JP5600113B2 - ジフルオロフェニルジアシルヒドラジド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
本発明の化合物は、好ましくは、SGK−1の選択的な阻害剤である。それらはさらに、SGK−2および/またはSGK−3の阻害剤であり得る。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
特に、これらは、SGK阻害特性を示す。
他のアシルヒドラジド誘導体は、WO 2006/105850において、およびWO 2007/093264においてSGK阻害剤として記載されている。
WO 00/62781には、ヒト細胞容積調整キナーゼhSGKの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。
キナーゼ阻害剤の感染防止療法における使用は、C. DoerigによってCell. Mol. Biol. Lett. 2003, 8,(2A):524-525に記載されている。
キナーゼ阻害剤の肥満における使用は、N. PerrottiによってJ. Biol. Chem. 2001, 276(12):9406-9412に記載されている。
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol. Cells. 2002;14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002; 277:43064-70.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001; 21:952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276:16649-54.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999; 274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Goebel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell 2004, 6:577-588
R1、R4、R5は、各々、互いに独立してH、Hal、AまたはCNを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、HalまたはAを示し、
R6、R7は、各々、互いに独立してH、A、OA、NHAまたはNA2を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、または
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式II
R1、R2、R3、R4は請求項1に示した意味を有し、
R8は、水酸保護基を示す、
で表される化合物を、
式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R5、R6およびR7は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
R8を、その後切断して除去し、
あるいは
R5、R6およびR7は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式V
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R1、R2、R3およびR4は、請求項1に示した意味を有し、
R8は、水酸保護基を示す、
で表される化合物と反応させ、
R8を、その後切断して除去し、
あるいは
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 1995, 115, 61-67に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、状況、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
1回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、他に明確に示さない限り、式Iについて示した意味を有する。
R3およびR4は、好ましくはHを示す。
R5は、好ましくはHを示す。
R6およびR7は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してHまたはOA、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立してH、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示す。
Ibにおいて、R3、R4は、Hを示し;
Icにおいて、R5は、Hを示し;
Idにおいて、R6、R7は、各々、互いに独立してHまたはOAを示し;
Ieにおいて、Aは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを示し;
R3、R4は、Hを示し、
R5は、Hを示し、
R6、R7は、各々、互いに独立してHまたはOAを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法により調製することができる。
当該反応を、当業者に周知の方法によって行う。
DMFが、特に好ましい。
式Iで表される化合物を、さらに、好ましくは、式IVで表されるヒドラジドを式Vで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
好適な不活性溶媒は、上述のものである。
式Vで表される化合物において、R8は、上述の好ましい意味を有する。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および/または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
エーテルの切断を、当業者に公知の方法の下で行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法によって調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、SGKによって誘発された疾患の処置における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
好ましいのは、ここでは、SGKである。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者によって容易に行うことができる(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照)。
SGK1プロテインキナーゼの阻害を、フィルター結合法において決定することができる。
HeLa細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、2mMのグルタミンおよび1mMのピルビン酸ナトリウムを補足したDMEM媒体中に6ウェルMTP(Costar Corning, # 3506)中で、10〜20×103個の細胞/cm2の密度で蒔く。細胞インキュベーター中で37℃にて、および5%CO2と共に24時間後、各々のウェルにさらに、25μlの化合物の100X DMSO溶液を補足する;この溶液を、細胞培養物の上清中で100倍に希釈し、その結果、1%のDMSO濃度にて予期されるSGK1阻害剤濃度がもたらされる。当該細胞を、同一の条件下でさらに24時間インキュベートする。
略語:
MS=質量分析
DAPECI(WSC)=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMF=ジメチルホルムアミド
N’−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)アセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾヒドラジド(1)
合成を、以下のスキームと同様にして行う:
N’−[2−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)アセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾヒドラジド(2)
合成を、以下のスキームと同様にして行う:
N’−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾヒドラジド(3)
合成を、以下のスキームと同様にして行う:
N’−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)アセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル−ベンゾヒドラジド(A1)
