DE69416119T2 - Harnstoff- und amidderivate und ihre verwendung zur kontrolle von zellmembranständigen kalium-kanälen - Google Patents

Harnstoff- und amidderivate und ihre verwendung zur kontrolle von zellmembranständigen kalium-kanälen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Harnstoffderivate, ein Verfahren zum Herstellen derselben und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben umfassen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. 477819 offenbart, daß bestimmte Verbindungen Öffner für BK-Kanäle sind.
  • Es ist allgemein gut bekannt, daß Öffnen von Kalium (K&spplus;) Kanäle zu einer Hyperpolarisation und Relaxation von Zellen führt. Die gegenwärtig bekannten K&spplus; Kanalöffner (z. B. Cromakalim und Pinacidil) üben ihre Wirkung primär durch Interaktion mit dem K&spplus; -Kanal-Subtyp KATP aus. Diese Verbindungen haben eine hohe Affinität für vaskuläre glatte Muskelzellen und sind daher meist Vasodilatatoren. Kürzliche Untersuchungen deuten jedoch an, daß K&spplus;-Kanalöffner, die neuronale Zellen hyperpolarisieren, ebenfalls antikonvulsive und antüschämische Wirkungen in dem Zentralnervensystem (dem ZNS) haben, European Journal of Pharmacology 167, 181-183 (1989), Neuroscience Letters 115, 195-200 (1990), Neuroscience 37 (1), 55-60 (1990), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 251 (1), 98-104 (1989). Weiterhin demonstrieren kürzliche Untersuchungen, daß Kaliumkanalöffner, die auf glatten Muskelzellen der Luftwege (tracheale glatte Muskulatur) wirken, antiasthmatische Wirkungen haben (Williams et al., The Lancet 336. 334-336 (1990)).
  • Es existieren andere K&spplus;-Kanal-Subtypen als KATP und ein solcher Subtyp ist der BK-Kanal, ebenfalls der Maxi-K-Kanal oder Große-Leitfähigkeit-Ca²&spplus; -abhängiger K&spplus;-Kanal (engl. large-conductance Ca²&spplus; dependent K&spplus;channel) genannt. Der BK-Kanal ist in vielen Zellen, einschließlich den meisten zentralen und peripheren Nervenzellen, quergestreiften Muskelzellen, glatten Muskelzellen der Luftwege, dem Blutgefäßsystem, dem Gastrointestinaltrakt und der Blase, in endo- und exokrinen Drüsen einschließlich pankreatischen &beta;-Zellen und in Nierentubuli vorhanden (R. Latorre et al., Annu. Rev. Physiol 51, 385 (1989)).
  • Ein Skorpiontoxinpeptid Charybdotoxin, welches den BK-Kanal recht spezifisch blockiert, ist benutzt worden, um zu demonstrieren, daß der BK-Kanal eine wichtige Rolle als ein relaxierender negativer feed-back spielt, wenn die Zellen in diesen Geweben hochaktiv oder spastisch werden (J. E. Brayden und M. T. Nelson, Science 256, 532 (1992); T. R. Jones et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 255, 697 (1990); R. Robiteille und M. P. Charlton, J. Neurosci. 12, 297 (1992); G. Suarez-Kurtz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, (1991)). In Chem. Pharm. Bull. Band 21 Nr. 4 (1973) Seiten 1871-1873 wurde die intramolekulare Hydrolyse von Amiden und Aniliden über weite pH Bereiche untersucht. Eine der untersuchten Verbindungen war N-(3- Chlorphenyl)-2-hydroxy-phenylacetamid.
  • EP-A-477819 bezieht sich auf verschiedene Benzimidazolderivate mit Kaliumkanal-öffnender Aktivität.
  • EP-A-354553 bezieht sich auf bestimmte Arylcyanoguanidine welche Kaliumkanal-Aktivatoren sind.
  • US-A-3.689.550 bezieht sich auf bestimmte N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffe, die zum Bekämpfen schädlicher Microorganismen, besonders Bakterien, nützlich sind.
  • US-A-3.331.874 bezieht sich auf bestimmte Bis-Trifluormethylanilide, die als langanhaltende keimabtötende Mittel wirksam sind.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Harnstoffverbindungen zur Verfügung zu stellen, die nützlich sind bei der Behandlung von Leiden oder Krankheiten eines lebenden Tierkörpers, einschließlich ei nes Menschen und besonders bei der Behandlung von Leiden oder Krankheiten, welche durch Öffnen von Zellmembran-Kaliumkanälen solch eines lebenden Tierkörpers behandelt werden können.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Leiden oder Krankheiten eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, zur Verfügung zu stellen, dessen Leiden oder Krankheiten auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagieren.
  • Andere Aufgaben werden dem Fachmann im folgenden offensichtlich werden.
