CZ2002157A3

CZ2002157A3 - Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa

Info

Publication number: CZ2002157A3
Application number: CZ2002157A
Authority: CZ
Inventors: Erik Rytter Ottosen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2002-08-14
Also published as: HK1048464A1; PT1210325E; DK1210325T3; KR20020033733A; PL353644A1; HUP0201913A3; CN1368957A; DE60014681D1; JP2003505363A; EP1210325B1; CN1249025C; RU2247719C2; ES2228556T3; HUP0201913A2; WO2001005751A1; DE60014681T2; US6750253B1; HK1048464B; AU768878B2; AU5807000A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin, které mají protizánětlivé účinky, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek takových přípravků a jejich použití při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a akné.

Dosavadní stav techniky

V minulosti byla popsána řada blízce příbuzných aminobenzofenonů (například 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)benzofenon) (Hussein, F. A. et. al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Nepopisuje se však jejich použití. PCT/DK98/00008 zveřejňuje aminobenzofenonové inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a) in vitro,přičemž uvedené inhibitory jsou potenciálně užitečné pro léčbu zánětlivých nemocí, při kterých se produkce cytokinů zapojuje do patogeneze, jako je například astma, revmatická artritida, psoriáza, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida. Dále byly sloučeniny z PCT/DK98/00008 testovány in vivo na protizánětlivé vlastnosti v myším modelu chronického zánětu kůže indukovaného pomocí 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA), (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al/

Agents Actions, 17,

Agents Actions, 37,

197-204 (1985); Alford,

Pharmacol, 4, (1992); Stanley P. l.

J. G. et al.,

262-271 (1991)) et al., skin zánětu kůže měly sloučeniny sloučenina hydrokortizon.

V tomto modelu chronického stejnou účinnost jako referenční

Předmětem předloženého vynál farmaceuticky účinných příslušných sloučenin.

ezu je poskytnutí dalších ammobenzofenonových derivátů a

Podstata vynálezu

Tohoto předmětu se dosahuje poskytnutím nových amxnobenzofenonových derivátů obecného vzorce I, které jsou účinnými inhibitory sekrece ini-cri 1 . ⁷ θ ^lnb6r^^eukmu 1β (IL-Ιβ) _a faktoru krotrzujrcrho tumory a (TNF-a) in vitro, což je činí potenciálně užitečnými pro léčbu zánětlivých nemoci, při terych se sekrece a regulace cytokinů nebe konkrétněji

1_P (IL~1_P) _a faktoru _nekroti2u._{iciho tumory a}

Oýtokiní ^Inhibl« nebo potlačováni cytokrnu je mozne v důsledku inhibice MAP-kináz

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I ^J

kde

Ri a R₂ nezávisle představují jeden odlišných substituentů zvolených ze nebo více stejných nebo souboru zahrnujícího alogen, hydroxy, merkapto, _{trifluormethyl}, alkyl, (C₂-c₃) olefinickou skupinu, ^-c,) al_koxy, _(C1__C3)_ a ylthio, (Cj-Ce) alkylamino, (c^) alkoxykarbonyl, _{k karbamoyl}, _{fenyl a n}itro; _{R2 dWe představu}._{e vodik;} °'

R3 představuje methyl, amino, (C1-C3) alkoxy, alkoxykarbonyl, vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluor (Cr-Ca) alkyl, (C₂-c₃) olefinickou skupinu, (^-Ca) alkylthio, (_C1-C₆) alkylamino, (_C1-C₃>fenyl, kyano, karboxy nebo karbamoyl,

R« představuje vodik, (_C1-C₃) alkyl nebo allyl

Představuje vazbu, -SO₂- nebo -C(r₆) _(r?) (--c-o-), kde <C 7,’ i^e _k ^Z7^{iSle PředSt3VUji} ^ifluormethyl nebo (C1-C4)alkyl;

<C C ,k 7 (C₂-c₁₅) olefinickou skupinu, z X T’ ^{CkOU nebO} kterýkoliv vice stejná b^{entU P}°^{PÍ1Padě su}b^stituován jedním nebo e stemymi nebo odlišnými substituenty vzorce R₅; nebo Y

Ze^XcTr -²°^{rCe HZ}'⁰’’’^{Z Z je} <^C-=3> alkyl a n skupin* i nXX :₅7^ln^^ ^POS1— ’θ

R₅ představuje halogen, hydroxy, (C1-C4) alkyl, amino, merkapto, (Ci~C6) alkylamino, (C!-C₃) alkoxy, (Cx-Ca) alkylthio,

-COOH, (C1-C3) alkoxykarbonyl, (C1-C3) alkyl;

-CONH2, CONHR' nebo -CONRR', kyano, azido, nitro, kde R a R' představují

X představuje kyslík nebo síru nebo jeji_ch farmaceuticky přijatelné soli solváty.

hydráty nebo

Podrobný popis vynálezu

Přednostní provedeni vynálezu _ —nostm Jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých z představuje jeden nebo vice stejných nebo odlišných substituent* zvolených ze souboru zahrnujícího fluor chlor brom, hydroxy, trifluormethyl, amlno, _(C1-C₂₎alkyl, ' yTno _R i alkoxykarbonyl nebo kyano, r₂ představuje jeden nebo více steinvoh x

T“ r¹·“ or, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (C^Cnalkvl ' 2-C3) alkenyl, (C^) alkoxy; R₃ představuje jeden nebo ' stejných nebo odlišných substituent* zvolených ze souboj ^chior'x:i. ShST'v-™^{kyano neb}° barboxy; R, představuj ‘ ^{1 2}> ^{71 neb}° ^ally1' * X Představuje kyslík; <

e vodík.

vazbu nebo -_So₂-; y představuje _(C1__C6)al(C₃—C₆) cykloalkyl, (C₂-C₆) alkenyl, inu nebo fenyl;

(C₅ C₈) cykloalkenovou skup Piičemš kterýkoliv z těchto substituent* je popřípadě θ'“ ^StejnÝmÍ ^eb° --nými bstituenty zvolenými ze souboru .

vzorce R₅ a R₅ představuje fluor, chlor, (Ci-C₂) alkoxy, (Ci-C,) alkylamino, (_C1-c₃) alkoxykarbonyl,

-CONH₂, -CONHR' nebo brom, hydroxy, amino, alkyl.

Více přednostní Ri představuje jeden

CONRR', kde R a R' kyano, azido, -COOH, představuji (Ci-c₂) jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých substituent* zvolených zl brom, hydroxy, methyl nebo methoxy; přednostu® methyl a vice přednostně 2-methyl R _D Γ Představuje

-ol- stejných nebo odlišnýcb^X^^^ souboru zahrnujícího vodík, fl_uor, _chlor, methyl nebo methoxy; přednostně přednostně 2-C1; r₃ představuje methoxy, fluor, chlor nebo brom;

R₂ představuje Cl a více přednostně vodi.k, methyl,

Y představuje (Ci-Cg) alkyl, přičemž kterýkoliv z těchto substituován jedním nebo (C₃-C₇) cykloalkyl nebo f enyl ; substituentů je popřípadě substituenty zvolenými brom, hydroxy, amino, několika stejnými nebo odlišnými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, “COOH, -CONH₂a — n-

- alsimi přednostními sloučeninami obecného vzorce I i sou ouceniny, ve kterých _R1, r_{2 a Rj předst} ^s sT:: k^{R1 a R2 dsou píednostně} ’oX.

Pacifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:

l-U-[3-chlor-4-(2-_methylbenzoyl)f_enylamino]f , močovina (sloučenina 103), enylXXT^{2~^t3'^chlor_4'^(2_raethylb^^^ yl}mocovina (sloučenina 104),

1-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl)-3-₍₄_ y fenylsulfonyDmočovina (sloučenina 105) {2 [3 chlor 4 (2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-propylmočovina (sloučenina 109), l-methyl-3-{2-[3-chlor-4- (2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 110), ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionát (sloučenina 111), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 112),

3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionová kyselina (sloučenina 113) , l^-ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]-5-fluorfenylJmočovina (sloučenina 114), l-ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-N-methylfenylamino]-5-fluorfenyl{močovina (sloučenina 115), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 116), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 117), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 118), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 119), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenyl Jmočovina (sloučenina 120), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 121), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 122), l~ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 123), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-{2,4,5-tzimethylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 124), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-m_athylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 125), ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2 fenylJmočovina (sloučenina 126) methyl benzoyl)fenylamino]a iejich farmaceuticky pfijatelné soli, hydráty nebo solváty Jak se používá v tomto popisu, pokud následující výrazy mají tento význam:

není uvedeno jinak, „Alkyl znamená jednovaznou skupinou odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu odvozenou od alkanu uhlíku a zahrnuje skupin) podskupiny normálních alkylových skupin (n-alkylových a primárních, sekundárních a terciárních cu i X7X7 ^P7^{tem atomů uhliku}'^napřlkiad <=^1“^seethyl ^Υ ' 7’^<C=-^C«> alkyl, (C_S-C_1O) alkyl, methyl, ethyl n-propyl, isopropyl, n-buyl, isobutyl, sek.butyl a ere.butyl. Alkan označuje acyklický rozvětvený nebo nerozvetvený uhlovodík obecného vzorce _{a tedy} obsahujici pouze atomy vodíku a nasycené atomy uhlíku.

“ ^SkUpÍna °^2naču^ nebo rozvětvený i ^{S jednOU neb}° —i ik uhlík s E- nebo Z-stereochemií, kde je to vhod specifickým počtem atomé uhlíku. _Tento výraz zah“' ³ například (C₂-C₁₅)olefinickou skupinu, přednostně (C₂-_C15)a eny , <C₂-c₃)olefinickou skupinu, přednostně (c₂-c₃)alkenyl, vinyl; allyl; 1-butenyl; 2-butenyl- a 2 ,

Propenyl. Přednostní jsou olefLcké :

vojnou vazbou uhlik-uhlik, v tomto textu nazývané alkenyl.

„Alkoxy označuje skupinu vzorce -OR, kde R je alkyl methoxy^anethýš^eř -alkoxy, y, ethoxy, n-propoxy apod.

pouze jednou „(Ci-C₃)alkylthio označuje skupinu vzorce -SR kde p alky! definovaný výše a zahrnuje methylthio, _ethylt'_hioa-propylthio a 2-propylthio.

„ (Ci~C₆) alkylamino označuje skunimi tz ^J skupinu vzorce -NHR nebo

NR₂, kde kde R je alkyl definovaný výše s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje například methylamino, dimethylamino, di (η-propyl)amino a n-butyl(ethyl) amino .

„ (C_:-C₃) alkoxykarbonyl označuje skupinu vzorce -COOR, kde R je alkyl definovaný výše, a zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl a isopropoxykarbonyl.

„ (C₃-C₁₀)monocyklická uhlovodíková skupina označuje nasycené cykloalkany a nenasycené cyklické olefiny, jako jsou cykloalkeny s jednou dvojnou vazbou uvnitř kruhu s 3 až 10 atomy uhlíku a zahrnuje například (C₃-C₈) cykloalkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl, (C₃-C₁₀)cykloalkenovou skupinu a (C₃-C₈)cykloalkenovou skupinu. Specifickými příklady jsou 2-cyklopropenyl, 2-cyklobutenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklononenyl.

„Amino znamená skupinu -NH₂.

„Karbamoyl znamená kteroukoliv skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -CONH₂, -CONHR a -CONRR', kde R a R' představují alkyl definovaný výše.

„Karboxy znamená skupinu vzorce -COOH.

„Halogen znamená stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod; přednostní je fluor, chlor a brom.

Fenylova skupina Ri a R₂ muže bý popřípadě substituována, například skupinou hydroxy; amino; nitro; kyano; halogenem; přednostně fluorem, chlorem nebo bromem; methylem nebo skupinou methoxy.

Tyto sloučeniny se mohou použít ve formě svých solí, které vytvářejí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kvselinA i kyseliny se uvažuji j_{ako p}ři_klaL Jedené

J O příklady neomezující vynález.

Farmakologické metody

2a účelem studia účinku vynálezu in vitro se měřila inhibice sloučeniny podle předloženého použití následujícího postupu:

Produkce cytokinu se měřila v buněk periferní krve stimulovaných Mononukleární buňky _Se izolovaly z sekrece IL-Ιβ _a TNF-α za mediu z mononukleárních lidské periferní (LPS).

krve telecím _d, Norsko a sere“ 7° * málním inkubovaly\a ^{5 bUněk/m1}· ^Buňky ³θ dimethylsulfoxidu (DMSO, ^se Potom přidaly _k buňkám běh“ ζ Z ⁷

LPS (konečná koncentrace 1 m₉/ml) pi_o7 ^P ^^⁷ hodin a koncentrace !L-ip _{a TNF}._{a v} * “^kubo-ly pomocí enzymově imunoadsorbentového stanovení vypočetly se střední inhibiční koncentrace _(IC Výsledky jsou uvedeny v tabulee 1 sloučenin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu nroi» · podobné aktivity v schopnosti inhibovat sek ’ superoxidu (polymorfonukleárnlho), která svědčí -žné užitečnost protizánětlivých léčiv 7 ° testovaly za použiti následujícího postupu:

z ^^ΐνΓ^^ονο^Τ ^{<PMN) 9ranU1OCy}^ Molova!

_T, _{h β} Stranovou segmentací, řrakci_onaci Lymphoprep a hypotonickou lýzou konta™' - Tvorba superoxidového aniontu se měřila 777 ^⁷^°°⁷^ ferricytochromu C inhibovatelná superoxiddismutázou (Madhu ^s· Β· et. al., Inflammation, 16, 241, (1₉9_2|;. _{Buňk se}suspendovaly v Hansové rovnovážném solném roztoku a znkubovaly !0 _{minut při} 37 °C _s testovanými sloučeninami Buňky se senzibilovaly přidáváním T_NF-a (konečná ng/ml) béhem ₁₀ minut _{a potom se 3} _o θ^10yt°^{ChrOm C <k}°^neí* koncentrace 750 _M/mi>, vězí sérový albumin (BSA, konečná koncentrace 1 _mg/_{ml) a}oT '«-° “ ’ n trace hustot ³⁶ “^{1Y ledS 3} dnu. _Optická : ^{bez bunek se měwia} ^_íatoj^_ ypocetly _se střední mhibiční koncentrace líc 1 .i -

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Nuceno

Tabulka 1	Inhibice produkce cytoklFT_a ---- in vitro pomoci sloučenin podle předloženého vynalezu Střední InhibičHTK^trace (IC.„. nMj--------:
př. č. 101, př. 1 102, př. 2 114, př. 14	IL-Ιβ 13 22 7,9	TNF-a 5,0 2,2 3 2	1PNM-superoxid 4,0 13
Ref. a) Ref. b) Ref. a): 4-₍₂-am sloučenina 106 z° Ref. b): 1-ethylobecného vzorce Tyto výsledl· vynálezu jsou set superoxidu a proj	13 > 1000 inofenylamino)-2 veřejněná v PCT/ 3-[2-(4-benzoyl t v PCT/DK98/000 úy ukazuji, že sj iopny inhibovat { evuji farmakoloc	7,1 631 ^_chlor-2'-methyl DK98/00008; fenylamino)fenyl 08 . Loučeniny podle j produkci IL-Ιβ, říčkou aktivitu	Γ 4,0 5, 0 316 benzofenon, ]močovina Předloženého ΓΝΡ-cc a PMN5 rovnatelnou

se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, tedy že jsou potenciálně užitečné při léčbě zánětlivých nemoci.

