MX2013000905A - Nuevos procedimientos para la preparacion de dronedarona. - Google Patents

Nuevos procedimientos para la preparacion de dronedarona.

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Abstract

El objeto de la invención es un nuevo procedimiento para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-di-n-butilamino)propoxi]benzo il}benzofuran-5-il]-metanosulfonamida de fórmula (I), y sus sales aceptables farmacéuticamente, de lo mismo, caracterizado porque el grupo acilo del derivado benzofurano de fórmula general (II), donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, se escinde en forma selectiva y, si se desea, el compuesto resultante de fórmula I se transforma en su sal.

Description

NUEVOS PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE DRONEDARONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-di-n-butilamino)propoxi]benzoil}-1 -benzofuran-5-il]-metansulfonamida (dronedarona) de fórmula I: I y sus sales aceptables farmacéuticamente, así como también los nuevos intermediarios del procedimiento de preparación .
La dronedarona de fórmula I se utiliza en el tratamiento de algunos cambios patológicos del sistema cardiovascular, primeramente, en el tratamiento de angina de pecho, hipertensión arterial, arritmia e flujo sanguíneo cerebral insuficiente (EP 0471609 B1).
Actualmente, se conocen varios métodos para la preparación de Dronedarona de fórmula I. En uno de los métodos de la técnica anterior (EP 0471609 B1) el 2-n-butil-5-nitro-benzofurano de fórmula VIII: VIH se hace reaccionar con cloruro de anisoilo, bajo condiciones de Friedel-Crafts, dando como resultado, 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano fórmula IX, se calienta en presencia de cloruro de aluminio, para obtener el 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula X.
Sin embargo, el uso de esta etapa de reacción en escala industrial, implica dificultades debido a que el compuesto de fórmula IX es mutagénico, y el cloruro de aluminio es nocivo para la salud. La reacción del compuesto resultante de fórmula X con cloruro de di-n-butilamino-propilo da el 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofurano de fórmula XI, XI que al reducirlo con catalizador de óxido de platino da el, XII 5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil]benzofurano de fórmula XII. Por último, la mesilación del compuesto de fórmula XII lleva a dronedarona de fórmula I.
Esta es una síntesis lineal, en la que las partes de la molécula deseada crecen, paso a paso, utilizando moléculas cada vez más complicadas en las etapas siguientes, lo que es desfavorable desde el punto de vista económico.
En la última etapa, la mesilación selectiva del grupo amino del compuesto de fórmula XII no se produce de forma fácil, debido a que el derivado mesilado doble también aparece junto con la dronedarona de fórmula I. De acuerdo con la literatura, este procedimiento, después de la purificación en columna cromatográficas, brinda dronedarona con un rendimiento del 61.6%, pero el procedimiento es complicado, y no es adecuado para una aplicación industrial.
Se describe otro procedimiento para la preparación de dronedarona en la solicitud de patente de número de publicación WO 02/48132. Esta vía superconvergente [Procedimiento C] comprende las siguientes etapas: El 5-amino-2-n-butil-benzofurano de fórmula XIII: XIII se mesila, y el resultado es 2-n-butil-5-metilsulfonamida-benzofurano de fórmula V: se hace reacción bajo condiciones de Friedel-Crafts con la sal de clorhidrato de cloruro de 4-[3-(di-n-butilamino)propoxi]benzoilo de fórmula IV: IV para obtener la sal de clorhidrato de dronedarona de fórmula En este método, se cambia la secuencia de las etapas de reacción, y las etapas de reducción y mesilación se ubican al inicio de la síntesis.
