DE10053794A1 - Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide - Google Patents
Neue Verwendung für Amino- und AmidosulfonamideInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amino- und Amidosulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amino- und Amidosulfon
amiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung
von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbeson
dere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die phototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise
aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemo
sensibilisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5-
HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behand
lung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081,
WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arznei
mittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/05614.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr.
PCT/EP 00/05614 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische
Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er
krankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar
sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenyl carbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Hetero aryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebe nenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10 gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Hetero atomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
weiterhin stehen für einen Rest der Formel
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenyl carbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Hetero aryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebe nenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10 gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Hetero atomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
weiterhin stehen für einen Rest der Formel
worin
X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3- C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten aus gewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1- C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 ge meinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1- C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3- C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten aus gewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1- C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 ge meinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1- C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoff be deutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1- C8)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoff be deutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1- C8)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er
findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon
säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro
nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul
fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind
von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver
schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo
mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem
formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be
standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder
verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre
chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge
meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4,
bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl
und Isohexyl.
Halogen(C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein
kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor
oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl,
Fluormethyl etc.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloheptanyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C2-C6)-Alkinyl schließt z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und
deren Isomere ein.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird,
schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen
stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und
Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio,
Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein,
deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um
symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise
Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino
carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für mono- oder
bicyclisches 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome im Ring ent
halten kann, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließt beispielsweise ein
Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl,
Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl,
Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylcarbonyl ergibt sich entsprechend durch Substitution
mit einer Carbonylgruppe.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini
tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und
(C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver
zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier
geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an
zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen
sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-,
-C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der Erfindung steht im allgemeinen für eine
Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl
silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxy
carbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl,
Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-
Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydro
pyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid--
Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxy
carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-
Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxy
carbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy
carbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxy
carbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclo
hexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl,
Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl,
Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-
Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal
imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder
4-Nitrophenyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den
humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise
zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, 'Bindung an humane
rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Ki von weniger als 10-5 M, und in einem
der unten beschriebenen funktionellen Tests, 'cAMP-Bestimmungen' und 'h5HT6-
Luciferase Reportergen Test', eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger
als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind
insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien ge
nannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Ge
dächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz,
vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al.,
Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit,
sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606-
1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshandlungen,
Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose,
Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel-
Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und
zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen,
insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von
Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die
Verwendung von Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die
Verwendung von Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten sub stituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten sub stituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 steht für einen Rest der Formel
R1 steht für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C6)- Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C6)- Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen
dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin R2 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen
dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R3 für
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen
dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin R7 tert.-Butyl ist, das
gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt
werden, indem man
- A) Verbindungen der Formel (II)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
worin R3 wie oben definiert ist,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, - B) Verbindungen der Formel (IV)
worin R3 wie oben definiert ist,
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ia) hydriert
worin R3 wie oben definiert ist, - C) Verbindungen der Formel (IV)
worin R3 wie oben definiert ist,
mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
- D) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
R1aCl (V)
worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C3)alkylamino und Di(C1-C3)- alkylamino besteht, weiterhin
R1a steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl be steht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen aus gewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxa tetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel (Ic)
worin R1a und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder - E) Verbindungen der Formel
mit Verbindungen der Formel (VI)
R1bCl (VI)
worin R1b steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)- alkylamino und Di(C1-C4)alkylamino besteht, und weiterhin
R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, und weiterhin
R1b steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylamino sulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel der Formel (Id) umsetzt
worin R1b und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder - F) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
R1cCl (VII)
worin R1c steht für einen Rest der Formel
worin X = O ist, und
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, oder (C3-C7)Cycloalkylthio ist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
worin R1c und R3 wie oben definiert sind, - G) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
R4aNCS (VIII)
worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
R4a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausge wählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können,
zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
worin R4a und R3 wie oben definiert sind, - H) Verbindungen der Formel (Ie')
worin R1d 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (IX)
zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, - I) Verbindungen der Formel (Ih)
worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ii) hydriert
worin R3 wie oben definiert ist, - J) Verbindungen der Formel (Ii)
worin R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (X)
R15COCl (X)
worin R15 (C1-C5)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) umsetzt
worin R15 und R3 wie oben definiert sind, - K) Verbindungen der Formel (Ij')
worin R15' geradkettiges (C1-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist, mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
worin R15' wie oben definiert ist.
