DE2525226A1

DE2525226A1 - Antiallergisch wirksame pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2525226A1
Application number: DE19752525226
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Anthony Arthur Sinkula; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1975-12-18
Also published as: JPS5726595B2; CA1066714A; DE2525226C2; US4091011A; FR2273523A1; FR2273523B1; GB1514776A; GB1514775A; JPS516941A

Description

Antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitung

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel I
brauchbar sind zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche durch ein
Eeagin oder Nicht-Reagin vermittelten anaphylaktischen Reaktionen. Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern zu Zubereitungen zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert. Einige Verbindungen sind neu.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen,

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in welchem zusammen mit einem pharmazeutischen Träger Verbindungen der Formel I

H G 0
1 P ü
N— c—C-OR

(I)

die nachstehend als Gruppe A bezeichnet werden, vorliegen» In dieser Formel bedeutet H Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkatioii, einen Alkylrest ait 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyirest mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen oder einen Eest der Formel

Q
η

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom darstellt, E^, R₂* &3 v&fi S, j die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, die Gyangruppe, die nicht in Ortho-Steilung zur HOO

Torliegen kann, die Amino— oder Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, irifluoraetbyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Best

P
oder <!—-OB,

worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation darstellt, unter der Maßgabe, daß, wenn ΰ Wasserstoff oder ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation ist, ü die gleiche Bedeutung wie D besitzt.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe A, worin R₁ Wasserstoff bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe A, worin H₁ und Rp Wasserstoff bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe A, worin R₁, Rp und R, Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner Zubereitungen mit Verbindungen, die nachstehend als Gruppe B bezeichnet werden, der Gruppe A, worin R-, Rp, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Cyangruppe, die nicht in Ortho-Steilung zur HOO

-N-C-G-OR-Gruppe

stehen darf, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit J bis 3 Kohlenstoffatomen oder C—- OD darstellen, worin D die gleiche Bedeutung wie bei Gruppe A besitzt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe B, worin R₁ Wasserstoff bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen der Verbindungen der Gruppe B, worin R₁ und Rp Wasserstoff bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe B, worin R-, R_? und R, Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner Zubereitungen mit Verbindungen, die nachstehend als Gruppe C bezeichnet werden, der Gruppe A, worin R-, Rp, R* und R^,, die gleich oder verschieden sein kön-

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nen, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe C, worin H₁ Wasserstoff bedeutet·

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe G, worin H₁ und R₂ Viasserstoff bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen der Gruppe C, worin S₁, ,Rp und R, Wasserstoff darstellen.

Bevorzugte Sutostituenteo B. in sämtlichen vorstehenden Gruppen und Untergruppen sind Wasserstoff, physiologisch zulässige Metall— oder Äaiakationea» Alkylresie mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen* der Phenyl-, Benzyl- und Paenäthylrest*

Weitere Substituenten S sind Wasserstoff und physiologisch zulässige Metall- oder Aainkationen«

Unter die in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Bezeichnung "Alkylreste sit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen¹* fallen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl—, Oetyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl— und Itodecylreat und deren Isomere* Beispiele für Isomere sind der Isopropyl—, tert. Butyl-, Meopentyl-, 2,3-Mmethylbutyl-, Isoheptyl-, 2,2,4-IriiBetnyloetyl-, 3~Propyl-4-aethylpentyl-, Isodesyl-*» Xscundeeyl— und Isododeeylrest. Ist der Älkylrest auf eine kleinere Kohlenstoffzahl beschränkt, so ist sein Bereich entsprechend kleiner. Der Ausdruck «eiriphysiologisch zulässiges Metall— oder Amiskatios" bezeichnet ein Metall oder Amin_f das für ein Säugetier im wesentlich nicht toxisch ist. Beispiele