El procedimiento descrito en el documento WO 02/48132 (procedimiento C) es más simple y más económico teniendo en cuenta el número de las etapas de reacción. Desafortunadamente, en la última etapa de reacción se forma un HCI de dronedarona bastante impuro que es la consecuencia obvia de la presencia del grupo dibutilamino en la reacción de Friedel-Crafts. De acuerdo con los Ejemplos 3 y 4, el ácido clorhídrico de dronedarona bruto se preparó con un rendimiento del 90%, que fue además purificado, y por último, se produjo la base de dronedarona bruta con un rendimiento del 86%. Esta base se somete a reacción con gas clorhídrico disuelto en isopropanol, que da como resultado sal clorhídrica de dronedarona pura. Para esta etapa de reacción no se dio ningún rendimiento. De acuerdo con el Ejemplo 5, la sal clorhídrica de dronedarona bruta disuelta en diclorometano, se preparó con un rendimiento del 90%, se lavó con agua, y se sometió a reacción con ácido clorhídrico gaseoso disuelto en isopropanol y dio como resultado, nuevamente, sal del ácido clorhídrico de dronedarona. No se conoce la calidad de este producto.
Otra desventaja del método, es que los reactivos utilizados en la reacción de Friedel-Crafts, y los subproductos obtenidos son insolubles en agua, por lo tanto, no pueden extraerse del sistema por un lavado acuoso.
Nuestro objetivo fue lograr un nuevo método para la preparación de dronedarona y sus sales aceptables farmacéuticamente, cuyo método evita las desventajas antes mencionadas, y que sea económica e industrialmente aplicable.
Hemos descubierto, que si el grupo acilo del derivado benzofurano de fórmula II, donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, II se escinde en forma selectiva, se obtiene dronedarona de fórmula I con un buen rendimiento, y con una pureza apropiada.
De acuerdo con nuestra invención, la escisión del grupo acilo del compuesto de fórmula II, donde el significado de R es tal como se ha definido anteriormente, se lleva a cabo en un solvente alcohólico o en la mezcla de solventes alcohólicos, en presencia de un alcoholato alcalino, hidróxido alcalino o un ácido inorgánico. Se utiliza como solvente alcohólico, metanol, etanol y sus mezclas. Se utiliza como alcoholato alcalino, metilato de sodio o de potasio, etilato de sodio o de potasio. Se utiliza como hidróxido alcalino, hidróxido de sodio o de potasio. Se utiliza como ácido inorgánico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C, y el punto de ebullición del solvente o de la mezcla de solventes.
Cuando se lleva a cabo el procedimiento de acuerdo con nuestra invención, a/1) el 2-n-butil-5-metilsulfonamida-benzofurano de fórmula V: se acila con un haluro de ácido de fórmula general VI: donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, X significa un átomo de halógeno, o a/2) un compuesto de fórmula general VII: VII donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo se mesilan, el compuesto resultante de fórmula general III donde el significado de R es tal como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con clorhidrato de cloruro de 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoilo de fórmula IV, IV e) del derivado benzofurano resultante de fórmula general II donde el significado de R es tal como se ha definido anteriormente, el grupo acilo se escinde en forma selectiva por el método descrito anteriormente.
Los significados de los sustituventes mencionados anteriormente son: Se entiende por grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado que consiste de 1 a 4 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario.
Se entiende por un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono -0-(un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) donde el significado del grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es tal como se ha definido anteriormente, tal como un grupo metoxi, epoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, o butoxi terciario.
Se entiende por un átomo de halógeno, un átomo de cloro, flúor, yodo o bromo.
Se entiende por un grupo arilo, un grupo fenilo o naftilo, que puede ser opcionalmente mono o multisustituido con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y con un átomo de halógeno.
De acuerdo con nuestra invención, la reacción de 2-n-butil-5-metilsulfonamida-benzofurano de fórmula V: V con el compuesto de fórmula general VI: VI donde los significados de R y X son tal como se han definido anteriormente, se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Se puede aplicar como solvente orgánico inerte, solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción de los compuestos de fórmulas generales V y VI se lleva a cabo en presencia de un aglutinante ácido. Se pueden aplicar como aglutinantes ácidos, aminas terciarias (trialquilamina o piridina).
La reacción de mesilación del compuesto de fórmula general VII donde el significado de R es tal como se ha definido anteriormente, se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Se pueden aplicar como solventes orgánicos inertes, los solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción de mesilación del compuesto de fórmula general VII donde el significado de R se ha definido anteriormente, se lleva a cabo en presencia de un aglutinante ácido. Se aplican como aglutinantes ácidos, aminas terciarias (trialquilamina piridina).
La reacción de un compuesto de fórmula general III: III donde el significado de R es tal como se ha definido anteriormente, con el clorhidrato del compuesto de fórmula IV: IV se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Se pueden aplicar como solventes orgánicos inertes, los solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción es un compuesto de fórmula general III y el compuesto de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis (cloruro de acero (III) o cloruro de aluminio). El ácido de Lewis se aplica, como máximo, en una cantidad de 5 equivalentes.
El clorhidrato del cloruro de 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoilo de fórmula IV: IV y sus preparaciones son conocidos en la literatura (EP 0471609 B1).
El 2-n-butil-5-metilsulfonamida-benzofurano de fórmula V: V y sus preparaciones son conocidos en la literatura 02/048132).
El compuesto de fórmula general VII: VII donde R representa un grupo metilo y sus preparaciones son conocidos en la literatura (WO 03/040120). compuesto de fórmula general II donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos rbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, los compuestos de fórmula general III: III donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, y los compuestos de fórmula general VII: VII donde R representa un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, son compuesto nuevos, que no se describen en la literatura.
Otros detalles de la invención se muestran en los siguientes ejemplos, pero el Solicitante no limita las reivindicaciones a los ejemplos.
Ejemplo 1 N-r2-n-butil-3-r4-r-3(-di-n-butilamino)propoxnbenzoill-1-benzof uran-5-in-metanosulfonamida (I) Se disuelven 2 g de N-[2-n-butil-3-[4-[3(-di-n-butilamino)propoxi]benzoil]-1 -benzofuran-5-il]-N'-acetil- metanosulfonamida (el compuesto de formula general II, donde R representa un grupo metilo), en 20 mi de metanol. Después de la disolución completa, se agregan 1.05 g de metilato de sodio, se calienta la mezcla de reacción a 60°C, y se agita a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y el solvente se extrae por evaporación. El residuo se disuelve en 95 mi de diclorometano, y se lava con 2 x 30 mi de agua.
Después de la evaporación, se obtiene 1.74 g (94%) de producto bruto.
Pureza (HPLC): 95.7%.
El producto bruto se purifica mediante su sal de oxalato.
Pureza de la base de dronedarona liberada: 100%.
RMN 1H (DIVISO): 0.8 - 0.9 (m, 9H); 1.2 - 1.5 (m, 10H); 1.67 (51, 2H); 1.87 (5\ 2H); 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 4H); 2.57 (m, 2H); 2.81 (t, J - 7.5 Hz, 2H); 2.91 (s, 3H); 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Ejemplo 2 N-r2-n-butil-3-r4-r-3(-di-n-but¡ lamí no) propoxil benzoi 11-1 -benzofu ra ?-5-ill -metanosulfonamida (I) Se disuelven 2 g de N-[2-n-butil-3-[4-[3(-di-n-butilamino)propoxi]benzoil]-1 - benzofu ra n-5-il]-N'-etox¡ carbón ¡I-metanosulfonamida (el compuesto de la formula general II, donde R representa un grupo etoxi), en 20 mi de metanol. Después de la disolución completa, se agregan 0.89 g de hidróxido de sodio, se calienta la mezcla de reacción a 65°C, y se agita a esa temperatura durante 2 horas, posteriormente, a temperatura ambiente, y se extrae el solvente por evaporación. El residuo se disuelve en 30 mi de diclorometano, y se lava con 2 x 25 mi de agua. El solvente se extrae por evaporación.
