CZ2002157A3 - Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa - Google Patents

Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
CZ2002157A3
CZ2002157A3 CZ2002157A CZ2002157A CZ2002157A3 CZ 2002157 A3 CZ2002157 A3 CZ 2002157A3 CZ 2002157 A CZ2002157 A CZ 2002157A CZ 2002157 A CZ2002157 A CZ 2002157A CZ 2002157 A3 CZ2002157 A3 CZ 2002157A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
compound
alkyl
phenylamino
Prior art date
Application number
CZ2002157A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Publication of CZ2002157A3 publication Critical patent/CZ2002157A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin, které mají protizánětlivé účinky, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek takových přípravků a jejich použití při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a akné.
Dosavadní stav techniky
V minulosti byla popsána řada blízce příbuzných aminobenzofenonů (například 4-(2-amino-4-nitrofenylamino) benzofenon) (Hussein, F. A. et. al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Nepopisuje se však jejich použití. PCT/DK98/00008 zveřejňuje aminobenzofenonové inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a) in vitro, přičemž uvedené inhibitory jsou potenciálně užitečné pro léčbu zánětlivých nemocí, při kterých se produkce cytokinu zapojuje do patogeneze, jako je například astma, revmatická artritida, psoriáza, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida. Dále byly sloučeniny z PCT/DK98/00008 testovány in vivo na protizánětlivé vlastnosti v myším modelu chronického zánětu kůže indukovaného pomocí 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA), (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al., • *
Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P. L. et al., Skin Pharmacol, _4, 262-271 (1991)) . V tomto modelu chronického zánětu kůže měly sloučeniny stejnou účinnost jako referenční sloučenina hydrokortizon.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí dalších farmaceuticky účinných aminobenzofenonových derivátů a příslušných sloučenin.
Podstata vynálezu
Tohoto předmětu se dosahuje poskytnutím nových aminobenzofenonových derivátů obecného vzorce I, které jsou účinnými inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a) in vitro, což je činí potenciálně užitečnými pro léčbu zánětlivých nemocí, při kterých se sekrece a regulace cytokinů nebo konkrétněji interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a), podílí na patogenezi. Inhibice nebo potlačování cytokinů je možné v důsledku inhibice MAP-kináz.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I
kde
Ri a R2 nezávisle představují jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího
halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3)alkylthio, (Cx-Cg) alkylamino, {C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl a nitro; R2 dále představuje vodík;
R3 představuje vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3)alkoxykarbonyl, fenyl, kyano, karboxy nebo karbamoyl;
R4 představuje vodík, (C1-C3)alkyl nebo allyl;
Q představuje vazbu, -S02- nebo -C(Rg) (R7) (-0-C=0-) , kde Re a R7 nezávisle představují vodík, trifluormethyl nebo (Ci-CJ alkyl;
Y představuje (C1-C15) alkyl, (C2-Ci5) olef inickou skupinu, (C3-C10)karbocyklickou skupinu nebo fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty vzorce R5; nebo Y představuje skupinu vzorce -(Z-O)n-Z kde Z je (C1-C3) alkyl a n je celé číslo > 1 a žádná lineární posloupnost atomů ve skupině Y nepřekračuje 15;
Rs představuje halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, (C1-C4) alkyl, amino, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci~C§) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' nebo -CONRR', kde R a R' představují (Ci“C3) alkyl;
X představuje kyslík nebo síru;
nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty.
♦ ·· »
Podrobný popis vynálezu
Přednostní provedení vynálezu
Přednostní jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (C1-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl nebo kyano; R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C2)alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy; R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Cx-Cs) alkoxy, (C1-C3)alkoxykarbonyl, kyano nebo karboxy; R4 představuje vodík, (C1-C2)alkyl nebo allyl; a X představuje kyslík; Q představuje vazbu nebo -S02-; Y představuje (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C3-C6) cykloalkyl, (C5-Cs) cykloalkenovou skupinu nebo fenyl; přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího substituenty vzorce R5 a R5 představuje fluor, chlor, brom, hydroxy, amino, (C1-C2) alkoxy, (C1-C4) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, -COOH, -CONH2, -CONHR' nebo -CONRR', kde R a R' představují (C1-C2)alkyl.
Více přednostní jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých Rx představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy; přednostně Rx představuje methyl a více přednostně 2-methyl; R2 představuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, ·· ·«♦ · »· ··
methyl nebo methoxy; přednostně R2 představuje Cl a více přednostně 2-CI; R3 představuje přednostně vodí.k, methyl, methoxy, fluor, chlor nebo brom; R4 představuje vodík;
Y představuje (Ci-C6) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl; přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, amino, (C1-C3) alkyl, (Ci-C2) alkoxykarbonyl, kyano, -COOH, -CONH2 a CON(CH3)2. Více přednostně Y představuje methyl, ethyl, npropyl, isopropyl,n-butyl, terč.butyl, cyklohexyl, hexyl, 6-chlorhexyl, - (CH2) 2COOCH2CH3, (CH2}2COOH, tolyl nebo fenyl.
Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých Ri, R2 a R3 představují jeden substituent. Ri a R2 jsou přednostně v poloze ortho.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
l-cyklohexyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenyl}močovina (sloučenina 101),
1-ethyl-3-{2 —[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 102),
1-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-fenyl močovina (sloučenina 103), l-butyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 104),
1-í2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3- (4-methylfenylsulfonyl)močovina (sloučenina 105),
1-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3- (fenylsulfonyl)močovina (sloučenina 106),
1-terc.buty1-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenylJmočovina (sloučenina 107),
1-{2- [3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylp-3-isopropylmočovina (sloučenina 108) , »· *··· ·· ·· l-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-propylmočovina (sloučenina 109) , l-methyl-3-{2-(3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 110), ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionát (sloučenina 111), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenylJmočovina (sloučenina 112),
3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido) propionová kyselina (sloučenina 113) , l-ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]-5-fluorfenyl }močovina (sloučenina 114), l-ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-N-methylfenylamino] -5-fluorfenylJmočovina (sloučenina 115), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 116), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 117), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 118), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 119), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenyl Jmočovina (sloučenina 120), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 121), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 122), l-ethyl-3-(5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 123), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 124), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 125), * ♦ ♦··· l-ethyl-3-(5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl(močovina (sloučenina 126) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty.
Jak se používá v tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, následující výrazy mají tento význam:
„Alkyl znamená jednovaznou skupinou odvozenou od alkanu odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu uhlíku a zahrnuje podskupiny normálních alkylových skupin (n-alkylových skupin) a primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin se specifickým počtem atomů uhlíku, například (C1-C3) alkyl, (Ci-C4) alkyl, (C5) alkyl, (C5-C15) alkyl, (C6-Cio) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-buyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkan označuje acyklický rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodík obecného vzorce CnH2n+2, a tedy obsahující pouze atomy vodíku a nasycené atomy uhlíku.