340mgの2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)酢酸(B2)を、7.0mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、乾燥アルゴン雰囲気下で溶解する。484.3mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、130.2mgのN−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび526.0mgの4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾヒドラジド(B1)を、その後加える。反応溶液を、室温にて18時間一晩撹拌する。反応が完了した(TLCチェック)際に、100mlの水を加え、混合物を30分間撹拌し、その後各々の回において75mlの酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、吸引により濾別し、得られた濾液を真空において蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン/0〜20体積%のエタノール)によって精製し、321mgの表題化合物を無色油として得る;MS:937.3(2M+H+);TLC:Rf=0.50(ジクロロメタン/メタノール95:5体積部)。
113mgの4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル安息香酸(D1)、90mgの2−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)アセチルヒドラジド(B3)、120mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩および32mgのN−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、2.0mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、乾燥アルゴン雰囲気下で溶解する。反応溶液を、室温にて18時間一晩撹拌する。反応が完了した(TLCチェック)際に、透明な溶液を30mlの水で希釈し、30分間撹拌する。生成した沈殿物を、その後吸引により濾別し、多数回冷水で洗浄する。次に、濾過ケークを、2−プロパノールから再結晶させる。沈殿物を吸引により濾別し、70℃にて真空において乾燥し、140mgの表題化合物を224℃の融点を有する無色固体として得る;MS:468(M+);TLC:Rf=0.50(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4体積部)。
194mgの4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル安息香酸(D1)、186mgの2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセチルヒドラジド(B4)、288mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩および77mgのN−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、3.0mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、乾燥アルゴン雰囲気下で溶解する。反応溶液を、室温にて18時間一晩撹拌する。反応が完了した(TLCチェック)際に、透明な溶液を50mlの水で希釈し、30分間撹拌する。生成した沈殿物をその後吸引により濾別し、多数回冷水で洗浄し、吸引により濾別し、70℃にて真空において乾燥し、290mgの表題化合物を225℃の融点を有する無色固体として得る;MS:747.2(2M+Na+);TLC:Rf=0.62(メチルtert−ブチルエーテル)。
20mlの2−プロパノールおよび10mlのイソブタノール(2−メチルプロパン−1−オール)およびまた20.0mlの水酸化ヒドラジニウムを、17.5gのメチル4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾアート(C1)に加える。反応混合物を、その後還流下で18時間一晩加熱する。冷却後、さらに30mlの2−プロパノールを、溶液に加え、それをその後室温にて30分間撹拌する。沈殿物を吸引により濾別し、濾過ケークを、少量の2−プロパノールで多数回洗浄する。生成物を、その後2−プロパノールから再結晶させ、得られた沈殿物を真空において一晩乾燥し、12.3gの表題化合物を179℃の融点を有する無色であり非結晶質の固体として得る;MS:284.2(M+);TLC:Rf=0.27(酢酸エチル/エタノール97:3体積部)。
1.59gの5−アリル−1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン(C2)を、5.25mlの酢酸エチルおよび19.75mlの氷酢酸に溶解し、氷浴中で0℃に冷却する。溶液を、その後オゾンで15分間処理する(オゾン発生器:酸素流量40l/時−5g/時のO3に相当)。その後、混合物を12mlの水で希釈し、50℃にてさらに15分間加温する。次に、反応溶液を真空において蒸発させ、残った残留物を50mlのテトラヒドロフランに溶解する。420μlのH2O2(30%溶液)および163mgのフェニルセレン酸を加える。その後、反応溶液を還流下で2時間加熱し、反応が完了した際に真空において蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶媒勾配:ジクロロメタン/0〜40体積%のメタノール)、806mgの表題化合物を無色油として得る;MS:203.1(MH+);TLC:Rf=0.40(シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)。
35mlの2−プロパノールおよび618μlの水酸化ヒドラジニウムを、2.5gのメチル2−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)アセテート(C3)に加える。反応混合物を、その後還流下で18時間一晩加熱する。混合物を、その後真空において蒸発乾固させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル/0〜20体積%のエタノール)によって精製し、590mgの表題化合物を139.7℃の融点を有する無色固体として得る;MS:216.1(M+);TLC:Rf=0.30(酢酸エチル/エタノール9:1体積部)。
(WO2004/101512A2、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 817-822と同様にして)
1.0gのメチル2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセテート(C4)を、6.0mlの2−プロパノールに溶解する。365μlの水酸化ヒドラジニウムをその後加え、反応溶液を還流下で18時間一晩加熱する。次に、混合物を真空において蒸発乾固させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル/0〜10体積%のエタノール)によって精製し、803mgの表題化合物を112℃の融点を有する無色固体として得る;MS:187.1(MH+);TLC:Rf=0.50(酢酸エチル/エタノール9:1体積部)。
19.7gの4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル安息香酸(D1)を、200mlのメタノールに溶解する。5.0mlのH2SO4(95〜98%、一級(extra pure))を、その後加える。反応溶液を、還流下で67℃にて18時間一晩加熱し、その後真空において1/3の体積に蒸発させ、200mlの水を加える。次に、混合物を、各々の回において200mlの酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相をその後飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空において蒸発させ、17.5gの表題化合物を無色油として得る;MS:285.2(MH+);TLC:Rf=0.72(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1体積部)。
3.06gの1−ブロモ−3,4−ジフルオロ−5−メトキシベンゼン(D2)、4.54mlのアリルボロン酸ピナコリル、3.04gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および7.62gのフッ化セシウムを、115mlのテトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で懸濁させる。反応混合物を、その後還流下で48時間加熱する。後処理(work-up)のために、混合物を400mlのジエチルエーテルで希釈し、100mlの水および100mlの飽和NaCl溶液で抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空において蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒:シクロヘキサン)によって精製し、1.59gの表題化合物を無色油として得る;MS:184.0(M+);TLC:Rf=0.69(シクロヘキサン/酢酸エチル8:1体積部)。