Pro studium sloučenin podle předloženého vynálezu in vivo se může použít myši model chronického zánětu kůže indukovaný pomocí 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA) (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989) Carlson, R. P. et al. , Agents Actions, 17 , 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P. L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), přičemž popis metody z PCT/DK98/00OO8 je zde začleněn pomocí odkazu. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu máji stejnou účinnost ve srovnáni se známými referenčními sloučeninami, například hydrokortizonem s jeho známými vedlejšími účinky, kdežto sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou velmi dobře tolerovány a nejsou toxické. Několik členů předložené skupiny sloučenin projevuje velmi nízkou absorpci, a tím jsou užitečné zejména při léčbě různých dermatologických nemoci. Obecně se mohou podávat například orálně, intravenózně, intranazálně, topicky nebo transdermálně.

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat pomocí velkého počtu způsobů, které jsou odborníkům v oboru organické syntézy dobře známy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou syntetizovat za použití metod načrtnutých níže spolu s metodami známými v oboru organické syntézy nebo za použiti jejich variant, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Přednostní metody zahrnují bez omezeni metody popsané níže. Nové sloučeniny vzorce I se mohou připravovat za použití reakci a technik popsaných v této části. Reakce se provádějí v rozpouštědlech, která jsou vhodná pro použitá činidla a materiály a pro prováděné transformace. Rovněž v syntetických metodách popsaných níže jsou takovou

Pro že funkčnost přítomná v —ě volb : “ ~_y,

-ni e^rímenluTptLp“^ Z: 7 I' ^byly ““ podmínkami Z t ktere odborník v tomto oboru snadno pozná ornika v oboru organické syntézy je zřejmé různých částech výchozí molekuly musí být ^“vánými činidly a reakcemi. Ne všechny -Oree I spadající do uvedené skupiny mohou být některých ” ^reakcnlmi Podmínkami potřebnými v některých popsaných metodách. Taková ™,„ které jsou slučitelné s reakčn' ^SUbstituenty, odborníkovi v tomto _aboiípit a. 3me a mohou se použít alternativní metody. použit sloučeniny slučitelné

Sloučeniny podle předloženého _álpřipravovat způsoben, zahrnuj ícím kooL isokyanátem vzorce ITT η κ ^{P ami} ^{U vzorce} II s vzorce lil nebo s vhodní vzorce IV; například rh1 ováným derivátem karbanové kyseliny (fenoxy, ^ni^otenZ ^θ fenoxy) _neb_o jinými _{vhodně aktiv} ^zn^²orhuje schéma 1, k_de _R1, p₂, _R (T ^IV' definovány u obecného vzorce I , „ *' * * ^jS°^U substituenty nebo funkční skupina, kter/j' reaktivní v kopulační reakci se ’°“ ^P°^tenclalnS

Provedením kopulační reakce 1 potom olt“ .:.. .:. ·..* ·..* ......

Kde Z - Cl, 4-NO₂PhO nebo jiná vhodná odstupující skupina a Ri, R₂, R₃, r₄, χ. Schéma 1

Q a Y mají výše uvedený význam.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce

II <X = 0) se mohou připravovat několika způsoby známými pro odborntka v oboru organické syntézy. Jedna _z užitečných je znázorněna ve schématu 2, kde hlavní proces kopulaci aminu vzorce VII s fluoridem, chloridem, lodrdem nebo trlflátem vzorce VIII, jak znázorňuje kde Ri, r₂, r_{3 a} r_{4 jsou deflnovány u obscného} sekvencí zahrnuj e bromidem, schéma 2, vzorce I, za vzniku kopulovaného produktu obecného vzorce VI, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, ktere jsou potenciálně reaktivní v kopulačni reakci, se mohou samotné chránit před provedením kopulačni reakce a potom odstranit. Tato sloučenina VI se potom může redukovat na příslušný amin obecného vzorce II zpracováním se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují bez omezení dihydrát chloridu cínatého, vodík, formiát amonný nebo hydrát hydrazinu a katalytické množství palladia na uhlíku.

kopulace

O

^L- Br, I, OSO₂CF₃ nebo F a ci, ^Y: ci, Br, I, OSO₂CF„ 0SO₂CH₃ nebo OTs rei: mterkonverze funkční skupiny, a Ri, R₂,

Schéma 2 «3 a R, mají v_{ýSe uvedený vý2nam}

Populační reakce tvorby difenylaminů syntézy. Přednostní se provádí použitím jakékoliv metody známe odborníkovi v oboru organické substituční metoda, arylfluoridem nebo metodou je nukleofilni aromatická která zahrnuje kopulaci aminu s vhodném rozpouštědlečv tomto _pToLT“ «i^y _{zejména tero}._{butoxld drasein}. ^y —-InT^ * ^rid

Reakce 'ti “ násady.

°C) v d ®. ^Pr°^Vádi teplotě místnosti ) dipolarmch aprotických rozpouštědlech, jako dimethylsulf oxid (DMSO) r^m_Q+-k . ' ^dimethylformamid (DMF) nebo

W methylpyrrolidon (NMP) pod inertní atmn F' ť inertní atmosférou, jako (20 až je je argon nebo dusík.

Alternativně metodou za kataiy.y^n^X která^zahrnu^T^ ³ -y^alogenidem (jodidem, bromidem, triflitem “““ některých případech chloridem) nebo v přítomnosti zásady, vhodného ligandu v inertním zdroje Pd a vhodného fosfinového rozpouštědle.

Sloučeniny palladia použité omezeny a specifirK ^V tomto procesu nejsou ^Y a specifickými příklady j_SOu neracemický 2 2 '-bis Míf racemický nebo

-děn jak! —

--bí_s(dí_fenyl_fos_flno)ferJ_en^^^ fenyl]ether (DPEphos), 2-dicyklohe 1f ^{1 enylf}°^SflnO) aminobifenyl 2-(di t ^1CyUohe^^lf ^Y ' ² (di-terc.butylfosfino)bif_enVl _A Q q -^-bís.ditenylfosfinolxanthen (Xantphos, použitého palladia a li_gand_{u v tomto prQ}rozsahu 0,1 až 10 . ^{P su} l^e typicky v °^{h vzhl}®de™ k množství použitého aromatického halogenldu (nebo triflátu). v tomto procesu se ₃ako nejlepší zásady osvědčily zejména terc.butoxid sodný (NaOt-Bu) a uhličitan česný (Cs₂CO₃) , avšak mohou se použit také jiné zásady. Reakce se typicky provádí při zvýšené teplotě (80 až 120 ”C) v inertním rozpouštědle, jako je 1,4dioxan, toluen, benzen a tetrahydrofuran, pod inertní atmosférou, jako je argon nebo dusík.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R, není vodík, se mohou připravovat způsobem zahrnujícím kopulaci aminu vzorce VI (R. = _H) s alkylačním činidlem, jak znázorňuje schéma 2, kde R„ R₂, r_{3 a R1 jsou} definovány u obecného vzorce I, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se samotné mohou chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit.

