JP3001298B2 - ビフエニルカルボニトリルの製造方法 - Google Patents
ビフエニルカルボニトリルの製造方法Info
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Description
【０００１】本発明は新規な方法、詳しくは例えば、ア
ンギオテンシンII（ＡII）の作用を阻害することによっ
て例えば高血圧及びうっ血性心不全のような疾患又は医
学的状態の治療に有用である、ある種の公知のイミダゾ
ール誘導体及びある種の新規なキノリン誘導体の製造の
化学的中間体として有用であるある種のビフェニルカル
ボニトリルの新規な製造方法に関する。本発明はさらに
前記新規なキノリン誘導体の新規な製造方法を含み、新
規なビフェニルカルボニトリルにも関する。
ンギオテンシンII（ＡII）の作用を阻害することによっ
て例えば高血圧及びうっ血性心不全のような疾患又は医
学的状態の治療に有用である、ある種の公知のイミダゾ
ール誘導体及びある種の新規なキノリン誘導体の製造の
化学的中間体として有用であるある種のビフェニルカル
ボニトリルの新規な製造方法に関する。本発明はさらに
前記新規なキノリン誘導体の新規な製造方法を含み、新
規なビフェニルカルボニトリルにも関する。
【０００２】ヨーロッパ特許出願公開（Ａ２）第２５３
３１０号（以下ではＥＰＡ２５３３１０とする）では、
ＡII阻害剤として有用な置換イミダゾール誘導体の製造
方法が述べられている。これらの化合物のある種の製造
に有用である中間体には特定のビフェニルニトリルがあ
る。このようなビフェニルニトリルの１つである４’−
メチルビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥＰＡ
２５３３１０に述べられている。これは４’−メチルビ
フェニルー２−カルボン酸の形成と、続いてのカルボン
酸基の段階的官能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ）を必要とする多段階方法によって得られる。ＥＰ
Ａ２５３３１０では、出発酸は例えば、ウールマン（Ｕ
ｌｌｍａｎｎ）カップリング反応により対応エステルを
得、次にこれを加水分解することによって、又はそれ自
体が幾つかの工程を含む方法によって得られる２−
（４’−メチルビフェニルー２−イル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリンの加水分解から製造される。さらに、
４−メチルフェニル亜鉛クロリドからの４’−メチルー
６−シアノビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥ
ＰＡ３２４３７７に述べられている。
３１０号（以下ではＥＰＡ２５３３１０とする）では、
ＡII阻害剤として有用な置換イミダゾール誘導体の製造
方法が述べられている。これらの化合物のある種の製造
に有用である中間体には特定のビフェニルニトリルがあ
る。このようなビフェニルニトリルの１つである４’−
メチルビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥＰＡ
２５３３１０に述べられている。これは４’−メチルビ
フェニルー２−カルボン酸の形成と、続いてのカルボン
酸基の段階的官能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ）を必要とする多段階方法によって得られる。ＥＰ
Ａ２５３３１０では、出発酸は例えば、ウールマン（Ｕ
ｌｌｍａｎｎ）カップリング反応により対応エステルを
得、次にこれを加水分解することによって、又はそれ自
体が幾つかの工程を含む方法によって得られる２−
（４’−メチルビフェニルー２−イル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリンの加水分解から製造される。さらに、
４−メチルフェニル亜鉛クロリドからの４’−メチルー
６−シアノビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥ
ＰＡ３２４３７７に述べられている。
【０００３】我々は今回、４’−メチルビフェニルカル
ボニトリルの便利でかつ有用な代替え製造方法を発見し
た。
ボニトリルの便利でかつ有用な代替え製造方法を発見し
た。
【０００４】本発明では、式I（下文に記載）［式中、
Ｌ1とＬ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロ
から成る群から独立的に選択される］で表されるビフェ
ニルカルボニトリルの製造方法であって、式II（明細書
末尾にに記載）［式中、Ｌ1は前記で定義した意味を有
し、Ｑ1とＱ2はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル及び任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシもしくはハロゲノによって置換されるフェニ
ルから成る群から選択される；又はＱ1はＱ2と共にホウ
素原子に結合したＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ基を形成
し、この中のメチレン基は１〜２個のＣ1〜Ｃ4アルキル
基を有する；又はＱ1とＱ2はそれらが結合したホウ素と
共に式IIａ（明細書末尾にに記載）（式中、Ｌ1は前記
で定義した意味を有する）で表されるボロキシン環を形
成する］で表されるホウ素化合物を、式III（明細書末
尾にに記載）［式中、Ｘ1はブロモ、ヨード又はトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｌ2は前記で
定義した意味を有する］で表される化合物と、塩基の存
在下及びパラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケ
ル（０）及びニッケル（II）触媒から成る群から選択さ
れた触媒の存在下、また任意にラジカル開始剤の存在下
及び塩化リチウムの存在下で反応させることを含む方法
を提供する。
Ｌ1とＬ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロ
から成る群から独立的に選択される］で表されるビフェ
ニルカルボニトリルの製造方法であって、式II（明細書
末尾にに記載）［式中、Ｌ1は前記で定義した意味を有
し、Ｑ1とＱ2はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル及び任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシもしくはハロゲノによって置換されるフェニ
ルから成る群から選択される；又はＱ1はＱ2と共にホウ
素原子に結合したＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ基を形成
し、この中のメチレン基は１〜２個のＣ1〜Ｃ4アルキル
基を有する；又はＱ1とＱ2はそれらが結合したホウ素と
共に式IIａ（明細書末尾にに記載）（式中、Ｌ1は前記
で定義した意味を有する）で表されるボロキシン環を形
成する］で表されるホウ素化合物を、式III（明細書末
尾にに記載）［式中、Ｘ1はブロモ、ヨード又はトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｌ2は前記で
定義した意味を有する］で表される化合物と、塩基の存
在下及びパラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケ
ル（０）及びニッケル（II）触媒から成る群から選択さ
れた触媒の存在下、また任意にラジカル開始剤の存在下
及び塩化リチウムの存在下で反応させることを含む方法
を提供する。
【０００５】例えば「アルキル」のような総称は炭素数
が許すならば直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものである
ことは理解されよう。しかし、例えば「ブチル」のよう
な特定のラジカルを記載する場合には、これは特に直鎖
形を意味する。さらに、式II及びIIａに用いられる文字
Ｂがホウ素の化学記号であることは理解されよう。
が許すならば直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものである
ことは理解されよう。しかし、例えば「ブチル」のよう
な特定のラジカルを記載する場合には、これは特に直鎖
形を意味する。さらに、式II及びIIａに用いられる文字
Ｂがホウ素の化学記号であることは理解されよう。
【０００６】Ｌ1とＬ2の適当な意味（ｖａｌｕｅ）は、
例えばアルキルとしてはメチル及びエチルであり；アル
コキシとしてはメトキシ及びエトキシであり；ハロゲノ
としてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。
例えばアルキルとしてはメチル及びエチルであり；アル
コキシとしてはメトキシ及びエトキシであり；ハロゲノ
としてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。
【０００７】Ｑ1とＱ2の具体的な意味は、アルキルであ
る場合には例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル
のようなＣ1〜Ｃ4アルキル；アルコキシである場合には
例えばメトキシ又はエトキシである。
る場合には例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル
のようなＣ1〜Ｃ4アルキル；アルコキシである場合には
例えばメトキシ又はエトキシである。
【０００８】Ｑ1又はＱ2がフェニルである場合にその任
意の置換基の具体的な意味はアルキルとしてはメチル及
びエチルであり；アルコキシとしてはメトキシ及びエト
キシであり；ハロゲノとしてはフルオロ、クロロ、ブロ
モ及びヨードである。
意の置換基の具体的な意味はアルキルとしてはメチル及
びエチルであり；アルコキシとしてはメトキシ及びエト
キシであり；ハロゲノとしてはフルオロ、クロロ、ブロ
モ及びヨードである。
【０００９】Ｑ1とＱ2の具体的な意味は、それらが一緒
に、メチレン基が任意に１個又は２個の置換基を有する
アルキレンジオキシ基を形成する場合に、例えばーＯ・
ＣＨ2・ＣＨ2・Ｏ−、−Ｏ・ＣＨ2・ＣＨ2・ＣＨ2・Ｏ
−又は−Ｏ・ＣＨ2・Ｃ（ＣＨ3）2・ＣＨ2・Ｏ−であ
る。
に、メチレン基が任意に１個又は２個の置換基を有する
アルキレンジオキシ基を形成する場合に、例えばーＯ・
ＣＨ2・ＣＨ2・Ｏ−、−Ｏ・ＣＨ2・ＣＨ2・ＣＨ2・Ｏ
−又は−Ｏ・ＣＨ2・Ｃ（ＣＨ3）2・ＣＨ2・Ｏ−であ
る。
【００１０】Ｑ1とＱ2の好ましい意味は、例えばそれら
が両方ともヒドロキシである場合か又はＱ1とＱ2がそれ
らが結合したホウ素原子と共に式IIａのボロキシン環を
形成する場合である。
が両方ともヒドロキシである場合か又はＱ1とＱ2がそれ
らが結合したホウ素原子と共に式IIａのボロキシン環を
形成する場合である。
【００１１】Ｘ1の好ましい意味は、例えばブロモ又は
ヨードであり、特にニトリル基に対してオルト位置に存
在する場合が好ましい。
ヨードであり、特にニトリル基に対してオルト位置に存
在する場合が好ましい。
【００１２】Ｌ1又はＬ2の好ましい意味は例えば水素で
ある。
ある。
【００１３】適当な触媒には例えば金属原子がトリフェ
ニルホスフィン、トリフェニルホスフィット、ハロゲノ
及びアセチルオキシから成る群から独立的に選択される
４置換基に結合するパラジウム（０）、パラジウム（I
I）、ニッケル（０）及びニッケル（II）触媒、及びハ
ロゲン化パラジウム（II）とハロゲン化ニッケル（II）
がある。
ニルホスフィン、トリフェニルホスフィット、ハロゲノ
及びアセチルオキシから成る群から独立的に選択される
４置換基に結合するパラジウム（０）、パラジウム（I
I）、ニッケル（０）及びニッケル（II）触媒、及びハ
ロゲン化パラジウム（II）とハロゲン化ニッケル（II）
がある。
【００１４】特定の触媒には例えばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（II）クロリド、塩化ニッケル
（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）及び塩化パラジウム（II）があ
り、これらの中で後者の２つが好ましく、塩化パラジウ
ム（II）が特に好ましい。
ェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（II）クロリド、塩化ニッケル
（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）及び塩化パラジウム（II）があ
り、これらの中で後者の２つが好ましく、塩化パラジウ
ム（II）が特に好ましい。
【００１５】反応に用いるための適当な塩基には例え
ば、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；又は例えばトリエチルアミン等のトリ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミンのような有機塩基がある。
ば、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；又は例えばトリエチルアミン等のトリ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミンのような有機塩基がある。
【００１６】適当なラジカル開始剤は例えばアゾ（ビス
イソブチロニトリル）である。
イソブチロニトリル）である。
【００１７】この方法は一般に例えば、トルエンもしく
はキシレンのような炭化水素；ジオキサンもしくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル；メタノール、エタノ
ールもしくはブタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルコール；
水又はこれらの混合物のような、適当な溶媒もしくは希
釈剤の存在下で実施される。好ましい溶媒は例えば水と
トルエンとメタノールとの混合物である。
はキシレンのような炭化水素；ジオキサンもしくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル；メタノール、エタノ
ールもしくはブタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルコール；
水又はこれらの混合物のような、適当な溶媒もしくは希
釈剤の存在下で実施される。好ましい溶媒は例えば水と
トルエンとメタノールとの混合物である。
【００１８】本発明の方法に用いるための触媒、塩基及
び溶媒の好ましい組み合わせは例えば、任意にメタノー
ル存在下のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、炭酸ナトリウム水溶液及びトルエンであ
