PT98607A

PT98607A - Processo para a preparacao de derivados de quinolina

Info

Publication number: PT98607A
Application number: PT98607A
Authority: PT
Inventors: Arnold Harry; Emyr Glyn Williams
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-08-08
Publication date: 1992-06-30
Also published as: FI921319A0; JPH05501728A; HU9200933D0; GB9017479D0; FI921319A; CN1058965A; IL98833A0; KR920702357A; GB9115250D0; HUT60490A; WO1992002508A1; CA2047249A1; AU8309091A; IE912406A1; ZA915567B; EP0495948A1; CS88692A3

Description

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL OHEMIOH» INDUSTRIES PLO, britânica» industrial e comercial» com sede em Imperial Chemical Crouse, Millbank» London SW1P » Inglaterra» (inventores: Arnold Harry e Emyr Glyn Williams» residentes na Inglaterra)» para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE OJINOXiINA"

D E 3 0 R I C a O A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de novos derivados de quino-lina que possuem propriedades farmacológicas úteis que permitem antagonizar pelo menos parcialmente uma ou várias das acções de substancias conhecidas pela designação de angioten sinas e em particular a acção da conhecida angietensina II (adiante designada por HAIIw). A presente invenção refere--se também a diversos derivados de quinolina que constituem valiosos compostos químicos intermediários, por exemplo, para utilização no processo anterioraente referido*

As angiotensinas são compostos media dores essenciais do sistema renina/angiotensina/aldosterona o qual se encontra implicado no controlo da homeostase e do e-quilíbrio fluido/electrolito em muitos animais de sangue quen te incluindo os seres humanos* A angiotensina conhecida pela designação AII ê produzida pela acção da enzima conversora de * 1 ··

angiot ensina (ECA) a partir da angiotensina I* ©la própria produzida pela acção da enzima da renina a partir do angioten sinogéneo proteico do plasma sanguíneo. A AII é um poderoso espasmogéneo especialmente no que diz respeito ao sistema vas cular sabendo-se que aumenta a resistência vascular e a pressão sanguínea. Para além disso sabe-se que as angiotensinas estimulam a libertação da aldosterona originando consequente-mente ma congestão vascular e hipertensão através dos mecanismos de retenção do sódio e de fluidos. Os inibidores de AII são úteis para reduzir ou evitar esses efeitos produzidos pela acção da AII. Embora se conheçam diversos inibidores de AII e os processos para a sua preparação» por exemplo, alguns imidazóis substituídos descritos os Pedidos de Patentes Europeias ms. (EPA) 253310 e EPA 324377» alguns benzimidazois des critos na Patente Norte Americana NS. 4880804 e alguns pir-róis, pirazóls e triazóis descritos no Pedido de Patente Europeia EPA 323841» permanece a necessidade de encontrar inibido res alternativos e de procurar procedimentos de sintese ©fica zes para a sua produção tais como aqueles que são proporcionados pela presente invenção.

Alguns derivados de quinolina que são estruturalmente afins dos novos derivados de quinolina obtidos pelo processo da presente invenção encontram-se descritos na Patente Europeia EPA 348155 ali se indicando que possuem acti-vidade antagonista do leucotrieno 134. ciclo-alquil(Oj-Cg)-alquilo(G1-C^), carboxi, alcoxiCO^-C^)-

No Pedido de Patente Europeia co-pendente EPA 412848 descreve-se uma série de derivados de quinolina de fórmula I (adiante representada) em que o radical R^ represen ta hidrogénio, al quilo(0^-0g), ciclo-alquilo/O^-Cg)» fenilo ou al quilo(C^-C^) substituído, contendo este último grupo um ou vários substituintes fluor ou suportando um substituinte ciclo -alquilo(C^-Cg)» hidroxi, alcoxiCCj-G^} ou fenilo} o radical representa hidrogénio, alquiloCG^-Cg), ciclo-,alquilo(0^ ^8>| 2

J f

nitro, ou o radical X representa uma ligação directa entre o grupo fenilo adjacente e o radical A; o radical Z representa um grupo lH-tetrazol-5-ilo, -00.1® •(lH-tetrazol-5-ilo) ou um c x-t grupo de fórmula -00 .OR ou -00 J®í*S0o,R/ em que o radical r C. ά representa hidrogénio ou um resíduo biodegradável não tóxico de um álcool ou fenol fisiologicamente aceitável, e o n radical ή representa um grupo ai quilo (C-^-Gg), ciclo-alquilo-(G^-Og) ou fenilo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser insubstituido ou suportar um ou dois substituintes seleccionados independe^temente entre alquilo(C^-O^), alcoxiCG^-G^) halogéneo, ciano e trifluora-metilo; ou um seu sal não tóxico; mas com a exclusão de 2-/£5-metoxi-carbonilquinolin-4-il-oxi)--metil7benzoato de metilo. carbonilo, ciano, nitro* fenilo ou £enil~al quilo (ΰ-^-C^)\ os radicais R5 e R4 são seleccionados independente entre hidrogénio * alquilo(O^-C^), alcoxi(C^-C^) * iluoro-alcoxi(O^-O^)* halogéneo, hidroxi, trifluoro-motilo* ciano, nitro, arnino, alcanoil(G^-0^)-amino, alquil-amino e dialquil-aaino possuindc aoê 6 átomos de carbono, dialquil-amino-alquilo possuindo entre 3 a 8 átomos de carbono, alcanoilo(G^-0^), carbaiaoilo, h-alquil-earbamoilo e di-(X-alquil)carbaaoilo possuindo até ^ átomos de carbono, carboxi, alcoxi(C^-O^)-carbonilo» •alquil-(jr j6)^i°» alquil-sulfinilo, alquil(0^-0g)-sulfonilo e alquilo(G^-G^) substituido, suportando este último um subs-tituinte amino» hidroxi ou alcoxi(O^-G^); ou os radicais R^ e R4 conjuntamente formam um grupo alquileno(G^-C^)-dioxi acopla, do aos átomos de carbono adjacentes do radical benzeno de fórmula I; os radicais Ra e são seleccionados independentementí entre hidrogénio» alquilo(G^-C^)* alcoxi(O^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; o radical A representa um gii po metileno; o radical X representa um grupo fenileno que suporta opcionalmente um substituinte seleceionado entre alquilo «W· alcoxiCG^-G^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano e ♦ 3 -