„Olefinická skupina označuje přímý nebo rozvětvený acyklický uhlovodík s jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík s E- nebo Z-stereochemií, kde je to vhodné, a se specifickým počtem atomů uhlíku. Tento výraz zahrnuje například (C2-Ci5) olefinickou skupinu, přednostně (C2-C15) alkenyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, přednostně (C2-C3)alkenyl, vinyl; allyl; 1-butenyl; 2-butenyl; a 2-methyl-2propenyl. Přednostní jsou olefinícké skupiny s pouze jednou dvojnou vazbou uhlík-uhlík, v tomto textu nazývané alkenyl.
„Alkoxy označuje skupinu vzorce -OR, kde R je alkyl definovaný výše, například (C1-C3) alkoxy, (Ci-C2)-alkoxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy apod.
„ (Ci-C3)alkylthio označuje skupinu vzorce -SR, kde R je alkyl definovaný výše a zahrnuje methylthio, ethylthio, n-propylthio a 2-propylthío.
„ (Ci~C6)alkylamino označuje skupinu vzorce -NHR nebo
• · » « • • • · fc • · • · • · • · · fc * fc fc • • · fc « • fc •
• fc • · • · « * •
fc fc fc fc • fc · *· fc fc • * fc fc ·
-NR2, kde kde R je alkyl definovaný výše s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje například methylamino, dimethylamino, di(n-propyl)amino a n-butyl(ethyl)amino.
,, (C1-C3) alkoxykarbonyl označuje skupinu vzorce -COOR, kde R je alkyl definovaný výše, a zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl a isopropoxykarbonyl.
„ (C3-Ci0)monocyklická uhlovodíková skupina označuje nasycené cykloalkany a nenasycené cyklické olefiny, jako jsou cykloalkeny s jednou dvojnou vazbou uvnitř kruhu s 3 až 10 atomy uhlíku a zahrnuje například (C3-C8) cykloalkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykíohexyl a cyklooktyl, {C3-C10)“ cykloalkenovou skupinu a (C3-Ca) cykloalkenovou skupinu. Specifickými příklady jsou 2-cyklopropenyl, 2-cyklobutenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklononenyl.
„Amino znamená skupinu -NH2.
„Karbamoyl znamená kteroukoliv skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -CONH2, -CONHR a -CONRR', kde R a R' představují alkyl definovaný výše.
„Karboxy znamená skupinu vzorce -COOH.
„Halogen znamená stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod; přednostní je fluor, chlor a brom.
Fenylová skupina Ri a R2 může bý popřípadě substituována, například skupinou hydroxy; amino; nitro; kyano; halogenem; přednostně fluorem, chlorem nebo bromem; methylem nebo skupinou methoxy.
Tyto sloučeniny se mohou použít ve formě svých solí, které vytvářejí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina • * · ♦ ·· ** · · » · • fc ♦ «·· ·♦ · · jantarová, kyselina benzoová, kyselina maleinová. Uvedené kyseliny se uvažují jako příklady neomezující vynález.
Farmakologické metody
Za účelem studia účinku sloučeniny podle předloženého vynálezu in vitro se měřila inhibice sekrece IL-Ιβ a TNF-α za použití následujícího postupu:
Produkce cytokinů se měřila, v mediu z mononukleárních buněk periferní krve stimulovaných lipopolysacharidy (LPS). Mononukleární buňky se izolovaly z lidské periferní krve pomocí frakcionace Lymphoprep® (Nycomed, Norsko) a suspendovaly v RPMI 1640 (růstové medium) s fetálním telecím sérem (FCS, 2%) při koncentraci 5 χ 105 buněk/ml. Buňky se inkubovaly na 24-jamkových plotnách pro tkáňové kultury v 1 ml alikvotech. Testované sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu (DMSO, lOmM) a zředily mediem. Sloučeniny se potom přidaly k buňkám během 30 minut, potom se přidaly LPS (konečná koncentrace 1 mg/ml). Plotny se potom inkubovaly 18 hodin a koncentrace IL-Ιβ a TNF-α v mediu se stanovila pomocí enzymově imunoadsorbentového stanovení (ELISA). Vypočetly se střední inhibiční koncentrace (IC5q) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu projevují také podobné aktivity v schopnosti inhibovat sekreci PMNsuperoxidu (polymorfonukleárního), která svědčí rovněž o možné užitečnosi protizánětlivých léčiv. Sloučeniny se testovaly za použití následujícího postupu:
Lidské polymorfonukleární (PMN) granulocyty se izolovaly z lidské krve dextranovou sedimentací, frakcionací Lymphoprep® a hypotonickou lýzou kontaminujících erytrocytů. Tvorba superoxidového aniontu se měřila jako redukce ferricytochromu C inhibovatelná superoxiddismutázou (Madhu, • 0 00 • · » ·
0· * « 0 · · ·
0»·· ·*·· ···
S. B. et. al., Inflammation, 16, 241, (1992))- Buňky se suspendovaly v Hanksově rovnovážném solném roztoku a inkubovaly 10 minut při 37 °C s testovanými sloučeninami. Buňky se senzibilizovaly přidáváním TNF-α (konečná koncentrace 3 ng/ml) během 10 minut a potom se během 3 minut přidal ferricytochrom C (konečná koncentrace 750 pg/ml), hovězí sérový albumin (BSA, konečná koncentrace 1 mg/ml) a formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP, konečná koncetrace 10'7). Buňky se zmrazily na ledě a odstředily ke dnu. Optická hustota supernatantu bez buněk se měřila spektrofotometrem. Vypočetly se střední inhibiční koncentrace (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 Inhibice produkce cytokinů a PMN-superoxidu in vitro pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu
Střední inhibiční koncentrace (IC50, nM)
Slouč. č. , př. č. IL-Ιβ TNF-a PNM-superoxid
101, př. 1 13 5,0 4,0
102, př. 2 22 2,2 13
114, př. 14 7,9 3,2 4,0
Ref. a) 13 7,1 5,0
Ref. b) > 1000 631 316
Ref. a): 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofencn, sloučenina 106 zveřejněná v PCT/DK98/00008;
Ref, b): l-ethyl-3-[2-(4-benzoylfenylamino)fenyl]močovina obecného vzorce I v PCT/DK98/00008 .
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopny inhibovat produkci IL-Ιβ, TNF-α a PMNsuperoxidu a projevují farmakologickou aktivitu srovnatelnou
»* • · 1 v « *·*· * * « «« k* • · ·
Ϊ
» * * · * • · ·
• 4*
se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, tedy že jsou potenciálně užitečné při léčbě zánětlivých nemocí.