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solcher Metalle sind die Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium, und die Erdalkalimetalle wie Magnesium und Calcium. Auch andere Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die Amine können primär, sekundär oder tertiär sein. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Dibu= tylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dpde= cylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Bicyclohexyl= amin, Benzylamin, Dibenzylamin, Of -Phenyläthylamin, ß-Phenyl= äthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie hetero= cyclische Amine, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedrig-alkylsubstituierte Derivate davon wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,5-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen aufweisende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Tri« äthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N_Butyläthanolamin, 2-Amino-1~ butanol, 2-Amino-1-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amin~2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Unter die Amine fallen ferner quaternäre Amine wie Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Die Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Zum Beispiel können die in der US-PS 3 639 249, Spalte 3 Zeile 38 bis Spalte 5 Zeile 18 beschriebenen Methoden mit Leichtigkeit angewandt werden. -Ferner eignen sich die im präparativen Teil der DT-PA P 23 62 409.1 beschriebenen Methoden. Die Ausgangsmaterialien werden nach .literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt.

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Beispiele für Verbindungen, die zu erfindungsgemäßen Zubereitungen formuliert werden können sind folgende: · ·

Tabelle I

E = Äthyl

H	H	H	H
H	3-CH	H	H
H	3-CH	4-CH	H
H	3-05	4-CH	5-CH
H	3-CH	4-01	6-C₂H₅
H	2-01	4-OCH₃	5-HO₂
H	2-UH₂	3-CF₃	6-COOCH₃
H	2-OH	3-COHH₂	6-C₄H₉
2-CH₃	3-CH₃	4-CH₃	5-GH₃
2-GO₂H₅	4-C₃H₇	5-CH	6-Cl
H	H	H	*C /t f~\ TLTTT**
H	H	H	3-OH
H	H	H	4-i*
H	H	H	S-I-C₃H₇
H	H	H	2-^C4^H9
H	H	H	3-01
H	H	H	4-CF

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H	H	3-CH₅
H .	H	2-Cl
H	H	5-CH₅
H	H	3-C₂H
		Tabelle II

Die Verbindungen der Tabelle I werden in folgende Ester überführt :

i-Butyl 2,2-Dimethylbutyl

Hexyl
2,2,4~Trimethylpentyl

Isodecyl

Dodecyl

Phenyl
Cyolopentyl

Benzyl
Cyclohexyl

Phenäthyl 3-(Phenyl)propyl o-Methylphenyl

m-Äthylbenzyl

p-Isοbutylphenäthyl

o-Fluo rphenyl

m-Chlorbenzyl

p-Bromphenät hyl

Tabelle III

Die Verbindungen der Tabelle I werden nach geeigneten Methoden in Verbindungen überführt, worin R ein physiologisch zu-

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lässiges Metall- oder Aminkation oder Wasserstoff bedeutet. Zum Beispiel werden die Natrium- oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan (TEAK)-Salze leicht erhalten«

Es folgen Beispiele betreffend die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, die zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert werden.

Beispiel 1 2'-Chlor~5^l-eyanoxanilsäure a· 3 '-Amino—4'— chlor— benzonitril

Sine Lösung von 116 g Zinn (Il)-Chlorid-dihydrat in 280 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Bühren mit 25*2 g (0,14 Mol) 4'-Chlort¹-nitrobenzonitril versetzt. Die !temperatur steigt auf S1°€ und wird dann im Verlauf von 2 Stunden auf fiaumtemperatur absinken gelassen· Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt, worauf mit 50$ iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gestellt wird«

Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Äthylaeetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden sorgfältig mit dem wässrigen ^iltrat geschüttelt, die Phasen werden voneinander getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das l'rocknungsmittel wird abfiltriert und äaB filtrat wird im Vakuum zur Sroekene eingeengt, wobei aan 16,0 g eines weifiea kristallinen feststoffe vom ?· S9 - 92°C erhält,

ji* 2 * -Chlor-5 * -cyan-oxanilsäureäthylester

Zu eiaer iöeuag von 15,5 g {ö,?01 MqI) 3 *Affiino-«4 '—chlor— benzo* nitril in 20 ml Dimethylformamid werden unter fiühren 120 al Ithylaeetat und %Z_%22 g (0,012 Mol) friäthylasia zugesetzt. Die iösung wird in einem iäisbad auf O⁰C abgekühlt und mit 16^g (0, 121MoI) Xthyloxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird im lisbad 1 Stunde gerüift und dann im Verlauf der Nacht auf Haum-

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temperatur erwärmen gelassen.