?az-se observar que os compostos de fdrm. la I, consoante a natureza dos substituintes podem possuir um ou vários centros quiral e podem ser isolados em uma ou em várias das suas formas raeemicas ou opticamente activas·

Para além disso* nos compostos de fórmula 1* os termos genéricos tais como "alquilo" englobam simultaneamente os grupos de cadeia linear e de cadeia ramificada sempre que o número de átomos de carbono o permita, todavia* sempre que se refira um radical particular tal como "propilo", pretende-se referir especificamente a variante de cadeia linear, sendo as variantes de cadeia ramificada tais como "iso-propilo" designadas especificamente sempre que tal se pretenda. Aplica-se a mesma convenção aos outros radicais.

Uma significação particular para os radi·. η λ cais íT e li no caso de representarem um grupo alquilo é* por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobuti lo, sec-butilo, pentilo ou bexilo; e no caso de representar um radical ciclo-alquilo é, por exemplo, ua grupo ciclo-propil lo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo*

Uma significação particular para o radi-cal R no caso de representar um grupo alquilo que suporte um ou vários substituintes fluor é, por exemplo, um grupo fluoro -metilo, trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo ou pentafluo ro-etilo; e no caso de representar um grupo alquilo que supor ta um substituinte hidroxi, cicla-alquilo, alcoxi(C^-O^) ou fenilo é, por exemplo, um grupo hidroxi-metilo, 1-hidroxi-eti lo, 2-Mdroxi-etilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo , ciclo-bexil-metilo, 2-metDxi-etilo, 2-etoxi-etllo, berzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo.

Uma significação particular para o radi- p cal R no caso de representar um grupo ciolo-alquil-alquilo é, por exemplo, um grupo ciclo-propil-metilo, cido-penbil- - 4 -

-aetilo, ciclo-hexll-metila ou 2-ciclo-pentil~etilo ; ou no caso de representar um grupo £enil-alquilo é, por exemplo, um grupo benzilo, 1-feniletilo ou 2-£enil-etilo; e no caso de representar um grupo alcoxi-carbonilo é, por exemplo, metoxi-car bonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo. as significações adequadas para os radi- X iL ς cais *r, H , ou Ha ou para um substituinte facultativo que possa estar presente no caso de o radical X representar um grr. >o fenileno, tal como definido antes, são as que a seguir se indicam a fcítulo de exemplo: no caso de um grupo alquilo: aetilo e etilo; no caso de um grupo alcoxi; metoxi e etoxi; no caso de um grupo fluoro--aleoxi: trifluoro-metoxi, 2-*fluoro-etoxi, 2,2,2-trifluoro--etoxi e 3,3,3-trifluoro-propoxi ; no caso de os átomos de ha-logóneo: fluor, cloro, bromo e iodo; no caso de um grupo al-canoil-amino: formamido, acetamido e propanamido; no caso de um grupo alquil-araino: metil-amino, etil-amino e butil-amino; no caso de um grupo dialquil-aaino: dimetil-amino, dietil--?.mino e dipropil-amino; no caso de um grupo dialquil-amino--alquilo: dimetil-amino-metilo, 2-(dimetil-araino)etilo, 2--(dietil-amino)etilo e $-(dietil-amino)propilo; no caso de um grupo alcanoilo; íormilo, acetilo e butirilo, no caso de um grupo N-alquil-carbamoilo; H-metil- e b-etil-carbamoilo: no caso de um grupo di(K-alquil)carbamoilo: N,H-dimetil-carba-moilo e ^,Β-dietil-carbamoilo; no caso de um grupo alcoxi-car-bonilo: metoxi-earbonilo» etoxi-carbonilo e propoxi-carbonilo; no caso de um grupo alquil-tio: metil-tio, etil-tio e butil--oio; no caso de um grupo alquil-sulfinilo: metil-sulfinilo, otil-sulfinilo e butil-sulfinilo; no caso de um grupo alquil--sulfonilo: mstil-sulfonilo, etil-sulfonilo e butil-sulfonilo; no caso de um grupo alquilo que suporta um substituinte amino, hidroxi ou alcoxi; hiiroxi-aetilo, 1-hidroxi-etilo, 2-bidroxi--etilo, aaino-metilo, 2-amino-etilo, 2-metoxi-etilo e 2-etoxi-· -etilo; e no caso de um grupo alquileno-dioxi: metileno-dioxi e etileno-dioxi* — 5 **

Uma significação particular para o radical R5 no caso de representar um resíduo biodegradável não tá xico de um álcool ou ferol flsiologicamente aceitável ê, por exemplo, um resíduo derivado de um alcanoltal aorao o metal ou o etanol* ou o fenol, glicerol e semelhantes. tfma significação particular para o radical b7 no caso de representar um grupo alquilo é, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou nentilc; e no caso de representar um grupo ciclo-alouilo á, por exemple, um grupo ciclo-btutilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo·

As significações particulares para os substituintes facultativos que podem estar preRentes em um ou em vários radicais fenilo englobam, a título de exemplo, e no caso do halogéneo: os átomos de fluor, cloro e bromoj e no caso dos grupos alquiloi metilo e etilo; e no caso dos grupos alcoxi! metoxi e etoxi.

