동 값(δ)(ppm)은, 달리 특정되지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ0.00) 또는 클로로포름(1H NMR δ 7.25,13C NMR δ 76.81)에 대한듀테리오클로로포름 및 헥사듀테리오디메틸설폭사이드 용액에 대해 나타낸 것이다. 범위가 표시(s 단일선, b 광범위)되지 않는 한, 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)으로 규정되거나 대략적인 중간점에 위치하지 않는 다중선(m)의 값이 주어진다. 사용되는 유기 용매는 무수물이다. 용어 "크로마토그래피"는 섬광 기술을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 의미하며, 실리카 겔 상에서 실시되었다.
다음의 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용되었다: BINAP = 라세미체 또는 비라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, CDCl3= 듀테리오클로로포름, DMSO-d6= 헥사듀테리오디메틸설폭사이드, DMSO = 디메틸설폭사이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, Et2O = 디에틸에테르, Pd2(dba)3= 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), THF = 테트라하이드로푸란, TLC = 박층 크로마토그래피.
표 2에 지정된 번호는 다음 화학식에 표시된 번호를 의미한다.
일반 공정 1
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 생성시키는 공정
쉴렌크 튜브(Schlenk tube)를 염기(Cs2CO3또는 NaOt-Bu, 1.4mmol), Pd2(dba)3(0.05mmol) 및 BINAP(0.075mmol)로 충전시킨다. 튜브를 고무 격막으로 뚜껑 씌우고, 아르곤으로 5분 동안 세정한 다음, 1,4-디옥산 또는 톨루엔(5.0mL) 중의, 화학식 II의 할로겐화물(1.1mmol)과 화학식 III의 아민(1.0mmol)의 용액을 캔뉼라를 통해 첨가한다. 수득한 용액을 먼저 실온에서 아르곤하에 15분 동안 교반한 다음, 100℃에서 4 내지 20시간 동안 교반하거나, 출발 물질이 TLC에서 보여지는 바와 같이 사라질 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물과의 혼합물 속에 붓는다. 유기상을 분리하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고/하거나 결정화하여 화학식 I의 커플링 생성물 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
일반 공정 2
화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 생성시키는 공정
화학식 VI의 브롬화물(80mmol)을 무수 TFH(65mL) 속에 용해시키고, 아르곤 대기하에 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸리튬(80mmol, 헥산 중의1.6M 용액)을 적가하고, 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하고, 수득한 혼합물을 15분 동안 추가로 교반한다. ZnCl2(100mmol, 1.0M)의 THF 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.0mmol)을 첨가한 다음, 화학식 V의 산 염화물(84mmol)을 THF 속에 적가한다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 약 16시간 동안 교반한다. 수득한 황색 용액을 여과하고, 여액을 EtOAc/물과의 1:1 혼합물 속에 부어 진탕시켜 분리시킨다. 수성상을 EtOAc로 2회 이상 추출한다. 유기상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하고/하거나 결정화하여 표제 화합물(IV) 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
일반 공정 3
화학식 IV의 화합물을 염화주석 이수화물로 환원시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 생성시키는 공정
무수 에탄올(50mL) 중의 화학식 IV의 화합물(5mmol)과 염화주석 이수화물(5.64g, 25mmol)과의 혼합물을 아르곤하에 70℃로 가열시킨다. 1시간 후, 또는 출발 물질이 TLC에서 보여지는 바와 같이 사라질 때까지, 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음/물 속에 붓는다. 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하기 전에 포화 수산화나트륨(50mL)을 첨가하여 pH를 알칼리성으로 만든다. 유기상을건조(MgSO4)시키고, 여과 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 결정화 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
제조법 1:
2-클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 201)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.1, 148.9, 145.5, 140.6, 135.0, 133.1, 132.7, 132.4, 131.9, 130.0, 125.9, 125.4, 121.9, 21.5
제조법 2:
4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 202)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 201)
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용한 다음, 1:4의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.7, 150.5, 139.5, 137.6, 135.1, 133.9, 131.2, 130.7, 129.5, 127.5, 125.3, 116.0, 112.2, 20.3
제조법 3:
2-클로로-3'-플루오로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 203)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-3-플루오로톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 용출제로서 1:20의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 194.3, 161.8, 149.1, 144.8, 137.6, 133.0, 130.3, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 122.0, 119.8, 11.7
제조법 4:
4-아미노-2-클로로-3'-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 204)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-3'-플루오로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 203)
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용한 다음, CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.2, 161.5, 150.7, 142.1, 135.5, 134.2, 127.1, 126.5, 124.5, 117.2, 116.0, 112.2, 11.5
제조법 5:
2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 205)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-5-메톡시톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 10:1의 MeOH/사이클로헥산으로부터의 결정화
13C NMR (CDCl3): δ 193.3, 163.3, 148.6, 146.3, 144.3, 135.5, 132.4, 129.6, 127.5, 125.3, 121.9, 118.1, 110.9, 55.5, 22.4
제조법 6:
4-아미노-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 206)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 205)
정제: 실리카 겔의 단 칼럼(short column)을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 195.7, 161.7, 149.6, 141.6, 134.2, 133.3, 132.8, 131.4, 129.1, 117.0, 115.8, 112.4, 110.3, 55.3, 21.3
제조법 7:
2,4'-디클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 207)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-5-클로로톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 용출제로서 1:15의 EtOAc/펜탄을 사용한 다음, 1:10의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 194.1, 149.0, 145.0, 142.6, 139.4, 133.5, 133.1, 132.7, 132.5, 130.1, 126.1, 125.5, 122.0, 21.4
제조법 8:
4-아미노-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 208)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2,4'-디클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 207)
13C NMR (CDCl3): δ 195.4, 150.5, 139.8, 137.9, 136.5, 135.1, 133.7, 131.2, 130.9, 127.5, 125.6, 115.9, 112.3, 20.2
제조법 9:
2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 209)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-5-플루오로톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 용출제로서 1:20의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 193.7, 165.1, 148.9, 145.3, 144.6, 134.7, 132.6, 131.4, 129.9, 125.5, 122.0, 119.5, 113.0, 21.8
제조법 10:
4-아미노-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 210)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 209)
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 195.4, 163.9, 150.3, 141.5, 135.5, 134.9, 133.5, 132.2, 128.0, 118.1, 115.9, 112.4, 112.3, 20.6
제조법 11:
2-플루오로-4-니트로-2'-메틸벤조페논(화합물 211)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모톨루엔
출발 화합물(V): 2-플루오로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: MeOH/사이클로헥산의 6:1 혼합물로부터의 결정화
13C NMR (CDCl3): δ 193.1, 159.9, 150.3, 139.3, 136.4, 133.8, 132.6, 132.1, 131.7, 130.8, 125.8, 119.4, 112.4, 21.0
제조법 12:
4-아미노-2-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 212)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-플루오로-4-니트로-2'-메틸벤조페논(화합물 211)
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 194.3, 163.8, 153.0, 140.7, 136.1, 134.0, 130.8, 129.9,127.9, 125.3, 116.8, 110.1, 101.3, 19.8
제조법 13:
2-클로로-2',5'-디메틸-4-니트로벤조페논(화합물 213)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-1,4-디메틸벤젠
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 148.9, 145.6, 137.4, 135.5, 135.0, 133.9, 132.8, 132.3, 132.2, 130.0, 125.5, 121.9, 21.1, 20.8
제조법 14:
4-아미노-2-클로로-2',5'-디메틸벤조페논(화합물 214)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-2',5'-디메틸-4-니트로벤조페논(화합물 213)
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 196.8, 150.2, 139.3, 135.1, 134.9, 134.5, 133.8, 131.4, 131.1, 130.0, 128.0, 116.0, 112.2, 20.8, 19.9
제조법 15:
2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 215)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-5-에톡시톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: MeOH/사이클로헥산의 10:1 혼합물로부터의 결정화
13C NMR (CDCl3): δ 193.3, 162.8, 148.5, 146.4, 144.3, 135.5, 132.4, 129.5, 127.3, 125.3, 121.9, 118.5, 111.2, 63.8, 22.5, 14.6
제조법 16:
4-아미노-2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 216)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸-4-니트로벤조페논
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 195.7, 161.2, 149.6, 141.7, 134.2, 133.4, 132.7, 131.1, 129.2, 117.5, 115.7, 112.4, 110.8, 63.5, 21.4, 14.7
제조법 17:
2,3'-디클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논(화합물 217)
일반 공정: 2
출발 화합물(VI): 2-브로모-3-클로로톨루엔
출발 화합물(V): 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드
정제: MeOH/사이클로헥산의 9:1 혼합물로부터의 결정화
13C NMR (CDCl3): δ 194.6, 149.2, 144.5, 138.2, 137.3, 137.0, 133.5, 133.2, 130.7, 129.0, 126.5, 125.7, 122.0, 17.3
제조법 18:
4-아미노-2',3'-디클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 218)
일반 공정: 3
출발 화합물(IV): 2,3'-디클로로-2'-메틸-4-니트로벤조페논
정제: 실리카 겔의 단 칼럼을 통한 여과
13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 150.9, 142.4, 135.8, 135.8, 134.8, 134.6, 131.0, 126.8, 126.7, 126.4, 116.2, 112.2, 17.1
실시예 1
2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 101)
DMSO(25mL) 중의 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논(10mmol)과 2-플루오로벤조니트릴(10mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(2.36g, 21mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 물(300mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 펜탄으로 적정하여 결정화한다.