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in 800 ml Wasser gegossen, dann wird 30 Minuten gerührt und das Wasser wird abdekantiert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 13,85 g (54$) cremefarbener Nadeln vom F. 82 83⁰C.

Anal. Ber. für C₁₁HgGlN₂O₅:

C: 52,29; H: 3,59; 01: 14,03; N: 11,09 Gef.: C: 52,34; H: 3,66; Cl: 14,09; N: 11,33. Infrarot: (Nujol-Mull) 3360 (NH), 2230 (C N), 1720 (C=O),

1595, 1580, 1530 (C=C/Amid II) cm""¹.

c. 2 '-Chlor—5 ' --cyanoxanilsäure

Eine Lösung von 6,32 g (0,025 Mol) 2'-Chlor-5^f-cyan-oxanilsäureäthylester in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Schei— detrichter mit einer Lösung versetzt, die durch Verdünnen von 25 ml 1n-Natriumhydroxidlösung mit Wasser auf 200ml zubereitet worden ist. Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und in 800 ml Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert. Dabei erhält man 5,46g(97#) eines weißen Feststoffs vom F. 295°C (Zersetzung).

Beispiel 2 (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)-

oxamidsäure
a. 2,4-Dichlor-3,5-dinitrobenzoylchlorid

Ein Gemisch aus 75,0 g (0,2669 Mol) 2,4-Dichlor-3,5-dinitro= benzoesäure und 55,59 g (0,2669 Mol) Phosphorpentachlorid wird 90 Minuten auf iiückflußtemperatur erhitzt und auf Raumtemperatur abfeekühlt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wo—

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bei man 75,9 g (95$) gelber Nadeln vom JP. 99 - 101⁰C erhält.

b. 2,4-Dichlor-3_T 5-dinitrobenzamid

Ein Gemisch aus 74,9 g (0,25 Mol) 2,4-Dichlor-3,5-dinitroben~ zoylchlorid und 200 ml konzentriertem Ammoniak wird in einem Mörser 10 Minuten mit dem Pistill behandelt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dabei erhält man 67,7g (97$) gelber Nadeln vom F. 263 - 265⁰C Beim Umkristallisieren von 1,00 g dieses Produkts aus Äthanol werden 390 mg gelber Nadeln vom F. 262 - 263°C erhalten.

c. 2,4-Dichlor-3, 5-dinitrobenzonitril

Ein Gemisch aus 66,0 g (0,235 Mol) 2,4-Dichlor-3,5~dinitrobenz= amid und 140 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde am J&ickfluß gekocht, dann wird die Lösung auf Baumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Eis/Wasser verrieben und filtriert, dabei erhält man 54,0 g (88$) eines braunen Feststoffs vom F. 139 - UI⁰C

d» 2,4-Dichlor-3_t5-diaminobenzonitril

Eine Lösung von 330 g {1,46 Mol) Zinn {XI)~ChlorM~dihydrat in 807 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren mit 53,5g (0,204 Mol) 2,4-Diehlor-3*5-dinitrobenzonitril versetzt, Die Temperatur steigt auf 85°C, dann läßt man im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 5°G gekühlt und dann langsam mit 50$ iger $atriumfaydroxidlösung stark basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird in einen Scheide trichter überführt. Der Niederschlag wird mit 3 Yoliamina Äthylaeetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dem wässrigen Filtrat zugesest und das resultierende Gemisch wird 10 Minuten kräftig geschüttelt. Dann wird die organische Phase abgesondert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das !Trocknungsmittel wird

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abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man 33,7 g (82$) gelber Nadeln vom Fe 189 - 191°G erhält.

_e. (3~Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)-oxamidsäureäthylester

Eine Lösung von 32,3 g (0,16 Mol) 2,4~Dichlor-3,5~diaminobenzo= nitril in 100 ml Dimethylformamid, 250 ml Äthylacetat und 38,4 g (0,38 Mol) Triethylamin werden in einem üiisbad auf O⁰C abgekühlt, -dann werden 51»87 g (0,38 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 18°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem -^isbad gerührt und im Lauf der Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, das FiItrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Wasser gegossen und verrieben, dann wird das V/asser abdekantiert. Der feste Rückstand wird in 2 1 Äthanol gekocht, .unlösliches Material wird dann abfiltriert. Man erhält 9,49 g eines gelben Feststoffs vom F. 173 - 175°C Das Filtrat wird im Kühlschrank gekühlt und erzeugt 25,5 g gelber Nadeln vom F. 174 - 175°C.

