ES2346972T3 - Compuestos novedosos de aminobenzofenona. - Google Patents

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ES2346972T3 ES04738987T ES04738987T ES2346972T3 ES 2346972 T3 ES2346972 T3 ES 2346972T3 ES 04738987 T ES04738987 T ES 04738987T ES 04738987 T ES04738987 T ES 04738987T ES 2346972 T3 ES2346972 T3 ES 2346972T3
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Erik Rytter Ottosen
Anne Marie Horneman
Xifu Liang
Soren Christian Schou
Sophie Elisabeth Havez
Thomas Peter Sabroe
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Leo Pharma AS
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    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquil amino C1-6, alcoxi C1-4 carbonilo, ciano, -CONH2 o nitro; R2 es halógeno, amino, alquilo C1-4 o nitro; R3 representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R4 es fluoro; uno de R5 y R6 es -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH2, Y2R9, Y2R9Y3R10, alquil C1-6-Y2R9, alquil C1-6-Y2R9 Y3R10, alquenil C2-6-Y2R9, alquenil C2-6-Y2R9 Y3R10, Y2R9-alquil C1-6-Y3R10, Y2R9-alquenil C2-6l-Y3R10, carbociclil C3-12-Y2R9, carbociclil C3-12-Y2R9Y3R10, heterociclil C1-12-Y2R9, heterociclil C1-12-Y2R9Y3R10, carbociclil C3-12-alquil C1-6-Y2R9, carbociclil C3-12-alquil C1-6-Y2R9 Y3R10, heterociclil C1-12-alquil C1-6-Y2R9, heterociclil C1-12-alquil C1-6-Y2R9Y3R10, carbociclil C3-12-alquil C1-6-Y3R10, heterociclil C1-12-alquil C1-6-Y3R10, heterociclil C1-12-alquilo C1-10, carbociclil C3-12 alquilo C1-10, alquil C 2-10-heterociclil C1-12, alquil C1-10-carbociclil C3-12, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-12 o heterociclilo C1-12, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7, y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquil amino C1-6, alcoxi C1-4 carbonilo, ciano, -CONH2 o nitro; con la condición de que cuando R5 o R6 sea fenilo, alquilo C1-5 o alquenilo C2-3, dicho R5 o R6 está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7 (excepto tres fluoro cuando R5 o R6 es metilo), R7 es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-6, alcoxi C1-4 carbonilo, trialquilamonio C1-9 en asociación con un anión, ciano, azido, nitro, -S(O)2NH2, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R, -COOH, -CONH2, -NRaC(O)R', -CONHR' o -CONRR', en la que R y R' son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o alquilo C1-3; Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3-6, heterociclilo C1-12, o arilo, estando cada uno de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3-6, heterociclilo C1-12, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7; Y2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NRaNRbC(S)NRc-, -C(O)NRaNRb-, o -S(O)2NRa-; R9 es alquil C1-10-heterociclilo C1-12, alquil C1-10-carbociclilo C3-12, alquil C1-10-alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-12, heterociclilo C1-12, carbociclil C3-12-alquilo C1-10, o heterociclil C1-12-alquilo C1-10, carbociclil C3-6-alquenilo C1-6, carbociclil C3-6-alquinilo C2-6, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7, con la condición de que cuando Y2 sea -O-, -NRa-, -S- o -C(O)O-, y R9 sea alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7; Y3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)- o -C(O)O-; R10 es alquil C1-10-heterociclilo C1-12, alquil C1-10-carbociclilo C3-12, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-12 o heterociclilo C1-12, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R7; o, cuando uno de R5 o R6 es el grupo -C(O)NRaR9, Ra y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C1-12 que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por O, 5 y N, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes representados por R7; o su sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos novedosos de aminobenzofenona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un tipo novedoso de aminobenzofenonas y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Las aminobenzofenonas son bien conocidas a partir de la bibliografía científica así como de patentes. De este modo, los documentos WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744, WO 02/45752 y WO 01/05745 todos describen compuestos con la estructura central común
1
en la que el anillo fenilo C está sustituido por derivados amina. Además, los documentos WO 01/42189 y WO 02/076447 revelan compuestos con una estructura similar, pero con sustituyentes diferentes en el anillo fenilo A. Finalmente, los documentos WO 01/90074 y WO 02/083622 revalan compuestos donde los anillos fenilo A y C respectivamente están reemplazados por heterociclos, Los compuestos revelados en estas solicitudes de patente están indicados por los indicadores de secreción de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) in vitro, que hace los compuestos potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias donde la producción de citoquinas está implicada en la patogénesis. Según se dice, las aminobenzofenonas ejercen su efecto mediante la inhibición de la p38 MAP quinasa, que a su vez inhibe la producción de IL-1 \beta y TNF-\alpha.
La preparación de aminobenzofenonas relacionadas estructuralmente útiles como colorantes para textiles se revela en Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 224-30, y Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 427-9, 431.
Sumario de la invención
Sorprendentemente se ha encontrado que los derivados novedosos de aminobenzofenonas son potentes inhibidores de la secreción de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) in vitro e in vivo, lo que sugiere su utilidad en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y otras afecciones donde la secreción y modulación de citoquinas proinflamatorias está implicada en la patogénesis.
Se ha encontrado que los derivados de aminobenzofenona de la presente invención ejercen su efecto anti-inflamatorio mediante la inhibición o regulación por disminución de las MAP quinasas, más específicamente la p38 MAP quinasa, una proteína activada por el estrés que es un elemento importante de la ruta de transducción de señal que conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias. Los derivados de aminobenzofenona de la presente invención pueden además ser útiles en el tratamiento de cáncer o afecciones o enfermedades oftálmicas.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I general
2
en la que
R_{1} es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquil amino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, ciano, -CONH_{2} o nitro;
R_{2} es halógeno, amino, alquilo C_{1-4} o nitro;
R_{3} representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R_{4} es fluoro;
uno de R_{5} y R_{6} es -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH_{2}, Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, alquenil C_{2-6}-Y_{2}R_{9}, alquenil C_{2-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-6}l-Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-Y_{2}R_{9}, carbociclil C_{3-12}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-Y_{2}R_{9}, heterociclil C_{1-12}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-22}-alquilo C_{1-10}, carbociclil C_{3-12} alquilo C_{1-10}, alquil C _{2-10}-heterociclil C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclil C_{3-12}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12} o heterociclilo C_{1-12}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7}, y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquil amino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, ciano, -CONH_{2} o nitro;
con la condición de que cuando R_{5} o R_{6} sea fenilo, alquilo C_{1-5} o alquenilo C_{2-3}, dicho R_{5} o R_{6} está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7} (excepto tres fluoro cuando R_{5} o R_{6} es metilo),
R_{7} es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, trialquilamonio C_{1-9} en asociación con un anión, ciano, azido, nitro, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NR_{a}R_{b}, -S(O)_{2}R, -COOH, -CONH_{2}, -NR_{a}C(O)R', -CONHR' o -CONRR', en la que R y R' son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R_{a}, R_{b} y R_{c} son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-12}, o arilo, estando cada uno de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-12}, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
Y_{2} es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR_{a}NR_{b}C(S)NR_{c}-, -C(O)NR_{a}NR_{b}-, o -S(O)_{2}NR_{a}-;
R_{9} es alquil C_{1-10}-heterociclilo C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclilo C_{3-12}, alquil C_{1-10}-alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12}, heterociclilo C_{1-12}, carbociclil C_{3-12}-alquilo C_{1-10}, o heterociclil C_{1-12}-alquilo C_{1-10}, carbociclil C_{3-6}-alquenilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquinilo C_{2-6}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7},
con la condición de que cuando Y_{2} sea -O-, -NR_{a}-, -S- o -C(O)O-, y R_{9} sea alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6} está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
Y_{3} es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -OC(O)- o -C(O)O-;
R_{10} es alquil C_{1-10}-heterociclilo C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclilo C_{3-12}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12} o heterociclilo C_{1-12}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
o, cuando uno de R_{5} o R_{6} es el grupo -C(O)IVR_{a}R_{9}, R_{a} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico C_{1-12} que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes representados por
R_{7};
o su sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o su sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones inflamatorias, o enfermedades o afecciones oftálmicas.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de cáncer.
\newpage
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de estructura general I,
3
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, que comprende las etapas de
a) transformar un compuesto de estructura general VI,
4
en la que Hal es un halógeno, y R_{1}, R_{5} y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos, en un intermedio organometálico;
b) transmetalar dicho intermedio organometálico a un intermedio de organocinc;
c) acoplar dicho intermedio de organocinc con un haluro de ácido de estructura general V,
5
en la que R_{2} es como se ha definido anteriormente 1, protegido o no protegido, en la presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de estructura general IV,
6
en la que R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos;
d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} del compuesto de estructura general IV para proporcionar otro compuesto de estructura general IV;
\newpage
e) reducir el compuesto de estructura general IV de la etapa c) o d) a una amina de estructura general III,
7
en la que R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos;
f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} del compuesto de estructura general III para proporcionar otro compuesto de estructura general III;
g) acoplar la amina de estructura general III de la etapa e) o f) con un compuesto de estructura general II,
8
en la que L es triflato o halógeno, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos, para proporcionar un compuesto de estructura general 1, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos;
h) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6} del compuesto de estructura general I de la etapa g) para proporcionar otro compuesto de estructura general I.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de estructura general I,
9
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, que comprende las etapas de
a) transformar un compuesto de estructura general VIIa,
10
en la que Hal es halógeno, W es halógeno o triflato, y R_{2} es como se ha definido anteriormente, protegido o no protegido, en un intermedio organometálico;
b) transmetalar dicho intermedio organometálico a un intermedio de organocinc;
c) acoplar dicho intermedio de organocinc con un haluro de ácido de estructura general VIII,
11
en la que R_{1}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos, en la presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de estructura general IIIa,
12
en la que W, R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos;
d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de W, R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} del compuesto de estructura general IIIa para proporcionar otro compuesto de estructura general IIIa;
e) acoplar el compuesto de estructura general IIIa de la etapa c) o d) con una amina de estructura general IIa,
13
en la que R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos, para proporcionar un compuesto de estructura general I,
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales están independientemente protegidos o no protegidos;
f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6} del compuesto de estructura general I de la etapa e) para proporcionar otro compuesto de estructura general I.
Descripción detallada de la invención Definiciones
En el presente contexto, el término "alquilo" pretende indicar un radical univalente derivado de alcano lineal o ramificado mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono. La cadena alquilo típicamente comprende 1-10 átomos de carbono, en particular 1-6 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario o terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
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El término "alcoxi" pretende indicar un radical de fórmula OR', en la que R' es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.
El término "hidroxialquilo" pretende indicar un radical alquilo como se ha definido anteriormente, en la que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por hidroxi.
El término "alquenilo" pretende indicar un radical hidrocarburo no saturado mono-, di-, tri-, tetra- o penta que comprende típicamente 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.
El término "alquinilo" pretende indicar un radical hidrocarburo que comprende 1-5 enlaces triples C-C, comprendiendo típicamente la cadena alquino 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilol o hexinilo.
El término "alcoxicarbonilo" pretende indicar un radical de fórmula -COOR' en la que R' es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc.
El término "arilo" pretende incluir radicales de anillos aromáticos carbocíclicos, en particular anillos de 5- o 6-miembros, opcionalmente anillos bicíclicos condensados, por ejemplo, fenilo o naftilo,
El término "heteroarilo" pretende incluir radicales de anillos aromáticos heterocíclicos, en particular anillos de 5- o 6-miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, u opcionalmente anillos bicíclicos condensados con 1-4 heteroátomos, por ejemplo, piridilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, benzimidazolilo, y benzofuranilo.
El término "carbociclilo" incluye anillos hidrocarburo saturados y no saturados, opcionalmente bicíclicos condensados, comprendiendo típicamente 3-12 átomos de carbono, en particular 3-8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo;
O un grupo cicloalcano C_{3-12}, tal como cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclohex-3-enilo, cicloocta-4-enilo, ciclohex-3,5-dienilo, indanilo, indeneilo, 1,4-dihidronaftilo, fenilo y naftilo. El término "carbociclilo" también incluye hidrocarburos cíclicos en el que uno o más fragmentos de -CH_{2}- de anillo se han reemplazado por un fragmento de -C(O)- y/o un doble enlace exo-cíclico carbono-carbono, tal como oxociclohexilo, oxociclopentilo, 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 2-oxociclohex-3-en-1-ilo y 2-oxociclohex-1-en-1-ilo, y
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El término "heterociclilo" pretende indicar anillos carbocíclicos saturados o no saturados, opcionalmente condensados, comprendiendo 1-12 átomos de carbono, tales como 1-12 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono, y comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S, tal como tetrazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, morfolilo, piperazilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, putinilo, morfolinilo, furanilo, dioxolanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, etc. El término "heterociclilo" de este modo incluye "heteroarilo" como se ha definido anteriormente y también incluye grupos heterocíclicos en los que uno o más fragmentos -CH_{2}- de anillo se han reemplazado por un fragmento de -C(O)- y/o un doble enlace carbono-carbono exocíclico, tal como dioxopiperidinilo, dioxoimidazolidina, dioxohexahidropirimidina, oxopirrolidina, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo y
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El término "alquiltio" pretende indicar un radical de la fórmula -SR, donde R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo alquiltio C_{1-10}, alquiltio C_{1-4}, metiltio, etiltio, n-propiltio, 2-propiltio, etc.
El término "alquilamino" pretende indicar un radical de la fórmula -NHR o-NR_{2}, en la que R es alquilo como se ha definido anteriormente e incluye, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, di- (n-propil)amino, n-butil(etil)amino, etc.
El término "halógeno" pretende indicar fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar sales preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, ácido toluenosulfónico, sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I también se pueden preparar mediante reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, amoníaco, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores, por ejemplo trietilamina, hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, o bencilaminas, por ejemplo N,N'-dibenciletilenediamina, y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina.
El término "solvato" pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en la que dicha especie está en una forma sólida. Cuando el disolvente es agua, dicha especie se denomina hidrato.
El término "éster farmacéuticamente aceptable" pretende indicar ésteres fácilmente hidrolizables tales como ésters de alcanoiloxialquilo, aralcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo, por ejemplo, ésteres de acetoximetilo, pivaloiloximetilo, benzoíloximetilo y los derivados correspondientes de 1'-oxietilo, o ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, por ejemplo, ésteres de metoxicarboniloximetilo y ésteres de etoxicarboniloximetilo y los derivados correspondientes de 1'-oxietio, o ésteres de lactonilo, por ejemplo, ésteres de ftalidilo, o ésteres de dialquilaminoalquilo, por ejemplo, ésteres de dimetilaminoetilo. Los ésteres fácilmente hidrolizables incluyen ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de fórmula I. Tales ésteres se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tal como el procedimiento revelado en la patente de GB No. 1 490 852 incorporada en el presente documento por referencia.
"p38 MAP quinasa" es una proteína quinasa activada por estrés que existe en diversas isoformas (p38\alpha, p38\beta, p38\beta2, p38\beta y p38\delta). La p38 MAP quinasa está activada por diferentes estímulos incluyendo estrés térmico, químico, osmótico, pH y oxidante, supresión del factor de crecimiento, alto o bajo nivel de glucosa y radiación ultravioleta. p38 también está estimulada por agentes que median la respuesta fisiológica inicial a lesión, infección e inflamación, tal como LPS y citoquinas pro-inflamatorias IL-1\beta, THF-\alpha, FasL, CD40L y TGF-\beta. Como otras MAP quinasas, p38 está fosforilada por quinasas, incluyendo MKK3, MEK6 y MKK6, sobre una treonina y tirosina en un bucle de activación (Thr-Xaa-Tyr) cerca del sitio de unión de ATP y substrato. A su vez, p38 fosforila y activa las serina-treonina proteína quinasas MAPKAP quinasa-2, MAPKAP quinasa-3, MAPKAP quinasa-5, MNK-1 y MSK-1. Se ha establecido que la activación de p38 regula la biosíntesis de citoquina en muchos tipos de células o bien directamente mediante fosforilación y activación de los factores de transcripción implicados en la expresión de citoquinas o indirectamente, por ejemplo, mediante fosforilación de MSK-1 que, cuando se activa, activa el factor de transcripción CREB. También se ha mostrado que ciertos piridinil imidazoles, por ejemplo, SB203580, que inhiben la p38, inhiben la producción de IL-1\beta y TNF-\alpha de los monocitos humanos tratados con LPS. Por lo tanto se ha concluido que p38 constituye una diana potencialmente altamente interesante para el desarrollo de compuestos antiinflamatorios (véase JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, p, 185-201 y las referencias revisadas en ese documento; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" en Signaling Networks and Cell Cicle Control: The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, y las referencias revisadas en esos documentos). Éstas son varias reseñas sobre la p38 MAP quinasa y citoquinas inflamatorias en relación al crecimiento celular y apoptosis, tal como proliferación y metástasis tumoral. Aunque el mecanismo exacto de la regulación de crecimiento celular mediado por la p38 MAP quinasa no se conoce, se cree que la p38MAP quinasa constituye una diana potencialmente altamente interesante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer (S Nakada et al., Anticancer Research 21 (1 A), 2001, p.167-171 y las referencias citadas en ese documento; C Denkert et al., Cancer Letters 195 (1), 2003 p.101-109 y las referencias citadas en ese documento).
Los compuestos de fórmula I pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quirales) y dobles enlace carbono-carbono que pueden dar lugar a la existencia de formas isómeras, por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, o bien en forma pura o como sus mezclas. Las formas puras estereoisómeras puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden separar mediante procedimientos de separación físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida usando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereómeras con ácidos ópticamente activos. De manera alternativa, enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas esteroisómeras puras también se pueden derivar de las formas estereoisómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoselectiva o estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán de manera ventajosa materiales de partida puros quirales. Del mismo modo, los isómeros geométricos puros se pueden obtener a partir de los isómeros geométricos puros correspondientes de los materiales de partida apropiados. Una mezcla de isómeros geométricos típicamente mostrará propiedades físicas diferentes, y de este modo se pueden separar mediante técnicas cromatográficas convencionales bien conocidas en la técnica.
Realizaciones preferidas del compuesto de fórmula I
En una realización actualmente preferida de los compuestos de fórmula I, R_{1} puede ser halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro. En particular, R_{1} puede ser metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, fluoro o cloro.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{2} puede ser metilo, etilo, nitro, bromo, fluoro o cloro.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{3} puede ser hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, fluoro o cloro.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{3} representa un sustituyente. En particular, R_{3} puede estar en la posición meta con respecto a R_{4} y para con respecto a -NH, o R_{3} puede estar en la posición meta con respecto a R_{4} y orto con respecto a -NH, o R_{3} puede estar en la posición orto con respecto a R_{4} y meta con respecto a -NH.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{3} puede ser fluoro.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{7} puede ser halógeno, hidroxi, amino, -S(O)_{2}CH_{3}, trifluorometilo, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, -COOH,-CONH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, azido, -CONHR' o -CONRR', en la que R y R' son como se han definido anteriormente. En particular, R_{7} puede ser metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -COOH, fluoro, cloro, bromo, -CONH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, azido, metiltio, -S(O)_{2}CH_{3}, trifluorometilo, ciano o hidroximetilo.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, uno de R_{5} y R_{6} puede ser Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, alquenil C_{2-4}-Y_{2}R_{9}, alquenil C_{2-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-4}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-4}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-6}-alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido por R_{7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, En particular, R_{5} puede ser Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquenilo C_{2-4}-Y_{2}R_{9}, alquenilo C_{2-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-4}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-4}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-6}-alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquiloC_{1-4} sustituidos por R_{7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-6},-COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y R_{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. En particular uno de R_{5} y R_{6} es Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, fenilo, metilfenilo, propenilo, metil-Y_{2}R_{9}, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, dihidrooxazol,-COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y el otro es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o metoxi.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{5} es hidrógeno.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{6} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, cuando R_{2} es hidrógeno y uno de R_{5} o R_{6} no es hidrógeno u opcionalmente sustituido (heterociclilo C_{3}-C_{18}, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7} o alcoxi C_{1-7}), dicho (heterociclilo C_{3}-C_{18}, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7} o alcoxi C_{1-7}) opcionalmente sustituido es heterociclilo C_{3}-C_{18}, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7} o alcoxi C_{1-7} independientemente sustituido por uno o más, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, heterociclilo C_{3}-C_{18} o -NR_{x}R_{y}, donde R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}, en la que los últimos sustituyentes alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, heterociclilo C_{3}-C_{18} o -NR_{x}R_{y} pueden estar además sustituidos por uno o más seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, heterociclilo C_{3}-C_{18} o -NR_{x}R_{y}, donde R_{x} y R_{y} son como se han definido anteriormente;
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, Y_{2} puede ser -O-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -C(O)NR_{a}NR_{b}- o -S(O)_{2}NR_{a}-.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, Y_{3} puede ser -O-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O- o -NR_{a}C(O)O-.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{9} puede ser alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-10}, heterociclilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquenilo C_{2-4} o carbociclil C_{3-6}-alquinilo C_{2-4}.
En particular, R_{g} puede ser heterociclilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-3}-heterociclilo C_{1-5}, carbociclilo C_{6-10}, alquil C_{1-3}-carbociclilo C_{6}, alquenilo C_{3}, carbociclil C_{6}-alquilo C_{1}, carbociclil C_{6}-alquenil C_{3} o carbociclil C_{6}-alquinilo C_{2}. Más específicamente, R_{g} puede ser morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetrahidrofuranilo, metilpiridinilo, etilpiperazinilo, ciclohexilo, propiloxopirrolidinilo, bencilo, metilciclohexilo, propilfenilo, etilmorfolinilo, alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazolidinilo, dioxohexahidropirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenilfenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo o etinilfenilo.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{10} puede ser alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6} o heterociclilo C_{1-6}. En particular, R_{10} puede ser metilo, etilo, metacrilo, terc-butilo, tetrahidropiranilo o etenilo.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, dicho heterociclo o heterociciclilo como antes puede contener uno o dos átomos de oxígeno o un átomo de azufre, y/o hasta dos átomos de nitrógeno, o tres o cuatro átomos de nitrógeno, en la que opcionalmente uno o dos fragmentos de anillo CH_{2} está/están reemplazado(s) por uno o dos fragmentos -C(O)- respectivamente.
En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R_{a}, R_{b}, o R_{c} independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo.
Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula I puede ser seleccionados entre el grupo constituido por
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (Compuesto 115),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 120),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4,N-dimetil-benzamida (Compuesto 121),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 122),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (Compuesto 123),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 124),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 125),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 127),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isobutil-4-metil-benzamida (Compuesto 129),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 130),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 131),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida (Compuesto 132),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 133),
2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil éster del ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 134),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 135),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 136),
Éster terc-butílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbámico (Compuesto 137),
N-(2-Amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 138),
Ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 139),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 140),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 141),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 142),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 143),
N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (compuesto 144),
N-Carbamoilmetil-3-[2.cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 145),
N-Bencil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 146),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 147),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida (compuesto 148),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (compuesto 149),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetil-4-metil-benzamida (compuesto 150),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 151),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 152),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 153),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-benzamida (compuesto 154),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 155),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 156),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 157),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (compuesto 158),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 159),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 160),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (compuesto 161),
(R)-3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 162),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (compuesto 164),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (compuesto 165),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 166),
\newpage
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-4-oxo-pentanoico (compuesto 167),
N-[(2-Carbamoil-etilcarbamoil)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 168),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 169),
N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 170),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-sulfamoil-etil)-benzamida (compuesto 171),
N-(2-Acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 172),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 173),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 174),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 175),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 176),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-fenetil-benzamida (compuesto 177),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 178),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (compuesto 179),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 180),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (compuesto 181),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoilamino}-acético (compuesto 182),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 183),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 184),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (compuesto 185),
4-Cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (compuesto 204),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metoxi-propionamida (compuesto 241),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-propionamida (compuesto 242),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (compuesto 243),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-propionamida (compuesto 244),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-hidroxi-propionamida (compuesto 245),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-furan-2-il-propionamida (compuesto 246),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (compuesto 247),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamida (compuesto 248),
{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido 2,6-Dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carboxílico (compuesto 249),
2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilcarbamoil}-etil éster del ácido acrílico (compuesto 250),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (compuesto 251),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metanosulfonil-propionamida (compuesto 252),
{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido etanosulfónico (compuesto 253),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 254),
N-(5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 255),
5-Acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-bencenosulfonamida (compuesto 256),
{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico (compuesto 257),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida (compuesto 258),
2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-etil éster del ácido 2-Metil-acrílico (compuesto 259),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(2-hidroxi-etil)-urea (compuesto 260),
Éster etílico del ácido (3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-acético (compuesto 261),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea (compuesto 262),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (compuesto 263),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-propil-urea (compuesto 264),
Éster etílico del ácido 3-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-propiónico (compuesto 265),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-ciclohexil-urea (compuesto 266),
1-Alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 267),
1-Bencil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 268),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-etil-urea (compuesto 269),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenil-urea (compuesto 270),
1-Butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 271),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenetil-urea (compuesto 272),
Éster metílico del ácido 2-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-benzoico (compuesto 273),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-urea (compuesto 274),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 275),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(4-metoxi-fenil)-urea (compuesto 276),
Éster bencílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 277),
Éster arílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 278),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 279),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 281),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 282),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 283),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 284),
N-{3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-il}-acetamida (compuesto 285),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4-metil-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 286),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4',5'-trifluoro-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 288),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289),
3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-carbonitrilo(compuesto 290),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 291),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida (compuesto 292),
N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 293),
N-(2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonilamino}-etil)-acetamida (compuesto 294),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-propil-bencenosulfonamida (compuesto 295),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 296),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 297),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 306),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 307),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 308),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 309),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 310),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 311),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 312),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 313),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-fluoro-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto 314),
\newpage
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (compuesto 315),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (Compuesto 316),
[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 328),
(\pm)-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto 329),
[5-(3-Bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 330),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 331),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 332),
(5-Azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 333),
(5-Aminometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 334),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanona (compuesto 335),
3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-bencil éster del ácido acético (compuesto 336),
N-terc-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (compuesto 337),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-metoxi-4-metil-benzamida (compuesto 338),
N-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 339),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (compuesto 340),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (compuesto 341),
N-benciloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 342),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-metoxi-benciloxi)-4-metil-benzamida (compuesto 343),
N,N-dimetil-hidrazida del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (compuesto 344),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-morfolin-4-il-benzamida (compuesto 345),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-hidroxi-4-metil-benzamida (compuesto 346),
4-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (compuesto 347),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 348),
Éster metílico del ácido 4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (compuesto 349),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-furan-2-ilmetil-4-metil-benzamida (compuesto 350),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (compuesto 351),
Éster metílico del ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (compuesto 352),
Éster metílico del ácido 3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (compuesto 353),
Ácido 4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (compuesto 354),
Ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (compuesto 355),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-[2-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-fenil]-4-metil-benzamida (compuesto 356),
(2-hidroxietil)-amida del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (compuesto 357),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 362),
Hidracida del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (compuesto 364),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoil}-4-etil-3-tiosemicarbazida (compuesto 365),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 366),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (compuesto 367),
Éster etílico del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (compuesto 368),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 369),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 424),
2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoilamino}etil éster del ácido 2-Metilacrílico (Compuesto 425),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 432),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 437),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 443).
\vskip1.000000\baselineskip
Además de la definición de R_{4} indicada anteriormente, se contempla que R_{4} pueda incluir sustituyentes incluidos en la definición de R_{6} en el documento WO 03/018535, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Además se contempla que los compuestos de fórmula I pueden estar N-sustituidos en el grupo amino entre los anillos B y C de la estructura central, usando sustituyentes sustancialmente como se describe en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/434,798, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de numerosas formas bien conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos indicados más adelante, conjuntamente con los procedimientos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o sus variaciones como se aprecia por los expertos en la técnica, Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a los revelados más adelante.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes que son apropiados con respecto a los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para la transformación que se está efectuando. También, en los procedimientos de síntesis revelados anteriormente, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, se eligen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, que se deberían reconocer fácilmente por los expertos en la técnica. Se entiende por los expertos en la técnica de síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en diversas posiciones de las moléculas usadas como los compuestos o intermedios de partida en las síntesis, deben ser compatibles con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I que caen dentro de la clase dada pueden ser comparables con algunas de las condiciones de reacción requeridas en alguno de los procedimientos revelados. Tales restricciones de los sustituyentes o grupos funcionales que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica y se pueden usar procedimientos alternativos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de fórmula III con un triflato o haluro, tal como un bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, de fórmula II, como se muestra en el esquema 1;
o de manera alternativa mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de fórmula IIa con un triflato o haluro, tal como un bromuro o yoduro, de fórmula IIIa, como se muestra en el esquema 1; donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente; excepto que cualesquiera sustituyentes o grupos funcionales que son potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden estar protegidos antes de que se realice de la reacción de acoplamiento, y los grupos protectores retirados posteriormente.
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Esquema 1
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L: Br, 1, OSO_{2}CF_{9}. o F y Cl (en especial casos por ejemplo, cuando R'_{4} es EWG como NO_{2})
W: Br, 1, o OSO_{2}CF_{3}
FGI: Interconversión de grupo funcional
R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, y R'_{6} significa R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) adecuado que se puede transformar en R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
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La reacción de acoplamiento se lleva a cabo mediante el uso de un procedimiento para la formación de difenilaminas bien conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. El procedimiento preferido es el procedimiento de aminación catalizada por paladio que comprende el acoplamiento de una amina con un arilhalogenuro (o ariltriflato) en la presencia de una base, una fuente de Pd adecuada, y un ligando de fosfina adecuado en un disolvente inerte. Los diferentes compuestos de paladio se pueden usar en el procedimiento, cuyos ejemplos no limitantes son acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0). Los ligandos de fosfina preferidos incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico o no racémico (denominado de aquí en adelante como BINAP), tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, bis[(2-difenilfosfino)fenil]éter (DPEfos), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil y 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos). La cantidad de paladio y ligando usada en este procedimiento catalítico puede estar típicamente en el intervalo de 0,1 a 10% por mol con relación a la cantidad de haluro aromático (o triflato) usado. Especialmente terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu) y carbonato de cesio (CS_{2}CO_{3}) han probado que son bases preferidas en este procedimiento, pero se pueden usar otras bases también. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas elevadas (80-120ºC) en disolventes inertes tales como 1,4-dioxano, tolueno, benceno, y tetrahidrofurano en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno.
Cuando R'_{4} es un grupo que atrae electrones (EWG) tal como nitro o ciano el acoplamiento anterior también se puede realizar de manera no catalítica en la presencia de bases fuertes como terc-butóxido de sodio o de potasio. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente o mayor (20-200ºC) en disolventes apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP) en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención de la fórmula III general se puede preparar mediante varios procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica, una secuencia útil se muestra en el Esquema 2. La etapa clave comprende el acoplamiento de un haluro, preferiblemente un yoduro o bromuro de fórmula general VI con un cloruro de ácido de fórmula general V para producir una benzofenona de fórmula general IV. La benzofenona IV se puede reducir después a la amina de fórmula general III mediante tratamiento con agentes de reducción convencionales. Los ejemplos de tales agentes de reducción incluyen, pero no se limitan a, cloruro estañoso dihidrato, hidrógeno, formiato de amonio o hidrazina hidrato y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La reacción de acoplamiento se puede lograr mediante la transformación del haluro (VI) en un intermedio organometálico reactivo, tal como mediante tratamiento con cloruro de iso-propil magnesio para proporcionar el derivado de magnesio correspondiente, o mediante tratamiento con n-butil litio para producir el derivado de litio correspondiente.
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Esquema 2
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Hal: I o Br
FGI: Interconversión de grupo funcional
R'_{1}, R'_{2}, R'_{5}, y R'_{6} significa R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) adecuado que se puede transformar en R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6}
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La reactividad de este intermedio organometálico se modula después mediante la transmetalación a por ejemplo, cinc, mediante tratamiento con ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, o ZnI_{2}, Este compuesto de organocinc se acopla después con el haluro de ácido, tal como cloruro de ácido de fórmula general V, en la presencia o mediada por una cantidad catalítica de un complejo paladio(0). Los ejemplos de tales catalizadores de paladio incluyen pero no se limitan a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), tetraquis(trifenilarsine)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II), o bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio(II). De manera alternativa, el compuesto de organocinc está acoplado con el haluro de ácido, tal como el cloruro de ácido, de fórmula general V, en la presencia o mediada por una cantidad equimolar o sub estequiométrica o catalítica (con relación a V), tal como 0,1-99 mol %, por ejemplo, 0,5-10 mol %, por ejemplo, 1-5 mol %, por ejemplo, 2-3 mol % de sales de cobre (I) o (II), tal como acetato de cobre (II) o el complejo soluble CuCN\cdot2LiCl o CuCN\cdot2LiBr. La reacción de acoplamiento se realiza típicamente a temperatura ambiente en disolventes inertes tales como 1,4-dioxano, tolueno, benceno, y tetrahidrofurano en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención de fórmula general IIIa se puede preparar mediante procedimientos de acoplamiento cruzado mediados por cinc como se muestra en el Esquema 3.
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Esquema 3
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Hal: I o Br
FGI: Interconversión de grupo funcional
R'_{1}, R'_{2}, R'_{5}, y R'_{6} significa R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) adecuado que se puede transformar en R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6}
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Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en casos especiales mediante un grupo funcional de interconversión (FGI) simple, que significa un procedimiento estándar, conocido por los expertos en la técnica de síntesis orgánica, donde un grupo funcional en los compuestos con la fórmula general I o I' se transforma en un grupo funcional diferente en una o más etapas sintéticas, conduciendo a un nuevo compuesto con la fórmula general I. Los ejemplos de tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, hidrólisis de un éster para proporcionar un ácido en condiciones básicas, desprotección de un metiléter para proporcionar un fenol mediante tratamiento con por ejemplo, tribromuro de boro (BBr_{3}), e hidrogenación catalítica de una olefina para proporcionar un hidrocarburo saturado. Los ejemplos no limitantes de tales transformaciones se describen en "Comprehensive Organic Transformations", por R. C. Larock, VCH 1989, que se incorpora en el presente documento por referencia y en procedimientos generales. Especialmente, el uso de grupos de protección general en una o más etapas sintéticas puede ser conveniente en la síntesis de los compuestos con la fórmula general I. Los ejemplos de tales grupos de protección general incluyen, pero no se limitan a, metil, etil, terc-butil o bencil ésteres como grupos protectores de un grupo hidroxi; tetrahidropiranil- o silil-éteres como grupos protectores de un grupo hidroxi.
Como se muestra en el esquema 2 y 3 cada compuesto intermedio se puede transformar mediante un procedimiento de FGI como se ha revelado anteriormente para proporcionar nuevos compuestos con la misma fórmula general (por ejemplo, un grupo hidroxi puede estar protegido como un terc-butil dimetil-silil éter). Esto es solamente para ilustrar la flexibilidad en la síntesis, y en general la secuencia descrita de los procedimientos es solamente una de las muchas posibles estrategias para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Esto es, puede ser más ventajoso en algunos casos para alterar la secuencia de los procedimientos revelados anteriormente. La secuencia descrita de los procedimientos no se considera que sea limitante de la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula general I, y alteración de la secuencia de reacción puede ser una alternativa obvia para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Este aspecto de la invención puede ser especialmente ventajoso en la síntesis de los compuestos con diferentes sustituyentes en los grupos R_{4}, R_{5}, y R_{6}. Los intermedios fácilmente disponibles pueden servir como punto de partida para la síntesis de diversas series de compuestos cubiertos por la fórmula general I.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un componente activo, un compuesto de fórmula I conjuntamente con un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención relates al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones inflamatorias.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención puede estar en forma de dosificación unitaria tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, elixires, jarabes, emulsiones, ampollas, supositorios o soluciones o suspensiones parenterales; para la administración oral, parenteral, oftálmica, transdérmica, intra-articular, tópica, pulmonar, nasal, bucal o rectal o de cualquier manera apropiada para la formulación de compuestos antiinflamatotios y de acuerdo con prácticas aceptadas tales como los revelados en Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19ª Ed., Mack Publishing Company, 1995. En la composición de la invención, el componente activo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99%, tal como 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición.
Para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, un compuesto de fórmula I se puede combinar de manera adecuada con un vehículo farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua o similares. Además, se pueden añadir ligandos, lubricantes, agentes disgregadores, agentes aromatizantes y colorantes a la mezcla, según sea apropiado. Los ligandos adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma arábiga, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras o similares. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los agentes disgregadores incluyen, por ejemplo, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano o similares. Los excipientes adicionales para cápsulas incluyen macrogoles o lípidos.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto activo de fórmula I se mezcla con uno o más excipientes, tales como los revelados anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos tal como agua para preparar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de fórmula I. El término "homogéneo" se entiende que significa que el compuesto de fórmula I se dispersa igualmente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos o cápsulas. La composición de preformulación se puede después subdividir en formas de dosificación unitaria que contienen entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1000 mg, en particular entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg, del compuesto activo de la invención.
Las formulaciones líquidas para la administración o bien oral o parenteral del compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas y emulsión con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de CDCo o aceite de cacahuete. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Para la administración parenteral, por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, la composición farmacéutica preferiblemente comprende un compuesto de fórmula I disuelto o solubilizado en un disolvente apropiado, farmacéuticamente aceptable. Para la administración parenteral, la composición de la invención puede incluir un disolvente acuoso o no acuoso estéril, en particular agua, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica, solución tampón u otro disolvente convencionalmente usado para la administración parenteral de sustancias activas terapéuticamente. La composición se puede esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición de un agente de esterilización a la composición, irradiación de la composición, o calentamiento de la composición. De manera alternativa, el compuesto de la invención se puede en forma de una preparación estéril, sólida, por ejemplo, un polvo secado por congelación, que se disuelve en disolvente estéril inmediatamente antes de uso.
La composición propuesta para la administración parenteral puede comprender adicionalmente aditivos convencionales tales como estabilizantes, tampones o conservantes, por ejemplo, antioxidantes tal como metilhidroxibenzoato o similares.
Las composiciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema.
Las composiciones adecuadas para administración intra-articular pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril del ingrediente activo que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones de liposomas o sistemas de polímeros biodegradables también se pueden usar para presentar el ingrediente activo para tanto la administración intra-articular como oftálmica.
Las composiciones adecuadas para administración tópica, incluyendo tratamiento oftálmico, incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos, o pastas, o soluciones o suspensiones tales como gotas, Para la administración tópica, el compuesto de fórmula I típicamente puede estar presente en una cantidad de entre 0,01 y 20% en peso de la composición, tal como 0,1% a aproximadamente 10%, pero también puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% de la composición.
Las composiciones para tratamiento oftálmico preferiblemente pueden adicionalmente contener ciclodextrina.
Las composiciones adecuadas para administración a la cavidad nasal o bucal o para inhalación incluyen formulaciones de polvo, autopropulsión y pulverización, tales como aerosoles y atomizadores. Tales composiciones pueden comprender un compuesto de fórmula I en una cantidad de 0,01-20%, por ejemplo, 2%, en peso de la composición.
La composición puede adicionalmente comprender uno o más componentes activos diferentes usados de manera convencional usados en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones inflamatorias. Los ejemplos de tales componentes activos adicionales se pueden seleccionar entre el grupo constituido por glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en suero, retinoides, sales de cinc y salicilazosulfapiridina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, o enfermedades o afecciones oftálmicas, o cáncer, comprendiendo el procedimiento la administración, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otros, de la edad y condición del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico profesional. El compuesto se puede administrar o bien por vía oral, parenteral o tópica de acuerdo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo, diariamente o con intervalos semanales. En general un intervalo de dosis estará en el intervalo entre 0,01 y 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar en forma de un bolo (es decir. La dosis completa diaria se administra de una vez dosis) o en dosis divididas dos o más veces al día.
Enfermedades o afecciones inflamatorias contempladas para el tratamiento con los presentes compuestos son enfermedades inflamatorias donde la modulación de la expresión y secreción de citoquina puede estar mediada por MAP quinasas tal como la p38 MAP quinasa como se ha revelado anteriormente. Los ejemplos de enfermedades o afecciones inflamatorias que se cree que están mediadas por la p38 MAP quinasa se seleccionan entre el grupo constituido por asma, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas, enfermedades inflamatorias del ojo, trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, tales como psoriasis, dermatitis atópica y acné vulgaris, uveitis, sepsis, choque séptico y osteoporosis.
El tratamiento adicionalmente puede implicar la administración de uno o más componentes activos anti-inflamatorios diferentes tales como glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en suero, retinoides, sales de cinc y salicilazosulfapiridina. La administración de un compuesto de la presente invención y otro componente anti-inflamatorio puede ser o bien de manera concomitante o secuencial.
Las enfermedades o afecciones oftálmicas contempladas para el tratamiento con los presentes compuestos incluyen la enfermedad o afección oftálmica no-infecciosa (por ejemplo, alérgica) conjuntivitis, iritis, queratitis, uveitis, escleritis, episcleritis, oftalmitis simpática, blefaritis o queratoconjuntivitis sicca.
Procedimientos farmacológicos
Para estudiar el efecto de los compuestos de la presente invención in vitro, la inhibición de la secreción de IL-1 \beta y TN F-\alpha se determinó usando el siguiente procedimiento: la producción de citoquina se midió en el medio a partir de las células mononucleares en sangre periférica estimuladas por lipopolisacárido (LPS). Las células mononucleares se aislaron a partir de sangre periférica humana mediante fraccionamiento por Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) y se suspendieron en RPMI1640 (medio de crecimiento) con suero de ternera fetal (FCS, 2%), a una concentración de 5 x 10^{5} células/ml. Las células se incubaron en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos en alícuotas de 1 ml. Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) y se diluyeron con el medio. Los compuestos se añadieron a las células durante 30 minutos, después se añadió LPS (1 mg/ml de concentración final). Las placas se incubaron durante 18 horas, y la concentración de IL-1 \beta y TNF-\alpha en el medio se determinó mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima. Se calcularon las concentraciones inhibidoras medias (CI_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Inhibición de la producción de citoquinas in vitro por los compuestos de la presente invención
La concentración de inhibición media (CI_{50} nM) de
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La concentración de inhibición media (CI_{50} nM) de
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La concentración de inhibición media (CI_{50} nM) de
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La concentración de inhibición media (CI_{50} nM) de
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Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores altamente potentes de la producción de IL-1\beta, TNF-\alpha y sorprendentemente muestran una actividad altamente inhibidora de citoquina mayor que los compuestos de referencia, haciéndolos de manera útil potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Además, los derivados novedosos de aminobenzofenonas tienen sorprendentemente propiedades farmaCDCinéticas favorables tales como absorpción y estabilidad metabólica.
Ensayo de p38\alpha MAP quinasa Cultivo de células
Las células COS-1 (derivadas de células de tipo fibroblastos de riñón de mono verde africano que contenían antígeno T de tipo salvaje bajo control del promotor SV40) se obtuvieron a partir de ATCC (ATCC no. CRL-1650) y se desarrollaron en medio de crecimiento (DMEM Sin rojo fenol, 10% FCS, 2 mM L-glutamina, 100U penicilina y 100 \mug de estreptomicina/lml) a 37ºC con 5% de CO_{2}. las células se pasaron dos veces a la semana mediante tripsinación (0,25% tripsina, 1 mM EDTA en PBS) y se dividieron 1:10. El medio se cambió caducada segundo o tercer día. La línea celular se ensayó regularmente con el conjunto de cebador de PCR de Micoplasma (Stratagene) y se encontró que estaba libre de Mycoplasma. Medio de cultivo de tejido, FCS, L-glutamina y penicilina y estreptomicina son de Bribco BRL, Gaithersburg, MD, Estados Unidos.
Expresión transitoria de células COS-1
El primer día las células COS-1 células se sembraron en placas Petri de 143 cm^{2} con una densidad de 2X10^{4} células/cm^{2} en medio de crecimiento. El día 2 las células se cotransfectaron con 5 \mug (total) de ADN de plásmido experimental, que expresa el FLAG-p38\alpha y FLAG-MKK6(EE). Los plásmidos se introdujeron en las células COS-1 en medio sin suero usando DOTAp^{TM} (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania). El ADN de plásmido se preparó y se purificó usando el kit Maxiprep-500 sin EndoToxina de QIAGEN (Hilden, Alemania). En resumen, se mezclaron ADN y DOTAp^{TM} durante exactamente 15 minutos a 37ºC en el incubador de CO_{2}. La mezcla de transfección se transfirió después a un tubo de 15 ml falcon y medio de transfección (DMEM con L-Glutamina y Pen./Strep, pero sin suero) se añadió a la mezcla de transfección, seguido de la adición a la monocapa de células. Después de 4 horas de incubación con DOTAP^{TM} y plásmidos, el medio que contenía doble cantidad de suero se añadió a las células llegando la concentración final de hasta 10%. Las células se incubaron después durante 24 horas antes de la reacción de quinasa.