Die bevorzugten Bedingungen für die Verfahren sind wie folgt:
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc.,
Alkalihydroxid und Alkalicarbonat. Besonders bevorzugt ist Pyridin. Die Reaktion
wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlor
methan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders
bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem
peraturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durch
geführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Alkoholen,
wie Methanol, oder Gemischen davon durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in
einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur
durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhtem Druck von etwa 1 bis 10
bar, bevorzugt bei etwa 3 bar durchgeführt. Als Edelmetallkatalysator wird bevorzugt
ein elementares Metall der Platingruppe, gegebenenfalls auf einem Träger, insbe
sondere Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in Lösungsmitteln wie aliphatischen Alkoholen, wie
Methanol, aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan,
Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon gegebenenfalls mit Wasser
durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Ethanol. Die Reaktion wird bevorzugt in
einem Temperaturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei
Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck
durchgeführt. Komplexe Metallhydride schließen beispielsweise KBH4 etc. ein. Die
Reaktion wird in Gegenwart von BiCl3 durchgeführt.
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen der Verfahren (D), (E) und (F) sei auf das
Verfahren (A) verwiesen.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie
Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc.
oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von
Chloroform und Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem
peraturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C
durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie
Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc.
oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die
Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis
100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevor
zugt bei Normaldruck durchgeführt.
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren
(B) verwiesen.
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren
(A) verwiesen.
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (K) sei auf das Verfahren
(C) verwiesen, wobei komplexe Metallhydride beispielsweise auch LiAlH4 etc. einschließen.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösemitteln, wie aliphatischen
oder zyklischen Ethern durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die
Reaktion wird in Abwesenheit von BiCl3 durchgeführt.
Die Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata veranschaulicht:
Die Herstellung der Anilin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) kann bei
spielsweise nach den im folgenden Reaktionsschema dargestellten Reaktionen
durchgeführt werden:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S.
Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV)
erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel
mit Verbindungen der Formel (III)
worin R3 wie oben definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder
ihre Herstellung ist in der allgemein zugänglichen Literatur beschrieben oder sie
wurden analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs
beispiele verwiesen.
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5-
HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen,
die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor
Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in
eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM
EDTA, 0.1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7.4) und homogenisiert
(Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol,
Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene
Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und an
schließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]-
LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch
Szintillationsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen
durchgeführt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet
(Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen
(Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen
Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L
von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki =
IC50/(1 + L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M.
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die
rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden
gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder
suspendiert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 µl
Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte
übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden
zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem
Phosphodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch
zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von
200 µl Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation
bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates
überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate Puffer wiederaufgenommen.
Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I]
Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des
Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die
Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist,
E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP
Konzentration, B der Basalwert der cAMP Konzentration. und I die Konzentration
des Antagonisten.
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen
bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der
WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm
kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2
gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000
Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät in Optimern Medium (GIBCO) und 70
Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in
Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzen
tration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben
und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimuliening von
Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im
HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression
des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl
Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3%
TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP,
0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT,
pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem
Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung,
speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven
tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für
Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. 'Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis
and Therapeutics', Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete
Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die
klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt-
bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der
sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht
(J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der
Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden
Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine
für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasser
gefüllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere
viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen
werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem
ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende
Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkürzung
der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, so
wie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h. je
besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die
zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird
mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem
experimentell induzierten Hirnschäden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit
Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test.
Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von
Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter
scheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59;
Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et
al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren
Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide
Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten
Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beob
achtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues,
unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt,
wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine
Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durch
gang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe
einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen,
dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt
als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher
untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem
Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass
die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das
alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie
unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte
das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt
wiedererkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu
tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder
topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot
in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli
kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli
kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei
chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver
teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Bei 0°C wird eine Lösung von 683 mg (3.55 mmol, 1.05 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3-
aminophenyl)propansäureamid in 15 ml wasserfreiem Dioxan und 1.37 ml (16.92 mmol,
5.0 Äquiv.) wasserfreiem Pyridin mit einer Lösung von 2-Nitrobenzol
sulfonylchlorid in weiteren 15 ml Dioxan versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt
und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wird das
Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es
wird nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einrotieren wird ein Rohprodukt
erhalten, das chromatographisch gereinigt wird. Mitteldrucksäule, Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol 100 : 1. Es werden 953 mg (2.52 mmol, 74.6% Ausbeute)
eines blaß orangefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.87-7.77 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 1.20 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 378 (M + H+), 395 (M + NH4 +), 772 (2M + NH4 +).
Rf: 0.30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.87-7.77 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 1.20 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 378 (M + H+), 395 (M + NH4 +), 772 (2M + NH4 +).
Bei 0°C wird eine Lösung von 2.0 g (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) N-(4-{[(3-Amino
phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-chlor-2,2-dimethylpropansäureamid in 20 ml
wasserfreiem THF mit einer Lösung von 1.06 g Chlorameisensäure-(4-nitro
phenyl)ester (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in weiteren 20 ml wasserfreiem THF versetzt.
Man lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 10 Minuten wird das Lösemittel
abrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne
weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
Die Durchführung erfolgt völlig analog Ausgangsverbindungsbeispiel 1.
Rf: 0.48 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.15 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7. 92 (1H, t), 7.33-7.64 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (1 H, t), 6.97 (2H, d), 1.18 (9H, s).
MS (EI+): 519 (M + Na+), 497 (M + H+), 347.
Rf: 0.48 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.15 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7. 92 (1H, t), 7.33-7.64 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (1 H, t), 6.97 (2H, d), 1.18 (9H, s).
MS (EI+): 519 (M + Na+), 497 (M + H+), 347.
Eine Suspension von 950 mg (2.52 mmol, 1.0 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitro
phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid in einem Gemisch aus 13 ml
Ethanol und 4 ml Wasser wird mit 159 mg (0.50 mmol, 0.2 Äquiv.) Wismuttrichlorid
versetzt. Unter Rühren auf einem Wasserbad (Raumtemperatur) werden portions
weise 217 mg (4.03 mmol, 1.6 Äquiv.) Kaliumboranat zugesetzt. Das Reaktionsge
misch färbt sich dabei dunkel und es fällt ein schwarzer, flockiger Niederschlag aus.
Nach 15 Minuten wird mit ca. 2 ml 0.5-molarer Salzsäure pH 7 eingestellt. Es wird
mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abrotieren des Lösemittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Mittel
drucksäule, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3 : 2. Es werden 552 mg (1.52 mmol,
60.4% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.18 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.23 (2H, dd), 7.08 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.73 (1H, d), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 385.8 (M + Na+), 364 (M + H+), 346.
Rf: 0.18 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.23 (2H, dd), 7.08 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.73 (1H, d), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 385.8 (M + Na+), 364 (M + H+), 346.
Eine Lösung von 1.58 g (4.19 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]-
amino}phenyl)propansäureamid in 50 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium
(10%ig auf Kohle) versetzt und bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff bei
Raumtemperatur über Nacht hydriert. Nach 20 Stunden wird der Katalysator über
wenig Kieselgur abfiltriert. Nach Abdampfen des Lösemittels werden 1.46 g (4.19 mmol,
86.5% Ausbeute) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.25 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.13 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.08 (1H, t), 6.77-6.71 (2H, m), 6.52 (1H, dt), 5.97 (2H, s breit), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 347 (M+), 304, 283, 199.
Rf: 0.25 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.13 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.08 (1H, t), 6.77-6.71 (2H, m), 6.52 (1H, dt), 5.97 (2H, s breit), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 347 (M+), 304, 283, 199.
Bei 0°C wird eine Suspension von 50.0 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) 4-Nitrophenyl-
3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat in
0.5 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 9.4 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.)