Masa del producto bruto: 1.68 g (94.8%).
Pureza (HPLC): 96.7%.
El producto bruto se purifica mediante su sal de oxalato. Pureza de la base de dronedarona liberada: 100%.
El producto es idéntico al obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 N-r2-n-butil-3-r4-r-3(-di-n-buti lamí no) propoxil benzoi II -1 -benzofu ra ?-5-ill -metanosulfonamida (I) Se disuelven 2.5 g de N-[2-n-butil-3-[4-[3(-di-n-butilamino)propoxi]benzoil]-1 - benzofu ran- 5- il]-N'-benzoil-metanosulfonamida (el compuesto de formula general II, donde R representa un grupo fenilo), en la mezcla de 20 mi de metanol y 1.15 mi de ácido clorhídrico (37%). Se calienta la mezcla de reacción a 55 - 60°C, y se agita a esa temperatura durante 3 horas, posteriormente, se enfría a temperatura ambiente, y se extrae el solvente por evaporación. El residuo se disuelve en 25 mi de diclorometano, y luego, se le agregan 20 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 7 y se separan las fases. La fase de diclorometano se lava con 2 x 20 mi de una solución de carbonato de sodio al 5%, luego, con 2 x 20 mi de agua. El solvente se extrae por evaporación.
Masa del producto bruto: 2.02 g (95.8%).
El producto bruto se purifica mediante su sal de oxalato.
Pureza de la sal de oxalato: 100%.
El producto es idéntico al obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4 N -T2-n-b útil -3 -G4-G-3( -di -n-buti lamino) pro poxHbenzoill-l -benzofuran-5-in-metanosulfonamida (I) Se sigue el procedimiento tal como ha sido descrito en el Ejemplo 1, con la diferencia que se utiliza metilato de potasio en lugar de metilato de sodio.
Rendimiento: 94.5%.
Pureza (HPLC): 96.4%.
Ejemplo 5 N-f 2 -n-buti ?-3-G4-G-3( -di -n-buti lamino) propoxilbenzoill-l -benzof uran-5-iH-metanosulfonamida (I) Se sigue el procedimiento tal como ha sido descrito en el Ejemplo 3, con la diferencia que en lugar de una solución de ácido clorhídrico, se utiliza como solvente hidróxido de potasio en metanol .
Rendimiento: 94.7%.
Pureza (HPLC): 95.9%.
Ejemplo 6 N-r2-n-butil-3-r4-r-3-(di-n-butilamino)propoxi1benzoin-1-benzofuran-5-in-N'-acetil-metanosulfonamida (compuesto de formula general II. donde R representa un grupo metilo) Se disuelven 2 g de N-acetil-N'-(2-n-butil-1 -benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III, donde R representa un grupo metilo), 12 mi de diclorometano y se agregan a la solución 2.4 g de clorhidrato del cloruro de 4-(di-n-butilamino-propoxi)benzoilo (IV). La mezcla de reacción se enfría a 5°C, y se agregan en cuatro porciones, durante 15 minutos 0.98 g de cloruro de acero (III). La mezcla de reacción se calienta a 20°C, se agita a esa temperatura durante 1 hora, luego, se calienta a 35 - 40°C, y se le agregan 16 mi de agua. Después de 30 minutos de agitación, se separan las fases. La fase de diclorometano se lava a 35 - 40°C con 7 mi de agua, 2 x 7 mi de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, luego, nuevamente con 2 x 7 mi de agua, y luego se evapora.
Masa del producto bruto: 3.78 g (97.6%).
Pureza (HPLC): 92.5%.
RMN 1H (DMSO): 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H)¡ 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.54 (s, 3H); 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2, .4 (m, 2H); 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 4H); 1.93 (s, 3H)¡ 1.87 (5\ J = 6.6 Hz, 2H); 1.70 (5\ J = 7.5 Hz, 2H); 1.37 (m, 4H); 1, .8 (m, 6H); 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Masa molar [M + H]+ calculada = 599.3155 Da.
[M + H]+ medida = 599.3157 Da.
Ejemplo 7 N-r2-n-butil-3-r4-f-3-(di-n-butilamino)propoxnbenzoin-1 -benzofu ra n-5-il1-N'-etoxi carbón i l-metanos ulfonam ida (compuesto de fórmula general II, donde R representa un grupo etoxi) Se disuelven 2 g de N-etoxi-N'-(2-n-butil-1 -benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III, donde R representa un grupo etoxi), en 12 mi de diclorometano y se agregan a la solución 2.3 g de clorhidrato del cloruro de 4-(di-n-butilamino-propoxi)benzoilo (IV). La mezcla de reacción se enfría a 5°C, y se agregan en cuatro porciones, en un lapso de 15 minutos 1.0 g de cloruro de acero (III). La mezcla de reacción se calienta a 20°C, se agita a esa temperatura durante 1 hora, se calienta a 35 - 40°C, y se le agregan 16 mi de agua. Después de 30 minutos de agitación, se separan las fases. La fase de diclorometano se lava a 35 - 40°C con 7 mi de agua, 2 x 7 mi de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, y nuevamente con 2 x 7 mi de agua, luego, se evapora.
Masa del producto bruto: 3.7 g (95.1%).
Pureza (HPLC): 93.7%.
RMN 1H (DMSO): 7.82 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.74 (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2.2Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.59 (s, 3H); 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 4H); 1.87 (5\ J = 6.5 Hz, 2H); 1.70 (5\ J = 7.4 Hz, 2H); 1.36 (m, J = 6.5 Hz, 4H); 1.27 (m, 6H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H) 0.83 (d, J = 7.3Hz, 3H).
Masa molar [M + H]+ calculada = 629.3260 Da.
[M + H]+ medida = 629.3251 Da.
Ejemplo 8 N-r2-n-butil-3-r4-r-3-(di-n-butilamino)pro oxi1benzoil1-1 -benzofuran-5-in-N'-benzoil-metanosulfonamida (compuesto de formula general II, donde R representa un grupo fenilo) Se disuelven 2.5 g de N-benzoil-N'-(2-n-butil-1 -benzofuran-5-¡l)-metanosutfonamida (compuesto de fórmula general III, donde R representa un grupo fenilo), en 16 mi de diclorometano y se agregan a la solución 2.5 g de clorhidrato del cloruro de 4-(di-n-butilamino-propoxi)benzoilo (IV). La mezcla de reacción se enfría a 5°C, y se agregan en cuatro porciones, en un lapso de 15 minutos 0.9 g de cloruro de aluminio. La mezcla de reacción se calienta a 35 - 40°C, y se le agregan 20 mi de agua. Después de 30 minutos de agitación, se separan las fases. La fase de diclorometano se lava a 35 - 40°C con 10 mi de agua, 2 x 10 mi de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, luego, nuevamente con 2 x 10 mi de agua, luego se evapora.
Masa del producto bruto: 4.42 g (99%).
Pureza (HPLC): 94.5%.
Masa molar [M + H]+ calculada - 661.3311 Da.
[M + H]+ medida = 661.3310 Da.
Ejemplo 9 N-r2-n-butil-3-r4-r-3-(di-n-buti lamino) propoxil benzoill-1 -be nzofu ra n -5-i ?-?'-etox i carbón i l-metanos ulfona mi da (compuesto de fórmula general II, donde R representa un grupo etoxi) Se sigue el procedimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 7, con la diferencia que se utiliza clorobenceno como solvente, en lugar de diclorometano, y se utiliza cloruro de aluminio como ácido de Lewis, en lugar de cloruro acero (III).
Rendimiento: 93.7%.
Pureza (HPLC): 95.7%.