  • Die Erfindung umfaßt dann, inter alia, das folgende allein oder in Kombination:
  • Eine Verbindung, welche die Formel
  • hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
  • X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
  • Y O, S, NCN oder NH bedeutet;
  • B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
  • R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
  • R² Wasserstoff, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • R³ Wasserstoff, Halogen, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH- Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
  • R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH- Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Al koxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht N-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-phenylacetamid bedeutet, eine Verbindung wie oben, welche
  • N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
  • N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-Chlor-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-(phenylamino)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carbamoylphenyl)-N-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff
  • oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bedeutet;
  • eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, welche die Formel
  • hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
  • X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
  • Y O, S, NCN oder NH bedeutet;
  • B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
  • R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
  • R² Wasserstoff, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • R³ Wasserstoff, Halogen, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH- Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
  • R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH- Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht N-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-phenylacetamid bedeutet,
  • zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger;
  • die Verwendung einer Verbindung, welche die Formel
  • hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
  • X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
  • Y O, S NCN oder NH bedeutet;
  • B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
  • R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
  • R² Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • R³ Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH- Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Leidens oder Krankheit eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, wobei das Leiden oder die Krankheit auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagiert;
  • die Verwendung einer Verbindung, welche die Formel
  • hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
  • X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
  • Y O, S NCN oder NH bedeutet;
  • B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
  • R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
  • R² Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • R³ Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
  • R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
  • mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH- Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Al koxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
  • A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell un gesättigt sein kann, für die Herstellung eines Medikamentes, für die Behandlung von arterieller Hypertonie, Koronararterienspasmen, Asthma, Reizkolon, Reflexblase, Ischämie, Psychose oder Krämpfen;
  • die Verwendung wie oben, wobei die verwendete Verbindung
  • N-(1-Naphthyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
  • N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
  • N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)thioharnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitro-5-carboxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitro-5-methoxycarbonylphenyl)- harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-4-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-tert-butylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-aminophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-(phenylamino)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Benzoyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff bedeutet;
  • ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie oben, umfassend den Schritt
  • a) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben und G O oder S bedeutet, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben und Q H oder CH&sub3; wie benötigt bedeutet, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, falls Q CH&sub3; bedeutet, oder
  • b) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben und G O oder S bedeutet, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
  • c) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kopplungsmittel, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
  • d) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kopplungsmittel, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
  • e) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
  • f) des Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
  • hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
  • g) des Reagierens einer Verbindung mit der Formel
  • wobei X, Z, A, B, D, E, F, R¹, R², R³, R&sup4;, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit Lawesson's Reagenz oder P&sub2;S&sub5;, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;; und ein Verfahren wie oben, wobei
  • N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
  • N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff hergestellt wird.
  • Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet.
  • Alkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl von drei bis sieben Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl, einschließlich jedoch nicht limitiert auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
  • Alkoxy bedeutet O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Acyl bedeutet (C=O)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Amino bedeutet NH&sub2; oder NH-Alkyl, N-(Alkyl)&sub2;, NH-Acyl, NH-Phenyl oder N(Acyl)&sub2;.
  • Sulphamoyl bedeutet SO&sub2;-Amino, wobei Amino wie oben definiert ist.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Zusatzsalze schließen anorganische und organische saure Zusatzsalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Zimtsäure, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toluol-p-sulfonat, Format, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat ein. Solche Salze werden durch in Fachkreisen gut bekannte Verfahren gebildet.
  • Andere Salze, wie Oxalsäure, können, während sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, nützlich bei der Herstellung von Salzen sein, die als Zwischenprodukte nützlich sind zum Erhalten von Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen sauren Zusatzsalze.
  • Weiter können Verbindungen dieser Erfindung in nicht solvatisierten als auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser oder Ethanol vorkommen. Im allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen als Äquivalent zu den nicht solvatisierten Formen betrachtet.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kommen in (+)- und (-)-Formen sowie in racemischen Formen vor. Racemische Formen können durch bekannte Verfahren in die optischen Antipoden zerlegt werden, z. B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Zerlegen von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, z. B. durch Kristallisationsdifferentiation von d- oder I- (Tartrat, Mandelat oder Camphersulfonat) Salzen z. B.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso durch die Bildung von diastereomeren Amiden zerlegt werden, durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure, wie diese, welche von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)-Phenylglycin, (+)- oder (- )-Camphansäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten abstammen durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorkohlensäureester.
  • Zusätzliche Verfahren für die Zerlegung von optischen Isomeren, die dem Fachmann bekannt sind, können benutzt werden und werden dem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein. Solche Verfahren schließen solche diskutiert von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) ein.
  • Ausgangsstoffe für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien hergestellt werden.
  • Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden auf herkömmlichem Wege wie Extraktion, Kristallisation, Destillisation oder Chromatographie isoliert.
    • Biologie
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind starke Öffner des Große-Leitfähigkeit-BK-Kanals und die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung den BK-Kanal zu öffnen, kann auf mehrere Arten demonstriert werden.