Uma significação específica para o símbolo l e que ê de interesse particular á, por exemplo, o grupo £--fenileno·

Uma significação preferencial para os radicais R^ ou R^ é, por exemplo, o hidrogénio e para o radical R á, por exemplo, um grupo aetilo, etilo ou propilo.

Um grupo preferencial de compostos descritos no redido de j?atente co-pendente engloba os compostos de fórmula Ia (adiante representada) em que os radicais R , R*% R^, R^ e B? possuem quaisquer das significações definidas antes e o radical Z representa um grupo carboxi, lH-tetrazol--5-ilo ou benzero-sulfonamido, contendo este dl timo grupo .facultativamente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre átomos de halogéneo (tais como o fluor, o clç ro ou o bromo) ou entre grupos alquilo(O^-C^) (tais como os - 6 -

grupso metilo ou etilo), alcoxi(O^-C^) (tais como os grupos netoxi ou etoxi), ciano, nitro e trifluoro-aetilo; ea conjunto soa os seus sais não tóxicos,

Uma significação preferencial para o radical * ou Z ê» por exemplo* um grupo earooxi ou IH-tetra-sol-^-ilo, sendo especialmente proferido este último e, ea aarticular» quando se encontra acoplado em posição orto ao arupo £·

Uma combinação particulanaente preferan-ciai de significações em qualquer das definições anteriores ocorre quando o radical da quinolina em conjunto com 03 subs» tituintes acoplados d1, :i2, "2? e d4 e ainda o radical lia quan do estiver presente, representarem um dos grupos seguintes 1 2-me uil-quinolina, 2-etil-quinolina, 2-etil-6-metoxi~quinolina 6,^-dimetoxi-2-etil-qiiinolina, c-etil-5*6,,7-trimetoxi-quinoli-Ri 2-etil-6-hi droxi-quinolina, 2-etil-6-metil-tio-quinolina, 2--etil-^-bidroxi-metil-quinolina, 2-etil-6-(2*2,2-trifluoro-eto xi)-quinolina, 2-etil~6-carboxamiao~quinolina, 2-etil-6-fluoro -quinolina, 2-etil-6-isopropoxi-quinolina ou 6-amino-etil-2--etil-quinolinaj e em que o substituinte Ο.Λ.Χ- se encontra a-t copiado à posição 4 do anel da quinolina,

Os compostos descritos no .Pedido de Patente co-pendente que são particularmente preferenciais são os compostos 2-metil-4-/(’2'-(lm-tetrazol-5-il)bifenil-4—il)-metoi:i7quinolira, 2-etil-4-£5*-{lIP-tetrazol-3-il)bifenil-4--11 }nctoxi7quinolina, 2-etil-n-hiaroxi-metil-4-^[2 * -(IH-tetra 2 cl-5-il)bifenil-4-il)metoxi7quinolina, 2-etil-6-(2-fluoro-«etoxi ) -A~£2* *»(lH-tetrazol-5-il )bi f enil-4-il) met oxijquin 0lin a, 2-e til-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-^2*-(lH-tetrazol-5-il)bi£e nil-4-il)-metoxi7quinolina e 2-etil-6-isopropoxi-4-^2*-(lH-tetrazol-5“il)-bife-"il-4~il)-metoxi7quinolina em conjunto com os seus sais não tóxicos, - 7 -

Embora todos os compostos de fórmula I possam formar sais com ácidos adequados» faz-se observar que os compostos de fórmula I em que o radical 3 ê diferente de un Srupo ester ou nos quais os radicais ou ΐΛ representa um grupo carboxi podem formar sais com. ácidos e também com bases,, Oonsequentemente os sais não tóxicos parbicularmerte adequados desses oompostos englobam tatbem, por exemplo* oa saia oon bases que proporcionam catiões fisioloaicamente aceitáveis, por exemplo* os sais de metais alcalinos (tais como o sódio e o potássio)* os sais com mamais alcalino-berrosos peais como o magnésio e o cálcio) e os sais de alumínio e de amónio e também os sais com bases orpânicas adequadas tais como a etanol-amina* metil-amina, dietil-amina ou trietil-amina e ainda os sais com ácidas que proporcionam aniões fisiologica-mente aceitáveis tais como os sais com ácidos minerais* por exemplo* com ácidos halidricos (tais como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico)* com ácido sulfúrico e com ácido fosfórico e ainda com ácidos orgânicos fortes, por exemplo, com os ácidos p-tolueno-sulfónico e metano-sulfónico.

Os compostos de fórmula I encontram-se descritos no .Pedido de Patente co-pendente ali se afirmando que podem ser obtidos recorrendo a uma variedade de procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade da química orgânica para a preparação de compostos estruturalmente análo gos. Descobriu-se agora um procedimento alternativo simples para a produção de derivados de quinolina de fórmula I em que o radical Π representa um grupo n-fenileno opcionalmente subs ti bailo e o radical 3 representa um grupo tetrazolilo.