Thiomorpholin in weiteren 0.5 ml THF versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur
rühren. Innerhalb von 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig (DC). Das Reak
tionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung
gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Nach Einrotieren wird das Produkt chromato
graphisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 als Laufmittel gereinigt.
Es werden 23.0 mg (0.045 mmol, 49% Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs
erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 95 : 5).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.37 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.3 8 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.01 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 2.62-2.56 (4H, m), 1.23 (6H, s).
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 95 : 5).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.37 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.3 8 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.01 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 2.62-2.56 (4H, m), 1.23 (6H, s).
Eine Lösung von 200.0 mg (0.429 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-Amino-N-[3-({4-[(2,2-
dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem
THF und 52 µl (0.643 mmol, 1.5 Äquiv.) Pyridin wird bei 0°C langsam mit 32 µl
(0.450 mmol, 1.05 Äquiv.) Acetylchlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt
und man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter
Reaktion wird der Ansatz zur Trockene einrotiert, mit Essigester aufgenommen und
nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Es werden 210 mg (0.413 mmol, 96% Ausbeute)
eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.26 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 10.21 (1H, s breit), 10.03 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.29 (1H, pseudo-t), 8.03 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.53-7.42 (5H, m), 7.21 (1H, dt), 7.02 (2H, d), 2.03 (3H, s), 1.17 (9H, s).
MS (EI+): 531 (M + Na+), 509 (M + H+), 348.
Rf: 0.26 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 10.21 (1H, s breit), 10.03 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.29 (1H, pseudo-t), 8.03 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.53-7.42 (5H, m), 7.21 (1H, dt), 7.02 (2H, d), 2.03 (3H, s), 1.17 (9H, s).
MS (EI+): 531 (M + Na+), 509 (M + H+), 348.
Eine Lösung von 100.0 mg (0.197 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-(Acetylamino)-N-[3-({4-
[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasser
freiem THF wird bei 0°C mit 400 µl (0.40 mmol, 2.0 Äquiv.) einer 1.0-molaren
Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird
entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach zwei Stunden wird
durch Zusatz von Methanol gequenscht, mit Phosphatpufferlösung (pH 5) verdünnt
und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird chromatographisch
isoliert (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol, 100 : 2). Es werden
7.1 mg (0.014 mmol, 7.3% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.31 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (200 MHz, MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.32 (1H, s), 10.13 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.52-7.30 (6H, m), 7.01 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.62 (1H, t), 3.17 (2H, quart d), 1.21 (3H, t), 1.17 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 495 (M + H+), 210.
Rf: 0.31 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (200 MHz, MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.32 (1H, s), 10.13 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.52-7.30 (6H, m), 7.01 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.62 (1H, t), 3.17 (2H, quart d), 1.21 (3H, t), 1.17 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 495 (M + H+), 210.
Die Durchführung erfolgt analog zu Ausgangsverbindungsbeispiel 1 mit
Chlorameisensäure-methylester als Ausgangsmaterial.
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.18 (1H, s breit), 9.99 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.01 (1H, pseudo-t), 7.58 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.43 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.23 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 457 (M + NH4 +).
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.18 (1H, s breit), 9.99 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.01 (1H, pseudo-t), 7.58 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.43 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.23 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 457 (M + NH4 +).
Eine Lösung von 200.0 mg (0.547 mmol, 1.0 Äquiv.) 3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-
[({3aminophenyl}sulfonyl)amino]phenyl}propansäureamid und 90 µl (1.095 mmol,
2.0 Äquiv.) Pyridin in 4 ml wasserfreiem Dioxan wird bei 0°C mit 50 µl (0.657 mmol,
1.2 Äquiv.) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird
entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Anschließend
wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und
Einrotieren werden 230 mg (0.518 mmol, 95% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs
erhalten.
Rf: 0.17 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.19 (2H, s), 9.32 (1H, s), 7.63 (1H, pseudo-t), 7.52 (2H, d), 7.48-7.37 (3H, m),7.05 (2H, d), 4.44 (2H, d), 2.96 (3H, s), 1.22 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 461 (M + NH4 +).