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 144.4, 144.3, 138.6, 134.1, 133.6, 133.5, 132.7, 131.6, 131.5, 130.3, 125.5, 122.0, 119.7, 117.4, 116.9, 116.4, 101.9, 20.7
실시예 2
2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 102)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 149.0, 139.4, 138.1, 137.8, 135.2, 133.7, 132.3, 131.4, 131.2, 130.7, 129.6, 128.4, 127.1, 125.4, 125.3, 123.8, 115.8, 112.2, 20.4, 17.9
실시예 3
2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)벤조페논(화합물 103)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 브로모벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.8, 140.2, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.6, 129.2, 125.4, 123.8, 121.0, 116.4, 112.9, 20.4
실시예 4
2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 104)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모아니솔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 149.9, 147.3, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.2, 130.8, 129.7, 129.7, 129.2, 125.4, 123.1, 120.8, 118.6, 117.0, 113.4, 111.1, 55.6, 20.4
실시예 5
2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 105)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-2-플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 154.5, 146.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.2, 131.4,131.0, 130.2, 129.9, 128.6, 125.4, 124.6, 124.0, 121.2, 117.0, 116.2, 113.6, 20.5
실시예 6
2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 106)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3-클로로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.1, 138.7, 138.3, 137.5, 134.7, 133.1, 131.4, 131.1, 130.9, 130.2, 130.0, 127.7, 125.4, 124.6, 123.5, 119.5, 118.0, 114.6, 20.6
실시예 7
4-(2-3급-부톡시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 107)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-1-3급-부톡시벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:4의 Et2O/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 147.1, 145.9, 139.1, 138.0, 135.0, 134.9, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.4, 125.4, 123.5, 123.4, 122.5, 118.8, 116.7, 113.3, 80.3, 29.0, 20.5
실시예 8
2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 108)
CH2Cl2(5mL)와 트리플루오로에탄올(20mL)과의 혼합물 중의 4-(2-3급-부톡시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 107)(1.33g, 3.4mmol)의 용액을 아르곤하에 -5℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(423mg, 3.7mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 되게 한다. 실온에서 23시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3속에 부은 다음, EtOAc와 CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 회수하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 용출제로서 1:4의 EtOAc/펜탄을 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.