Alkylačnl činidla obecného vzorce R-Y typicky zahrnují bez omezeni jodidy (Y = I), _bromld_{y (Y = Br)} , _{chlorldy (y =}Cl) a sulfonáty (Y = OSO₂R·, kde R' představuje methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenyl).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou ve speciálních případech připravovat jednoduchou interkonverzí funkční skupiny (FGI), představující standardní proces známý odborníkům v oboru organické syntézy, kde se funkční skupina ve sloučeninách obecného vzorce I (nebo v jiných meziproduktech popsaných v tomto textu) transformuje na odlišnou funkční skupinu v jednom nebo vlče stupních syntézy za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce I. Příklady takových procesů jsou bez omezeni hydrolýza esteru za vzniku kyseliny za zásaditých podmínek; deprotekce methyletheru za vzniku fenolu, například reakcí s bromidem boritým (BBr₃) · a katalytická hydrogenace oleflnu za vzniku nasyceného uhlovodíku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých C«Z představuje -(CS)-, se mohou připravovat ze sloučenin podle

18...........

vynalezu (nebo jiných _mezi_Prod_{uWŮ popsaných v tomto tex} ve _{kt h c}._{x představuje} _ _{(C0) 2p}. ' vhodného thioharbo_nyi_aSnlho činidla, _{jako je} os orecný (P,S_M) nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bls(4 meth -1, 3,2, 4“dithi_afos_fe_tan-₂,₄-_disulf J,

hal: Br, I a Ri a R₂ mají _{výše uvedený význam}Schéma 3

Sloučeniny podle předloženého vvrVo u

VII se mohou připrsvovat _někollka * . Reného vzorce

V oboru organické syntézy. _{Jedna z} ° ^Ζη™^ί odborníků _7t,a - ^{y α a} z užitečných sekvencí ία znázorněna ve schématu 3 m senematu 3. Hlavni stupeň zahrnuje kopulaci romidu (nebo jodidu) obecného vzorce X _{s c}hlo Ή u ^ce x s chloridem kyseliny vzniku benzofenonu obecného vzorce IX.

obecného vzorce XI za Tato sloučenina IX se obecného vzorce VIT 7nr-= - - činidly. Příklady tak ” “ ^Standardnlmi redukčními —- ^a —- — vXXZZ na r w ^Γ θ ^{35 Pr}°^Vádl «-formaci bromidu (X) butyllithi¹ °^r9anOkOTOVý “-produkt, například reakci s ylirthiem za vzniku lithného derivátu nebo reakci s hořčíkem za vzniku hořečnatého derivátu Reakr- meziproduktu se potom reguluje transm t) - * ^tOh°^tO zinek, reakcí s ZnCl_{2 2nB}r neb v “ óntír₂ nebo ZnI-> Tato sloučenina se potom kopuluje s chlorid k ^rgan°^Z“^ecnatávzorce XI _2a „Λ v, - , chloridem kyseliny obecného orce X! _2a působeni komplexu palladla(O) v potom může redukovat na příslušný amin množství. Přikladu , “myticten arsin) palladium (0), dichlorbi^ / ^etrak1^ trrfenylnebo h-ý-hlorbisítriřenylřosřin^ ^(II>

za omezující přípravu „

J přípravu sloučenin obecného vzorce I nořil « předloženého vynálezu a změna reakčního sledu _{3e p}L rmaceutických kompozicích, které jsou užΊ '

Vyse uvedených nemocí. ^{P 1 lecenl}

Potřebné množství sloučeniny vzorce I (zde „ iako účinná složka) pro terapeutický h^XTbZ“ samozřejmé měnit v závislosti na jednotlivé sloučenině, *··· ”· způsobů podání a léčeném savci. Vhodná dávka _sioučp · -orce i _pro systematické _{je 20} hmotnosti, nejvíce , ²°° tělesné hmotnosti savce podav °'^{2 5}° ^mg/kg

I když e ^{3 U neb}° ^Vicekrát

Kayz je možno učinnou složka nezpracovanou chemikálii - h ^{? Samotnou} Jako cnemnáiu, přednostní je -ie-H , formě farmaceutické formulace, ůčlnná slož! ’θ představuje 0,1 až 100 % h ^{3 ν}^^ο^^ηό

Ί az 100 % h„_otn. _forraulace.

složky, pro představuje 1 % formulace obsahují vhodně 0,07 mg _až i _o , ~ _{ůčlnná složka P}X2_ě· pZ^a^t bukální podáváni mohou obsaho^Tr^mo/ účinné složky nanřín ' ^tn‘ az 20 % hmotn.

Výraz „dávkovači jednotka- Z jednotlivou dávku, která ie h h ' ^Jedn°^tkovou' se kterou je možno π ° ^podávání Pacientovi a rou j_e možno snadno manipulovat a faaiúz-tává jako fyzikálně a chemicky stab 1 ^? obsahující účinnou látku nebo j/i _směs kapalnými ředidly nebo nosiči

Formulace pro použití ve veterinární _{a h} . . podle předloženého vynálezu ob. h - h™ánnr medicíně kombinaci s farmaceuticky přijaté^- ^V e^y přijatelným nosičem = jinou terapeutickou složkou nebo složkami _N ^{? S}musi být „přijatelné, to znamená - ’ nosiče odstátním! složkami formulae a _nl Z ^S1Uáltelné * Příjemce. ³ škodlivé p_ro jejich

Takové formulace zahrnuji formulace ve formě vhod ralm, oftalmické, _{rektáini< parenteráini (y} Psubkutanniho, intramuskulárního a intrai ' ' dermální, intraartikulární, topické nazál⁰^^ ' podáváni. ' ^^{ni ne}bo bukální

Formulace se mohou vhodně formě a mohou se připravovat podávat v jednotkové dávko jakoukoliv metodou známou v vací oboru farmacie. Všechny metody zahrnuji stupeň přivedeni ucinne složky do styku s nosičem, který tvoří jednu nebo více vedlejších složek, obecně se formulace připravuji přivedením ucinne složky za dobrého promícháni do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom podle potřeby se produkt tvaruje na žádánou formulaci.

Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo lozenges, ze kterých každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebe nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo emulze voda v oleji, účinná složka se může podávat rovněž ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.

Formulace pro rektální podávání mohou být obsahujícího účinnou složku ve formě čípku nebo ve formě klystýru.

a nosič, jako je kakaové máslo,

Formulace vhodné pro parenterálni podáváni vhodně zahrnuji sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, tere jsou přednostně izotonické s krví příjemce.

Formulace vhodné pro inraartikulárni podávání mohou být ve forme sterilního vodného přípravku účinné složky, který muže být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomálni formulace nebo biologicky degradovatelné polymerni systémy se mohou rovněž použit pro pro intraartikulárnl i oftalmlcké podáváni účinné složky.

Formulace vhodné pro toplcké podáváni, včetně ošetřeni oci, zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako jsou mazaní, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako jsou kapky.

Formulace vhodné pro podávání do nosní nebo ústní dutiny zahrnuji prášky, formulace ve spreji nebo s vlastním dávkováním, jako jsou aerosoly a atomizéry. Kromě výše uvedených složek mohou formulace podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek.

Kompozice mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny obvykle používané pro léčbu výše uvedených patologických stavů, například glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou cenné v humánní a veterinární praxi jako systemické a topické terapeutické prostředky pro léčení a prevenci nemocí. Nové sloučeniny působí proti akné a mezi jiným projevují protizánětlivé účinky a účinky regulující cytokiny pravděpodobně v důsledku inhibice MAP-kinázy a jsou užitečné při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.

Vynález bude dále popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Obecné postupy, přípravy a příklady

Sloučeniny I doložené příklady jsou uvedeny v tabulce 2. Všechny teploty tání jsou nekorigovány. Hodnoty chemických posunů (δ) (v ppm) spektra (300 MHz)) ^τΗ a ¹³C nukleární magnetické rezonance (NMR) jsou uvedeny, pokud není uvedeno grnak, pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimethylsulfoxidu vzhledem k internímu tetramethylsilanu (δ 0,00) nebo chloroformu |'H BMR δ 7,25, “c NMR δ 76,81). Uvádí se hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) při přibližném středním bodu nebo nikoli, pokud není stanován rozsah (s singlet, b široký). Použila se organická nevodná rozpouštědla. Výraz „chromatografie” znamená kolonovou mžikovou chromatografii na silikagelu.