Em consequência, a presente invenção pro·· porciona um processo para a preparação de um composto de fór-

1 p a Λ. C mula III em que os radicais κ , 2 » S- * H , Hm e Ha possuem quaisquer das significações definidas antes e o radical Hb t representa o átomo de hidrogénio ou um grupo selecciorado entre alquilo(C^-0^)* alcoxi(O^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo 8 **

cia-πο e nitro, o qual consiste em remover um radical estanho tri-substituido de fórmula a partir de um composto de fórmula 17 em que os radicais R^*, R^, 7?, R^» R^, Ra e Rb ?0£ suem ouaisquer das significações definidas antes e o radical ã representa um grupo alquilo(O^-Og) ou fenilo, se^do este áitirto oncionalmente substituído por um grupo alouilo(d^-O^), '1co:íí(0^-0^) ou halogêneo.

Uma significação particular para o radical _ ó, por exemplo» um grupo alquilo(d^-O^) tal como um gru o mctilo, etilo* propilo ou butilo, sendo preferível o grupo buôiio·

Uma significação particular para o radicai Rb, ou para um substituinte facultativo em ç no caso de representar fenilo, quando aquele radical representa um grupo nlcuilo I, por exemplo, um grupo metilo ou etilo; no caso de representar halogáneo, é por exemplo, um átomo de fluor, cloro ou bromo; e no caso de representar um grupo alcoxi é, por exemplo, um grupo metoxi ou etoxi. 0 processo ê particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula XII em que o grupo tetrazolilo se encontra numa posição orto em relação ao grupo fenilo adjacente* 0 radical esvaruio tri-substituido de fórmula 3n(n0) pode ser removido» por exemplo, por hidrólise ácida ou alcalina. A reacção efectua-se convenientemente, por exemplo, fazendo o tratamento do composto de fórmula 17 com um ácido mineral tal como uma solução aquosa de ácido clori-drico, em presença de um solvente ou de um diluente adequado. D solvente adequado ou o diluente adequado é, por exemplo, um hidrocarboneto tal como o tolueno ou o xileno, um éter tal como o dioxano ou o tetra-hidrofurano, ou a água, ou suas misturas. Λ reacção efectua-se geralmente a uma temperatura com- - 9 -

preendida, por exemplo , entre 0 e 50°C e convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela*

Os compostos de fórmula IV anteriormente definida podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um ni trilo de fórmula V com uma azida de fórmula VI em que os radicais R3*, R^t R^, R^, R^, Ra, Rb e Q possuem quaisquer das 'significações definidas antes* A reacção efectua-se convenien temente num solvente ou num diluente adequado tal como o tolue no ou o xileno e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 50 e 150°C e de preferência compreendida entre 100 e 145°0. Utiliza-se de preferência um excesso da azida, especialmente um excesso correspondente a 1,5 a 5 equivalentes. 0 procedimento á particularmente adequado para obter compostos de fórmula IV em que o grupo tetrazolilo que suporta o radical estanho trl-substiduido de fórmula Sn(Q)^ se encontra numa posição orto ea relação ao grupo fenilo adjacente.

Os compostos de fórmula V podem ser obtidos, por exemplo, fazendo a bromaçâo de um nitriXo de fórmula VII em que os radicais e Rb possuem quaisqer das significações anteriormente definidas, proporcionando o correspondente derivado de bromo-metilo seguindo-se alqullação de uma quinolona de fórmula VIII em que os radicais R , R , R^, R^ e Ra possuem quaisquer das significações definidas antes. A bromaçâo efectua-se recorrendo a procedimentos e a reagentes bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacção com H-bromo-succinimida em presença de peróxido de benzoilo ou de azo(bis-isobutironitrilo) num solvente tal como o cloro-benzeno ou o tetracloreto de carbono, e a alqui-lação efectua-se geralmente em presença de uma base, por exem pio, um aloóxido de um metal alcalino tal como o metóxido de sódio ou o etóxido de sódio, um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, ou um hidretô de um metal alcalino tal como o hidreto de sódio e nua solvente, ou diluente, por exemplo, um alcanolCO^-C^) - 10

Jt

tal como o metanol ou o etanol no caso de se utilizar um al-cóxido de um metal alcalino, ou num solvente polar tal como a H,N-dimeti1 -formamida ou a N-metil-pirrolidona e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 100°0. Em alternativa ê possível utilizar um hidróxido de amónio quaternário numa mistura de um solvente aquoso ou são aquoso tal como a água e o dicloro-metano.

Os compostos de fórmula YII podem ser obtidos, por exemplo, recorrendo ao procedimento descrito no Pedido de Patente Europeia publicado com o Nfl* 0253310 A2.

Em alternativa I possível obtê-los, por exemplo, por reacção de um reagente de G-rignard, formado a partir de um composto de grupo 4-bromo-tolueno insubstituido ou substitui do, num solvente tal como o tetra-bidrofurano, com um haleto de trial-quil-estanho tal como o cloreto de tributil-estanho, a uma tea peratura compreendida entre 0 e 25°C* seguindo-se a reacção do composto de grupo fenil-trialquil-estanho substituído resultai: te com um composto de grupo bromo-benzonitrilo substituído ou insubstituido na presença de um catalisador de paládio (0) tal como o tetraquis(trifenÍl-fosfina)-paládio e o azo(bis-isobut|( ronitrilo)* Outra alternativa para se obter compostos de fórmula YII consiste na reacção do ácido 4-metil-fenil-borónico com um composto de grupo bromo-benzonitrilo adequaâamente suba tituido na presença de um catalisador de paládio tal como o cloreto de paládio(II) ou tetraquis-(trifenil-fosfina)paládio (O) e azo(bis-isobutironitrilo). Existe ainda outro método alternativo para se obter compostos de fórmula VII o qual consiste na reacção de um composto de grupo 4-bromo-tolueno insubj tituido ou substituido, com um metal alcalino-alcano tal como o butil-lítio» e cloreto de zinco seguindo-se a reacção com um composto de grupo cromo-benzonitrilo adequadamente substituido na presença de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio. - 11 -