Pro studium sloučenin podle předloženého vynálezu in vivo se může použit myší model chronického zánětu kůže indukovaný pomocí 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA) (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989), Carlson, R. P. et al. , Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P. L. et al. , Skin Pharmacol, 4_, 262-271 (1991)), přičemž popis metody z PCT/DK98/00008 je zde začleněn pomocí odkazu. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají stejnou účinnost ve srovnání se známými referenčními sloučeninami, například hydrokortizonem s jeho známými vedlejšími účinky, kdežto sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou velmi dobře tolerovány a nejsou toxické.
Několik členů předložené skupiny sloučenin projevuje velmi nízkou absorpci, a tím jsou užitečné zejména při léčbě různých dermatologických nemocí. Obecně se mohou podávat například orálně, intravenózně, intranazálně, topicky nebo transdermálně.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat pomocí velkého počtu způsobů, které jsou odborníkům v oboru organické syntézy dobře známy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou syntetizovat za použití metod načrtnutých níže spolu s metodami známými v oboru organické syntézy nebo za použití jejich variant, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Přednostní metody zahrnují bez omezení metody popsané níže. Nové sloučeniny vzorce I se mohou připravovat za použití reakcí a technik popsaných v této části. Reakce se provádějí v rozpouštědlech, která jsou vhodná pro použitá činidla a materiály a pro prováděné transformace. Rovněž v syntetických metodách popsaných níže ·♦· · »» « ·* · ♦ je třeba rozumět, že všechny navrhované reakční podmínky, včetně volby rozpouštědla, reakční atmosféry, reakční teploty, trvání experimentu a postupů zpracování, jsou zvoleny tak, aby byly standardními podmínkami pro takovou reakci, které odborník v tomto oboru snadno pozná. Pro odborníka v oboru organické syntézy je zřejmé, že funkčnost přítomná v různých částech výchozí molekuly musí být slučitelná s navrhovanými činidly a reakcemi. Ne všechny sloučeniny vzorce I spadající do uvedené skupiny mohou být slučitelné s některými reakčními podmínkami potřebnými v některých popsaných metodách. Taková omezení na substituenty, které jsou slučitelné s reakčními podmínkami, budou odborníkovi v tomto oboru zřejmé a mohou se použít alternativní metody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat způsobem zahrnujícím kopulaci aminu vzorce II s isokyanátem vzorce III nebo s vhodně aktivovaným derivátem vzorce IV; například chloridem karbamové kyseliny e esterem karbamové kyseliny (fenoxy, 4-nitrofenoxy a 2,4,5-trichlorfenoxy) nebo jinými vhodně aktivovanými deriváty vzorce IV, jak znázorňuje schéma 1, kde Rj, R2, Rsz R4, Q, X a Y jsou definovány u obecného vzorce I, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupina, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se mohou samotné chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit.
«· ·· • ♦ ♦* · ·
Η
I
0~=Ν^ ^Υ . ζ\/Ν^λ^Υ Q nebo >< Q
Kde Z = Cl, 4-N02PhO nebo jiná vhodná odstupující skupina a Ri, R2, R3, R4, X, Q a Y mají výše uvedený význam.
Schéma 1
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II (X = 0) se mohou připravovat několika způsoby známými pro odborníka v oboru organické syntézy. Jedna z užitečných sekvencí je znázorněna ve schématu 2, kde hlavní proces zahrnuje kopulaci aminu vzorce VII s fluoridem, chloridem, bromidem, jodidem nebo triflátem vzorce VIII, jak znázorňuje schéma 2, kde R2, R2, R3 a R4 jsou definovány u obecného • ·
vzorce I, za vzniku kopulovaného produktu obecného vzorce VI, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se mohou samotné chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit. Tato sloučenina VI se potom může redukovat na příslušný amin obecného vzorce II zpracováním se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují bez omezení dihydrát chloridu cínatého, vodík, formiát amonný nebo hydrát hydrazinu a katalytické množství palladia na uhlíku.
Kopulace
V
L: Br, I, OSO2CF3 nebo F a Cl,
Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, 0SO2CH3 nebo OTs, FGI: interkonverze funkční skupiny, a Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam. Schéma 2 φφ·· φ··
Kopulační reakce se provádí použitím jakékoliv metody tvorby difenylaminů známé odborníkovi v oboru organické syntézy. Přednostní metodou je nukleofilní aromatická substituční metoda, která zahrnuje kopulaci aminu s arylfluoridem nebo arylchloridem v přítomnosti zásady a ve vhodném rozpouštědle. V tomto procesu se jako nej lepší zásady osvědčily zejména terc.butoxid draselný (KOt-Bu) , terc.butoxid sodný (NaOt-Bu), hydrid sodný (NaH) a hydrid draselný (KH)), avšak mohou se použít také jiné zásady.
Reakce se typicky provádí při teplotě místnosti (20 až 25 QC) v dipolárních aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP) pod inertní atmosférou, jako je argon nebo dusík.
Alternativně se kopulační reakce může provádět aminační metodou za katalýzy palladiem, která zahrnuje kopulaci aminu s arylhalogenidem (jodidem, bromidem, triflátem nebo v některých případech chloridem) v přítomnosti zásady, vhodného zdroje Pd a vhodného fosfinového ligandu v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny palladia použité v tomto procesu nejsou omezeny a specifickými příklady jsou acetát palladnatý, chlorid palladnatý, bromid palladnatý, dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II), tetrakis(trifenylfosf in) palladium (0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0). Přednostní ligandy zahrnují bez omezení racemický nebo neracemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (dále uváděn jako BINAP), tri-o-tolylfosfin, tri-terc.butylfosfin, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, bis[(2~difenylfosfino)fenyljether (DPEphos), 2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenyl, 2-(di-terc.butylfosfino)bifenyl a 9,9-dimethyl-4,6-bis(difenylfosfino)xanthen (Xantphos). Množství použitého palladia a ligandu v tomto procesu je typicky v rozsahu 0,1 až 10 % molárních vzhledem k množství použitého π
aromatického halogenidu (nebo triflátu). V tomto procesu se jako nejlepší zásady osvědčily zejména terc.butoxid sodný (NaOt-Bu) a uhličitan česný (Cs2CO3) , avšak mohou se použít také jiné zásady. Reakce se typicky provádí při zvýšené teplotě (80 až 120 °C) v inertním rozpouštědle, jako je 1,4dioxan, toluen, benzen a tetrahydrofuran, pod inertní atmosférou, jako je argon nebo dusík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R4 není vodík, se mohou připravovat způsobem zahrnujícím kopulaci aminu vzorce VI (R4 = H) s alkylačním činidlem, jak znázorňuje schéma 2, kde Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány u obecného vzorce I, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se samotné mohou chránit před provedením, kopulační reakce a potom odstranit.
