PT95929A - Processo para a prparacao de derivados de diazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição da patente de invenção de IMPERIAL· CHEMICAL· INDUSTRIES PDC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SV1P 3JF, Inglaterra (inventores: David Anthony Roberts, lobert James Pearoe, Robert Hugh Bradbury e Riohard William Arthur Duke, residentes na Inglaterra), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DIAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUTIGAS QUE OS CONTEM"

Descrição A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de diazina e, mais especificamente, de novos derivados da azaquinolina que possuem propriedades farmaeolégicamente áteis para antagonizarem, pelo menos parcialmente, uma ou mais das aeçães das substâneias conhecidas como angiotensinas, e em particular da conhecida como angiotensina II (de agora em diante referida como AII)· A invenção também refere composições farmacêuticas dos novos compostos para utilização no tratamento de doenças ou condições médicas como por exemplo a - 1 -

hipertensão, deficiência cardíaca, congestiva e/ou hiper-aldosteronismo em animais de sangue quente (incluindo o homem), bem como outras doenças ou condiçSes médicas em que o sistema de reninaanigiotensina-aldosterona joga um papel de causa significativo. A invenção também inclui pro« cesses para a preparação dos novos compostos e refere ainda a sua utilização no tratamento de uma das doenças ou con-diçães médicas acima mencionadas e para a produção de novas composições farmacêuticas para utilização nesses tratamentos médicos.

As angiotensinas são mediadoras importantes do sistema de reninaangictensina-aldosterona, que estão envolvidos no controlo da homeostase e equilíbrio dos fluídos/eleetrélitos de muitos animais de sangue quente, incluindo c homem. A angiotensina conhecida como AII é produzida pela acção da enzima de eonversão de angiotensi-na (ACE) em angiotensina I, ela prépria produzida pela acção da enzima renina no angiotensinogénio da proteína do plasma sanguínio. A AII é um espasmogénio potente especialmente na vasoulatura e sabe-se que aumenta a resistência vascular e a pressão sanguínea. Além disso sabe-se que as angiotensinas estimulam a libertação de aldosterona e resultam assim numa congestão vascular e hipertensão através de mecanismos de retenção do sódio e dos fluidos. Até agora tem havido várias técnicas para intervenção farmaoolégioa no sistema de renina-angiotensinaaldosterona para o controlo terapêutico da pressão sanguínea e/ou equilíbrio de fluídos/eleotrélitos, incluindo, por exemplo, a inibição das aeçSes da renina ou ACE. Contudo continua a existir uma necessidade de uma técnica alternativa dados oa efeitos laterais e/ou reacçSes idiossintrátioas associadas com qualquer técnica terapêutica particular.

Alguns imidazéis e benzimidazéis substituídos referidos no Pedido de Patente Europeia, publicação 3P 253310 AZ e Patente Norte Americana Hfl 4880804

respectivamente são aqui descritos como inibidores da ae-çSo da angiotensina II. Além disso certos pirréis, pirazéis e triazéis substituidos são descritos no Pedido de Patente Eurepeia publicação 12 323841 A2 Gomo possuindo aotividade antagonista de AII.

Foi agora descoberto que os compostos da invenção (a seguir referidos) antagonizam surpreendente-mente uma ou mais das acçdes das substâncias conhecidas como angiotensinas (e em particular a AII) e minimizam assim os efeitos fisiologioos associados oom a sua presença em animais de sangue quente (incluindo o homem) e isto constitui a base da invenção.

Proporciona-se, de acordo com a invenção, um derivado da azaquinolina com a fórmula 1 (a seguir referida, juntamente com as outras fórmulas químicas identificadas por námeros romanos) em ques 0 anel B é um radical de piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina; R1 é hidrogénio, alquilo(1-8C), cieloalquilo(3-8C), eioloalquil(3-8G)alqui- lo(l-40), fenilalquilo(l-4G) ©u alquilo(l-40) contendo um o ou mais substituintes de flúor: E é hidrogénio, alquilo (1-8C), eiel©alquilo(3-80), eiel©alquil(3-8G)alquilo (1-4C), earboxi, aleoxi(l-40)carbonilo, ciano, nitro, fenil© 7 Λ ou fenilalquilo(l-40)$ E9 e ΊΓ são independentemente eseo-lhidos de entre hidrogénio, alquilo(1-4C), aleoxi(l-4C)$ fluoralcoxi(l-4C), halogéneo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino com até 6 átomos de carbono, earboxi, alcoxi(l-4G)carbonilo, carbamoilo e N--alquilcarbamoilo e di-(N-alquil)oarbamoilo com até 7 átomos de carbono; ou quando © anel B é um radical piridina, 3 4 E e R podem opcionalmente formar em conjunto um grupo al-cilenodioxi(l-4C); E^ é hidrogénio, alquilo(1-40), aleoxi (1-40), halogéneo, trifluorometilo, ciano ou nitro; X é fenileno contendo opcionalmente um substituinte escolhido - 3 -

de entre alquile(1-40), alooxi(l-4G), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano e nitro, ou X é uma ligação direota entre os grupos adjacentes fenilo e metileno; Z ê lH-tetrazol-5-ilo, -00.NH.(lH-tetrazQl-5-ilo) ou um grupo ooa a fórmula 6 η c -00.OS ou -CO.NH.SC^.R em que E é hidrogénio ou um resíduo biodegradável não tóxico de mm álcool ou fenol fisiolo- «7 gicamente aceitáveis, e E' é alquilo(1-6C), cicloalquilo (3-80) eu fenilo; e em que qualquer dos referidos radicais fenilo pode ser não substituido ou pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi (1-40), halogéneo, ciano e trifluorometilo, ou um seu sal fisiologicamente aceitável*

Deve notar-se que, dependendo da natureza dos substituintes, alguns dos compostos com a fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais ou podem ser isolados numa ou mais formas racémieas ou optieamente aotivas. Deve entender-se que esta invenção se refere a quaisquer formas destes compostos com a fórmula 1 que possuem as acima mencionadas propriedades farmacológicas úteis, sabendo--se bem como obter as formas optieamente activas, por exemplo, por síntese de intermediários quirais, e como determinar as suas propriedades farmacológicas, por exemplo, por I meio de ensaios convencionais a seguir desorites. 1 í ! Deve notar-se que os termos genéricos i | como por exemplo "alquilo" incluem ambas as variantes de 1 S cadeias linear ou ramificada quando os número de átomos de | carbono 0 permitirem. Contudo, quando é dado um radical | particular como por exemplo "propilo" ele é específico para a variante da cadeia linear, sendo dirigidas as variantes das cadeias ramificadas como por exemplo "isopropilo" os [ especificamente designados quando isso for pretendido. A I mesma convenção é aplicada para os outros radicais. 1 2 IJm valor particular para E ou E quando ele é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; quando ele é cioloal-! - 4 -

quilo é, por exemplo, oiolopropilo, cielopentilo ou oi-olohexile; quando ele é oieloalq.uil-alq.uilo é, por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, eieloliexilmetil© ou 2ciclopentil-l-etilo} quando ele é fenilalquilo é, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo.

Um valor particular para E”5* quando ele é alquilo contendo um ou mais substituintes flúor é, por exemplo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluo- p roetilo ou pentafluoroetiloj e para E quando ele é alooxi-carbonilo á, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ©u propoxicarbonilo. •3 4.

Os valores particulares para E , E , E^ ou para um substituinte opcional que pode estar presente quando X ê fenileno, incluem, por exemplo para alquilo : metilo e etilo; para alcexi : metoxi, etoxi e isopropoxij para fluoroalcoxi i triflueremetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi e 3,3,3-trifluoropropoxij para halogéneo : flúor, cloro, bromo e iodo; para alquilamino : metilamino, etilamino e butilamino: para dialquilamino s dimetilamino, dietilami-no e dipropilaminoj para I-alquilcarbamoiloj N-metil e N--etilcarbamoilo; para di(E-alquil)carbamoilo s Η,Ε-âimetil-carbamoilo e Ε,Ι-dietilcarbamoiloj para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etexicarbonilo e propoxicarbonilo; e para alcilenodioxi: metilenodioxi e etilenodioxi. 6

Um valor partioular para E quando ele í é ui resídue biodegradável não tdxice de um álcool ou fe nol fisiológicamente aceitável é, por exemplo, um resíduo derivado de um aleanol(l-6C) como por exemplo metanol ou etanol, ou fenol, glicerol ou semelhantes.

Um valor partioular para E quando ele é alquilo êt por exemplo, metilo, etilo, propilo, isoprogi- - 5 -

lo, butile ou pentilo; e quando ele é cioloalquilo é, por exemplo, ciclobutilo, ciolopentilo ou ciclohexilo·

Os valores particulares para os substi-tuintes opcionais que podem estar presentes nos radicais fenilo incluem, por exemplo, para halogéneo; flúor, cloro, bromo ou iodo; para alquilo : metilo ou etilo; e para alcoxi : metoxi ou etoxi.

Um valor específico para X que é de particular interesse é, por exemplo, jD-fenilen®. 6 ç ,

Um valor preferido para R ou R e, Ί | por exemplo, hidrogénio e para 1 é, por exemplo, metilo, etilo ou propilo*

Um valor preferido para R' ou R e, por exemplo, hidrogénio, metilo, metoxi, etoxi ou iso-propoxi. 2

Um valor preferido para R é, por exemplo, hidrogénio* ji ;! Um valor preferido para Z é, por exem- i [ pio, carboxi ou lH-tetrazol-5-ilo, em que o último ê o es-i “ |; pecialmente preferido e, em particular, quando ele está li- li 11 gado na posição orto ao grupo X* li ——. I! i; j; Deve notar*»se que as definições ante- j; riores dos compostos com a fdrmula I podem ser facilmente ií sub-divididas, por exemplo, em grupos individuais de com-i postos em que o radical piridina fundido ao anel B constitui um pirido-piridina (isto é uma naftiridina), piridopiri-tasinas, pirido-pirazina ou piriâo-pirimidina eseolhiâos de entre os apresentados aoima nas férmulas ,IIa ** IIJ | parciais estruturais, cada um dos quais constitui um grupe ; específico dos compostos da invenção. - 6 -

Um grupo de compostos da invenção que é de especial interesse compreende os compostos com a fór·* mula III em que r\ R2, R^, R^, R^, X e Z têm a mesma significação acima definida, e os seus sais fisiologioamente aceitáveis. Preferivelmente, dentre deste grupo, X é, por exemplo, ja-fenileno e Z é, por exemplo, lH-tetrazol-5--ilo, e partieularmente quando os grupos X e Z estão situados em relação orto em relação ao outro* E especialmente preferido que um de R e R seja escolhido de entre hidrogénio, alquilo (1-46), aleoxi (1-4G) e fluoro alcoxi (1»40) e esteja ligado na posição-6 do anel de naftiridinaj e o outro de R^ e R^ seja hidrogénio.