Inmunoprecipitación
Después de 24 horas de incubación la reacción se detuvo poniendo la placa petri en un baño de hielo. El medio se aspiró, y la monocapa de células se lavó una vez en PBS enfriado por hielo (137 mM NaCl, 1,5 mM KH_{2}P0_{4}, 2,7 mM KCl, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O), y después se solubilizó durante 10 minutos en 1,5 ml de tampón de lisis (50 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 10 mM Na_{4}P_{2}O _{7}, 100 mM NaF, 2 mM Na_{3}VO_{4}, 1% Triton-X-100, Pefabloc 500 \muM, Leupeptina 10 \mug/\mul, Aprotinina 10 \mug/\mul) añadido. La monocapa de células se desprendió mediante rascador de caucho, y se transfirió a un tubo Eppendorf. Las células solubilizadas se clarificaron mediante centrifugación a 10,000xg durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se transfirió a 50 \mul de perlas de Sefarosa de Proteína G lavadas previamente en tampón HNT (30 mM HEPES, pH 7,5, 30 mM NaCl, 0,1% Triton X100) y se incubaron con 2 \mug/muestra de anticuerpo monoclonal anti-FLAG^{TM} M2 (enjuagado contra el epítope de FLAG, NH_{2}-Asp-Tyr-Lys-Asp-ASp-Asp-Asp-Lys-COOH) durante 1 hora a temperatura ambiente. El anticuerpo monoclonal anti-FLAG M2 se obtuvo de Sigma (nº de catálogo F-3165). Aproximadamente, 60 \mug de proteína de lisado de células clarificado se añadieron a los anticuerpos anti-FLAG^{TM} sobre perlas de Sefarosa de Proteína G y se incubaron durante 90 minutos a 4ºC en una mezcla de muestra de sangre. Después del período de inmunoprecipitación las perlas de Sefarosa se lavaron dos veces en tapón de lisis y dos veces en un tampón de reacción de quinasa (25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM acetato de magnesio, 50 \muM ATP).
Incubación de los compuestos con p38\alpha quinasa purificada
El anti-FLAG-p38 inmunoprecipitado adsorbido sobre perlas de Sefarosa de Proteína G se lavaron dos veces en tampón 1 x quinasa (25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM acetato de magnesio, 50 \muM ATP), y se4 aspiró el sobrenadante. Los compuestos se diluyeron en tampón 1X quinasa a la concentración apropiada. Los compuestos se añadieron al inmunoprecipitado lavado y FLAG-p38 activado adsorbido sobre las perlas de Sefarosa de Proteína G durante 30 minutos a 30ºC en un volumen de 100 \mul. Cada 10 minutos se taparon los tubos Eppendorf para asegurar que las perlas y los compuestos estaban en la solución. Después de 30 minutos de incubación, las perlas se centrifugaron y se aspiró el sobrenadante.
Reacción de p38\alpha MAP Quinasa
La reacción de quinasa se comenzó mediante la adición de 1 \mug de sustrato de GST-ATF-2 (Santa Cruz, LaJolla, CA, Estados Unidos, nº de catálogo sc-4114) conjuntamente con 2 \muCi de \gamma ^{32}P-ATP en tampón 1X quinasa por muestra. La reacción se dejó que se desarrollara durante 30 minutos a 30ºC, y se detuvo mediante la adición de 40 \mul de tampón de muestra 2XSDS a la reacción de quinasa. Las muestras se sometieron a ebullición, se centrifugaron, y se resolvieron sobre un 15% SDS-PAGE. El gel SDS-PAGE seco se expusó a selección de Fosfo-Imager y las bandas PHAS-1 se cuantificaron mediante STORM860 Fosfo-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, Estados Unidos) usando el software ImageQuaNT.
En este ensayo, el compuesto 112 se encontró que era un potente inhibidor de la p38 MAP con una CI_{50} de 2 nM.
Modelo de selección in vivo de respuesta de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones
Para estudiar el efecto de los compuestos de la presente invención in vivo, un modelo de selección in vivo de respuesta de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones se estableció como sigue: Grupos de 6 ratones (C3H/HeN, hembras, aproximadamente 8 semanas (20 g), Bomholtgaard) se dosificaron con los compuestos de ensayo en vehículo de suspensión 1 hora antes de la administración de LPS (LPS de E. coli 055:B5, L4005, Sigma). En el momento 0, los ratones se dosificaron ip con 1,0 mg de LPS/kg. Después de la anestesia con Hypnorm/Dormicum, se tomaron muestras de sangre de los ratones del plexo venoso periorbital 80-90 minutos después de la administración de LPS. Las muestras de sangre se muestrearon en tubos estabilizados con tubos estabilizados con EDTA y se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Se analizó el nivel en plasma de TNF-\alpha mediante ELlSA. El compuesto 156 del documento WO 98/32730 se usó como compuesto de referencia. El nivel en plasma de TNF-\alpha se determinó usando un ELISA sándwich. Se revistieron placas de microvaloración con un anticuerpo monoclonal contra TNF\alpha de ratón, se lavaron y se bloquearon con un tampón de caseína. Se añadieron muestras de ratón de TNF-\alpha recombinante convencionales a los pocillos de las placas de microvaloración y se incubaron. Todos los patrones se ensayaron por triplicado, todas las muestras de plasma individuales. Después de la incubación de la muestra y estándar, las placas se lavaron y se incubaron con anticuerpo secundario policlonal biotinilado contra TNF-\alpha de ratón y se lavaron. Se añadió conjugado de enzimas a todos los pocillos y se incubó. Se añadió sustrato y la reacción enzima/sustrato se detuvo después de 15 minutos a temperatura ambiente con 1M H_{2}SO_{4}. El desarrollo de color (QD) se midió a 450 nm en un lector de ELISA y se restó el fondo OD a 620 nm. Los experimentos se aprobaron si el grupo tratado con el compuesto de referencia mostraba una inhibición significativa (p < 0,05) de la respuesta de TN F-\alpha comparado con el grupo de control tratado con LPS. Los resultados de los compuestos ensayados se indican como un porcentaje de inhibición comparado con un grupo de control tratado con LPS. Los compuestos se ensayaron a 10 mg/kg. Se usó el ensayo Mann-Whitney para com-
parar los grupos tratados con el grupo control tratado con LPS (p < 0,05). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Inhibición de la producción in vivo de TNF-\alpha inducida por LPS (en %)
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Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención sorprendentemente muestran una actividad biológica mejorada in vivo con respecto a la inhibición de producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones comparado con el compuesto de referencia, de este modo haciéndolos potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La invención se describe además en detalle en los siguientes ejemplos que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención como se reivindica.
Ejemplos Procedimientos generales
Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros de de resonancia magnética nuclear (RMN) ^{1}H (300 MHz) y valores de desplazamiento químico de ^{13}C RMN (75,6 MHz) (\delta) (en ppm) se citan, salvo que se especifique de otra manera; para soluciones de deuteriocloroformo con relación a tetrametilsilano (\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,26) o deuteriocloroform (\delta = 76.81 para ^{13}C RMN) estándar. El valor de un multiplete, o bien (doblete (d), triplete (t), cuartete (c)) o no (m) definido en el punto medio aproximado se proporciona a menos que se se cite un intervalo. Todos los disolventes orgánicos usados eran anhidros. Se realizó la cromatografía sobre gel de sílice usando la técnica ultrarrápida. Mezclas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, y éter de petróleo (40-60) se usaron como eluyentes salvo que se indique otra cosa.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
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TABLA 4 Compuestos ejemplificados de fórmula general I
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Preparación 1
Éster metílico del ácido 3-(2-Cloro-4-nitrobenzoil)-4-metilbenzoico (Compuesto 401)
Se cargó un matraz seco con éster metílico del ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (21,6 g, 78,2 mmol) y el matraz se evaporó y después se cargó con argón y se repitió este procedimiento dos veces. Se añadió THF seco (140 ml), y la solución se enfrió hasta -50ºC; después se añadió cloruro de isopropilmagnesio (41 ml, 2,0 M en dietil éter, 82 mmol) lentamente durante 15 min manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC. Tras la finalización de la mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 45 minutos. Se añadió una solución de THF de ZnCl_{2} (10,78 g, 79,1 mmol, 0,8 M) gota a gota durante 20 minutos La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 65 min; después se añadieron cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (17,2 g, 78,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (4,03 g, 3,49 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4 h la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de tolueno/EtOAc/agua, después se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más porciones de EtOAc, Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. La cristalización de las mezclas de EtOAc/éter de petróleo (40-60) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Las aguas madre se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía usando DCM como eluyente proporcionando una segunda cosecha del compuesto del título.
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Preparación 2
Éster metílico del ácido 3-(4-Amino-2-clorobenzoil)-4-metilbenzoico (Compuesto 402)
A una solución del compuesto 401 (7,83 g, 23,5 mmol) en metanol (100 ml) se añadió polvo de cinc (15,3 g, 235 mmol) y cloruro de amonio (6,27 g, 117 mmol) de una vez bajo agitación. Se montó un tubo de CaCl_{2} en el matraz y el matraz se colocó en un baño de aceite con una temperatura de 90ºC. Después de 2 h la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró, y se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. La cristalización de una mezcla de EtOAc/éter de petróleo (40-60) (2:3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
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Preparación 3
Ácido 3-(4-Amino-2-clorobenzoil)-4-metilbenzoico (Compuesto 403)
A una solución del compuesto 402 (1,61 g, 5,3 mmol) en etanol (50 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (2 M, 30 ml) y después se agitó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se hizo débilmente ácida (pH = 5) mediante la adición lenta de ácido clorhídrico (4N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. Se usó sin ninguna purificación.
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Preparación 4
(4-Amino-2-clorofenil)-[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)fenil]-metanona (Compuesto 404)
A una solución del compuesto 403 (150 mg, 0,47 mmol) en DMF (2,00 ml) en un vial de reacción (8 ml) se añadió morfolina (41 \mul, 0,47 mmol), FDPP (253 mg, 0,66 mmol) y DIEA (402 \mul, 2,35 mmol). El vial se purgó con argón, se cerró, y después se agitó a TA durante 24 h.
La mezcla de reacción se concentró a vacío a 40ºC y después se purificó mediante cromatografía usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 4:1 seguido de EtOAc como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de jarabe de color naranja.
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Preparación 15
Éster metílico del ácido 3-[2-Cloro-4-(2-nitrofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 415)
Se cargo un tubo Schlenk con el compuesto 402 (4,00 g, 13,1 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml), 1-yodo-2-nitrobenceno (3,91 g, 15,7 mmol), CS_{2}CO_{3} (5,98 g, 18,3 mmol), Pd_{2} (dba)_{3} (302 mg, 0,33 mmol), y rac-BINAP (308 mg, 0,49 mmol). El tubo se tapó con un tapón de caucho, se purgó con argón durante 5 min, y después se agitó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía eluyendo con éter de petróleo (40-60)/EtOAc 4:1 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 16
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2-nitrofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 416)
A una suspensión del compuesto 415 (3,00 g, 7,06 mmol) en metanol (20 ml) se añadió agua (4,0 ml) seguido de hidróxido de litio (845 mg, 35 mmol), La mezcla se agitó después a reflujo durante 30 minutos La mezcla de reacción se hizo ácida (pH = 5) mediante la adición lenta de H_{2}SO_{4} (1 N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se trituró en EtOAc/pentano 1:1 (20 ml) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 18
Éster metílico del ácido 3-[4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-clorobenzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 418)
A una solución del compuesto 402 (1,00 g, 3,29 mmol) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0,4 ml, 3,29 mmol) en DMSO (7,0 ml) se añadió lentamente terc-butóxido de potasio (816 mg, 7,27 mmol) bajo agitación. Después de 4 h a TA la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía eluyendo con éter de petróleo (40-60)/EtOAc 9:1 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
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Preparación 19
Ácido 3-[4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-clorobenzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 419)
A una suspensión del compuesto 418 (540 mg, 1,07 mmol) en metanol (5 ml) se añadió agua (0,5 ml) e hidróxido de litio (128 mg, 5,35 mmol). La mezcla se agitó después a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se hizo ácida (pH = 2) mediante la adición lenta de HCl (aq.) (1 N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color naranja. Se usó sin purificación adicional.
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Preparación 23
Éster del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 423)
Un vial de reacción se cargó con el compuesto 402 (750 mg, 2,47 mmol) en tolueno (7,5 ml), 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,33 ml, 2,96 mmol), CS_{2}CO_{3} (1,13 g, 3,46 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (114 mg, 0.12 mmol), y rac-BINAP (116 g, 0,18 mmol). El tubo se purgó con argón durante 5 min, se cerró y se calentó lentamente hasta 200ºC. El vial de reacción se agitó a 200ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se vertió en EtOAc. La filtración y concentración a vacío proporcionó el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 2:98 a 20:80) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color marrón.
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Preparación 24/Ejemplo 275
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 424)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 419, usando el compuesto 423 (360 mg, 0,87 mmol) en forma de éster. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,4, 166,5, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,5, 141,8, 139,3, 133,6, 131,9, 131,5; 131,2, 129,4, 128,3, 126,5 (m), 126,3, 124,1 (dd), 114,7, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 19,8
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Preparación 25/Ejemplo 276
2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoilamino}-etil éster del ácido 2-metilacrílico (Compuesto 425)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 404, usando 2-aminoetil éster del ácido 2-metilacrílico (54 mg, 0,33 mmol) como la amina y el compuesto 424 (120 mg, 0,30 mmol) como ácido carboxílico. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 35 167,8, 166,8, 159,2 (dd), 155,6, (dd), 148,1, 141,6,139,7, 135,9, 135,3, 133,7, 131,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,3, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.
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Ejemplo 15 3-[2-Cloro-4-(2,4difluorofenilamino)benzoil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (Compuesto 115)
A una suspensión del compuesto 425 (95 mg, 0,19 mmol) en metanol (1,0 ml) se añadió agua (0,1 ml) e hidróxido de litio (23 mg, 0,95 mmol). La mezcla se agitó después a reflujo durante 45 minutos La mezcla de reacción se hizo ácida (pH = 2) mediante la adición lenta de HCl (aq.) (1 N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua, La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 4:1 y 6:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 167,7, 159,4, 155,7, 148,3, 141,5, 139,8, 135,4, 133,8, 131,6, 131,5, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6, 124,2, 116,2, 112,8, 111,7, 105,0, 62,3, 42,9, 20,3.
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Preparación 31
Éster metílico del ácido 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 431)
1-Bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (820 \mul, 6,58 mmol) se disolvió en 20 ml de 1,4-dioxano seco en una atmósfera de argón. Compuesto 402 (2,00 g, 6,58 mmol) se añadió y se disolvió en el disolvente. Se añadieron diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (125 mg, 0,26 mmol), Pd(OAc)_{2} (30 mg, 0,13 mmol) y CS_{2}CO_{3} (2,68 g, 8,22 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120ºC durante 48 h. La mezcla de mezcla de reacción se filtró y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
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Preparación 32/Ejemplo 278
Ácido 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 432)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 431 (1,71 g, 3,96 mmol) en forma del éster El compuesto del título se usó sin purificación adicional, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,6, 166,7,154,8 (d), 148,3, 141,7, 139,0, 133,3, 131,5, 131,4, 129,5, 128,8, 127,7 (d), 127,2 (d), 127,2, 125,2 (d), 124,8 (d), 116,9 (d), 115,6, 112,7, 19,9.
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Preparación 33
Cloruro de 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoílo (Compuesto 433)
A una suspensión del compuesto 432 (100 mg, 0,24 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (35 \muL, 0,48 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título sin purificación adicional.
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Ejemplo 20 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 120)
Una solución de compuesto 433 (80 mg, 0,18 mmol), DIEA (31 \mul, 0,18 mmol), y 2-amino-etanol (22 \mul, 0,37 mmol) en DCM seco (2 ml) se agitó hasta la finalización de la reacción como se juzga mediante TLC (1 h). La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. La purificación mediante en cromatografía ultrarrápida gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 40:60 a 100:0) como eluyente produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 167,7, 154,4 (d, J = 248 Hz), 147,2, 141,5, 139,6, 135,2, 133,7, 131,6, 131,5, 129,1, 129,1, 128,7 (d, J = 9,5 Hz), 127,8, 127,2 (d, J = 11,7 Hz), 124,9 (d, J = 3,6 Hz), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d, J = 22,8 Hz), 113,6, 62,1, 42,9, 20,4.
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Ejemplo 21 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4,N-dimetil-benzamida (Compuesto 121)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando metilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 167,4, 154,4 (d), 147,1, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,0, 131,6, 129,3, 129,0, 128,6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 26,8, 20,4.
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Ejemplo 22 Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 122)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster etílico del ácido (2-aminoacetilamino)-acético (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,8, 169,6, 169,4, 165,4, 154,8 (d), 148,3, 139,9, 139,1, 133,6, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (d), 1,27,5, 127,2 (d), 127,1, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115,7, 112,6, 60,3, 42,3, 40,6, 19,6, 14,0.
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Ejemplo 23 Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (Compuesto 123)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster etílico del ácido amino-acético (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 170,0, 166,7, 154,4 (d), 147,0, 141,9, 139,5, 135,2, 133,6, 131,7, 131,1, 129,3, 129,1, 128,5 (d), 128,1, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,3 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,7, 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
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Ejemplo 24 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 124)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-metoxietilamina (0.13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,7, 154,4 (d), 147,0, 141,5, 139,5, 135,2, 133,6, 131,9, 131,5, 129,4, 128,9, 128,5 (d), 128,0, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,3 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,7, 71,1, 58,8, 39,8, 20,4.
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Ejemplo 25 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 125)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando ciclohexilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 165,8, 154,4 (d), 147,1, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,5, 131,4, 129,3, 128,8, 128,6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 48,9, 33,2, 25,5, 24,9, 20,4.
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Ejemplo 26 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando etilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,6, 154,4 (d), 147,1, 141,3, 139,5, 135,2, 133,6, 132,1, 131,5, 129,3, 128,9, 128,6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 213,6, 35,0, 20,4, 14,8.
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Ejemplo 27 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 127)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 6-aminohexanol (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 166,9, 154,5 (d), 147,3, 141,2, 139,5, 135,1, 133,6, 132,1, 131,5, 129,0, 129,0, 128,6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,6 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,5, 62,6, 40,0, 32,5, 29,5, 26,6, 25,3, 20,3.
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Ejemplo 28 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando isopropilamina (0,13 mmol) como la amina, ^{13}C RMN(CDCl_{3}) \delta 195,7, 165,9, 154,5 (d), 147,2, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,3, 131,4, 129,2, 128,8, 128,6 (d), 127,7, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,5 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 42,1, 22,8, 20,3.
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Ejemplo 29 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isobutil-4-metil-benzamida (Compuesto 129)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando isobutilamina (0.13 mmol) como la amina, ^{13}C RMN(CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,8, 154,4 (d), 147,1, 141,3, 139,5, 135,1, 133,6, 132,3, 131,5, 129,3, 128,8, 128,6 (d), 127,9, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 47,4, 28,6, 20,4, 20,2.
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Ejemplo 30 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 130)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2,2-dimetilpropilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,9, 154,5 (d), 147,2, 141,3, 139,6, 135,1, 133,6, 132,4, 131,5, 129,2, 128,7, 128,6 (d), 128,0, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,5 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 51,0, 32,2, 27,3, 20,4.
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Ejemplo 31 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 131)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-metoxipropilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,4, 154,4 (d), 147,0, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,1, 131,6, 129,4, 129,0, 128,5 (d), 127,9, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 72,4, 58,8, 39,2, 28,7, 20,4.
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Ejemplo 32 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida (Compuesto 132)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 176,3, 166,3, 154,3 (d), 146,8, 141,5, 139,2, 135,0, 133,4, 131,8, 131,6, 129,7, 128,9, 128,7, 128,1 (d), 127,6 (d), 124,8 (d), 122,0 (d), 117,3, 116,9 (d), 113,8, 47,5, 39,6, 35,7, 30,9, 26,2, 20,5, 18,0.
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Ejemplo 33 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 133)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-dimetilaminoetilamina (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 166,7, 154,5 (d), 147,2, 141,4, 139,4, 135,1, 133,6, 131,8, 131,5, 129,3, 129,0, 128,5 (d), 128,3, 127,4 (d), 124,8 (d), 122,6 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 57,8, 44,9, 37,0, 20,4.
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Ejemplo 34 2-{3-[2-cloro-4-(4-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil éster del ácido 2-Metil-acrílico (Compuesto 134)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 404, usando 2-aminoetil éster del ácido 2-metilacrílico (61 mg, 0,37 mmol) como la amina y el compuesto 432 como el ácido (140 mg, 0,33 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 167,8, 166,7, 154,5 (d), 146,9, 141,8, 139,5, 135,9, 135,2, 133,5, 131,7, 131,6, 129,6, 129,0, 128,6 (d), 128,0, 127,3 (d), 126,3, 124,9 (d), 122,1 (d), 117,2, 117,0 (d), 113,8, 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.
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Ejemplo 35 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-cis(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 135)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-ciclohexanol (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 165,9, 154,3 (d), 146,9, 141,4, 139,5, 135,2, 133,6, 132,3, 131,6, 129,6, 128,9, 128,5 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,1 (d), 117,3, 117,0 (d), 113,8, 66,1, 47,4, 31,4, 27,2, 20,4.
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Ejemplo 36 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 136)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 4-Amino-ciclohexanol (0,13 mmol) como la amina. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,0, 154,4 (d), 146,9, 141,2, 139,6, 135,2, 133,6, 132,2, 131,5, 129,5, 128,9, 128,7 (d), 127,7, 127,2 (d), 124,9 (d), 122,2 (d), 117,2, 117,1 (d), 113,7, 69,8, 48,3, 34,0, 30,9, 20,4.
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Ejemplo 37 Éster terc-butílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbámico (Compuesto 137)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster terc-butílico del ácido (2-aminoetil)-carbámico (2,4 mmol) como la amina, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,8, 165,3, 155,6, 154,8 (d), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,6, 131,8, 131,0, 129,2, 127,8 (d), 127,2, 127,2 (d), 127,1, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115,8, 112,6, 77,6, 39,7, 39,5, 28,1, 19,6.
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Ejemplo 38 N-(2-Amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 138)
Una solución de compuesto 137 (100 mg, 0,8 mmol) en una mezcla de EtOAc (5 ml), metanol (5 ml), y 4M HCl (aq, 1,5 ml) se agitó a 70ºC durante 2 h. la mezcla bruta se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/DCM/trietil amina 20:80:1 como eluyente proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,8, 165,4, 154,8 (d), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,5, 131,7, 131,0, 129,2, 127,7 (d), 127,3, 127,1 (d), 127,0, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115,7, 112,6, 40,3, 40,0, 19,6.