Alkylační činidla obecného vzorce R-Y typicky zahrnují bez omezení jodidy (Y = I) , bromidy (Y = Br), chloridy (Y = Cl) a sulfonáty (Y = OSO2R', kde R' představuje methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenyl).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou ve speciálních případech připravovat jednoduchou interkonverzí funkční skupiny (FGI), představující standardní proces známý odborníkům v oboru organické syntézy, kde se funkční skupina ve sloučeninách obecného vzorce I (nebo v jiných meziproduktech popsaných v tomto textu) transformuje na odlišnou funkční skupinu v jednom nebo více stupních syntézy za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce I. Příklady takových procesů jsou bez omezení hydrolýza esteru za vzniku kyseliny za zásaditých podmínek; deprotekce methyletheru za vzniku fenolu, například reakcí s bromidem boritým (BBr3) ; a katalytická hydrogenace olefinu za vzniku nasyceného uhlovodíku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých C-X představuje -(CS)-, se mohou připravovat ze sloučenin podle * · 13 ·*·· ···
vynálezu (nebo jiných meziproduktů popsaných v tomto textu) ve kterých C=X představuje -(C0)-f způsobem za použití vhodného thiokarbonylačního činidla, jako je sulfid fosforečný (P4S10) nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis (4-metho xyfenyl)-1,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) apod.
hal: Br, I a Ri a R2 mají výše uvedený význam.
Schéma 3 ·«*· ·*·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce VII se mohou připravovat několika metodami známými odborníků v oboru organické syntézy. Jedna z užitečných sekvencí je znázorněna ve schématu 3. Hlavní stupeň zahrnuje kopulaci bromidu {nebo jodidu) obecného vzorce X s chloridem kyseliny obecného vzorce XI za vzniku benzofenonu obecného vzorce IX. Tato sloučenina IX se potom může redukovat na příslušný amin obecného vzorce VII zpracováním se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují bez omezení dihydrát chloridu cínatého, vodík, formiát amonný nebo hydrát hydrazinu a katalytické množství palladia na uhlíku. Kopulační reakce se provádí transformací bromidu (X) na reaktivní organokovový meziprodukt, například reakcí s butyllithiem za vzniku lithného derivátu nebo.reakcí s hořčíkem za vzniku hořečnatého derivátu. Reaktivita tohoto meziproduktu se potom reguluje transmetalací například na zinek, reakcí s ZnCl2, ZnBr2 nebo Znl2. Tato organozinečnatá sloučenina se potom kopuluje s chloridem kyseliny obecného vzorce XI za působení komplexu palladia(0) v katalytickém množství. Příklady takových katalyzátorů zahrnují bez omezení tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0), tetrakis(trifenylarsin)palladium (0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) nebo benzylchlorbis(trifenylfosfin)palladium (II).
V některých případech může být výhodnější měnit sled výše popsaných procesů. Popsaný sled procesů není považován za omezující přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a změna reakčního sledu je pro odborníky v oboru organické syntézy samozřejmou alternativou.
Předložené sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které jsou užitečné při léčení výše uvedených nemocí.
Potřebné množství sloučeniny vzorce I (zde označované jako účinná složka) pro terapeutický účinek se bude samozřejmě měnit v závislosti na jednotlivé sloučenině,
·· ·· způsobu podání a léčeném savci. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systematické léčení je 0,1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti, nejvíce přednostní dávka je 0,2 až 50 mg/kg hmotnosti savce, podávaná jednou nebo vícekrát za den.
I když je možno účinnou složku podávat samotnou jako nezpracovanou chemikálii, přednostní je její podávání ve formě farmaceutické formulace. Účinná složka vhodně představuje 0,1 až 100 % hmotn. formulace. Dávkovači jednotky formulace obsahují vhodně 0,07 mg až 1 g účinné složky. Pro topické podávání účinná složka přednostně představuje 1 % hmotn. až 20 % hmotn. formulace, avšak účinná složka může představovat až 50 % hmotn. Formulace vhodné pro nazální nebo bukální podávání mohou obsahovat 0,1 % hmotn. až 20 % hmotn. účinné složky, například přibližně 2 % hmotn. účinné složky.
Výraz „dávkovači jednotka znamená jednotkovou, tj . jednotlivou dávku, která je vhodná pro podávání pacientovi a se kterou je možno snadno manipulovat a balit, přičemž zůstává jako fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující účinnou látku nebo její směs s pevnými nebo kapalnými ředidly nebo nosiči.
Formulace pro použití ve veterinární a humánní medicíně podle předloženého vynálezu obsahují účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinou terapeutickou složkou nebo složkami. Nosič nebo nosiče musí být „přijatelné, to znamená, že musí být slučitelné s odstatními složkami formulací a nesmí být škodlivé pro jejich příjemce.
Takové formulace zahrnují formulace ve formě vhodné pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutšnního, intramuskulárního a intravenózního), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podávání.
Formulace se mohou vhodně podávat v jednotkové dávkovači formě a mohou se připravovat jakoukoliv metodou známou v φ · ·♦*· ··“ oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň přivedení účinné složky do styku s nosičem, který tvoří jednu nebo více vedlejších složek. Obecně se formulace připravují přivedením účinné složky za dobrého promíchání do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom podle potřeby se produkt tvaruje na žádánou formulaci.
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, j.ako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo lozenges, ze kterých každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo emulze voda v oleji. Účinná složka se může podávat rovněž ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.
Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípku obsahujícího účinnou složku a nosič, jako je kakaové máslo, nebo ve formě klystýru.
Formulace vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které jsou přednostně izotonické s krví příjemce.
Formulace vhodné pro inraartikulární podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné složky, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy se mohou rovněž použít pro pro intraartikulární i oftalmické podávání účinné složky.
Formulace vhodné pro topické podávání, včetně ošetření očí, zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako jsou mazání, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako jsou kapky.
Formulace vhodné pro podávání do nosní nebo ústní dutiny zahrnují prášky, formulace ve spreji nebo s vlastním
dávkováním, jako jsou aerosoly a atomizéry. Kromě výše uvedených složek mohou formulace podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek.
Kompozice mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny obvykle používané pro léčbu výše uvedených patologických stavů, například glukokortíkoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salícyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zineěnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou cenné v humánní a veterinární praxi jako systemické a topické terapeutické prostředky pro léčení a prevenci nemocí. Nové sloučeniny působí proti akné a mezi jiným projevují protizánětlivé účinky a účinky regulující cytokiny pravděpodobně v důsledku inhibice MAP-kinázy a jsou užitečné při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.
