JP5266218B2

JP5266218B2 - アミノインダゾリルウレア誘導体

Info

Publication number: JP5266218B2
Application number: JP2009519815A
Authority: JP
Inventors: マルクスクライン，; ロルフゲリッケ，; ノルベルトバイエル，; フローリアンランク，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2027-06-18
Also published as: ES2537195T3; US8207210B2; EP2040701B1; JP2009543817A; CA2658976C; US20090253767A1; WO2008009335A2; BRPI0714218A2; ZA200901127B; AR061913A1; MX2008015440A; DE102006033140A1; CN101489551A; WO2008009335A3; CA2658976A1; IL196364A; EP2040701A2; AU2007276501A1; AU2007276501B2; IL196364A0

Description

本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に薬剤の製造に用いることのできる化合物を探し出すという目的に基づいた。

本発明は、キナーゼ、特に細胞容積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）、のシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が影響する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、およびＳＧＫ誘発疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。

ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫはセリン／トレオニンタンパク質キナーゼファミリーである(WO 02/17893)。
本発明の化合物は、好ましくは、ＳＧＫ−１の選択的な阻害剤である。これらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であり得る。

詳細には、本発明は、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＳＧＫ誘発疾患および愁訴、例えば糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（脂質異常症）、全身および肺の筋緊張亢進、心血管系疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にあらゆるタイプの線維症および炎症過程におけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置のためのこれらの使用方法に関する。

本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
本発明の化合物は、消化性潰瘍の処置において、特にストレスによって引き起こされる型の場合に用いることもできる。

本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。

本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止治療において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。

したがって、ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する小さい化合物の同定が、所望されており、本発明の目的である。

本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有益な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
特に、これらは、ＳＧＫ阻害特性を示す。

本発明の化合物はさらに、オーロラ−Ｂ、ＭＡＰＫ２、ＭＳＫ１、ＰＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＨＫ２またはＧＳＫ３−ベータなどの他のキナーゼに対する活性を示す。

したがって、本発明は、前記処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびに本発明の１または２以上の化合物の、かかる投与を必要としている患者への投与を含む、前記疾患の処置方法にも関する。

宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。

シグナル伝達経路を同定するため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調節させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338））または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的なテストシステムは、文献に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。

様々なアッセイシステムが、キナーゼ阻害剤を同定するために利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、γＡＴＰを用いて測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルが検出可能であるか、または全く検出不能である。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第二ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光により検出することができる（Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。

先行技術
WO 00/62781には、細胞容積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。
他のインダゾール誘導体が、タンパク質キナーゼ阻害物質として、WO 03/064397に記載されている。
他のインダゾール誘導体が、キナーゼ阻害物質として、WO 2003097610に記載されている。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062, J. Witherington et al.には、他のインダゾール誘導体の製造が記載されている。

他のインダゾール誘導体が、ＧＳＫ−３阻害物質として、WO 2003051847に記載されている。
Ｒｈｏキナーゼ阻害物質として作用するインダゾール誘導体の製造が、WO 2005035506から知られている。
タンパク質タウリン酸化阻害物質として作用するアミノインダゾールの製造が、WO 2004062662、FR 2848554、WO 2004022544およびFR 2844267に記載されている。

感染防止治療におけるキナーゼ阻害剤の使用は、C. Doerigにより、Cell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。
肥満におけるキナーゼ阻害剤の使用は、N. Perrottiにより、J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。

以下の参考文献には、疾患の処置におけるＳＧＫ阻害剤の使用が示唆および／または記載されている：
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.

3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65

5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.

7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Goebel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.

本発明は、式Ｉ

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^７）_２］_ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ^７）_２］_ｎＨｅｔ、−ＣＯＨｅｔまたは−ＣＯＡｒを示し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、−［Ｃ（Ｒ^７）_２］_ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ^７）_２］_ｎＨｅｔ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ、ＳＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ、Ｎ（Ａｒ）_２、ＮＨＨｅｔ、Ｎ（Ｈｅｔ）_２、ＮＡＡｒ、ＮＡＨｅｔ、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ａｒ、ＳＯ_２Ｈｅｔ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ａｒ）_２、ＳＯ_２ＮＨＨｅｔまたはＳＯ_２Ｎ（Ｈｅｔ）_２を示し、

Ｘは−ＣＲ^７Ｒ^８−、−ＣＲ^７Ｒ^８ＣＲ^９Ｒ^１０−または−ＣＲ^７Ｒ^８Ｃ（ＯＲ^９）Ｒ^１０−を示し、
ＹはＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０はそれぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ^１１は１〜６のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜５のＨ原子は、Ｆで置き換えられてもよく、

Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＲ^３、＝Ｓ、＝ＮＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換された１〜１０のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１、２または３のＣＨ_２基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^１１および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられてもよく、および／または、さらに、１〜７のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置き換えられてもよく、もしくは３〜７のＣ原子を有する環状アルキルを示し、

Ａｒはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ’、ＯＡｒ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）_２、ＮＨＨｅｔ、Ｎ（Ｈｅｔ）_２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ａｒ’、ＳＯ_２Ｈｅｔ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ａｒ’）_２、ＳＯ_２ＮＨＨｅｔおよび／またはＳＯ_２Ｎ（Ｈｅｔ）_２によって一、二、三または四置換され、

Ｈｅｔは、１〜４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、一または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これらはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｈｅｔ’、ＯＨｅｔ’、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ’、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）_２、ＮＨＨｅｔ’、Ｎ（Ｈｅｔ’）_２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ’、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ａｒ’、ＳＯ_２Ｈｅｔ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ’、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ａｒ’）_２、ＳＯ_２ＮＨＨｅｔ’またはＳＯ_２Ｎ（Ｈｅｔ’）_２、＝Ｓ、＝ＮＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されてもよく、