Anal. Ber. für C₁₁HgCl₂N₅O₅:

C: 43,73} H: 3,00; Cl: 23,47; N: 13,91 Gef.: C: 43,71; H: 3,03} Cl: 23,53} N: 14,01 Infrarot: (Nujol-Mull) 3400, 3360, 3320, 3220 (NH),

2230 (CaN), 1730 (C=O) 1625, 1575, 1520 (NH Def./C*C) cm"¹.

NMR: (DMSO-D₆)£ 10,33 (S, 1, NH),6 7,50 (S, 1, aromatisch),

66,22 (S, 2, NH₂), 64,33 (q. 2, CH₂CH₃),6 1,32 (t, 3, CH₂CH₅).

f. (3-Amino-2,4-d ichlor-5-cyanphenyl)-oxamidsäure

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Eine Lösung von 2,97 g (0,01 Mol) (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)oxamidsäureäthylester in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Scheidetrichter mit einer Lösung versetzt, die durch Verdünnen von 8 ml In-Natriumhydroxidlösung mit Wasser auf 100 ml hergestellt worden ist. Bann werden noch 300 ml Wasser zugegeben, um das entstandene Natriumsalz zu lösen· Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird mit Bisessig engesäuert. Zu der Lösung werden dann 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert.

Man erhält 1,65 g eines gelben Feststoffs, der bei 212°G unter Zersetzung schmilzt. Er wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,55 g farbloser Nadeln vom P. 213°C (Zersetzung) erhalten werden.

Anal. Ber. für: C₉H₅Gl₂N₃O₅:

Cs 39,44; H: 1,84j Cl: 25,87| N: 15,33 Gef.: C: 39,47| H: 1,93,· Cl: 26,i6j N: 15,48 U.y.iÄmax⁰'^{1 nNa0H} 228 (£=28600), 329 (4650) vfa. NMIl (J)MSO-O)₆: 6 10,21 (S, 1, NH), <S 7,53 (S, 1, aromatisch), S 6,22 (S, 2, NH₂).

Beispiel 3

Analog der Herstellung der neuen Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen dargestellt:

Verbindung P. °C

3¹~Cyan~oxanilsäureäthylester 147-148

3^l-Cyan-oxanilsäure 200 (Zers.)

4 *-Cyaa-oxanilsäuremetnylester 205—208

4'-Gyan-oxanilsäure 229 (Zera*)

4 * -Chlor-3 * -cyan-oxanilsäureät hyl-

ester 184-185

4ⁱ-Chlor-3-eyan-oxanilaäure 206 {Zers.)

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3*,ö'-Dicyan-oxanilsäureäthylester 190-193

3* ,5'-Dieyan~oxanilsäure 233 (Zers.)

3'-Carboxyoxanilsäureäthylester 218-222"

3'-Carboxyoxanilsäure >320

1-Äthyl-4'-nitro-3^f-carboxyoxanilat 228-230

1-Äthyl-4'-amino-3'-carboxy-oxanilat 225

1-ithy1-3'-carboxy-4'-hydroxy-

oxanilat 235-236

4'—Carboxy—3'-hydroxy-oxanilsäure-

äthylester 255 (Zers.)

Oxanilsaureäthylester 65-66

Oxanilsäure 153-154

Einige der Ester, zum Beispiel die Benzyl- und Phenäthylester, besitzen längere Wirkungsdauer.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Öl-in-Wasser— oder Wasserin-Öl-Emulsionen, welche geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten, formuliert· Die bevorzugte Art der Verabreichung ist die Inhalierung in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder eines Pulvers zum Schnupfen.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten zubereitet werden. Zur Herstellung fester Formulierungen wie Tabletten werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummijacacia, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, die pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger darstellen, vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man den Y/irkstoff

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mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel mischt und das Gemisch in eine harte Gelatinekapsel geeigneter Größe einfüllt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem zuträglichen Pflanzenöl* weißem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten ßishergestellt.

Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere waa Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden* Wasserlösliche Formen können in einem wässrigen !Träger zusammen mit Zucker, Gesehmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups geloat werden« Eia Elixier wird water Verwendung eines wässrig/alkoholischen (Jtthanol) Prägers Tand geeigneter Süßstoffe wie Zucker und Saccharin» zusammen mit Gescofflacksstoffen» zubereitet,

Suspensionen können mit wässrigen !Trägern jait Hilfe eines Suspend iermiitels wie ßummlfaeaeia, Iraganth, Methylcellulose und dergleichen gebildet werden.

Zur parenteraien Verabreichung können flüssige Xtosierungsfor— men aus dem Wirkstoff und einem sterilen !Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt werden. Je nach träger und Konzentration kann der Wirkstoff ia Srager suspendiert oder gelöat vorliegen* Bei der Herstellung von Lösungen kann man den Wirkstoff in für Injektionsswecke geeignetem Wasser lösen unä die lösung vor der Abfüllung in Ampullen durch Filtration sterilisieren. Eweskmässig werden. Hilfsmittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann man das Gemisch nach dem Abfüllen in die Am— pixlle einfrieren und das Wasser unter Vakuum entfernen» J3as trockene lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampulle eingeschmolzen und dieser wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit dem vor der Verwendung die Lösung wieder herge-

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stellt wird. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen genauso .hergestellt werden mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im Träger suspendiert und nicht gelöst ist, so daß die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Der Wirkstoff kann sterilisiert werden durch Einwirkung von Äthylenoxid vor der Suspendierung im sterilen !'rager. Zweckmässig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel der .Formulierung beigegeben, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern."

Der Wirkstoff kann auch von Rektalsuppositorien abgegeben werden. Diese Dosierungsform ist besonders dann von Interesse, wenn man d:en Patienten nicht gut mit anderen Dosierungsformen, zum Beispiel oral oder durch Schnupfen, behandeln kann, wie im Fall von Kindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann in an sich bekannter Weise in beliebige bekannte Suppositoriengrundlagen eingearbeitet werden. Beispiele solcher Suppositoriengrundlagen sind kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse), Polyäthylen—sorbit—monostearat und Gemische dieser Stoffe mit anderen, damit verträglichen Stoffen, die den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit verändern. Diese Reaktalsuppositorien können etwa 1 bis 2,5 g wiegen.

Bevorzugt werden zum 3-nhalieren in die Lunge geeignete Zubereitungen. Zur Behandlung allergischer Krankheiten der Nase wie Rhinitis werden zum Kontakt mit der Nasenwand geeignete Zubereitungen bevorzugt.

Zur Inhalierung geeignete Zubereitungen gehören 3 Grundtypenan: 1) Pulvergemische, vorzugsweise mikropulverisiert, mit Teilchengrößen von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron; 2) wässrige Lösungen oder Suspensionen, die mit einem Vernebelungsgerät versprüht werden; und 3) Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter. .

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Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I mit einem mit dem Lungengewebe verträglichen festen Grundstoff, vorzugsweise Lactose, vermischt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die zur Abgabe einer abgemessenen Pulvermenge, die durch den Mund inhaliert wird, eingerichtet ist.

Wässrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I in Wasser löst und Salz und Puffer zusetzt, um
eine isotonische Losung «nd einen für die Inhalierung geeigneten pH-Wert zu erzeugen. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Vernebelnngsgeriit eingefüllt und unter Einatmen in den Mund gesprüht.

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol dispergiert, die Lösung mit einem flüchtigen !'reibmittel vermischt und in einen Druckbehälter einfüllt, der ein zur Abgabe einer vorbestimmten Menge ausgestattetes Meöventil aufweist.