Vynález bude dále popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy, přípravy a příklady
Sloučeniny I doložené příklady jsou uvedeny v tabulce 2.
Všechny teploty tání jsou nekorigovány. Hodnoty chemických posunů (δ) (v ppm) spektra (300 MHz) ) XH a 13C nukleární *· ··»· ·* ···· magnetické rezonance (NMR) jsou uvedeny, pokud není uvedeno jinak, pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimethylsulfoxidu vzhledem k internímu tetramethylsílanu (δ 0,00) nebo chloroformu (:H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81). Uvádí se hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) pří přibližném středním bodu nebo nikoli, pokud není stanován rozsah (s singlet, b široký). Použila se organická nevodná rozpouštědla. Výraz „chromatografie znamená kolonovou mžikovou chromatografií na silikagelu.
V textu byly použity následující zkratky:
AgOAc acetát stříbrný
BTC bis(trichlormethyl)karbonát
CDCI3 deuterochloroform,
DMF W,2\7-dimethylformamid
DMSO-d6 hexadeuterodimethylsulfoxid
Et3N triethylamin
EtOAc ethylacetát
Et2O diethylether
HMPA triamid kyseliny hexamethylfosforité (tris-(dimethylamino)fosfin)
NMM N-methylmorfolin
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie na tenké vrstvě • : : : ·*
......
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce I
.OUČ . Příklad X č. Pa r2 r3 r4 Q Y
101 1 O 2-Me 2-CI H H vazba -cyklohexyl
102 2 O 2-Me 2-CI H H vazba -ch2ch3
103 3 O 2-Me 2-CI H H vazba -fenyl
104 4 o 2-Me 2-CI H H vazba -(CH2)3CH3
10S 5 0 2-Me 2-CI H H -(SO2)- -tolyl
106 6 0 2-Me 2-CI H H -cso2>- - -fenyl
107 7 0 2-Me 2-CI H H vazba -C(CH3)3
108 8 0 2-Me 2-CI H H vazba -CH(CH3)2
109 9 o 2-Me 2-CI H H vazba -(CH2)2CH3
110 10 0 2-Me 2-CI H H vazba -ch3
111 11 0 2-Me 2-C! H H vazba -(CH2)2COOCH2CH3
112 12 0 2-Me 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
113 13 0 2-Me 2-CI H H vazba -(CH2)2COOH
114 I4 . 0 2-Me 2-CI 4-F H vazba -ch2ch3
115 15 0 2-Me 2-CI 4-F ch3 vazba -ch2ch3
116 16 0 2-Me, 4-Bu 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
117 17 0 2-Me, 5-Me 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
,118 18 0 2-Me, 3-C! 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
119 19 0 2-Me, 4-OEt 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
120 20 0 2-Me 2-OEt 4-Br H vazba -ch2ch3
121 21 o 2-Me, 4-CI 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
122 22 0 2-Me, 3-Me 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
123 23 0 2-Me, 4-OMe 2-F 4-Br H vazba -ch2ch3
124 24 0 2-Me, 4-Me, 5-Me 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
125 25 0 2-Me, 4-F 2-CI 4-Br H vazba -ch2ch3
126 26 0 2-Me 2-F' 4-Br H vazba -ch2ch3
Číslování v tabulce 2 se týká číslování v níže uvedeném
vzorci ·« »»*· • · * • · fc* * fc · ··
Obecný postup 1:
Kopulace sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce I nebo jejich chráněných derivátů.
K roztoku nebo suspenzi aminu (1,0 mmol) obecného vzorce II v inertním rozpouštědle (10 ml, typicky v toluenu, pyridinu nebo EtOAc) se pomalu přidal isokyanát (1,1 až 2,5 mmol) obecného vzorce III. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti 24 hodin nebo dokud se nespotřebovala výchozí látka, jak ukázala TLC. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surového produktu. Surový produkt se čistil chromatografii a/nebo krystalizoval za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 1 l-Cyklohexyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenyl}močovina (sloučenina 101)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: cyklohexylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: EtOAc
Purifikace: chromatografie za použití směsí EtOAc a hexanu (1:1) jako eluentu s následnou triturací z Et2O Teplota tání: 154 až 155 °C
NMR (DMSO-d6): δ 3,34 (s,lH), 8,05 (d,lH), 7,76 (s,lH), 7,41 7,35-7,10 (m,6H), 6,95 (m,lH), 6,68 (m,2H), 6,57 (m,lH), 3,44 (m,lH), 2,29 (s,3H), 1,77 (m,2H) 1,63 (rn,2H), 1,52 1,40-1,00 (m,5H) *< ··»♦ • β ·· • · * * • · · * · · ···· ··
4* ··*·
Příklad 2 l-Ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 102)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: Sloučenina uvedená v nadpisu krystalizovala za přídavku vody k reakční směsi. Po filtraci, promývání (voda) a sušení vznikl čistý krystalický produkt.
Teplota tání: 158,3 až 159,8 °C 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,34 (S,1H), 8,04 (d,lH), 7,79 (s,lH), 7,42 (m,lH), 7,10-7,34 6,96 (m,lH), 6,67 (m,2H), 6,57 (m,lH), 3,07 (m,2H), 2,29 (s,3H), 1,02 (t,3H)
Přiklad 3
1-{2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-fenylmočovina (sloučenina 103)
Obecný postup: 1, s tím rozdílem, že reakční směs se zahřívala při 100 °C 4 h
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor~2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: fenylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin Purifikace: krystalizace z Et2Ú Teplota tání: 163 až 168,8 °C ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 9,15 8,43 (s,lH), 8,13 (s,lH), 8,09 (d,lH), 7,10-7,50 (m,HH), 7,05 (m,lH), 6,96 (m,lH), 6,75 (d,lH), 6,63 (dd,lH), 2,28 (S,3H)
* » · · · «· 00··
Příklad 4 l-Butyl-3-{2 - [3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 104}
Obecný postup: 1, s tím rozdílem, že reakční směs se zahřívala při 100 °C 4 h
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: butylisokyanát Reakční rozpouštědlo: toluen
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu (3:7) jako eluentu s následnou krystalizací z Et2O Teplota tání: 104 až 106 °C 1H NMR (DMSO-d6): 5 8,35 (s,lH), 8,04 (d,lH), 7,80 (S,1H), 7,41 (m,lH), 7,08-7,34 (m,6H), 6,97 (m,lH), 6,70 6,66 (d,lH), 6,57 (dd,lH), 3,05 (m,2H), 2,29 (s,3H),
1,20-1,40 (m,4H), 0,86 (t,3H)
Příklad 5 — {2—[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3- (4-methylfenylsulfonyl)močovina (sloučenina 105)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylaraino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: p-toluensulfonylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: toluen
Purifikace: Produkt se odfiltroval a promyl EtOAc za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Teplota táni: 180 až 185 ’C 13CNMR (DMSO-dg): δ 195,3, 150,3, 149,0, 143,9, 139,1, 136,7, 136,4, 133,9, 133,4,
133,4, 131,0, 130,7, 129,5, 129,3, 129,2, 128,8, 127,2, 126,4, 126,3, 125,6, 125,5,
124,1, 120,5, 114,7, 111,4, 20,9, 19,7
Příklad 6 l-{2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino)fenyl}-3-{fenylsulfonyl)močovina (sloučenina 106)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: benzensulfonylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: toluen
Purifikace: Produkt se odfiltroval a promyl Et2O za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Teplota tání; 196 až 201 °C 13CNMR (DMSO-dg): δ 195,3, 150,3, 139,6, 139,1, 136,4, 133,8, 133,7, 133,4, 131,7,
131,0, 130,7, 130,3, 129,3, 129,0, 128,8, 128,4, 127,2, 126,4, 126,4, 125}6, 125,5,
124,1, 120,5, 116,3, 114,7, 111,4, 19,7
Příklad 7
1-terc.Butyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 107)
Obecný postup: 1, s tím rozdílem, že reakční směs se zahřívala při 50 °C 6 h
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: terč.butylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: Sloučenina uvedená v nadpisu krystalizovala za přídavku vody k reakční směsi. Po filtraci, promývání (voda) a sušení vznikl čistý krystalický produkt.