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Ejemplo 39 Ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 139)
A una suspensión del compuesto 122 (100 mg, 0,28 mmol) en metanol (2 ml) se añadió agua (0,2 ml) seguido de hidróxido de litio (21 mg, 0,89 mmol). La mezcla se agitó después a reflujo durante 90 minutos La mezcla de reacción se hizo ácida (pH = 5) mediante la adición lenta de H_{2}SO_{4} (1 N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc con 0 a 2% de ácido acético como el eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,8, 171,0, 169,1, 165,4, 154,8 (d), 148,3, 139,9, 139,2, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (d), 127,5, 127,2 (d), 127,1, 125,2 (d), 124,8, 116,9 (d), 115,8, 112,6, 42,3, 40, 7, 19,6.
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Preparación 34
Éster metílico del ácido 3-(2-Cloro-4-nitro-benzoil)-4-metoxi-benzoico (compuesto 434)
Se cargó un matraz seco con éster metílico del ácido 3-yodo-4-metoxi-benzoico (8,9 g, 30,5 mmol) y el matraz se evaporó y después se cargó con argón y este procedimiento se repitió dos veces. Se añadió THF seco (50 ml), y la solución se enfrió hasta -50ºC; después se añadió cloruro de isopropilmagnesio (15,2 ml, 2,0 M en dietil éter, 30,5 mmol) lentamente durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC. Tras la finalización de la adición la mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 45 minutos.
Una solución de THF de ZnCl_{2} (5,19 g, 38,1 mmol, 1,0 M) se añadió gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min; después se añadieron cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (7,04 g, 32,0 mmol) y Cu(OA)_{2} (122 mg, 0,61 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 h la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua, después se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:6 seguido de 1:3 como el eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 35
Éster metílico del ácido 3-(4-Amino-2-cloro-benzoil)-4-metoxi-benzoico (compuesto 435)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 434 (22,9 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 36
Éster metílico del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 436)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 431, usando 1-bromo-2,4difluorobenceno (3.94 mmol) y el compuesto 435 (3.28 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
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Preparación 37/Ejemplo 279
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 437)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 436 (0,92 g, 2,13 mmol) en forma del éster El compuesto del título se usó sin purificación adicional. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,4, 166,4, 160,6, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 149,2, 133,8, 133,7, 133,5, 130,6, 129,2, 126,5, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 122,8, 114,7, 112,0, 111,7, 105,0 (dd), 56,1.
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Preparación 38
Cloruro de 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoílo (compuesto 438)
A una suspensión del compuesto 437 (292 mg, 0,7 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (100 \mul, 1 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título sin purificación adicional.
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Ejemplo 40 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 140)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,28 mmol) y el compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,7, 165,0, 159,2, 158,8 (dd), 155,6 (dd), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,5, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,7, 111,6, 105,0 (dd), 59,7, 56,0, 42,1.
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Ejemplo 41 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 141)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2,2-difluoroetilamina (0,28 mmol) y el compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,6, 165,5, 159,5, 158,8 (dd), 155,6 (dd), 149,2, 133,8, 133,6, 131,8, 129,2, 128,4, 126,5, 126,4 (dd), 125,5, 124,2 (dd), 114,8, 114,5 (t), 112,0 (dd), 111,8, 111,7, 105,0 (dd), 56,1, 41,5.
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Ejemplo 42 2-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 142)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-fluoro-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,7, 166,5, 160,6, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,7, 134,9, 133,4, 132,4, 129,7, 129,5, 128,7, 126,4, 124,5 (dd), 124,1 (dd), 116,0, 112,9, 111,6 (dd), 111,5, 104,9 (dd), 82,8 (d), 56,1, 40,5 (d).
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Ejemplo 43 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 143)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propane1,2-diol (0,28 mmol) y el compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,7, 165,3, 159,2, 158,8 (dd), 155,6 (dd), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,4, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,7, 111,6, 105,0 (dd), 70,4, 63,9, 56,0, 42,9.
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Ejemplo 44 N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (compuesto 144)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (0,28 mmol) y el compuesto 438 (0,14 mmol), La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,8, 171,1, 165,2, 159,4, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,3, 133,9, 133,7, 131,9, 129,1, 128,6, 126,7, 126,4 (dd), 126,2, 124,3 (dd), 114,9, 112,0 (dd), 111,8, 111,7, 105,1 (dd), 56,1, 42,4.
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Preparación 39
Cloruro de 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoílo(compuesto 439)
A una suspensión del compuesto 424 (1,8 g, 4,5 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (650 \mul, 9,0 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título sin ninguna purificación adicional.
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Ejemplo 45 N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 145)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (4,48 mmol) y el compuesto 439 (2,24 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,7, 170,8, 165,3, 158,9 (dd), 155,6 (dd), 149,5, 139,7, 139,3, 133,8, 133,7, 131,4, 131,0, 129,2, 127,3, 126,5 (dd), 126,3, 124,1 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 42,3, 19,6.
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Ejemplo 46 N-Bencil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 146)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando bencilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,6, 159,2 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,4, 139,8, 138,1, 135,3, 133,8, 131,7, 131,5, 128,9, 128,7, 128,3, 127,9, 127,8, 127,6, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,1, 112,6, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 44,1, 20,3
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Ejemplo 47 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzol]-N-(2-fluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 147)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-fluoro-etilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,9, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,6, 139,9, 135,3, 133,8, 131,6, 131,4, 128,9, 128,4, 127,7, 124,7 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 82,7 (d), 40,5 (d), 20,3.
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Ejemplo 48 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida (compuesto 148)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2,2,2-trifluoroetilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol), La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 166,9, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,5, 142,1, 140,0, 135,4, 133,9, 131,6, 130,6, 129,0, 128,2, 127,8, 124,8 (dd), 124,2 (c), 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 41,1 (c), 20,3.
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Ejemplo 49 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (compuesto 149)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando etilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,7, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,1, 139,7, 135,3, 133,8, 132,1, 131,5, 128,9, 128,4, 127,6, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 35,0, 20,3, 14,8.
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Ejemplo 50 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetil-4-metil-benzamida (compuesto 150)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando ciclohexil-metilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,8, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,2, 141,2, 139,7, 135,3, 133,8, 132,3, 131,5, 128,8, 128,7, 127,7, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 46,3, 38,0, 30,9, 26,4, 25,8, 20,4.
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Ejemplo 51 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 151)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 1-amino-2-propanol (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarilla. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 167,6, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,4, 139,8, 135,4, 133,9, 131,6, 131,5, 129,1, 128,4, 127,7, 124,7 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 67,4, 47,6, 21,0, 20,3.
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Ejemplo 52 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 152)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propano-1,2-diol (4,48 mmol) y el compuesto 439 (2,24 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 168,3, 159,3 (dd), 155,8 (dd), 148,6, 141,5, 139,9, 135,4, 134,0, 131,5, 130,9, 129,2, 128,0, 127,6, 124,8 (d), 124,1 (dd), 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 71,1, 63,8, 42,8, 20,3.
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Ejemplo 53 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 153)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-butan1-ol (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 167,4, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,5, 141,2, 139,8, 135,4, 133,9, 55 131,8, 131,4, 128,9, 128,2, 127,7, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 64,9, 53,8, 24,2, 20,3, 10,7.
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Ejemplo 54 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-benzamida (compuesto 154)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamina (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 166,9, 159,4 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 142,2, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,6, 129,0, 128,4, 127,9, 124,8 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 39,2 (t), 20,4.
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Ejemplo 55 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 155)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propanol (0,13 mmol) y el compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 167,6, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,4, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 128,9, 128,4, 127,7, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 60,0, 37,4, 31,9, 20,3.
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Ejemplo 56 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 156)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2metil-propano-1-ol (0,28 mmol) y el compuesto, 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 167,6, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,3, 140,0, 135,4, 133,9, 132,2, 131,5, 128,7, 128,4, 127,6, 124,7 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 70,6, 56,6, 24,7, 20,3.
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Ejemplo 57 3-2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metilbenzamide (compuesto 157)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propano-1,3-diol (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 167,7, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,5, 140,0, 135,4, 133,9, 132,0, 131,5, 128,7, 128,4, 127,7, 124,7 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 67,7, 59,2, 20,3, 20,0.
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Ejemplo 58 Éster metílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoy]-4-metil-benzoilamino}-acético (compuesto 158)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando el éster etílico del ácido amino-acético (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 170,0, 166,6, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,7, 131,6, 131,1, 129,0, 128,7, 128,0, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
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Ejemplo 59 3-[-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 159)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-butanol (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 166,8, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,2, 141,2, 139,6, 135,3, 133,7, 132,1, 131,5, 129,0, 128,7, 127,7, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 62,4, 39,9, 29,8, 26,3, 20,4.
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Ejemplo 60 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 160)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-4-metil-pentan-2-ol (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,0, 165,8, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 147,9, 141,0, 139,2, 135,1, 133,5, 133,3, 131,4, 129,1, 128,9, 128,2, 124,6 (dd), 124,3 (dd), 116,1, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 65,7, 53,8, 50,5, 28,4, 25,7, 24,6, 20,4.
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Ejemplo 61 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (compuesto 161)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-fenil-propilamina (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,6, 159,3 (dd), 155,6 (dd), 148,2, 141,4, 141,2, 139,6, 135,3, 133,8, 132,0, 131,5, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,6, 126,1, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 39,9, 33,5, 31,0, 20,3.
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Ejemplo 62 (R)-3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 162)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando (R)-leucinol (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 167,4, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 141,4, 139,8, 135,4, 133,8, 131,8, 131,5, 128,8, 128,6, 127,8, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 66,2, 50,6, 40,3, 25,1, 23,0, 22,3, 20,4.
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Ejemplo 64 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (compuesto 164)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando isopropilamina (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título as una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 165,9, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,2, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,3, 131,4, 128,7, 128,7, 127,6, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 42,0, 22,8, 20,3.
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Ejemplo 65 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (compuesto 165)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando ciclohexilamina (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,7, 165,8, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 141,0, 1,39,8, 135,4, 133,8, 132,5, 131,4, 128,8, 128,6, 127,6, 124,7 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 48,9, 33,2, 25,6, 24,9, 20,3.
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Ejemplo 66 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 166)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2,2-difluoro-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol), La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 167,1, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 142,0, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 113,6 (t), 112,8, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 42,3 (t), 20,4.
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Ejemplo 67 Éster metílico del ácido 5-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-4-oxo-pentanoico (compuesto 167)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster metílico del ácido 5-amino-4-oxopentanoico (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 203,9, 195,5, 172,9, 166,5, 159,2 (dd), 155,5 (dd), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,8, 131,6, 131,0, 129,0, 128,6, 127,9, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 52,0, 49,6, 34,6, 27,6, 20,4.
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Ejemplo 68 N-U2-Carbamoil-etilcarbamoil!)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 168)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-(2-aminoacetilamino)-propionamida (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 197,6, 176,6, 171,8, 169,4, 161,2 (dd), 158,0 (dd), 151,6, 142,5, 141,5, 136,4, 135,2, 132,5, 130,5, 129,0, 128,3, 127,7 (dd), 125,8 (dd), 116,6, 113,0, 112,7 (dd), 105,8 (dd), 44,2, 37,0, 35,9, 20,3.
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Ejemplo 69 Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 169)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster etílico del ácido (2-aminoacetilamino)-acético (0,28 mmol) y el compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,7, 169,7, 169,4, 165,4, 158,9 (dd), 155,7 (dd), 149,4, 139,9, 139,4, 133,8, 133,8, 131,2, 131,0, 129,3, 127,4, 126,5 (dd), 126,4, 124,1 (dd), 114,9, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 60,3, 42,2, 40,5, 19,6, 14,0.
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Ejemplo 70 N-Alil-3-[2-cloro-4-(difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 170)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando alilamina (0,50 mmol) y el compuesto 439 (0,25 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,5, 159,3 (dd), 155,6 (dd), 148,1, 141,5, 139,7, 135,3, 134,0, 133,7, 131,8, 131,6, 128,9, 128,8, 127,7, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 116,9, 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 42,5, 20,4.
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Ejemplo 71 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-sulfamoil-etil)-benzamida (compuesto 171)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando amida del ácido 2-aminoetanosulfónico (0,50 mmol) y el compuesto 439 (0,25 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,6, 165,3, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,5, 139,8, 139,5, 133,8, 131,4, 131,1, 129,0, 127,1, 126,5 (dd), 126,2, 124,1 (dd), 114,9, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 53,5, 34,7, 19,6.
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Ejemplo 72 N-(2-Acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 172)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando N-(2-aminoetil)-acetamida (0,50 mmol) y el compuesto 439 (0,25 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 172,1, 167,6, 159,3 (dd), 155,8 (dd), 148,6, 141,3, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 131,3, 129,0, 128,1, 127,9, 124,9 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,5, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 40,9, 39,8, 23,0, 20,3.
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Preparación 40
S-piridin-2-il éster del ácido 4-Bromo-2-cloro-tiobenzoico (compuesto 440)
Una mezcla de ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (5,00 g, 21,24 mmol), 2,2'-ditiodipiridina (4,68 g, 21,24 mmol) y trifenilfosfina (5,57 g, 21,24 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los cristales se filtraron y se lavaron con éter de petróleo proporcionando el compuesto del título.
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Preparación 41
3-(4-Bromo-2-cloro-benzoil)-4-metoxi-benzoico éster metílico del ácido (compuesto 441)
A una solución de éster metílico del ácido 3-yodo-4-metoxi-benzoico (6,31 g, 21,6 mmol) en THF (20 ml) se añadió 2 M solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (11,0 ml, 22,00 mmol) a -50ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos después se añadió el compuesto 440 (5,91 g, 18 mmol), La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Después, la solución se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró a vacío. El resto se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, que se solidificó hasta un sólido de color blanco.
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Preparación 42
Éster metílico del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 442)
Una mezcla del compuesto 441 (4,65 g, 12,1 mmol), 2,6-difluoroanilina (1,87 g, 14,5 mmol), diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (231 mg, 0,48 mmol), Pd(OAc)_{2} (54 mg, 0,24 mmol), CS_{2}CO_{3} (8,3 g, 16,9 mmol) y celita (4,0 g) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó a 130ºC durante 18 h. La mezcla se concentró conjuntamente con gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 43/Ejemplo 280
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 443)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 442 (1,00 g, 2,40 mmol) en forma del éster. El compuesto del título se usó sin purificación adicional. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,5, 166,4, 160,6, 157,5 (dd), 149,0, 133,9, 133,5, 133,3, 130,6, 129,1, 126,7, 126,5 (t), 122,9, 116,4 (t), 114,6, 112,5 (m), 112,0, 111,7, 56,1.
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Preparación 44
Cloruro de 3-[-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoílo (compuesto 444)
A una suspensión del compuesto 443 (590 mg, 1,4 mmol) en tolueno (7 ml) se añadió cloruro de tionilo (206 \mul, 2.8 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título sin purificación adicional.
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Ejemplo 73 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 173)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CD_{3}CN) \delta 193,6, 167,5, 161,1, 159,0 (dd), 149,9, 135,0, 134,4, 132,8, 130,5, 129,7, 129,4, 127,9, 127,6 (t), 117,8 (t), 116,3, 113,3 (m), 113,2, 112,8, 62,0, 56,9, 43,5.
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Ejemplo 74 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 174)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-fluoro-etil-amina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,9, 166,6, 160,6, 157,5 (dd), 147,7, 134,6, 133,0, 132,4, 129,5, 129,4, 128,7, 126,4, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,5, 82,7 (d), 56,0, 40,5 (d)
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Ejemplo 75 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 175)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propano-1,2-diol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (acetona-D_{6}) \delta 192,8, 167,7, 161,1, 159,0 (dd), 149,8, 134,8, 134,1, 132,8, 130,6, 129,6, 129,5, 127,6, 127,4 (t), 118,1 (t), 116,1, 113,1 (m), 113,0, 112,4, 72,2, 64,6, 56,5, 43,9.
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Ejemplo 76 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 176)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1-ol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 193,1, 167,4, 160,5, 157,5 (dd), 147,9, 134,6, 133,2, 132,4, 129,3, 129,1, 128,7, 126,4, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,7, 112,2 (m), 111,5, 59,7, 56,0, 37,1, 32,1.
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Ejemplo 77 3-[2-Cloro-4-(2, 6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-phenetil-benzamida (compuesto 177)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando feniletilamina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,8, 166,3, 160,5, 157,4 (dd), 147,5, 138,9, 134,5, 132,9, 132,5, 129,8, 129,2, 128,8, 128,7, 128,4, 126,9, 126,6, 125,6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,6, 56,0, 41,3, 35,8.
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Ejemplo 78 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 178)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propan-1-ol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,9, 167,3, 160,5, 157,5 (dd), 147,8, 134,6, 133,1, 132,5, 129,3, 129,3, 128,5, 127,0, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,7, 112,2 (m), 111,5, 70,7, 56,6, 56,0, 24,7.
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Ejemplo 79 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (compuesto 179)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-morfolin-4il-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,9, 166,3, 160,5, 157,5 (dd), 147,7, 134,5, 133,0, 132,5, 129,5, 129,3, 128,6, 126,9, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,7, 112,2 (m), 111,6, 66,9, 57,0, 56,0, 53,3, 36,2.
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Ejemplo 80 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 180)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2metil-propano-1,3-diol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 193,0, 167,6, 160,6, 157,4 (dd), 147,7, 134,7, 133,2, 132,4, 129,3, 129,3, 128,8, 126,8, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,4, 67,6, 59,3, 56,0, 20,0.
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Ejemplo 81 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (compuesto 181)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-metilaminoetanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,8, 159,4, 157,4 (dd), 147,5, 134,5, 133,0, 132,7, 129,7, 129,7, 129,1, 125,6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,6, 61,2, 56,0
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Ejemplo 82 Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoilamino}-acético (compuesto 182)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster etílico del ácido amino-acético (0,84 mmol) y el compuesto 444 (0,42 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,8, 170,1, 166,4, 160,7, 157,5 (dd), 147,6, 134,6, 133,1, 132,4, 129,5, 129,4, 128,9, 126,0, 125,6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,5, 61,6, 56,0, 41,9, 14,2.
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Ejemplo 83 Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-etoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 183)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando el éster etílico del ácido (2-amino-acetilamino)-acético (0.84 mmol) y el compuesto 444 (0.42 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,9, 169,9, 169,7, 166,9, 160,7, 157,5 (dd), 147,8, 134,6, 133,2, 132,4, 129,4, 129,3, 129,2, 125,7, 125,6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,4, 61,5, 56,0, 43,7, 41,4, 14,1.
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Ejemplo 84 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 184)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-(2-hidroxietilamino)-etanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título. ^{13}C RMN(CDCl_{3}) \delta 193,0, 172,8, 159,1, 157,4 (dd), 147,6, 134,5, 133,1, 132,5, 129,8, 129,5, 129,2, 128,3, 125,6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,6, 60,7 (s a), 53,5 (s a), 49,9 (s a).
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Ejemplo 85 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (compuesto 185)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando bis-(2-metoxietil)-amina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,9, 171,4, 158,8, 157,5 (dd), 147,7, 134,5, 133,1, 132,2, 129,5, 129,5, 129,1, 128,8, 125,6 (t), 117,2 (t), 115,9, 112,6, 112,1 (m), 111,5, 70,6, 58,8, 56,0, 49,9 (s a), 45,5 (s a).
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Preparación 45 Éster metílico del ácido 3-[2-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (compuesto 445)
1-Bromo-3-fluoro-2-metil-benceno (189 mg, 1.0 mmol) se disolvió en 4 ml de 1,4-dioxano seco en una atmósfera de argón. El compuesto 402 (304 mg, 1,00 mmol) se añadió y se disolvió en el disolvente. Se añadieron diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (19 mg, 0,04 mmol), Pd(OAc)_{2} (5 mg, 0,02 mmol) y CS_{2}CO_{3} (407 mg, 1,25 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120ºC durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4, como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
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Preparación 51
Éster metílico del ácido 3-[2-cloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 451)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 445, usando 1-bromo-4fluoro-benceno (110 \mul, 1,0 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título.
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Ejemplo 90 3-[2-Cloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 190)
A una solución del compuesto 451 (96 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y 2-amino-etanol (0,50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (50 mg, 0,36 mmol) y se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron sobre gel de sílice a vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 167,9, 159,5 (d), 149,5, 141,0, 140,0, 135,8 (d), 135,5, 134,2, 131,4, 128,9, 127,4, 126,8, 123,9 (d), 116,3 (d), 115,7, 112,1, 61,7, 42,9, 20,2.
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Preparación 61
Éster metílico del ácido 4-cloro-3-(2-cloro-4-nitro-benzoil)-benzoico (compuesto 461)
Se cargó un matraz seco con éster metílico del ácido 4-cloro-3-yodo-benzoico (5,0 g, 16,9 mmol) y el matraz se evaporó y después se cargó con argón y este procedimiento se repitió dos veces. Se añadió THF seco (35 ml), y la solución se enfrió hasta -40ºC; después se añadió cloruro de isopropilmagnesio (8,85 ml, 2,0 M en dietil éter, 17,7 mmol) lentamente durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC. Tras la finalización de la adición la mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 45 minutos. Se añadió una solución en THF de ZnCl_{2} (2,32 g, 17,0 mmol, 0,9 M) gota a gota durante 20 minutos La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min; después se añadieron cloruro 2-cloro-4-nitro-benzoílo (3,7 g, 17 mmol) y Cu(OAc)_{2} (68 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 h la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua, después se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo 1:6 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 62
Éster metílico del ácido 3-(4-Amino-2-cloro-benzoil)-4-cloro-benzoico (compuesto 462)
A una solución del compuesto 461 (3.31 g, 9.35 mmol) en metanol (125 ml) se añadió polvo de cinc (6,1 g, 94 mmol) y cloruro de amonio (2,5 g, 47 mmol) de una vez bajo agitación. Un tubo de CaCl_{2} se montó sobre el matraz y el matraz se colocó en un baño de aceite con una temperatura de 90ºC. Después de 18 h la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/pentano 1:1 como el eluyente, El producto se trituró en DCM y después se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
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Preparación 63
Éster metílico del ácido 4-cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-benzoico (compuesto 463)
1-Bromo-2,4-difluorobenceno (87 \mul, 0,77 mmol) se disolvió en 2,5 ml tolueno seco en una atmósfera de argón.
El compuesto 462 (250 mg, 0,77 mmol) se añadió y se disolvió en el disolvente. Se añadieron 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (13 mg, 0,023 mmol), Pd(OAc)_{2} (3,5 mg, 0,015 mmol) y CS_{2}CO_{3} (352 mg, 1,08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo 1:2 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
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Ejemplo 104 4-Cloro-3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (compuesto 204)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 ml) y el compuesto 463 (0,12 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/DCM 7:93 produciendo el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 190,9, 164,6, 159,1 (dd), 156,0 (dd), 150,4, 139,4, 134,9, 134,8, 133,4, 132,9, 130,4, 130,0, 127,8, 127,0 (dd), 124,4, 123,9 (dd), 115,2, 112,1 (dd), 111,9, 105,2 (dd), 59,6, 42,4.