Als verflüssigtes !reibmittel verwendet man einen Stoff, der
bei Horaaldruck einen Siedepunkt unterhalb 18,3°G besitzt» 2ur Herstellung von Aerosolen für medizinische Zwecke sollte das
Terflüaeigte treibmittel nicht—toxisch sein. Zu den verwendbaren verflüssigten treibmittel» gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butfrn und Renten, oder ein niederes Alkylehlorid wie Methyl-» JLtfeyl- oder PropylchloricU Weitere geeignete freibmittel sind die fluorierten und iluQT<sblQ£-* rierten niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen
«ireoa** and ^Senetron⁰ erhältlich sind. Auch öeaiacae der vorstehenden !reibmittel können verwendet werden· Beispiele für
diese treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12")_t
Mehlortetrafluorätaan {«Freon 114«), frichlorffionofluormethaa

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("Freon 11")» Dichlonnonofluormethan ("Sreon 21"), Monoehlor= difluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113"), Difluoräthan ("Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan («Freon 13").

Unter einer "Dosiseinheit" wird in der Beschreibung und den Ansprüchen eine physikalisch diskrete Einheit verstanden, die sich als einheitliche Dosis für Menschen und Tiere eignet, wo-

eine

bei jede Einheit auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnete Wirkstoffmenge zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten wird diktiert durch und ist direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzielenden Effekt und (b) den galenischen Regeln für die Formulierung eines derartigen Wirkstoffs zur Verwendung bei Mensch und Tier, die in vorliegender Beschreibung im einzelnen dargelegt sind. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Pastillen, Granulate, Sachets, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen, Tropfen, Ampullen, Aerosole mit messender Abgabe, mehrfache der obigen Einheiten und andere, vorliegend beschriebene: Formen.

Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge des Wirkstoffs eingesetzt. Die zur Behandlung verwendete Dosis hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg in einer Einzeldosis, die parenteral oder durch Inhalieren verabreicht wird, ist beim Menschen wirksam zur Verhütung allergischer Angriffe. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 2,5 bis etwa 25 mg. Bei oraler und rektaler Verabreichung verwendet man etwa 10 bis etwa 500 mg in einer Einzel— dosis und insbesondere etwa 20 bis etwa 250 mg. Die zu verab-

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reichende Dosis kann bis zu viermal täglich wiederholt werden.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen an Menschen und Tiere stellt ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien oder sämtlichen, durch ein Keagin oder J&cht-Reagin erzeugten anaphylaktischen Reaktionen dar. Das heißt, daß diese Zubereitungen bei Verabreichung an eine sen— sibilisierte Person vor dem Zeitpunkt, ztdäein diese mit den Substanzen (Antigenen), gegen die sie allergisch ist, in Berührung kommt, . . - die sonst stattfindende allergische Reaktion/.

verhüten

Beispielsweise kann man die Zubereitungen verwenden zur prophylaktischen Behandlung chronischer Zustände wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, Heufieber, Urticaria, a^uto-ijnmuifJkrankheiten, durch Überarbeitung erzeugtem Asthma, durch StreS erzeugtem Asthma, syetemisener Anaphylaxe und Vogelzüchterkrankheit (bird fancier's disease).

Beispiel 4

10000 Tabletten mit jeweils 100 mg (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)-oxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestelltί

(3-Affiino-2,4-d ichlo r-5-cyan-phenyl)-

oxamidsäure 1000 g

Dicalciumphosphat 1000 g

MethyleeHulose, U,3.P, (15 cP) 60 g

!Talkum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt» mit ? iger Methyleelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb

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mit 2,4 mm lichter Maschenweite passiert und sorgfältig getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit .1,14 mm lichter Maschenweite geführt, sorgfältig mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst·

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heufieber oder Asthmaanfällen bei einer Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden.

Beispiel 5

1000 Tabletten mit jeweils 50 mg (3~Amino~2,4-dichlor~5-cyanphenyl)oxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(3-Amino~2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)-

oxamidsäure 50 g

Mikrokristalline Cellulose Ni¹ 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearat-Pulver . 3 g

Die Bestandteile werden gesiebt, vermischt und zu Tabletten verpresst.

Die Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei Verwendung in einer Menge von einer Tablette vor der Mahlzeit.