Teplota tání: 159 až 161 °C
1H NMR (DMSO-dg): S 8,32 3,05 (d,lH), 7,73 (S,1H), 7,07-7,46 (m,7H), 6,95 (m,lH), 6,67 (d,lH), 6,60 (S,1H), 6,57 (dd,lH), 2,29 (s,3H), 1,26 (s,9H) ··
Příklad 8
1- { 2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-isopropylmočovina (sloučenina 108)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: isopropylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: toluen
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu (3:7) jako eluentu s následnou krystalizaci z vody Teplota tání: 103 až 106 °C 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,34 (s,lH), 8,07 (d,lH), 7,74 (s,lH), 7,42 (m,lH), 7,10-7,35 (m,5H), 6,95 (m,lH), 6,66 (m,2H), 6,56 (dd,lH), 3,71 (m,lH), 2,29 (s,3H), 1,06 (d,6H)
Příklad 9
1-{2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-propylmočovina (sloučenina 109)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: propylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace z Et2O
Teplota tání: 133 až 135 °C 13C NMR (DMSO-dg): δ 195,2, 155,1, 150,7, 139,4, 136,3, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5,
128,6, 128,3, 126,1, 125,8, 125,5, 121,8, 120,3, 114,7, 111,4, 40,8, 22,8, 19,6, 11,3
Příklad 10 l-Methyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 110)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: methylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace z Et2O
Teplota tání: 154 až 155 ’C XH NMR (DMSO-dg): δ 8,35 (S,1H), 8,01 (d,lH), 7,84 (S,1H), 7,40 (m,lH), 7,09-7,35 (m,6H), 6,97 (m,lH), 6,68 (d,lH), 6,59 2,61 (d,3H), 2,29 (s,3H)
Příklad 11
Ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionát (sloučenina 111)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethyl-3-isokyanátopropionát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu (3:2) jako eluentu za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě sirupu 13C NMR (CDCIj): 5 196,7, 172,9, 156,3, 148,8, 139,2, 137,8, 13S,0, 133,6, 133,0,
131,9, 131,3, 130,9, 129,6, 128,5, 125,4, 125,4, 124,2, 123,8, 116,4, 112,7, 60,9, 36,0, 34,7, 20,4, 14,1
Příklad 12 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] fenylJmočovina (sloučenina 112)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-[ (2-amino-4-bromfenylamino)]-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi EtOAc a pentanu (1:1)
Teplota tání: 125 až 127 °C ♦ ··*
13C NMR (CDCI3): δ 197,5, 155,8, 149,2, 138,9, 137,7, 135,2, 135,0, 133,6, 131,4,
131,2, 129,8, 129,7, 128,2, 126,8, 126,2, 125,5, 125,0, 118,7, 116,1, 112,3, 35,2,
20.5, 15,2
Příklad 13
3—{2—[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionová kyselina (sloučenina 113)
Ethyl-3-{2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}ureido)propionát (sloučenina 111, 6,25 mmol) a K2CO3 (9,4 mmol) se míchaly ve směsi MeOH (25 ml) a vody (8 ml) 4 h při teplotě místnosti, přidalal se voda (13 ml) a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se vlila do EtOAc a vody. Ledovou octovou kyselinou se nastavilo pH přibližně 4. Organická fáze se oddělila, promyla vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, ptom vysušila (MgSO4) , filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku bledého olejovitého surového produktu. Purifikace se prováděla chromatografií za použití směsi CH2Cl2/MeOH/CH3COOH (250:10:1) jako eluentu za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
13C NMR (CDCI3): δ 197,5, 176,3, 157,0, 148,9, 138,9, 137,9, 134,9, 133,5, 132,8,
131,7, 131,3, 131,1, 129,8, 128,4, 125,6, 125,5, 124,4, 123,9, 116,3, 112,6, 35,8,
34.5, 20,7, 20,5
Příklad 14
1-Ethy 1-3-(2 - [3-chlor-4- (2-methylbenzoyl) fenylamino] -5-fiuorfenyl}močovina (sloučenina 114)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 2-chlor-4-[(4-fluor-2-aminofenyl)amino] -2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu jako eluentu (1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě sirupu
13C NMR (CDCI3); δ 197,2, 162,9, 159,6, 155,1, 150,2, 138,9, 137,8, 137,4, 137,2,
135.1, 133,6, 131,4, 131,1, 129,7, 128,4, 128,0, 127,9, 125,5, 124,7, 115,6, 111,8,
110.1, 109,8, 108,2, 107,9, 35,2, 20,5, 15,1
Příklad 15 l-Ethyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-W-methylfenylamino] -5-fluorfenylJmočovina (sloučenina 115)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-brom-N-mehylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu jako eluentu (1:5) 13C NMR (CDC13): δ 197,6, 162,2, 154,8, 152,8, 139,4, 138,8, 137,1, 135,4, 133,9, 31,3,
130,9, 129,6, 129,0, 128,5, 126,3, 125,5, 114,9, 111,1, 109,3, 107,1, 39,4, 34,9, 20,3,
14.8
Příklad 16 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylImočovina (sloučenina 116)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin 13H NMR (DMSO-dg): δ 8r35 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7r24 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,86 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2^2 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,15-0,80 (m, 6H)