Os compostos de fórmula VIII são conhecidos, por exemplo» conforme descrito no Pedido de Patente Europeia 412848» ou podem ser obtidos recorrendo a procedimen tos normalizados da química orgânica tais como os descritos em Qrg* Svn., Coll, Vol. UI» p. 374 e p. 593

De acordo com um procedimento modificado para a realização do processo da presente invenção β o qual é proporcionado como um aspecto adicional da invenção, prepara--se um composto de fórmula IV anteriormente definida* in situ, a partir de um composto de fórmula V anteriormente definida, por reacção com uma azida de fórmula VI anteriormente definida, Depois é possível remover o radical estanho tri-substitul do de fórmula Sn(Q)^ presente sem isolamento do composto de fórmula IV, por exemplo, por adição de uma solução aquosa de um ácido mineral à mistura de reacção, Ê possível utilizar uma mistura de nitrito de sódio e de ácido clorídrico para acidificar a mistura de reacção destruindo assim convenientemente qualquer excesso da azida presente, As azidas de fórmula VI encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas recorrendo a procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacções de um ha-leto de brialquil-estanho com uma azida de um metal alcalino*

Posterionaente, sempre que se pretender um sal não tóxico de um composto de fórmula II, é possível obte-lo, por exemplo, fazendo a reacção com uma base adequada que proporciona um catião fisiologicamente aceitável, ou fazendo a reacção com um ácido adequado que proporcione um aniâb fisiologicamente aceitável» ou recorrendo a qualquer outro procedimento convencional para a formação de um sal.

Além disso» no caso de se pretender uma forma optieamente activa de um composto de fórmula I» é posei vel executar um dos processos referidos antes utilizando um 12 -

material de partida opticamente activo. Em alternativa e possível fazer a resolução de uma forma raeâmica de um compos to de fórmula I, por exemplo, por reacção com uma forma opticamente activa de uma base orgânica adequada» por exemplo» a efedrina» o hidróxido de N,N,N-trimetil(1-fenil-etil)amónio ou a 1-fenil-etil-amlna , seguindo-se a separação convencional da mistura diastereoisomêrica dos sais assim obtidos, por exemplo, por cristalização fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo» um alcanolCG^-G^), após o que ê possível libertar a forma opticamente activa do referido composto de fórmuLa I por tratamento com um ácido utilizando tua procedi mento convencional* porexemplo, utilizando uma solução aquosa de um ácido mineral tal como uma solução aquosa diluida de ácidos clorídrico*

Alguns dos intermediários agora definidos são novos* por exemplo* os compostos de fórmulas IV e V e em particular os compostos de fórmulas IV e V em que o grupo tetrazolilo substituído e o grupo ciano se encontram res-pectivamente numa posição orto em relação ao grupo fenilo adjacente» sendo esses compostos proporcionados como um aspecto adicional da presente invenção. 0 antagonismo de uma ou de várias das ao ções fisiológicas da AII e em particular o antagonismo da interseção da AII com os receptores que veiculam indirectamente os seus efeitos num tecido alvo, pode ser avaliado recorrendo a um ou vários dos seguintes procedimentos laboratoriais de rotina: leste A: Este procedimento in vltro implica a incubação do composto de ensaio com uma concentração inicial de 100 micromolar (ou inferior) numa mistura tamponada contendo concentrações fixas de AII marcada radlo-activamente e uma fraeção da membrana da superfície celular preparada a partir de um tecido alvo adequado de angiotensi-na* Veste teste a fonte âe membranas superficiais celulares - M -

é a glândula supra-renal da cobaia, bem conhecida pela sua capacidade de resposta à AII. A interacçãa da AII marcada radioactivamente com os seus receptores (avaliada em função da ligação do marcador radioactivo à fracção de membrana em pequenas partículas seguindo-se a remoção do marcador radioactivo não ligado, através de um rápido procedimento de filtração segundo um protocolo normalizado para estudos deste tipo) é antagonizada pelos compostos que se ligam também aos sítuos dos receptores da membrana e o grau de antagonismo (observado no ensaio e correspondente ao deslocamento da ra-dioactividade ligada à membrana) é determinado facilmente fazendo a comparação da radioactividaáe ligado ao receptor em presença do composto de ensaio para o valor da concentração de ensaio especificada, com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio* Utilizando este procedimento, os compostos que demonstraram pelo menos de deslocamento áa ligação da AII marcada radioactivamente para uma concentração de 10***“ L foram novamente testados para concentrações inferiores com o obáectivo de se determinar a sua potência* Para a determinação do valor CI^q (concentração para se obter 50 % de deslocamento da ligação da AII marcada ra* dioactivamente), as concentrações do composto de ensaio são escolhidas vulgarmente de modo a proporcionar ensaios para valores com pelo menos quatro ordens de grandeza centrados em torno de um valor previsível aproximado da grandeza QI^q, a qual é posteriormente determinada a partir de um gráfico do deslocamento percentual em função da concentração do composto de ensaio·

De um modo geral* os compostos de fórmuli. III anteriormente definida demonstram uma Inibição significativa no leste A e para uma concentração de 50 micromolar ou muito inferior· - 14 -

Teste Bi Este teste in vitro implica a medição dos efeitos antagonisticos do composto de ensaio em relc.çâo às concentrações induzidas pela AII na aorta isolada do coelho, mantida em solução salina fisiolõgica à temperatura de 37^0. No sentido de garantir que o efeito do composto é específico para o antagonismo da AII, é possível determinar também na mesma preparação o efeito do composto de ensaio so -bre as concentrações induzidas pela noradrenalina.