4.04gの2−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)酢酸(D3)を、34mlのメタノールに溶解する。1.54mlのH2SO4(95〜98%、一級)を、その後加え、反応溶液を、還流下で3時間加熱する。後処理(work-up)のために、混合物を100mlの水で希釈し、各々の回において150mlの酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を50mlの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、吸引により濾別し、真空において蒸発乾固させる。残留物をシクロヘキサンから再結晶させ、4.0gの表題化合物を48.3℃の融点を有する無色固体として得る;MS:216.1(M+);TLC:Rf=0.60(シクロヘキサン/ジエチルエーテル1:1体積部)。
化合物C4は商業的に入手できる。
2.10gの2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸(E1)を、50mlのアセトンに溶解する。3.30mlの臭化ベンジルおよび5.10gのK2CO3を、その後加える。反応懸濁液を還流下で18時間一晩加熱し、その後吸引により濾別し、得られた濾液を真空において蒸発乾固させる。残留物を40mlのエタノールに溶解し、40mlの2.0N NaOH溶液を加える。次に、混合物を還流下で3時間加熱する。透明な溶液を150mlの水で希釈し、20%塩酸を用いてpH1に調整する。30分間撹拌した後、生成した沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、90℃にて真空において一晩乾燥し、2.45gの表題化合物を169℃の融点を有するベージュ色の非結晶質固体として得る;MS:270.0(M+);TLC:Rf=0.36(シクロヘキサン/酢酸エチル2:1体積部)。
化合物D2は商業的に入手できる。
2−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)酢酸(D3)
化合物D2は商業的に入手できる。
10.0gの2−エチル−4−メトキシ−3−メチル安息香酸(F1)を、50mlのジクロロメタンに窒素雰囲気下で懸濁させる。29.3mlの三臭化ホウ素を、その後氷浴中で冷却しながらゆっくりと滴加する。得られた透明な赤色溶液を、室温にて1時間撹拌する。混合物を、その後撹拌しながら600mlの氷水中に慎重に注ぐ。水相を30分間撹拌し、その後各々の回において200mlの酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を200mlの水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空において蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン/0〜100体積%の酢酸エチル)によって精製し、9.37gの表題化合物を139℃の融点を有する無色の非結晶質固体として得る;MS:180.0(M+);TLC:Rf=0.33(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル3:2体積部)。
2.50gの4−メトキシ−2,3−ジメチル安息香酸(G1)を、160mlのテトラヒドロフランに窒素雰囲気下で溶解し、(−)78℃に冷却する。11.5mlのsec−BuLiを、その後反応溶液の温度が(−)65℃を超えない速度で滴加する。添加が完了した際に、赤色を帯びた反応溶液を、さらに30分間冷却しながら撹拌する。次に、3.59mlのヨウ化メチルを、ゆっくりと滴加する。冷却をその後取り外し、混合物を1時間撹拌する。後処理(work-up)のために、160mlの水を慎重に加える。溶液を、その後各々の回において130mlの酢酸エチルで2回抽出する。水相を、氷浴中で撹拌しながら冷却し、1.0M HClを用いて酸性化し、30分後に濾過する。濾過ケークを冷水で洗浄し、その後2−プロパノールから再結晶させる。結晶を吸引により濾別し、真空において70℃にて2時間乾燥し、1.90gの表題化合物を176.7℃の融点を有する無色の結晶質固体として得る;MS:194.2(M+);TLC:Rf=0.29(ジエチルエーテル/石油エーテル1:1体積部)。
化合物G1を、商業的に入手できる4−メトキシ−2,3−ジメチルベンズアルデヒド(H1)から、EP1666473 A1、41頁に従って調製することができる。
表1 SGK1阻害
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの二回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムを、940mlの二回蒸留水中に溶解して、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lまで作り、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの二回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (17)
- 式I
R1、R4、R5は、各々、互いに独立してH、Hal、AまたはCNを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、HalまたはAを示し、
R6、R7は、各々、互いに独立してH、A、OA、NHAまたはNA2を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、または
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1、R2が、Aを示す、
請求項1に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R3、R4が、Hを示す、
請求項1または2に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R5が、Hを示す、
請求項1、2または3に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R6、R7が、各々、互いに独立してHまたはOAを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1、R2が、Aを示し、
R3、R4が、Hを示し、
R5が、Hを示し、
R6、R7が、各々、互いに独立してHまたはOAを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体の製造方法であって、
a)式II
R1、R2、R3、R4は請求項1に示した意味を有し、
R8は、水酸保護基を示す、
で表される化合物を、
式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R5、R6およびR7は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
R8を、その後切断して除去し、
あるいは
b)式IV
R5、R6およびR7は、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式V
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R1、R2、R3およびR4は、請求項1に示した意味を有し、
R8は、水酸保護基を示す、
で表される化合物と反応させ、
R8を、その後切断して除去し、
あるいは
c)それらを、それらの官能的誘導体の1種から、加溶媒分解剤もしくは水素化分解剤で処理することによって遊離させ、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム(異脂肪血症)、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染および感染防止療法における処置または予防のための、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防のための、ならびに耳鳴の処置のための医薬の製造のための使用。
- 糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である、請求項11に記載の使用。
- 心血管疾患が、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項11に記載の使用。
- 腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項11に記載の使用。
- 線維症および炎症プロセスが、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕ならびにアルツハイマー病である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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