Příklad 17 l-Ethyl-3-{5-brom-2~[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl[močovina (sloučenina 117)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor33
-2', 5'-dimethylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsí 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-d6): δ 195,5, 154,8, 150,3, 139,2, 138,1, 134,7, 133,6, 133,5, 133,4,
131.4, 131,0, 129,1, 127,8, 127,4, 126,5, 124,2, 121,9, 118,4, 115,1., 111,6, 33,9, 20,4,
19.4, 15,2
Příklad 18 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 118)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2', 3'-díchlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-dg): δ 193,8, 154,6, 151,0, 142,3, 138,0, 134,5, 134,4, 134,1, 133,2,
130,7, 127,9, 127,2, 127,0, 126,5, 124,9, 124,1, 121,9, 118,6, 115,2, 111,5, 33,8, 15,6,
15,1
Příklad 19 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyljmočovina (sloučenina 119)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-4 '-ethoxy-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsí 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-d6): δ 194,5, 160,8, 154,8, 149,6, 140,6, 138,0, 132,9, 132,5, 132,3,
130,6, 128,2, 127,8, 127,6, 124,2, 121,9, 118,2, 117,3, 114,7, 111,8, 111,1, 63,3, 33,9,
20,8, 15,2, 14,6 ·«**
Příklad 20 l-Ethyl-3-{ 5-brom-2- [3-ethoxy-4- (2-methylbenzoyl) fenylamino] fenyl Jmočovina (sloučenina 120)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-dg): 5 195,2, 160,2, 154,7, 151,9, 143,1, 137,4, 134,2, 132,3, 129.9,
128,6, 128,3, 127,1, 126,3, 125,0, 124,1, 122,2, 118,0, 117,5, 106,6, 97,2, 62,9, 33,8,
19,2, 15,1, 13,5
Příklad 21 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylImočovina (sloučenina 121)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2', 4'-dichlor-2'-methylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-dg): δ 194,1, 154,6, 150,6, 139,0, 138,0, 135,1, 133,6, 133,5, 130,6,
130.4, 127,8, 127,2, 125,9, 125,6, 124,1, 121,8, 118,4, 114,9,’lll,6, 45,0, 33,8,
19.4, 15,1
Příklad 22 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 122)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzofenon
Výchozí látka III: ethylisokyanát
Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-dg): δ 195,6, 154,6, 150,5, 140,3, 138,0, 137,4, 134,2, 134,0, 133,7,
131,5, 127,8, 127,2, 126,0, 125,6, 125,1, 124,1, 121,8, 118,4, 115,1, 111,4, 33,8, 19,6, 16,0, 15,1
Příklad 23 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl) fenylamino]fenyl}močovina {sloučenina 123)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamíno)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13C NMR (DMSO-dg): δ 192,0, 162,3, 160,8, 154,8, 152,2, 138,9, 138,0, 133,1, 132,3,
131,1, 127,8, 127,6, 124,2, 122,0, 118,4, 116,6, 116,4, 110,7, 109,8, 100,1, 55,3, 33,9,
20,2, 15,2
Příklad 24 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina {sloučenina 124)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4 ' -(2-amino-4-bromfenylamino)-2'-chlor-2,4,5-rrimethylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu 13CNMR (DMSO-d6): δ 195,2, 154,7, 149,9, 139,6, 137,9, 136,4, 134,2, 133,2, 133,0,
132,4, 130,3, 127,6, 127,5, 127,1, 124,1, 121,8, 118,2, 114,8, 111,6, 33,8, 19,4, 19,2,
18,6, 15,1 *
• * ft ft
Příklad 25
1-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-{4-fluor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 125)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu
Příklad 26 l-Ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 126)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenon Výchozí látka III: ethylisokyanát Reakční rozpouštědlo: pyridin
Purifikace: krystalizace ze směsi 1,2-dichlorethanu a hexanu
Příklad 27
Tablety obsahující sloučeninu 102 Sloučenina 102 (účinná složka) Laktóza
Škrob
Methylcelulóza
Sodná sůl karboxymethylcelulózy
Stearát hořečnatý mg
125 mg mg mg 10 mg mg ·♦· *
Účinná složka, laktóza a škrob se smíchají na homogenní směs ve vhodném mísiči při frekvenci 15 s’1 a zvlhčí 5% vodným roztokem methycelulózy. Míchání pokračuje, dokud se nevytvoří granule. Pokud je to potřebné, provádí se granulace za mokra přes vhodné síto a směs se vysuší ve vhodné sušárně, například ve vířivé sušárně nebo v sušicí peci, na obsah vody menší než 1 %. Vysušené granule procházejí přes 1 mm síto a míchají na homgenní směs se sodnou solí karboxymethylcelulózy. Přidá se stearát hořečnatý a krátkou dobu pokračuje míchání. Z granulátu se vytvoří tabley o hmotnosti 200 g pomocí vhodného tabletovacího lisu.
Příklad 28
Formulace pro injekce obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (účinná složka) 1 % Chlorid sodný q.s. Ethanol 10 % voda pro injekce do 100 %
Účinná složka se rozpustí v ethanolu (10%), potom se přidá voda pro injekce izotonická s chloridem sodným pro doplnění do 100 %. Směs se plní do ampulek a steriluje.