Rf: 0.17 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.19 (2H, s), 9.32 (1H, s), 7.63 (1H, pseudo-t), 7.52 (2H, d), 7.48-7.37 (3H, m),7.05 (2H, d), 4.44 (2H, d), 2.96 (3H, s), 1.22 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 461 (M + NH4 +).
Eine Lösung von 300.0 mg (0.821 mmol, 1.00 Äquiv.) N-(4-{[(3-Aminophenyl)-
sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropansäureamid in 6 ml Chloroform
wird mit einer Lösung von 160 mg (1.642 mmol, 2.0 Äquiv.) Cyclopropyliso
thiocyanat in 2 ml DMF versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach 20 Stunden wird das
Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand chromatographisch gereinigt
(Mitteldrucksäule, Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2). Es werden 230 mg
(0.495 mmol, 60% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.43 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.17 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.30 (1H, s breit), 8.01 (1H, s), 7.71-7.63 (1H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.02 (2H, d), 4.41 (2H, d), 2.84 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.81-0.71 (2H, m), 0.62-0.53 (1H, m).
MS (ESI+): 465 (M + H+), 366.
Rf: 0.43 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.17 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.30 (1H, s breit), 8.01 (1H, s), 7.71-7.63 (1H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.02 (2H, d), 4.41 (2H, d), 2.84 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.81-0.71 (2H, m), 0.62-0.53 (1H, m).
MS (ESI+): 465 (M + H+), 366.
Die Umsetzung erfolgt analog zu Verfahren Beispiel 10. Das Produkt wird in Form
eines weißen Feststoffs in 74% Ausbeute erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.26 (1H, s), 10.03 (1H, s breit), 9.17 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.32 (2H, s breit), 1.20 (9H, s).
MS (EI+): 489.3 (M + Na+), 467.1 (M + H+), 275.1.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.26 (1H, s), 10.03 (1H, s breit), 9.17 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.32 (2H, s breit), 1.20 (9H, s).
MS (EI+): 489.3 (M + Na+), 467.1 (M + H+), 275.1.
Analog zu den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele in den
folgenden Tabellen hergestellt.
In den Formelbildern der Tabellen bedeutet N- eine -NH-Gruppe.
Claims (12)
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)- Alkanoyl, (C2-C6)-Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cyclo alkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausge wählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1- C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl amino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxa tetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6- C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10- gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1- C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin
R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)- Alkanoyl, (C2-C6)-Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cyclo alkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausge wählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1- C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl amino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxa tetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6- C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10- gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1- C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin
R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebe nenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebe nenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
7. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R2 für Wasserstoff steht.
8. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist.
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist.
9. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R7 tert.-Butyl
ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Erkrankung eine
kognitive Störung ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Erkrankung die
Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000153794 DE10053794A1 (de) | 2000-10-30 | 2000-10-30 | Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000153794 DE10053794A1 (de) | 2000-10-30 | 2000-10-30 | Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10053794A1 true DE10053794A1 (de) | 2002-05-08 |
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ID=7661574
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000153794 Withdrawn DE10053794A1 (de) | 2000-10-30 | 2000-10-30 | Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10053794A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012031196A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Forma Therapeutics, Inc. | 4- { [ ( pyridin- 3 - yl -methyl) aminocarbonyl] amino} benzene - sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer |
| CN103145593A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-06-12 | 河北永泰柯瑞特化工有限公司 | 4，4’-二氨基苯磺酰替苯胺的制备方法 |
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-
2000
- 2000-10-30 DE DE2000153794 patent/DE10053794A1/de not_active Withdrawn
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| RU2617424C2 (ru) * | 2010-09-03 | 2017-04-25 | ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ | Новые соединения и композиции для ингибирования nampt |
| CN106986856A (zh) * | 2010-09-03 | 2017-07-28 | 福马Tm有限责任公司 | 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt抑制剂的4‑{[(吡啶‑3‑基‑甲基)氨基羰基]氨基}苯‑砜衍生物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |