DE2525226A1 - Antiallergisch wirksame pharmazeutische zubereitung - Google Patents
Antiallergisch wirksame pharmazeutische zubereitungInfo
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Description
Antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitung
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel I
brauchbar sind zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche durch ein
Eeagin oder Nicht-Reagin vermittelten anaphylaktischen Reaktionen. Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern zu Zubereitungen zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert. Einige Verbindungen sind neu.
brauchbar sind zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche durch ein
Eeagin oder Nicht-Reagin vermittelten anaphylaktischen Reaktionen. Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern zu Zubereitungen zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert. Einige Verbindungen sind neu.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen,
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in welchem zusammen mit einem pharmazeutischen Träger Verbindungen
der Formel I
H G 0
1 P ü
N— c—C-OR
1 P ü
N— c—C-OR
(I)
die nachstehend als Gruppe A bezeichnet werden, vorliegen» In
dieser Formel bedeutet H Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges
Metall- oder Aminkatioii, einen Alkylrest ait 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyirest mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen
oder einen Eest der Formel
Q
η
η
worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und Q Wasserstoff, Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom darstellt, E^, R2* &3 v&fi S, j die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
Wasserstoff, die Gyangruppe, die nicht in Ortho-Steilung
zur HOO
Torliegen kann, die Amino— oder Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom,
irifluoraetbyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Best
P
oder <!—-OB,
oder <!—-OB,
worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation darstellt, unter der Maßgabe, daß, wenn ΰ Wasserstoff oder ein physiologisch
zulässiges Metall- oder Aminkation ist, ü die gleiche Bedeutung wie D besitzt.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe A, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe A, worin H1 und Rp Wasserstoff bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe A, worin R1, Rp und R, Wasserstoff bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner Zubereitungen mit Verbindungen, die nachstehend als Gruppe B bezeichnet werden, der Gruppe A,
worin R-, Rp, R, und R., die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, eine Cyangruppe, die nicht in Ortho-Steilung
zur HOO
-N-C-G-OR-Gruppe
stehen darf, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit J bis 3 Kohlenstoffatomen oder
C—- OD darstellen, worin D die gleiche Bedeutung wie bei Gruppe
A besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe B, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen der Verbindungen
der Gruppe B, worin R1 und Rp Wasserstoff bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe B, worin R-, R? und R, Wasserstoff bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner Zubereitungen mit Verbindungen,
die nachstehend als Gruppe C bezeichnet werden, der Gruppe A, worin R-, Rp, R* und R^,, die gleich oder verschieden sein kön-
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-*■
nen, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl
darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe C, worin H1 Wasserstoff bedeutet·
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe G, worin H1 und R2 Viasserstoff bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Zubereitungen mit Verbindungen
der Gruppe C, worin S1, ,Rp und R, Wasserstoff darstellen.
Bevorzugte Sutostituenteo B. in sämtlichen vorstehenden Gruppen
und Untergruppen sind Wasserstoff, physiologisch zulässige Metall— oder Äaiakationea» Alkylresie mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen* der Phenyl-, Benzyl- und Paenäthylrest*
Weitere Substituenten S sind Wasserstoff und physiologisch zulässige
Metall- oder Aainkationen«
Unter die in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen verwendete
Bezeichnung "Alkylreste sit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen1*
fallen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl—, Oetyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl— und Itodecylreat und
deren Isomere* Beispiele für Isomere sind der Isopropyl—,
tert. Butyl-, Meopentyl-, 2,3-Mmethylbutyl-, Isoheptyl-,
2,2,4-IriiBetnyloetyl-, 3~Propyl-4-aethylpentyl-, Isodesyl-*»
Xscundeeyl— und Isododeeylrest. Ist der Älkylrest auf eine kleinere
Kohlenstoffzahl beschränkt, so ist sein Bereich entsprechend
kleiner. Der Ausdruck «eiriphysiologisch zulässiges Metall—
oder Amiskatios" bezeichnet ein Metall oder Aminf das
für ein Säugetier im wesentlich nicht toxisch ist. Beispiele
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solcher Metalle sind die Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium, und die Erdalkalimetalle wie Magnesium und Calcium. Auch
andere Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die Amine können primär,
sekundär oder tertiär sein. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Dibu=
tylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dpde=
cylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Bicyclohexyl=
amin, Benzylamin, Dibenzylamin, Of -Phenyläthylamin, ß-Phenyl=
äthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische,
cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie hetero=
cyclische Amine, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedrig-alkylsubstituierte Derivate davon wie
1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,5-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin
und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen aufweisende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Tri«
äthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N_Butyläthanolamin, 2-Amino-1~
butanol, 2-Amino-1-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amin~2-methyl-1-propanol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin,
N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin,
N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain
und dergleichen. Unter die Amine fallen ferner quaternäre Amine wie Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium,
Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.