Os compostos da invenção que são de particular interesse incluem, por exemplo, os compostos com a fórmula I a seguir descritos nos Exemplos anexos. Destes compostos, os compostos oom a fórmula I descritos nos Exemplos 3, 4, 5, 6, 7 e 9 são de especial interesse e estes compostos, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, são proporcionados como um aspecto adicional da invenção. •^mhora todos os compostos com a fór»* mula I possam formar sais com ácidos adequados, deve notar--se que os compostos eom a fórmula I em que Z 4 diferente de um grupo éster ou em que R , R^ ou R^ é um grupo oarbo-xi podem tamhém formar sais com hases e também com ácidos.

Os sais particularmente adequados destes compostos incluem, por exemplo, sais obtidos com bases contendo eatiães fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos (como por exemplo de sódio ou de potássio), metais alcalino-terrosos (como por exemplo de sódio ou de potássio) metais alcalinc-terrosos (como por exemplo de magnésio ou de cálcio), de alumínio e de amónio, como também sais formados com bases orgânicas adequadas, como por exemplo com etanolamina, metilamina, dietilamina ou trie-tilamina, e também sais obtidos com ácidos que formam aniãesi - 7 - fiaiologicamente aceitáveis, eomo por exemplo, sais obtidos com ácidos minerais, por exemplo, oom halogenetos âe hidrogénio (como por exemplo cloreto de hidrogénio e brometo de hidrogénio), ácido sulfárico e fosfórico, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com o ácido jD-toluenossulfénico, metanossulfónieo, cítrico, tartárieo e oxálieo.

Os compostos oom a fórmula I podem ser obtidos por processos convencionais da química orgânica bem conhecidos para a produção de compostos estruturalmente I análogos* Estes processos são proporcionados como um aspecto | adicional da invenção e incluem, por exemplo, os seguintes ! procedimentos em que os radicais genéricos tem qualquer dos valores acima apresentados, a menos que se diga o contrário:

é hidrogénio), ser convertido um derivado do ácido carboxílic© com a fórmula VI, em que Q é um grupo carboxi protegido escolhido de entre alcoxi(l-6G) carbonilo (especialmente metoxi-, etoxi-, propoxi- ou t-butoxi-carbonilo), fenoxioarbonile, benailoxi carbonilo e carbamoilh, para carboxi*

Á conversão pode ser efeetuada, por exemplo por hidrólise, convenientemente na presença de uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio e potássio. A hidrólise é geralmente efeetuada na presen ça de um solvente ou diluente aquosos adequados, por exemplo num alcanol(l-40) aquoso, eomo por exemplo metanol ou etanol aquosos* Contudo, pode também ser efeetuada numa mistura de um solvente aquoso e não aquoso tal como água e tolueno utilizando um catalisador de transferência de fase de amónio quaternário convencional. A hidrólise é geralmente efeetuada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 - 120®C

dependendo da reaetividade do grupo Q. Em geral, quando Q é carbamoilo, requerem-se para se fazer a hidrólise, temperaturas na gama de, por exemplo, ! 40 - 120°C.

Alternativamente, quando Q é benziloxicarbonilo, a j conversão pode também ser efectuada por hidrogenó- ií lise, por exemplo, utilizando hidrogénio a 1-3 bar na presença de um catalisador adequado, oomo por exemplo paládio em carvão ou em sulfato de cálcio, num solvente ou diluente adequados oomo por exemple um alcanol(l-4G) (tipicamente etanol ou 2-propa-nol) e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 1 0-40°C. l· 1'

Ij í Adioionalmente, quando Q é t-butoxiearbonilo, a conversão pode também ser efectuada por hidrólise i ; a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 - lOCrC, na presença de um catalisador de ácido forte, eomo i por exemplo o ácido trifluoroacético. A hidrólise pode também ser efectuada num excesso de áoido ou na presença de um diluente adequado como por exem-j pio tetrahidrofurano, éter de butilo metilo ou 1,2- i: -dimetoxietano* ;i b) Para os compostos oom a fórmula I em que Z é tetra- li |i zolilo, ser desprotegido um composto com a formula | V em que 1 é um grupo protector adequado, como por I exemplo, tritilo, benzidrilo, trialqúilo estanho | (por exemplo trimetilestanho) ou trifenilestanho, ! ligado ao átomo de azoto do radical de tetrazolilo.

[ i !| As condiçães de reacção utilizadas para efectuar a ! i !j desprotecção dependem necessàriamente da natureza | do grupo I>. Gomo ilustração, quando ele é tritilo, 1 benzidrilo, trialquilestanho ou trifenilestanho, as 4 conddçães de decomposição incluem, por exemplo, a • 11 - hidrólise ácida oatalisada com um áoido mineral - 9 -

j (come por exemplo o áoido clorídrico), convenientemente num I solvente aquoso (como por exemplo dioxano ou 2-propanol aquosos). Alternativamente, o grupo tritilo ou benzidrilo | pode ser removido por bidrogenólise, por exemplo como des-| crito em (a) acima para a conversão de um benziloxiearbo-i nilo num carboxi. |j i! Os compostos com a fórmula V em que I é trialquil- estanho ou trifenilestanbo podem ser obtidos, por ;; exemplo, por reacção de um nitrilo com a fórmula || XIV oom uma azida de trialauilestanko ou uma azidí, de trifenilestanho respeetivamente. A reacção é oonvenientemente efeotuada num solvente ou diluente adequados, como por exemplo tolueno ou xileno, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50-150°G.

Os nitrilos com a fórmula XIV podem ser obtidos, íi por exemplo, por reacçSo de um composto com a fdr- '1 i mula IX em que Y é um grupo de partida adequado, como por exemplo oloro, bromo, iodo, metanossul-j foniloxi ou £»toluenossulfoniloxi, com um álcool jj com a fórmula XIII, utilizando condições similares às utilizadas no processo (d) a seguir descrito. Alternativamente, os nitrilos com a fórmula XIV podem j ser obtidos por conversão em fases de um composto i com a fórmula I em que Z é um grupo com a fórmula

(L j; -00.0! em condições convencionais. Os álcoois com j| a fórmula XIII podem ser obtidos, por exemplo, por : processos convencionais como por exemplo os ilustra-

II j' dos no Esquema 1 para os compostos em que X e feni- j leno. jj Altamativamente, os compostos com a fórmula V podem j ser obtidos, por exemplo, por reacção de uma azaqui- !j nolina com a fórmula IX em que Y ê um grupo substi tuível adequado (como por exemplo cloro, bromo, iodo,, metanossulfoniloxi ou ja-toluenossulfoniloxi) com ikm • álcool com a fórmula XII em condições similares às - 10 - descritas no processo (d) seguinte. Os áleeois eom a fórmula XII podem ser obtidos, por exemplo, dos compostos de bromometilo adequados por processos oonvenoionaiB como por exemplo os apresentados no Esquema 1. Beve notar-se que outros reagentes e condições bem conhecidas podem ser utilizados para se efectuarem as fases do Esquema 1 e elas podem estar dependentes da natureza do grupo proteotor no anel de tetrazoie. Por exemplo, podem ser utiliza das condições hidroliticas convencionais na fase (f) do Esquema 1 em vez das condições redutoras.

Uma azaquinolina com a fórmula VI em que é diferente de hidrogénio é alquilada com um composto oom a fórmula VII em que Hal representa um grupe substituível adequado como por exemplo cloro, bromo, iodo, metanossulfonilexi eu jo-toluenessulf onilexi0 A reacção é geralmente efectuada na presença de uma base adequada, por exemplo, um álcóxido de metal alcalino como por exemple metóxido ou etóxido de só-die ou um hidreto de metal alcalino como por exemple hidreto de sódio ou uma base orgânica como por exemplo diisopropiletilamina e num solvente ou diluente adequados, por exemplo, um alcanol(l-4C) oomo por exemplo metanol ou etanol, quando um alcóxido de metal alcalino ê utilizado, ou num solvente polar como por exemple R,H-dimetilformamiâa e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 - 100Q0. Alternja-tiramente, pode utilizar-se um hidróxido de amónio quaternário numa mistura de um solvente aquoso e não aquoso oomo por exemplo água e diclorometano. Ao efeetuar-se o processo (o), quando no material de partida Z é um grupo áoido, requerem-se geralmente ceroa de dois equivalentes moleculares de uma base adequada, enquanto que quando Z ó um grupo não ácido a presença de um equivalente molecular de uma base - 11 -

! adequada ó geralmente suficiente. 0 processo (c) e particularmente adequado para a produção dos compostos oom a fórmula I em que Z é um 6 fi grupo eom a fórmula -00.OH em que R ê diferente de hidrogénio, por exemplo em que 1 é alquilo (1-6C), benzil© ou fenilo, em que os compostos são também materiais de partida eom a fórmula IV para a reacção descrita em (a) anterior. Similarmente, utilizand© um processo análogo, mas partindo do derivado de halometil tettazolilo adequado oom a fórmula VIII, os materiais de partida oom a fórmula V pedem ser obtidos pelo procedimento (b).

Certas azaquinolonas com a fórmula VI são já conhecidas e as restantes podem em geral ser obtidas anaàogamente utilizando processos convencionais da química orgânica bem conhecidos, por exemplo, como é descrito em trabalhos de base da química heterocí-oliea, como por exemples os editados por Elderfield eu eome descrito em J. Med. Chem. 1971, 1£, 638. Alternativamente, eles podem ser obtidas, por exemplo, utilizando um processo como por exemplo o ilus** trade no Esquema 2, Os compostos necessários oom a fórmula VII (e também com a fórmula VIII) podem ser obtidos por processos convencionais como por exemplo os que são ilustrados no Esquema 1 para os compostos em que X é fenileno. (d) Eaz-se reagir um composto eom a fórmula IX em que Y"** ó um grupo substituível adequado (como por exemplo cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou jD-toluenos-· sulfonilexi) com um álcool com a fórmula XI. A reacção é geralmente efeotuada na presença de uma base adequada, por exemplo, um alcóxido de metal alcalino como por exemplo metóxido ou etóxido de só·* dio ou um hidreto de metal alcalino oorno por exemplo - 12 -

hidret© de sódie e num solvente ou diluente adequados, por exemplo, um aleanol(l-4C) oomo por exemplo metanol eu etanol. Quando se utiliza um alcóxido de metal alcalino, ou um solvente polar como por exem-pio Ν,Ν-dimetilformamida. Alternativamente, pode ser utilizado um álcool com a fórmula XI na forma de seu sal préformado de metal alcalino (quando Z é um grupo não ácido) ou sal de metal di-alcalino (quando Z é um grupo ácido). A reacçSo é geralmente efeotuada a uma temperatura na gama de 40 a 120°0. A reaoçSo pode serde preferência efeetuada com um composto com a fórmula XI na presença de um catalisador áeid© como por exemplo o ácido jj-toluenossul** fónico, em vez de eondiçSes básicas, e na presenç a de um solvente ou diluente inertes eomo por exemplo tolueno.

Os compostos com a fórmula IX podem ser obtidos, por exemplo, por halogenação do derivado correspondente de azaquinol&na com a fórmula VI, por exemplo, por reacção com oxicloreto de fósforo na ausência de um solvente, ©u na presença de um solvente ou diluente inertes com© por exemplo touleno ou dioxano, e a uma temperatura na gama de 60 - 110°0. Os álcoois com a fórmula XI são conhecidos ©u podem ser preparados por processos convencionais bem conhecidos.

Em seguida, os compostos com a fórmula I em que Z é lH-tetrazol-5-ilo podem ser obtidos por conversão fase a fase de um composto com a fórmula I em que Z ê fi um grupo com a fórmula -00.0R n© correspondente nitrilo em condiçSes convencionais, seguido de reacção do nitrilo com uma azida como por exemplo uma azida de metal alcalino, preferivelmente na presença de um halogeneto de amónio, e preferivelmente na presença de um solvente polar adequado oomo por exemplo |[,|[-dimetilf ormamida e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50 a 160°0. - 15 -

Em seguida, os compostos com a fármula I em que Z ê -CO.NH. (lH-tetrazol-5-ilo), um grup© cota a fér«* 7 — c mula -GO.NH.SOgR eu um grup© oom a férmula -00,01 em que l6 é diferente de hidrogénio, podem ser obtidos, per exemplo por reacção de um ácido carboxílioo com a férmula 1 em que Z é carboxi (ou um derivado reaotivo ào referido doido) oom 5-aminotetrazole, uma sulfonaoida oom a férmula NHg.SOgl ©u um seu sal (por exemplo um sal de metal alcalino), ou um oomposto de Mdroxi com a férmula HO.R^ ou com um seu sal (por exemplo um seu sal de metal alcalino).

Os derivados reaotivos adequados inoluem, por exemplo, o cloreto, brometo, azida, anidrido e anidrido misto com ácido fórmico ou acético do ácido carboxílioo oom a férmula 1 oomo aoima definido. Quando a forma do ácido livre é utilizada, a reacção é geralmente efeotuada na presença de um agente desidratante adequado oomo por exemplo dieielokexil-oarbodiimida ou 3-(3-dimetilaminopropil)-l-etilcarbodiimida na presença de uma base oomo por exemplo trietilamina ou piridina. Quando é utilizado um derivado reaotivo, ou a reacção é efectvada na presença de uma base como acima mencionado, ou, para a preparação de um composto com a férmula I em que Z é um grupo oom a férmula -C0.HH.S0ol^ ou um gru- 6 ^ po com a férmula -00,01 , o composto de sulfonamida ou de kidrexi é utilizado na forma de um sal, como por exemplo o seu sal de metal alcalino (em particular o seu sal de lítio, sádio ou potássio). A reacção é geralmente efeotuada na presença de um diluente ou solvente adequados como por exemplo dioxano, éter de t-butilo metilo ou tetrakidrofu-rano e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 - 60°G.

Em seguida, quando se pretende preparar um sal de um composto com a férmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção com uma base adequada produzindo umcatião fisiologioamente aceitável, ou oom um ácido adequado produzindo um anião fisiologioamente aceitável, ou por qualquer outro processo convencional de formação de sal. - 14 -

Adioionalmente, quando se pretende uma forma eptioamente aotiva de um composto oom a fórmula I, pode ser efectuada um dos proeessos acima mencionados utilizando um material de partida optioamente activo. Alter·· nativamente, pode ser resolvida forma racémica de um composto oom a fórmula I em que 2 é um grupe ácido, por exemple, por reaoção com uma forma optioamente acfciva de uma "base orgânica adequada, por exemplo, efedrina, hidróxido de N,N,N-trimetil-(l-feniletil)afflónio ou 1-feniletilamina, seguido de separação convencional da mistura diastereoiso-mérioa de sais assim obtidos, por exemplo, por cristaliza-çSe em fracções âe um solvente adequado, por exemplo, um alcanol( 1-4-0), em seguida a forma optioamente aotiva do re ferido compeste com a fórmula I pode ser obtido por tratamento com um ácido utilizando um processo convencional, por exemple utilizando um ácido mineral aquoso oomo por exemplo o ácido clorídrico diluído.

Oertos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, os compostos com a fórmula IV, V e VI, e são apresentados como um aspecto adicional da invenção.

Sal oomo acima referido, os compostos com a fórmula I tem efeitos farmacológicos benéficos em animais de sangue quente (incluindo o homem) em doenças e condições médicas e em que a melhoria das propriedades vaaoconstritoras e da retenção de fluídos do sistema reni-naangiotensina-aldosterona é desejável, pelo menos em parte pelo antagonismo numa ou mais das aeções fisiológicamente de All· Os compostos da invenção serão assim áteis no tratamento de doenças ou condições médicas como por exemplo hipertensão, deficiências cardíaca congestiva e/ou hiperal-dosteronismo em animais de sangue quente (incluindo o -fornem), bem como em outras doenças ou condições médicas em que o sistema de renina-angiotensina-aldosterona joga um papel de causa significativo. - 15 -

0 antagonismo de uma ou maia das aeçdes fisiológicas de A1I e, em particular, o antagonismo da interacção de AII com os receptores que medeiam os seus efeitos num tecido alvo, pode ser avaliado utilizando uma ou mais dos procedimentos laboratoriais seguintes de rotina.

Ensaio A s Este procedimento in vitro envolve a incubação do composto de ensaio a uma coneentração inicial de 100 mioromolar (ou inferior) duma mistura tamponada contendo concentrações fixas de AII radiomarcado e uma fracçâo de membranas de superfície celular preparada a partir de um tecido alvo de angiotensina adequado. Neste ensaio, a fonte das membranas das superfícies das células e a glândula adrenai da cobaia que ê bem conhecida como respondendo a AII. A interacção de AII radiomarcada com os seus receptores (avaliada como ligação radiomarcada é fraoção de membrana de partículas após remoção radiomarcação não ligada por um procedimento de filtração rápida como é habitual nestes -estudos) é antagonizada por compostos que também se ligam aos sitios receptores de membranas e ao grau de antagonismo (como é observado no ensaio de deslocamento da radioactividadeligada às membranas) e é determinada rapidamente por comparação da radioactividade ligada aos receptores na presen ça do composto de ensaio na concentração específica do ensaio com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio. Utilizando este procedimento foram reensaiados os compostos que apresentavam pelo menos 50$ de deslocamento da ligação de AII radiomarcada para uma concentração de 10“* M a concentrações inferiores para determinar a sua potência. Para a determinação de IG^q (coneentração para 50$ de deslocamento da ligação de AII radiomarcada). sãe escolhidos geralmente concentrações do composto de ensaio que permitam o ensaio durante pelo menos 4 ordens de grandeza centradas em torno dos valores de - 16

IC5o apreximados, previstos em que o último ê pos-teriormente determinado a partir de um gráfico da percentagem de deslocamento em função da concentração do composto de ensaio.

Em geral, os compostos ácidos com a fórmula I tal como acima definida mostram uma inibição significativa no Ensaio A jara uma concentração de 50 micro-molar ou muito inferior.

Ensaio B s Este ensaio in vitro envolve a medida dos efeitos antagonistas do composto de ensaio contra as concentrações induzidas por AII na horta de coelho isolada, mantida numa solução salina fisiológica a 37°0. Para assegurar que o efeito do eomposto é especifico para o antagonismo de AII, o efeito do composto de ensaio nas concentrações induzidas pela noradvenalina pode também ser determinada na mesma preparação.

Em geral, os compostos com a fórmula I tal como acima definido em que Z é um grupo ácido mastram uma inibiçã© significativa no Ensaio B para uma concentra·· çãe final de 50 micromolar ou muito inferior. /"Netas Os compostos com a fórmula I em que Z 4 um grupo 6 6 com a fórmula -G0.0R em que R é diferente de hidrogénio mostram em geral apenas uma fraoa aotividade nos ensaios A ou B in vitro. 7

Ensaio C í Este ensaio in vitro e nvolve a utilização de ratos terminalmente anestesiados ou conscientes em que foi implantado uma oatéter arterial por anestesia para a medida das alterações da pressão sanguínea. Os efeitos antagonistas de AII do composto ensaio após a administração oral ou parentérica, são determinados contra respostas de pressão induzidas por AII. - 17 -

i 1

Para assegurar que o efeito é específico, pode tam-j; bém ser determinada na mesma preparação num efeito jj de composto de ensaio nas respostas de pressão in- || duzidas por vasopresina. li f ( | Os compostos com a fórmula I apresentam geralmente | propriedades antagonistas de AII espeeifioadas no | Ensaio C para uma dose de 50 mg/kg de peso corpóreo ou muito inferior sem qualquer toxicidade extra ou outros efeitos farmaoologicos indesejáveis.

Ensaio D : Este ensaio in vivo envolve a estimulação da biossíntese de All endógena em várias espécies incluindo o rato, marmota e cão por indução de uma dieta de baixo t eor de sódio e dando doses diárias apro-| priadas de um diurético conhecido por exemplo, firuse·· | mida. 0 composto ensaio é depois administrado oral- ;i mente ou parentericamente ao animal em que foi im- |! plantado com anestesia um oateter arterial para a medida das alteraçães na tensão arterial. j Em geral os compostos com a fórmula I apresentarão

I | propriedades antagonistas de AII no Ensaio D como é demonstrado por uma redução significativa de tensã© arterial para uma dose de 50 mg/kg de peso corpóreo ou muito inferior, sem qualquer toxicidade exagerada

I ou outro efeito farmacológico indesejável. i I Os compostos com Eórmula I serão geral- j mente administrados para objectivos terapêuticos em profiláticos em animais de sangue quente (incluindo o homem) que | necessita desse tratamento sob a forma de uma composição | farmacêutica, como é bem conhecido na técnioa farmacêutica. I De acordo com uma caraoterística adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um i composto com a fórmula I ou um seu sal como acima definido, 1 juntamente com um diluente ou veículo farmaeeutieamente aceitável. Essas oomposiçóes estão convenientemente numa forma - 18 -

adequada para administração oral (por exemplo como comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões ou emulsão) ou administração parentérica (por exemplo como uma solução injectá-vel aquosa ou oleosa, ou emulsão injectável).

Os compostos com a fórmula I podem também ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos juntamente com outro agente farmaeolo-gicamente conhecido como sendo valioso no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas acima referidas*

Em geral, será administrado um composto com a fármula 1 (ou um seu sal farmacêuticamente aceitável como adequado) ao homem de forma a que, por exemplo, seja administrada uma dose diária oral de até 50 mg/kg de peso corpóreo (e preferivelmente até 1 mg/kg) ou uma dose paren-tériea diária até 5 mg/kg de peso corpóreo (e de preferência até 1 mg/kg) dada em doses divididas se necessário, dependendo da quantidade exaota do composto (ou sal) jj administrado e a via e forma de administração dependendo do i tamanho, idade e sexo da pessoa em tratamento e âa doença ou condições médida particular a tratar de acordo com principios hem conhecidos. l· ii li ji

ji i! II SI

Para além da sua utilização acima referida em medicina terapêutica no homem, os compostos com a fórmula I são também dtèás no tratamento veterinário de condições semelhantes que afectam animais de sangue quente de valor comercial, como por exemplo, cães, gatos, cavalos e gado. Em geral para esse tratamento, os compostos com a fórmula I serão geralmente administrados numa quantidade análoga e duma forma idêntica à descrita acima para a adminifi tração ao homem. Os compostos com a fórmula I tem também valor oomo composições farmacêuticas no desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para avaliação dos efeitos de AII em animais de laboratório como por exemplo gatos, cães, coelhos, macaòos, ratos e ratinhos, como parte âe uma pesquisa continua de novos e melhores agentes terapeuticos. - 19 -

A invenção será agora descrita pelos seguintes Exemplos não limitativos nos quais a menos que se diga o contrário: (i) as concentrações e evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio; (ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-26®C; (iii) a cromatografia de coluna rápida foi efectuada em Merck Kieselgel 60 (Art. ns 9385) obtida de E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) Os rendimentos, quando dadas pretendem ajudar apenas o leitor e não são necessàriamente os máximos que se podem atingir para o desenvolvimento dos processos de forma cuidadosa.

I i ί 1 ! (vi) os espectros de RMN proténicos foram nomeadamente destinados a 200 MHz em GDG1, usando tetrametilsi-lano (TMS) como padrão interno, e são expressos come desvios químicos (valores delta) em partes por milhão em relação a IMS utilizando as abreviaturas convencionais para designar os picos importantes; s, singleto; n, multipleto; t, tripleto; br, largo, d, dobleto; 13 os espectros de BMN 0 foram normalmente determinados a 100 MHz em OECl^ ou dg-sulfóxido de dimeti-lo (dg-DMSO) utilizando um sinal de solvente com um padrão interno, e são expressos como desvios químicos (valores delta) em partes epor milhão em relação a IMS; e (vii) todos os produtos finais tinbam mieroanálise sa tisfatórias. - 20 -

EXEMPLO 1

Adicionou-se uma soluçã© 2,5M âe hidtfo-xido de sódio (0,6 ml) a uma solução de 4'-/~metil-l,5-naf-tiridin-4-iloxi)metil_7-bifenil-2-earbQxilato de metilo (Al) (191 mg) em etanol (82 ml). Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 2,5 horas e depois removeu-se o material volátil por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em água (10 ml) e aeidificou-se a solução a pH 4 oom ácido cítrico aquoso 1M. Recolheu-se © sólido precipitado e secou-se em alto vazio para se obter 0 ácido 4,-^"’(2-metil-l,5-naftiridin--4-iloxi)metil^bifenil^-earboxílico (118 mg), como um pó brane®, p.f. 213-214°0, HM (dg-DMSO): 2.7(s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4-7.8 (complexo m, 9H, 8,2 (dd, 1H), 8.8 (dd, 1H); espectro de massabombardeament© com átomos rápidos negativos (-ve FAB), DMSO/glicerol (GLY)); 369 (M-H)", 159; mioroanálise determ; G, 73.6; H, 5.0; N, 7.1j ^23^18^2^3·®·1 2^ requer: 0, 73.7; H, 4.9; H, 7.5$. 0 éster metílico :de partida (Al) foi obtido da seguinte maneira; - 21 - 1

Adicionou-se gota a gota uma solução 1,6 M de butil--lftio em hexano (24,0 ml) a uma solução agitada de 4-bromotolueno (6,0 g) em tetrahidrofurano seco (2HF) (50 ml) a -78°0 sob uma atmosfera de árgon. 2

Manteve-se a temperatura a -78°C durante 20 minutos e depois adicionou-se uma solução 1M de cloreto de zinco anidro em éter (38,6 ml). Deixou-se repousar a solução a -78°0 durante 15 minutos, e depois adioienou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (60 mg) em QSP (5 ml), seguido por 2-iodobenzoato de me-tilo (6,1 g) em Q)HF (10 ml). Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente durante 1 hora, depois aqueceu-se sob refluxo dhrante 5 horas. Removeu--se 0 solvente por evaporação e dissolveu-se 0 resíduo em clorofórmio (150 ml). Lavou-se a soluçã© eom

uma solução de áeido etilenodiaminotetraeétieo (10 g) em água (100 ml) e rextraíu-se a fase aquosa com clorofórmio I (100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados j (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:9 v/v) para se obter o 4'-metil-bifenil-2-j. -oarboxilato de metilo (Bl) eomo um óleo incolor jj (4,4 g)í HMN: 2,4(s) 3H), 3,65(s,3H), 7,2(s,4H), 7,35(m, í; 3H), 7,5(rn,lH), 7,8(d, 1H). ! (ii) Adicionaram-se E-br o mo s suc c ini mida (8,1 g) e azo jj "" j| (bisisobutirenitrilo) (130 mg) a uma solução do composto (Bl) (9,3 g) em tetraeloreto de carbono (300 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante !j 4 beras e depois arrefeeeu-se para a temperatura ambiente. Eemoveu-se o material insolúvel por fil-! tração e concentrou-se. o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia, eluindo com acetato de etilo/bexano (1:9) v/v) para se obter o 4,-(bromo-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo (01) como um | sólido (10.9 g), p.f * 48-50°Gj EM: 3,65 (s, 3H); 4.55 (s,2H), 7.25-7.60 (complexo m, 7H), 7.85 (d, 1H). l· (iii) Adicionou-se (Z)-3-(3-piridilamino)-2-butenoato ! de etilo (8,0 g) (obtido eomo deserite em £. Boyal i! flctherlands Obem. Soo.. 1976, £5 220) a uma mistura | eutática sob refluxo de 26,5$ v/v de difenilo e j 73,5$ v/v de óxido de difenilo (20 ml). Aqueceu-se I a solução sob refluxo durante 1 hora e depois arre- j feceu-se. Eeeolbeu-se o sólido precipitado, lavou-se | com bexano (20 ml) e éter (20 ml), e depois purifi cou-se por cromatografia rápida, eluindo inieial-i mente com metanol/diclorometano (1:4 v/v). Poi assim i obtido a 2-metil-l,7-naftiridin-4-(lH)-ona (0,96 g), como um pó esbranquiçado, p.f. > 250°C (sublimas); •i EME (d6-S0DM): sulfóxido de dimetil© 2,4 (s, 3H), Ί 6,2 (s, 1H), 8,l(d, 1H), 8.45(d, 1H), 9,0(s,lH). !; - 22 -

A eluição adicional por cromatografia de coluna com amoníaco aquoso/metanol/diclorometano (2:99:99 v/v) deu a 2-metil-1.5-naftiridin-4(lH)-ona pretendida (Dl) (2,25 g) , como um pó esbranquiçado, p. f. 280°C RMN (CDCI3) : 2.7(s,3H), 3.6(s.3H), 5.5(s.2H), 6.9 (s.lH), 7.3-7.7 (complexo m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.9(dd,1H)? 13C RMN:(CH2 benzilico) 70.6 ppm. (iv) Adicionou-se bidreto de sódio (dispersão a 60% em

óleo mineral, 80 mg) a uma suspensão agitada de 1,5--naftiriidinona (Dl) (320 mg) em N,N-dimetil£ormamida (DMF) (10 ml). Agitou-se a mistura ate a evolução de hidrogénio ter cessado e depois adicionou-se uma solução do composto de bromometilo (Cl) em DMF (2 ml). A agitação continuou durante 16 horas e depois adicionou· -se água (100 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml) e lavaram-se os extractos com água (25 ml), seguida por uma solução de cloreto de sódio saturado (25 ml) e secou-se (MgS04). Removeu--se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com metanol/ /diclorometano (lsl9 v/v) para se obter o 4,-/“(2-me-til-1.5-naftiridin-4-iloxi)metil_7 bifenil-2-carboxi-lato de metilo (Al) (244 mg), como um pó esbranquiçado, p.f. 131-134°C RMN (CDCI3)* 2.7(s, 3H), 3.6(s,3H), 5.5(s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.3-7.7 (complexo m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.9 (dd, 1H) ,* 13C RMN: (CH2 benzilico) 70.6 ppm. EXEMPLO 2

Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1/75 ml) a uma solução quente de 2-metil-4-,/ 2'-(2-trifenil-rietll-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) metil_/’-l. 5-naftiridina (A2) (650 mg) em metanol/etanol (7:13 v/v, 10 ml)· Arrefeceu--se a solução e deixou-se ficar em repouso durante 1 hora. 23 -

Recolheu-»se o sólido precipitado e recristalizou-se a partir de metanol/acetato de etilo para se obter o cloridrato de 2-metil-4-/” (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi.._7--1/5-na£tiridina (234 mg), como um sólido branco, p.f. 178--180°Cí RMN(dg-SODM): 2.9(s,3H), 5, 6(s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7r4--7.7 (complexo m, 6H), 7.8(s, 1H), 8.05(dd,lH), 8.7(dd,lH), 9.1(dd,1H); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY) 393(M-H)~; microanálise encontrada* 0,63.3; H, 4.6; N, 19.2; Cl. 7.3; C23H18N6° .HC1.0.5 HgO requer* C, 62,8; H, 4.6; N, 19.1;

Cl. 8.1%. ο material de partida A2 foi obtido da seguinte formaί

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 25o mg) a uma suspensão agitada de 2--metil-1.5-naftiridin-4(lH-ona (1,0 g) em DMF (30 ml). Agitou-se a mistura até a evolução de hidrogénio ter terminado e depois adicionou-se uma solução de 5-/~2-(4‘-bromometil--bifenilil_7-2-trifenilmetil-2H-tetrazole (3.83 g) (obtida como descrito no Pedido de Patente Europeia, número de publicação 291969) em DMF (10 ml). A agitação foi continuada durante 72 horas e depois adicionou-se água (200 ml). Extraíu--se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml) e lavaram-se os extractos com água (100 ml), seguida por cloreto de sódio saturado (100 ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com acetato de etilo/diclorometano (1*9 v/v mudando gradualmente para 1*4) para se obter a 2-metil-4-- { 2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)me-til_7l,5-naftiridena (A2) (730 mg), como sólido branco, p.f. 176-177°C; RMN (dg-DMSO)í 2.6(s.3H). 5.3(s, 2H), 6,9 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 7.25-7.9 (compâjexo m, 17H), 8,25 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H). 24 -

EXEMPLO 3

Utilizand· um preeedimente análege ae desorite na Exemplo 2, mas partindo de 2-et - -trifenilmetil-2H-tetrazel-5-il)-bifenil-4-il)metil_7-l,5- -naftiridina (A3), obteve-se o cloridrato de S-etil-^/^S'- -(lH-tetrazel-5-il)-bi£enil-4-il)metexi_7-l,5*-naftiridina, 0 oomo um pé branco cem rendimento de 359^5 p.f· 168-171 0} RMN (d6-DMS0): l,45(t, 3H), 3.2 U,2H); 5.6 (β, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-7.75 (complexo m, 7H), 7.8 (s, 1H), 8,G5(dd, 1H), 8.7(dd, 1H), 9,l(dd, 1H); espectro de massa (-ve FAB, DMS0/G1Y): 407 (M-H)”, 234; mioroanálise encontrado: 0,64.0; H, 4.4; N, 18.5» 01 6.9» 024H20N60.H01. 0.5 H20 requer: 0, 63.5; H, 4.85í 18.5; 01, 7.8$. 0 material de partida (A3) foi obtido da seguinte forma:- (i) Agitou-se durante 96 beras uma mistura de 3-amino-piridina (5,0 g), acetato de metilpropionilo (7,6 g) e áeido p-toluenossolfénico (0,5 g) e depois adicionou-se éter (100 ml), lavou-se a solução com água (100 ml) e seeou-se (MgSO^). Eemoveu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por crematografia rápida, eluindo eom aoetato de etilo para se obter o (Z)-3-(3-piridilamino)-2-pentenoa-to tde metilo (B3) (2,8 g) oomo um óleo, EMN GDC13): l,l(t, 3H), 2.5(q, 2H); 3.7(s, 3H), 4.95(s, 1H), 7.3(m, 1H), 7.4(m, 1H), 8.4 (m, 2H), 10,3(br, 1H). (ii) Adicionou-se o éster (B3) (2,76 g) a uma mistura eutéotica sob refluxo de 26,5$ v/v de difenilo e 75.5$ v/v de dxido de difenilo (7 ml). Aqueoeu-se a solução sob refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se e diluiu-se com hexano (50 ml) para precipitar a 2-etil-l,5-naftiridin-4(lH)-ona (03) (569 mg), - 25 - como um sólido castanho claro, p.f. 244-245°0$ ΉΜ (CD5OD): l,4(t, 3H), 2.8(q,2H), 6.4(s, 1H), 7.7(dd, 1H), 8.0(dd,1H), 8.7 (dd,lH), (iii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 2, mas partindo de 2-etil-l,5-na£tiridin-4 (lH)-ona (03)» obteve-se a 2-etil-4-^“2'-(2-trife-nilmetil-2H-tetrazQl-5-il)bifenil-4-il) 0^11^7-1,5--naftiridina (A3)» como um sólido castanho claro, com um rendimento de 50$$ p.f. 179-180°G$ HM: l,3(t, 3H), 2.9(q., 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9(m, 6H), 7.15 (d, 2H), 7.3-7.8 (complexo m, 17H), 8.3 (dd,lH), 8.8(dd, 1H). EXEMPLO 4

Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (20 ml) a uma soluçSo quente de 2-etil-6-metoxi-4-/’*(2*--(2-tri£enilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_7--1,5-naftiridina (A4) (9,4 g) em metanol (30 ml). Arrefeceu-se a solução e deixou-se em repouso durante 1 hora. Eecolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com acetato de etilo (2 x 100 ml) para se obter o cloridrato de 2-etil-6-metoxi-4-/~(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi_7-l,5-naftiridina (5,4 g), como um sólido "branco, p.f. 181-182°C$ BMN (dg DMS0): 1,4 (t, 3H), 3.1 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-7.8 (eopplexo m, 8H), 8.55 (d, 1H)$ ^0 BMHi benzílieo CHg) 71.8$ espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 437 (M-H)~$ microanálise, encontradoí C, 63,3$ H, 5,0; N, 17,6; Cl, 7,3$$ C25H22N6°2*HC1 re<luerí °» 63.2$ H> 4,9$ N, 17.7$ Cl, 7.5$. 0 material de partida (A4) foi obtido da seguinte formaí- (i) aqueceu-se sob refluxo com remoção azeotrdpica de água durante 20 horas uma solução de 5-amino-2-me- - 26 -

toxipiridina (50 g), propionilacetato de metilo (57*3 g) e ácido j>-toluenossulfánioo (0,5 g) em benzeno (200 ml). Semoveu-se o material volátil 0 por evaporação e adieionou-se o resíduo a uma mistura eutéctica sob refluxo de 26,5$ v/v de difenilo e 75,5$ v/v de áxido de difenilo (140 ml). Aqueoeu-s a solução sob refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se e diluiu-se coaliexano (500 ml). Separou-se por filtração o sálido precipitado e triturou-se oom metanol quente (500 ml) para se obter a 2-etil-6--metoxi-l,5-naftiridin-4-(lH)-ona (B4) (32,3 g), oomo um sálido castanho claro. p.f. 279-281°0; BWS (dg-DMS0): 1,2 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 6.3 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). (ii) Adicionou-se o composto B4 (5,0 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sádio (dispersão a 60$ em áleo mineral, 1,08 g) em DMF (50 ml). Agitou-se a mistura a 50°C atá parar a evolução do hidrogénio e depois adioionou-se uma suspensão de 5-/”(2--(4'-bromoetilbifenil) 2. -2-trifenilmetil-2H--tetrazole (13,7 g) em DMF (20 ml). A agitação foi continuada durante 20 horas e depois adicionou-se a mistura a água (400 ml). Reoolheu-se o precipitado sálido por filtração e purifioou-se por eromatogra-fia rápida, eluindo eom etanol/acetato de etilo (2:98 v/v), para se obter a 2-etil-6-metoxi-4-/ (2*-a(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metexi_7-l,5-naftiridina (A4) (9*4 g) como um sálido esbranquiçado, p.f. 145-148°C (apás trituração oom éter), SMN (dg-DMSO): 1,3 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.4 (s, 2H), 6.8-6.95 (m, 6H), 7,1-7.8 complexo m, 19H), 8.15 (d, 1H).

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EXEMPLOS 5-11

Utilizando ura procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, mas partindo do composto adequado cora a fórmula V (L=trifenilmetilo), foram obtidos os seguintes compostos com as fórmulas lia ou IIc com rendimento de 17-71% (Exemplo 5)s cloridrato de 6~etoxi-2-etil-4-/“ (21-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metoxi__7-l. 5-naftiridina hidroclori-drato, p.f. 189-191°C? RMN (dg-DMSO): 1.4 (2 x t, 6H), 3.15 (q, 2H), 4.5 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-7.75 (complexo m, 8H), 8.6 (d, 1H)? espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY)í 451 (M-H)”? microanálise, encontrados C, 63.3? H, 5.3? N# 17.1? Cl, 6,8%· C^H^NgO .HC1.0.25 H20 requers C, 63.3? H, 5.2? N, 17.0, Cl, 7.2%; (Exemplo 6)s cloridrato de 2-etoxi-6-isopropáxi-4-/“ (2·- -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_7“l/ 5-naftiridina hidrocloridrato, p.f. 172-173°C? RMN (dg-DMSO): 1.4 (d + t, 9H), 3.1 (q, 2H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.4-7.7 (complexo m, 8H), 8.55 (d, 1H) ? ”^C RMN: (CH2 benzilico) 71.2? espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY), 465 (M-H)"*? microanálise, encontrados C, 63.2? H, 5.8? N, 16.0? Cl, 6.4%; G27H26N602*HC1*CH30H requerí C' 62'9'* H' 5.8? 15.7? Cl, 6. 6%; (Exeirplo 7): cloridrato 2-etil-6-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-4--7~ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metoxi_7-l. 5-naftiridina hidrocloridrato, p.f. 149-150°C; RMN (dg-DMS0): 1.4 (t, 3H), 3.15 (g, 2H), 5.15 (q, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-7.8 (complexo m, 8H), 8.75 (d, 1H) ? espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 505 (M-H)”, 271, 234? microanálise, encontrados C, 57.3? H, 4,4? N, 14.7? Cl, 5.8? C26H22F3N6°2*HC1*°’35 GH3C02CH2CH3 re<luerí C' 57*3? H/ 4·4* N, 14.6? Cl, 6,2% 28 -

(Exemplo 8): oloridrato de é-dimetilamino^-etil^-Z’’^'--(lH-tetra-ol-5-il)bi£enil-4-il) metoxi__7-l,5-Hidroelorid»a-to naftiridina, p.f. 194-195°C; EM (dg-DMSO): 1,4 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.2 (s, 6H), 5.6 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.45--7.7 (complexo m, 8H), 8.3 (d, 1H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/áleool m-nitrobenzílieo (NBA)): 452 (M+H)+, 4.095 microanálise encontrados 0, 63.55 S» 5.4» N, 20,1| 01, 7.5? H20 0,4#} C26N25N70.HC1.0. 4 H20 requer: G, 63.85 H, 5.4; N, 20,0; 01, 7.3; H20 0.4#* (Exemplo 9): oloridrato de 2-etil-6-met 11-4-,/^(2'-(1H--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_J7-l,5-naftiridina hi-drooloridrato, p.f. 193-194°0; EMN (dg-DMSO): 1,4 (t, 3H); 2.7 (s, 3H)5 3,2 (q, 2H)5 5.6 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5- -7.6 (m, 4H), 7.65-7.75 (m, 2H). 7,8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); EM: ( OHg benzilico) 72.0; espectro de massa (ve FAB, DMSO/GLY): 42u (M-H)”, 311, 234; microanálise ,encontrados 0, 65,4; H, 4,9; N, 18.3; 01 7.5# °25H22N6°-H4 requers C, 65.4; H, 5.1; N, 18.3; 01 7,7#; (Exemplo 10)s oloridrato de 2-etil-8-metil-4-/"*(2,-(lH--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJT-l^-naftiridina, p.f. 171-174°0; EM (dg-DMSO): 1,4 (t, 3H); 2,85 (a, 3H), 3.1 (q, 2H) 5.5 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-7.7 (complexo m, TH) 7,85 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); espeetro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 421 (M-H)”: microanálise, encontrado: G, 64.0; H, 5.0; N, 18.0#; GpcH99N/-0.HG1.0.5Ho0 requer: 0, 64,2; H, 5.1} N, 18.0#; .(Exemple 11); oloridrato de 2-metil-4-/”(2 ,-(lH-tetrazol--5-il)bi£enil-4-il)metoxi^-ljT-naftiridina hidrooloridrato. P.f. 154-156°0; EM (dg-DMSO): 3,1 (a, 3H), 5.55 (a, 2H); 7.25 (d, 2H), 7.4-7.8 (complexo m, 7H), 8.2 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.0 (s, 1H)j espectro de massa (-ve FAB, DMSO/ /GLY): 393 (M-H)"*, 234; microanálise, encontrado: C, 61.6; H, 4,6; N, 18.0; H20, 3,0#; 023H18N60*H01·0*75 H20 requer: 0, 62.1; H, 4.6; N, 18.9; HgO, 3.0#. - 29 -

Os materiais de partida necessários para a fórmula V foram obtidos com rendimentos de 54-83#, utilizando procedimentos análogos ao descritos no Exemple 4, (ii), mas partindo das naftiridinonas oom a fórmula VI adequadas. Os compostos eom a fórmula V tinham as seguintes propriedades: |: j! 6-etoxi-2-etil-4-í/"’( 2 * -trifenilme- til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi __7-l,5-naftiridina, p.f« 177-178°0; SM (dg-DMSO): 1.3-1.4 (2 x t, 6H), 2.8 (q, 2H) 4.45 (q, 2H), 5.4 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 6H), 7.1-' -7.7 (complexo m, 18H), 7.8 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H); j t; !: 2-etil-6-isopropoxi-4-/~(2'-(2- -trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-dl)metoxi _7~1,5--naftiridina, p.f. 135-136°C? HM (dg-QMSO): 1.2 + t, 9H)| II 2.8 (q, 2H), 5.4 (s + q, 3H), 6.7-6.9 (m, 6H), 7.1-7.5 J (complexo m, 16H), 7*55-7.65 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 8.1 | (d, 1H); jj 2-etil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4- |j -/”(2’-(2-trifenilmetil-2E-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) || metoxi_7-l,5-naftiridina, p.f. 159-160°C; M (d6-DMS0): I; 1.35 (t, 3H), 2.9 (q, 2H), 4.9 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.85-7.0 (m, 7H), 7-15-7.6 (complexo m, 17H), 7.95 (d, 1H), I 8.25 (d, 1H)j 13C RM: (0¾ benzílico) 71.Oj j 6-dimetilamino-2-et 11-4-/^( 2'-(2- j| -trifenilmetil-2H-tetraBol-5-il)bifenil-4-il)metoxi __7-l,5 || -naftiridina, p.f. 155-15β°0; SM (d6-DMS0): 1,3 (t, 3H), ji 2.85 (q, 2H), 3.2 (s, 6H), 5.4 (e, 2H), 6.8-6.9 (m, 6H), I 7.15-7.7 (oomplexo m, 18H), 7.8 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H) $ 2-etil-6-metil-4-/2 (2'-(2-trifenil- metll-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_>7-l,5-naftiridi-na, p.f. 193°0? SM (d6-DMS0): 1,3 (t, 3H), 2.6 (s, 3H). 2.85 (q, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.8-7.85 )complexo m, 25H), 8.15 (d, 1H); - 30 -

I 2-e til-8-metil-4-/"~( 2’-trifenilmetil-2H- i i -tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_7-l,5-naftiridina, p.f. j 173-175°Ci Rffl (dg-DMSO): 1.35 (t, 3H), 2,7 (s, JH), 2.9 II (q, 2H), 5.3 (a, 2H), 6.8-6.9 (m, 6H), 7.1-7.7 (complexo jl m, 18H), 7.8 (d, 1H), 8.65 (d, 1H) | j 2-metil-4-/"’ ( 2' -(2-trif enilmetil-2B« í -tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxij7-l,7-naftiridina, p.f. 156-157°C; EM (dg-DMSO): 2,6 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,8--6.9 (m, TH), 7,15 (d, 2H), 7.3-7.7 (complexo m, 14H), 7.75-I; -7.9 (ιη, 2H), 8.4 (d, 1H), 9.2 (s, 1H). j| i Os materiais necessários de partida com a fórmula VI foram obtidos com rendimentos de 5-60$ uti- : i lizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4 | (i) mas partindo de 3-aminoplrridina adequada. Os compostos !| com a fórmula VI tinbam as seguintes propriedades: Ί ij il j! 6-etoxi-2-et il-1,5-naftiridina-4(1H) - |! -ona, p.f. 248-249°0; EM (dg-DMS0): 1.3 (2 x t, 6H), I 2.65 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 6.2 (br s, 1H), 7.1 (d, 1H), ij 7.95 (d, 1H); ! i j |! 2-etil-6-isopropoxi-l, 5-naf tiridina-4- -(lH)-ona, p.f. 24S-246°C} EM (dg-DHSO)i 1,25 (t, 3H), 1.35 |! (d, 6H), 2.6 (q, 2H), 5.4 (a, 1H), 6.15 (br s, 1H), 7.0 jl (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 1’ j 2-etil-6-(2,2,2-trifluoretoxi-l,5-naf- j: tiridin-4(lH)-ona, p.f. 302-306®C (decom); EM (dg-DMS0): 1,3 (t, 3H), 2.7 (q> 2H), 5.1 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.3 i (d, 1H), 8.1 (d, 1H); j 6-dimetilamino-2-etil-l,5-naftiridin- j -4(lH)-ona, p.f. 307°C (decomp); EM (dg-DMS0)s 1,25 (t, .' ^H), 2.7 (q, 2H), 3.25 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), ·: 7.95 (d, 1H)| - 31 -

ÍS

2-etil-6-metil-l,5-naftiridinin -4--(lH)-ona, p.f. 255-269°C; (deeomp); EMN (dg-DMSO): 1,5 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (4, 2H), 6.35 (b, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H); 2-et il-8-metil-l,5-naftiridin-4(1H)-j -ona, p.f* 239-240°G} BMN (dg-DMSO): 1,3 (t, 3H), 2.65 (s, ί 3H), 2.8 (4, 2H), 6.4 (br, s, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.5 (d, 1H). !' A 2-metil-l,7-naftiridin-4-(lH)-ona foi obtida como descrito no Exemplo 1, parte (iii).

As 3-aminopiridinas utilizadas nos Exemplos 8, 9 e 10 foram obtidas da forma seguintè: i, a 5-amino-2-metilpiridina foi obtida eomo descrito em Ohem. !| Pharm. Buli. Janan. 1987, 35 (10), 4101-9} 3-amino-4-metilpiridina foi obtida eomo descrito em Roo-| zniki Ohem. 1956, 30, 475, 479 (Chemical Abstraots. 1957, ! 14722); Ί i 5-amino-2-dimetilaminopiridina foi obtida como descrito em I Ohem Ber., 1928. 61, 427. íi ”~ íj A 2-(2,2,2-trifluoretoxi)-5-aminopiridi· jí na utilizada no Exemplo 7 foi obtida da forma descrita no I; Pedido de Patente do Reino Unido RS 20290411. As 3-amino- :! piridinas utilizadas nos Exemplos 5 e 6 foram obtidas por j| um processo análogo utilizando o alcóxido de metal alcali- i ! j: no adequado, e foram utilizadas sem purificação ou caraete- ji rização. I; j! ii ΕΣΕΜΡΙιΟ 12 I 1 I j

Utilizando um procedimento análogo ao des· orito no Exemplo 4, mas partindo de 2-etil-6-/""2-(trimetil-silil)etoxi ^7-4-/^21-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metoxi__7-l, 5-naf tiridina (A12), foi obtido com um rendimento de 44$ o cloridrato de 2-etil-6-hidroxi-4- - 32 -

/”(2 * -(ΙΗ-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ-1,5-nafti-ridina como pó braaoo, p.f. 200-250°0 decomposição lenta); | SM (dg-DMSO) i 1.35 (t, 3H), 3.0 (q., 2H), 5.05 (d, 2H), | 7.0 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.5-7.75 (complexo m, 7H) 8.3 (d, 1H); espectro de massa (+ve ΙΆΒ, DMSO/FBA): 425 (M+H)*; microanálise, encontrado: 0, 62.7; H, 4,5; F, 18.4; 01, ! 7.4$; C24H2oN602.HC1 requer: 0, 62.5; H, 4.6; F, 18.2; ! 01 7.7$. 0 material de partida (A12) foi obtido da forma seguinte: ll (i) foi adicionado em porçSes t-butoxido de potássio , (25,8) em 20 minutos a uma solução de 2-(trimetil- j, silil)etanol (20,8 g) e 3-eloro-5-n-nitropiridina (27,8 g) em DMF (170 ml). A mistura foi agitada !j durante 18 horas e em seguida deitada em gelo-água (900 ml). A mistura foi extraída com acetato de 1 etilo (3 x 300 ml) e os extraetos foram lavados com água (200 ml), seguida de solução saturada de clo- l| reto de sódio (200 ml) e seca (MgSO,). 0 material 1' \ volátil foi removido por evaporação para se obter ! 5-nitrQ-2-/“2-(trimetilsilil)etoxij^piridina (54,9 g) como óleo: 1Μ: 0,05 (s, 9H), 1.1-1,2 (m, 2H), 4.45-4,55 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 8.3 í (dd, 1H), 9.05 (d, 1H).

I I; (ii) foi dissolvida a 5-nitro-2-/“2-(trimetilsilil) |; etoxipiridina (36,8 g) em etanol (270 ml) e foi jj hidrogenada catalitieamente à pressão atmosférica !| em óxido de platina (300 mg). 0 catalisador foi removido por filtração em terra de diatomáceas. 0 | solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi | | triturado com hexano para se obter 5-amin©-2- / 2-(trimetilsilil)etoxi^/piridina (20,0 g), como j cristais escuros, p.f. 59-61°C; RMI: O.o (s,9H), ; 0,95-1,05 (m, 2H), 3*1-3.3 (br s, 2H), 4,2-4.3 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H),7.6(d,lH). - 33 -

j (iii) utilizando um procedimento análogo ao descrito no j Exemplo 4, parte (i), mas partindo de 5-amino-2- | -^~2-(trimetilsilil)etoxiJTpiridina, foi obtido com rendimento de 62$, 2-etil-6-/“2-(trimetilsilil) etoxi_JZl,5-naftiridina-4-(lH)-ona, como sólido branco, p.f. 193°C; SMN: 0.1 (s, 9H), 0.85 (t, 2H), I 1,3 (t, 3H), 2.8 (q, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.55 (s, ! 1H), 6.9 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), j (iv) utilizando um procedimento análogo ao descrito no ; Exemplo 4 (iii) mas partindo de 2-etil-6-/“2- i -(trimetilsilil)etoxi-1,5-naftiridin-4-(1H)-ona, foi obtido eom rendimento de 75$, 2-etil-6-/”2-j - (trimetilsilil) et oxiJM·-/" 2 * -trifenilmeti 1-2H- j -tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi __/-l,5-naftiridina (A12), como sólido branco, p.f. 113-115°C; ! Wi 0,05 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 2,9 (q, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.8-

! -7.5 (complexo m, 24H), 7.95-7.95 (m, 1H), 8.1 (d,lHU | | EXEMPLO 13 íi !l ij Utilizando um procedimento análogo ao !; Exemplo 4, mas partindo de 6-elor©-2-etil-4-/”(2‘-(2-trife-j; nilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi_/-l,5-naftiridina (A13), foi obtido com rendimento a 82$ o cloridrato j| de G-cloro^-etil^-^ÍS^ÍlH-tetrazol-S-ilJbifenil^-il) !': metoxiJ7-l,5-naftiridina, p.f. 186-187°C; RMN (dg-DMSO; í 1,4 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 5,6 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.5-]| -7.7 (eomplexo m, 6H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.8 (d, || 1H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/GLY): 443 (M+H) + ; | mincroanálise, encontrado: 0, 59.6j H, 4.5; E, 17.45 01, j 14.4; H20, 0,8$; 024Hlg01I60,HCl,0,25,H20 requer; | C, 59.6; H, 4.2; ΒΓ, 17.4? 01, 14,7? H20, 0,9$. 0 material de partida (A13) foi obtido da forma seguinte: 34 - (i)

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (i) mas partindo de S-amino-2--cloropiridina, foi obtido com rendimento de 13$ a 6-cloro-2-etil-1,5-naftiridina-4(1H)-ona, p,f0 269-270% BMff (dg-UMSO): 1,25 (t, 3H), 2.65 (q., 2H), 6.2 (e, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no

Exemplo 4 parte (ii) mas partindo de 6-cloro-2-etil--1,5-naftiridin-4-(lH)-ona, foi obtida com rendimento de 86$ a 6-cloro-2-et 11-4-,/-(2'-(2-trifenilmetil--2H-tetraol-5-il)bifenil-4-il)metoxi _/-l,5-naftiri-dina (A13), p.f. 192-193% BMNt dg-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.9 $q, 2H), 5.4 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 6H), 7.3-7.7 (complexo m, 15H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8,3 (d, 1H). EXEMPLO 14

Utilizando um procedimento análogo ao des crito no Exemplo 4, mas partindo de 7-cloro-2-etil-6-isopro-poxi-4-/~(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metoxi_/-l,5-naftiridina (A14), foi obtido com rendimento de 79$. cloridrato de cloro-2-etil-6-isopropoxi-4-/"’(2’- -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)met0xi_7-l,5-naftiridina como sólido, p.f. 197-201% RMN (dg-UMSO): 1.4 (t, 3H), 1,5 (d, 6H), 3.1 (q., 2H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.65 (s, 2h), 7.2 (d, 2H), 7.4-7.7 (eomp&exo m, 7H), 8.8 (s, 1H), EMN: CH2 benzílieo) 71.1; espectro de massa (+ve FAB, DMSO/UBA)t 501 (M+H)*; microanálise, encontrados 0, 60.6; H, 4.8; E, 15.1$; ^26^23^1^02·Η01 requer: G, 60,3; H, 4.8; N, 15,6$. O material de partida (A14) foi obtido da forma seguinte: " 35 -

(1) Utilizando um procedimento análogo ao desorito no Exemplo 4, parte (i) mas partindo de 5-amino-3--cloro-2-isopropoxipiridina (obtido da forma descrita no Pedido de Patente GB Ιδ 20011316A) foi obtido oom rendimento de 42$ a 7-olorp-2-etil--6-isopropoxi-l,5-naftiridina-4(1H)-ona, p.f· 231-235°C; EM (dg-DMSO + d^ácido acético* 1,2 (t, 3H), 1.4 (d, 6H), 2.7 (q, 2H), 5.55-5.65 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H). (ii) Utilizando um proeedimento análogo ao desorito no Exemplo 4> parte (ii) mas partindo de 7-eloro-2--etil-6-isopropoxi-l,5-naftiridin-4(lH)-ona, foi obtido com um rendimendo de 69$ a 7-cloro-2-etil--6-i sopropoxi-4-^”(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetra-zol-5-il)bif enil-4-il)metoxiii_7-l,5-naftiridina (A14), p.f. 179-183°G; EM: 1.3 (t, 3H), 1,4 (d, 6H), 2,4 (q, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.55-5.65 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 6H), 7.1-7.6 (complexo m, 16H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). EXEMPLO 15

As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para a apresentação dos compostos da invenção para utilização terapêutica ou profiláctica, incluem as formu-laçdes convencionais para comprimidos, cápsulas, injecçdes e aerosséis. As seguintes formulaçães ilustrativas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos da técnica farmacêutica e são adequados na utilização terapêutica ou profiláctica no homem. - 36 -

Comprimido I me/eomorimido Composto Z* 5.0 lactose Ph Eur. (Farmacopeia Europeia) 89.25 Orosoarmelose de sódio 4.0 Pasta de amido de milho (5Í° p/v de pasta aquosa) 0.75 Estearato de magnésio 1.0 Comprimido II ma/comprimido Composto Z* 50 lactose Ph. (Farmacopeia Europeia) 225.75 Orosoarmelose de sódio 6.0 Amido de milho 15.0 Polivinilpirrolidona (5fo p/v de pasta aquosa) 2.25 Estearato de magnésio 3.0 Comprimido III ma/comprimido Composto Z* 100 lactose Ph. (Farmacopeia Europeia) 182.75

Orosoarmelose de sódio 12.0

Pasta de amido de milho (5$ p/v de pasta aquosa) 2.25

Estearato de magnésio 3.0 Cápsula ma/comprimido Composto Z* 10 lactose Ph. (Farmacopeia Europeia) 488.5 Estearato de magnésio 1.5

Notaj o composto Z* pode ser um composto com a fórmula I como qualquer um dos mencionados nos exemplos ante riormente descritos ou um seu sal fisiologioamente aceitável. - 37 -

I - 38 -

40

COOR6

41 - i I!

FORMULAS QUÍMICAS (con.)

XIV

Esquema 1

- 42 - !' l· ESQUEMA, 1 (cont.

43

I

Esquema 1 (continuação)

I I !:

£

O H 4-> H u P o H •H P ΦE r4 -H α (D 44 •H Í4 4->

i-l 44 Φ M Q <% sPO -H β υ co P o \ 0) o *0 r4 (0 •ri JJ Μ O 4-> O rl o O a HO o o μ ή ο Ρ« ο ·η ο η ro q 4-> rd •η ja <d d χ β Κ a ίο <ϋ ^ Η ο Φ ΜΊ « Ο 03 Μ CU ,-μ Ή φ ' \ ΟΛ Ο η η Ν Η Ο Ο (0 *. •Η <ΝΚ \ Ο Ν +3 Φ ·Η β m ««. «ϋ cu >rí Φ \ Ο Η ·Η CQ Η Ά Μβ ο Ε'Φ Η CD CN-H 4-> |Φ * ο a κ β ο ό Í4 β Η Ο ·Η ft Ο Ν Ο Ν. Ο •Η 4J S d φ .μ β \ η ta Ό (d Q) [χ, 00+3 Μ IW a £ Η Q Ο 'D β fí . \ S+)H •Η Ν •Η ηΙ d £ Ο Η •Η d Ο* γΗ φ β Ή ω ο η μ μ ιη ιΝ IΟ % Ο •Η

ο Φ ,g μ 43 Λ ® ,. .10 3 Μ m É4 £ < (Q (0 Λ Ο Ό (D Μ II » Φ Ctí 4-3 β «» Q) Φ ΟΙ -μ Φ Φ ΦΖ α - 44 -

Bgcmema 2

Reagentes: a) morfolina, tolueno, refluxo, 16 horas no. b) R1.C0.GH2.C02.R (e.g. CH3CH2.C0.CH2.C02.CH )#xili refluxo (dispositivo de Dean e Stark) £ R=alqui-lo inferior_/ c) benzilamino, 140°C.(dispositivo de Dean e Stark), 24 horas,conc.HCl (catalisador) d) paladio em carbono, xileno, refluxo, 96 horas. - 45 -

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES -ie- Processo para a preparação de um derivado da azaquinolina com a fórmula I

   na qual o anel B é um radical de pirãdina, piridazina, piri-midina ou pirazina, R^ é hidrogénio, alquilo (1-8C), ciclo-alqullo (3-8C), cicloalquil (3-8C)alquilo(1-4Ç), fenilo, fenilalguilo(1-4C) ou alquilo(1-4C) conttendo um ou mais Λ substituintees flúor, R é hidrogénio, alquilo(1-8C), ciclo-alguilo(3-8C), cicloalquil(3-8C)alquilo(1-4C), carboxi, alcoxi(1-4C)carbonilo, ciano, nitro, fenilo ou fenilalquilo (1-4C), R^ e R4 são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), fluoroalcoxi (1-4C), halogéneo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino com até 6 átomos de carbono, carboxi, alcoxi (1.-4C) carbonilo, carbamoilo e N-al- quilcarbamoilo e di(N-alquil)carbamoilo com até 7 átomos de “ , 3 4 carbono, ou quando o anel B e um radical piridina, R e R podem opcionalmente formar em conjunto um grupo alquilenodio- xi(l-4C), R^ e hidrogénio, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), halogéneo, trifluorometilo, ciano ou nitro, X é fenileno con- 46 -

   tendo opcionalmenté um substituintes escolhido de entre alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), halogéneo, trifluorometilo, ciano e nitro, ou X θ uma ligação directa entre os grupos adjacentes fenilo e metileno, Z e lH-tetrazol-5-ilo, -CO.NH. (lH-tetrazol-*5-ilo) ou um grupo com a fórmula -CO.OR ou -CO.NH.SO^.R em que R ê hidrogénio ou um resíduo biodegradável não tóxico de um álcool ou fenol fisiologi camente aceitáveis, e R é alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-8C) ou fenilo, e em que qualquer dos referidos radicais fenilo pode ser não substituido ou conter um ou dois substituintes escolhidos independentemente de entre alquilo (1-4C), alcoxi(l-4C), halogéneo, ciano e trifluorometilo, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, caracterizado pors (a) para os compostos em que Z é carboxi, converte-se um derivado de ácido carboxílico com a fórmula IV

   na qual Q e um grupo carboxi protegido escolhido de entre alcoxi(1-6C)carbonilo, fenoxicarbonilo, benzi-loxicarbonilo e carbamoilo, para carboxi, (b) para os compostos com a fórmula I em que Z é tetrazo lilo, desprotege-se um composto com a fórmula V - 47 -

   na qual L é um grupo protector adequado ligado a um azoto do radical tetraziolilo. (c) alquilar~se uma azaquinolona com a fórmula VI

   R VI 1 / , na qual R θ diferente de hidrogénio com um composto com a fórmula VII

   VII na qual Hal é um grupo substituível adequado, ou (d) fazer-se reagir um composto com a fórmula IX 48

   na qual Y^ e um grupo substituível adequado# com um álcool com a fórmula XI t

   í em seguida# quando se pretender um composto com a fórmula I em que Z é lH-tetrazol-5-ilo# converter-se um composto com a fórmula I em que Z é um grupo com 6 [ a fórmula -CO.OR no nitrilo correspondente em condições convencionais# seguido da reacção do nitrilo com uma azida, quando se pretender um composto com a fórmula I em que Z é um grupo com a fórmula -CO.NH.--SOou um grupo com a fórmula -CO.OR0 em que R á diíerente de hidrogénio# fazer-se reagir um ácido carboxílico com a fórmula I em que Z é carboxi (ou um derivado reactivo do referido ácido) com uma sul-fonamida com a fórmula NH-.SO R ou um composto de hidroxi com a fórmula HO.R # ou com um seu sal# quando se pretender um sal fisiologicamente aceitável de um composto com a fórmula I# ele ser obtido por reacção com o ácido ou base adequados obtendo-se um ião fisiologicamente aceitável ou por qualquer outro processo de formação de sal convencional# e quando se prátender uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula I# efectuar-se um dos processos iiatrás - 43 -

   referidos (a)-(d) utilizando um material de partida ópticamente activo, ou resolver-se a forma racemica de um composto com a fórmula I em que Z © um grupo ácido por reacção com uma forma ópticamente activa de uma base orgânica adequada seguido da separação convencional da mistura diastereoisomérica dos sais assim obtidos, e libertação da forma ópticamente activa pretendida do referido composto com a fórmula I por tratamento convencional com ácido, em que o anel B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Z tem qualquer das significações definidas anterior-mente.
2. - 2® - Processo de adordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, eiclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2--ciclopentil-etilo, fenilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-fenile-tilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo ou mentafluoroetilo, R e hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, eiclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopentil-etilo, carboxi, metoxi- carbonilo, etoxicarbonilo propoxicarbonilo, ciano, nitro, 3 4 fenilo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo, R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, 2-fluo-roetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 3, 3, 3-trifluoropropoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino, etilamino, butilamino, dimetila-mino, dietilamino, dipropilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarba-moilo, N-etilcarbamoilo, Ν,Ν-dimetilearbamoilo, N,N-dietil- 50 2 carbamoilo, ou guando o anel B é um radical piridino, R 4 e R podem opcionalmente formar em conjunto um grupo metile- 5 , , nodioxi e etilenodioxi, R e hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluor, cloro, bromo, iodo, trifluo-rometilo, ciano ou nitro, X é fenileno contendo opcionalmente um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorome-tilo, ciano e nitro, ou X é uma ligação directa entre os grupos adjacentes fenilo e metileno, R é hidrogénio ou um resíduo derivado de um alcanol(1-6C), ou fenol ou glicerol, e R -á metilo, etilo, propilo, Isopropilo, butilo, pentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, em que qualquer dos referidos radicais fenilo pode ser não substi-tuido ou conter um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, ciano ou trifluorometilo.
3. - 3* - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto em que R"^ é hidrogénio, alquilo(1-8C), trifluorometilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquil(3-8G)alquilo(1-4C), fenilo ou fenilalqui-lo(l-4C), e R , R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), halogéneo, trifluorometilo, ciano e nitro, ou quando o anel B é um radi-3 4 cal pindmo, R e R podem opcionalmente formar em conjunto um grupo alquileno(l-4C)dioxi. _4- — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 caracterizado por se obter um composto em que X e p-fenileno e 2 é lH-tetrazol-5-ilo ligado ao grupo X. 51 -

   - 5β - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: 2-etil-4-/_(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi£enil-4-il) metoxij?--1, 5-naftiridina? 2-etil-6-rn8toxi-4-7"" (2·- (lH-tetrazol-5-il}bifenil-4-il)me-t oxi_7-l* 5-naftiridina? 6-etoxi-2-etil-4-/“ (2*-ClH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto-xi_7-l, 5-naftiridina? 2-etil- 6 -isopropoxi-4-^~(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--il)metoxi_7-l/5-naftiridina? 2-etil-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -4-7“ (2 '- (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metoxi^Z-l# 5-naftiridina? e 2-etil-6-metil-5-/“ (2'-(1H—tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto· xi-7-1,5-naftiridina, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. I! - 6« - í | Processo de acordo com qualquer das rei- j vindicaçSes anteriores caracterizado por se obter um sal !j escolhido de entre sais obtidos com ácidos que formam aniSes ( fisiologicamente aceitáveis e, para os compostos com a fórmula I que são ácidos, metais alcalinos, metais alcalino--terrosos, alumínio e sais de amónio, e sais com bases or- i j gânicas obtendo-se catiões fisiologicamente aceitáveis. [i ! 52 - 78 - Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto com as fórmulas I ou III quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 20 de Novembro de 1989 s sm 21 de Maio de 1990, sob os nss. 8926211.7. e 9011348.1, respectivamente. Lisboa, 20 de Novembro de 1990

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