Beispiel 6

Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit 10 mg (3-Amino-2,4-dichlor~5-cyan-phenyl)oxamidsäure pro Milliliter wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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2525226	g
10	ml
2(W	S
1.5	g
0,5	ml
1000

(3-Amino~2,4~dichlor~5-'Cyan.-phenyl)· oxamidsäure

Benzylbenzoat
Methylparaben
Propylparaben
Baumwollsamenöl auf

Ein Milliliter dieses sterilen Präparats wird zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis injiziert.

Beispiel 7

600 ml einer wässrigen Lösung, die 20 mg des THAM-Salzes der (3—Amino-2,4-dichlor~5-cyan-phenyl)oxamidsäure pro Milliliter enthält, werd wie folgt hergestellt:

THAM-SaIz der (3-Amino-2,4-dichlor-

5-cyan-phenyl)oxamidsäure 12 g

Natriumchlorid 5 g

Wasser für Injektionszwecke auf 600 ml

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der Wasser— menge gelöet und sterilisiert»

Die Flüssigkeit wird in Vernebelungsgeräte eingefüllt, die zur Abgabe von 0,25 si pro Sprüfavorgang ausgestattet sind«

Die flüssigkeit wird alle 4 Ms 6 Stunden ia die luagen inhaliert, «a AsttaaanfäMle zu verhüten«

Beispiel 8

Ein Pulvergemisch aus 0,25 g des 'ÜHAM-Salzes der (3-Ämijio-2»4— äiefalor-5-oyan-pGenyl) oxamidsäure und zut Herstellung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird Mlkropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro

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Dosis eingerichtet ist.

Das Pulver wird alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert, um Asthmaanfälle zu verhüten.

Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 9

Ein Pulvergemisch aus 0,25 g (3-Amino-2,4-dichlor-5-eyan~phe= nyl)oxamidsäure und zur Herstellung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis eingerichtet ist.

Zur Verhütung von Hhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 10

12 g eines Aerosols werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

THAM-SaIz der (3-Amino-2_T4~dichlor-

4-cyan-phenyl)oxamidsäure 1,500 g

Freon 12 1,440 g

Freon 114 2,160 g

Wasser 6,300 g

Sorbit-monoleat 0,600 g

Der V/irkstoff wird ia Wasser dispergiert und auf -30⁰G abge-

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kühlt und zu den abgekühlten Freons zugesetzt. 12g der Formulierung werden in eine Kunststoffbeschichtete Flasche von 13 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Meßventil verschlossen wird. Das Meßventil gibt 80 mg der Formulierung in einem Aerosol ab. Das Aerosol wird alle 4 bis 6 Stunden zur Verhütung von Asthmaanfällen inhaliert.

Beispiel Π

Entsprechend den unterschiedlichen Löslichkeiten der Wirkstoffe und der Aktivität der einzelnen Verbindungen, -gemessen zum Beispiel in vivo im passiven Haut-Anaphylaxetest bei Ratten j wird eine geeignete Menge der Verbindungen der l'abellen 1 Ms III und der Beispiele 1 bis 3 anstelle der Wirkstoffe in den Zubereitungen der Beispiele 4 bis 10 eingesetzt. Man erhält Formulierungen mit antiallergischer Wirkung·

Beispiel 12

Der passive Haut—Asapfaylaxetest bei Ratten wird wie folgt durchgeführt ϊ

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Gewicht werden mit Anti-öTalbufflin-faöffioeytotropem Antikörper, der wäraelabil ist und einen passiven kutanen Anaghylaxetiter von Itl28 besitzt, -fiaut-sensibilisiert, Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden die 2iere intravenös durch 4 ag Ovalbumin (OA) + 5 ng Evase-llau und !festverbindung gereizt. 30 Minuten später wird die extravakuläre Blaufärbung, die aus der Kombination Anti— gen/Antikörper an der Hautstelle resultiert, bewertet. Antikörperverdünnungen werden derart verwendet» daS bei den Vergleichstieren ein 4 am—Fleck der kleinste erkennbare Jfleck iet, und man verwendet 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen, um einen Antikörperöereich bei jedem lier zu erzeugen. Jür jede ¥ersuchsvariante werden 4 bis 5 liere eingesetzt* Die prozentuale Infaibierwog dieses lests wird berechnet, indem man die ilecken—

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werte behandelter Tiere mit den Fleckenwerten der Vergleichs— ratten vergleicht. Der Fleckenwert ist die Gesamtzahl feststellbarer Flecken, dividiert durch die Anzahl der "l'iere.