Die Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Zum Beispiel können die in der US-PS 3 639 249, Spalte 3 Zeile
38 bis Spalte 5 Zeile 18 beschriebenen Methoden mit Leichtigkeit angewandt werden. -Ferner eignen sich die im präparativen
Teil der DT-PA P 23 62 409.1 beschriebenen Methoden. Die Ausgangsmaterialien werden nach .literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt.
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Beispiele für Verbindungen, die zu erfindungsgemäßen Zubereitungen
formuliert werden können sind folgende: · ·
E = Äthyl
H | H | H | H |
H | 3-CH | H | H |
H | 3-CH | 4-CH | H |
H | 3-05 | 4-CH | 5-CH |
H | 3-CH | 4-01 | 6-C2H5 |
H | 2-01 | 4-OCH3 | 5-HO2 |
H | 2-UH2 | 3-CF3 | 6-COOCH3 |
H | 2-OH | 3-COHH2 | 6-C4H9 |
2-CH3 | 3-CH3 | 4-CH3 | 5-GH3 |
2-GO2H5 | 4-C3H7 | 5-CH | 6-Cl |
H | H | H | C /*t f~\ TLTTT |
H | H | H | 3-OH |
H | H | H | 4-i* |
H | H | H | S-I-C3H7 |
H | H | H | 2-C4H9 |
H | H | H | 3-01 |
H | H | H | 4-CF |
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H | H | 3-CH5 |
H . | H | 2-Cl |
H | H | 5-CH5 |
H | H | 3-C2H |
Tabelle II |
Die Verbindungen der Tabelle I werden in folgende Ester überführt
:
i-Butyl 2,2-Dimethylbutyl
Hexyl
2,2,4~Trimethylpentyl
2,2,4~Trimethylpentyl
Isodecyl
Dodecyl
Phenyl
Cyolopentyl
Cyolopentyl
Benzyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Phenäthyl 3-(Phenyl)propyl
o-Methylphenyl
m-Äthylbenzyl
p-Isοbutylphenäthyl
o-Fluo rphenyl
m-Chlorbenzyl
p-Bromphenät hyl
Die Verbindungen der Tabelle I werden nach geeigneten Methoden in Verbindungen überführt, worin R ein physiologisch zu-
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lässiges Metall- oder Aminkation oder Wasserstoff bedeutet.
Zum Beispiel werden die Natrium- oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
(TEAK)-Salze leicht erhalten«
Es folgen Beispiele betreffend die Herstellung erfindungsgemäßer
Verbindungen, die zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert werden.
Beispiel 1 2'-Chlor~5l-eyanoxanilsäure
a· 3 '-Amino—4'— chlor— benzonitril
Sine Lösung von 116 g Zinn (Il)-Chlorid-dihydrat in 280 ml konzentrierter
Salzsäure wird unter Bühren mit 25*2 g (0,14 Mol)
4'-Chlort1-nitrobenzonitril versetzt. Die !temperatur steigt
auf S1°€ und wird dann im Verlauf von 2 Stunden auf fiaumtemperatur
absinken gelassen· Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 00C abgekühlt, worauf mit 50$ iger Natriumhydroxidlösung stark
basisch gestellt wird«
Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Äthylaeetat
gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden sorgfältig mit dem wässrigen ^iltrat geschüttelt, die Phasen werden
voneinander getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das l'rocknungsmittel wird abfiltriert
und äaB filtrat wird im Vakuum zur Sroekene eingeengt, wobei
aan 16,0 g eines weifiea kristallinen feststoffe vom ?· S9 - 92°C
erhält,
ji* 2 * -Chlor-5 * -cyan-oxanilsäureäthylester
Zu eiaer iöeuag von 15,5 g {ö,?01 MqI) 3 *Affiino-«4 '—chlor— benzo*
nitril in 20 ml Dimethylformamid werden unter fiühren 120 al
Ithylaeetat und %Z%22 g (0,012 Mol) friäthylasia zugesetzt.