  • Alle Experimente wurden mit dem Patch-Clamp-Verfahren (Hamill et al., Pflügers Arch. 391, 85-100 (1981)) durchgeführt. Die Ionenzusammensetzung der internen Lösung war (in mM) 140 KCl, 1 CaCl&sub2;, 1 MgCl&sub2;, 2 EGTA, 10 HEPES und die externe Lösung enthielt 140 NaCl, 4 KCl, 2 CaCl&sub2;, 1 MgCl&sub2; und 10 HEPES.
    • Gesamtzellmessungen
  • Die Membranströme von glatten Muskelzellen von Kälberaorten wurden in Gesamtzellmessungen unter Verwendung des Spannungs-clamp-Modus (engl. voltage clamp mode) (HEKA EPC-9 Patch-Clamp- Verstärker) bestimmt. Verabreichung von N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff zu dem Bad bei Konzentrationen von 1-10 uM aktivierte spezifisch BK-Ströme, welche durch Charybdotoxin durch bis zu 10faches Ansteigen des Auswärtsstroms und Verschieben der Aktivierungskurve um mehr als - 60 mV in Richtung negativer Membranpotentiale, hemmbar waren.
  • Eine selektive Aktivierung von BK-Strömen wurde ebenfalls in kultivierten Cortex-Neuronen, cerebralen Körnerzellen, PC 12-Zellen und in menschlichen glatten Muskelzellen der Koronararterie gefunden. Keine Wirkung wurde auf Na&spplus;-Ströme oder spannungsabhängige K&spplus;-Ströme (A-Typ, verzögerter rectifier Typ (engl. delayed rectifier type)), welche ebenfalls in dem neuronalen Zellen vorhanden sind, gefunden.
    • Einzelkanalexperimente
  • Die inside-out Patches von einzelnen BK-Kanälen von Membranen glatter Muskelzellen menschlicher Koronararterien wurden z. B. durch N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff (1-10 uM) aktiviert. Diese Verbindung erhöhte die Wahrscheinlichkeit, daß der BK-Kanal offen ist, um einige 100%.
  • Ähnlich aktiviert z. B. N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff (1 uM) signifikant den BK-Kanal in kultivierten glatten Muskelzellen von Rinderaorten, in welchen der BK-Kanal der vorherrschende K&spplus;-Kanal ist. Die BK-Kanäle wurden ebenfalls durch N-(3- (Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff und N-Phenyl-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff bei Konzentrationen gleich oder größer als 3 uM und durch N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff bei Konzentrationen größer als 10 uM aktiviert.
    • Meerschweinchen-Ileum-Experiment
  • Die Verbindung N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff ist auf ihre Fähigkeit, Acetylcholin-kontrahiertes Meerschweinchen-Ileum zu relaxieren, untersucht worden. Die glatten Muskelzellen des Ileums exprimieren viele BK-Kanäle und das Modell sagt relaxierende Wirkungen auf die Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakte voraus. Die oben erwähnte Verbindung relaxiert das Ileum in einer dosisabhängigen Weise (3-30 uM).
  • Verfahren: Ileum von Meerschweinchen wird isoliert und in eine isometrische Kontraktionskammer überführt. Es wird in einer physiologischen Krebs-Lösung bei 36,7ºC (98ºF) inkubiert (engl. to bath). Das Ileum wird durch ansteigende Konzentrationen an Acetylcholin (0,015-5,0 uM) präkontrahiert. Die Kontraktionen werden durch Einschließen der Verbindung in die Inkubationslösung umgekehrt.
    • Kokainexperiment
  • Die Verbindung N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff wurde in dem Kokain- Motilitätstest untersucht. Kokain induziert Hypermotilität bedingt durch eine Inhibition der Dopaminwiederaufnahme. Der Test ist anerkannt als ein Test, der antipsychotische Aktivität vorhersagt. Die oben erwähnte Verbindung (10-30 mg/kg) antagonisiert Kokaininduzierte Hypermotilität gemäß dem unten beschriebenen Testverfahren.
  • Verfahren: Zwei weibliche NMRI-Mäuse (20-25 g) werden vor dem Test in dem Testraum für mindestens 16 Stunden mit Futter und Wasser ad libitum in jede Testkiste (normaler, transparenter Plexiglaskäfig, B, L, H = 21 · 39 · 19 cm) gesetzt, um die Tiere an die Situation zu gewöhnen. Die Testverbindung wird i.p. 15 Min. vor einer Kochsalzlösung oder 25 mg/kg Kokain 32 Mäusen (16 Kisten) pro Dosis i.p. verabreicht. Futter und Wasser werden entzogen und die Motilität wird als eine Anzahl von unterbrochenen Infrarot-Photostrahlen (8 pro Kiste, 5 cm von einander und 3 cm über dem Boden des Käfigs plaziert) für die nächsten 120 Minuten gemessen.
  • Die Ergebnisse zeigen ebenfalls, daß die Verbindungen der Erfindung potentielle Antipsychotika sind, welche durch einen neuentdeckten Mechanismus wirken.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Während es für die Verwendung in der Therapie möglich ist, daß eine Verbindung der Erfindung als die Rohchemikalie verabreichen werden kann, wird es dann bevorzugt den aktiven Inhaltsstoff als eine pharmazeutische Formulierung anzubieten.