13C NMR (CDCl3): δ 197.3, 150.2, 149.2, 139.1, 137.8, 135.1, 133.6, 131.3, 131.0, 129.7, 128.7, 127.0, 126.5, 125.4, 124.2, 121.0, 116.2, 116.1, 112.6, 20.4
실시예 9
2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 109)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3-클로로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.6, 141.8, 138.8, 138.1, 135.3, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.6, 130.3, 129.9, 125.4, 123.4, 120.1, 118.2, 117.3, 113.7, 20.5
실시예 10
2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물110)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-2-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.6, 139.0, 138.6, 138.3, 134.7, 133.1, 133.0, 131.4, 131.2, 131.0, 130.0, 127.2, 125.4, 123.8, 123.3, 122.3, 117.9, 114.5, 20.6
실시예 11
4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 111)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-요오도-4-브로모-2,5-디플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 155.6, 149.3, 144.5, 138.5, 138.2, 134.6, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 130.2, 125.5, 120.1, 118.7, 115.1, 106.3, 20.7
실시예 12
2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 112)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-에틸벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 149.5, 139.4, 138.6, 137.8, 137.5, 135.2, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.0, 125.9, 125.3, 124.7, 115.6, 112.0, 24.4, 20.4, 14.3
실시예 13
2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 113)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.4, 141.2, 138.7, 138.2, 134.9, 133.2, 132.2, 131.2, 130.7, 130.2, 130.0, 125.5, 122.9, 123.8, 119.8, 117.5, 116.7, 113.7, 20.6
실시예 14
2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 114)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모비페닐
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피에 이어서, 용출제로서 1:1의 CH2Cl2/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 148.1, 139.1, 138.4, 138.0, 137.2, 135.0, 134.6, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 127.8, 125.3, 124.2, 121.6, 116.5, 113.0, 20.5
실시예 15
2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 115)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 3-브로모비페닐
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaOt-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.7, 143.0, 140.7, 140.5, 139.1, 138.0, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 125.4, 122.7, 119.7, 116.7, 113.0, 20.5
실시예 16
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 116)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-5-플루오로톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:4의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 160.5, 149.6, 139.3, 137.8, 136.3, 135.3, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 113.8, 111.6, 20.4, 18.1
실시예 17
2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 117)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 3-브로모톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 2:1의 CH2Cl2/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 148.0, 140.1, 139.6, 139.2, 137.9, 135.1, 133.5, 131.3, 130.8, 129.6, 129.4, 129.0, 125.4, 124.7, 121.8, 118.1, 116.4, 112.9, 21.5, 20.4
실시예 18
2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 118)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 3-브로모아니솔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 160.8, 147.5, 141.5, 139.1, 137.9, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 130.4, 129.7, 129.4, 125.4, 116.8, 113.3, 113.1, 108.9, 106.7, 55.3, 20.5
실시예 19
2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 119)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-4-클로로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피에 이어서, Et2O/펜탄으로 적정
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.3, 138.9, 138.0, 135.0, 133.4, 131.4, 131.0, 129.8, 129.7, 128.7, 125.4, 122.1, 122.0, 116.6, 113.2, 20.5
실시예 20
2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 120)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 4-브로모비페닐
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.5, 140.4, 139.5, 139.1, 137.9, 136.6, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 129.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.1, 126.7, 125.4, 121.0, 116.6, 113.2
실시예 21
4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 121)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-요오도-4-브로모벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.1, 139.5, 138.9, 138.1, 135.0, 133.3, 132.6, 131.4, 131.0, 129.9, 129.8, 125.4, 122.3, 116.8, 116.0, 113.3, 20.5
실시예 22