Die iösung wird in einem iäisbad auf O0C abgekühlt und mit 16^g
(0, 121MoI) Xthyloxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird im
lisbad 1 Stunde gerüift und dann im Verlauf der Nacht auf Haum-
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temperatur erwärmen gelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum
zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in 800 ml Wasser gegossen, dann wird 30 Minuten gerührt und das Wasser wird abdekantiert.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 13,85 g (54$) cremefarbener Nadeln vom F. 82 830C.
Anal. Ber. für C11HgGlN2O5:
C: 52,29; H: 3,59; 01: 14,03; N: 11,09 Gef.: C: 52,34; H: 3,66; Cl: 14,09; N: 11,33.
Infrarot: (Nujol-Mull) 3360 (NH), 2230 (C N), 1720 (C=O),
1595, 1580, 1530 (C=C/Amid II) cm""1.
c.
2 '-Chlor—5 ' --cyanoxanilsäure
Eine Lösung von 6,32 g (0,025 Mol) 2'-Chlor-5f-cyan-oxanilsäureäthylester
in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Schei— detrichter mit einer Lösung versetzt, die durch Verdünnen von
25 ml 1n-Natriumhydroxidlösung mit Wasser auf 200ml zubereitet
worden ist. Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und in 800 ml Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit
verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert. Dabei erhält man 5,46g(97#) eines weißen Feststoffs
vom F. 295°C (Zersetzung).
Beispiel 2 (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)-
oxamidsäure
a. 2,4-Dichlor-3,5-dinitrobenzoylchlorid
a. 2,4-Dichlor-3,5-dinitrobenzoylchlorid
Ein Gemisch aus 75,0 g (0,2669 Mol) 2,4-Dichlor-3,5-dinitro=
benzoesäure und 55,59 g (0,2669 Mol) Phosphorpentachlorid wird 90 Minuten auf iiückflußtemperatur erhitzt und auf Raumtemperatur
abfeekühlt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wo—
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bei man 75,9 g (95$) gelber Nadeln vom JP. 99 - 1010C erhält.
b.
2,4-Dichlor-3T 5-dinitrobenzamid
Ein Gemisch aus 74,9 g (0,25 Mol) 2,4-Dichlor-3,5-dinitroben~ zoylchlorid und 200 ml konzentriertem Ammoniak wird in einem
Mörser 10 Minuten mit dem Pistill behandelt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gelbe Niederschlag
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dabei erhält man 67,7g (97$) gelber Nadeln vom F. 263 - 2650C Beim Umkristallisieren
von 1,00 g dieses Produkts aus Äthanol werden 390 mg gelber Nadeln vom F. 262 - 263°C erhalten.
c.
2,4-Dichlor-3, 5-dinitrobenzonitril
Ein Gemisch aus 66,0 g (0,235 Mol) 2,4-Dichlor-3,5~dinitrobenz=
amid und 140 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde am J&ickfluß
gekocht, dann wird die Lösung auf Baumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges
Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Eis/Wasser verrieben und filtriert,
dabei erhält man 54,0 g (88$) eines braunen Feststoffs vom F.
139 - UI0C
d» 2,4-Dichlor-3t5-diaminobenzonitril
Eine Lösung von 330 g {1,46 Mol) Zinn {XI)~ChlorM~dihydrat in
807 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren mit 53,5g (0,204 Mol) 2,4-Diehlor-3*5-dinitrobenzonitril versetzt, Die
Temperatur steigt auf 85°C, dann läßt man im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird in einem
Eisbad auf 5°G gekühlt und dann langsam mit 50$ iger $atriumfaydroxidlösung
stark basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird in einen Scheide trichter überführt.
Der Niederschlag wird mit 3 Yoliamina Äthylaeetat extrahiert,
die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dem wässrigen Filtrat zugesest und das resultierende Gemisch wird 10 Minuten
kräftig geschüttelt. Dann wird die organische Phase abgesondert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das !Trocknungsmittel wird
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abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wird aus absolutem Äthanol
umkristallisiert, wobei man 33,7 g (82$) gelber Nadeln vom Fe
189 - 191°G erhält.
_e. (3~Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)-oxamidsäureäthylester
Eine Lösung von 32,3 g (0,16 Mol) 2,4~Dichlor-3,5~diaminobenzo=
nitril in 100 ml Dimethylformamid, 250 ml Äthylacetat und 38,4 g (0,38 Mol) Triethylamin werden in einem üiisbad auf O0C abgekühlt,
-dann werden 51»87 g (0,38 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt, wobei
die Temperatur unterhalb 18°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem -^isbad gerührt und im Lauf der
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, das FiItrat wird im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Wasser gegossen und verrieben, dann wird das V/asser abdekantiert.
