JP2013532653A - ドロネダロンの新規製造方法 - Google Patents

ドロネダロンの新規製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明の主題は、式（Ｉ）のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法であって、一般式（ＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）のベンゾフラン誘導体のアシル基を選択的に開裂し、所望ならば生じた式Ｉの化合物をその塩に変換させることを特徴とする。

Description

本発明は、式Ｉ
Figure 2013532653
 のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（ドロネダロン）及びその医薬として許容され得る塩の新規製造方法、及び前記製造方法の新規中間体に関する。
式Ｉのドロネダロンは心血管系のある病理学的変化の治療、特に狭心症、高血圧、不整脈及び不十分な脳血流の治療において有用である（ＥＰ ０４７１６０９ Ｂ１）。
現在、式Ｉのドロネダロンを製造するための製造方法は幾つか公知である。従来技術方法の１つ（ＥＰ ０４７１６０９ Ｂ１）では、式ＶＩＩＩ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランをフリーデル・クラフツ条件下でアニソイルクロリドと反応させた後、生じた式ＩＸ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフランを塩化アルミニウムの存在下で加熱して、式Ｘ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフランを得る。
しかしながら、この反応ステップを工業的規模で利用することには、式ＩＸの化合物が変異原性であり、塩化アルミニウムが健康に有害であるために困難を伴っている。生じた式Ｘの化合物をジ−ｎ−ブチルアミノ−プロピルクロリドと反応させると、式ＸＩ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンゾフランが生ずる。これを酸化白金触媒を用いて還元すると、式ＸＩＩ
Figure 2013532653
 の５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフランが生ずる。最後に、式ＸＩＩの化合物をメシル化すると、式Ｉのドロネダロンが得られる。
これは、連続ステップでだんだん複雑な分子を使用して所望の分子の一部を段階的に構築する線形合成であり、経済的に望ましくない。
最終ステップにおいて、式ＸＩＩの化合物のアミノ基の選択的メシル化は容易に起こらないので、式Ｉのドロネダロン以外に二重メシル化誘導体も生ずる。文献によれば、この方法ではカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ドロネダロンを６１．６％の収率で与えるが、この方法は複雑で工業用途には適していない。
ドロネダロンの別の製造方法は国際公開０２／０４８１３２に記載されている。この超収束的ルート［方法Ｃ］は以下のステップから構成されている：
式ＸＩＩＩ
Figure 2013532653
 の５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフランをメシル化し、生じた式Ｖ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランをフリーデル−クラフツ条件下で式ＩＶ
Figure 2013532653
 の４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させて、式Ｉのドロネダロンの塩酸塩を得る。
この方法では、反応ステップの順序を変え、合成の始めが還元ステップ及びメシル化ステップである。
ＷＯ ０２／０４８１３２に開示されている方法（方法Ｃ）は、反応ステップの数を考慮するとより簡単であり、より経済的である。残念ながら、最後の反応ステップで、かなり不純なドロネダロンＨＣｌが形成され、これはフリーデル−クラフツ反応中にジブチルアミノ基が存在するための当然の結果である。実施例３及び４によれば、粗なドロネダロン塩酸が９０％の収率で製造され、これを更に精製すると最終的に粗なドロネダロン塩基が８６％の収率で製造された。この塩基をイソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、純粋なドロネダロン塩酸塩が生ずる。この反応ステップについての収率は記載されていない。実施例５によれば、ジクロロメタン中に溶解した粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で製造され、これを水で洗浄し、イソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、再びドロネダロン塩酸塩が生じた。この生成物の品質は不明である。
この方法の別の欠点は、フリーデル−クラフツ反応において使用される反応物質及び得られる副生成物が水に不溶性であり、よって水性洗浄により系から除去できないことである。
欧州特許第０４７１６０９号明細書 国際公開第２００２／０４８１３２号
我々の目的は、上記した欠点を解消し、経済的であり、工業的に適用可能なドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩の新規製造方法を案出することであった。
我々は、式ＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
のベンゾフラン誘導体のアシル基を選択的に開裂すると、式Ｉのドロネダロンが良好な収率及び適切な純度で得られることを知見した。
本発明によれば、式ＩＩ（Ｒの意味は上に定義した通りである。）の化合物からのアシル基の開裂をアルコール性溶媒またはアルコール性溶媒の混合物中、アルカリアルコラート、アルカリ水酸化物または無機酸の存在下で実施する。アルコール性溶媒に関して、メタノール、エタノールまたはその混合物を使用する。アルカリアルコラートに関して、ナトリウムまたはカリウムメチラート、またはナトリウムまたはカリウムエチラートを使用する。アルカリ水酸化物に関して、水酸化ナトリウムまたはカリウムを使用する。無機酸に関して、塩酸または硫酸を使用する。反応は２０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で実施する。
本発明の方法を実施する場合、
ａ／１）式Ｖ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランを一般式ＶＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
の酸ハライドを用いてアシル化し、または
ａ／２）一般式ＶＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
の化合物をメシル化し、
ｂ）こうして得た一般式ＩＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒの意味は上に定義した通りである。）
の化合物を式ＩＶ
Figure 2013532653
 の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させ、
ｃ）生じた一般式ＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒの意味は上に定義した通りである。）
のベンゾフラン誘導体からアシル基を上記した方法により選択的に開裂する。
上記した置換基の意味は次の通りである：
Ｃ１−４アルキル基に関して、我々は１〜４個の炭素原子から構成される飽和の直鎖または分岐状脂肪族基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ１−４アルコキシ基に関して、我々はＣ１−４アルキル基の意味が上に定義した通りである−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル基）、例えばメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓｅｃ−ブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味する。