4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 122)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-요오도-4-브로모-3-플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 159.6, 145.9, 141.7, 138.6, 138.3, 134.8, 134.1, 133.1, 131.5, 131.2, 131.0, 130.0, 125.5, 117.8, 116.5, 114.2, 107.7, 101.5, 20.6
실시예 23
4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 123)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-요오도-2-브로모벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 146.2, 138.7, 138.2, 134.7, 133.4, 133.1, 131.4,131.1, 130.9, 130.0, 128.3, 125.4, 124.0, 119.8, 118.0, 115.3, 114.6, 20.6
실시예 24
2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 124)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-5-클로로톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 148.5, 139.1, 137.9, 136.9, 135.1, 134.2, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 127.1, 125.4, 124.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
실시예 25
2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 125)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 158.6, 146.1, 140.9, 138.6, 138.2, 134.8, 133.1, 131.5, 131.2, 130.8, 130.0, 125.5, 117.6, 116.2, 114.0, 108.0, 20.6
실시예 26
2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 126)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3-플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 163.6, 146.6, 142.3, 138.8, 138.1, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.8, 130.3, 129.9, 125.4, 117.4, 115.5, 113.8, 110.0, 107.0, 20.5
실시예 27
2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 127)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 164.0, 163.8, 145.4, 143.5, 138.4, 134.6, 132.9, 131.5, 131.4, 130.1, 125.5, 118.5, 114.9, 101.7, 101.7, 97.9, 20.6
실시예 28
4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 128)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-요오도-3-브로모벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 146.6, 142.0, 138.8, 138.1, 134.9, 133.3, 131.4, 131.1, 130.9, 130.3, 129.9, 126.3, 125.4, 123.2, 123.1, 118.7, 117.3, 113.7, 20.5
실시예 29
2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 129)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 2:1의 CH2Cl2/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 147.2, 138.8, 138.1, 135.0, 133.3, 131.4, 131.1, 130.1, 129.9, 125.4, 118.2, 117.9, 117.1, 116.6, 113.1, 110.6, 20.5
실시예 30
2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 130)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-4-플루오로톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:4의 Et2O/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 161.6, 147.6, 139.7, 139.0, 138.0, 135.0, 133.4, 132.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 126.2, 125.4, 116.9, 113.2, 111.1, 108.8, 20.5, 17.2
실시예 31
2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 131)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-6-플루오로톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: NaO-t-Bu
정제: 용출제로서 1:2의 Et2O/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 162.0, 148.3, 140.1, 139.1, 138.0, 135.0, 133.4,131.3, 130.9, 129.7, 129.3, 127.2, 125.4, 119.3, 118.6, 116.4, 112.8, 111.7, 20.5, 9.6
실시예 32
에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조에이트(화합물 132)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 에틸 2-브로모벤조에이트
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:50의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.5, 168.3, 145.1, 144.9, 138.6, 138.4, 134.4, 134.0, 132.7, 131.8, 131.5, 131.2, 130.1, 125.4, 120.4, 119.6, 117.0, 116.0, 114.8, 61.1, 20.6
실시예 33
2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 133)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 2-브로모-5-플루오로톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-3'-플루오로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.0, 161.5, 160.7, 150.1, 142.1, 136.5, 135.7, 134.1, 133.6, 127.4, 126.5, 124.5, 124.5, 117.9, 117.2, 115.2, 113.9, 111.5, 18.1, 11.5
실시예 34
2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조산(화합물 134)
메탄올(2.0mL) 중의 에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조에이트(화합물 132) 50mg의 용액에 수성 NaOH(2N, 0.5mL)를 첨가한 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)을 사용하여 조금 산성으로 만든 다음, EtOAc(3×10mL)로 추출한다. 유기상을 물과 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 173.2, 146.0, 144.5, 138.6, 138.3, 135.3, 134.3, 132.9, 132.6, 132.5, 131.6, 131.4, 130.3, 125.5, 121.3, 119.7, 117.8, 115.8,112.9, 20.7
실시예 35
2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 135)
N-메틸-2-피롤리돈(2.0mL) 중의 2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 116)(105mg)의 용액에 수소화나트륨(14mg)을 교반하에 분량으로 첨가한다. 0℃에서 10분 후, 메틸 요오다이드(47mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 디에틸에테르/펜탄의 1:4 혼합물을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR(CDCl3): δ 196.2, 161.2, 151.7, 140.3, 139.5, 138.7, 137.2, 135.1, 133.5, 130.8, 130.2, 129.7, 129.0, 125.8, 125.0, 118.0, 114.5, 113.3, 109.6, 38.9, 20.0, 17.5