Der feste Rückstand wird in 2 1 Äthanol gekocht, .unlösliches Material wird dann abfiltriert. Man erhält 9,49 g eines gelben
Feststoffs vom F. 173 - 175°C Das Filtrat wird im Kühlschrank gekühlt und erzeugt 25,5 g gelber Nadeln vom F. 174 - 175°C.
Anal. Ber. für C11HgCl2N5O5:
C: 43,73} H: 3,00; Cl: 23,47; N: 13,91
Gef.: C: 43,71; H: 3,03} Cl: 23,53} N: 14,01 Infrarot: (Nujol-Mull) 3400, 3360, 3320, 3220 (NH),
2230 (CaN), 1730 (C=O) 1625, 1575, 1520 (NH Def./C*C) cm"1.
NMR: (DMSO-D6)£ 10,33 (S, 1, NH),6 7,50 (S, 1, aromatisch),
66,22 (S, 2, NH2), 64,33 (q. 2,
CH2CH3),6 1,32 (t, 3, CH2CH5).
f. (3-Amino-2,4-d ichlor-5-cyanphenyl)-oxamidsäure
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. -12-
Eine Lösung von 2,97 g (0,01 Mol) (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyanphenyl)oxamidsäureäthylester
in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Scheidetrichter mit einer Lösung versetzt, die
durch Verdünnen von 8 ml In-Natriumhydroxidlösung mit Wasser
auf 100 ml hergestellt worden ist. Bann werden noch 300 ml Wasser zugegeben, um das entstandene Natriumsalz zu lösen·
Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird mit Bisessig engesäuert. Zu der Lösung werden dann 5 ml
konzentrierte Salzsäure zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert.
Man erhält 1,65 g eines gelben Feststoffs, der bei 212°G unter
Zersetzung schmilzt. Er wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,55 g farbloser Nadeln vom P. 213°C (Zersetzung) erhalten
werden.
Anal. Ber. für: C9H5Gl2N3O5:
Cs 39,44; H: 1,84j Cl: 25,87| N: 15,33
Gef.: C: 39,47| H: 1,93,· Cl: 26,i6j N: 15,48 U.y.iÄmax0'1 nNa0H 228 (£=28600), 329 (4650) vfa.
NMIl (J)MSO-O)6: 6 10,21 (S, 1, NH), <S 7,53 (S, 1, aromatisch),
S 6,22 (S, 2, NH2).
Analog der Herstellung der neuen Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen dargestellt:
31~Cyan~oxanilsäureäthylester 147-148
3l-Cyan-oxanilsäure 200 (Zers.)
4 *-Cyaa-oxanilsäuremetnylester 205—208
4'-Gyan-oxanilsäure 229 (Zera*)
4 * -Chlor-3 * -cyan-oxanilsäureät hyl-
ester 184-185
4i-Chlor-3-eyan-oxanilaäure 206 {Zers.)
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3*,ö'-Dicyan-oxanilsäureäthylester 190-193
3* ,5'-Dieyan~oxanilsäure 233 (Zers.)
3'-Carboxyoxanilsäureäthylester 218-222"
3'-Carboxyoxanilsäure >320
1-Äthyl-4'-nitro-3f-carboxyoxanilat 228-230
1-Äthyl-4'-amino-3'-carboxy-oxanilat 225
1-ithy1-3'-carboxy-4'-hydroxy-
oxanilat 235-236
4'—Carboxy—3'-hydroxy-oxanilsäure-
äthylester 255 (Zers.)
Oxanilsaureäthylester 65-66
Oxanilsäure 153-154
Einige der Ester, zum Beispiel die Benzyl- und Phenäthylester,
besitzen längere Wirkungsdauer.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln,
Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen
zur oralen Verabreichung und Öl-in-Wasser— oder Wasserin-Öl-Emulsionen,
welche geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten, formuliert· Die bevorzugte Art der Verabreichung
ist die Inhalierung in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder eines Pulvers zum Schnupfen.
Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten
zubereitet werden. Zur Herstellung fester Formulierungen wie Tabletten werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen
Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose,
Gummijacacia, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen,
die pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger darstellen, vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man den Y/irkstoff
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mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel mischt und das Gemisch in eine harte Gelatinekapsel geeigneter Größe
einfüllt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem zuträglichen
Pflanzenöl* weißem flüssigem Petrolatum oder einem anderen
inerten ßishergestellt.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere waa Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden*
Wasserlösliche Formen können in einem wässrigen !Träger zusammen mit Zucker, Gesehmacksstoffen und Konservierungsmitteln
unter Bildung eines Sirups geloat werden« Eia Elixier wird water
Verwendung eines wässrig/alkoholischen (Jtthanol) Prägers
Tand geeigneter Süßstoffe wie Zucker und Saccharin» zusammen
mit Gescofflacksstoffen» zubereitet,
Suspensionen können mit wässrigen !Trägern jait Hilfe eines Suspend
iermiitels wie ßummlfaeaeia, Iraganth, Methylcellulose und
dergleichen gebildet werden.
Zur parenteraien Verabreichung können flüssige Xtosierungsfor—
men aus dem Wirkstoff und einem sterilen !Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt werden. Je nach träger und Konzentration
kann der Wirkstoff ia Srager suspendiert oder gelöat vorliegen*
Bei der Herstellung von Lösungen kann man den Wirkstoff in für
Injektionsswecke geeignetem Wasser lösen unä die lösung vor
der Abfüllung in Ampullen durch Filtration sterilisieren. Eweskmässig werden. Hilfsmittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel
und Puffer im träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann man das Gemisch nach dem Abfüllen in die Am—
pixlle einfrieren und das Wasser unter Vakuum entfernen» J3as
trockene lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampulle eingeschmolzen
und dieser wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit dem vor der Verwendung die Lösung wieder herge-
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stellt wird. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen genauso .hergestellt werden mit der Abweichung, daß der Wirkstoff
im Träger suspendiert und nicht gelöst ist, so daß die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Der Wirkstoff
kann sterilisiert werden durch Einwirkung von Äthylenoxid vor der Suspendierung im sterilen !'rager. Zweckmässig wird ein
oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel der .Formulierung beigegeben,
um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern."
Der Wirkstoff kann auch von Rektalsuppositorien abgegeben werden.
Diese Dosierungsform ist besonders dann von Interesse,
wenn man d:en Patienten nicht gut mit anderen Dosierungsformen,
zum Beispiel oral oder durch Schnupfen, behandeln kann, wie im Fall von Kindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann in
an sich bekannter Weise in beliebige bekannte Suppositoriengrundlagen eingearbeitet werden. Beispiele solcher Suppositoriengrundlagen
sind kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse),
Polyäthylen—sorbit—monostearat und Gemische dieser Stoffe mit
anderen, damit verträglichen Stoffen, die den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit verändern. Diese Reaktalsuppositorien
können etwa 1 bis 2,5 g wiegen.
Bevorzugt werden zum 3-nhalieren in die Lunge geeignete Zubereitungen.
Zur Behandlung allergischer Krankheiten der Nase wie Rhinitis werden zum Kontakt mit der Nasenwand geeignete Zubereitungen
bevorzugt.
Zur Inhalierung geeignete Zubereitungen gehören 3 Grundtypenan: 1) Pulvergemische, vorzugsweise mikropulverisiert, mit
Teilchengrößen von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron; 2) wässrige Lösungen oder Suspensionen, die mit einem Vernebelungsgerät
versprüht werden; und 3) Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter. .
509851 /1156
■ -16-
Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung
der Formel I mit einem mit dem Lungengewebe verträglichen festen Grundstoff, vorzugsweise Lactose, vermischt. Die Pulver
werden in eine Vorrichtung verpackt, die zur Abgabe einer abgemessenen Pulvermenge, die durch den Mund inhaliert wird, eingerichtet
ist.
Wässrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I in Wasser löst und Salz und Puffer zusetzt, um
eine isotonische Losung «nd einen für die Inhalierung geeigneten pH-Wert zu erzeugen. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Vernebelnngsgeriit eingefüllt und unter Einatmen in den Mund gesprüht.
eine isotonische Losung «nd einen für die Inhalierung geeigneten pH-Wert zu erzeugen. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Vernebelnngsgeriit eingefüllt und unter Einatmen in den Mund gesprüht.
Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol dispergiert, die Lösung mit einem
flüchtigen !'reibmittel vermischt und in einen Druckbehälter einfüllt,
der ein zur Abgabe einer vorbestimmten Menge ausgestattetes Meöventil aufweist.
Als verflüssigtes !reibmittel verwendet man einen Stoff, der
bei Horaaldruck einen Siedepunkt unterhalb 18,3°G besitzt» 2ur Herstellung von Aerosolen für medizinische Zwecke sollte das
Terflüaeigte treibmittel nicht—toxisch sein. Zu den verwendbaren verflüssigten treibmittel» gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butfrn und Renten, oder ein niederes Alkylehlorid wie Methyl-» JLtfeyl- oder PropylchloricU Weitere geeignete freibmittel sind die fluorierten und iluQT<sblQ£-* rierten niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen
«ireoa** and ^Senetron0 erhältlich sind. Auch öeaiacae der vorstehenden !reibmittel können verwendet werden· Beispiele für
diese treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12")t
Mehlortetrafluorätaan {«Freon 114«), frichlorffionofluormethaa
bei Horaaldruck einen Siedepunkt unterhalb 18,3°G besitzt» 2ur Herstellung von Aerosolen für medizinische Zwecke sollte das
Terflüaeigte treibmittel nicht—toxisch sein. Zu den verwendbaren verflüssigten treibmittel» gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butfrn und Renten, oder ein niederes Alkylehlorid wie Methyl-» JLtfeyl- oder PropylchloricU Weitere geeignete freibmittel sind die fluorierten und iluQT<sblQ£-* rierten niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen
«ireoa** and ^Senetron0 erhältlich sind. Auch öeaiacae der vorstehenden !reibmittel können verwendet werden· Beispiele für
diese treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12")t
Mehlortetrafluorätaan {«Freon 114«), frichlorffionofluormethaa
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("Freon 11")» Dichlonnonofluormethan ("Sreon 21"), Monoehlor=
difluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113"),
Difluoräthan ("Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan
(«Freon 13").
Unter einer "Dosiseinheit" wird in der Beschreibung und den Ansprüchen
eine physikalisch diskrete Einheit verstanden, die sich als einheitliche Dosis für Menschen und Tiere eignet, wo-
eine
bei jede Einheit auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen
Effekts berechnete Wirkstoffmenge zusammen mit dem erforderlichen
pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten wird diktiert durch und ist direkt abhängig von (a)
den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzielenden Effekt und (b) den galenischen Regeln für die Formulierung eines derartigen
Wirkstoffs zur Verwendung bei Mensch und Tier, die in vorliegender Beschreibung im einzelnen dargelegt sind. Beispiele
geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Pastillen,
Granulate, Sachets, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen,
Tropfen, Ampullen, Aerosole mit messender Abgabe, mehrfache der obigen Einheiten und andere, vorliegend beschriebene: Formen.
Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge des Wirkstoffs eingesetzt. Die zur Behandlung verwendete Dosis
hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis
etwa 50 mg in einer Einzeldosis, die parenteral oder durch Inhalieren verabreicht wird, ist beim Menschen wirksam zur Verhütung
allergischer Angriffe. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 2,5 bis etwa 25 mg. Bei oraler und rektaler Verabreichung
verwendet man etwa 10 bis etwa 500 mg in einer Einzel— dosis und insbesondere etwa 20 bis etwa 250 mg. Die zu verab-
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reichende Dosis kann bis zu viermal täglich wiederholt werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen an Menschen
und Tiere stellt ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien oder sämtlichen, durch ein Keagin oder
J&cht-Reagin erzeugten anaphylaktischen Reaktionen dar. Das
heißt, daß diese Zubereitungen bei Verabreichung an eine sen—
sibilisierte Person vor dem Zeitpunkt, ztdäein diese mit den Substanzen
(Antigenen), gegen die sie allergisch ist, in Berührung kommt, . . - die sonst stattfindende allergische Reaktion/.
verhüten
Beispielsweise kann man die Zubereitungen verwenden zur prophylaktischen
Behandlung chronischer Zustände wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, Heufieber,
Urticaria, a^uto-ijnmuifJkrankheiten, durch Überarbeitung
erzeugtem Asthma, durch StreS erzeugtem Asthma, syetemisener
Anaphylaxe und Vogelzüchterkrankheit (bird fancier's disease).
10000 Tabletten mit jeweils 100 mg (3-Amino-2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)-oxamidsäure
werden aus folgenden Bestandteilen hergestelltί
(3-Affiino-2,4-d ichlo r-5-cyan-phenyl)-
oxamidsäure 1000 g
Dicalciumphosphat 1000 g
MethyleeHulose, U,3.P, (15 cP) 60 g
!Talkum 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt» mit ?
iger Methyleelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb
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mit 2,4 mm lichter Maschenweite passiert und sorgfältig getrocknet.
Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit .1,14 mm
lichter Maschenweite geführt, sorgfältig mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst·
Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heufieber oder Asthmaanfällen bei einer Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden.