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Preparación 91
S-piridin-2-il éster ácido 2-metil-5-nitro-tiobenzoico (compuesto 491)
Se disolvieron ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (22,5 g, 124 mmol), 2,2'-ditiopiridina (27,5 g, 124 mmol) y trifenilfosfina (32,6 g, 124 mmol) en CH_{3}CN (650 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con cantidades pequeñas de CH_{3}CN. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
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Preparación 92
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (compuesto 492)
La reacción se desarrolló en una atmósfera de argón usando cristalería seca. Se disolvió 4-bromo-2-cloroyodobenceno (25.5 g, 80,9 mmol) en THF seco (400 ml) y se enfrió hasta -60ºC. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 40,4 ml, 80,9 mmol) bajo agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -40ºC y la mezcla se agitó a -40ºC durante 4 h. El compuesto 491 (22,2 g, 80,9 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a -40ºC durante 3 h después de lo cual se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. Una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 1 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo (40-60) 2:3 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino de color amarillo.
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Preparación 93
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (compuesto 493)
El compuesto 492 (5,4 g, 15,2 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano seco (150 ml) en un recipiente con tapón de rosca de 200 ml. Se añadió 2,4-difluoroanilina (1,7 ml, 16,7 mmol) y se sopló argón sobre la mezcla. Se añadieron CS_{2}CO_{3} (14,9 g, 45,7 mmol), BINAP (0,38 g, 0,6 mmol) y Pd(OAc)_{2} (0,14 g, 0,6 mmol) y se sopló argón a través de la mezcla y se cerró el recipiente de tapón de rosca. La mezcla se agitó a 100ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y EtOAc (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo (40-60) 2:3 -> 1:1 -> 1:0 seguido de EtOAc como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino de color amarillo.
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Preparación 94
(5-Amino-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 494)
El compuesto 493 (6,0 g, 14,9 mmol) se disolvió en MeOH (350 ml). Se añadieron polvo de cinc (12,69 g, 194 mmol) y NH_{4}Cl (5,59 g, 104 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el sólido se disolvió en EtOAc (150 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino ligeramente coloreado.
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Preparación 95
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-yodo-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 495)
El compuesto 494 (0,62 g, 1,66 mmol) se disolvió en acetona (14 ml). Se añadió HCl concentrado (37%, 0,69 ml, 8,3 mmol) y la solución se enfrió en un bañó de hielo. Se disolvió NaNO_{2} (0,14 g, 1,99 mmol) en H_{2}O (1 ml) y se añadió a la solución anterior durante 15 minutos. La temperatura interna se mantuvo a 0ºC-2ºC durante la adición. La suspensión se agitó en un baño de hielo durante 0,5 h, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de KI (0,41 g, 2,45 mmol) y 12 (0,31 g, 1,22 mmol) en H_{2}O (4 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. H_{2}O (20 ml) y EtOAc (20 ml) se añadió y se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHSO_{3} acuoso, después con Na_{2}CO_{3} acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:5 proporcionando el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino ligeramente coloreado.
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Ejemplo 141 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metoxi-propionamida (compuesto 241)
Ácido 3-metoxipropiónico (0,022 ml, 0,23 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) (0,09 g, 0,23 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,048 ml, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,067 g, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 169,8, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,7, 139,6, 135,6, 135,2, 133,7, 133,4, 131,8, 129,2, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 122,5, 120,8, 116,3, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 68,5, 58,9, 37,9, 19,8.
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Ejemplo 142 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-propionamida (compuestos 242)
Se disolvió ácido propiónico (0,01 ml, 0,13 mmol) en DMF seco (5 ml). HATU (0,05 g, 0,13 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,027 ml, 0,2 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,038 g, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,1, 172,4, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,0, 139,5, 135,7, 135,1, 133,7, 133,2, 131,8, 128,8, 124,6 (dd), 124,3 (dd), 122,5, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 30,5, 19,7, 9,6.
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Ejemplo 143 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (compuesto 243)
Ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (0,017 ml, 0,15 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml). HATU (0,055 g, 0,15 mmol) se añadió seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,03 ml, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual el compuesto 494 (0,042 g, 0,11 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 168,4, 159,1 (dd), 155,6 (dd), 147,9, 139,4, 135,1, 135,1, 133,7, 133,5, 131,9, 129,2, 124,5 (dd), 124,4 (dd), 122,3, 120,7, 116,1, 112,7, 111,6 (40), 104,9 (dd), 71,4, 71,3, 70,4, 58,9, 19,8.
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Ejemplo 144 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-propionamida (compuesto 244)
Clorhidrato del ácido 3-(4-morfolino)propiónico (0,027 g, 0,14 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml). Se añadió HATU (0,052 g, 0,14 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,035 ml, 0,26 mmol). La mezcla se agitó durante durante 0,5 h después de cual se añadió el compuesto 494 (0,039 g, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de MeOH/diclorometano 1:50 -> 1:12 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 170,2, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,6, 138,9, 136,2, 134,8, 133,5, 133,2, 132,1, 129,6, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 122,1, 121,0, 116,1, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 66,9, 54,0, 52,7, 32,1, 20,0.
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Ejemplo 145 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-hidroxi-propionamida (compuesto 245)
Ácido 3-Hidroxipropiónico (30% en H_{2}O, 0,33 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml), se añadió HATU (0,125 g, 0,33 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,061 ml, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,094 g, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,1, 169,8, 158,8 (dd), 155,6 (dd), 149,1, 139,0, 136,9, 133,4, 133,3, 131,3, 130,9, 127,0, 126,4 (dd), 124,3 (dd), 121,1, 119,4, 114,7, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 57,3, 40,0, 19,1.
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Ejemplo 146 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-furan-2-il-propionamida (compuesto 246)
Ácido 3-(2-Furfuril)propiónico (0,02 g, 0,14 mmol) se disolvió en DMF seco (4 ml). Se añadió HATU (0,053 g, 0,14 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 ml, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 -> 2:3 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,0, 170,1, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 154,1, 147,9, 141,3, 139,5, 135,4, 135,1, 133,7, 133,5, 131,8, 128,9, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 122,6, 120,8, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 110,3, 105,7, 104,9 (dd), 35,8, 23,8, 19,8.
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Ejemplo 147 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-bencil]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (compuesto 247)
Ácido 2-Hidroxibenzoico (0,019 g, 0,14 mmol) se disolvió en DMF seco (4 ml). Se añadió HATU (0,053 g, 0,14 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 ml, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 -> 3:2 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,0, 168,5, 161,7, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,1, 139,7, 135,3, 134,7, 134,5, 134,4, 133,8, 132,0, 128,7, 125,9, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 124,0, 122,1, 119,0, 118,8, 116,2, 114,6, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 19,8.
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Ejemplo 148 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamida (compuesto 248)
Ácido hidantoin-5-acético (0,022 g, 0,14 mmol) se disolvió en DMF seco (4 ml). Se añadió HATU (0,053 g, 0,14 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 ml, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:100 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,1, 177,6, 169,6,161,1 (dd), 160,0, 157,9 (dd), 151,3, 141,1, 137,5, 136,1, 134,9, 134,1, 132,7, 128,8, 127,5 (dd), 126,0 (dd), 123,4, 121,8, 116,5, 113,0, 112,7 (dd), 105,8 (dd), 56,7, 39,2, 19,8.
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Ejemplo 149 {3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido 2,6-Dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carboxílico (compuesto 249)
Se disolvió ácido D,L-dihidroorótico (0,022 g, 0,14 mmol) en DMF seco (4 ml). Se añadió HATU (0,053 g, 0,14 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 ml, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) se añadió, La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAe/acetona 10:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,9, 169,2, 169,0,158,7 (dd), 155,7 (dd), 153,6, 149,2, 139,2, 136,1, 133,4, 133,3, 131,7, 131,5, 126,8, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 121,4, 119,6, 114,7, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 50,3, 38,9, 19,1.
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Ejemplo 150 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilcarbamoil}-etil éster del ácido acílico (compuesto 250)
Se disolvió acrilato de 2-carboxietilo (0,041 ml, 0,35 mmol) en DMF seco (7 ml). Se añadió HATU (0,13 g, 0,35 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,07 ml, 0,54 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,10 g, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAe/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 70:30 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (DMSO d_{6}) \delta 196,1, 168,3, 166,1, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,2, 139,6, 135,4, 135,1, 133,8, 133,5, 131,8, 131,4, 128,6, 128,0, 124,6 (dd), 124,3 (dd), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 60,4, 36,6, 19,7.
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Ejemplo 151 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (compuesto 251)
Ácido 3-metiltiopropiónico (0,067 g, 0,55 mmol) se disolvió en DMF seco (16 ml). Se añadió HATU (0,21 g, 0,55 mmol) seguido de la adición de 2,4,6-trimetilpiridina (0,11 ml, 0,86 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h después de lo cual se añadió el compuesto 494 (0,16 g, 0.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 -> 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,1, 169,8, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,0, 139,6, 135,5, 135,2, 133,8, 133,5, 131,8, 128,7, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 37,2, 29,7, 19,8, 15,7.
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Ejemplo 152 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-bencil]-4-metil-fenil}-3-metanosulfonil-propionamida (compuesto 252)
El compuesto 251 (0,22 g, 0,45 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,3 g, aproximadamente, 1,4 mmol) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{5} (0,34 g) y se continuó la agitación durante 0,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se agitó con K_{2}CO_{3} durante 0,5 h. Se añadió MgSO_{4} y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 -> 100:0 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,0,167,4,159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,0, 139,7, 135,3, 135,2, 133,8, 133,6, 131,9, 128,8, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 122,6, 120,6, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 50,1, 41,6, 29,4, 19,8.
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Ejemplo 153 {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido etanosulfónico (compuesto 253)
Compuesto 494 (0,045 g, 0,12 mmol) se disolvió en piridina (0,3 ml). Se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,017 ml, 0,18 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el aceite se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 40:60 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 140,4, 135,3, 134,5, 134,5, 133,8, 132,5, 128,5, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 123,2, 121,6, 116,1, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 45,9, 19,7, 8,1.
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Ejemplo 154 N-{3-[2-Cloro-4-(2-4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 254)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 253 usando el compuesto 494 (0,04 g, 0,11 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,033 g, 0,16 mmol) en piridina (0,3 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 163,1, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,0, 139,8, 135,1, 134,9, 134,1, 133,5, 132,2, 130,3, 129,4, 128,7, 124,6, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 122,9, 116,1, 114,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 55,6, 19,7.
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Ejemplo 155 N-(5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 255)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 253 usando el compuesto 494 (0,042 g, 0,11 mmol) y cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo (0,043 g, 0,17 mmol) en piridina (0.3 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 25:75 -> 0:100 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 169,1, 159,7, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 153,3, 148,4, 140,2, 135,5, 135,1, 133,7, 133,6, 132,3, 128,0, 125,5, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 123,6, 122,0, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 22,9, 19,8, 16,3.
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Ejemplo 156 5-Acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-bencenosulfonamida (compuesto 256)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 253 usando el compuesto 494 (0,043 g, 0,12 mmol) y cloruro de 2-cloro-5-acetilbencenosulfonilo (0,044 g, 0,17 mmol) en piridina (0.3 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 195,3, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 140,2, 136,5, 136,2, 135,8, 135,6, 135,1, 133,5, 133,3, 132,8, 132,4, 132,1, 131,9, 128,4, 124,7 (dd), 124,6, 124,1 (dd), 122,7, 116,0, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 26,6, 19,7.
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Ejemplo 157 {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico (compuesto 257)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 253 usando el compuesto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) y cloruro de naftaleno-2-sulfonilo (0,037 g, 0,16 mmol) en piridina (0,3 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,7, 139,8, 135,8, 135,4, 135,0, 135,0, 133,8, 133,3, 132,3, 132,0, 129,4, 129,4, 128,9, 128,8, 127,9, 127,5, 125,0, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 123,4, 122,3, 116,1, 112,7, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 19,7.
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Ejemplo 158 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida (compuesto 258)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 253 usando el compuesto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) y cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (0,031 g, 0,16 mmol) en piridina (0.3 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,2, 140,2, 135,1, 134,4, 134,4, 133,7, 132,5, 130,8, 128,9, 128,9, 128,7, 128,4, 124,7 (dd), 124,2 (dd), 122,8, 121,2, 116,0, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 35 (dd), 57,4, 19,7.
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Ejemplo 159 2-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-etil éster del ácido 2-metilacrílio (compuesto 259)
El compuesto 494 (0,055 g, 0,15 mmol) se disolvió en piridina seca (0,3 ml) y se añadió metacrilato de isocianatoetilo (0,031 ml, 0,22 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió H_{2}O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,5, 167,5, 159,2 (dd), 155,8, 155,6 (dd), 148,2, 139,7, 136,3, 1,35,9, 135,1, 133,9, 132,4, 132,0, 128,6, 126,1, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 123,3, 121,2, 116,3, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 63,9, 39,3, 19,6, 18,2.
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Ejemplo 160 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(2-hidroxi-etil)-urea (compuesto 260)
El compuesto 259 (0,05 g, 0,095 mmol) se disolvió en EtOH (2,5 ml). Se añadió 2 N NaOH (0,25 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (2 ml). Se añadieron H_{2}O y EtOAc y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,5, 161,1 (dd), 158,4, 157,9 (dd), 151,2, 141,0, 138,8, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,4 (dd), 126,0 (dd), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,7 (dd), 105,8 (dd), 62,3, 43,3, 19,7.
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Ejemplo 161 Éster etílico del ácido (3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-acético (compuesto 261)
Compuesto 494 (0,047 g, 0,13 mmol) se disolvió en piridina (0.3 ml) y se añadió isocianatoacetato de etilo (0,022 ml, 0,19 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,2, 170,7, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 155,0, 149,0, 139,0, 137,8, 133,3, 131,4, 129,1, 127,0, 126,3 (dd), 124,3 (dd), 120,0, 118,1, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 60,2, 41,3, 19,0, 14,0.
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Ejemplo 162 1-{3-[2-Cloro-4-(2-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea (compuesto 262)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en piridina (0,2 ml) y se añadió isocianato de 3-metoxifenilo (0,016 ml, 0,12 mmol), La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259, El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:3 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,3, 161,7, 161,0 (dd), 157,9 (dd), 155,3, 151,2, 141,6, 141,2, 138,3, 136,2, 135,0, 132,7, 132,6, 130,6, 128,7, 127,4 (dd), 25 126,0 (dd), 122,8, 121,1, 116,7, 113,0, 112,2, 112,6 (dd), 109,5, 106,3, 105,8 (dd), 55,7, 19,7.
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Ejemplo 163 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (compuesto 263)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en piridina (0,2 ml) e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0,017 ml, 0,12 mmol) se añadió. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:3 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado, ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,3, 161,1 (dd), 157,9 (dd), 155,0, 151,3, 141,5, 141,2, 138,1, 136,2, 135,0, 132,9, 132,8, 132,2 (c), 130,7, 128,8, 127,5 (dd), 126,0 (dd), 125,6 (c), 123,4, 123,0, 121,2, 120,0 (c), 116,6, 1,15,5 (c), 113,0, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 19,7.
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Ejemplo 164 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-propil-urea (compuesto 264)
Compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en piridina (0,2 ml) y se añadió isocianato de n-propilo (0,011 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,5, 161,0 (dd), 158,3,157,9 (dd), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (dd), 126,0 (dd), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 42,6, 24,4, 19,7, 11,6.
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Ejemplo 165 Éster etílico del ácido 3-(3-{3-[2-cloro-4-[2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-propiónico (compuesto 265)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en piridina (0,2 ml) y se añadió 3-isocianatopropionato de etilo (0,016 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1;1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,4, 173,8, 161,0 (dd), 158,0, 157,8 (dd), 151,1, 141,0, 138,7, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,8, 127,4 (dd), 126,0 (dd), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 61,7, 36,7, 35,8, 19,7, 14,5.
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Ejemplo 166 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-ciclohexil-urea (compuesto 266)
El compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) se disolvió en piridina (0,5 ml) y se añadió isocianato de ciclohexilo (0,036 ml, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,5, 161,0 (dd), 157,9 (dd), 157,4, 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,0, 128,9, 127,4 (dd), 126,0 (dd), 122,5, 120,8, 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 49,8, 34,5, 26,7, 26,0, 19,7.
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Ejemplo 167 1-Alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 267)
Compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) se disolvió en piridina (0,5 ml) y se añadió isocianato de alilo (0,025 ml, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,5, 161,1 (dd), 158,0, 157,9 (dd), 151,2, 141,0, 138,8, 136,6, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,5 (dd), 126,0 (dd), 122,6, 121,0, 116,6, 115,7, 112,9, 112,7 (dd), 105,8 (dd), 43,2, 19,7.
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Ejemplo 168 1-Bencil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-bencil]-4-metilfenil}-urea (compuesto 268)
El compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) se disolvió en piridina (0,5 ml) y se añadió isocianato de bencilo (0,035 ml, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:100 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,3, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 155,2, 149,1, 140,3, 139,1, 138,2, 133,4, 131,4, 129,0, 128,3, 127,1, 126,7, 126,4 (dd), 124,4 (dd), 120,1, 118,2, 114,9, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd), 42,7, 19,1.
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Ejemplo 169 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-etil-urea (compuesto 269)
El compuesto 494 (0,04 g, 0,11 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de etilo (0,013 ml, 0,16 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 -> 100:0 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un compuesto amorfo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,6, 159,0 (dd), 156,0 (dd), 155,3, 149,2, 139,3, 138,3, 133,7, 133,5, 131,5, 129,2, 127,5, 126,4 (dd), 124,5 (dd), 120,2, 118,4, 115,1, 112,1 (dd), 112,0, 105,1 (dd), 34,0, 19,1, 15,4.
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Ejemplo 170 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenil-urea (compuesto 270)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de fenilo (0,013 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación de compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un compuesto amorfo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,1, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 152,3, 148,9, 139,3, 139,1, 137,2, 133,4, 131,5, 129,6, 128,7, 127,0, 126,2 (dd), 124,2 (dd), 121,8, 120,3, 118,4, 118,2, 118,1, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 19,0.
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Ejemplo 171 1-Butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 271)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de n-butilo (0,014 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación de compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente, esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,5, 161,0 (dd), 158,3, 157,9 (dd), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (dd), 126,0 (dd), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 40,6, 33,3, 21,0, 19,7, 14,1.
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Ejemplo 172 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenetil-urea (compuesto 272)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de 2-feniletilo (0,016 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,5, 159,2 (dd), 156,0, 155,6 (dd), 148,1, 139,6, 138,9, 136,5, 135,1, 133,9, 132,2, 131,9, 128,7, 128,5, 126,4, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 123,1, 121,1, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 41,5, 36,3, 19,6.
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Ejemplo 173 Éster metílico del ácido 2-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-benzoico (compuesto 273)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió 2-isocianatobenzoato de de metilo (0,021 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. se añadió 2-isocianatobenzoato de metilo (0,01 ml, 0,06 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 40:60 como el eluyente. esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 169,0, 159,0 (dd), 155,4 (dd), 152,4, 147,6, 142,5, 139,5, 135,6, 135,1, 134,6, 133,6, 133,4, 132,1, 130,8, 129,4, 124,5 (dd), 124,1 (dd), 123,3, 121,7, 121,3, 119,8, 116,3, 114,3, 112,8, 111,5 (dd), 104,9 (dd), 52,2, 19,8.
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Ejemplo 174 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil-4-metil-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-urea (compuesto 274)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de 3-cianofenilo (0,017 g, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. Se añadió isocianato de 3-cianofenilo (0,09 g, 0,06 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:100 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,1, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 152,4, 149,2, 140,5, 139,3, 137,0, 133,5, 131,6, 130,2, 130,1, 126,9, 126,5 (dd), 125,4, 124,3 (dd), 123,0, 121,1, 120,8, 118,9, 118,8, 114,9, 112,0 (dd), 111,9, 111,6, 105,1 (dd), 19,1.
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Ejemplo 175 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 275)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de isopropilo (0,012 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. Se añadió isocianato de isopropilo (0,006 ml, 0,06 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 24 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado, ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,4, 160,9 (dd), 157,8 (dd), 157,4, 151,1, 140,9, 138,7, 136,1, 134,9, 132,6, 131,9, 128,7, 127,3 (dd), 125,9 (dd), 122,4, 120,7, 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,7 (dd), 42,8, 23,4, 19,6.
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Ejemplo 176 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(4-metoxi-fenil)-urea (compuesto 276)
El compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió isocianato de 4-metoxifenilo (0,016 ml, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 18 h. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeON/CH_{2}Cl_{2} 1:100 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. -^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,2, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 154,6, 152,7, 149,1, 139,2, 137,6, 133,5, 132,5, 131,5, 129,5, 127,0, 126,4 (dd), 124,4 (dd), 120,4, 120,2, 119,9, 118,5, 114,9, 114,0, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd), 55,2, 19,1.
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Ejemplo 177 Éster bencílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 277)
El compuesto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} seco (1,5 ml) en una atmósfera de argón en un recipiente de tapón de rosca. Se añadió K_{2}CO_{3} (0,044 g, 0,32 mmol) seguido de cloroformiato de bencilo (0,046 ml, 0,032 mmol), La suspensión se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadieron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 198,3, 161,0 (dd), 157,8 (dd), 155,8, 151,1, 141,1, 138,0, 136,2, 135,0, 132,8, 132,7, 129,5, 129,1, 129,0, 128,7, 127,3 (dd), 126,0 (dd), 122,3, 120,6, 116,7, 112,9, 112,6 (dd), 105,7 (dd), 67,6, 19,7.
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Ejemplo 178 Éster alílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 278)
El compuesto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} seco (1.5 ml) en una atmósfera de argón en un recipiente de tapón de rosca. Se añadió K_{2}CO_{3} (0,044 g, 0,32 mmol) se añadió seguido de cloroformiato de alilo (0,034 ml, 0,032 mmol). La suspensión se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 277. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 5:95 -> 30:70 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 153,2, 147,7, 139,6, 135,4, 135,2, 133,6, 132,9, 132,3, 132,0, 129,3, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 121,3, 119,7, 118,3, 116,3, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 65,9, 19,7.