ハロゲン原子に関して、我々は塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を意味する。
アリール基に関して、我々は、場合によりＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−基及びハロゲン原子で一または多置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。
本発明によれば、式Ｖ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランと一般式ＶＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒ及びＸの意味は上に定義した通りである。）
の化合物との反応は不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施する。不活性有機溶媒に関して、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）を使用することができる。
一般式Ｖ及びＶＩの化合物の反応は酸結合剤の存在下で実施する。酸結合剤に関して、第３級アミン（トリアルキルアミンまたはピリジン）を使用することができる。
一般式ＶＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒの意味は上に定義した通りである。）
の化合物のメシル化反応は不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物の存在下で実施する。不活性有機溶媒に関して、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）を使用する。
一般式ＶＩＩ（式中、Ｒの意味は上に定義した通りである。）の化合物のメシル化反応は酸結合剤の存在下で実施する。酸結合剤に関して、第３級アミン（トリアルキルアミンまたはピリジン）を使用する。
一般式ＩＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒの意味は上に定義した通りである。）
の化合物の式ＩＶ
Figure 2013532653
 の化合物の塩酸塩との反応は不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施する。不活性有機溶媒に関して、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）を使用する。
一般式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応はルイス酸（塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウム）の存在下で実施する。ルイス酸を最大５当量の量で使用する。
式ＩＶ
Figure 2013532653
 の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリドの塩酸塩及びその製造は文献（ＥＰ ０４７１６０９ Ｂ１）から公知である。
式Ｖ
Figure 2013532653
 の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフラン及びその製造は文献（ＷＯ ０２／０４８１３２）から公知である。
一般式ＶＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、Ｒはメチル基を表す。）
の化合物及びその製造は文献（ＷＯ ０３／０４０１２０）から公知である。
一般式ＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはアリール基を表す。）
の化合物、一般式ＩＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはアリール基を表す。）
の化合物、及び一般式ＶＩＩ
Figure 2013532653
 （式中、ＲはＣ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはアリール基を表す。）
の化合物は文献に記載されておらず、新規化合物である。
本発明の更なる詳細を以下の実施例により説明するが、出願人は特許請求の範囲をこれらの実施例に限定するつもりはない。
［実施例１］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−アセチル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解する。完全に溶解させた後、ナトリウムメチラート（１．０５ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン（９５ｍｌ）中に溶解し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄する。
蒸発後、１．７４ｇ（９４％）の粗な生成物を得る。
純度（ＨＰＬＣ）：９５．７％
粗な生成物をそのシュウ酸塩を介して精製する。
遊離したドロネダロン塩基の純度：１００％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５（ｍ，１０Ｈ）；１．６７（５’，２Ｈ）；１．８７（５’，２Ｈ）；２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
［実施例２］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−エトキシカルボニル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解する。完全に溶解させた後、水酸化ナトリウム（０．８９ｇ）を添加し、反応混合物を６５℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発により除去する。
粗な生成物の質量：１．６８ｇ（９４．８％）
純度（ＨＰＬＣ）：９６．７％
粗な生成物をそのシュウ酸塩を介して精製する。
遊離したドロネダロン塩基の純度：１００％
生成物は実施例１で得たものと同一である。
［実施例３］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−ベンゾイル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）（２．５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）と塩酸（３７％）（１．１５ｍｌ）の混合物中に溶解する。反応混合物を５５〜６０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した後、水（２０ｍｌ）を添加する。混合物のｐＨを７に調節し、相を分離する。ジクロロメタン相を５％ 炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、次いで水（２×２０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発により除去する。
粗な生成物の質量：２．０２ｇ（９５．８％）
粗な生成物をそのシュウ酸塩を介して精製する。
シュウ酸塩の純度：１００％
生成物は実施例１で得たものと同一である。
［実施例４］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例１に記載されている手順に従うが、ただしナトリウムメチラートの代わりにカリウムメチラートを使用する。
収率：９４．５％
純度（ＨＰＬＣ）：９６．４％