1000 Tabletten mit jeweils 50 mg (3~Amino~2,4-dichlor~5-cyanphenyl)oxamidsäure
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
(3-Amino~2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)-
oxamidsäure 50 g
Mikrokristalline Cellulose Ni1 410 g
Stärke 100 g
Magnesiumstearat-Pulver . 3 g
Die Bestandteile werden gesiebt, vermischt und zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie
bei Verwendung in einer Menge von einer Tablette vor der Mahlzeit.
Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit 10 mg
(3-Amino-2,4-dichlor~5-cyan-phenyl)oxamidsäure pro Milliliter
wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
509851/1156
2525226 | g |
10 | ml |
2(W | S |
1.5 | g |
0,5 | ml |
1000 |
(3-Amino~2,4~dichlor~5-'Cyan.-phenyl)·
oxamidsäure
Benzylbenzoat
Methylparaben
Propylparaben
Baumwollsamenöl auf
Methylparaben
Propylparaben
Baumwollsamenöl auf
Ein Milliliter dieses sterilen Präparats wird zur prophylaktischen
Behandlung allergischer Rhinitis injiziert.
600 ml einer wässrigen Lösung, die 20 mg des THAM-Salzes der
(3—Amino-2,4-dichlor~5-cyan-phenyl)oxamidsäure pro Milliliter
enthält, werd wie folgt hergestellt:
THAM-SaIz der (3-Amino-2,4-dichlor-
5-cyan-phenyl)oxamidsäure 12 g
Natriumchlorid 5 g
Wasser für Injektionszwecke auf 600 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der Wasser—
menge gelöet und sterilisiert»
Die Flüssigkeit wird in Vernebelungsgeräte eingefüllt, die zur
Abgabe von 0,25 si pro Sprüfavorgang ausgestattet sind«
Die flüssigkeit wird alle 4 Ms 6 Stunden ia die luagen inhaliert,
«a AsttaaanfäMle zu verhüten«
Ein Pulvergemisch aus 0,25 g des 'ÜHAM-Salzes der (3-Ämijio-2»4—
äiefalor-5-oyan-pGenyl) oxamidsäure und zut Herstellung von 5 g
Gemisch ausreichender Lactose wird Mlkropulverisiert und in ein
Schnupfgerät eingefüllt, das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro
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Dosis eingerichtet ist.
Das Pulver wird alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert, um Asthmaanfälle zu verhüten.
Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal
inhaliert.
Ein Pulvergemisch aus 0,25 g (3-Amino-2,4-dichlor-5-eyan~phe=
nyl)oxamidsäure und zur Herstellung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt,
das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis eingerichtet ist.
Das Pulver wird alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert, um Asthmaanfälle zu verhüten.
Zur Verhütung von Hhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal
inhaliert.
12 g eines Aerosols werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
THAM-SaIz der (3-Amino-2T4~dichlor-
4-cyan-phenyl)oxamidsäure 1,500 g
Freon 12 1,440 g
Freon 114 2,160 g
Wasser 6,300 g
Sorbit-monoleat 0,600 g
Der V/irkstoff wird ia Wasser dispergiert und auf -300G abge-
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kühlt und zu den abgekühlten Freons zugesetzt. 12g der Formulierung
werden in eine Kunststoffbeschichtete Flasche von 13 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Meßventil verschlossen
wird. Das Meßventil gibt 80 mg der Formulierung in einem Aerosol ab. Das Aerosol wird alle 4 bis 6 Stunden zur Verhütung von
Asthmaanfällen inhaliert.
Beispiel Π
Entsprechend den unterschiedlichen Löslichkeiten der Wirkstoffe und der Aktivität der einzelnen Verbindungen, -gemessen zum
Beispiel in vivo im passiven Haut-Anaphylaxetest bei Ratten j
wird eine geeignete Menge der Verbindungen der l'abellen 1 Ms
III und der Beispiele 1 bis 3 anstelle der Wirkstoffe in den Zubereitungen der Beispiele 4 bis 10 eingesetzt. Man erhält
Formulierungen mit antiallergischer Wirkung·
Der passive Haut—Asapfaylaxetest bei Ratten wird wie folgt durchgeführt
ϊ
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Gewicht werden mit
Anti-öTalbufflin-faöffioeytotropem Antikörper, der wäraelabil ist
und einen passiven kutanen Anaghylaxetiter von Itl28 besitzt,
-fiaut-sensibilisiert, Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden
die 2iere intravenös durch 4 ag Ovalbumin (OA) + 5 ng
Evase-llau und !festverbindung gereizt. 30 Minuten später wird
die extravakuläre Blaufärbung, die aus der Kombination Anti—
gen/Antikörper an der Hautstelle resultiert, bewertet. Antikörperverdünnungen
werden derart verwendet» daS bei den Vergleichstieren
ein 4 am—Fleck der kleinste erkennbare Jfleck iet,
und man verwendet 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen, um einen
Antikörperöereich bei jedem lier zu erzeugen. Jür jede ¥ersuchsvariante
werden 4 bis 5 liere eingesetzt* Die prozentuale Infaibierwog dieses lests wird berechnet, indem man die ilecken—
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werte behandelter Tiere mit den Fleckenwerten der Vergleichs—
ratten vergleicht. Der Fleckenwert ist die Gesamtzahl feststellbarer
Flecken, dividiert durch die Anzahl der "l'iere.