실시예 36
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 136)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:3의 Et2O/펜탄을 사용한 다음, 1:2의 Et2O/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 148.5, 139.1, 137.8, 137.5, 135.1, 134.5, 134.0, 133.6, 131.2, 130.8, 130.0, 129.6, 128.7, 125.4, 125.1, 117.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
실시예 37
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 137)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 1,4-디옥산
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:9의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 145.3, 138.4, 138.4, 137.0, 134.6, 132.9, 132.6, 131.6, 131.5, 131.3, 130.7, 130.1, 125.4, 125.0, 120.0, 118.5, 115.1, 114.4, 20.6
실시예 38
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 138)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:4의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 161.9, 147.5, 141.9, 137.8, 134.2, 134.0, 133.9, 133.6, 132.4, 131.0, 130.5, 130.0, 124.4, 117.5, 117.1, 116.1, 112.9, 110.4, 55.3, 21.5, 17.8
실시예 39
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 139)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:3의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 148.6, 140.0, 137.6, 137.3, 136.7, 135.1, 134.5, 134.1, 133.4, 131.3, 131.0, 130.1, 128.6, 125.6, 125.1, 118.1, 116.0, 112.6, 20.3, 17.8
실시예 40
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 140)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:6의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.3, 164.0, 148.4, 141.7, 137.4, 135.2, 134.9, 134.4, 134.1, 133.2, 132.4, 130.1, 129.1, 125.0, 118.2, 118.0, 116.0, 112.7, 112.3 20.7, 17.8
실시예 41
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 141)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-플루오로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:6의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 194.2, 163.7, 151.0, 140.4, 137.1, 136.3, 134.9, 134.1, 133.9, 130.9, 130.1, 128.1, 125.7, 125.3, 118.5, 117.8, 110.2, 101.1, 19.9, 17.7
실시예 42
4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논(화합물 142)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:8의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.6, 148.2, 139.0, 137.5, 135.1, 134.9, 134.7, 134.2, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.1, 129.2, 124.8, 117.8, 116.2, 112.6, 20.8, 19.9, 17.8
실시예 43
2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 143)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 4-브로모-3-메틸벤조니트릴
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:3의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 196.4, 145.0, 143.8, 138.5, 138.2, 134.8, 134.5, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 131.4, 130.2, 128.1, 125.5, 119.5, 119.2, 117.4, 116.0, 105.1, 20.7, 17.7
실시예 44
4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 144)
무수 테트라하이드로푸란(2.0mL) 중의 4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 136)(110mg)의 용액에 수소화나트륨(19mg)을 교반하에 분량으로 첨가한다. 실온에서 10분 후, 에틸 요오다이드(124mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반한 다음, 물 속에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 EtOAc/펜탄의 1:8 혼합물을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3): δ 196.3, 150.8, 142.0, 139.7, 139.2, 137.4, 135.5, 134.7, 133.9, 131.1, 131.0, 130.4, 129.2, 126.0, 125.2, 121.2, 113.7, 109.9, 46.0, 20.2, 17.7, 12.4
실시예 45
2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 145)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:4의 EtOAc/펜탄을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 161.4, 147.5, 142.0, 137.9, 134.2, 134.0, 133.8, 133.7, 132.4, 130.7, 130.6, 130.0, 124.4, 117.6, 117.4, 116.1, 113.0, 110.8, 63.5, 21.5, 17.8, 14.7
실시예 46
2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 146)
일반 공정: 1
출발 화합물(II): 5-브로모-2-요오도톨루엔
출발 화합물(III): 4-아미노-2,3'-디클로로-2'-메틸벤조페논
용매: 톨루엔
염기: Cs2CO3
정제: 용출제로서 1:99의 아세톤/톨루엔을 사용하는 크로마토그래피
13C NMR (CDCl3): δ 195.2, 149.1, 142.1, 137.1, 135.9, 135.8, 134.9, 134.7, 134.3, 134.1, 131.1, 130.1, 127.7, 126.8, 126.4, 125.5, 118.4, 116.1, 112.3, 17.8, 17.1
실시예 47
화합물(102)을 함유하는 정제
화합물 102(활성 물질) 50mg
락토즈 125mg
전분 12mg
메틸 셀룰로즈 2mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 10mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
활성 물질, 락토즈 및 전분을 적절한 혼합기에서 균질한 상태로 혼합하고, 메틸 셀룰로즈 15cps의 5% 수용액으로 촉촉하게 만든다. 과립이 형성될 때까지 계속 혼합한다. 필요한 경우, 습윤 과립을 적절한 스크린에 통과시키고, 적절한 건조기(예: 유동층 또는 건조 오븐)에서 1% 미만의 수분 함량으로 건조시킨다. 건조시킨 과립을 1mm 스크린에 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 균질한 상태로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 단시간 동안 계속 혼합한다.과립을 적절한 타정기로 타정하여 중량 200mg의 정제를 생성시킨다.