［実施例５］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３（−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例３に記載されている手順に従うが、ただし溶媒として塩酸溶液の代わりにメタノール中水酸化カリウムを使用する。
収率：９４．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９５．９％
［実施例６］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−アセチル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）（２ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解し、この溶液に４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリド塩酸塩（ＩＶ）（２．４ｇ）を添加する。反応混合物を５℃まで冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９８ｇ）を１５分間かけて４回にわけて添加する。反応混合物を２０℃まで加温し、この温度で１時間攪拌した後、３５〜４０℃に加温し、水（１６ｍｌ）を添加する。３０分間攪拌した後、相を分離する。ジクロロメタン相を３５〜４０℃で水（７ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（２×７ｍｌ）、再び水（２×７ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
粗な生成物の質量：３．７８ｇ（９７．６％）
純度（ＨＰＬＣ）：９２．５％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．８７（５’，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．７０（５’，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，６Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝５９９．３１５５Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝５９９．３１５７Ｄａ
［実施例７］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−エトキシカルボニル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）
Ｎ−エトキシ−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）（２ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解し、この溶液に４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリド（ＩＶ）の塩酸塩（２．３ｇ）を添加する。反応混合物を５℃まで冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（１．０ｇ）を１５分間かけて４回に分けて添加する。反応混合物を２０℃に加温し、この温度で１時間攪拌し、３５〜４０℃に加温し、水（１６ｍｌ）を添加する。３０分間攪拌した後、相を分離する。ジクロロメタン相を３５〜４０℃で水（７ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（２×７ｍｌ）、再び水（２×７ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
粗な生成物の質量：３．７ｇ（９５．１％）
純度（ＨＰＬＣ）：９３．７％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；１．８７（５’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．７０（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．３６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）；１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；０．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝６２９．３２６０Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝６２９．３２５１Ｄａ
［実施例８］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−ベンゾイル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）（２．５ｇ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解し、この溶液に４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリド（ＩＶ）の塩酸塩（２．５ｇ）を添加する。反応混合物を５℃まで冷却し、塩化アルミニウム（０．９ｇ）を１５分間かけて４回にわけて添加する。反応混合物を３５〜４０℃に加温し、水（２０ｍｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、相を分離する。ジクロロメタン相を３５〜４０℃で水（１０ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、再び水（２×１０ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
粗な生成物の質量：４．４２ｇ（９９％）
純度（ＨＰＬＣ）：９４．５％
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝６６１．３３１１Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝６６１．３３１０Ｄａ
［実施例９］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ’−エトキシカルボニル−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）
実施例７に記載されている手順に従うが、ただし溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロベンゼン、ルイス酸として塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに塩化アルミニウムを使用する。
収率：９３．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９５．７％
［実施例１０］
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｖ）（１０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を１０℃まで冷却し、ピリジン（５．５ｇ）を添加する。生じた透明な溶液にアセチルクロリド（一般式ＶＩ（式中、Ｒはメチル基を表し、Ｘはクロロ原子を表す。）の化合物）（５．７３ｇ）を１０℃で３０分間かけて添加し、混合物をこの温度で１時間攪拌する。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌する。ジクロロメタン懸濁液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、相を分離し、ジクロロメタン相を蒸発させる。
粗な生成物の質量：１２．９ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：９８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．７２（５’，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．４２（６’，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝３１０．１１１３Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝３１０．１０９６Ｄａ
［実施例１１］
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（５ｇ）をジクロロメタン（３８ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を１０℃まで冷却し、ピリジン（４．０ｇ）を添加する。生じた透明な溶液にクロロギ酸エチル（一般式ＶＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表し、Ｘはクロロ原子を表す。）の化合物）（５．３８ｇ）を１０℃で３０分間かけて添加する。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、室温に加温し、室温で２時間攪拌する。ジクロロメタン懸濁液を水（２×５０ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）、再び水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
残留物の質量：６ｇ
この残留物にイソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度まで加熱する。生じた透明な溶液から、冷却すると白色結晶性材料が沈殿する。
粗な生成物の質量：５．３ｇ（８４％）
融点：９７．２℃
純度（ＨＰＬＣ）：１００％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．７２（５’，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．４１（６’，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝３４０．１２１９Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝３４０．１２１６Ｄａ
［実施例１２］
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｖ）（２ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を１０℃まで冷却した後、ピリジン（１．１ｇ）を１０℃で３０分間かけて添加する。ベンゾイルクロリド（一般式ＶＩ（式中、Ｒはフェニル基を表し、Ｘはクロロ原子を表す。）の化合物）（１．９６ｇ）を添加し、混合物をこの温度で５．５時間攪拌する。反応混合物を水（２×２０ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（１×２０ｍｌ）、再び水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
粗な生成物の質量：２．８ｇ（１００％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．３７（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
モル質量 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝３７２．１２７０Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値＝３７２．１２８１Ｄａ
［実施例１３］
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−アセトアミド（一般式ＶＩＩ（式中、Ｒはメチル基を表す。）の化合物）（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、まずピリジン（０．７６ｍｇ）を１５分間かけて、次いでメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を３０分間かけて添加する。反応混合物を３０〜３５℃で５時間攪拌した後、水（１×１５ｍｌ）、５％ 塩酸溶液（１×１５ｍｌ）、再び水（１×１５ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
生成物の質量：２．２ｇ（８２．９％）
純度（ＨＰＬＣ）：９２．１％
生成物は実施例１０に従って得たものと同一である。
［実施例１４］
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）エトキシカルボニルアミド（一般式ＶＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）（２．２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、まずピリジン（０．８３ｍｇ）を１５分間かけて、次いでメタンスルホニルクロリド（１．３ｇ）を３０分間かけて添加する。反応混合物をこの温度で４．５時間攪拌し、次いで水（１×１５ｍｌ）、５％ 塩酸溶液（１×１５ｍｌ）、再び水（１×１５ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
生成物の質量：２．４ｇ（８４．２％）
生成物をイソプロパノール（１５ｍｌ）から再結晶する。
収率：８２．７％
生成物は実施例１１に従って得た化合物と同一である。
［実施例１５］
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）
２−（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−ベンズアミド（一般式ＶＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）（１．８ｇ）をジクロロメタン（１９ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、まずピリジン（０．５３ｍｇ）を１５分間かけて、次いでメタンスルホニルクロリド（０．７８ｇ）を３０分間かけて添加する。反応混合物を３０〜３５℃で６時間攪拌し、次いで水（１×１５ｍｌ）、５％ 塩酸溶液（１×１５ｍｌ）、再び水（１×１５ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
生成物の質量：２．１ｇ（９２％）
純度（ＨＰＬＣ）：９４．７％
生成物は実施例１２に従って得た化合物と同一である。
［実施例１６］
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（２−ｎ−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式ＩＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）
実施例１５に記載されている手順に従うが、ただしピリジンの代わりにトリエチルアミンを使用する。
収率：９２．９％
純度（ＨＰＬＣ）：９５．２％
生成物は実施例１５に従って得た化合物と同一である。
［実施例１７］
（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）エトキシカルボニルアミド（一般式ＶＩＩ（式中、Ｒはエトキシ基を表す。）の化合物）