  • Die Erfindung stellt so weiterhin eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon, zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe umfaßt. Der/die Träger müssen "verträglich" sein in dem Sinne, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.
  • Pharmazeutische Formulierungen schließen solche ein, die geeignet sind für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukaler und sublingualer), vaginaler oder parenteraler (einschließlich intramuskulärer, subkutaner und intravenöser) Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insuffiation geeignet ist, ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können so, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon gebracht werden (engl. be placed) und in solch einer Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, gefüllt mit denselben, verwendet werden, alle für orale Verwendung, in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung oder in der Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für parenterale (einschließlich subkutaner) Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe und solche Einheitsdosisformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, entsprechend dem beabsichtigten täglichen Dosisbereich, der zu verwenden ist. Formulierungen, die zehn (10) Milligramm an aktivem Inhaltsstoff oder breiter 0,1 bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl an oralen und parenteralen Dosisformen verabreicht werden. Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, daß die folgenden Dosisformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen.
  • Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch verträgliche Träger entweder fest oder flüssig sein. Festformpräparate schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körner ein. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, welche ebenfalls als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Aufschlußmittel, Gleitmittel, suspendierende Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, tablettenauflösende Mittel oder als ein einschließendes Material wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Anteilen mit dem Träger gemischt, welcher die notwendige Bindungskapazität hat und in die gewünschte Form und Größe gepreßt.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit geringem Schmelzpunkt und Kakaobutter ein. Es ist beabsichtigt, daß der Ausdruck "Präparat" die Formulierung der aktiven Verbindung mit einschließendem Material als Träger umfaßt, welches eine Kapsel zur Verfügung stellt, in der die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben wird, welcher so in Assoziation mit ihr vorliegt. Ähnlich sind Oblatenkapseln und Pastillen mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als für orale Verabreichung geeignete Festformen benutzt werden.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und die aktive Verbindung wird darin durch Rühren homogen verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in geeignet bemessene Formen gegossen, erlaubt abzukühlen und dadurch verfestigt.
  • Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäume oder Sprays angeboten werden, welche zusätzlich zu dem aktiven Inhaltsstoff solche Träger enthalten, wie sie in Fachkreisen als geeignet bekannt sind.
  • Flüssigformpräparate schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser- Propylenglycol-Lösungen ein. Zum Beispiel können parenterale Injektionsflüssigkeitspräparate in Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können so zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumiger Infusion oder in Multidosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel angeboten werden. Die Verbindungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägerstoffen annehmen und können formulatorische Mittel wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptisches Isolieren eines sterilen Feststoffes oder durch Lyophilisation aus einer Lösung, zur Zusammensetzung mit einem geeigneten Trägerstoff, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, stabilisierender und eindickender Mittel wie gewünscht hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten suspendierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Festformpräparate, welche beabsichtigt sind, kurz vor Verwendung in Flüssigformpräparate für orale Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche Flüssigformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Präparate können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Eindickungsmittel oder solubilisierende Mittel enthalten.
  • Für topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein Transdermalpflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. auf einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten eindickende und/oder gelbildenden Mittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere emulgierende Mittel, stabilisierende Mittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel, eindickende Mittel oder färbende Mittel enthalten.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Pastillen ein, welche ein aktives Mittel auf einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucroce und Acacin oder Tragacanth umfassen; Pastillen die den aktiven Inhaltsstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glyzerin oder Sucrose und Acacin umfassen; und Mundspülungen, die den aktiven Inhaltsstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden direkt durch herkömmliche Wege in die Nasenhöhle verabreicht, z. B. mit einem Tropfer, Pipette oder Spray. Die Formulierungen können in Einzel- oder Multidosisform zur Verfügung gestellt werden. Im letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies erreicht werden, dadurch daß der Patienten sich ein geeignetes vorher bestimmtes Volumen der Lösung der Suspension verabreicht. Im Falle eines Sprays kann dies z. B. durch eine geeichte zerstäubende Sprühpumpe erreicht werden. Verabreichung in den Atmungstrakt kann ebenfalls durch eine Aerosolformulierung, in welcher der aktive Inhaltsstoff in einer unter Druck stehenden Packung zur Verfügung gestellt wird, erreicht werden, mit einem geeigneten Treibstoff wie Fluorchlorkohlenstoff (FCK) z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. Das Aerosol kann bequemerweise ebenfalls einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosis der Droge kann durch Bereitstellung einer geeichten Pumpe kontrolliert werden.
  • Alternativ können die aktiven Inhaltsstoffe in der Form eines trockenen Pulvers zur Verfügung gestellt werden, z. B. eine Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Bequemerweise wird der Pulverträger ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform angeboten werden, z. B. in Kapseln oder Patronen von z. B. Gelatine oder Blisterverpackungen, aus welchen das Pulver durch einen Inhalator verabreicht werden kann.