V textu AgOAc BTC CDC1₃DMF

DMSO-d₆

Et₃N EtOAc Et₂O HMPA

NMM

THF

TLC byly použity následující zkratky: acetát stříbrný bis(trichlormethyl)karbonát deuterochloroform, Λ/,Ν-dimethylformamid hexadeuterodimethylsulfoxid triethylamin ethylacetát diethylether triamid kyseliny hexamethylfosforité (tris-(dimethylamino)fosfin) W-methylmorfolin tetrahydrofuran chromatografie na tenké vrstvě

Tabulka 2

Sloučeniny obecného vzorce I

SloučíPříklad X Ř7 č- Č.

^r2 r^ ř; q

101	1	O	2-Me	2-C!	H	H	vazba	-cyklohexyl
102	2	0	2-Me	2-Cl	H	H	vazba	-ch₂ch₃ -fenyl
103 104	3 4	O O	2-Me 2-Me	2-CI 2-CI	H u	H	vazba
105	5	O	2-Me	2-CI	H	Π H	vazba -(so₂)-	-(CH₂)₃CH₃ -tolyl
106	6	0	2-Me	2-CI	H	H	-(SO₂).	-fenyl
107	7	0	2-Me	2-CI	H
108 109 110	8	0	2-Me	2-CI	H	Π H	vazba vazba	-C(CH₃)₃ -CH(CH₃)₂
9 10	0 0	2-Me 2-Me	2-CI 2-CI	H H	H H	vazba vazba	-(ch₂)₂ch₃ -ch₃ -(CH₂)₂COOCH₂CH₃ -ch₂ch^
¹¹¹ 112	11 12	0 0	2-Me 2-Me	2-CI 2-CI	H 4-Br	H H	vazba vazba
113 114	13 14	0 . 0	2-Me 2-Me	2-CI 2-CI	H 4-F	H H	vazba vazba	-(CH₂)₂COOH -ch₂ch.
115	15	0	2-Me	2-CI	4-F	ch₃	vazba	o -ch₇ch.
116	16	0	2-Me, 4-Bu	2-CI	4-Br	H	vazba	-ch₂ch.
117	17	0	2-Me, 5-Me	2-CI	4-Br	H	vazba	-ch₂ch₃ -CHjCH,
.118	18	0	2-Me, 3-CI	2-CI	4-Br	H	vazba
¹¹⁹	19	0	2-Me, 4-OEt	2-CI	4-Br	H	vazba	o -ch₇ch.
120	20	0	2-Me	2-OEt	4-Br	H	vazba	-ch₂ch_?
121	21	o	2-Me, 4-CI	2-CI	4-Br	H	vazba	-ch₂ch·.
122	22	0	2-Me, 3-Me	2-CI	4-Br	μι	__.	J
123					vazba	-ch₇ch^
23	o	2-Me, 4-OMe	2-F	4-Br	H	vazba	taj -ch₂ch₃ -ch₂ch₃
124	24	0	2-Me, 4-Me, 5-Me	2-CI	4-Br	H	vazba A-
125	25	0	2-Me, 4-F	2-CI	4-Br	H	vazba	-ch₂ch^
126	26	o	2-Me	2-F	4-Br	H	vazba	-c^h ₂ch₃
Číslováni vzorci	v tabulce 2	se týká	číslování	v níže	uvedeném

Obecný postup 1;

Kopulace sloučenin obecného vzorce obecného vzorce III _2a vzniku sloučenin nebo jejich chráněných derivátů.

K roztoku nebo suspenzi aminu (1,0

II se sloučeninami obecného vzorce I mmol) obecného vzorce

II V inertním rozpouštědle (10 ml, typicky v toluenu, pyridinu nebo EtOAc) se pomalu přidal isokyanát (1,1 _{až 2} 5 “°¹’ obecného vzorce III. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti 24 hodin nebo dokud se nespotřebovala výchozí latka, jak ukázala TLC. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surového produktu. Surový produkt se čisti! chromatografii a/nebo krystalizoval za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.

Přiklad 1

I-Cyklchex_yl-₃-_{2-_[3-_chlor_₄_₍₂__{methylbenzoyl)fenyiamino]}_ fenyl}močovina (sloučenina 101)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II; 4-(2-aminofenylamlno)-2-chlor-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III: cyklohexylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: EtOAc

Purifikace; chromatografie za použiti směsí EtOAc a hexanu <1:1) jako eluentu s následnou triturací z Et₂O

Teplota tání: 154 až 155 °C

NMR (OMSO-d.); 6 _a,_{34 8;05 7/76 (mh)/} (m,6H), 6,95 (m,lH), 6,68 (m,2H), 6,57 3,44 (m 1H) 2 29 řs 3H1 i v, ,

1,63 (m,2H), 1,52 1,40-1,00 ' ' ' '

Příklad 2 l-Ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 102)

Obecný postup: 1

Výchozí latka II: 4 -(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: Sloučenina uvedená v nadpisu krystalizovala za přídavku vody k reakční směsi. Po filtraci, promývání (voda) a sušení vznikl čistý krystalický produkt.

Teplota tání: 158,3 až 159,8 °C

ÍH NMR (DMSO-d₆): δ 8,34 (s,lH), 8,04 (d,lH), 7,79 (s,lH), 7,42 (m,lH), 7,10-7,34 (m,6H), 6,96 (m,lH), 6,67 (m,2H), 6,57 (m,lH), 3,07 (m,2H), 2,29 (s,3H), 1,02 (t,3H)

Příklad 3 l-{2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-fenylmočovina (sloučenina 103)

Obecný postup: 1, s tím rozdílem, že reakční směs se zahřívala při 100 °C 4 h

Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III; fenylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystalizace z Et₂O

Teplota tání: 163 až 168,8 °C

NMR (DMSO-d₆): 8 9,15 (_S,1H), 8,43 (s,lH), 8,13 _(S,1H), 8,09 (d,lH), 7,10-7,50

7,05 (m,lH), 6,96 (m,lH), 6,75 (d,lH), 6,63 (dd,lH), 2,28 (s,3H)

Příklad 4 l-Butyl-3-(2-_[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)feny^^ tenyl}mocovina (sloučenina 104}

Obecný postup: 1, zahřívala při 100 Výchozí látka li; benzofenon s tím rozdílem, že reakčni směs se °C 4 h

4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methyl

Výchozí latka lil; butylisokyanát

Reakčni rozpouštědlo: toluen

Purifikace: chromatografie za - . y^cirie za použiti směsi EtOAc a (3:7) jako eluentu s následnou krystallzaci z Et.O Teplota tání: 104 až 106 °C pentanu

- . ,._{ss 7r}„ _{w M}

Příklad 5 l-<2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamlno]fenyl)-3-(4 met ylfenylsulfonyl)močovina (sloučenina 105}

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: benzofenon (2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylVýchozí látka I_II: p-toluensulfonyllsokyanát

Reakčni rozpouštědlo: toluen

Purifikace: Produkt se odfiltroval sloučeniny uvedené v nadpisu.

Teplota tání; 180 až 135 a promyl EtOAc za vzniku

124_řl, 120,5, 114,7, 111,4, 20,9, 19,7

NMR (DMSO-dg): 6 ₁₉₅,3, ₁₅0,3, ₁₄₉,₀, _143<9, “í'?' ^l3°'⁷' ^1M'⁵' ¹²⁹'³' ¹²⁹-²' “M. «7,2, !2M, 126,3, 1_2S,₆, ₁₂₅,_s/

2β

Příklad 6

1-<2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylaminoJfenyl}-3-(_fenylsulfonyl)močovina (sloučenina 106)

Obecný postup: 1

Výchozí látka li: benzofenon

4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylVýchozí látka III: benzensulfonylisokyanát Reakčni rozpouštědlo: toluen

Purifikace: Produkt se odfiltroval a promyl Et₂O za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.

Teplota tání; 196 až 201 °C 1

CNM_R (DMSO-dg): _{5 195},3, X50.3, ₁₃₉,₆, _l39(1, ₁₃₆,₄. _?