Ejemplo 10 N-acetil-N'-(2-n-butil-1 -benzof uran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III, donde R representa un grupo metilo) Se disuelven 10 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (V), en 50 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se enfría a 10°C, y se agregan 5.5 g de piridina. Se agregan a la solución transparente resultante 5.73 g de cloruro de acetilo (compuesto de fórmula general VI, donde R representa un grupo metilo, X representa un átomo de cloro), a 10°C, en un lapso de 30 minutos, y la mezcla se agita a esa temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja entibiar a temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas. La suspensión de diclorometano se lava con 2 x 100 mi de agua, se separan las fases, y la fase de diclorometano se evapora.
Masa del producto bruto: 12.9 g.
Pureza (HPLC): 98%.
RMN 1H (DMSO-cf6): 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 8.5 Hz; 2.2 Hz, 1H); 6.7 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 1.93 (s, 3H)¡ 1.72 (5\ J = 7.5 Hz, 2H); 1.42 (6\ J = 7.5 Hz, 2H); 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
Masa molar [M + H]+ calculada = 310.1113 Da.
[M + H]+ medida = 310.1096 Da.
Ejem pío 11 N-etoxicarbonil-N'-(2-n-butil-1 -benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general donde R representa un grupo etoxi) Se disuelven 5 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-metanosulfonamida en 38 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se enfría a 10°C, y se agregan 4.0 g de piridina. Se agregan a la solución transparente resultante 5.38 g de cloroformato de etilo (compuesto de fórmula general VI, donde R representa un grupo etoxi, X representa un átomo de cloro), a 10°C, en un lapso de 30 minutos. La mezcla se agita a esa temperatura durante 1 hora, luego, se deja que llegue a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión de diclorometano se lava con 2 x 50 mi de agua, 1 x 50 mi de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, luego, nuevamente con 1 x 50 mi de agua, y se evapora. Masa del residuo: 6 g.
Se agregan a este residuo 15 mi de isopropanol, y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo. A partir de la solución transparente resultante, precipita una materia cristalina blanca tras el enfriamiento.
Masa del producto bruto: 5.3 g (84%).
Punto de fusión: 97.2°C.
Pureza (HPLC): 100%.
RMN 1H (DMSO-d6): 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 0.3 Hz, 1H); 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.61 (s, 3H)¡ 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 1.72 (5", J = 7.5 Hz, 2H); 1.41 (6\ J = 7.5 Hz, 4H); 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Masa molar [M + H]+ calculada = 340.1219 Da.
[M + H]+ medida = 340.1216 Da.
Ejemplo 12 N-benzoil-N'-(2-n-butíl-1 -benzof uran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III. donde R representa un grupo fenilo) Se disuelven 2 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (V), en 15 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se enfría a 10°C, y se agrega 1.1 g de piridina, luego, a 10°C, en un lapso de 30 minutos, 1.96 g de cloruro de benzoilo (compuesto de fórmula general VI, donde R representa un grupo fenilo, X representa un átomo de cloro), y la mezcla se agita a esa temperatura durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se lava con 2 x 20 mi de agua, 1 x 20 mi de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, nuevamente con 1 x 20 mi de agua, y se evapora.
Masa del producto bruto: 2.8 g (100%).
Pureza (HPLC): 98%.
RMN 1H (DMSO-de): 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 7.3 (m, 3H); 6.60 (s, 1H); 3.59 (s, 3H); 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 1.66 (5', J = 7.4 Hz, 2H); 1.37 (5\ J = 7.4 Hz, 2H); 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Masa molar [M + H]+ calculada 372.1270 Da.
[M + H]+ medida = 372.1281 Da.