  • In Formulierungen, die zur Verabreichung in den Atmungstrakt beabsichtigt sind, einschließlich intranasaler Formulierungen, wird die Verbindung im allgemeinen eine kleine Partikelgröße, z. B. in der Größenordnung von 5 um (Mikron) oder weniger haben. Solch eine Partikelgröße kann durch in Fachkreisen bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisation, erhalten werden.
  • Wenn gewünscht können Formulierungen verwendet werden, die daran angepaßt sind, lang anhaltende Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einheitsdosisformen vor. In solcher Form ist das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung bestimmte Mengen des Präparates enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann ebenfalls selbst eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille sein oder sie kann die geeignete Anzahl von jedem derselben in verpackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung und Flüssigkeiten für intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
    • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind bedingt durch ihre starken Kaliumkanal-aktivierenden Eigenschaften extrem nützlich bei der Behandlung von Leiden oder Krankheiten von Säugern. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen diese Erfindung extrem nützlich bei der Behandlung von Kaliumkanalabhängigen Krämpfen, Kaliumkanal-abhängigem Asthma, Kaliumkanal-abhängiger arterieller Hypertonie, Kaliumkanalabhängigen Koronararterienspasmen, Kaliumkanal-abhängigem Reizkolon, Kaliumkanal-abhängiger Reflexblase, Kaliumkanal-abhängiger Ischämie und anderen Leiden, die sensitiv gegenüber Kaliumkanalaktivierender Aktivität sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können demgemäß einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, welches Behandlung, Linderung oder Ausräumung einer Indikation, die mit den Kaliumkanälen assoziiert ist, bedarf, verabreicht werden. Dieses schließt besonders Krämpfe und jede Form von Epilepsie, Asthma. Hypertonie, Reflexblase, Reizkolon, Koronararterienspasmen, arterieller Hypertonie, Psychose und Ischämie ein.
  • Geeignete Dosisbereiche sind 0,1-1000 mg täglich, 10-500 mg täglich und besonders 30-100 mg täglich, wie gewöhnlich abhängig von dem genauen Verabreichungsmodus, der Form in welcher verabreicht wird, der Indikation gegen die die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Lebewesen und dem Körpergewicht des betroffenen Lebewesens und weiter der Präferenz und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter illustrieren.
    • BEISPIEL 1 N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff
  • 2-Hydroxy-5-nitroanilin (1,25 g, 8,1 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat (1,00 ml, 7,3 mmol) wurden zu Toluol (50 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Produkt abgefiltert und aus Methanol/Wasser 8 : 1 (45 ml) rekristallisiert. 1,39 g (56%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert. Schmp. 226ºC (zers.).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • N-(3-(Trifluormethyi)phenyl)-N'-(2,5-dimethoxyphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-(phenylamino)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)harnstoff, Schmp. 199-200ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 171-173ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-tert-butylphenyl)harnstoff, Schmp. 173-174ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff, Schmp. 153-154ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff, Schmp. 192-194ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff, Schmp. 184-188ºC (zers.),
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxyl-2-pyridyl)harnstoff, Schmp. 181-183ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff, Schmp. 187-189ºC (zers.),
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 169-171ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff, Schmp. 174-175ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff, Schmp. 178-179ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dimethoxy-4-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff, Schmp. 222-223ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff, Schmp. 223-224ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,6-dimethoxy-3-pyridyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl)harnstoff, Schmp. > 310ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 173-174ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-nitrophenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-4-nitrophenyl)harnstoff, Schmp. 201-203ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 173-174ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-4-nitro-5-carboxyphenyl)harnstoff.
    • BEISPIEL 2 N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-aminophenyl)harnstoff
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-aminophenyl)harnstoff (1,00 g, 2,9 mmol) wurde unter Verwendung von 5% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) einer katalytischen Reduktion in Tetrahydrofuran (50 ml) unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Bahn an Celite gefiltert. Verdampfung des Filtrates und anschließende Rekristallisation des Rohproduktes aus Methanol/Wasser 1 : 1 (50 ml) ergab die namensgebende Verbindung. 0,68 g (75%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert. Schmp. 200-202ºC.
    • BEISPIEL 3 N-(1-Naphthyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff
  • 2-Hydroxy-5-(Trifluormethyl)anilin (0,12 g, 0,7 mmol) in Toluol (3 ml) wurden zu einer Lösung von &alpha;- Naphthylisocyanat (0,11 g, 0,7 mmol) in Toluol (3 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Produkt abgefiltert. 0,17 g (72%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert. Schmp. 205-207ºC.
    • BEISPIEL 4 N-(2-Methoxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid
  • Dicyclohexylcarbodiimid (2,20 g, 10,7 mmol) wurden zu einer Lösung an 3-(Trifluormethyl)phenylessigsäure (2,00 g, 9,8 mmol) und 5-Chlor-2-methoxyanilin (1,55 g, 9,8 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser 2 : 1 (30 ml) rekristallisiert. 2,05 g (61%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
  • Die folgende Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-methoxy-5-chlorphenylacetamid ausgehend von 3-Trifluormethylphenylamin und 2-Methoxy-5-chlorphenylessigsäure.