Be um modo geral os compostos de fórmula III anteriormente definida demonstram uma inibição significativa no Teste B para uma concentração final de 50 aicroaolar ou muito inferior*

Teste Qt Este teste in vivo implica a utilização de ratos conscientes ou anestesiados no fim nos quais foi implantado um cateter arterial sob anestesia para a medição das variações da pressão sanguínea. Os efeitos antagonisticos da AII originados pelo composto de ensaio após administração oral ou parenteral são avaliados em função das respostas pressoras induzidas pela angiotensina II. Para se garantir que o efeito é específico, ê possível determinar tem béa na mesma preparação o efeito do composto de ensaio sobre as respostas pressoras Induzidas pela vasopressina.

Os compostos de fórmula III apresentam de um modo geral propriedades especificas antagonistas da AII no Teste 0 para uma dose de 50 mgAS de peso corporal ou muito inferior, sem que haja evidência de efeitos toxicológicos ou de outros efeitos farmacológicos indesejáveis.

Teste D; Este teste in vivo implica a estimulação da biossíntese da AII endógena numa variedade de espécies incluindo o rato, o sagui e o cão, através da introdução de uma dieta de baixo teor em sódio e administrando--lhes doses diárias adequadas de um salurético conhecido sob - 15 -

a designação de frusemida* 0 composto de ensaio é depois administrado oral ou parenteralmente ao animal no qual se implantou previamente um catlter arterial sob anestesia para a medição das variações na pressão sanguínea*

De um modo geral os compostos de fórmula III apresentarão propriedades antagonistas da Alt no leste D conforme fica demonstrado por uma redução significativa na pressão sanguínea para uma dose de 50 mg/kg de peso corporal ou muito inferior, sem que se observe qualquer efeito toxico-logico evidente ou qualquer outro efeito farmacológico inde-se^jado. Λ título ilustrativo das propriedades ini bldoras da angiotensina II proporcionadas pelos compostos de fórmula III, o cloridrato de 2-metil-4-^J£2' -(lfí-tetrazol-5~il bifenil-4--il)metoxi7quinolina proporciona os resultados a seguir indicados nos lestes A, B e C descritos antesi

ϊΓο leste A: um valor CI^q médio de Ι,ΤχΙζ^

Mo leste B: um valor pA^ médio de 8,95; «o leste 0; um valor DE^q de 0,5 mg/kg (administração intravenosa)* A presente invenção será seguidamente ilustrada recorrendo a Exemplos nao limitativos nos quais, salvo quando especificado de outro modo; (i) as concentrações e as evaporações foram efectuadas num sistema de evaporação rotativo in vacuot (ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambien ta, isto ê, no intervalo entre 18 e 26°0; (iii) a produção ou o rendimento, sempre que declarados, - 16 -

pretendem constituir apenas um auxiliar para o leitor e não constituem necessáriamente os valores máximos que ê possível atingir com um método de processamentos diligentes; (IV) os espectros de MíT-^H forma determinados normalmente a 2oo MH em QB01a utilizando tetrametil-silano (IMS) como padrão interno, e os seus valores são expressos pelos desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao IMS utilizandc as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, símpleto; m, multipleto; t, tripleto; lr, largo} d, dupleto; e (v) o termo nlE-tetrazol-5-ilo * significa ”1-K-1,2,3,4--tetrazol-5-iloH.

Exemplo 1

Preparou-se uma solução de 2-etil-4-'-( 2-tributil-estanil-2H-tetrazol-5~il)bifenil-4-*il)meto-xijquinolina em tolueno (15 ml) * in situ mantendo ao refluxo durante 90 horas uma mistura de 4*-^2~etil-ottinolin-4-il-oxi) metil7hifenil-2-carbonitrilo (0,9 S) e de uma solução de azída de tributil-estanho em tolueno (15 ml) £sendo esta última solução preparada fazendo reagir cloreto de tributil-estanho (5,5 s) e azida de sódio (1,13 g) em água (22,5 ml) à temperatura ambiente durante 4 horas seguindo-se a extraoção com tolueno e a remoção azeotrópica da água a partir do extracto para proporcionar um volume de 15 ml7 e depois adicionou-se lentamente, durante 1 hora, a uma solução de nitrilo de sódio (2*5 S) em água (10 ml) contendo 12 % (ρ/v) de ácido clorídri co (10 ml), mantendo-se a temperatura da mistura inferior a 5°0* Depois adicionou-se uma solução de ácido sulfâmico (1,43 g) em água (10 ml) mantendo-se a temperatura inferior a 5°0 e agitou-se a mistura durante 1 hora* Hecolheu-se por filtração o semi-sólido em suspensão resultante e lavou-se com água (3 x 10 ml) seguindo-se a lavagem com tolueno (10 ml)* Depois adicionou-se aquele semi-sólido a uma quantidade - 1? -

de tetra-hidrofuratio (fHF) (40 ml) causando a dissolução do produto e depois deixou-se cristalizar para proporcionar um sólido branco· Após o arrefecimento durante 1 hora procedeu--se à recolha do sólido por filtração, lavou-se com SHF (5 ml e socou-ee para proporcionar o cloridrato de 2~e t il-4-/(2 f~ -(lH-tetrazol-5-il)bi£ertil-4-il)meto3cX7quinolina com um rendimento de 53 %\ p.f· 179-180°C (dec.); (d6-D»í30)i 1.46(t,3H), 3.18(q,2ií), 5.68(s,2E), ?.22(ά,2Ε) 7.5-7.8(m,7H), 7*83(t*1H),8*08(t,Χϊϊ), 0.18(d,lH), 8,32(d,lH)·