Ejemplo 13 N-acetil-N'-(2-n-butil-1 -benzof uran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III. donde R representa un grupo metilo) Se disuelven 2 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-acetamida (compuesto de fórmula general VII, donde R representa un grupo metilo), en 20 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se calienta a 30 - 35°C, y primero se agregan durante 15 minutos, 0.76 mg de piridina, luego, durante 30 minutos, 1.1 g de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agita a 30 - 35°C durante 5 horas, luego se lava con 1 x 15 mi de agua, 1 x 15 mi de una solución de ácido clorhídrico al 5%, y nuevamente con 1 x 15 mi de agua, luego se evapora.
Masa del producto: 2.2 g (82.9%).
Pureza (HPLC): 92.1%.
El producto es idéntico al obtenido de acuerdo con el Ejemplo 10.
Ejemplo 14 N-etoxicarbonil-N'-(2-n-butil-1 -benzofuran-5-il)-metano-sulfonamida (compuesto de fórmula general III, donde R representa un grupo etoxi) Se disuelven 2.2 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-etoxicarbonilamida (compuesto de fórmula general VII, donde R representa un grupo etoxi), en 20 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se calienta a 30 - 35°C, y primero se agregan durante 15 minutos, 0.83 mg de piridina, y luego, durante 30 minutos, 1.3 g de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 4.5 horas, y luego se lava con 1 x 15 mi de agua, 1 x 15 mi de una solución de ácido clorhídrico al 5%, nuevamente con 1 x 15 mi de agua, y luego se evapora.
Masa del producto: 2.4 g (84.2%).
El producto recristaliza a partir de 15 mi de isopropanol.
Rendimiento: 82.7%.
El producto es idéntico al compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 11.
Ejemplo 15 N-benzoil-N'-(2-n-butil-1-benzofuran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III. donde R representa un grupo fenilo) Se disuelve 1.8 g de (2-n-butil-benzofuran-5-il)-benzamida (compuesto de fórmula general VII, donde R representa un grupo fenilo), en 19 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se calienta a 30 - 35°C, y primero se agregan durante 15 minutos, 0.53 mg de piridina, y luego, durante 30 minutos, 0.78 g de cloruro de metanosulfonilo.
La mezcla de reacción se agita a 30 - 35°C durante 6 horas, luego se lava con 1 x 15 mi de agua, 1 x 15 mi de una solución de ácido clorhídrico al 5%, y nuevamente con 1 x 15 mi de agua, luego se evapora.
Masa del producto: 2.1 g (92%).
Pureza (HPLC): 94.7%.
El producto es idéntico al compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 12.
Ejemplo 16 N-benzoil-N'-(2-n-butil-1 - benzof uran-5-il)-metanosulfonamida (compuesto de fórmula general III. donde R representa un grupo fenilo) Se sigue el procedimiento tal como ha sido descrito en el Ejemplo 15, con la diferencia que se utiliza trietilamina en lugar de piridina.
Rendimiento: 92.9%.
Pureza (HPLC): 95.2%.
El producto es idéntico al compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 15.
Ejemplo 17 2-n-butil-1 -benzof uran-5-il)-etoxicarbonilamida (compuesto de fórmula general VII. donde R representa un grupo etoxi) Se disuelve 1 g de 5-amino-2-n-butil-benzofurano en 10 mi de diclorometano, y primero se agregan por goteo 0.46 g de piridina disuelta en 1 mi de diclorometano en 5 minutos a temperatura ambiente, luego, 0.63 g de cloroformato de etilo en 1 mi de diclorometano en 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de diclorometano se lava con 1 x 15 mi de agua, 1 x 15 mi de una solución de hidrocarbonato de sodio al 5%, 1 x 15 mi de agua, 1 x 15 mi de una solución de ácido clorhídrico al 5%, y 1 x 15 mi de agua, y luego se evapora.
Masa del producto: 1.0 g (73%).
Cristaliza en el momento.
Pureza (HPLC): 98.1%.
Punto de fusión: 59.9 - 60.7°C.