    • BEISPIEL 5 N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff
  • 3,5-Dichlorphenylisocyanat (0,94 g, 5,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde einer Lösung an 2-Methoxy-5- (trifluormethyl)anilin (0,96 g, 5,0 mmol) in Toluol (10 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und das Produkt abgefiltert. 1,20 g (63%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
    • BEISPIEL 6 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)-N'-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff
  • 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylcarbamoylchlorid (0,81 g, 3,2 mmol), 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (445 ul, 3,2 mmol) und Triethylamin (446 ul, 3,2 mmol) wurden zu Chloroform (20 ml) zugesetzt und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand aus Toluol (20 ml) rekristallisiert. 0,45 g der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
    • BEISPIEL 7 N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)thioharnstoff
  • 3-(Trifluormethyl)phenylisothiocyanat in Toluol (0,76 ml, 5,0 mmol) wurden zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5- (trifluormethyl)anilin in Toluol (10 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt wurde anschließend abgefiltert. 1,00 g (51%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff.
    • BEISPIEL 8 N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff (3,00 g, 9,4 mmol) wurden in Methanol (100 ml) suspendiert. Konzentrierte Schwefelsäure (1,0 ml) wurden der Reaktion zugesetzt und unter Reflux für 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser (0ºC, 600 ml) gegossen. Filtration der Suspension ergab das Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silica gereinigt, unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat 19 : 1 als Eluent. 2,35 g der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
    • BEISPIEL 9 1-(3-(Trifluormethyl)phenyl-3-(2-methoxy-5-chlorphenyl)guanidin
  • Eine Mischung aus 3-(Trifluormethyl)phenylcyanamid (2,00 g, 10,7 mmol) und 5-Chlor-2- methoxyanilinhydrochlorid (2,30 g, 11,8 mmol) wurden in Acetonitril (80 ml) suspendiert. Die Reaktion wurde unter Reflux für 4 Tage erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) wieder gelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter anfänglicher Verwendung von Dichlormethan als Eluent, gefolgt von Dichlormethan/Methanol 9 : 1 als Eluent. 2,27 g der namensgebenden Verbindung wurden als ein dunkles Öl, welches langsam kristallisiert, erhalten.
    • BEISPIEL 10 N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 5-Chlor-2-methoxyphenylisocyanat (1,00 g, 5,4 mmol) und 3-Aminobenzophenon (1,29 g, 6,5 mmol) wurde in Toluol (20 ml) für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und der Filterkuchen mit Toluol gewaschen. 1,9 g der namensgebenden Verbindung wurden isoliert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff und
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-methoxy-5-chlorphenyl)harnstoff.
    • BEISPIEL 11 N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(phenylamino)phenyl)harnstoff
  • Zu einer kalten (0ºC) Suspension an N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methoxy-5- (phenylamino)phenyl)harnstoff (1,00 g, 2,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Bortribromid (0,48 ml, 5,1 mmol) zugesetzt. Nach dem Zusetzen des Bortribromids wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis (10 ml) gegossen und 1 M Natriumbicarbonat (50 ml) wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. 1,05 g Rohprodukt wurden erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Petroleumether/Ethylacetat 1 : 1 als Eluent gereinigt. Das teilweise gereinigte Produkt (0,61 g) wurde aus Ethanol/Wasser 1 : 1 (20 ml) rekristallisiert. 0,20 g (21%) der namensgebenden Verbindung wurden isoliert. Schmp. 166-168ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff, Schmp. 165-168ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff, Schmp. 160-162ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorbenzyl)harnstoff, Schmp. 56-66ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,3-dihydroxybenzyl)harnstoff, Schmp. 159-161ºC,
  • N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid, Schmp. 148-153ºC,
  • N-(3, 5-Dichlorphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff, Schmp. 202ºC,
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)thioharnstoff, Schmp. 124-125ºC,
  • N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 179-180ºC,
  • N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
  • N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 194-196ºC,
  • N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 216ºC
  • N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 205-206ºC,
  • N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 203-204ºC,
  • N-(3-Trifluormethoxy)phenyl)-N-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 158-159ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenyl)harnstoff, Schmp. 220-222ºC,
  • N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff, Schmp. 182ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff, Schmp. 179-180ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff, Schmp. 176-177ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff, Schmp. 223-224ºC
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitro-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff, Schmp. 201-202ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff, Schmp. 205-206ºC,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitro-5-carboxyphenyl)harnstoff, Schmp. 201-203ºC,
  • 1-(3-(Trifluormethyl)phenyl-3-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)guanidin, Schmp. 172-174ºC und
  • N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid, Schmp. 148-150ºC.