５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン（１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、まずジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解したピリジン（０．４６ｇ）を室温で５分間かけて一滴ずつ添加した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（０．６３ｇ）を室温で３０分間かけて添加する。ジクロロメタン溶液を水（１×１５ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（１×１５ｍｌ）、水（１×１５ｍｌ）、５％ 塩酸溶液（１×１５ｍｌ）及び水（１×１５ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させる。
生成物の質量：１．０ｇ（７３％） 放置すると、結晶化する。
純度（ＨＰＬＣ）：９８．１％
融点：５９．９〜６０．７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７０，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
［実施例１８］
２−（２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド（一般式ＶＩＩ（式中、Ｒはフェニル基を表す。）の化合物）
５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン（１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、まずジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解したピリジン（０．４６ｇ）を室温で５分間かけて一滴ずつ添加した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のベンゾイルクロリド（０．９８ｇ）を室温で３０分間かけて添加する。ジクロロメタン溶液を水（１×１５ｍｌ）、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（１×１５ｍｌ）、水（１×１５ｍｌ）、５％ 塩酸溶液（１×１５ｍｌ）及び水（１×１５ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させた。
生成物の質量：１．３９ｇ（８９．６％）
純度（ＨＰＬＣ）：９７．５％
融点：１１６．６〜１１８．０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）；１．３８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，２．００Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    Figure 2013532653
     のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝ベンゾフラン−５−イル］−メタンスルホンアミド及びその医薬として許容され得る塩の製造方法であって、一般式ＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    のベンゾフラン誘導体のアシル基を選択的に開裂し、所望ならば生じた式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする前記方法。
  2. 反応をアルコール性有機溶媒またはアルコール性有機溶媒の混合物中で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 反応をアルカリアルコラートの存在下で実施することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 反応をアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下で実施することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  5. 反応を無機酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  6. 反応を２０℃〜使用した溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. ａ）式Ｖ
    Figure 2013532653
     の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランを一般式ＶＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
    の酸ハライドと反応させ、
    ｂ）こうして得た一般式ＩＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物をルイス酸の存在下で式ＩＶ
    Figure 2013532653
     の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させ、
    ｃ）生じた一般式ＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    のベンゾフラン誘導体からアシル基を選択的に開裂し、所望ならばこうして得た式Ｉの化合物をその塩に変換する
    ことを特徴とする、含む請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 反応を不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施することを特徴とする、請求項７に記載の方法のステップａ）。
  9. 反応を酸結合剤の存在下で実施することを特徴とする、請求項７に記載の方法のステップａ）。
  10. 反応を不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施することを特徴とする、請求項７に記載の方法のステップｂ）。
  11. ａ）一般式ＶＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物をメシル化し、
    ｂ）生じた一般式ＩＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物をルイス酸の存在下で式ＩＶ
    Figure 2013532653
     の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させ、
    ｃ）こうして得た一般式ＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    のベンゾフラン誘導体からアシル基を選択的に開裂し、所望ならば生じた式Ｉの化合物をその塩に変換する
    ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  12. 反応を不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施することを特徴とする、請求項１１に記載の方法のステップａ）。
  13. 反応を酸結合剤の存在下で実施することを特徴とする、請求項１１に記載の方法のステップａ）。
  14. 反応を不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施することを特徴とする、請求項１１に記載の方法のステップｂ）。
  15. 一般式ＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物。
  16. 一般式ＩＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物。
  17. 一般式ＶＩＩ
    Figure 2013532653
     （式中、ＲはＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルコキシ−またはアリール基を表す。）
    の化合物。
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