Es sei beachtet, daß bei allen Formulierungs- und Behandlungsbeispielen dieser Beschreibung sich die verwendete Wirkstoffmenge
auf das Säureäquivalent bezieht.
Wünscht man wiederholte Verabreichung, so können erfindungsgemäße
Verbindungen mit relativ kurzer Wirkungsdauer in einem Dosierungsschema gemäß der US-PS (US-Patentanmeldung
382 762, Seite 58, Zeile 19 bis Seite 59 Zeile 9) verabreicht werden.
Folgt man dem Verfahren von Beispiel 12 dieser Patentschrift,
so beträgt die inhibierende Dosis™ des THAM-Salzes der (3-Amino~2,4-dichlor-5-cyan-phenyl)oxamidsäure
0,1 mg/kg (intravenös).
509851/1156
Claims (20)
- -24-PatentansprüchePharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine Vertoindung der .FormelN-C-C-ORworin R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Heat der Formelbedeutet, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 undQ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom darstellen, und R1, Rp» R-* und H., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, die Cyangruppe, die sich nicht in Ortho-Steilung zurHOO
-N-C-C-OR-Gruppebefinden darf, die Amino- oder Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,0 0tt 0CNH2 Oder C— OBbedeuten* worin B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eic physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation darstellt» uster der Maßgabe* daß,509851/1156. -25-wenn D Wasserstoff oder ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation ist, R die gleiche Bedeutung wie D besitzt, · --·in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger. - 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 4·. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R2, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, die Cyangruppe, die sich nicht in Ortho-Stellung zur HOS-N-C-G-OR-Gruppebefinden darf, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder C-OD bedeuten, worin D die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
- 6. Zubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R1 im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß509851/1156R1, R2, IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den l'rifluormethylrest oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
- 10. Zubereitung nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß R1 im Wirksteff Wasserstoff ist.
- 11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 im Wirkstoff Wasserstoff ist*
- 12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R, im Wirkstoff Wasserstoff ist.
- 13« Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
- 14. Zubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
- 15· Zubereitung nach Anspruch 91 dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall— oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.
- 16. Zubereitung nach Anspruch 1, zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalierung.
- 17» Verbindlang der Formel509851/1158if O O N-C-C-OR/beide
worin A und B Wasserstoff oder A Chlor und B die Aminogruppe darstellen und R Yi/asserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet. - 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Wasserstoff bedeutet.
- 19« Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Chlor bedeutet.
- 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCNworin A und B beide Wasserstoff oder A Chlor und B die Aminogruppe bedeuten und ±t Wasserstoff, ein physiologisch zulässiges Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phen= äthylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daw man ein509851 /1156entsprechend durch A und B substituiertes Amin der Formelmit einem Alkyloxalylhalogenid der Formel0 0
Halogen -C-C- OAlkylworin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und das als Halogen4?luor, Chlor, Brom oder Jod enthält, in Lösungsmittel und Base umsetzt, oder daß man das Amin mit einem Dialkyloxalat der Formel0 0
AlkylOC - COAlfcylworin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, unverdünnt oder in einea zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des Oxamidsäureesters der Formelti 0 G
ί # «
N-C-C-OaIkylCIund diesen gegebenenfalls uaestert unter Jilduag von ¥er— binduagen, in denes H eineii Alkjlrest ait 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet» Quer hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung» in welcher R Wasserstoff bedeutet, und letztere gegebenenfalls in eine Verbindung, worin R ein Metall— oder Ainin— kation darstellt, überfuhrt*Für; The Upjohn CompanyKa.lsmtyoQ, /ßich.,' V. St. A 509851/1 1S6jRechtsanwalt
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