Claims (8)

1. Verbindung, welche die Formel
hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
Y O, S, NCN oder NH bedeutet;
B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
R² Wasserstoff, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
R³ Wasserstoff, Halogen, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht N-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-phenylacet- amid bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche
N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-(phenylamino)phenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff
oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bedeutet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, welche die Formel
hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
Y O, S, NCN oder NH bedeutet;
B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
R² Wasserstoff, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
R³ Wasserstoff, Halogen, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht N-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-phenyl- acetamid bedeutet,
zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
4. Verwendung einer Verbindung, welche die Formel
hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
Y O, S NCN oder NH bedeutet;
B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, R und F C bedeuten;
R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
R² Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
R³ Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Leidens oder Krankheit eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, wobei das Leiden oder die Krankheit auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagiert.
5. Verwendung einer Verbindung, welche die Formel
hat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
X und Z jeweils unabhängig NH oder CH&sub2; bedeuten, wobei mindestens einer von X und Z NH bedeutet;
Y O, S NCN oder NH bedeutet;
B, D, E und F jeweils unabhängig C oder N bedeuten, wobei mindestens drei von B, D, E und F C bedeuten;
R¹ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeuten;
R² Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
R³ Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet; oder
R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bilden, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann;
mindestens einer von R¹¹ und R¹² Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO- Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)&sub2;, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet und der andere von R¹¹ und R¹² Wasserstoff, Halogen, OCF&sub3;, CF&sub3;, COOH, COO-Alkyl, COO-Aryl, CONH&sub2;, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)Z, CONH-Phenyl, CONH-Acyl, CON(Acyl)&sub2;, CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Hydroxymethyl, Sulphamoyl, Amino, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxy bedeutet;
A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹² und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zusätzlichen kondensierten carbocyclischen Ring bildet, welcher vollständig oder partiell ungesättigt sein kann, für die Herstellung eines Medikamentes, für die Behandlung von arterieller Hypertonie, Koronararterienspasmen, Asthma, Reizkolon, Reflexblase, Ischämie, Psychose oder Krämpfen.
6. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die verwendete Verbindung
N-(1-Naphthyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)thioharnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-n itro-5-carboxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-n itro-5-methoxycarbonylphenyl)- harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5- chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxcarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlor-4-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-tert-butylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-aminophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-(phenylamino)phenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-Benzoyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Hydroxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff bedeutet.
7. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend den Schritt des
a) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben und G O oder S bedeutet, mit einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben und Q H oder CH&sub3; wie benötigt bedeutet, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, falls Q CH&sub3; bedeutet, oder
b) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben und G O oder S bedeutet, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
c) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kopplungsmittel, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
d) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kopplungsmittel, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
e) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
f) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei A, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit einer Verbindung, welche die Formei
hat, wobei B, D, E, F, R¹, R², R³ und R&sup4; die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;, oder
g) Reagierens einer Verbindung, welche die Formel
hat, wobei X, Z, A, B, D, E, F, R¹, R², R³, R&sup4;, R¹¹ und R¹² die Bedeutungen wie in Anspruch 1 dargestellt haben, mit Lawesson's Reagenz oder P&sub2;S&sub5;, gefolgt von Abspaltung einer Schutzgruppe mit BBr&sub3;.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei
N-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)phenylacetamid,
N-(3-(Trifluormethoxy)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyi)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-5-chlorphenylacetamid,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)thioharnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyi)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-6-methoxy-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-Chlor-3-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,4-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-hydroxy-2-pyridyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)harnstoff,
N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-N'-(2,5-dihydroxyphenyl)harnstoff,
N-(3-Benzoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carbamoylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Carboxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Hydroxyphenyl-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff,
oder N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-5-chlorphenyl)harnstoff hergestellt wird.
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FI (1) FI954746A (de)
NO (1) NO308466B1 (de)
NZ (1) NZ265052A (de)
WO (1) WO1994022807A1 (de)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
EP0705100B1 (de) * 1993-05-27 2003-07-30 CeNes Limited Therapeutische substituierte guanidine
KR100424523B1 (ko) * 1993-11-23 2004-09-30 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 치료용의치환된구아니딘
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JPH11503110A (ja) 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1997045111A1 (de) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
JP4073489B2 (ja) 1996-05-24 2008-04-09 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ 酸性基を有するフエニル誘導体、その製造方法及びそれをクロライドチャンネル遮断剤として使用する方法
EP0932405A4 (de) * 1996-06-27 2001-10-17 Smithkline Beckman Corp Il-8 rezeptor-antagonisten
CZ425698A3 (cs) 1996-06-27 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
IL127666A0 (en) * 1996-06-27 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
JP2000516620A (ja) * 1996-08-15 2000-12-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
US6281240B1 (en) * 1997-04-10 2001-08-28 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea
TR199902593T2 (xx) 1997-04-22 2000-03-21 Neurosearch A/S �kame edilmi� fenil t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�.
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
CA2297409A1 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
JP2003524574A (ja) * 1997-08-05 2003-08-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用
WO1999007669A1 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
GB9720052D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL340261A1 (en) 1997-10-31 2001-01-29 Aventis Pharma Ltd Substituted amilides
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6147098A (en) * 1998-05-11 2000-11-14 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
CA2331299A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
US6194447B1 (en) 1998-07-02 2001-02-27 Neurosearch A/S Bis (benzimidazole) derivatives serving as potassium blocking agents
JP2002519412A (ja) * 1998-07-02 2002-07-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ カリウムチャンネル遮断剤
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
BR9914638A (pt) * 1998-10-22 2001-07-03 Neurosearch As Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de um distúrbio ou doença de um corpo de animal vivo
EP1140840B1 (de) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (de) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC GAMMA CARBOXYARYLSUBSTITUIERTE DIPHENYLHARNSTOFFVERBINDUNGEN ALS p38 KINASEHEMMER
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
ES2251395T3 (es) * 1999-07-26 2006-05-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biarilureas.
AU2001253172A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Smith Kline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2004520396A (ja) * 2001-02-15 2004-07-08 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 過剰な又は不十分な細胞死によって特徴づけられる疾患の治療
EP1395548A1 (de) 2001-02-26 2004-03-10 4Sc Ag Derivate von diphenylharnstoff, diphenyloxalsäurediamid und diphenylschwefelsäurediamid und ihre verwendung als medikamente
DE10109204A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-19 4Sc Ag Verbindungen zur Behandlung von Protozoen-Erkrankungen
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20050080112A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
EP1478358B1 (de) 2002-02-11 2013-07-03 Bayer HealthCare LLC Sorafenib Tosylate zur Behandlung von durch unnormale Angiogenese gekennzeichneten Krankheiten
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US20060160856A1 (en) * 2002-09-05 2006-07-20 Dahl Bjarne H Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
EP1402888A1 (de) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG Verwendung von substituierte carbozyclische Verbindungen als rotamase inhibitoren
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
WO2004046090A2 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Neurosearch A/S Aryl ureido derivatives and their medical use
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
WO2004073634A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
CA2526636C (en) 2003-05-20 2012-10-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
ATE415959T1 (de) * 2003-09-04 2008-12-15 Neurosearch As Herg1-kanal-öffner zur behandlung von herzarrythmien
JP2007530635A (ja) * 2004-03-29 2007-11-01 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規尿素誘導体群およびそれらの利用
US20080261952A1 (en) * 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
WO2006089871A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
EP1968563A4 (de) * 2005-12-20 2010-05-19 Icagen Inc Behandlungsverfahren mit triarylmethan-verbindungen
US20100056637A1 (en) * 2005-12-20 2010-03-04 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
PL2009992T3 (pl) * 2006-04-21 2012-11-30 Glaxosmithkline Llc Antagoniści receptora IL-8
AU2007240364A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
WO2008047067A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 University Court Of The University Of Edinburgh Treatment of inflammatory disease
US20100144736A1 (en) * 2006-12-18 2010-06-10 Neurosearch A/S Novel biphenyl thio-urea derivatives useful as potassium channel modulators
WO2008077170A2 (de) * 2006-12-22 2008-07-03 Universität Wien Benzothioamide und deren verwendung zur relaxierung glatter muskulatur
WO2008135447A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Neurosearch A/S Acetamide derivatives as potassium channel modulators
WO2008138917A1 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Neurosearch A/S Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
US20100292283A1 (en) * 2007-11-28 2010-11-18 Antonio Nardi Novel phenyl-acetamide and phenyl-propionamide derivatives useful as potassium channel modulators
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
ES2764999T3 (es) * 2009-12-10 2020-06-05 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL292958A (de) * 1962-05-29 1900-01-01
SE370866B (de) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
US3935262A (en) * 1971-12-10 1976-01-27 Eastman Kodak Company Oxichromic compounds, stabilized oxichromic compounds and processes for preparing same
US3935263A (en) * 1971-12-10 1976-01-27 Eastman Kodak Company Oxichromic compounds, stabilized oxichromic compounds and processes for preparing same
CA996119A (en) * 1971-12-10 1976-08-31 Eastman Kodak Company Oxichromic compounds, stabilized oxichromic compounds and processes for preparing same
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
FI954746A0 (fi) 1995-10-05
CA2160128A1 (en) 1994-10-13
ATE175955T1 (de) 1999-02-15
JPH08510448A (ja) 1996-11-05
CA2160128C (en) 2005-07-05
DK41193D0 (da) 1993-04-07
EP0693053B1 (de) 1999-01-20
US5696138A (en) 1997-12-09
KR100266846B1 (ko) 2000-09-15
NO953956D0 (no) 1995-10-05
NO308466B1 (no) 2000-09-18
EP0693053A1 (de) 1996-01-24
NZ265052A (en) 1997-12-19
WO1994022807A1 (en) 1994-10-13
AU683654B2 (en) 1997-11-20
FI954746A (fi) 1995-11-17
DE69416119D1 (de) 1999-03-04
AU6537894A (en) 1994-10-24
JP3827712B2 (ja) 2006-09-27
NO953956L (no) 1995-12-07

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