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Ejemplo 179 Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 279)
El compuesto 494 (0,039 g, 0,1 mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) en una atmósfera de argón, Se añadió K_{2}CO_{3} (0,029 g, 0,21 mmol) se añadió seguido de cloroformiato de etilo (0,02 ml, 0,021 mmol). La suspensión se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Tratamiento como se ha revelado en la preparación del compuesto 277. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,0, 159,1 (dd), 155,6 (dd), 153,7, 147,9, 139,5, 135,6, 135,1, 133,6, 132,6, 131,9, 129,1, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 121,3, 119,8, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 61,3, 19,7, 14,5.
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Ejemplo 181 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 281)
El compuesto 494 (0,033 g, 0,09 mmol) se suspendió en MeOH (1 ml). Se añadieron 3-hidroxi-butiraldehído (0,023 g, 0,27 mmol) y NaCN(BH_{3}) (0,055 g, 0,88 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron de nuevo 3-hidroxi-butiraldehído (0,023 g, 0,27 mmol) y NaCN(BH_{3}) (0,055 g, 0,88 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,7, 159,0 (dd), 155,4 (dd), 147,3, 146,0, 139,6, 135,0, 133,5, 132,0, 129,9, 126,7, 124,6 (dd), 124,0 (dd), 116,3, 115,9, 114,6, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 67,5, 42,1, 38,0, 24,0, 19,4.
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Ejemplo 182 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 282)
El compuesto 495 (0,039 g, 0,081 mmol) se disolvió en 1,2-dimetoxietano (0,8 ml) en un recipiente de tapón de rosca, se añadieron ácido 3-(hidroximetil)fenilbórico (0,015 g, 0,097 mmol) and NaHCO_{3} acuoso saturado (0.4 ml). Se sopló argón en la mezcla y se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,005 g, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h. Se añadieron H_{2}O y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,3, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,8, 141,5, 140,6, 139,6, 138,3, 137,0, 135,3, 133,7, 131,8, 129,4, 129,1, 128,0, 126,3, 126,0, 125,6, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 116,3, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 65,3, 20,1.
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Ejemplo 183 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-4-metil-biofenil-3-il)-metanona (compuesto 283)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,039 g, 0,081 mmol), ácido 3-hidroxifenilbórico (0,013 g, 0,097 mmol) en 1,2-dimetoxietano (0,8 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0.4 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,005 g, 0,004 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,7,159,2 (dd), 156,1, 155,5 (dd), 147,9, 141,8, 139,4, 138,1, 137,1, 135,3, 133,7, 131,8, 130,0, 129,5, 129,3, 128,1, 124,3 (m), 119,4, 17,6,3, 114,5, 114,0, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 20,1.
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Ejemplo 184 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 284)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,042 g, 0,087 mmol), ácido 4-metoxifenilbórico (0,016 g, 0,11 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,005 g, 0,004 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:5 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,4, 159,3, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,7, 139,4, 138,1, 136,3, 135,2, 133,6, 132,7, 131,8, 129,6, 129,0, 128,0, 127,8, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 116,3, 114,3, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 55,4, 20,1.
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Ejemplo 185 N-{3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-il}-acetamida (compuesto 285)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,048 g, 0,1 mmol), ácido 3-acetamidofenilbórico (0,021 g, 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,006 g, 0,005 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente coloreado. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,0, 168,4, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,4, 140,0, 139,9, 139,6, 137,5, 135,8, 133,9, 133,8, 131,9, 129,4, 128,7, 126,6, 126,5, 126,4 (dd), 124,3 (dd), 121,2, 118,2, 116,9, 115,0, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd), 24,0, 19,4.
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Ejemplo 186 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4-metil-3'-trifluorometoxibifenil-3-il)-metanona (compuesto 286)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,048 g, 0,1 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)bencenobórico (0,025 g, 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,6 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,006 g, 0,005 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:98 -> 10:90 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
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Ejemplo 188 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4',5'-trifluoro-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 288)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4,5-trifluorobencenobórico (0,024 g, 0,14 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,6 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,007 g. 0,006 mmol), El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:98 -> 10:90 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 159,3 (dd), 155,6 (dd), 151,4 (m), 148,1, 140,1, 139,3 (dt), 138,0, 136,3 (m), 135,5, 135,3, 133,8, 132,1, 128,9, 127,5, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 110,9 (m), 105,0 (dd), 20,1.
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Ejemplo 189 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4-dimetoxibencenobórico (0,025 g, 0,15 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,6 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,007 g, 0,006 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 12:88 -> 50:50 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,4,159,1 (dd), 155,5 (dd), 149,2, 148,7, 147,8, 139,5, 138,4, 136,3, 135,2, 133,7, 133,2, 131,7, 129,3, 129,1, 127,8, 124,3 (m), 119,3, 116,3, 112,7, 111,6 (dd), 111,5, 110,4, 105,0 (dd), 56,0, 20,0.
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Ejemplo 190 3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-carbonitrilo (compuesto 290)
El compuesto se preparó como se ha revelado en la preparación del compuesto 282. Los materiales de partida fueron el compuesto 495 (0,057 g, 0,12 mmol), ácido 3-cianobencenobórico (0,021 g, 0,14 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1.2 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,6 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,007 g, 0,006 mmol), El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:3 -> 4:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,1, 141,4, 140,1, 138,1, 136,2, 135,3, 133,7, 132,2, 131,4, 130,8, 130,5, 129,7, 129,2, 128,9, 127,7, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 118,8, 116,2, 113,0, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 20,1.
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Preparación 96
Cloruro de 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonilo (compuesto 496)
El compuesto 494 (1,03 g, 2,76 mmol) se disolvió en CH_{3}CN (65 ml) mediante calentamiento. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron HCl concentrado (37%, 1,2 ml, aproximadamente 14 mmol) y AcOH (99%, 2,3 ml). La solución se enfrió en un bañó de hielo y se controló la temperatura interna. NaNO_{2} (0,23 g, 3,31 mmol) disuelto en H_{2}O (0,6 ml) se añadió durante 15 minutos bajo agitación. La temperatura interna no excedió de 2ºC, La mezcla se agitó en un bañó de hielo durante 20 minutos después de lo cual se burbujeó gas SO_{2} a través de la mezcla durante 45 minutos bajo agitación en un baño de hielo. Se añadió CuCl (0,37 g, 3,8 mmol) seguido de CuCl_{2}.2 H_{2}O (0,59 g, 3,46 mmol) disuelto en H_{2}O (0,6 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y se disolvió en EtOAc y H_{2}O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un compuesto cristalino de color marrón pálido.
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Ejemplo 191 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 291)
El compuesto 496 (0,07 g, 0,15 mmol) se disolvió en piridina (0,4 ml) y se añadió etanolamina (0,011 ml, 0,18 mmol). La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1, h después de lo cual se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y H_{2}O y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 3:7 -> 1:0 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 196,5, 161,2 (dd), 158,0 (dd), 151,9, 143,3, 142,0, 139,5, 136,5, 135,2, 133,2, 129,9, 128,2, 127,8, 127,8 (dd), 125,7 (dd), 116,5, 113,1, 112,7 (dd), 105,8 (dd), 61,8, 46,3, 20,3.
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Ejemplo 192 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida (compuesto 292)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291. Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,081 g, 0,18 mmol) y 4-(2-aminoetil)morfolina (0,028 ml, 0,21 mmol) en piridina (0,5 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 -> 1:0 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un compuesto amorfo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,5, 159,5 (dd), 155,9 (dd), 148,8, 142,8, 140,5, 137,0, 135,4, 134,0, 132,1, 128,7, 127,9, 127,3, 125,0 (dd), 123,9 (dd), 116,0, 112,9, 111,7 (dd), 105,1 (dd), 66,8, 56,2, 53,0, 38,9, 20,4.
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Ejemplo 193 N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 293)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291. Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,071 g, 0,16 mmol) y alilamina (0,014 ml, 0,19 mmol) en piridina (0,4 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 2:3 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,6, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,7, 143,0, 140,4, 137,4, 135,5, 133,9, 132,8, 132,1, 128,8, 128,0, 127,5, 124,9 (dd), 124,0 (dd), 118,0, 116,1, 112,9, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 45,8, 20,4.
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Ejemplo 194 N-(2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonilamino}-etil)-acetamida (compuesto 294)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291. Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,075 g, 0,17 mmol) y N-acetiletilendiamina (0,019 ml, 0,2 mmol) en piridina (0,4 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5 -> 80:20 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,6, 171,5, 159,5 (dd), 155,9 (dd), 149,0, 142,7, 140,5, 137,1, 135,6, 134,2, 132,2, 128,6, 127,4, 127,2, 125,2 (dd), 123,9 (dd), 116,1, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 43,2, 39,3, 23,1, 20,3.
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Ejemplo 195 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-propil-bencenosulfonamida (compuesto 295)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291. Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,074 g, 0,16 mmol) y n-propilamina (0,016 ml, 0,2 mmol) en piridina (0.4 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 3:2 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,7, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,6, 142,8, 140,3, 137,4, 135,5, 133,9, 132,1, 128,8, 128,1, 127,5, 124,9 (dd), 124,0 (dd), 116,1, 112,9, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 45,0, 22,9, 20,4, 11,1.
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Ejemplo 196 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 296)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291. Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,073 g, 0,16 mmol) y 3-amino-1,2-propanodiol (0,017 g, 0,19 mmol) en piridina (0,4 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:1 -> 1:0 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,8, 159,5 (dd), 155,8 (dd), 149,0, 142,7, 140,5, 136,9, 135,6, 134,2, 132,2, 128,7, 127,4, 127,2, 125,1 (d a), 123,9 (dd), 116,1, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 70,4, 64,0, 45,4, 20,3.
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Ejemplo 197 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 297)
El compuesto se preparó y se trató como se ha revelado en la preparación del compuesto 291, Los materiales de partida fueron el compuesto 496 (0,03 g, 0,066 mmol) y 2-metoxi-etilamina (0,007 ml, 0,08 mmol) en piridina (0,15 25 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 3:2 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,5, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,6, 142,9, 140,3, 137,3, 135,5, 134,0, 132,1, 128,7, 128,1, 127,5, 124,9 (dd), 124,0 (dd), 116,1, 112,9, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 70,4, 58,8, 42,9, 20,4.
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Preparación 97
Éster metílico del ácido 2-metil-5-nitro-benzoico (compuesto 497)
Se añadió cloruro de acetilo (15 ml) a MeOH (500 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (25,00 g, 138,00 mmol). La solución de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se concentró después a vacío, El residuo se disolvió en dietil éter y se lavó con H_{2}O y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} respectivamente. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Preparación 98
Éster metílico del ácido 5-Amino-2-metil-benzoico (compuesto 498)
El compuesto 497 (26,5 g, 135,78 mmol) en etanol (200 ml) se deshidrogenó en 1 atmósfera a temperatura ambiente en la presencia de Pd/C 5% (2,00 g) durante 3 h. Después de reacción, el catalizador se retiró por filtración. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
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Preparación 99
Éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-metil-benzoico (compuesto 499)
A 2 N H_{2}SO_{4} (200 ml) se añadió gota a gota NaNO_{2} (11,50 g, 167,00 mmol) en H_{2}O (100 ml) a 0ºC. Después de agitarse a la misma temperatura durante 20 min, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante toda una noche. La mezcla se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 50:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo.
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Preparación 100
Éster metílico del ácido 5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-benzoico (compuesto 500)
Una mezcla de compuesto 499 (4,4 g, 26,48 mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (4,4 g, 28,09 mmol), K_{2}CO_{3} (4,4 g, 31,83 mmol) y Nal (20 mg) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de reacción, el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/CH_{2}Cl_{2} 2:1, después CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 101
[5-(4-Metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanol (compuesto 501)
A una solución del compuesto 500 (6.0 g, 21.00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -78ºC se añadió DIBAL-H (1 M en n-hexano, 55 ml, 55 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después la solución de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se filtró y se lavó con acetona. Los líquidos combinados se concentraron a vacío para retirar la acetona y el CH_{2}Cl_{2}. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color grisáceo.
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Preparación 102
5-(4-Metoxi-benciloxi)-2-metil-benzaldehído (compuesto 502)
A una solución del compuesto 501 (5,06 g, 19,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió peryodinano Dess-Martin (8,36 g, 19,71 mmol) a temperatura ambiente durante un período de 20 min La mezcla se agitó después durante 1 h. Después de la conversión total, la mezcla de reacción se concentró a vacío conjuntamente con gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía (CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 103
(4-Bromo-2-nitro-fenil)-[5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanol (compuesto 503)
A una solución de 1,4-dibromo-2-nitro-benceno (5,89 g, 21,00 mmol) en THF (300 ml) se añadió una solución de PhLi (1,8 M en ciclohexano/dietil éter 7:3, 12,8 ml, 23,1 mmol) a -110ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El compuesto 502 (4,45 g, 17,4 mmol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó después calentar a -78ºC. y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, la fase acuosa se extrajo una vez con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1), proporcionando una espuma de color rojizo.
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Preparación 104
(4-Bromo-2-nitro-fenil)-[5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 504)
A una solución del compuesto 503 (6,47 g, 14,12 mmol) se añadió peryodinano Dess-Martin (8,00 g, 18,86 mmol) de una vez a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
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Preparación 106
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (compuesto 506)
2,2-Dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano (3,96 g, 30 mmol) y trietilamina (5 ml) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3,8 g, 20 mmol). La solución se agitó durante 3 h después de lo cual se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,04 mmol). La solución se agitó durante 0,5 h después de lo cual la solución se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título.
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Ejemplo 206 [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 306)
2,4-Difluoro-fenilamina (26 \mul, 0,25 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano seco (3 ml) en un vial en una atmósfera de argón. El compuesto 504 (114 mg, 0,25 mmol) se añadió y se disolvió en el disolvente. Se añadieron Rac-BINAP (7,0 mg, 0,012 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (7.0 mg, 0,008 mmol) y CS_{2}CO_{3} (114 mg, 0.35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 a 1:3) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo curry. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,5, 159,6 (dd), 159,5, 156,1, 155,9 (dd), 149,6, 147,1, 137,2, 132,8, 131,8, 131,7, 129,2, 128,5, 126,8, 124,8 (dd), 123,8 (dd), 117,9, 117,1, 114,1, 111,8 (dd), 109,5, 105,2 (dd), 70,1, 55,3, 19,9.
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Preparación 107
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-(5-hidroxi-2-metil-fenil)-metanona (Compuesto 507)
El compuesto 306 (90 mg, 0,178 mmol) se disolvió en DCM seco (5 ml). TFA (5 ml) se añadió, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se concentró a vacío, produciendo el producto bruto en forma de un sólido de color beige/blanquecino.
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Ejemplo 207 [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 307)
El compuesto 507 (66 mg, 0,17 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml) en un vial de reacción vial. Se añadieron 3-cloro-propan-1-ol (22 \mul, 0,26 mmol), K_{2}CO_{3} (36 mg, 0,26 mmol) y Nal (cantidad catalítica). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y se agitó a 170ºC durante 15 min, en un horno microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío produciendo el producto bruto. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 a 1:1) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,4, 159,7 (dd), 156,2, 155,9 (dd), 149,9, 147,4, 137,4, 132,8, 131,9, 131,6, 126,5, 125,0 (dd), 123,8 (dd), 117,8, 117,5, 116,4, 111,9 (dd), 109,4, 105,2 (dd), 65,8, 60,2, 31,9, 19,8.
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Ejemplo 208 [2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 308)
El compuesto 307 (46 mg, 0,1 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml), se purgó con argón y se añadió Pd/C (cantidad catalítica). El matraz se purgó con H_{2} durante 2 minutos y se agitó en una atmósfera de H_{2} a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gradiente de manera continua usando DCM/MeOH (v:v = 100:0 a 95:5) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 196,3, 158,9 (dd), 156,2, 155,6 (dd), 154,2, 150,8, 142,2, 135,6, 131,1, 127,0 (dd), 125,2, 124,8 (dd), 114,5, 112,2, 111,6 (dd), 109,7, 104,8 (dd), 104,0, 96,9, 64,6, 57,2, 32,1, 17,9.
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Ejemplo 209 [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 309)
El compuesto 507 (50 mg, 0,13 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml) en un vial de reacción. Se añadieron clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (48 mg, 0,26 mmol), K_{2}CO_{3} (72 mg, 0,52 mmol) y Nal (cantidad catalítica). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y después se agitó a 170ºC durante 10 minutos en un horno microondas, seguido de reflujo en un baño de aceite durante 40 h. A la mezcla de reacción se añadió EtOAc (30 ml) y se lavó con M_{2}0 (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 2:1 a 100:0) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,3, 159,7 (dd), 156,1, 155,9 (dd), 149,9, 147,3, 137,4, 132,8, 131,9, 131,8, 126,7, 124,9 (dd), 123,8 (dd), 117,9, 117,6, 116,6, 111,9 (dd), 109,4, 105,2 (dd), 66,8, 65,7, 57,5, 54,0, 19,8.
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Ejemplo 210 [2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 310)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 308, usando el compuesto 309 (18 mg, 0,036 mmol) como el compuesto nitro. Se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 16 h. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 198,4, 156,4, 153,5, 149,7, 141,9, 137,1, 131,4, 126,9, 124,8 (dd), 115,5, 112,8, 112,2, 111,3 (dd), 105,1, 104,8, 104,7 (dd), 98,9, 66,9, 66,1, 57,7, 54,1, 18,4.
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Ejemplo 211 [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 311)
El compuesto 507 (50 mg, 0,13 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml) en un vial de reacción. Se añadieron el compuesto 506 (75 mg, 0,26 mmol), K_{2}CO_{3} (36 mg, 0,26 mmol) y Nal (cantidad catalítica). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y después se agitó a 170ºC durante 10 minutos en un horno microondas, seguido de reflujo en un baño de aceite durante 40 h. A la mezcla de reacción se añadió EtOAc (30 ml) y se lavó con H_{2}O (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 a 1:3) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 194,3, 159,7 (dd), 156,0, 155,9 (dd), 149,9, 147,3, 137,5, 132,8, 132,0, 131,8, 126,6, 124,9 (dd), 123,8 (dd), 117,9, 117,3, 116,6, 111,9 (dd), 109,9, 109,5, 105,2 (dd), 73,9, 69,2, 66,7, 26,8, 25,3, 19,8.
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Ejemplo 212 [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]metanona (compuesto 312)
El compuesto 311 (48 mg, 0,01 mmol) se disolvió en TFA:H_{2}O (3:1,8 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:1) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 193,5, 156,3, 150,1, 148,8, 137,5, 132,5, 132,3, 129,3, 126,6 (dd), 123,9 (dd), 122,9, 117,3, 116,1, 115,6, 112,1 (dd), 108,6, 105,1 (dd), 69,8, 62,5, 119,0.
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Ejemplo 213 [2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-meti-fenil]-metanona (compuesto 313)
La reacción se llevó a cabo como se ha revelado en la preparación del compuesto 308, usando el compuesto 312 (48 mg, 0,096 mmol) como el compuesto nitro. Se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 16 h. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (1:1) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (s, 1 H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,02-5,92 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,87-3,30 (m, 4H), 2,05 (s, 3H).
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Preparación 108
2-Fluoro-5-hidroxi-benzaldehído (compuesto 508)
2-Fluoro-5-metoxi-benzaldehído (4 g, 26 mmol) se disolvió en DCM seco (25 ml) en una atmósfera de argón, se enfrió hasta 0ºC y se añadió lentamente tribromuro de boro (26 ml, 1,0 M en DCM, 26 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h en una atmósfera de argón. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml), se añadió NaHCO_{3} sat. (30 ml), después se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se extrajeron con 2N NaOH (2 x 100 ml). Las fases combinadas de NaOH se acidificaron con HCl (conc.) y se extrajeron con DCM (4 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. Se purificaron mediante cromatografía usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:5) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación 109
5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-fluoro-benzaldehído (compuesto 509)
El compuesto 508 (1,5 g, 10,7 mmol) se disolvió en DMF seco (40 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió terc-butil-cloro-dimetil-silano (2,43 g, 16,1 mmol) e imidazol (1,1 g, 16,1 mmol). Se agitó a TA durante 2 h, se añadió EtOAc (250 ml) y después se lavó con agua (2 x 100 ml), 4% MgSO_{4} (2 x 75 ml), se secó (MgSO_{4}) se filtró, y se concentró a vacío proporcionando el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo, Se purificó mediante cromatografía usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (1:20) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, transparente.
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Preparación 110
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fluoro-fenil]-metanol (compuesto 510)
Se cargó un matraz seco con 4-bromo-2-cloro-1-yodo-benceno (10,9 g, 34,5 mmol) y el matraz se evaporó y se cargó con argón, este procedimiento se repitió dos veces. Dry TH F (100 ml) se añadió, y la solución se enfrió hasta -50ºC; después se añadió lentamente cloruro de isopropilmagnesio (17,3 ml, 2,0 M en dietil éter, 34.5 mmol) lentamente durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC. Tras la adición la mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 45 min.
La temperatura se elevó hasta -25ºC durante 5 minutos y después se redujo hasta -40ºC, seguido de la la adición lenta de una solución del compuesto 509 en THF seco (15 ml). Tras la finalización de la adición la mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 10 minutos y después se dejó calentar hasta 5ºC durante un período de 2,5 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 2N H_{2}SO_{4} (200 ml) enfriado con hielo y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se extrajo con cuatro porciones más de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto en forma de un aceite de color marrón. Usado sin purificación adicional.
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Preparación 111
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metanona (compuesto 511)
El compuesto 510 (15,9 g, 35,6 mmol) se disolvió en DCM seco (80 ml) y acetonitrilo seco (10 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió 4-óxido de 4-metil-morfolina (6,27 g, 53,5 mmol), se molió en tamices moleculares (4\ring{A}, 17,8 g). Se añadió tetra-N-propilammonio perrutenato (VII) (250 mg, 0,71 mmol) en 5 porciones (5 x 50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se evaporó hasta 1/3 volumen y se filtró a través de sílice. Se lavó la sílice con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se concentró a vacío produciendo el producto bruto. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:80 a 1:10) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 112
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metanona (compuesto 512)
El compuesto 511 (200 mg, 0,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano seco (5 ml) en un vial de reacción en una atmósfera de argón. Se añadió 2,4-difluoro-fenilamina (78 mg, 62 \mul, 0,6 mmol) y se disolvió en el disolvente. Se añadieron Rac-BINAP (17 mg, 0,028 mmol), Pd2(dba)_{3} (17 mg, 0,018 mmol) y CS_{2}CO_{3} (277 mg, 0.85 mmol). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y después se agitó a 130ºC durante 40 min, en un horno microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA, se filtró a través de Celita y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:7 a 1:3) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Ejemplo 214 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-fluoro-5-(3-hidroxipropoxi)-fenil]-metanona (compuesto 314)
El compuesto 512 (38 mg, 0,1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml) en un vial de reacción, se añadieron 3-Cloro-propan-1-ol (11 \mul, 0,12 mmol), K_{2}CO_{3} (17 mg, 0,12 mmol) y Nal (cantidad catalítica). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y se agitó a 130ºC durante 20 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se acidificó con HCl (4N) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el producto bruto. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:3 a 1:1) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 190,8, 159,1 (dd), 155,6 (dd), 155,3 (d), 155,0 (d), 148,0, 134,7, 133,0, 129,4, 127,9 (d), 124,4 (m), 120,4 (d), 117,1 (d), 116,0, 115,1 (d), 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 66,3, 60,0, 32,0.