Í^' 120 S ne’3 ¹²⁸'⁸' ^12M' ¹²⁷'²' ^{126A 12M}' ¹²⁵·⁶' ’

120,5, 116,3, 114,7, 111,4, 19,7

Příklad 7 l-ter_C.Butyl-3-(2- [3-chlor-4- (2-methylbenzoyl) fenylamino) fenylJmočovina (sloučenina 107)

Obecný postup: 1, s tlm rozdílem, že reakčni směs se zahřívala při 50 °c 6 h

Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-₂-chlor-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III: terč.butylisokyanát

Reakčni rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: Sloučenina uvedená v nadpisu krystalizovala za přídavku vody k reakčni směsi. Po filtraci, promýváni (voda) a suseni vznikl čistý krystalický produkt.

Teplota tání: 159 až 161 °C ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 8,32 (s,lH), 8,05 (d,lH), 7,73 (s,lH), 7,07-7,46 6,95 (m,lH), 6/67 (d,lH), 6,60 (s,lH), 6,57 (dd,lH), 2,29 (s,3H), 1,26 (s,9H)

Přiklad 8 ^{1 {2} í³-Chlor-4-(2-methylbe Propylmočovina (sloučenina Obecný postup; i nzoyl)fenylamino]fenyl} 108) ~3-isoVýchozí látka II· 4-í?__am· benzofenon ' -2-chlor-2' -methylVýchozí látka lil- i, Reakční rozpouštědlo:

Purifikace: chromatografi_e opropylisokyanát toluen (3:7) jako eluentu za použití směsi

Teplota tání:

^{S násl}ednou krystalizací

103 až 106 °C

EtOAc a pentanu z vody

NMR (DMSO-dg): _S 8,34 (s,_tH), 8,07 (d,lH), 7,74 _(S,_1H), 7,42 (_m,l_H), 7,10-7,35 6,95 6,66 _(m,2H), 6,56 ₍dd,_1H), 3,71 (_m,lH), 2,29 (s,3H), 1,06 (d,6H)

Příklad 9 l-{2-[3-Chlor-4-(2-methyJ močovina (sloučenina 109)

Obecný postup: 1 Výchozí látka li; benzofenon (2-aminofenylamino)-2-chlor 2' -u ⁷ cnior-2 -methylVýchozí látka ttt

III. propyli_so]_cyanátReakcni rozpouštědlo. _pyrldinRunfikace: krystali_{2ace z Etz0}Teplota tání: 133 až 135 °_c1

C NMR (DMSO-dg): δ 195,2, 155,1, 150,7, 139,4,

128,6, 128,3, 126,1, 125,8, 125,5, 121,8, 120,3,

Příklad 10

-propyl¹³6.3, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5,

114,7, 111,4, 40,8, 22,8, 19,6, 11,3

Methyl 3 (2 [3-chlor-4-(2-methylbenz_oV1>f : fenyljmočovlna (sloučenina 110) ^lamino) Obecný postup; 1

Výchozí látka TT- λ /o benzofenon ^01-2

Výchozí látka III: methylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin Purifikace: krystalizace z Et₂O Teplota tání: 154 až 155 °_c

NMR (OMSO-dg): 5 8,35 8,01 (d,lH), 7,84 7,40 7,09-7,35 (m,6H), 6,97 6,68 6,59 (_m,2H), 2,61 (d,3H), 2,29 (s,3H)

Příklad 11 ^Χ';ρ¹²·^ί3’^ΟΗ1ΟΓ'⁴ι⁽²·^ )propionat (sloučenina 111)

Obecný postup: 1

Výchozí látka benzofenon Výchozí látka

II: 4 (2~aminofenylamino)-2-chlor-2'-methyl-

III:

Reakční rozpouštědlo:

ethyl-3-isokyanátopropionát pyridin ehrotnatografie za použití _smési _Et0Ac( -2> lako eluentu za vzniku alouíeniny uvedené v tořme sirupu a pentanu nadpisu ve

CNMR₍CD_a3):5i₉₆,₇, _I72(9/I56;

131,9, 131,3, 130,9, 129,6, 128,5, 36,0,34,7,20,4,14,1 ³' ¹⁴⁸A 139,2, 137,8, 135,0,

125,4, 125,4, 124,2, 123,8,

133,6, 133,0,

116,4, 112,7, 60,9,

Příklad 12 '¹'^-Ethyl-3-{5-br_Om-2-[3-chlor-4 /9 ,, _Ί, fenyl Jmočovina .3100^1^

Obecný postup: 1 Výchozí látka li; -methylbenzofenon Výchozí látka III;

4- [ (2 amino-4-brorafenylamino)]-2-chlor-2'ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystalizace ze směsi Ftns

Teplota ^{t0Ac a} Pentanu (1:1) epiota taní: 125 až 127 °c ?

C NMR (CDCI₃): S 197,5, 155,8, 149,2, 138,9, 137,7, 135,2, 135,0, 133,6, 131,4 2o,^ιΛΧ^{129A128,2,126,81126,21125}'^5,i2s-°'^iis'⁷' “θ'¹-ⁱⁱ²'³'

Přiklad 13

XXXyX“ y eiina (sloučenina 113) fanyXX²·¹³·“¹⁰¹'⁴·'²-™^^ <9.4 mmol} _se míchali ⁶'²⁵ -D a K₂CO, micnaly ve směsi MeOH (ος

PH teplotě místnosti, přidala! ^ h * ^{Y 4 h} se míchala pies noc _Reakč vody. Ledovou _octoVQu kyselinoXTastaXo¹¹* ’

Organická fáze se oddělil» astavilo pH přibližně 4.

........ X™’“”· “^rox použiti směsi cr m /_M Prováděla chromatografií ť Ζ1Γ1 směsi CH₂Cl₂/MeOH/CH₃COOH (250-in.n , vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu. ‘

6,25 mmol) a K₂CO₃ a reakčni za za c NMR (CDa₃): , ₁₉₇,₅. _l76(3, _{157(0; 148A 138>g}, _{13?A 133 s} ! ΧιΧοΧ^{129,81128,41125,61125}'⁵' ¹²⁴'⁴'¹²³'⁹' “⁶'³'

132,8

35,8,

Příklad 14 l-Ethyl-3-_f2-(3-chlor-4-(2-methylbenz fenylJmočovina (sloučenina 114)

Obecný postup: 1 °yl)fenylamino]-5-fluorVýchozí látka II: 2-chlor-4-2 -methylbenzofenon

[ (4-fluor-2 aminofenyl)amino]výchozí látka III: ethyllsokyanát Reakčni rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: jako eluentu formě sirupu chromatografie za (1:2) za vzniku použiti směsi EtOAc sloučeniny uvedené v a pentanu nadpisu ve ¹³C NMR (CDCI₃); δ 197,2, 162,9, 159,6, 155,1, 150,2, 138,9, 137,8, 137,4, 137,2, 135,1, 133,6, 131,4, 131,1, 129,7, 128,4, 128,0, 127,9, 125,5, 124,7, 115,6, 111,8, 110,1, 109,8, 108,2, 107,9, 35,2, 20,5, 15,1

Příklad 15

1-Ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)- N-methyIfenylamino]-5-fluorfenyl Jmočovina (sloučenina 115)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-brom-N-mehylfenylamino)^-2-chlor-2'-methylbenzofenon

Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu jako eluentu (1:5) ?

C NMR (CDCI₃): δ 197,6, 162,2, 154,8, 152,8, 139,4, 138,8, 137,1, 135,4, 133,9, 31,3 130,9, 129,6, 129,0, 128,5, 126,3, 125,5, 114,9, 111,1, 109,3, 107,1, 39,4, 34 9 20 3 14,8 ' ' ' '

Příklad 16 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 116)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin ¹³H NMR (DMSO-d₆): δ 8_r36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7_r24 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,86 (t, 1H), 6_?69 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,15-0,80 (m, 6H)

Přiklad 17

1^-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 117)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor33 ² ,5 dimethylbenzofenon

Výchozí látka m_: ethylisokyanát

Reakčni rozpouštědlo; pyridin l“^ 1,2-diehlorethanu _{a hexanu} ^C NMR _(DMSO-d_6): 6 195,5, 154,8, _{150A 139Λ} · _{ιχΛ i33j6j i}--_{3 4} ^{129A 127}-⁸' ^{127A i26}'ⁱ²⁴-²·

Příklad 18 l-Ethyl-3-₍5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor 2 _m ,κ ^®ⁿVlamino]fenyl(močovina (sloučenina M3

Obecný postup; 1

Výchozí látka _{II; 4}_(2~amino-4-_brom_fe_nylamino)-2· ₃- _d- _hl

-2 -methylbenzofenon '³ “^dlchl°r-

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakcní rozpouštědlo: pyridin

Purifíkace; krvsta 1 7 = » ₁₃ ^{CS 26} ^^dlchlorethanu a hexanu

C NMR (DMSO-d₆): δ 193,8, 154,6, 151,0, M2 3 1_{38 0} „₄ - ,

Příklad 19 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor Δ ιλ 4-u fenylamino] ienylMočovina

Obecný postup; 1

Výchozí látka ΤΤ· δ /ό výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

P^rifikace* ϊ

Y talizace ze směsi 1,2-dichl nrei-i, lorethanu a hexanu c NMR (DM_SO-d₆): δ 1₉₄,5, 160,8, 154,8, 149,6. 140,6, 138,0, 132,9, 132 5 132 3

-.2, 112,3, 114,2,

Příklad 20 l-Ethyl-3-{ 5-brom-2-[3-ethoxv-zi /o ₌ . etnoxy (2-methylbenzoyl)fenvlammoJfenyDmočovina (sloučenina 120)

Obecný postup: 1 ^II:

-methylbenzofenon ^y

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Puriflkace: krystalite ze směsi 1,2-dicblorethanu a hexanu

C N_{MR (DMS0}-_{d6): 8 195},₂, _{160A 154)7i K}

-λ ₁₂₂₍₂,_118;0,_1I7A —XX;

Příklad 21 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2 math ,κ . . ^hlor 2-methylbenzoyl) cenina 121)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-₍2-amino-4-brom_řenýlamino) methylbenzof enon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin a hexanu ' '30,4, 127,8, _I27>2 ^{6 133}·⁶' ¹³³·⁵· ¹³⁰'⁶' ¹⁹A 15,1 ' ' ¹²¹^⁸' ¹¹⁸A 114,9/111,6, 45,0, 33,8,

Příklad 22 l-^Ethyl-3_H5-bro_m-2-[3.-chlor-4-(2, 3-_d^^ áenylamino]fenyl)močovina _(sloueenlna

Obecný postup: 1 ^{11: 4}’⁽²“^amin°-⁴-^b™fenylamino)-2-chlor2 /3 “dxmethylbenzofenon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu

C NMR (DMSO-dg): δ 195,6, 154,6, 150,5, 140,3, 138,0, 137,4, 134,2, 134,0, 133 7 131,5, 127,8, 127,2, 126,0, 125,6, 125,1, 124,1, 121,8, 118,4, 115,1, 111 4 33 8 IQ 16,0, 15,1 ' ' '°' ^iy'

Příklad 23 l-_Ethyl-3-(5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenyl}močovina {sloučenina 123)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-fluor-4 methoxy-2'-methylbenzofenon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin «“7 - směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu

C NMR (DMSO-dg): a 192,0, 162,3, 160.8, 154,8. ₁₅₂.₂. _I3e,₉,

131.1, ^27,8, 127,6, 124,2, 122,0, 118,4, 116 g 115 4 _?

20,2, 15,2 ' °'⁷' ¹⁰⁹'⁸' ¹⁰θ-17 55,3, 3X9,

Příklad 24 l-Ethyl-3-_{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 124)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4 '-(2-amino-4-bromfenylamino)-2'-chlor-2,4,5-rrimethylbenzofenon

Výchozí látka III: ethylisokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystalizace ze směsi !, 2-dlchlorethanu a hexanu ¹³CNMR (OMSO-dg): 6 195,2, 154,7, 149.9, 139,6, 137,9, 136,4, 134,2, 133,2, 133.0, ¹²⁷’⁶' ^12?'⁵' ^127,1' ^124íI' ¹²¹'⁸' ¹¹⁸'²· ¹¹⁴·⁸' ^X11'⁶' ³³'⁸' ¹⁹'<

Příklad 25

Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chl fenylamino]fenyl}močovina ^or 4 (4 fluor-2-methylbenzoyl)(sloučenina 125)

Obecný postup: 1

Výchozí látka II- 4-/9-=^,-^ . , '^{2 a}mmo-4-bromfenyl fluor-2'-methylbenzofenon amino)-2-chlor~4' Výchozí látka H_I: ethyllsokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystal iynro yoLdiizace ze směsi i o a· l, ¹³CNMR(DMSO-d₆);₅194i 162 9 ^orethanu a hexanu

Přiklad 26 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4 /9 t-u

Tenyl Močovina (sloučenina fenylamino) Obecný postup: 1

Výchozí látka II: 4-2 -methylbenzofenon (2 amino-4-bromfenylamino)-2-fluor

Výchozí látka ni; ethyllsokyanát

Reakční rozpouštědlo: pyridin

Purifikace: krystalί y taiizace ze směsi 1, 2-dirh 1 _ '^z aichlorethanu a hexanu ¹³C NMR (DMSO-drV δ 1Q9 Q _Λ

92,9, 163,0, 154,8, 153,0, 140,7 138 n ne

1^9,9, l₂₈,0, 127,₂, _125z5, '⁷- ^13SA 135.0, 133,3, ₁₃0,₆, ¹⁸-⁶' ^11S-⁵' 1θ®.9, 100,1, ₃3,₉, _{19Λ 1Si2}

Příklad 27

Tablety obsahující sloučeninu 102

Sloučenina 102 (účinná složka)

Laktózamg

Škrob

Methylcelulóza

Sodná sůl karboxymethylcelulčzy

Stearát horečnatý mg

5% vodným nevytvoří za mokra například¹¹' “ — me ne - — vody ¹ °' Visené granule procházejí nf». i míchají na homgennl směs se sod™,. . ^{P 1 5}“° ^a lózv PřiHá 4- z ^-^^ymetnylcelu se stearát hořečnatý a krátkou dobu pokračuj míchaní. 2 granulátu se vytvoří table, 1, ^{P 3}__Λ ^{y 1} tabley o hmotnosti 200 rr pomoci vhodného tabletovaclho lisu.

Příklad 28

Formulace pro injekce obsahující sloučeninu 102

Sloučenina 102 (účinná složka)

Chlorid sodný

Ethanol voda pro injekce do

q.s.

%

100 %

Účinná složka se rozoustí tr >

j-uzpusti ^v sthanolu (10%) n.čtm, směs se plni do ampulek a steriluje.

Přiklad 29

Krémová formulace obsahující sloučeninu 101 Sloučenina 101 (10 _{g) se} rozpustila v .

myristátu (250 g) _zase ve fenoxyethanolu propylp_arab_en (0,2 g) (PH = 7,5, 632,8 g) .

vytvořeni části a.

oktyldodecylPr° vytvoření části B (6 g) rozpustil methylparaben (1 g) _aa smíchal s 0,025_M fosfátovým pufrem (50 g) se roztavil

Cetostearylalkohol (50 v nádobě při 70

g) a ARLACEL 165®

C až 80 °C. Přidala se «st A a směs _se zahřívala _{na 6Q} ^ro™ez zahřívala na 60 až 70 °C ' θ ^{fa2e Se}

Olejové fází za míchání s vysokou rychlo^T složky _se ochladily _na . «omogenizované ^{y na} teplotu místnosti.