るか、又は任意にトリエチルアミン存在下での塩化パラ
ジウム（II）、炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びメ
タノールであり、後者の組み合わせが特に好ましい。
び溶媒の好ましい組み合わせは例えば、任意にメタノー
ル存在下のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、炭酸ナトリウム水溶液及びトルエンであ
るか、又は任意にトリエチルアミン存在下での塩化パラ
ジウム（II）、炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びメ
タノールであり、後者の組み合わせが特に好ましい。
【００１９】反応は一般に例えば５０〜１５０℃の範囲
内の温度において実施されるが、用いる溶媒又は溶媒混
合物の還流温度又は還流温度付近において実施するのが
便利である。
内の温度において実施されるが、用いる溶媒又は溶媒混
合物の還流温度又は還流温度付近において実施するのが
便利である。
【００２０】本発明の方法が、ＥＰＡ２５３３１０に述
べられている４’−メチルビフェニルー２−カルボニト
リルの製造方法よりも有意に短時間であることが判明す
る。本発明の方法は、一般に特に高温を必要とし、一般
に入手が困難なヨードベンゼンを用いて実施される、中
間体製造におけるウールマンのカップリング反応の使用
を回避する。本発明の方法はオキサゾリン化合物の形成
を必要とする代替え方法をも回避する。さらに、本発明
に必要な出発物質は商業的に又は有機化学の標準方法に
よって容易に入手可能である。
べられている４’−メチルビフェニルー２−カルボニト
リルの製造方法よりも有意に短時間であることが判明す
る。本発明の方法は、一般に特に高温を必要とし、一般
に入手が困難なヨードベンゼンを用いて実施される、中
間体製造におけるウールマンのカップリング反応の使用
を回避する。本発明の方法はオキサゾリン化合物の形成
を必要とする代替え方法をも回避する。さらに、本発明
に必要な出発物質は商業的に又は有機化学の標準方法に
よって容易に入手可能である。
【００２１】前記で定義した式II化合物は公知である、
すなわち例えば、式IV化合物［Ｌ1は前記で定義した意
味を有し、Ｗはクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ
ゲノ基である］から標準方法を用いて、式：Ｂ（ＯＲ）
3（ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである）で表されるトリアル
キルボロネートとグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試
薬又は誘導フェニルリチウム化合物との反応によって得
られる。この反応は一般に例えばテトラヒドロフランも
しくはエーテル又はこれらの混合物のような溶媒中、例
えばー７８℃〜２５℃の範囲内の温度において実施され
る。この後の標準条件下での酸加水分解は式IIのホウ素
含有酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（式中、Ｑ1とＱ2
は両方ともヒドロキシである）を生じ、これから標準方
法による脱水によって式II化合物（Ｑ1とＱ2はそれらが
結合したホウ素原子と共に前記で定義したような式IIａ
のボロキシン環を形成する）が得られる。又は、前記グ
リニヤール試薬もしくはフェニルリチウム化合物を式：
Ｂ（Ｑ1）（Ｑ2）．Ｈａｌ．（式中、Ｑ1とＱ2は上記で
定義したようなアルキルもしくは任意に置換したフェニ
ルであり、Ｈａｌ．はクロロ、ブロモもしくはヨードの
ようなハロゲノ基である）で表されるボランと反応させ
ることができる。式II化合物（式中、Ｑ1はＱ2と共にホ
ウ素原子に結合したアルキレンジオキシ基を形成する）
が還流下の例えばシクロヘキサンのような適当な溶媒中
での式II化合物（Ｑ1とＱ2は両方ともヒドロキシであ
る）と適当なアルカンジオール（例えば２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオール）との反応によって、水
を共沸除去しながら、得られる。
すなわち例えば、式IV化合物［Ｌ1は前記で定義した意
味を有し、Ｗはクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ
ゲノ基である］から標準方法を用いて、式：Ｂ（ＯＲ）
3（ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである）で表されるトリアル
キルボロネートとグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試
薬又は誘導フェニルリチウム化合物との反応によって得
られる。この反応は一般に例えばテトラヒドロフランも
しくはエーテル又はこれらの混合物のような溶媒中、例
えばー７８℃〜２５℃の範囲内の温度において実施され
る。この後の標準条件下での酸加水分解は式IIのホウ素
含有酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（式中、Ｑ1とＱ2
は両方ともヒドロキシである）を生じ、これから標準方
法による脱水によって式II化合物（Ｑ1とＱ2はそれらが
結合したホウ素原子と共に前記で定義したような式IIａ
のボロキシン環を形成する）が得られる。又は、前記グ
リニヤール試薬もしくはフェニルリチウム化合物を式：
Ｂ（Ｑ1）（Ｑ2）．Ｈａｌ．（式中、Ｑ1とＱ2は上記で
定義したようなアルキルもしくは任意に置換したフェニ
ルであり、Ｈａｌ．はクロロ、ブロモもしくはヨードの
ようなハロゲノ基である）で表されるボランと反応させ
ることができる。式II化合物（式中、Ｑ1はＱ2と共にホ
ウ素原子に結合したアルキレンジオキシ基を形成する）
が還流下の例えばシクロヘキサンのような適当な溶媒中
での式II化合物（Ｑ1とＱ2は両方ともヒドロキシであ
る）と適当なアルカンジオール（例えば２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオール）との反応によって、水
を共沸除去しながら、得られる。
【００２２】４’−メチルビフェニル−２−カルボニト
リルと４’−メチル−６−シアノビフェニル−２−カル
ボニトリルを例外として、式Iのニトリルは新規であ
り、本発明の他の特徴として提供される。
リルと４’−メチル−６−シアノビフェニル−２−カル
ボニトリルを例外として、式Iのニトリルは新規であ
り、本発明の他の特徴として提供される。
【００２３】我々の同時係属ＥＰＡ４１２８４８では、
式V（明細書末尾にに記載）［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又
は、１個以上のフルオロ置換基を含むか又はＣ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしく
はフェニル置換基を有する置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであ
り；Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルー（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルであり；Ｒ3とＲ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルアミノ、Ｃ6
までのアルキルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ8の
ジアルキルアミノ−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、
カルバモイル、Ｃ7までのＮ−アルキルカルバモイルと
ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスル
ホニル、及びアミノ、ヒドロキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキ
シ置換基を有する置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群から
独立的に選択される；又はＲ3とＲ4は一緒に式Vのベン
ゼン部分の隣接炭素原子に結合したＣ1〜Ｃ4アルキレン
ジオキシを形成する；ＲａとＲ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択さ
れる；Ａはメチレンであり；ＸはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノ及びニトロから成る群から独立的に選択される置換
基を任意に有するフェニルである、又はＸは隣接フェニ
ル基と部分Ａとの間の直接結合である；Ｚは１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）又は式：−ＣＯ・ＯＲ6もしくは−ＣＯ・
ＮＨ・ＳＯ2・Ｒ7［式中、Ｒ6水素又は生理的に受容さ
れるアルコールの非毒性生分解性残基又はフェノールで
あり、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
ル又はフェニルであり、前記フェニル部分は非置換であ
るか又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ
ゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から独
立的に選択される１個又は２個の置換基を有していても
よい］で表される一連のキノリン誘導体又は、メチル
２−［（３−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオ
キシ）メチル］ベンゾエートを除いた、その非毒性塩が
述べられている。
式V（明細書末尾にに記載）［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又
は、１個以上のフルオロ置換基を含むか又はＣ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしく
はフェニル置換基を有する置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであ
り；Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルー（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルであり；Ｒ3とＲ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルアミノ、Ｃ6
までのアルキルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ8の
ジアルキルアミノ−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、
カルバモイル、Ｃ7までのＮ−アルキルカルバモイルと
ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスル
ホニル、及びアミノ、ヒドロキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキ
シ置換基を有する置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群から
独立的に選択される；又はＲ3とＲ4は一緒に式Vのベン
ゼン部分の隣接炭素原子に結合したＣ1〜Ｃ4アルキレン
ジオキシを形成する；ＲａとＲ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択さ
れる；Ａはメチレンであり；ＸはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノ及びニトロから成る群から独立的に選択される置換
基を任意に有するフェニルである、又はＸは隣接フェニ
ル基と部分Ａとの間の直接結合である；Ｚは１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）又は式：−ＣＯ・ＯＲ6もしくは−ＣＯ・
ＮＨ・ＳＯ2・Ｒ7［式中、Ｒ6水素又は生理的に受容さ
れるアルコールの非毒性生分解性残基又はフェノールで
あり、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
ル又はフェニルであり、前記フェニル部分は非置換であ
るか又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ
ゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から独
立的に選択される１個又は２個の置換基を有していても
よい］で表される一連のキノリン誘導体又は、メチル
２−［（３−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオ
キシ）メチル］ベンゾエートを除いた、その非毒性塩が
述べられている。
【００２４】式V化合物は置換基の性質に依存して１個
以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ形又は光学
活性形として単離されることは理解されよう。
以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ形又は光学
活性形として単離されることは理解されよう。
【００２５】さらに、式V化合物において例えば「アル
キル」のような総称は炭素数が許すならば、直鎖形と分
枝鎖形の両方を含むものである。しかし、例えば「プロ
ピル」のような特定のラジカルを記載する場合には、こ
れは直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合に
は、「イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用
いる。同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
キル」のような総称は炭素数が許すならば、直鎖形と分
枝鎖形の両方を含むものである。しかし、例えば「プロ
ピル」のような特定のラジカルを記載する場合には、こ
れは直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合に
は、「イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用
いる。同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
【００２６】Ｒ1又はＲ2の特定の値はアルキルである場
合には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルであ
り、シクロアルキルである場合には、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
合には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルであ
り、シクロアルキルである場合には、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２７】Ｒ1の特定の値は１個以上のフルオロ置換
基を有するアルキルである場合には、例えばフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル又はペンタフルオロエチルであり；ヒドロキシ、
シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はフェニル置換
基を有するアルキルである場合には、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェ
ニルエチルである。
基を有するアルキルである場合には、例えばフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル又はペンタフルオロエチルであり；ヒドロキシ、
シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はフェニル置換
基を有するアルキルである場合には、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェ
ニルエチルである。
【００２８】Ｒ2の特定の値はシクロアルキルーアルキ
ルである場合には、例えばシクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シク
ロペンチルーエチルであり；フェニルアルキルである場
合には、例えばベンジル、１−フェニルエチル又は２−
フェニルエチルであり；アルコキシカルボニルである場
合には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル又はプロポキシカルボニルである。
ルである場合には、例えばシクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シク
ロペンチルーエチルであり；フェニルアルキルである場
合には、例えばベンジル、１−フェニルエチル又は２−
フェニルエチルであり；アルコキシカルボニルである場
合には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル又はプロポキシカルボニルである。
【００２９】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5もしくはＲａの適当な値、
又はＸが上記で定義したようなフェニレンである場合に
存在しうる任意の置換基の特定の値には、例えば下記の
ものがある：アルキルとしては、メチルとエチル；アル
コキシとしては、メトキシとエトキシ；フルオロアルコ
キシとしては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び３，
３，３−トリフルオロプロポキシ；ハロゲノとしては、
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；アルカノイルア
ミノとしては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロパ
ンアミド；アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エ
チルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキルアミノとして
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルル
アミノ；ジアルキルアミノーアルキルとしては、ジメチ
ルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−
（ジエチルアミノ）エチル及び３−（ジエチルアミノ）
プロピル；アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル
及びブチリル；Ｎ−アルキルカルバモイルとしては、Ｎ
−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモイル；ジ
（Ｎ−アルキル）カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；ア
ルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルキル
チオとしては、メチルチオ、エチルチオ及びブチルチ
オ；アルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル及びブチルスルフィニル；アル
キルスルホニルとしては、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル及びブチルスルホニル；アミノ、ヒドロキシ又
はアルコキシ置換基を有するアルキルとしては、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、アミノエチル、２−アミノエチル、２−メトキシ
エチル及び２−エトキシエチル；並びにアルキレンジオ
キシとしては、メチレンジオキシとエチレンジオキシ。
又はＸが上記で定義したようなフェニレンである場合に
存在しうる任意の置換基の特定の値には、例えば下記の
ものがある：アルキルとしては、メチルとエチル；アル
コキシとしては、メトキシとエトキシ；フルオロアルコ
キシとしては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び３，
３，３−トリフルオロプロポキシ；ハロゲノとしては、
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；アルカノイルア
ミノとしては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロパ
ンアミド；アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エ
チルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキルアミノとして
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルル
アミノ；ジアルキルアミノーアルキルとしては、ジメチ
ルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−
（ジエチルアミノ）エチル及び３−（ジエチルアミノ）
プロピル；アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル
及びブチリル；Ｎ−アルキルカルバモイルとしては、Ｎ
−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモイル；ジ
（Ｎ−アルキル）カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；ア
ルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルキル
チオとしては、メチルチオ、エチルチオ及びブチルチ
オ；アルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル及びブチルスルフィニル；アル
キルスルホニルとしては、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル及びブチルスルホニル；アミノ、ヒドロキシ又
はアルコキシ置換基を有するアルキルとしては、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、アミノエチル、２−アミノエチル、２−メトキシ
エチル及び２−エトキシエチル；並びにアルキレンジオ
キシとしては、メチレンジオキシとエチレンジオキシ。
【００３０】Ｒ6の特定の値は生理的に受容されるアル
コール又はフェノールの非毒性生分解性の残基である場
合に、例えばメタノールもしくはエタノールのようなＣ
1〜Ｃ6アルカノール、又はフェノール、グリセロール等
から誘導される残基である。
コール又はフェノールの非毒性生分解性の残基である場
合に、例えばメタノールもしくはエタノールのようなＣ
1〜Ｃ6アルカノール、又はフェノール、グリセロール等
から誘導される残基である。
【００３１】Ｒ7の特定の値はアルキルである場合に、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル又はペンチルであり、シクロアルキルである場合に
は、例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルである。
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル又はペンチルであり、シクロアルキルである場合に
は、例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルである。
【００３２】１個以上のフェニル部分上に存在しうる任
意の置換基の特定の値は、例えばハロゲノとしては、フ
ルオロ、クロロ及びブロモ；アルキルとしては、メチル
とエチル；アルコキシとしては、メトキシとエトキシを
含む。
意の置換基の特定の値は、例えばハロゲノとしては、フ
ルオロ、クロロ及びブロモ；アルキルとしては、メチル
とエチル；アルコキシとしては、メトキシとエトキシを
含む。
【００３３】特に重要であるＸの特定の値は例えばｐ−
フェニレンである。
フェニレンである。
【００３４】Ｒ6又はＲ5の好ましい値は例えば水素であ
り、Ｒ1の好ましい値は例えばメチル、エチル又はプロ
ピルである。
り、Ｒ1の好ましい値は例えばメチル、エチル又はプロ
ピルである。
【００３５】我々の同時係属出願に述べられた好ましい
化合物群は式Vａ（下文に記載）［式中、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記で定義したそれらの意味を有
し、Ｚ1はカルボキシ、１Ｈ−テトラゾルー５−イル、
又は任意にハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ又はブロ
モ）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（例えばメチル又はエチル）、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、
シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群から
独立的に選択された１個又は２個の置換基を含むベンゼ
ンスルホンアミドである］で表される化合物を、それら
の非毒性塩と共に含む。
化合物群は式Vａ（下文に記載）［式中、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記で定義したそれらの意味を有
し、Ｚ1はカルボキシ、１Ｈ−テトラゾルー５−イル、
又は任意にハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ又はブロ
モ）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（例えばメチル又はエチル）、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、
シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群から
独立的に選択された１個又は２個の置換基を含むベンゼ
ンスルホンアミドである］で表される化合物を、それら
の非毒性塩と共に含む。
【００３６】Ｚ又はＺ1の好ましい値は例えばカルボキ
シ又は１Ｈ−テトラゾルー５−イルであり、後者が特に
好ましく、特にそれが基Ｘに対してオルト位置に結合し
た場合が好ましい。
シ又は１Ｈ−テトラゾルー５−イルであり、後者が特に
好ましく、特にそれが基Ｘに対してオルト位置に結合し
た場合が好ましい。
【００３７】上記定義における特に好ましい値の組み合
わせは、キノリン部分が結合した置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4並びに存在する場合のＲａと共に次の値：２−
メチルキノリン、２−エチルキノリン、２−エチルー６
−メトキシキノリン、６，７−ジメトキシー２−エチル
キノリン、２−エチルー５，６，７−トリメトキシキノ
リン、２−エチルー６−ヒドロキシキノリン、２−エチ
ルー６−メチルチオキノリン、２−エチルー７−ヒドロ
キシメチルキノリン、２−エチルー６−（２−フルオロ
エトキシ）キノリン、２−エチルー６−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）キノリン、２−エチルー６−カ
ルボキサミドキノリン、２−エチルー６−フルオロキノ
リン、２−エチルー６−イソプロポキシキノリン又は６
−アミノメチルー２−エチルキノリンを有し、置換基
Ｏ．Ａ．Ｘ−がキノリン環の４位置に存在する場合であ
る。
わせは、キノリン部分が結合した置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4並びに存在する場合のＲａと共に次の値：２−
メチルキノリン、２−エチルキノリン、２−エチルー６
−メトキシキノリン、６，７−ジメトキシー２−エチル
キノリン、２−エチルー５，６，７−トリメトキシキノ
リン、２−エチルー６−ヒドロキシキノリン、２−エチ
ルー６−メチルチオキノリン、２−エチルー７−ヒドロ
キシメチルキノリン、２−エチルー６−（２−フルオロ
エトキシ）キノリン、２−エチルー６−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）キノリン、２−エチルー６−カ
ルボキサミドキノリン、２−エチルー６−フルオロキノ
リン、２−エチルー６−イソプロポキシキノリン又は６
−アミノメチルー２−エチルキノリンを有し、置換基
Ｏ．Ａ．Ｘ−がキノリン環の４位置に存在する場合であ
る。
【００３８】我々の同時係属出願に開示された、特に好
ましい化合物は２−メチルー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー７−ヒドロキシメチルー４
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニ
ルー４−イル）メトキシ］キノリン、２−エチルー６−
（２−フルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー６−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