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Ejemplo 215 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (compuesto 315)
El compuesto 512 (54 mg, 0,14 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4 ml) en un vial de reacción. Se añadieron el compuesto 506 (61 mg, 0,21 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg, 0,21 mmol). El vial de reacción se purgó con argón, se cerró y después se agitó a 110ºC durante 50 minutos en un horno microondas, seguido de reflujo en un baño de aceite durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:7 a 1:3) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 190,6, 159,1 (dd), 154,7, 154,5 (d), 154,4 (dd), 147,8, 134,7, 132,9, 129,6, 127,9 (d), 124,4 (dd), 124,2 (dd), 120,6 (d), 117,1 (d), 116,0, 115,1 (d), 112,9, 111,6 (dd), 109,9, 104,9 (dd), 73,9, 69,6, 66,6, 26,8, 25,4.
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Ejemplo 216 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (Compuesto 316)
El compuesto 315 se disolvió en TFA:agua (3:1, 8 ml) y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de manera continua usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:2 a 100:0) como el eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 189,3, 158,8 (dd), 155,7 (dd), 154,9 (d), 153,8 (d), 149,5, 133,5, 133,4, 127,8 (d), 126,5 (dd), 126,3, 124,1 (dd), 119,7 (d), 117,1 (d), 114,9 (d), 114,7, 112,0 (dd), 111,7, 105,0 (dd), 70,4, 69,8, 62,5.
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Preparación 121
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-metanol (compuesto 521)
A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-yodo-benceno (10,0 g, 31.5 mmol) en THF (120 ml) se añadió solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (17,3 ml, 34.60 mmol) a -65ºC. La mezcla de reacción se agitó a-40ºC durante 20 minutos Después se añadió 2-cloro-5-metoxi-benzaldehído (5,5 g, 32,20 mmol), la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Después la solución se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/CH_{2}Cl_{2} 1:1) proporcionando el compuesto del título compuesto en forma de un aceite de color amarillento.
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Preparación 122
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-metanona (compuesto 522)
A una solución del compuesto 521 (5,18 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió por partes peryodinano Dess-Martin (6,11 g, 14,40 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró conjuntamente con gel de sílice a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/CH_{2}Cl_{2} 1:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
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Preparación 123
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-metanona (compuesto 523)
A una solución del compuesto 522 (4,63 g, 12,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió gota a gota una solución 1 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} a -40ºC. La solución de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Después de la reacción, la solución se vertió en salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío proporcionando un sólido, que se lavó con éter de petróleo/CH_{2}Cl_{2} 1:1, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color grisáceo.
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Preparación 124
[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-metanona (compuesto 524)
Una mezcla de compuesto 523 (1,00 g, 3,00 mmol), 2,6-difluoroanilina (0,47 g, 3,60 mmol), rac-BINAP (74 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)_{3} y CS_{2}CO_{3} (1,95 g, 6,00 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó a 120ºC durante 2 días. La mezcla se filtró y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró conjuntamente con gel de sílice a vacío y se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
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Ejemplo 228 [2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 328)
Una mezcla del compuesto 524 (42 mg, 0,11 mmol), 4-(2-cloro-etil)-morfolina (50 mg, 0,27 mmol) y K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,72 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) en un tubo sellado se agitó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se filtró después. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,5, 157,5 (dd), 157,2, 148,2, 140,2, 135,6, 134,0, 131,0, 127,8, 126,1 (t), 123,5, 118,2, 116,7 (t), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (m), 66,6, 66,1, 57,4, 54,0.
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Ejemplo 229 (\pm)-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto 329)
Una mezcla del compuesto 524 (42 mg, 0,11 mmol), 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil éster del ácido (\pm)-tolueno-4-sulfónico (50 mg, 0,17 mmol) y K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,72 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 328. La cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) proporcionó una acetonida. La acetonida se recogió en TFA/H_{2}O 3:1 (1 ml) a temperatura ambiente y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 0,5 h. La mezcla se concentró después a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color incoloro. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,6, 157,5 (dd), 157,1, 148,4, 140,3, 135,6, 134,1, 131,1, 127,5, 126,1 (t), 123,7, 118,0, 116,7 (t), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (m), 70,2, 69,6, 63,4.
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Ejemplo 230 [5-(3-Bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 330)
Una mezcla de compuesto 524 (0,20 g, 0,51 mmol), 1,3-dibromopropano (0,62 g, 3,06 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,21 g, 1.53 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 328. La cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) produjo el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 192,6, 157,5 (dd), 157,3, 148,2, 140,2, 135,6, 134,1, 131,0, 127,8, 126,0 (t), 123,4, 118,0, 116,7 (t), 116,4, 115,3, 112,7, 112,2 (m), 65,8, 32,2, 29,7.
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Preparación 125
Éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2-cloro-benzoil)-4-metil-benzoico (compuesto 525)
A una solución del éster metílico del ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (13,50 g, 48,92 mmol) en THF (260 ml) se añadió solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (24,5 ml, 49,00 mmol) a -50ºC. Después la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min, se añadió el compuesto 440 (13,39 g, 40,70 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La reacción se inactivo después con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto se recogió en etanol y se calentó a reflujo. La solución obtenida se enfrió hasta temperatura ambiente, Los cristales se retiraron por filtración y se secaron.
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Preparación 126
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanol (compuesto 526)
Una mezcla de compuesto 525 (4,01 g, 10,90 mmol) y LiAIH_{4} (0,83 g, 21,82 mmol) en THF (100 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se añadió la solución acuosa de H_{2}SO_{4} (2 M, 50 ml). Esta mezcla se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título.
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Preparación 127
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanol (compuesto 527)
A una solución del compuesto 526 (3,68 g, 10,80 mmol) e imidazol (1,47 g, 21,60 mmol) en DMF (40 ml) se añadió TIPS CI (2,30 ml, 10,80 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h y después se vertió en H_{2}O. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo 1:10), proporcionando el compuesto del título.
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Preparación 128
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanona (compuesto 528)
El compuesto 527 (4,12 g, 8,27 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 522. Cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo 3:97) proporcionando el compuesto del título.
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Preparación 129
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanona (Compuesto 529)
Una mezcla de compuesto 528 (505 mg, 1,02 mmol), 2,4-difluoroanilina (0,14 ml, 1,32 mmol), CS_{2}CO_{3} (995 mg, 3,65 mmol), BINAP (26 mg, 0,041 mg), y Pd(OAc)_{2} (9 mg, 0,041 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se agitó en una botella sellada a 100ºC durante 18 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío conjuntamente con gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 0/100 y 40/60), proporcionando el compuesto del título.
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Ejemplo 231 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanona (Compuesto 331)
A una solución del compuesto 529 (1,85 g, 3,40 mmol) en THF (40 ml) se añadió solución 1 M de TBAF en THF (4,1 ml, 4,10 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se vertió en H_{2}O y se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 20/80 y 50/50), proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 195,4, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 149,0, 139,9, 138,8, 134,8, 133,3, 130,8, 128,7, 127,1, 126,7, 126,3 (dd), 124,3 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,7, 105,0 (dd), 62,1, 19,4.
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Ejemplo 232 [2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2-metil-fenil)-metanona (Compuesto 332)
A una solución del compuesto 331 (0,79 g, 2,09 mmol), Et_{3}N (0,58 ml, 4,18 mmol), y se añadió DMAP (10 mg) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) cloruro de p-toluenosulfonilo (0,60 g, 3,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h y después se vertió en H_{2}O. La fase acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo: graduados entre 90/10 y 75/25), proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDl_{3}) \delta 195,7, 159,2 (dd), 155,5 (dd), 147,8, 139,4, 138,3, 135,2, 134,8, 133,5, 131,8, 131,0, 129,6, 129,4, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 45,6, 20,2.
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Ejemplo 233 (5-Azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (Compuesto 333)
Una mezcla del compuesto 332 (56 mg, 0,14 mmol) y NaN_{3} (18 mg, 0,28 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 147,9, 139,6, 138,1, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 130,6, 129,3,124,4 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 54,1, 20,2.
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Ejemplo 234 (5-Aminometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (Compuesto 334)
A una solución del compuesto 333 (46 mg, 0,11 mmol) se añadió trifenilfosfina (67 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 h. H_{2}O (0,5 ml) se añadió. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y se concentró conjuntamente con gel de sílice a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH/acetato de etilo: graduados entre 13/87 y 30/70), proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,4, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,8, 139,6, 139,3, 136,5, 135,1, 133,5, 131,6, 129,8, 129,5, 128,3, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 45,6, 20,1.
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Preparación 130
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanol (compuesto 530)
El compuesto 441 (1,05 g, 2,70 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 526. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 25/75 y 45/55) proporcionó el compuesto del título.
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Preparación 131
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metoxi-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanol (Compuesto 531)
El compuesto 530 (766 mg, 2.14 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 527. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 4/96 y 30/70) proporcionó el compuesto del título.
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Preparación 132
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metoxi-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanona (Compuesto 532)
El compuesto 531 (710 mg, 1,38 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 504. Cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo 3:97) proporcionó el compuesto del título.
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Preparación 133
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metoxi-5-triisopropil-silaniloximetil-fenil)-metanona (533)
El compuesto 532 (449 mg, 0,87 mmol) y 2,4-difluoroanilina (0,12 ml, 1,14 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 529. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduado entre 10/90 y 25/75) produjo el compuesto del título.
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Ejemplo 235 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanona (Compuesto 335)
El compuesto 533 (163 mg, 0,29 mmol) se trató como se ha revelado para el compuesto 331. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 50/50 y 75/25) proporcionó el compuesto del título, ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 196,0, 161,0 (dd), 158,9, 157,8 (dd), 150,8, 135,8, 135,1, 134,7, 133,0, 130,7, 130,1, 129,7, 127,3 (dd), 126,2 (dd), 116,4, 112,9, 112,9, 112,6 (dd), 105,7 (dd), 64,5, 56,4.
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Ejemplo 236 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-bencil éster de ácido acético (Compuesto 336)
A una solución del compuesto 335 (45 mg, 0,11 mmol), Et_{3}N (46 \mul, 0,34 mmol), y DMAP (3 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió Ac_{2}O (13 \mul, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La solución de reacción se lavó después con H_{2}O y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo 1:4), proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 193,1, 170,9, 158,9 (dd), 158,2, 155,3 (dd), 147,2, 134,7, 133,2, 133,2, 130,8, 130,4, 129,5, 128,3, 124,7 (dd), 123,8 (dd), 116,1, 112,9, 111,7, 111,5 (dd), 104,9 (dd), 65,6, 56,0, 21,0.
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Ejemplo 237 N-terc-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxibenzamida (Compuesto 337)
A una mezcla del compuesto 437 (51 mg, 0,12 mmol), O-terc-butilhidroxilamina (31 mg, 0,24 mmol), N-metil-morfolina (26 mg, 0,24 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió EDCI (30 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 h y después se inactivó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo cinco veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo 2:1), proporcionando el compuesto del título, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 191,6, 164,8, 159,4, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 149,2, 133,8, 133,6, 131,7, 129,1, 128,4, 126,5, 126,4 (dd), 124,7, 124,2 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 111,7, 105,0 (dd), 80,8, 56,0, 26,4.
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Ejemplo 238 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-metoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 338)
El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de N-metilhidroxilamina (21 mg, 0,25 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 100/0) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,5, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,5, 140,1, 139,5, 133,8, 133,7, 131,2, 129,4, 128,8, 126,9, 126,5 (dd), 126,2, 124,1 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 63,2, 19,6.
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Ejemplo 239 N-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 339)
El compuesto 424 (1 00 mg, 0,25 mmol) y O-butil-hidroxilamina (63 mg, 0,50 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 20/80 y 60/40) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 165,9, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 142,0, 139,8, 135,4, 133,8, 131,7, 129,5, 129,1, 128,6, 127,7, 124,6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 76,9, 30,1, 20,4, 19,1, 13,8.
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Ejemplo 240 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 340)
El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y O-ciclohexil-hidroxilamina (42 mg, 0,25 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 100/0) proporcionó el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s a, 1 H), 7,72 (d a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,43-7,28 (m, 3H), 7,00-6,82 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 5,94 (s a, 1H), 3,80 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,89-1,56 (m, 6H), 1,35-1,09 (m, 3H), 1,07-0,84 (m, 2H).
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Ejemplo 241 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (Compuesto 341)
El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y O-(2-Metil-tiazol-4-ilmetil)-hidroxilamina (36 mg, 0,25 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 100/0) proporcionó el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,0-9,0 (s a, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,00-6,84 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 5,98 (s a, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
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Ejemplo 242 N-benciloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 342)
El compuesto 424 (100 mg, 0,25 mmol) y O-bencil-hidroxilamina (80 mg, 0,50 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 80/20 y 60/40) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,3, 165,8, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,2, 142,2, 139,8, 135,4, 135,1, 133,8, 131,7, 129,4, 129,1, 128,9, 128,7, 127,8, 124,6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 78,5, 20,4.
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Ejemplo 243 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-metoxi-benciloxil-4-metil-benzamida (Compuesto 343)
El compuesto 424 (100 mg, 0,25 mmol) y O-(4-metoxi-bencil)-hidroxilamina (65 mg, 0,34 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 80/20 y 60/40) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,3, 165,6, 160,1, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,2, 142,1, 139,7, 135,3, 133,8, 131,7, 131,1, 129,4, 129,1, 128,6, 127,8, 127,2, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 114,1, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 78,0, 55,3, 20,4.
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Ejemplo 244 N,N-dimetil-hidrazida del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 344)
El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y N,N-dimetil-hidrazina (19 \mul, 0,25 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 80/20) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,7,163,2, 158,9 (dd), 155,9 (dd), 149,6, 139,6, 139,5, 133,9, 133,8, 131,3, 131,0, 129,1, 127,2, 126,7 (dd), 126,3, 124,2 (dd), 114,9, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd), 46,1, 19,6
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Ejemplo 245 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 345)
El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de N-amino-morfolina (35 mg, 0,25 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 100/0) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,5, 168,2, 158,9 (dd), 155,8 (dd), 149,5, 139,1, 138,2, 133,7, 133,7, 132,9, 131,3, 129,3, 127,5, 126,5 (dd), 126,5, 124,3 (dd), 114,8, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd), 66,0, 19,7.
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Ejemplo 246 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-hidroxi-4-metil-benzamida (Compuesto 346)
El compuesto 424 (202 mg, 0.50 mmol) y O-[(dimetil-t-butil)silil]-hidroxilamina (148 mg, 1.01 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 337. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 67/33 y 100/0) proporcionó el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,6, 162,9, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,4, 139,5, 139,1, 133,6, 131,1, 130,3, 128,7, 127,0, 126,5 (m), 126,4, 124,1 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 19,6.
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Preparación 134
Éster metílico del ácido 4-(4-Bromo-2-cloro-benzoil)-3-metil-benzoico (Compuesto 534)
Éster metílico del ácido 4-yodo-3-metil-benzoico (0,83 g, 3,00 mmol) y el compuesto 440 (0,75 g, 3,00 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 525. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo 1:15) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación 135
Éster metílico del ácido 4-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-3-metil-benzoico (Compuesto 535)
El compuesto 534 (184 mg, 0,50 mmol) y 2,4-difluoroanilina (0,066 ml, 0,65 mmol) se trataron como se ha revelado para el compuesto 529. Cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo: graduados entre 0/100 y 20/80) proporcionó el compuesto del título.
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Ejemplo 247 4-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (Compuesto 347)
Una mezcla de compuesto 535 (127 mg, 0,30 mmol) y K_{2}CO_{3} (63 mg, 0,45 mmol) en etanolamina/CH_{3}CN 1:1 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción después se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo 5:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 197,7, 169,8, 161,2 (dd), 158,0 (dd), 151,7, 144,0, 138,5, 137,5, 136,4, 135,1, 131,0, 130,0, 128,2, 127,7 (dd), 125,8 (dd), 125,7, 116,5, 113,0, 112,7 (dd), 105,8 (dd),61,6, 43,7, 20,3.
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Ejemplo 248 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 348)
El compuesto 495 (0,132 g, 0,27 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) en un recipiente de tapón de rosca en una atmósfera de argón. Se añadieron tri(2-furil)fosfina (0,013 g, 0,05 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,007 g, 0,008 mmol) y se agitaron, (E)-3-(tri-n-butiltin)prop-2-en-1-ol (0,104 g, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de argón a 100ºC durante 16 h en una mesa de agitación, CH_{3}CN se añadió a la mezcla de reacción y la solución se lavó tres veces con éter de petróleo. La fase de acetonitrilo se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAC/éter de petróleo (40-60) 1:3 -> 3:1 como el eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
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Ejemplo 249 Éster metílico del ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (Compuesto 349)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster metílico del ácido 4-amino-tiofeno-3-carboxílico (0,5 mmol) y el compuesto 439 (0,5 mmol), La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 164,8, 163,9, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,9, 142,4, 139,7, 136,5, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 131,3, 129,1, 128,9, 128,6, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 121,6, 116,3, 113,0, 111,6 (dd), 110,8, 104,9 (dd); 52,1, 20,5.
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Ejemplo 250 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-furan-2-ilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 350)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando furan-2-ilmetilamina (0,5 mmol) y el compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 166,4, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 151,0, 148,2, 142,4, 141,6, 139,8, 135,3, 133,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 110,5, 107,8, 105,0 (dd), 37,0, 20,4.
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Ejemplo 251 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Compuesto 351)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 3-metoxifenilamina (0,5 mmol) y el compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 165,0, 160,2, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 141,8, 139,9, 139,1, 135,4, 133,8, 132,3, 131,8, 129,7, 129,0, 128,5, 127,7, 124,6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 112,3, 111,6 (dd), 110,6, 105,9, 105,0 (dd), 55,3, 20,4.
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Ejemplo 252 Éster metílico del ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (Compuesto 352)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico (0,5 mmol) y el compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 169,0, 164,9, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,8, 142,4, 141,7, 139,6, 135,2, 134,8, 133,6, 132,3, 131,9, 130,9, 129,3, 129,1, 129,0, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 122,7, 120,4, 116,3, 115,2, 113,0, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 52,4, 20,6.
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Ejemplo 253 Éster metílico del ácido 3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (Compuesto 353)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando éster metílico del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol) y el compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,2, 163,9, 162,4, 158,8 (dd), 155,7 (dd), 149,6, 143,7, 141,4, 139,8, 133,8, 133,7, 133,3, 131,9, 130,6, 128,7, 127,5, 126,5 (dd), 126,0, 124,1 (dd), 121,9, 124,8, 112,0 (dd), 111,9, 105,0 (dd), 52,1, 19,7.
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Ejemplo 254 4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico ácido (Compuesto 354)
A una suspensión del compuesto 349 (75 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml) se añadió agua (0,5 ml) seguido de hidróxido de litio (17 mg, 0,7 mmol). La mezcla se agitó después a reflujo durante 30 minutos La mezcla de reacción se hizo ácida (pH = 5) mediante la adición lenta de HCl (1 N), y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,3, 165,6, 162,6, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,6, 140,7, 139,9, 135,8, 133,9, 133,8, 131,8, 131,0, 128,2, 127,0, 126,5 (dd), 126,0, 124,0 (dd), 122,6, 114,8, 112,1, 112,0 (dd), 111,9, 110,8, 105,0 (dd), 19,6.
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Ejemplo 255 Ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (Compuesto 355)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 354, usando el compuesto 352 (0,5 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,3, 169,9, 163,7, 158,8 (dd), 155,8 55 (dd), 149,6, 140,8, 140,6, 140,0, 134,0, 133,9, 133,8, 131,9, 131,7, 131,1, 128,5, 127,2, 126,6 (dd), 125,9, 124,0 (dd), 122,9, 119,9, 117,0, 114,9, 112,0 (dd), 111,9, 105,0 (dd), 19,6.
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Preparación 136
Cloruro de 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoílo (Compuesto 536)
Una suspensión del compuesto 355 (68 mg, 0,13 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (19 \mul, 0,26 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título sin purificación adicional.
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Ejemplo 256 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-[2-(2-hidroxietilcarbamoil)-fenil]-4-metil-benzamida (Compuesto 356)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,26 mmol) y el compuesto 536 (0,13 mmol). La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,8, 169,9, 164,8, 159,0 (dd), 155,4 (dd), 147,9, 142,2, 139,8, 139,5, 135,2, 133,6, 132,8, 132,2, 131,9, 129,1, 128,9, 126,7, 124,5 (m), 124,1 (m), 123,0, 121,5, 120,2, 116,4, 113,0, 111,6 (dd), 104,9 (dd), 61,8, 42,5, 20,5.
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Ejemplo 257 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (Compuesto 357)
A una solución de compuesto 353 (124 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) y 2-amino-etanol (0.50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol) y se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron sobre gel de sílice a vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del título. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 193,8, 163,5, 161,5, 158,2 (dd), 155,2 (dd), 149,0, 141,8, 140,5, 139,3, 133,2, 133,2, 131,3, 130,5, 128,5, 127,8, 127,1, 125,9 (dd), 125,6, 123,6 (dd), 121,1, 114,3, 113,3, 111,4 (dd), 111,4, 104,5 (dd), 58,8, 41,3, 19,2.