RMN 1H (DMSO) 0.91 (t, J = 7.32 Hz, 3H); 1.25 (t, J = 7.10 Hz, 3H); 1.35 (sxt, J = 7.42 Hz, 2H); 1.65 (quin., J = 7.50 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 7.55 Hz, 2H); 4.12 (q, J = 7.10 Hz, 2H); 6.52 (s, 1H); 7.24 (dd, J = 8.70 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 8.70, 1.37 Hz, 1H); 7.67 (s amplio.1 H).
Ejemplo 18 2-n-butil-1 -benzof uran-5-il)-benzamida (compuesto de fórmula general VII, donde R representa un grupo fenilo) Se disuelve 1 g de 5-amino-2-n-butil-benzofurano en 10 mi de diclorometano, y primero se agregan por goteo 0.46 g de piridina disuelta en 1 mi de diclorometano en 5 minutos a temperatura ambiente, luego, 0.98 g de cloruro de benzoilo en 1 mi de diclorometano en 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de diclorometano se lava con 1 x 15 mi de agua, con 1 x 15 mi de una solución de hidrocarbonato de sodio al 5%, con 1 x 15 mi de agua, con 1 x 15 mi de una solución de ácido clorhídrico al 5%, y con 1 x 15 mi de agua, y luego se evapora.
Masa del producto: 1.39 g (89.6%).
Pureza (HPLC): 97.5%.
Punto de fusión: 116.6 - 118.0°C.
RMN 1H (DMSO) 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H)¡ 1.38 (sxt, J = 7.42 Hz, 2H); 1.68 (quin, J = 7.50 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 7.55 Hz, 2H); 6.60 (s, 1H); 7.46 (d, J = 8.70 Hz, 1H); 7.51 - 7.56 (m, 3H); 7.59 (tt, J = 7.32, 2.00 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.10 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-d i-n-butilami no) pro poxi] benzoi l}benzofu ra ?-5-il]-metanosulfonamida de fórmula I: y sus sales aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque el grupo acilo del derivado benzofurano de fórmula general II; donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo se escinde en forma selectiva y, si se desea, el compuesto resultante de fórmula I se transforma en su sal.
2. El procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico alcohólico o en la mezcla de solventes orgánicos alcohólicos.
3. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcoholato alcalino.
4. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un metal alcalino o un hidróxido metálico alcalinotérreo.
5. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido inorgánico.
6. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C y el punto de ebullición del solvente aplicado o mezcla de solventes.
7. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado porque a) el 2-n-butil-5-metilsulfonamido-benzofurano de fórmula V: V se hace reaccionar con un haluro de ácido de fórmula general VI: VI donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, y X representa un átomo de halógeno, y b) el compuesto resultante de fórmula general III: III donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, se hace reaccionar en presencia de un ácido de Lewis con el clorhidrato del cloruro de 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoilo de fórmula IV, IV c) del derivado benzofurano resultante de fórmula general II: II donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo el grupo acilo se escinde en forma selectiva y, si se desea, el compuesto de fórmula I resultante se transforma en su sal.
8. Etapa a) del procedimiento definido en la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
9. Etapa a) del procedimiento definido en la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un aglutinante ácido.
10. Etapa b) del procedimiento definido en la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
11. El procedimiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado porque, a) un compuesto de fórmula general Vil: VII donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo se mesilan, y b) el compuesto resultante de fórmula general III: III donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, se hace reaccionar en presencia de un ácido de Lewis con el clorhidrato del cloruro de 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoilo de fórmula IV, IV c) a partir del derivado benzofurano así obtenido de fórmula general II; donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, el grupo acilo se escinde en forma selectiva y, si se desea, el compuesto resultante de fórmula I se transforma en su sal.
12. Etapa a) del procedimiento definido en la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
13. Etapa a) del procedimiento definido en la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un aglutinante ácido.
14. Etapa b) del procedimiento definido en la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
15. El compuesto de fórmula general II; II donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo.
16. Los compuestos de fórmula general III: III donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo. Los compuestos de fórmula general VII VII - donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo.
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