JP6151775B2 - 新規のテトラゾール誘導体及びカリウムチャネルモジュレータとしてのその使用 - Google Patents
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Description
−電圧活性化型K+チャネル(Kv);
−内向き整流型K+チャネル(KIR);
−2極型K+チャネル(K2P);及び
−カルシウム活性化型K+チャネル(KCa)。
−低コンダクタンスチャネル(SK’s又はKCa2.x)及び中間コンダクタンスチャネル(IK又はKCa3.1)からなるカルモジュリン依存性ファミリー;並びに
−典型的なCa2+電圧活性化型高コンダクタンスチャネル(BK、KCa1.1)及び他の細胞内イオンに対する感受性を有するチャネル(KCa4.x;KCa5.1)からなる細胞内リガンド開口型ファミリー。
テリフルノミド:肝毒性、先天性異常のリスク、末梢神経障害、腎不全、皮膚反応;
インターフェロンβ−1a:鬱病及び自殺念慮、心臓障害、肝臓障害、アレルギ反応、インフルエンザ様症状;
酢酸グラチラマ:注射部位反応、潮赤、胸部圧迫感、動悸
フィンゴリモド:高い感染リスク、肝臓障害、インフルエンザ、下痢
ミトキサントロン:心毒性、二次急性骨髄性白血病、感染リスク;
フマル酸ジメチル:白血球数の減少、肝臓酵素の上昇、潮赤、消化管障害;
ナタリズマブ:重篤な進行性多相性白質脳症、感染リスク。
−Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル又はC1−C6−アルコキシとなるよう選択され;及び
−Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルキル、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−チオアルコキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、アセチル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C6−アルキルアミノ、N−C1−C6−アルキル−カルボニル−アミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルコキシ、N−C1−C6−アルキルスルホニル−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択される。
−「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨード又はフッ素を意味する。ハロゲンは好ましくはフッ素又は塩素を意味する;
−「カルボニル」は−C(=O)−を意味する;
−化合物の「薬学的に許容可能な誘導体」は、上記化合物のいずれの「プロドラッグ」又は「代謝物質」及びこれらの薬学的に許容可能な塩を意味する;
−化合物の「プロドラッグ」は、体内での生体内変化によって上記化合物が導かれるいずれの化合物を意味する;
−化合物の「代謝物質」は、代謝プロセス中の体内での上記化合物の変形によって得られるいずれの中間物を意味する;
−化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、N含有化合物のいずれの「オニウム」塩、又は以下を伴う上記有効成分のいずれの付加塩:
・酢酸、塩酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸及び酒石酸アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酸を含む、無機若しくは有機酸;又は
・ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、アンモニアを含む陽イオン
を指す;
−「薬学的有効量」は、本明細書に記載の様々な病理学的状態の症状を予防、緩和又は治療できる、化合物又は組成物の量を意味する;
−化合物の「立体異性体」は、上記化合物の光学異性体、ジアステレオ異性体及び/又はシス−トランス−異性体を指す;
−「C1−C6−アルキル」は、メチル、エチル、プロプ−1−イル、プロプ−2−イル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ブト−1−イル、ブト−2−イル、ペント−1−イル、ペント−2−イル、ペント−3−イル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、ヘキサ−1−イル又は2,3−ジメチルブト−1−イル等の、炭素原子を1〜6個含有する直鎖又は分岐アルキル基であってよいアルキル基を指す。C1−C6−アルキルは好ましくはメチル又はエチルを指す;
−「C1−C6−アルキリデン」は、同一の炭素原子から2つの水素原子を除去し、遊離原子価を二重結合の一部とすることによって、C1−C6−アルキルから得られる、2価官能基を指す;
−「C1−C6−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、1−ブトキシ、2−ブトキシ、2−メチル−2−プロポキシ、1−ペントキシ、3−メチル−1−ブトキシ、2−ペントキシ、2−メチル−2−ブトキシ、1−ヘキソキシ又は3−ヘキソキシ等の、−O−C1−C6−アルキル基を指す。C1−C6−アルコキシは好ましくは、メトキシ又はエトキシを指す;
−「C1−C6−チオアルコキシ」は、酸素原子が硫黄原子で置換されたC1−C6−アルコキシを指す;
−「C1−C6−ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたC1−C6−アルキルを指す。C1−C6−ハロアルキルは好ましくはハロメチル、より好ましくはフルオロメチルを指す;
−「C1−C6−ハロアルキル」又は「C1−C6−ハロアルコキシ」はそれぞれ、1つ以上のハロゲン原子で置換されたC1−C6−アルキル又はC1−C6−アルコキシを指す。C1−C6−ハロアルコキシは好ましくはハロメトキシ又はジハロメトキシ、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシを指す;
−「C1−C6−シアノアルキル」又は「C1−C6−シアノアルコキシ」は、1つ以上のシアノ基で置換されたC1−C6−アルキル又はC1−C6−アルコキシを指す;
−「C1−C6−ヒドロキシアルキル」又は「C1−C6−ヒドロキシアルコキシ」は、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたC1−C6−アルキル又はC1−C6−アルコキシを指す;
−「C3−C7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の、炭素原子を3〜7個含有する飽和一環式炭素環を指す。
−Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6−アルコキシ若しくはC1−C6−ハロアルキルとなるよう選択される。より好ましくは、Xは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ若しくはジクロロメトキシとなるよう選択される;及び/又は
−Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−チオアルコキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、アセチル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C6−アルキルアミノ、N−C1−C6−アルキル−カルボニル−アミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルコキシ、N−C1−C6−アルキルスルホニル−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデン、ベンジル若しくはベンズアミドとなるよう選択される。より好ましくは、Yは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−チオアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ若しくはヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデンとなるよう選択される。更に好ましくは、Yは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン若しくはベンズアミドとなるよう選択される。
−Xは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシとなるよう選択され;
−Yは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン又はベンズアミドとなるよう選択される。
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノール;
−5−[2−(2−エトキシフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−(2−フェニルフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセトニトリル;
−メチル2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセテート;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(フルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メチルチオ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メトキシメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセトアミド;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メチルフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−エチルフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}ベンズアルデヒド;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−ブロモフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−クロロフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}−N,N−ジメチルアニリン;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}アニリン;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メトキシメチル)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェニル)メタノール;
−(E)−N−[(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}ベンゾニトリル;
−5−{2−[2−(ジフルオロメチル)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(フルオロメチル)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)アニリン;
−1−(2−クロロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−クロロフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル}フェノール;
−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル}ベンゾニトリル;
−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(5−{2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;及び
−1−フェニル−5−(2−フェニルフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール。
実施例1.1 1−(2−フルオロフェニル)−5−(2−ヨードフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール(化合物1)を調製するためのプロセス
クロマトグラフィ(シリカゲル(60−120メッシュ)、溶離剤:クロロホルム中の0.5%メタノール)を行い、ニトリル(化合物31)を灰白色固体として得た(12g、52%;MP=161.9−163.8℃;MH+(実測値)=342.11504、MH+(計算値)=342.114953)。
以下の実験により、ヒトHEK293細胞が非相同的に発現するIKチャネルの活性を阻害するための試験化合物の能力を決定し、これを第1次スクリーンとして使用した。上記能力は、Ca2+−イオノフォアA23187の添加によって誘発される活性阻害(これを最大反応と考える)に対する百分率として決定される。活性は、標準的なタリウム(I)感受性アッセイを使用して決定され、例えば以下により詳細に説明するような、蛍光画像プレート読み取り装置(Fluorescent Image Plate Reader:FLIPR)における蛍光定量法を用いて決定される。
ヒトIKを過剰発現しているヒトHEK293細胞を、大気中に5%のCO2を含む湿潤雰囲気下、37℃において、ポリスチレン培養フラスコ(175mm2)中の培養培地(10%ウシ胎児血清を補充したDMEM)で成長させる。細胞の集密は、播種日において80〜90%とする。細胞を4mLのPBS(phosphate buffered saline:リン酸緩衝生理食塩水)ですすぎ、1mLのトリプシン−EDTAで2分間インキュベートする。培養培地を25mL追加した後、25mLピペットを用いた倍散により、細胞を再懸濁する。
2μMのウアバイン、2mMのアマラント、1mMのタートラジンを含有するCl-非含有アッセイ緩衝液(単位mMで:140Na+−グルコナート、2.5K+−グルコナート、Ca2+−グルコナート、1Mg2+グルコナート、5グルコース、10HEPES、pH7.3)中において、BTC−AM保存溶液(2mM)を最終濃度2μMまで希釈する。
温度:室温
第1の添加:15秒後、12μlの試験又は対照化合物、添加速度30μL/秒、開始高さ20μL
第2の添加:更に3分後に、12μLの刺激緩衝液(1mMのTl2SO4、5μMのA23187、並びにクエンチャーとしてのアマラント(2mM)、タートラジン(1mM)を補充した、Cl-非含有アッセイ緩衝液)を、添加速度30μL/秒、開始高さ30μLで添加する。
読み取り間隔:第1のシーケンス−3秒×5、2秒×24、5秒×25
第2のシーケンス−1秒×5、2秒×24、5秒×36
本発明による化合物の生物活性を、以下の表1において報告する。
Claims (11)
- 一般式(I):
−Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル又はC1−C6−アルコキシとなるよう選択され;
−Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルキル、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−チオアルコキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、アセチル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C6−アルキルアミノ、N−C1−C6−アルキル−カルボニル−アミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルコキシ、N−C1−C6−アルキルスルホニル−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択される、テトラゾール誘導体並びにその薬学的に許容可能な塩及び/又はその可能な立体異性体。 - Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6−アルコキシ又はC1−C6−ハロアルキルとなるよう選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Xは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシとなるよう選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−チオアルコキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、アセチル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C6−アルキルアミノ、N−C1−C6−アルキル−カルボニル−アミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルコキシ、N−C1−C6−アルキルスルホニル−アミノ、N,N−ジ−C1−C6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−チオアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、N,N−ジ−C1−C6−アルキルアミノ、N−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−アミノ、アミノ−カルボニル−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−C1−C6−アルキリデン又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- Yは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
- −2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノール;
−5−[2−(2−エトキシフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−(2−フェニルフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセトニトリル;
−メチル2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセテート;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(フルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メチルスルファニル)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メトキシメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェノキシ)アセトアミド;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メチルフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−エチルフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}ベンズアルデヒド;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−ブロモフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−[2−(2−クロロフェニル)フェニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}−N,N−ジメチルアニリン;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}アニリン;
−1−(2−フルオロフェニル)−5−{2−[2−(メトキシメチル)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェニル)メタノール;
−(E)−N−[(2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}フェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}ベンゾニトリル;
−5−{2−[2−(ジフルオロメチル)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−5−{2−[2−(フルオロメチル)フェニル]フェニル}−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)アニリン;
−1−(2−クロロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−クロロフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−(2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル}フェノール;
−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−{5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル}ベンゾニトリル;
−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[2−(2−フルオロフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[2−(2−メトキシフェニル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール;
−2−(5−{2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;又は
−1−フェニル−5−(2−フェニルフェニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール
となるよう選択される、請求項1の化合物。 - 薬学的有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- 慢性炎症性障害の治療、緩和及び/又は予防のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記慢性炎症性障害は、炎症性大腸疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症又は喘息となるよう選択されることを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性大腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病となるよう選択されることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
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