Es sei beachtet, daß bei allen Formulierungs- und Behandlungsbeispielen dieser Beschreibung sich die verwendete Wirkstoffmenge auf das Säureäquivalent bezieht.

Wünscht man wiederholte Verabreichung, so können erfindungsgemäße Verbindungen mit relativ kurzer Wirkungsdauer in einem Dosierungsschema gemäß der US-PS (US-Patentanmeldung 382 762, Seite 58, Zeile 19 bis Seite 59 Zeile 9) verabreicht werden.

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 12 dieser Patentschrift, so beträgt die inhibierende Dosis™ des THAM-Salzes der (3-Amino~2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)oxamidsäure 0,1 mg/kg (intravenös).

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Claims

-24-Patentansprüche

Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine Vertoindung der .Formel

N-C-C-OR

worin R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Heat der Formel

bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 undQ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom darstellen, und R₁, Rp» R-* und H., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, die Cyangruppe, die sich nicht in Ortho-Steilung zur

HOO
-N-C-C-OR-Gruppe

befinden darf, die Amino- oder Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

0 0

tt 0

CNH₂ Oder C— OB

bedeuten* worin B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eic physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation darstellt» uster der Maßgabe* daß,

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. -25-

wenn D Wasserstoff oder ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation ist, R die gleiche Bedeutung wie D besitzt, · --·

in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ im Wirkstoff Wasserstoff ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ im Wirkstoff Wasserstoff ist.
4·. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R im Wirkstoff Wasserstoff ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R₂, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, die Cyangruppe, die sich nicht in Ortho-Stellung zur HOS

-N-C-G-OR-Gruppe

befinden darf, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder C-OD bedeuten, worin D die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
6. Zubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ im Wirkstoff Wasserstoff ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ im Wirkstoff Wasserstoff ist.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ im Wirkstoff Wasserstoff ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

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R₁, R₂, IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den l'rifluormethylrest oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
10. Zubereitung nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß R₁ im Wirksteff Wasserstoff ist.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ im Wirkstoff Wasserstoff ist*
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R, im Wirkstoff Wasserstoff ist.
13« Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
14. Zubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
15· Zubereitung nach Anspruch 91 dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall— oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
16. Zubereitung nach Anspruch 1, zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalierung.
17» Verbindlang der Formel

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if O O N-C-C-OR

/beide
worin A und B Wasserstoff oder A Chlor und B die Aminogruppe darstellen und R Yi/asserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Wasserstoff bedeutet.
19« Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Chlor bedeutet.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CN

worin A und B beide Wasserstoff oder A Chlor und B die Aminogruppe bedeuten und ±t Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phen= äthylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daw man ein

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entsprechend durch A und B substituiertes Amin der Formel

mit einem Alkyloxalylhalogenid der Formel

0 0
Halogen -C-C- OAlkyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und das als Halogen4?luor, Chlor, Brom oder Jod enthält, in Lösungsmittel und Base umsetzt, oder daß man das Amin mit einem Dialkyloxalat der Formel

0 0
AlkylOC - COAlfcyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, unverdünnt oder in einea zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des Oxamidsäureesters der Formel

ti 0 G
ί # «
N-C-C-OaIkyl

CI

und diesen gegebenenfalls uaestert unter Jilduag von ¥er— binduagen, in denes H eineii Alkjlrest ait 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet» Quer hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung» in welcher R Wasserstoff bedeutet, und letztere gegebenenfalls in eine Verbindung, worin R ein Metall— oder Ainin— kation darstellt, überfuhrt*

Für; The Upjohn Company

Ka.lsmtyoQ, /ßich.,' V. St. A 509851/1 1S6j

Rechtsanwalt