Exeirolo 2

Preparou-se uma mistura de 2-etil-4-qui-nolina (1,73 S)t (preparada recorrendo a uai método idêntico ac descrito em Qrr» syn.» Ooll* ?oI» XXI, p. 374 e p. 593 a partir de anilina e de propionil-acetato de etilo), de 4*--bromo-metil-bifenil-2-carbonitrilo (A) (3,1 o de carbonato de potássio sólido (1,81 g) em H-metil-pirrolidona (40 ml) e agitou-se durante 38 horas sob uma atmosfera de azoto.

Depois adicionou-se a mistura gota a gota a uma quantidade de água (100 ml) a uma temperatura compreendida entre 15 e 25°0 e agitou-se durante 30 minutos* Hecolheu-se por filtração o sólido em suspenção, lavou-se com água e secou-se à temperatura de 60°C no vácuo. Esse sólido recristalizou a partir de éter terc-butil-metflico para proporcionar 4*-/(2-etÍl-|· -quinolin-4-il-oxi)metil7-bifenil-2-carbonitrilo no estado só lido (1,9 g), p.f. 151-153°Cí M(0B015)i l,4(t,3H), 2*97(q,2S), 535<s,2H), 6*76(s,lH), 7.^ -?*6(m, 3H), ?*6-7.8(m,6H), 8.0(d,lH), 8.25(d, 1H)· 0 material A de ogctida foi obtido do modo seguinte (1) Adicionou-se uma solução de carbonato de sódio 2& (200 ml) a uma mistura agitada de ácido 4-netil--fenil-borónico (30 g), de 2-bromo-benzonitrilo — 18 —

(36*4 g), de cloreto de paládio (II) (0*4 g), de metanol (200 ml) e de tolueno (200 ml) à temperatura de 5°0 a temperatura subiu para cerca de 20°C e observou--se a precipitação de um sólido. Depois aqueceu-se a mistura de reaeção ao refluxo durante 2 horas* Deixou-se a mistura de reaeção arrefecer e adicionou-se--Ihe água (100 ml) seguindo-se a adição de terras de diatomáceas (5 g). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois filtrou-se através de terras de dia-tomaceas. Oeparou-se a fase orgânica do filtrado e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2M e depois com água* Depois filtrou-se a fase orgânica e evaporou-se o filtrado* 0 sólido resultante recrlsta-lizou-se a partir de éter do petróleo (p,2* 110-120°0) para proporcionar 41-metil-bi fenil-2-carbonitrilo coa um rendimento de 80 %; p«f« 44-46°0\ HMN(dg-DM80)í 2.40 (s*3H)* ?.30(d*2H)* 7*35-7*55 (m*4H) * 7.60-7.65(a,lH), 7.?5(d,lH). (ii) Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 7G°C uma mistura de 4*-metil-bifenil-2-ôarbonitrilo (3*86 g)* de N-bromo-succinimida (3 *92 g) e de azo (bis-i sobutiro nitrilo) (0,15 g) em cloro-benzeno (75 ml). Adicionou -se mais N-bromosuceinimida (0*3 s) * azo(bis-isobuti-ronitrilo) (0*05 8) e aqueceu-se a mistura durante maia 15 minutos* Interrompeu-se o aquecimento e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, A-dicionou-se água (50 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois filtrou-se. Separou-se a fase orgânica* lavou-se com água (50 ml) e secou-se (*Ig£Q^). Bemoveu-se o solvente por evaporação e deixou-se o sólido resultante recristalizar a partir de ciclo-hexano para proporcionar 4 *-bromo-metil-bif enil-2-carbonitrilj > (3*9 g) (A) no estado sólido; mm(CDCl5); 4*55(s*2H), 7*4-7,85(m, 8H). - 19 f

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ο - 22

Claims

·? \

R5I7IIISI0A C gE S — 15 m Processo para a preparação de um composto de fórmula III

independen.temente seleccionados entre hidrogénio» alquilo(C-j--G^) » alcoxiÇC^-O^) * fluor-alcoxi^ -G^) , balogoneo» hidroxi, trifluoro-metilo» ciano, nitro» amino» elcanoil(C^-G^)-amino» alquilamino e dialquilaaino de até 6 átomos de carbono» dialquilam! no-al quilo de 3 a 8 átomos de carbono* alcanoilo(C^- oj, em que Eé hidrogénio» al quilo (C-j-Cg)* ciolo-alquilo(O^-Cg)* fenilo ou alquilosubstituído» contendo este último um ou mais substituintes fluor ou supor*>anto um substituinte ciclo-alquilo(G*-Cg) * Mdroxi, alcoxi(,0^-0^) ou íenilo \ R é hidrogénio» alquilo(G^~Ug)» ciclo-alquilo(G^-Gg)» ciclo-al-quil(G^-Gg)-alquilo* carboxi, alcoxi(G^-G^)-carbonilo» ciano» niti'0, fenilo ou feuil-alquilo(O-j-G^) { Ή? e são carbamoilo* H-alquil-carbamoilo e di-(H-alquil)carbamoilo de até 7 átomos de carbono* carboxi* alcoxi(C^-O^) carbonilo* alquil(C^-Gg)-tio, alquil(G^-Gg)sulfinilo * uicuil(G^-Gg)-sul-fonilo, e al quilo(C^-C^) substituído, suportando este último - 23 -