실시예 48
화합물(102)을 함유하는 주사제
화합물 102(활성 물질) 1%
염화나트륨 적당량
에탄올 10%
주사용수 100%가 되도록 가함
활성 물질을 에탄올(10%) 속에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 등장성으로 만든 주사용수를 첨가하여 100%로 만든다. 혼합물을 앰플에 충전시키고, 멸균시킨다.
실시예 49
화합물(102)을 함유하는 크림 제형
화합물(102)(10g)을 옥틸도데실 미리스테이트(250g) 속에 용해시켜 A 부분을 형성한다. 메틸파라벤(1g)과 프로필파라벤(0.2g)을 페녹시에탄올(6g) 속에 용해시키고, 0.025M 인산염 완충액(pH 7.5, 632.8g)과 혼합하여 B 부분을 형성한다. 세토스테아릴 알콜(50g)과 아를라셀(ARLACEL) 165R(50g)을 70 내지 80℃에서 용기 속에 용융시킨다. A 부분을 첨가하고 60 내지 70℃로 가열한다. 마찬가지로, 수성상을 60 내지 70℃로 가열하고, 고속 교반하에 용융된 오일상에 서서히 첨가한다. 균질화된 성분을 실온으로 냉각시킨다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기이고,
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 카바모일, (C1-C10)알킬, (C2-C10)올레핀 그룹, (C3-C8)모노사이클릭 탄화수소 그룹, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알콕시카보닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)올레핀 그룹 또는 (C3-C6)모노사이클릭 탄화수소 그룹이고,
    R5는 수소 및 R1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고,
    X는 산소, 황 또는 N-OH이며,
    단, X가 산소인 경우, R1, R2및 R5는 모두 8개 이상의 불소 치환기는 아니며,
    2-클로로-4'-(2-클로로페닐아미노)벤조페논,
    2-클로로-4'-(페닐아미노)벤조페논,
    2-하이드록시-4'-(페닐아미노)벤조페논,
    2-하이드록시-4'-(4-하이드록시페닐아미노)벤조페논,
    2-하이드록시-4'-(4-메톡시페닐아미노)벤조페논,
    2-하이드록시-4'-(2-하이드록시페닐아미노)벤조페논,
    2-하이드록시-4'-(2-메톡시페닐아미노)벤조페논,
    2-메톡시-4'-(2-메톡시페닐아미노)벤조페논 및
    2-메틸-4'-(4-메톡시페닐아미노)벤조페논은 화학식 I에 포함되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C2-C4)올레핀 그룹인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 산소 또는 황인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 시아노 및 카복시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3및 R5중의 적어도 하나가 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 할로겐이 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 화학식 VII의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
    화학식 VII
    위의 화학식 VII에서,
    X, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    단 R2는 수소가 아니다.
  17. 제16항에 있어서, R2가 할로겐 원자인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 염소인 화합물.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서,
    2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 101),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 102),
    2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)벤조페논(화합물 103),
    2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 104),
    2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 105),
    2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 106),
    4-(2-3급-부톡시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 107),
    2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 108),
    2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 109),
    2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 110),
    4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 111),
    2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 112),
    2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 113),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 114),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 115),
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 116),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)벤조페논(화합물 117),
    2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 118),
    2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 119),
    2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)벤조페논(화합물 120),
    4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 121),
    4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물122),
    4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 123),
    2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 124),
    2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 125),
    2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 126),
    2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 127),
    4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 128),
    2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 129)
    2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 130)
    2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 131)
    에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조에이트(화합물 132)
    2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 133)
    2-[[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)]페닐아미노]벤조산(화합물 134)
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 135)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 136)
    4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 137)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 138)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 139)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 140)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논(화합물 141)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논(화합물 142)
    2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 143)
    4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 144)
    2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논(화합물 145) 및
    2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논(화합물 146)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
  20. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia와 화학식 Ib에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
  21. 2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 301),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 302),
    2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 303),
    2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 304),
    2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 305),
    2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 306),
    4-(2-3급-부틸옥시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 307),
    2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 308),
    2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 309),
    2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 310),
    4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 311),
    2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 312),
    2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 313),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 314),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 315),
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 316),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 317),
    2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 318),
    2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 319),
    2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)(티오벤조페논)(화합물 320),
    4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 321),
    4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 322),
    4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 323),
    2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 324),
    2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 325),
    2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 326),
    2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 327),
    4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 328),