Příklad 29
Krémová formulace obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 (10 g) se rozpustila v oktyldodecylmyristátu (250 g) za vytvoření části A. Pro vytvoření části B se ve fenoxyethanolu (6 g) rozpustil methylparaben (1 g) a propylparaben (0,2 g) a smíchal s 0,025M fosfátovým pufrem (pH = 7,5, 632,8 g). Cetostearylalkohol (50 g) a ARLACEL 165® (50 g) se roztavil v nádobě při 70 °C až 80 °C. Přidala se ···· část A a směs se zahřívala na 60 až 70 °C, Vodná fáze se rovněž zahřívala na 60 až 70 °C a pomalu přidala k roztavené olejové fázi za míchání s vysokou rychlostí. Homogenizované složky se ochladily na teplotu místnosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    I kde
    Ri nezávisle představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, hydrbxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3)alkylthio, (Ci-Cg) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl a nitro; pod podmínkou, že když Ri představuje jeden substituent, je v poloze ortho, a když Ri představuje více než jeden substituent, alespoň jeden substituent Rx je v poloze ortho; a R2 představuje jeden substituent v poloze ortho, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trif luormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C3.-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl a nitro;
    R3 představuje vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1--C3) alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, fenyl, kyano, karboxy nebo karbamoyl;
    Změněný list »· ···;
    R4 představuje vodík, (C1-C3) alkyl nebo allyl;
    Q představuje vazbu, -SO2- nebo -C{R6) (R7) (~O-C=O-), kde R6 a R7 nezávisle představují vodík, trifluormethyl nebo (C1-C4) alkyl;
    Y představuje (C1-C15) alkyl, (C2-Ci5) olef inickou skupinu, (C3-C10) karbocyklickou skupinu nebo fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty vzorce R5; nebo Y představuje skupinu vzorce -(Z-O)n-Z kde 2 je (C1-C3) alkyl a n je celé číslo > 1 a žádná lineární posloupnost atomů ve skupině Y nepřekračuje 15;
    R5 představuje halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, (C1-C4) alkyl, amino, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci—Ce) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' nebo -CONRR', kde R a R' představují (C1-C3) alkyl;
    X představuje kyslík nebo síru;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že nezávisle
    Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (C1-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl nebo kyano;
    R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor,
    <! 1 i »· ·»·· chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci~C2) alkyl, (C2-C3} alkenyl, (C1-C3) alkoxy ;
    R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trif luormethyl, (C1-C3) alkyl, (C2-C3)alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano nebo karboxy;
    R4 představuje vodík, (Ci~C2) alkyl nebo allyl;
    X představuje kyslík;
    Q představuje vazbu nebo -S02-;
    Y představuje (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C3-Cg) cykloalkyl, (C5~C8)cykloalkenovou skupinu nebo fenyl; přičemž kterýkoliv z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího substituenty vzorce R5 a R5 představuje fluor, chlor, brom, hydroxy, amino, (Ci-C2) alkoxy, (Ci“C4) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, azido, -COOH, -CONH2, -CONHR' nebo -CONRR', kde R a R' představují (Ci-C2)alkyl.
  3. 3. Sloučenina podle keréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že
    Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Rx je methyl a R2 je Cl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru;
    l-cyklohexyl-3-{2-[3-chlor-4 -(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 101),
    Změněný list ·· l-ethyl-3-ί2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 102),
    1 —{ 2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-fenylmočovina (sloučenina 103), l-butyl-3-í2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl)močovina (sloučenina 104),
    1-(2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-isopropylmočovina (sloučenina 108),
    1— f 2—[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}-3-propylmočovina (sloučenina 109), l-methyl-3-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 110), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 112), l-ethyl-3-í2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]-5-fluorfenylJmočovina (sloučenina 114), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 117), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 121), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 123), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino)fenyl}močovina (sloučenina 124), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-chlor-4-{4-fluor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}močovina (sloučenina 125), l-ethyl-3-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJmočovina (sloučenina 126) a její farmaceuticky přijatelné”· soli jej í hydráty a solváty.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle
    Změněný list ·· ** • · · ·· »»►· kteréhokoliv z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě spolu s druhou účinnou složkou libovolně zvolenou ze souboru zahrnujícího glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), antícholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, índomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS, osteoporózy a akné.
  8. 8. Způsob léčení a/nebo prevence astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS, osteoporózy a akné, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z. nároku 1 až 5 jako účinné složky samotné nebo v případě potřeby spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě spolu s druhou účinnou složkou libovolně zvolenou ze souboru zahrnujícího glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), antícholinergní
    Změněný list «
    • tttttt · prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zineěnaté soli a salicyiazosulfapyridin (Salazopyrin) pacientovi trpícímu alespoň jednou z uvedených nemocí.
  9. 9. Způsob léčby podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání vhodné dávky sloučeniny vzorce I od 0,1 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně dávky od 0,2 do 50 mg/kg hmotnosti savce jednou nebo vícekrát za den savci v případě potřeby systematické léčby.
CZ2002157A 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa CZ2002157A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14406299P 1999-07-16 1999-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002157A3 true CZ2002157A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22506888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002157A CZ2002157A3 (cs) 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6750253B1 (cs)
EP (1) EP1210325B1 (cs)
JP (1) JP2003505363A (cs)
KR (1) KR20020033733A (cs)
CN (1) CN1249025C (cs)
AT (1) ATE278663T1 (cs)
AU (1) AU768878B2 (cs)
CA (1) CA2379293A1 (cs)
CZ (1) CZ2002157A3 (cs)
DE (1) DE60014681T2 (cs)
DK (1) DK1210325T3 (cs)
ES (1) ES2228556T3 (cs)
HK (1) HK1048464B (cs)
HU (1) HUP0201913A3 (cs)
PL (1) PL353644A1 (cs)
PT (1) PT1210325E (cs)
RU (1) RU2247719C2 (cs)
WO (1) WO2001005751A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001260081B2 (en) 2000-05-22 2005-07-28 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
AU2002331310B2 (en) * 2001-08-28 2008-07-17 Leo Pharma A/S Novel aminobenzoephenones
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2005009940A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Leo Pharma A/S Novel aminobenzophenone compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
CA2590479A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Leo Pharma A/S Triazole substituted aminobenzophenone compounds
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
KR20150013941A (ko) * 2006-02-16 2015-02-05 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 항염증제로서 보론함유 소분자
US20090162459A1 (en) * 2006-03-16 2009-06-25 Moleac Pte. Ltd Combination Therapy for Treatment of Patients with Neurological Disorders and Cerebral Infarction
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
KR100984851B1 (ko) * 2009-02-05 2010-10-04 주식회사 엠에스엠텍 램프이탈방지형 엘이디 조명
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
US10684274B2 (en) 2016-01-12 2020-06-16 The George Washington University, A Congressionlly Chartered Not-For-Profit Corporation Compounds inhibiting Nef-calnexin interaction

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
US6750253B1 (en) 2004-06-15
JP2003505363A (ja) 2003-02-12
KR20020033733A (ko) 2002-05-07
AU768878B2 (en) 2004-01-08
PL353644A1 (en) 2003-12-01
HK1048464A1 (en) 2003-04-04
WO2001005751A1 (en) 2001-01-25
HUP0201913A2 (en) 2002-10-28
ES2228556T3 (es) 2005-04-16
ATE278663T1 (de) 2004-10-15
HUP0201913A3 (en) 2002-11-28
RU2247719C2 (ru) 2005-03-10
CN1249025C (zh) 2006-04-05
CN1368957A (zh) 2002-09-11
EP1210325B1 (en) 2004-10-06
DE60014681D1 (de) 2004-11-11
DE60014681T2 (de) 2006-02-02
EP1210325A1 (en) 2002-06-05
HK1048464B (zh) 2006-09-01
PT1210325E (pt) 2005-01-31
DK1210325T3 (da) 2005-01-31
CA2379293A1 (en) 2001-01-25
AU5807000A (en) 2001-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6555710B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
JP4684515B2 (ja) ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
US6313174B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and TNF
US6566554B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
CZ2002157A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
RU2240995C2 (ru) Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа
US6624199B1 (en) Aminobenzophenones
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α