ー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］キノリ
ン及び２−エチルー６−イソプロポキシ−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］キノリンと、それらの非毒性塩である。
ましい化合物は２−メチルー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー７−ヒドロキシメチルー４
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニ
ルー４−イル）メトキシ］キノリン、２−エチルー６−
（２−フルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］キノリン、２−エチルー６−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
ー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］キノリ
ン及び２−エチルー６−イソプロポキシ−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］キノリンと、それらの非毒性塩である。
【００３９】式V化合物の全ては適当な酸と共に塩を形
成しうるが、式V化合物（式中、Ｚはエステル基以外で
あり、Ｒ3またはＲ4はカルボキシ基である）が酸並びに
塩基と共に塩を形成しうることは理解されよう。それ
故、このような化合物の特に適した非毒性塩は生理的に
受容される陽イオンを放出する塩基による塩、例えばア
ルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アル
カリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）
塩、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに適当な
有機塩基による塩、例えばエタノールアミン、メチルア
ミン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンによる塩、
並びに生理的に受容される陰イオンを形成する酸による
塩、例えば無機酸による塩、例えばハロゲン化水素（例
えば塩化水素及び臭化水素）による塩、硫酸及びリン酸
による塩、強有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び
メタンスルホン酸による塩を含む。
成しうるが、式V化合物（式中、Ｚはエステル基以外で
あり、Ｒ3またはＲ4はカルボキシ基である）が酸並びに
塩基と共に塩を形成しうることは理解されよう。それ
故、このような化合物の特に適した非毒性塩は生理的に
受容される陽イオンを放出する塩基による塩、例えばア
ルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アル
カリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）
塩、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに適当な
有機塩基による塩、例えばエタノールアミン、メチルア
ミン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンによる塩、
並びに生理的に受容される陰イオンを形成する酸による
塩、例えば無機酸による塩、例えばハロゲン化水素（例
えば塩化水素及び臭化水素）による塩、硫酸及びリン酸
による塩、強有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び
メタンスルホン酸による塩を含む。
【００４０】式V化合物はＥＰＡ４１２８４８に、構造
的に類似な化合物の製造のために技術上周知の、有機化
学の多様な標準方法によって得られるとして述べられて
いる。本発明は式Vのキノリン誘導体（式中、Ｘは任意
に置換されるｐ−フェニレンであり、Ｚはテトラゾリル
である）すなわち式VI化合物の製造のための、図式１に
説明する付加的連続工程（ａ）〜（ｅ）を実施すること
による代替え方法を提供する。式VI化合物と工程（ａ）
〜（ｅ）で形成される中間体とにおいて、変数Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ、Ｌ1及びＬ2は前記で定義した意
味を有する。
的に類似な化合物の製造のために技術上周知の、有機化
学の多様な標準方法によって得られるとして述べられて
いる。本発明は式Vのキノリン誘導体（式中、Ｘは任意
に置換されるｐ−フェニレンであり、Ｚはテトラゾリル
である）すなわち式VI化合物の製造のための、図式１に
説明する付加的連続工程（ａ）〜（ｅ）を実施すること
による代替え方法を提供する。式VI化合物と工程（ａ）
〜（ｅ）で形成される中間体とにおいて、変数Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ、Ｌ1及びＬ2は前記で定義した意
味を有する。
【００４１】工程（ａ）〜（ｅ）に関して：工程（ａ）
はトリ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスズ又はトリフェニルスズ
アジドを用いて、適当な溶媒例えばトルエンもしくはキ
シレンの存在下、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度
において、便利には用いる溶媒の還流温度において実施
され、この後に例えば塩酸等の無機酸のような適当な酸
による処理が実施される。トリ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス
ズ又はトリフェニルスズアジドは対応する置換ハロゲン
化スズ（例えばトリブチルスズクロリド）とアルカリ金
属アジド（例えばアジ化ナトリウム）とから水中、標準
条件下で製造される。
はトリ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスズ又はトリフェニルスズ
アジドを用いて、適当な溶媒例えばトルエンもしくはキ
シレンの存在下、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度
において、便利には用いる溶媒の還流温度において実施
され、この後に例えば塩酸等の無機酸のような適当な酸
による処理が実施される。トリ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス
ズ又はトリフェニルスズアジドは対応する置換ハロゲン
化スズ（例えばトリブチルスズクロリド）とアルカリ金
属アジド（例えばアジ化ナトリウム）とから水中、標準
条件下で製造される。
【００４２】工程（ｂ）は工程（ａ）において形成され
た中間体のテトラゾール環の窒素に保護基Ｐを付着させ
ることによって実施される。例えば、保護基がトリフェ
ニルメチルである場合には、これは工程（ａ）からの生
成物をトリフェニルメチルクロリドと、例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下のジクロロメタン中、標
準条件下、例えば０〜５０℃の範囲内の温度においてで
反応させることによって実施される。
た中間体のテトラゾール環の窒素に保護基Ｐを付着させ
ることによって実施される。例えば、保護基がトリフェ
ニルメチルである場合には、これは工程（ａ）からの生
成物をトリフェニルメチルクロリドと、例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下のジクロロメタン中、標
準条件下、例えば０〜５０℃の範囲内の温度においてで
反応させることによって実施される。
【００４３】工程（ｃ）は、例えば四塩化炭素のような
適当な溶媒又は希釈剤の存在下、例えばアゾ（ビスイソ
ブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルのようなラジカ
ル開始剤の存在下において、例えばＮ−ブロモスクシン
イミドのようなハロゲン化剤を用いる、例えば５０〜１
００℃の範囲内の温度におけるラジカル臭素化によって
実施される。
適当な溶媒又は希釈剤の存在下、例えばアゾ（ビスイソ
ブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルのようなラジカ
ル開始剤の存在下において、例えばＮ−ブロモスクシン
イミドのようなハロゲン化剤を用いる、例えば５０〜１
００℃の範囲内の温度におけるラジカル臭素化によって
実施される。
【００４４】工程（ｄ）は式VIII化合物の工程（ｃ）生
成物によるアルキル化によって実施される。この反応は
一般に、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸ナトリ
ウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
のような、適当な塩基の存在下、例えばアルカリ金属ア
ルコキシドを用いる場合にはメタノールもしくはエタノ
ール等のＣ1〜Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒もし
くは希釈剤中で、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドも
しくはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で実施
される。この反応は通常、例えば４０〜１２０℃の範囲
内の温度において実施される。
成物によるアルキル化によって実施される。この反応は
一般に、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸ナトリ
ウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
のような、適当な塩基の存在下、例えばアルカリ金属ア
ルコキシドを用いる場合にはメタノールもしくはエタノ
ール等のＣ1〜Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒もし
くは希釈剤中で、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドも
しくはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で実施
される。この反応は通常、例えば４０〜１２０℃の範囲
内の温度において実施される。
【００４５】工程（ｅ）は保護基Ｐの性質に依存した多
様な条件を用いて実施される。例えば、保護基がトリフ
ェニルメチルである場合には、分解条件は例えば無機酸
（例えば塩酸水溶液）中、便利には溶媒（例えば水性ジ
オキサン、水性メタノールもしくは水性エタノール、又
は工程（ｄ）で用いた溶媒）中での例えば０〜５０℃の
範囲内の温度における、便利には周囲温度におけるもし
くは周囲温度付近における酸触媒作用加水分解を含む。
様な条件を用いて実施される。例えば、保護基がトリフ
ェニルメチルである場合には、分解条件は例えば無機酸
（例えば塩酸水溶液）中、便利には溶媒（例えば水性ジ
オキサン、水性メタノールもしくは水性エタノール、又
は工程（ｄ）で用いた溶媒）中での例えば０〜５０℃の
範囲内の温度における、便利には周囲温度におけるもし
くは周囲温度付近における酸触媒作用加水分解を含む。
【００４６】工程（ａ）〜（ｅ）の実施に用いた試薬は
例にすぎず、このような工程の実施に有機化学の分野で
周知の代替え手段である、他の試薬及びトリフェニルメ
チル以外の保護基Ｐも考えられる。式VIII化合物は既に
公知であり、残りの化合物は例えばエルダーフィールド
（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）編集によるような、複素環化
学の標準研究に述べられているような、技術上周知の有
機化学の標準方法を用いて、又は有機化学全集（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．）、III巻、３７４頁と５９
３頁における方法によって、これと同様に製造される。
例にすぎず、このような工程の実施に有機化学の分野で
周知の代替え手段である、他の試薬及びトリフェニルメ
チル以外の保護基Ｐも考えられる。式VIII化合物は既に
公知であり、残りの化合物は例えばエルダーフィールド
（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）編集によるような、複素環化
学の標準研究に述べられているような、技術上周知の有
機化学の標準方法を用いて、又は有機化学全集（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．）、III巻、３７４頁と５９
３頁における方法によって、これと同様に製造される。
【００４７】ＡIIの生理的作用の１種以上の拮抗（ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡIIとその標的組織に対する
効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下記の
ルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価すること
ができる。
ｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡIIとその標的組織に対する
効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下記の
ルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価すること
ができる。
【００４８】試験Ａ：このインビトロ方法は一定濃度の
放射能標識ＡIIと、適当なアンギオテンシン標的組織か
ら調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中での
最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡIIに反応することが周知であるモルモット副腎であ
る。放射能標識ＡIIとそのレセプターとの相互作用（こ
のような試験において標準的であるような迅速濾過方法
による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に結合
した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位に同
様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜結合
放射能の排除として試験中に観察される）は特定試験濃
度における試験化合物の存在下でのレセプター結合放射
能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比較す
ることによって容易に評価される。この方法を用いて、
濃度１０-4Ｍにおいて放射能標識ＡII結合の少なくとも
５０％排除を示す化合物はさらに低濃度においてこの効
力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験した。ＩＣ
50（放射能標識ＡII結合を５０％排除する濃度）の測定
のために、試験化合物の濃度は予想概略ＩＣ50を中心と
した少なくとも４桁の大きさにわたる試験を可能にする
ように通常選択し、次に後者の値を試験化合物の濃度に
対する排除率のプロットから算出される。
放射能標識ＡIIと、適当なアンギオテンシン標的組織か
ら調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中での
最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡIIに反応することが周知であるモルモット副腎であ
る。放射能標識ＡIIとそのレセプターとの相互作用（こ
のような試験において標準的であるような迅速濾過方法
による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に結合
した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位に同
様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜結合
放射能の排除として試験中に観察される）は特定試験濃
度における試験化合物の存在下でのレセプター結合放射
能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比較す
ることによって容易に評価される。この方法を用いて、
濃度１０-4Ｍにおいて放射能標識ＡII結合の少なくとも
５０％排除を示す化合物はさらに低濃度においてこの効
力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験した。ＩＣ
50（放射能標識ＡII結合を５０％排除する濃度）の測定
のために、試験化合物の濃度は予想概略ＩＣ50を中心と
した少なくとも４桁の大きさにわたる試験を可能にする
ように通常選択し、次に後者の値を試験化合物の濃度に
対する排除率のプロットから算出される。
【００４９】一般に、上記で定義したような式VI化合物
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａで有意な阻害を示す。
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａで有意な阻害を示す。
【００５０】試験Ｂ：このインビトロ試験は３７℃の生
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡII誘導収
縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合物
の効果がＡIIの拮抗に対して特異的であることを保証す
るために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験化合
物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）におい
て測定することができる。
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡII誘導収
縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合物
の効果がＡIIの拮抗に対して特異的であることを保証す
るために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験化合
物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）におい
て測定することができる。
【００５１】一般に、上記で定義した式VI化合物は５０
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
【００５２】試験Ｃ：このインビボ試験は血圧変化の測
定のために麻酔下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻
酔した（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉ
ｓｅｄ）または有意識ラットの使用を含む。経口投与又
は非経口投与後の試験化合物のＡII拮抗効果をアンギオ
テンシンII誘導昇圧反応に対して評価する。この効果が
特異的であることを保証するために、バソプレッシン誘
導昇圧反応に対する試験化合物の効果も同じ標本におい
て測定することができる。
定のために麻酔下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻
酔した（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉ
ｓｅｄ）または有意識ラットの使用を含む。経口投与又
は非経口投与後の試験化合物のＡII拮抗効果をアンギオ
テンシンII誘導昇圧反応に対して評価する。この効果が
特異的であることを保証するために、バソプレッシン誘
導昇圧反応に対する試験化合物の効果も同じ標本におい
て測定することができる。
【００５３】式VI化合物は一般に５０ｍｇ／体重ｋｇま
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃで特異的な
ＡII拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその他の
厄介な薬理学的効果を示さない。
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃで特異的な
ＡII拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその他の
厄介な薬理学的効果を示さない。
【００５４】試験Ｄ：このインビボ試験は、低ナトリウ
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡII生合成
の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定のた
めに麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投与
又は非経口投与する。一般に、式VI化合物は試験Ｄおい
て５０ｍｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量に
おける血圧の有意な低下によって実証されるように、Ａ
II拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄
介な薬理学的効果を示さない。
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡII生合成
の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定のた
めに麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投与
又は非経口投与する。一般に、式VI化合物は試験Ｄおい
て５０ｍｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量に
おける血圧の有意な低下によって実証されるように、Ａ
II拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄
介な薬理学的効果を示さない。
【００５５】式VI化合物のアンギオテンシンII阻害性を
実証して、２−メチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キ
ノリン塩酸塩は上記試験Ａ、Ｂ及びＣにおいて下記の結
果を生じた： 試験Ａでは：１．７ｘ１０-8Ｍの平均ＩＣ50； 試験Ｂでは：８．９５の平均ｐＡ2； 試験Ｃでは：０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50（静脈内投与） 本発明の他の態様では、上記に関連して図式１で説明し
た付加的連続工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を実施し、
次に図式２で説明した付加的工程（ｆ）と（ｇ）を実施
することによる式VII化合物［式中、Ａｌｋ．はＣ3〜Ｃ
10アルキル基であり；Ｘ2は水素、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル及びシア
ノから成る群から選択され；Ｌ1とＬ2は上記で定義した
意味を有する］とその薬剤学的に受容される塩との製造
方法を提供する。これらの化合物はＥＰＡ２５３３１０
からＡII拮抗物質として有用であることが公知である。
実証して、２−メチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キ
ノリン塩酸塩は上記試験Ａ、Ｂ及びＣにおいて下記の結
果を生じた： 試験Ａでは：１．７ｘ１０-8Ｍの平均ＩＣ50； 試験Ｂでは：８．９５の平均ｐＡ2； 試験Ｃでは：０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50（静脈内投与） 本発明の他の態様では、上記に関連して図式１で説明し
た付加的連続工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を実施し、
次に図式２で説明した付加的工程（ｆ）と（ｇ）を実施
することによる式VII化合物［式中、Ａｌｋ．はＣ3〜Ｃ
10アルキル基であり；Ｘ2は水素、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル及びシア
ノから成る群から選択され；Ｌ1とＬ2は上記で定義した
意味を有する］とその薬剤学的に受容される塩との製造
方法を提供する。これらの化合物はＥＰＡ２５３３１０
からＡII拮抗物質として有用であることが公知である。
【００５６】工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が上述のよ
うに実施されうることは理解されよう。工程（ｆ）と
（ｇ）に関して：工程（ｆ）は式VIII化合物［式中、変
数は上記で定義した通りである］の工程（ｃ）の生成物
によるアルキル化によって実施される。この反応は例え
ばナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物のような適当な塩基の
存在下、例えばメタノールもしくはエタノールのＣ1〜
Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒もしくは希釈剤中
で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
極性溶媒もしくは希釈剤中で、例えば０〜５０℃の範囲
内の温度において実施される。式XIII化合物は例えばＥ
ＰＡ２５３３１０に述べられた方法によって得られる。
うに実施されうることは理解されよう。工程（ｆ）と
（ｇ）に関して：工程（ｆ）は式VIII化合物［式中、変
数は上記で定義した通りである］の工程（ｃ）の生成物
によるアルキル化によって実施される。この反応は例え
ばナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物のような適当な塩基の
存在下、例えばメタノールもしくはエタノールのＣ1〜
Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒もしくは希釈剤中
で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
極性溶媒もしくは希釈剤中で、例えば０〜５０℃の範囲
内の温度において実施される。式XIII化合物は例えばＥ
ＰＡ２５３３１０に述べられた方法によって得られる。
【００５７】本発明を次に下記非限定的例によって説明
する、例中他に指定しないかぎり次のように実施した： （i）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ii）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃にお
いて実施した； （iii）記載する場合の収量は読者の理解を助けるため
のみのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によっ
て得られる最大値ではない； （iv）1Ｈ ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3中２０
０ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（百
万分率、ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化
学シフト（デルタ値）として、主要ピークに対する通常
の略号：ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、
幅広線；ｄ、二重線を用いて表現する；及び （v）「１Ｈ−テトラゾルー５−イル」なる用語は「１
−Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル」の意味
である。
する、例中他に指定しないかぎり次のように実施した： （i）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ii）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃にお
いて実施した； （iii）記載する場合の収量は読者の理解を助けるため
のみのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によっ
て得られる最大値ではない； （iv）1Ｈ ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3中２０
０ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（百
万分率、ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化
学シフト（デルタ値）として、主要ピークに対する通常
の略号：ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、
幅広線；ｄ、二重線を用いて表現する；及び （v）「１Ｈ−テトラゾルー５−イル」なる用語は「１
−Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル」の意味
である。
【００５８】例１ トルエン（２０ｍｌ）中の２−ブロモベンゾニトリル
（１．８２ｇ；０．０１モル）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ；３モ
ル％）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との溶
液に４−メチルフェニルホウ酸（１．６２ｇ；０．０１
２モル）を加え、混合物を８０℃において６時間加熱し
た。混合物を冷却し、過酸化水素（３０重量％水溶液；
０．５ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、エー
テルによって抽出し、抽出物を乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を蒸発除去し、生じた油状物をシリカ上で
のクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンによって抽出して、４’−メチルビフェニ
ル−２−カルボニトリルを固体（１．６５ｇ）、ｍ．
ｐ．４４〜４６℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、
７．３５〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６０〜７．６５
（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）。
（１．８２ｇ；０．０１モル）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ；３モ
ル％）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との溶
液に４−メチルフェニルホウ酸（１．６２ｇ；０．０１
２モル）を加え、混合物を８０℃において６時間加熱し
た。混合物を冷却し、過酸化水素（３０重量％水溶液；
０．５ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、エー
テルによって抽出し、抽出物を乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を蒸発除去し、生じた油状物をシリカ上で
のクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンによって抽出して、４’−メチルビフェニ
ル−２−カルボニトリルを固体（１．６５ｇ）、ｍ．
ｐ．４４〜４６℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、
７．３５〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６０〜７．６５
（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）。
【００５９】例２ ４−メチルフェニルホウ酸（３０ｇ）、２−ブロモベン
ゾニトリル（３６．４ｇ）、塩化パラジウム（II）
（０．４ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）及びトルエン
（２００ｍｌ）の撹拌混合物に５℃において２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた。温度は約２０℃に上昇し、固
体が沈降した。次に、反応混合物を２時間、還流加熱し
た。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、次
にケイソウ土（５ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌
し、次にケイソウ土を通して濾過した。濾液の有機相を
分離し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で
洗浄した。次に有機相を濾過し、濾液を蒸発させた。生
じた固体を石油エーテル（ｂ．ｐ．１１０〜１２０℃）
から再結晶して、例１において得たものと同じの４’−
メチルビフェニル−２−カルボニトリル（８０％収率）
を得た。
ゾニトリル（３６．４ｇ）、塩化パラジウム（II）
（０．４ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）及びトルエン
（２００ｍｌ）の撹拌混合物に５℃において２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた。温度は約２０℃に上昇し、固
体が沈降した。次に、反応混合物を２時間、還流加熱し
た。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、次
にケイソウ土（５ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌
し、次にケイソウ土を通して濾過した。濾液の有機相を
分離し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で
洗浄した。次に有機相を濾過し、濾液を蒸発させた。生
じた固体を石油エーテル（ｂ．ｐ．１１０〜１２０℃）
から再結晶して、例１において得たものと同じの４’−
メチルビフェニル−２−カルボニトリル（８０％収率）
を得た。
【００６０】例３ ジオキサン（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との中の塩化水
素の７．５Ｍ溶液に２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−１−［（２’−（トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール（Ａ）（１．０ｇ）を加え、混合
物を周囲温度において１時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発除去し、過剰な炭酸ナトリウム溶液を残渣に加え、混
合物をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水層を２
Ｍ塩酸によってｐＨ３に酸性化して、ジクロロメタンに
よって抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒
を蒸発によって除去した。残留白色泡状物にエーテルを
加えて磨砕し、生じた固体を濾過によって回収し、２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール（０．３７ｇ）、
ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、２
Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、２
Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．
９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜
７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、１
Ｈ）。
素の７．５Ｍ溶液に２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−１−［（２’−（トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール（Ａ）（１．０ｇ）を加え、混合
物を周囲温度において１時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発除去し、過剰な炭酸ナトリウム溶液を残渣に加え、混
合物をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水層を２
Ｍ塩酸によってｐＨ３に酸性化して、ジクロロメタンに
よって抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒
を蒸発によって除去した。残留白色泡状物にエーテルを
加えて磨砕し、生じた固体を濾過によって回収し、２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール（０．３７ｇ）、
ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、２
Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、２
Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．
９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜
７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、１
Ｈ）。
【００６１】出発物質（Ａ）は次のようにして得た： （i）トルエン（２０ｍｌ）中の４’−メチルビフェニ
ルー２−カルボニトリル（０．６７ｇ）とトリブチルス
ズアジド（９．３ｇ）との溶液を４８時間還流加熱し
た。冷却した反応混合物を塩化水素ガスによる飽和によ
って酸性化し、氷浴中で冷却した。懸濁した固体を濾過
によって回収し、トルエンを加えて磨砕して、５−［２
−（４’−メチルビフェニリル）−２Ｈ−テトラゾール
（Ｂ）、ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃を９０％収率で得
た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２５
（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、
２Ｈ）、７．５０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）。
ルー２−カルボニトリル（０．６７ｇ）とトリブチルス
ズアジド（９．３ｇ）との溶液を４８時間還流加熱し
た。冷却した反応混合物を塩化水素ガスによる飽和によ
って酸性化し、氷浴中で冷却した。懸濁した固体を濾過
によって回収し、トルエンを加えて磨砕して、５−［２
−（４’−メチルビフェニリル）−２Ｈ−テトラゾール
（Ｂ）、ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃を９０％収率で得
た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２５
（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、
２Ｈ）、７．５０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）。
【００６２】（ii）ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の
化合物Ｂの撹拌溶液に周囲温度においてトリフェニルメ
チルクロリド（１８．７３ｇ）を加えた。次に、トリエ
チルアミン（１０．２ｍｌ）を加え、混合物を２．５時
間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、５
−［２−（４’−メチルビフェニリル）］−２−トリフ
ェニルメチルー２Ｈ−テトラゾール（Ｃ）（２６．７
ｇ）、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜７．００
（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、
７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）。
化合物Ｂの撹拌溶液に周囲温度においてトリフェニルメ
チルクロリド（１８．７３ｇ）を加えた。次に、トリエ
チルアミン（１０．２ｍｌ）を加え、混合物を２．５時
間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、５
−［２−（４’−メチルビフェニリル）］−２−トリフ
ェニルメチルー２Ｈ−テトラゾール（Ｃ）（２６．７
ｇ）、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜７．００
（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、
７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）。
【００６３】（iii）四塩化炭素（１０ｍｌ）中の化合
物Ｃ（０．５４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．
２０ｇ）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）（１８ｍ
ｇ）の混合物を３時間還流加熱した。不溶物質を濾過に
よって除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸
発によって除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕し、５
−［２−（４’−ブロモメチルビフェニリル）］−２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）を白色
固体 ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃として９２％収率で得
た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．４（ｓ、２Ｈ）、６．
８５〜７．１０（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４５
（ｍ、１２Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ、１Ｈ）。
物Ｃ（０．５４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．
２０ｇ）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）（１８ｍ
ｇ）の混合物を３時間還流加熱した。不溶物質を濾過に
よって除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸
発によって除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕し、５
−［２−（４’−ブロモメチルビフェニリル）］−２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）を白色
固体 ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃として９２％収率で得
た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．４（ｓ、２Ｈ）、６．
８５〜７．１０（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４５
（ｍ、１２Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ、１Ｈ）。
【００６４】（iv）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−ブチル
ー４−クロロー５−ヒドロキシメチルイミダゾール
（１．８７ｇ）の撹拌溶液にナトリウムメトキシド
（０．５４ｇ）を加え、混合物を５℃に冷却した。化合
物Ｄを撹拌しながら加え、反応混合物を周囲温度におい
て７２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカ上でのクロ
マトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１ｖ／ｖ）によって溶離した。このようにして、
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾー
ル（Ａ）が固体（１．８ｇ）、ｍ．ｐ．８９〜９３℃と
して得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ、
３Ｈ）、１．２５（六重線、２Ｈ）、１．６０〜１．７
５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、４．３（ｓ、
２Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、
６．９０〜７．００（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、２
Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ、１２Ｈ）、７．９０〜
７．９５（ｍ、１Ｈ）。
ー４−クロロー５−ヒドロキシメチルイミダゾール
（１．８７ｇ）の撹拌溶液にナトリウムメトキシド
（０．５４ｇ）を加え、混合物を５℃に冷却した。化合
物Ｄを撹拌しながら加え、反応混合物を周囲温度におい
て７２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカ上でのクロ
マトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１ｖ／ｖ）によって溶離した。このようにして、
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾー
ル（Ａ）が固体（１．８ｇ）、ｍ．ｐ．８９〜９３℃と
して得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ、
３Ｈ）、１．２５（六重線、２Ｈ）、１．６０〜１．７
５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、４．３（ｓ、
２Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、
６．９０〜７．００（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、２
Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ、１２Ｈ）、７．９０〜
７．９５（ｍ、１Ｈ）。
【００６５】例４ ２−メチル−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）、、塩化
水素ジオキサンの７．５Ｍ溶液（１０ｍｌ）及び水（１
ｍｌ）の混合物を７２時間放置した。蒸発によって揮発
性物質を除去し、残渣にエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を加
えて磨砕した。エーテルをデカントし、固体残渣をイソ
プロパノールから再結晶して、２−メチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩（３７０ｍｇ）
を白色固体、ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃として得た：Ｎ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．９２（ｓ、３Ｈ）、５．
６３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．５６〜
７．８７（ｍ、８Ｈ）、８．０７（ｄｔ、１Ｈ）、８．
２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）；質量ス
ペクトル［−ｖｅ ＦＡＢ、ＤＭＳＯ／ＮＢＡ］：３９
２（Ｍ−Ｈ）-、１５８；微量分析：実測値：Ｃ、６
６．０；Ｈ、４．６；Ｎ、１５．５％；Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ
・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ、６５．
７；Ｈ、４．８；Ｎ、１６．０％。
−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）、、塩化
水素ジオキサンの７．５Ｍ溶液（１０ｍｌ）及び水（１
ｍｌ）の混合物を７２時間放置した。蒸発によって揮発
性物質を除去し、残渣にエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を加
えて磨砕した。エーテルをデカントし、固体残渣をイソ
プロパノールから再結晶して、２−メチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩（３７０ｍｇ）
を白色固体、ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃として得た：Ｎ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．９２（ｓ、３Ｈ）、５．
６３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．５６〜
７．８７（ｍ、８Ｈ）、８．０７（ｄｔ、１Ｈ）、８．
２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）；質量ス
ペクトル［−ｖｅ ＦＡＢ、ＤＭＳＯ／ＮＢＡ］：３９
２（Ｍ−Ｈ）-、１５８；微量分析：実測値：Ｃ、６
６．０；Ｈ、４．６；Ｎ、１５．５％；Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ
・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ、６５．
７；Ｈ、４．８；Ｎ、１６．０％。
【００６６】出発物質（Ａ）は次のようにして得た：Ｄ
ＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−キノロン（有機
合成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）、１９５５年、全集III巻
（Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ）、３７４と５９３頁に述
べられているようにして得られたもの）の撹拌溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９０ｍｇ）を加
えた。水素の溶解が終わるまで混合物を撹拌し、ＤＭＦ
（５ｍｌ）中の５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニリル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール（１．２ｇ）の溶液を加えた。混合物を１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とジ
クロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）とに分配した。有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、生じた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノール／ジクロロメタン（１：９９ｖ／ｖ）によって
溶離して、２−メチル−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）
を白色固体ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃（分解）として得
た；ＮＭＲ：２．７（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｓ、２
Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、６Ｈ）、
７．１５〜７．５５（複合ｍ、１７Ｈ）、７．６５（ｄ
ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄｄ、１
Ｈ）。
ＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−キノロン（有機
合成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）、１９５５年、全集III巻
（Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ）、３７４と５９３頁に述
べられているようにして得られたもの）の撹拌溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９０ｍｇ）を加
えた。水素の溶解が終わるまで混合物を撹拌し、ＤＭＦ
（５ｍｌ）中の５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニリル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール（１．２ｇ）の溶液を加えた。混合物を１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とジ
クロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）とに分配した。有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、生じた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノール／ジクロロメタン（１：９９ｖ／ｖ）によって
溶離して、２−メチル−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）
を白色固体ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃（分解）として得
た；ＮＭＲ：２．７（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｓ、２
Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、６Ｈ）、
７．１５〜７．５５（複合ｍ、１７Ｈ）、７．６５（ｄ
ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄｄ、１
Ｈ）。
【００６７】例５ 例４に述べた方法と同様な方法を用いて、但し２−エチ
ル−４−［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリンから出発して、２−エチル−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン塩酸塩（Ａ）、ｍ．ｐ．１７８
〜１８１℃（分解）を７０％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6
−ＤＭＳＯ）：１．４８（ｔ、３Ｈ）、３．２２（ｑ、
３Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２
Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、７Ｈ）、７．８３（ｔ、１
Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、２Ｈ）。
出発物質Ａは例４に述べた方法と同様な方法を用いて、
但しそれ自体アニリンとエチルプロピオニルアセテート
とから出発して２−メチル−４−キノロンのために述べ
た方法と同様な方法を用いて得られた２−エチル−４−
キノロンを用いて得た。
ル−４−［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリンから出発して、２−エチル−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン塩酸塩（Ａ）、ｍ．ｐ．１７８
〜１８１℃（分解）を７０％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6
−ＤＭＳＯ）：１．４８（ｔ、３Ｈ）、３．２２（ｑ、
３Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２
Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、７Ｈ）、７．８３（ｔ、１
Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、２Ｈ）。
出発物質Ａは例４に述べた方法と同様な方法を用いて、
但しそれ自体アニリンとエチルプロピオニルアセテート
とから出発して２−メチル−４−キノロンのために述べ
た方法と同様な方法を用いて得られた２−エチル−４−
キノロンを用いて得た。
【００６８】例６ ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とトルエン（３
８ｍｌ）との混合物中の２−ブロモベンゾニトリル
（２．７３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．５２５ｇ）との溶液に、４
−メチル−３−ニトロ−フェニルホウ酸（Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．、１９３２、５４、４４１５に述べられたようにし
て得たもの）（３．０ｇ）を加えた。この混合物を１０
０℃に１６時間加熱してから、冷却した。この混合物を
酢酸エチルによって抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液によって洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発除去し、
生じた淡褐色固体を酢酸エチルから再結晶して、４’−
メチル−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル
を固体（３．１３ｇ）、ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃とし
て得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．６８（ｓ、３
Ｈ）、７．４４〜７．８６（複合ｍ、６Ｈ）、８．１４
（ｄ、１Ｈ）；微量分析：実測値：Ｃ、７０．３；Ｈ、
４．０；Ｎ、１１．８％；Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2としての計算
値：Ｃ、７０．６；Ｈ、４．２；Ｎ、１１．８％。
８ｍｌ）との混合物中の２−ブロモベンゾニトリル
（２．７３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．５２５ｇ）との溶液に、４
−メチル−３−ニトロ−フェニルホウ酸（Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．、１９３２、５４、４４１５に述べられたようにし
て得たもの）（３．０ｇ）を加えた。この混合物を１０
０℃に１６時間加熱してから、冷却した。この混合物を
酢酸エチルによって抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液によって洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発除去し、
生じた淡褐色固体を酢酸エチルから再結晶して、４’−
メチル−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル
を固体（３．１３ｇ）、ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃とし
て得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．６８（ｓ、３
Ｈ）、７．４４〜７．８６（複合ｍ、６Ｈ）、８．１４
（ｄ、１Ｈ）；微量分析：実測値：Ｃ、７０．３；Ｈ、
４．０；Ｎ、１１．８％；Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2としての計算
値：Ｃ、７０．６；Ｈ、４．２；Ｎ、１１．８％。
【００６９】化学式
【００７０】
【００７１】図式１
【００７２】
【００７３】注釈：Ｐは保護基、例えばトリフェニルメ
チル（Ｔｒ）である。
チル（Ｔｒ）である。
【００７４】図式２
【００７５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 403/12 403/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ジョン・デービッド・ピッタム イギリス国エスケイ10・４ティージー, チェシャー，マックレスフィールド，ア ルダーレイ・パーク（番地なし) (56)参考文献 特開 平６−25175（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−95181（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−73428（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式I： 【化１】 ［式中、Ｌ1とＬ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロか
ら成る群から独立的に選択される］で表されるビ フェニルカルボニトリルの製造方法であって、式II： 【化２】 ［式中、Ｌ1は前記で定義した意味を有し、Ｑ1とＱ2は
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及
び任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしく
はハロゲノによって置換されてもよいフェニルから成る
群から選択される；又はＱ1はＱ2と共にホウ素原子に結
合したＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ基を形成し、この中
のメチレン基は任意に１〜２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基を
有していてもよい；又はＱ1とＱ2はそれらが結合したホ
ウ素原子と共に式IIａ： 【化３】 （式中、Ｌ1は前記で定義した意味を有する）で表され
るボロキシン環を形成する］で表されるホウ素化合物
を、式III： 【化４】 ［式中、Ｘ1はブロモ又はトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基であり、Ｌ2は前記で定義した意味を有す
る］で表される化合物と、塩基の存在下及びパラジウム
（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）及びニッケ
ル（II）触媒から成る群から選択された触媒の存在下、
任意にラジカル開始剤の存在下及び任意に塩化リチウム
の存在下で反応させることを含む方法であって、ただし
ジメトキシエタンを溶媒として使用しない方法。 - 【請求項２】 出発物質において、Ｌ1とＬ2が水素、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択さ
れ；Ｑ1とＱ2がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル及び、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ
ード基によって任意に置換されていてもよいフェニルか
ら成る群から独立的に選択され；又はＱ1とＱ2はそれら
が結合したホウ素原子と共に式IIａ（式中、Ｌ1は前記
で定義した意味を有する）で表されるボロキシン環を形
成する；また触媒が、触媒中のパラジウム又はニッケル
原子がトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファ
イト、ハロゲノ及びアセチルオキシから成る群から独立
的に選択された４基に結合するパラジウム（０）、パラ
ジウム（II）、ニッケル（０）又はニッケル（II）触媒
であるか、又はハロゲン化パラジウム（II）もしくはハ
ロゲン化ニッケル（II）である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 出発物質において、Ｑ1とＱ2が両方とも
ヒドロキシであるか又はＱ1とＱ2がそれらが結合したホ
ウ素原子と共に式IIａ（式中、Ｌ1は請求項１又は２で
定義した意味を有する）で表されるボロキシン環を形成
し；Ｘ1がブロモであり、存在する触媒がテトラキス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロリド、塩化
ニッケル（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）及び塩化パラジウム（II）か
ら成る群から選択される請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 触媒がテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）又は塩化パラジウム（II）であ
る請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 塩基がアルカリ金属炭酸塩、トリエチル
アミン又はこれらの混合物である請求項１〜４のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項６】 溶媒が水、トルエン及びメタノールの混
合物である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 式VI： 【化５】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル、フェニル又は、１個もしくは２個以上のフ
ルオロ置換基を含むか又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはフェニル置換基
を有する置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2は水素、Ｃ1
〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニ
ル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3とＲ4
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フル
オロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルカノイルアミノ、Ｃ6までのアルキルアミノ
とジアルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ8のジアルキルアミノ−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、カルバモイル、Ｃ7ま
でのＮ−アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）
カルバモイル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、及びアミノ、ヒ
ドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換基を有する置
換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群から独立的に選択される
か；又はＲ3とＲ4は一緒に式Vのベンゼン部分の隣接炭
素原子に結合したＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシを形成す
る；Ｒａは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロ
から成る群から選択される；Ｌ1とＬ2は請求項１又は２
で定義した意味を有する；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−
イルである；そして前記フェニル部分は非置換である
か、又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ
ゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から独
立的に選択された１個もしくは２個の置換基を有しても
よい］で表される化合物又はその非毒性塩の製造方法に
おいて、次の工程： （i）式IIのホウ素化合物を、Ｑ1，Ｑ2及びＸ1が請求項
１で定義した意味を有する式IIIの化合物と、塩基の存
在下及びパラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケ
ル（０）及びニッケル（II）触媒から成る群から選択さ
れた触媒の存在下、任意にラジカル開始剤の存在下及び
任意に塩化リチウムの存在下で反応させて、式Iの化合
物を得る工程； （ii）前記式Iの化合物をトリ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス
ズアジド又はトリフェニルスズアジドと溶媒の存在下で
反応させ、次に酸で処理して式IX： 【化６】 で表される化合物を得る工程； （iii）前記式IXの化合物のテトラゾール環に保護基を
導入して、式X： 【化７】 ［式中、Ｐは保護基である］で表される化合物を得る工
程； （iv）前記式Xの化合物を臭素化剤（ｂｒｏｍｉｎａｔ
ｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とラジカル開始剤の存在下で反応
させて、式XI： 【化８】 で表される化合物を得る工程； （v）式VIII： 【化９】 で表される化合物を前記式XIの化合物によってアルキル
化して、式XII： 【化１０】 で表される化合物を得る工程；及び （vi）前記式XIIの化合物から保護基Ｐを除去して、前
記式VIの化合物を得、式VIの化合物の非毒性塩を必要と
する場合には、この後に生理的に受容されるイオンを生
ずる適当な酸もしくは塩基との反応によって、又は他の
慣用的な塩形成方法によって非毒性塩を得る工程（上記
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ、Ｌ1及びＬ2は
上記で定義した意味を有するものとする）を実施するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項８】 式VII： 【化１１】 ［式中、Ａｌｋ．はＣ3〜Ｃ10アルキル基であり、Ｘ2は
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ト
リフルオロメチル及びシアノから成る群から選択され；
Ｌ1とＬ2は請求項１又は２で定義した意味を有する］で
表される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造
方法であって、請求項７で定義した工程（i）、（i
i）、（iii）及び（iv）を実施して式XIの化合物を得た
後、次の工程： （ａ）式XIII： 【化１２】 で表される化合物を前記式XIの化合物によってアルキル
化して、式XIV： 【化１３】 で表される化合物を得る工程；及び （ｂ）前記式XIVの化合物から保護基Ｐを除去して前記
式VIIの化合物を得、式VIIの化合物の薬剤学的に受容さ
れる塩を必要とする場合には、この後に生理的に受容さ
れるイオンを生ずる適当な酸もしくは塩基との反応によ
って、又は他の慣用的な塩形成方法によってこの薬剤学
的に受容される塩を得る工程（上記式中、Ａｌｋ．、Ｘ
2、Ｌ1及びＬ2は上記で定義した意味を有する）を実施
することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017482A GB9017482D0 (en) | 1990-08-09 | 1990-08-09 | Manufacturing process |
| GB9017482:2 | 1990-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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