    2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 329)
    2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 330)
    2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 331)
    에틸 2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조에이트(화합물 332)
    2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 333)
    2-[[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))]페닐아미노]벤조산(화합물 334)
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 335)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 336)
    4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 337)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 338)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 339)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 340)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 341)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-(티오벤조페논)(화합물 342)
    2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 343)
    4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 344)
    2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 345) 및
    2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 346)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
  22. 2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조니트릴(화합물 401),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-메틸-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 402),
    2-클로로-2'-메틸-4-(페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 403),
    2-클로로-4-(2-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 404),
    2-클로로-4-(2-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 405),
    2-클로로-4-(2-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 406),
    4-(2-3급-부틸옥시-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 407),
    2-클로로-4-(2-하이드록시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 408),
    2-클로로-4-(3-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 409),
    2-클로로-4-(2-[1,1,1-트리플루오로메틸]-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 410),
    4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 411),
    2-클로로-4-(2-에틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 412),
    2-클로로-4-(3-[1,1,1-트리플루오로메틸]페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 413),
    2-클로로-2'-메틸-4-(2-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 414),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 415),
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 416),
    2-클로로-2'-메틸-4-(3-메틸-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 417),
    2-클로로-4-(3-메톡시-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 418),
    2-클로로-4-(4-클로로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 419),
    2-클로로-2'-메틸-4-(4-페닐-페닐아미노)벤조페논 옥심(화합물 420),
    4-(4-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 421),
    4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 422),
    4-(2-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 423),
    2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 424),
    2-클로로-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 425),
    2-클로로-4-(3-플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 426),
    2-클로로-4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 427),
    4-(3-브로모-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 428),
    2-클로로-4-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 429)
    2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 430)
    2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 431)
    에틸 2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조에이트(화합물 432)
    2-클로로-3'-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 433)
    2-[[3-클로로-4-[(하이드록시이미노)(2-메틸페닐)메틸]]페닐아미노]벤조산(화합물 434)
    2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-N-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 435)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 436)
    4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 437)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 438)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 439)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 440)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 441)
    4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸-벤조페논 옥심(화합물 442)
    2-클로로-4-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 443)
    4-(4-브로모-2-메틸-N-에틸-페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 444)
    2-클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 445) 및
    2,3'-디클로로-4-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-2'-메틸벤조페논 옥심(화합물 446)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I, 화학식 VII, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 및 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산 및 말레산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 함께 형성되는 이의 염.
  24. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 글루코코르티코이드, 비타민 D 유사체, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염(gold salt), 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실아조설파피리딘[살아조피린(Salazopyrin)]으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되는 제2 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 활성 성분이 조성물의 0.1 내지 100중량%로 포함되는 약제학적 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 활성 성분을 0.07mg 내지 1g 함유하는 투여형 단위인 약제학적 조성물.
  27. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  28. 천식, 알레르기, 류마티스성 관절염과 척추관절염을 포함한 관절염, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증성 장 질환[크론병(Crohn's disease)], 증식성 및 염증성 피부 질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS, 골다공증 및 좌창의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  29. 천식, 알레르기, 류마티스성 관절염과 척추관절염을 포함한 관절염, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부 질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS, 골다공증 및 좌창 중의 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 글루코코르티코이드, 비타민 D 유사체, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실아조설파피리딘(살아조피린)으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되는 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  30. 천식과 알레르기 중의 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  31. 류마티스성 관절염과 척추관절염을 포함한 관절염, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(크론병), 포도막염 및 패혈성 쇼크 중의 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  32. 증식성 및 염증성 피부 질환(예: 건선 및 아토피성 피부염)과 좌창 중의 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  33. 골다공증을 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  34. AIDS계 질환 중의 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 단독으로 투여하거나, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 제2 활성 성분을 함께 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 전신 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 화학식 I, 화학식 VII, 화학식 Ia 및 화학식 Ib로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 체중 1kg당 0.1 내지 200mg의 적합한 투여량으로, 바람직하게는 포유 동물 체중 1kg당 0.2 내지 50mg의 투여량으로 1일 1회 이상 투여함을 포함하는 치료 방법.
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