Ζ Λ um. substituinte amimo, hidroxi ou alcoxi(C^-O^)j ou r β H em conjunto formam alquileno(0^-0^)-dioxi ligado aos átomos de carbono adjacentes do radical benzeno de férmula I

fía e são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo (O-* «Ck) , alcoxi(G.. -0,.), Italogêneo* triíluoro-metilo, ciano ou ri-fcroí Eb é hidrogénio ou um substituinte seleccionado de onere siauiloCC^-C^), alcoxi , halo- géneo, trifluorometilo, ciano e nitro5 e em que qualquer dos radicais fenilo referidos pode ser insubstituído ou suportar um ou dois substituintes indepe.identemente seleccionados de entre alquiioCG^-O^) » alcoxi (C·,-0^), halogéneo, ciano e trifluorometilo; ou um aeu sei não tSxieo, caracteriza do por se remover um radical de estarhc tri-substituído da férmula Bn(Q)j a partir de um composto da férmaifc IV - 24 -

ou nu* a1* li2, ra e Rb t?$m '«uaiequer da» sisnifi- eaçSea anterioapoe o C; /* «,i gram *Χ*ι*:Λο(¾-1¾ J '5U Ληΐΐ·* ee2, do este dltiso opcion*iiv4nbe substituído por tia eampo alquilo-—0), atcoxi(C^~o^) ou hulo^nsO i «* «Mr ?r jneaao de acordo coa a ^iirincdcação 1, 1 çur*eteria*do poi-, no material lo partida de iónauXa X1/, R n*r Mdrojdnio* nfttiXo* otllo, orooilo, bniilo* iaobutiio, soe-butiXo* pantiio, bexiXo, cicloprooiXo, cielopentiXo, ciclo, -hexilo, fenilo, £luot<v*?aetilo» fcriiluoroiaetilo, 2,2,2-trifluc. ro-etllo* çeiitafXuoro-Btilo, bidroxi-metilQ, X-bddrojíi-etilo, oielopropil-aetilo, ciclooentil-aetilo, ciclo-hexilaetilo, %~i'toxi-etilo, 2-etoxi-etilo, benatlo, X-fenil-etito* ou 2--footlatUo; T? *« bidro^lnio, metiXo, atilo* ->ropilo, butilo, Isobutilo, sec-bixtilo* pentilo, hescilo * cicloprapllo, oiclopentilo* clclo-hexilo, aiclopropiXateiilc, ciclapentiliae-til3, oiclo-kexilaefciXo, 2-eicXopentIl-otUo* carboxi, aetoxi» ~carbonilo,ftoxi-carbonilo, propoxi-oarboniXo* clano* nitro, Xr-dlo, bensilo, l-feniletilo, ou 2-foniletilo \ B? * ?* aerem Iniap-ndentens-rbe oeleceionoáos de entre Mdro&Snio, fietilo, 2$

aminoaetiloι 2-amíno-etilo, 2-metoxi-etilo e 2-etoxi-etilo; ou í? e em conjunto formarem metileno-dioxi ou etileno-dio-· xi ligato aoe átnmoe de carbono adà acates ao radical benseno de formula I; Ea e B? serem independentemente seíeccionados de entre hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bro.:o, iodo,, trifluorometilot eiuno e nitro; Rb ser hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, io do, trifluorometilo, eiano e nitro; e em que qualquer dos referidos radicais fsniJ.o pode ser msubstxtuíuo ou suportar um ou dois aubstituir.tes ind^endentemonte seíeccionados de entre metilo, etilo, metoxi. ecoxi, flucro, cloro, bromo, ciano e trifluoro-metilo * * 'Çíi mm processo de accric com a? vindicaçães 1 ou 2, oaraoterizadc pov, no m:?tc^ial de partida de férmula 17, it1 ser meuilo e xâ ser hidrogénio ou R1 ser etilo e R^ ser hidrogénio* 7-1'idroxi-metilo, S~(2-fluoro-etoxi), 6-(2,2,á p 55 15 -trifluoro-etoxi) ou 6-isoprop xi; cada H~, P.y, P/, Ea ô Rb ser hidrogénio; e o grupo tetrazolile ;,ae svpori'· 0 radical 3n(f4)^ estar na posição orto relativamente ao grupo fenilo adjacente. - 26 - - 4C - Processa de acordo com a reivindicação 3, caraeterizar.o por, no material de partida de fórmula IV, li1 ser etilo e ser íiidrogério · * - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caractcrizado por se efectuar a remoção do radical Xe estanho t ri-subntit · ιίdo da fórmula 3n(Qj por hidrólise acida. - 6ô - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caraeterizado por no material de partida de fórmula IV, q ser .*!quilo (¾1-¾} ♦ ’ - *76 - Processo de acordo com qualquer las reivindicações anteriores, caracterizaio por o material de partida de fórmula IV, ser gerado in situ a partir de um composto da fórmula V

»* « effl. que E**, R^* » e\ R^» Ra e Rb possuírem quaisquer das significações das reivindicações de 1 a 4* Λ requerente reivindica pedido ie patente britânico apresentado em 9 sob o Kfc. a prioridade do de Agosto de 199C3 ♦ Lisboa, 8 de Agosto de 1991*

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