Claims

PATENTOVÉ

Nároky

více stejných nebo souboru zahrnujícího kde

Ri nezávisle představuje jeden nebo odlišných substituentů zvolených ze halogen, hydroxy, merkapto _trifl„ alkyl, (C₂-_Cí) olefinickou s'kuplnu, ~ alkylthio, (C,-C«>»1k„l · C₃)alkoxy, (d-C₃)karbamoyl, fenyl _a ηΙίηο^Τά ^ÍC1’^{C3> alkoxykarb}°nyl, kyano, Představuje jeden substituent, ζζ“' když Ri představní o , - ³ Poloze ortho, a substituent _Rl j_{e v} poloz^h^^jedensubstituent v poloze ortho, přiČMŽ b^jedensvolen ze souboru zahrnujícího vodík Li ^{SUbSUtUent je}merkapto, trifluormethyl, amlno, nickou skupinu, (C^CaJalkoxy, (C1__C ) . [ ' alkylamino (c,-c,)aJknv i u ' alkylthio, v₃) alkoxykarbonyl nitro; ' kyano, karbamoyl, (C₂-C₃) olefiÍCi-C₆) R3 Představuje methyl, amlno, (^ci~C₃) alkoxy, alkoxykarbonyl, (C.-C laik 1 ; ^y' ^merkaPtO' ‘ _c ] L ^(C2‘^C3)Olefi-kou skupinu, ^(ci^-c3) alkylthio, (_C1-C₆) al_kyl_amlno, ₍ íenyl, _kyano, _karboxy ’

Změněný list

R< představuje vodík, (d-c₃) alkyl nebo allyl;

Q představuje vazbu, -SO₂- nebo -C(_Rí) (R,) (-_Oi_c__O-) , kde 7 77 77^{1313 PfedStaVUjÍ} trifluormethyl nebo (C1-C4) alkyl;

<C 7 77 olefinickou skupinu, těch b°^{CyklÍCk0U SkUPÍnU f}“^y1' kterýkoliv vic 7 7“ ^Ρ°^Ρ“^Ρ^* -bstltuován jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty vzorce R_s; nebo Y představuje skupinu vzorce -(Z-O) -Z kde 7

-- n ^{n kde 2} (C1-C3) alkyl a n _sk _ cis ° > 1 _a žádná lineární posloupnost atomů ve skupme Y nepřekračuje 15;

77 7^{VU:e hal}°^9en' ^hydr°^Xy' ^merkapt°' t-íluorme Cx-C^alkyl, amino, (C1-C3)alkoxy, (d-C,) alkylthlo, ‘7č ^Ylamin°' ^<C1-^C^^alk°^xy^tor.yi, _kyano, _a2ido

H, -CONH2, -CONHR' nebo -CONRR', (C1-C3) alkyl;

kde R

X představuje kyslík nebo siru;

nebo její solváty. ' farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo
2. Sloučenina podle nároku 1, se t i m , že nezávisle ; představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituent* zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor torn, hydroxy, trifluormethyl, amino, (_C1-C₂) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C^) alkoxy, <_C1-C₃) alkoxykarbonyl nebo kyano;

^Představuje jeden nebo vlče stejných nebo odlišných substituent* zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (_C1-C₂)alkyl, (C₂-C₃) alkenyl, (C^C^ alkoxy;

Rs představuje jeden nebo vice stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (C₃-C₃) alkyl, (C₂-C₂)alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C₃-C₃) alkoxykarbonyl, kyano nebo karboxy;

představuje vodík, alkyl nebo allyl;

X představuje kyslík;

Q představuje vazbu nebo -SO2-;

Y představuje (_C1-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₃-C₆) cykloalkyl, <Cs-Ce) cykloalkenovou skupinu nebo fenyl; přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího substituenty vzorce R₅ a R₅ představuje fluor, chlor, brom, hydroxy, amino, (Ci-Cj)alkoxy, (Cx-c,) alkylamino, (_C1-C₃) alkoxykarbonyl, kyano, azido, -COOH -CONHz, -CONHR- nebo -CONRR', kde R a R' představuji (_C1-C₂) či 1 kyl,
3. Sloučenina podle keréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor brom, hydroxy, methyl nebo methoxy.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím - n ^{J x 3 e} t 1 m , ze Ri je methyl a R₂ je Cl.
5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru;

l-cyklohexyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 101),

Změněný list ethyl 3~(2 [3-chlor-4-(2-methylbenzovl)f_p i fenylJmočovina (sloučenina 102) ’ “”o’ l-(2-[3-chlor-4-(2-methylbenzo_Vl)_fA„v₁₌^ .. .

močovina (sloučenina 109), propylfenylmočovina^ (s^oX^TLT^ ^íen^™l -5-fluorl-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-f2 fenylamlnojřenyDmočovina “^-oy!)fenyl Imo&LT^en^^^‘ fenylamino] fenyl> 1 ^ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2 4· ’ fenylamino) fenyl .močovina (sloučena’ ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor 2 ' ^onylamino] fenyl)močovina (slouLina ^

1 ethyl 3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2fenylJmočovina (sloučenina 126) f^lbentoyl)fenylamino]a její

- farmaceuticky přijatelné' _soli ·

IvÁťv t ' její

6.

tím, farmaceutická kompozice, že obsahuje jako účinnou vyznačuj í složku sloučeninu o i se podle

Změněný list ^{Z 1 5 SPO1U s} farmaceuticky lo 77 ⁿ°sičem a popřípadě _{5polu s} složkou libovolné zvolenou ze souboru zahrnujícího to!“ kt ^“^araÍny °' ^antÍhÍSt^^ antagonisty aktivujícího krevní destičky (PAE) , anticholine™ prostředky, salicyláty, soli zlata, indomethacin, penicilamin, cholesterol, retinoidy, pyridin (Salazopyrin) z H durenergni prostředky, flufenamát, naproxen, timegadin, prostředky snižující sérový zinečnaté soli _a salicylazosulfaY Použití sloučeniny podle kteréhokoli pro pripravu léčiva pro léčení a/nebo řv z nároku 1 ag 5 alergie, artritidy, včetně revmatické prevenci astmatu, artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické střevní nemoci (Crohnovy nemoci), zánětlivé a zánětlivých poruch kůže, proliferačních dermatitida, uveitidy, akné.

jako je psoriáza a septického šoku, AIDS, atopická osteoporózy a

S* Způsob léčeni a/nebo prevence astmatu, alergie dny ^re™^{atíCké artritidy a s}P°ⁿdylartritídy, dny aterosklerozy, chronické zánětlivé střevní nemoci X”“’’ ^ΡΓΟ11ίθ^Γ3δη1^ ³ zánětlivých poruch kůže 7 je psoriaza a atopická dermatitis ' ádku, AIDS, osteoporózy a akné, v y ₂ zahrnuje podáváni účinného množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároku 3 Z nároku 1 az 5 jako účinné složky samotné nebo v případě potřeby spolu sl^LTS ³ účinnou ' ozkou libovolné zvolenou ze souboru zahrnujícího glukokcrtikoidy, vitaminy d, antihistami vfaktoru akti - -u aminika, antagonisty ^rU aktivujícího krevní destičky (PAfí .· u uicKy (PAF), anticholinergní s farmaceuticky

Změněný list prostředky, salicyláty, soli zlata, cholesterol, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, penrcilamin, prostředky snižující sérový ridin <8 , ^retloidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyuved · _h ^ala2°^Pyrlnl P^-tovi trpícímu alespoh jednou z uvedených nemocí.
9. Způsob léčby podle předcházejícího nároku, vyznačující _s a r <

, , , , ,, t i m , ze zahrnuje podávání vhodné dávky sloučeniny vzorce ! od 0,í do ₂₀₀ //kg tělZé s/c/j / °'² 50 ™₃/kg hmotnosti savce jednou nebo vícekrát za den savci v případě potřeby systematické léčby. Kouřeny