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Preparación 137
3-(2-Cloro-4-nitro-benzoil)-4-metil-benzonitrilo (Compuesto 537)
Se cargó un matraz seco con 3-yodo-4-metil-benzonitrilo (5,15 g, 21,2 mmol) y el matraz se evaporó y después se cargó con argón y este procedimiento se repitió dos veces. Se añadió THF seco (15 ml), y la solución se enfrió hasta -35ºC; después se añadió cloruro de isopropilmagnesio (10,6 ml, 2,0 M en dietil éter, 21 mmol) lentamente durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de -35ºC. Tras la finalización de la adición la mezcla de reacción se agitó a -35ºC durante 30 minutos. Se añadió una THF solución de ZnCl_{2} (3,61 g, 26,5 mmol, 1,0 M) gota a gota durante 20 minutos La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min; después se añadieron cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo (4,9 g, 22,3 mmol) y Cu(OAC)_{2} (85 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 h la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua, después se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:6 seguido de 1:4 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 138
3-(4-Amino-2-cloro-benzoil)-4-metil-benzonitrilo (Compuesto 538)
Una mezcla de compuesto 537 (1,05 g, 3,49 mmol) y dihidrato de cloruro estannoso (3,31 g, 17,46 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se calentó hasta reflujo, Después de 90 min la solución se enfrió hasta TA y después se vertió en una mezcla de hielo/NaOH acuoso (7N)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc seguido de DCM, Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo 1:2 como el eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación 139
3-[2-Cloro-4-(4-fluoro-2-m etil-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzonitrilo (Compuesto 539)
Un vial con tapón de rosca (8 ml) se cargó con el compuesto 538 (100 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), 2-bromo-5-fluoro-tolueno (55 \mul, 0,44 mmol), CS_{2}CO_{3} (169 mg, 0,52 mmol), Pd2(dba)_{3} (9 mg, 0,009 mmol), y racBINAP (9 mg, 0,014 mmol). El tubo se tapó con un tapón de caucho, se purgó con argón durante 5 min, y después se agitó a 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía eluyendo con EtOAc/éter de petróleo 1:3 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro.
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Ejemplo 258 [2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (Compuesto 358)
A un vial de tapón de rosca con un agitador magnético se añadieron el compuesto 539 (100 mg, 0,26 mmol), TBAF\cdot H_{2}O (41 mg, 0,13 mmol) y TMSN_{3} (105 \mul, 0,80 mmol) y THF (0,3 ml), y la mezcla resultante se calentó con agitación vigorosa a 85ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla de HCl (1 N) y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/CH_{3}COOH 100:2,5:0,25 proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 193,9, 159,5 (d), 154,8, 151,1, 140,7, 139,4,
136,2 (d), 134,4, 134,3, 132,1, 128,5, 127,1 (d), 126,4, 124,7, 25 121,8, 117,4 (d), 114,1, 113,5 (d), 111,1, 19,5, 17,6.
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Preparación 145
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil-(2-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-metanona (compuesto 545)
En un vial de tapón de rosca (8 ml) se colocó trietilamina desgasificada seca (4,0 ml) y un agitador magnético en argón. Se añadieron el compuesto 495 (100 mg, 0,21 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (3,8 mg), trifenil fosfina (5,4 mg, 0,02 mmol), Cul (1 mg) and etinil-trimetil-silano (29 \mul, 0,21 mmol) al vial y la mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa a 90ºC durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Decalite y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 a 10:90) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma.
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Ejemplo 262 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil)-metanona (Compuesto 362)
Una mezcla del compuesto 545 (36 mg, 0,08 mmol) y K_{2}CO_{3} (17 mg, 0,13 mmol) en metanol (3,0 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 a 20:80) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 159,2 (dd), 155,5 (dd), 147,8, 139,3, 138,8, 135,2, 134,2, 133,5, 132,9, 131,5, 129,2, 124,3 (dd), 119,4, 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 82,9, 20,4.
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Ejemplo 264 Hidracida del ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 364)
Una mezcla del compuesto 423 (1,00 g, 2,4 mmol) e hidrazina hidrato (1,17 ml, 24 mmol) en metanol (40 ml) se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando MeOH/DCM (v:v = 5:95 a 10:90) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,5, 167,8, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 142,0, 139,7, 135,3, 133,7, 131,8, 129,9, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,1, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 20,4.
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Ejemplo 265 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoxil]-4-metil-benzoil}-4-etil-3-tiosemicarbazida (Compuesto 365)
En un vial de tapón de rosca (8 ml) se colocó isotiocianato-etano (69 \mul, 0,79 mmol), compuesto 364 (300 mg, 0,72 mmol), metanol (6 ml) y un agitador magnético. La mezcla de reacción se calentó en agitación a 95ºC durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Decalite y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando THF/éter de petróleo 2:3 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,6, 181,3, 165,0, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 149,5, 140,3, 139,4, 133,8, 133,8, 130,9, 129,9, 129,7, 127,7, 126,6 (dd), 126,2, 124,1 (dd), 114,8, 112,0 (dd), 111,7, 105,0 (dd), 38,4, 19,6, 14,4.
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Ejemplo 266 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etimamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 366)
Una mezcla de compuesto 365 (122 mg, 0,24 mmol) and POCl_{3} (29 \mul, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se agitó a 95ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 20:80 a 50:50) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,4, 168,3, 158,8 (dd), 155,8 (dd), 154,7, 149,5, 139,9, 137,9, 133,8, 133,7, 131,9, 128,4, 126,5 (dd), 126,2, 125,7, 124,1 (dd), 114,8, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 39,6, 19,5, 14,1.
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Preparación 146
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzonitrilo (Compuesto 546)
Se cargó un matraz con el compuesto 538 (500 mg, 1,85 mmol) en tolueno (10 ml), 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,25 ml, 2,22 mmol), CS_{2}CO_{3} (841 mg, 2,59 mmol), Pd(OAc)_{2} (8 mg, 0,04 mmol), y 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (32 mg, 0,056 mmol). El matraz se purgó con argón durante 5 min, se cerró y después se calentó hasta 120ºC. El vial de reacción se agitó a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se filtró a través de Decalite. Concentración a vacío proporcionó el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 15:85 a 33:67) como el eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón.
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Ejemplo 267 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (Compuesto 367)
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita en la preparación del compuesto 358, usando el compuesto 546 (0,84 mmol) como el nitrilo. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 194,2, 171,9, 158,9 (dd), 155,8 (dd), 149,7, 140,3, 139,7, 134,0, 133,9, 132,2, 128,7, 126,6, 126,0, 124,0 (dd), 121,7, 114,8, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 19,6.
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Ejemplo 268 Éster etílico del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (compuesto 368)
Una solución de etoxicarbonil-acetato de potasio (136 mg, 0,80 mmol) en EtOAc (1,25 ml) se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió trietil amina (279 \mul, 2,0 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (91 mg, 0,96 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 35ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución del compuesto 439 (230 mg, 0,57 mmol) en EtOAc (1 ml). La temperatura se incrementó hasta TA y se continuó la agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y HCl acuoso (1,5 ml, 12%) se añadió lentamente. La fase acuosa se separó y se lavó con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl acuoso (5 ml, 12%), NaHCO_{3} acuoso (5 ml, 50%), agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM/éter de petróleo 2:3 seguido de dietil éter/éter de petróleo 1:2 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,2, 191,6, 167,3, 159,3 (dd), 155,6 (dd), 148,2, 144,2, 139,9, 135,4, 133,7, 133,6, 131,9, 130,5, 129,2, 128,7, 124,6 (d), 124,2, (dd), 116,2, 112,9, 111,7 (dd), 105,0 (t), 61,5, 46,0, 20,7, 14,1.
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Ejemplo 269 [2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 369)
A una suspensión del compuesto 115 (400 mg, 0,90 mmol) en DCM (4,0 ml) se añadió cloruro de tionilo (229 \mul, 3,15 mmol) a la mezcla resultante y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción seguido de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 5:95 a 40:60) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,6, 164,0, 159,2 (dd), 155,5 (dd), 147,9, 141,4, 139,5, 135,3, 133,7, 131,5, 130,2, 129,1, 128,9, 125,2, 124,3 (m), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 67,7, 54,9, 20,5.

Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula general I
69
en la que
R_{1} es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquil amino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, ciano, -CONH_{2} o nitro;
R_{2} es halógeno, amino, alquilo C_{1-4} o nitro;
R_{3} representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R_{4} es fluoro;
uno de R_{5} y R_{6} es -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH_{2}, Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, alquenil C_{2-6}-Y_{2}R_{9}, alquenil C_{2-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-6}l-Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-Y_{2}R_{9}, carbociclil C_{3-12}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-Y_{2}R_{9}, heterociclil C_{1-12}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, carbociclil C_{3-12}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-alquil C_{1-6}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-12}-alquilo C_{1-10}, carbociclil C_{3-12} alquilo C_{1-10}, alquil C _{2-10}-heterociclil C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclil C_{3-12}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12} o heterociclilo C_{1-12}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7}, y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquil amino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, ciano, -CONH_{2} o nitro;
con la condición de que cuando R_{5} o R_{6} sea fenilo, alquilo C_{1-5} o alquenilo C_{2-3}, dicho R_{5} o R_{6} está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7} (excepto tres fluoro cuando R_{5} o R_{6} es metilo),
R_{7} es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, trialquilamonio C_{1-9} en asociación con un anión, ciano, azido, nitro, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NR_{a}R_{b}, -S(O)_{2}R, -COOH, -CONH_{2}, -NR_{a}C(O)R', -CONHR' o -CONRR', en la que R y R' son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R_{a}, R_{b} y R_{c} son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-12}, o arilo, estando cada uno de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-12}, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
Y_{2} es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR_{a}NR_{b}C(S)NR_{c}-, -C(O)NR_{a}NR_{b}-, o -S(O)_{2}NR_{a}-;
R_{9} es alquil C_{1-10}-heterociclilo C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclilo C_{3-12}, alquil C_{1-10}-alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12}, heterociclilo C_{1-12}, carbociclil C_{3-12}-alquilo C_{1-10}, o heterociclil C_{1-12}-alquilo C_{1-10}, carbociclil C_{3-6}-alquenilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquinilo C_{2-6}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7},
con la condición de que cuando Y_{2} sea -O-, -NR_{a}-, -S- o -C(O)O-, y R_{9} sea alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6} está sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
Y_{3} es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -OC(O)- o -C(O)O-;
R_{10} es alquil C_{1-10}-heterociclilo C_{1-12}, alquil C_{1-10}-carbociclilo C_{3-12}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, carbociclilo C_{3-12} o heterociclilo C_{1-12}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes representados por R_{7};
o, cuando uno de R_{5} o R_{6} es el grupo -C(O)NR_{a}R_{9}, R_{a} y R_{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C_{1-12} que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por O, 5 y N, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes representados por R_{7};
o su sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, fluoro o cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es metilo, etilo, nitro, bromo, fluoro o cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{3} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, fluoro o cloro.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{3} representa un sustituyente.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en la que R_{3} está en la posición meta con respecto a R_{4} y para con respecto a -NH, o en la que R_{3} está en la posición meta con respecto a R_{4} y orto con respecto a -NH, o en la que R_{3} está en la posición orto con respecto a R_{4} y meta con respecto a -NH.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R_{3} es flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R_{7} es halógeno, hidroxi, amino, -S(O)_{2}CH_{3}, trifluorometilo, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiloC_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, -COOH, -CONH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, azido, -CONHR' o -CONRR', en la que R y R' son como se indica en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{7} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -COOH, fluoro, cloro, bromo, -CONH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, azido, metiltio, -S(O)_{2}CH_{3}, trifluorometilo, ciano o hidroximetilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que uno de R_{5} y R_{6} puede ser Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4} -Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9} Y_{3}R_{10}, alquenil C_{2-4}-Y_{2}R_{9}, alquenil C_{2-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-4}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-4}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-6}-alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido por R_{7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R_{5} es Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, alquenilo C_{2-4}-Y_{2}R_{9}, alquenilo C_{2-4}-Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquil C_{1-4}-Y_{3}R_{10}, Y_{2}R_{9}-alquenil C_{2-4}-Y_{3}R_{10}, heterociclil C_{1-6}-alquil C_{1-4}-Y_{2}R_{9}, alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquiloC_{1-4} sustituidos por R_{7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6}, heterociclilo C_{1-6},-COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y R_{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que uno de R_{5} y R_{6} es Y_{2}R_{9}, Y_{2}R_{9}Y_{3}R_{10}, fenilo, metilfenilo, propenilo, metil-Y_{2}R_{9}, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, dihidrooxazol, -COOH, -C(O)NHOH, o C(O)NHNH_{2}, y el otro es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o metoxi.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R_{6} es hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 13, en el que R_{5} es hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que Y_{2} es -O-, -NR_{a}-, -NR_{a}C(O)NR_{b}-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR_{a}-, -C(O)NR_{a}O-, -C(O)-, -NR_{a}C(O)O-, -NR_{a}S(O)_{2}-, -C(O)NR_{a}NR_{b}- o -S(O)_{2}NR_{a}-.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que Y_{3} es -O-, -NR_{a}C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O- o -NR_{a}C(O)O-.
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18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R_{9} es alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-10}, heterociclilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquenilo C_{2-4} o carbociclil C_{3-6}-alquinilo C_{2-4}.
19. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-18, en el que R_{9} es alquil C_{1-4}-heterociclilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carbociclilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-10}, heterociclilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbociclil C_{3-6}-alquenilo C_{2-4} o carbociclil C_{3-6}-alquinilo C_{2-4}.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{9} es morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetrahidrofuranilo, metilpiridinilo, etilpiperazinilo, ciclohexilo, propiloxopirrolidinilo, bencilo, metilciclohexilo, propilfenilo, etilmorfolinilo, alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazolidinilo, dioxohexahidropirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenilfenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo o etinilfenilo.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R_{10} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, carbociclilo C_{3-6} o heterociclilo C_{1-6}.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en la que R_{10} es metilo, etilo, metacrilo, terc-butilo, tetrahidropiranilo o etenilo.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en el que dicho heterociclo o heterociciclilo contiene uno o dos átomos de oxígeno o un átomo de azufre, y/o hasta dos átomos de nitrógeno, o tres o cuatro átomos de nitrógeno, en el que opcionalmente uno o dos fragmentos de anillo CH_{2} está/están reemplazado (s) por uno o dos fragmentos -C(O)- respectivamente.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en el que R_{a}, R_{b}, o R_{c} independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 seleccionado entre el grupo constituido por
3-[2-Cloro-4-(2,4-diftuorofenilamino)benzoil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (Compuesto 115),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 120),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4,N-dimetil-benzamida (Compuesto 121),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 122),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (Compuesto 123),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 124),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 125),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 127),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isobutil-4-metil-benzamida (Compuesto 129),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 130),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (Compuesto 131),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida (Compuesto 132),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (Compuesto 133),
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2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil éster del ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 134),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 135),
3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-N-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-metil-benzamida (Compuesto 136),
Éster terc-butílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbámico (Compuesto 137),
N-(2-Amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 138),
Ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (Compuesto 139),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 140),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 141),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 142),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 143),
N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (compuesto 144),
N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (Compuesto 145),
N-Bencil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 146),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 147),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida (compuesto 148),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (compuesto 149),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetil-4-metil-benzamida (compuesto 150),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 151),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 152),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 153),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-benzamida (compuesto 154),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (compuesto 155),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 156),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 157),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (compuesto 158),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 159),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 160),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (compuesto 161),
\newpage
(R)-3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (compuesto 162),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-isopropil-4-metil-benzamida (compuesto 164),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexil-4-metil-benzamida (compuesto 165),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,2-difluoro-etil)-4-metil-benzamida (compuesto 166),
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-4-oxo-pentanoico (compuesto 167),
N-[(2-Carbamoil-etilcarbamoil)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 168),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 169),
N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 170),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-sulfamoil-etil)-benzamida (compuesto 171),
N-(2-Acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 172),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 173),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-fluoro-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 174),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 175),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 176),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-fenetil-benzamida (compuesto 177),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 178),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (compuesto 179),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 180),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (compuesto 181),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoilamino}-acético (compuesto 182),
Éster etílico del ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (compuesto 183),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (compuesto 184),
3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (compuesto 185),
4-Cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (compuesto 204),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metoxi-propionamida (compuesto 241),
N-{3-[2-Cloro-4-(2, 4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-propionamida (compuesto 242),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (compuesto 243),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-propionamida (compuesto 244),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-hidroxi-propionamida (compuesto 245),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-furan-2-il-propionamida (compuesto 246),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (compuesto 247),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamida (compuesto 248),
{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido 2,6-Dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carboxílico (compuesto 249),
2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilcarbamoil}-etil éster del ácido acrílico (compuesto 250),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (compuesto 251),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metanosulfonil-propionamida (compuesto 252),
{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido etanosulfónico (compuesto 253),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 254),
N-(5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 255),
5-Acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-bencenosulfonamida (compuesto 256),
{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico (compuesto 257),
N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida (compuesto 258),
2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-etil éster del ácido 2-Metil-acrílico (compuesto 259),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(2-hidroxi-etil)-urea (compuesto 260),
Éster etílico del ácido (3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-acético (compuesto 261),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea (compuesto 262),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (compuesto 263),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-propil-urea (compuesto 264),
Éster etílico del ácido 3-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-propiónico (compuesto 265),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-ciclohexil-urea (compuesto 266),
1-Alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 267),
1-Bencil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 268),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-etil-urea (compuesto 269),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenil-urea (compuesto 270),
1-Butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-urea (compuesto 271),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenetil-urea (compuesto 272),
Éster metílico del ácido 2-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureido)-benzoico (compuesto 273),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-urea (compuesto 274),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 275),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(4-metoxi-fenil)-urea (compuesto 276),
Éster bencílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 277),
Éster arílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 278),
Éster etílico del ácido {3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-carbámico (compuesto 279),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 281),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 282),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 283),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 284),
N-{3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-il}-acetamida (compuesto 285),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(4-metil-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 286),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4',5'-trifluoro-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (compuesto 288),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289),
3'-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bifenil-3-carbonitrilo(compuesto 290),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 291),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida (compuesto 292),
N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 293),
N-(2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-bencenosulfonilamino}-etil)-acetamida (compuesto 294),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-propil-bencenosulfonamida (compuesto 295),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 296),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 297),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 306),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (Compuesto 307),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 308),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 309),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 310),
\newpage
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 311),
[4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 312),
[2-Amino-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 313),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-fluoro-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto 314),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (compuesto 315),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fluoro-fenil]-metanona (Compuesto 316),
[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (compuesto 328),
(\pm)-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto 329),
[5-(3-Bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 330),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 331),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 332),
(5-Azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 333),
(5-Aminometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanona (compuesto 334),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanona (compuesto 335),
3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-bencil éster del ácido acético (compuesto 336),
N-terc-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (compuesto 337),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-metoxi-4-metil-benzamida (compuesto 338),
N-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 339),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (compuesto 340),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (compuesto 341),
N-benciloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (compuesto 342),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(4-metoxi-benciloxi)-4-metil-benzamida (compuesto 343),
N,N-dimetil-hidrazida del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (compuesto 344),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-morfolin-4-il-benzamida (compuesto 345),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-hidroxi-4-metil-benzamida (compuesto 346),
4-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (compuesto 347),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 348),
Éster metílico del ácido 4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (compuesto 349),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-furan-2-ilmetil-4-metil-benzamida (compuesto 350),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-(3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (compuesto 351),
Éster metílico del ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (compuesto 352),
Éster metílico del ácido 3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (compuesto 353),
Ácido 4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (compuesto 354),
Ácido 2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-benzoico (compuesto 355),
3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-N-[2-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-fenil]-4-metil-benzamida (compuesto 356),
(2-hidroxietil)-amida del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (compuesto 357),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil)-metanona (compuesto 362),
Hidracida del ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (compuesto 364),
1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoil}-4-etil-3-tiosemicarbazida (compuesto 365),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 366),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (compuesto 367),
Éster etílico del ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (compuesto 368),
[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (compuesto 369),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoico (Compuesto 424),
2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)benzoil]-4-metilbenzoilamino}etil éster del ácido 2-Metilacrílico (Compuesto 425),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzoico (Compuesto 432),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 437),
Ácido 3-[2-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzoico (compuesto 443).
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o su sal o éster farmacéuticamente aceptable conjuntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición de acuerdo con la reivindicación 26 que comprende además otro componente activo seleccionado entre el grupo constituido por glucocorticoides, análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en suero, retinoides, sales de cinc y salicilazosulfapiridina.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para su uso como un medicamento.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para su uso como un agente anti-inflamatorio o agente anticáncer.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones oftálmicas.
\newpage
31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciones inflamatorias, o enfermedades o afecciones oftálmicas.
32. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de cáncer.
33. El uso de la reivindicación 31, en el que el medicamento se pretende para la administración conjuntamente con otro componente activo seleccionado entre el grupo constituido por glucocorticoides, análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en suero, retinoides, sales de cinc y salicilazosulfapiridina.
34. El uso de la reivindicación 31 ó 33, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es asma, alergia, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas, enfermedades inflamatorias del ojo, trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, dermatitis atópica, acné, uveitis, sepsis, choque séptico, osteoporosis.
35. El uso de la reivindicación 31, en el que la enfermedad oftálmica es degeneración macular aguda o degeneración macular relacionada con la edad.
36. Un procedimiento para producir un compuesto de estructura general I,
70
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de
a) transformar un compuesto de estructura general VI,
71
en la que Hal es un halógeno, y R_{1}, R_{5} y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido, en un intermedio organometálico;
b) transmetalar dicho intermedio organometálico a un intermedio de organocinc;
c) acoplar dicho intermedio de organocinc con un haluro de ácido de estructura general V,
72
en la que R_{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, protegido o no protegido, en presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de estructura general IV,
73
en la que R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido;
d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} del compuesto de estructura general IV para proporcionar otro compuesto de estructura general IV;
e) reducir el compuesto de estructura general IV de la etapa c) o d) a una amina de estructura general III,
74
en la que R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido;
f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{6} del compuesto de estructura general III para proporcionar otro compuesto de estructura general III;
g) acoplar la amina de estructura general III de la etapa e) o f) con un compuesto de estructura general II,
75
en la que L es triflato o halógeno, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido, para proporcionar un compuesto de estructura general I, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido;
h) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6} del compuesto de estructura general I de la etapa g) para proporcionar otro compuesto de estructura general I.
\newpage
37. Un procedimiento para producir a compuesto de estructura general I,
76
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de
a) transformar un compuesto de estructura general VIIa,
77
en la que Hal es halógeno, W es halógeno o triflato, y R_{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, protegido o no protegido, en un intermedio organometálico;
b) transmetalar dicho intermedio organometálico a un intermedio de organocinc;
c) acoplar dicho intermedio de organocinc con un haluro de ácido de estructura general VIII,
78
en la que R_{1}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido, en la presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de estructura general IIIa,
79
en la que W, R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido;
d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de W, R_{1}, R_{2}, R_{5}, y R_{6} del compuesto de estructura general IIIa para proporcionar otro compuesto de estructura general IIIa;
e) acoplar el compuesto de estructura general IIIa de la etapa c) o d) con una amina de estructura general IIa,
80
en la que R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido, para proporcionar un compuesto de estructura general I,
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales está independientemente protegido o no protegido;
f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6} del compuesto de estructura general I de la etapa e) para proporcionar otro compuesto de estructura general I.
\vskip1.000000\baselineskip
38. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40 ó 41, en el que el acoplamiento en la etapa c) es en la presencia de una sal de cobre.
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