Ａｒ’は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−フェニル、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ−フェニル、ＳＯＡ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２−フェニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯ−フェニル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−フェニルおよび／またはＳＯ_２Ｎ（フェニル）_２で一、二、三または四置換されたフェニルを示し、

Ｈｅｔ’は、１〜４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、一または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これらはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ａｒ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ａｒ’）_２、＝Ｓ、＝ＮＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されてもよく、

ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２である、
で表される化合物、
およびその医薬的に有用な誘導体、塩、溶媒和物ならびに立体異性体、すべての比率におけるこれらの混合物に関する。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに式Ｉの化合物ならびにその医薬的に有用な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）慣用のアミノ保護基を加溶媒分解または水素化分解剤での処理により水素で置き換えるか、または
保護されたアミノ基を慣用の保護基で遊離させることにより、
加溶媒分解または水素化分解剤での処理によって、それらの官能性誘導体の１つからそれらを遊離すること、
または

ｂ）式ＩＩ

式中
Ｒ^１、Ｌはそれぞれ互いに独立して、Ｈまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ^２はＨを示し、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、

式ＩＩＩ

式中、ＸおよびＹは、請求項１に示された意味を有する
で表される化合物と反応させ、
当該アミノ保護基（単数または複数）を続けて切断すること、

ｃ）１位の窒素が任意に保護された、式Ｉの化合物における、１または２以上の基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および／またはＹを、例えば、
ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉ）ニトロ基を還元すること、
ｉｉｉ）アミノ基をアシル化し、必要に応じて続けて、１位の保護基を切断すること、
ｉｖ）エーテル基を開裂すること、
によって、１または２以上の基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および／またはＹに変換すること、
および／または、式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。

本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加物（adduction）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。

医薬的に有用な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とする、生物学的または医薬的応答を生じる医薬または医薬的活性成分の量を意味する。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーまたはエナンチオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、とくに本発明の化合物は、ラセミ化合物の形態である。

１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味はそれぞれ互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＲ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、XおよびＹは、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。

Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、

ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、

さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、

２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルもしくは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二、三または四置換されたフェニルを示し、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルなどである。

Ａｒ’は、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、

ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、

さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、

２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨ−ドフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルもしくは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、

さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、

１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、

１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、

テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または６−ピリジル、１−、２−、３−または−４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、

ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。

Ｈｅｔは好ましくは、１〜４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、一または二環式芳香族複素環を示し、これらはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されてもよい。

さらなる態様において、Ｈｅｔは特に好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、

さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、

１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換される。

Ｈｅｔ’は好ましくは、１〜２のＮおよび／またはＯ原子を有する、一環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されてもよい。
さらなる態様において、Ｈｅｔ’は特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換される。

Ｒ^１は好ましくはＨを示す。
Ｒ^２は好ましくは、Ｈまたは−ＣＯＡｒ、例えば、３−クロロ−または３−ブロモベンゾイルなどを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は好ましくはそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示す。

式Ｉで表される化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前記の基が上に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^１はＨを示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａまたは−ＣＯＡｒを示す；
Ｉｂにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示す；
Ｉｃにおいて、Ｘは、−ＣＲ^７Ｒ^８−または−ＣＲ^７Ｒ^８ＣＲ^９Ｒ^１０−を示す；
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜７のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい；
Ｉｅにおいて、Ａｒは非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二、三または四置換されたフェニルを示す；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、一または二環式芳香族複素環を示し、これはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されてもよい；

Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、

１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、

１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換される；

Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＨａｌで一置換される；

Ｉｉにおいて、Ｒ^１はＨを示し、，
Ｒ^２はＨ、Ａまたは−ＣＯＡｒを示し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｘは、−ＣＲ^７Ｒ^８−または−ＣＲ^７Ｒ^８ＣＲ^９Ｒ^１０−を示し、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０はそれぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜７のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい；

Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二、三または四置換されたフェニルを示し；
Ｈｅｔは、１〜４のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、一または二環式芳香族複素環を示し、これはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されてもよい；，
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
ならびに、その医薬的に有用な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率におけるこれらの混合物を含む。

本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体既知の方法により、正確には、既知の、前記反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体既知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。

所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにこれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体周知の方法により調製することができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、加溶媒分解または水素化分解剤による処理によって、それらの官能性誘導体の１つから、式Ｉの化合物を遊離することにより得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解のために好ましい出発物質は、対応する保護アミノおよび／またはヒドロキシル基を、１または２以上の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに含む以外は、式Ｉに一致するものであり、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を保有するものが好ましく、特に、Ｒ´−Ｎ基を有するものであり、ここで、Ｒ´は、ＨＮ基の代わりの、アミノ保護基を示し、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を保有するものであり、例えば、式Ｉと一致するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、−ＣＯＯＲ”基を有し、ここで、Ｒ”は、ヒドロキシル保護基を示すものである。
複数の、同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発物質の分子に存在することも可能である。互いに異なる保護基が存在する場合、多くの場合において、それらは選択的に切断することができる。

「アミノ保護基」なる表現は、一般に既知であり、化学反応からアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で行われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続反応）後に除去されるので、それらの性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。

「アシル基」なる表現は、本製造方法に関してより広い意味に解釈されるべきである。それは、脂肪族、芳香族脂式、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび、特に、アラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアラルカノイル；ベンゾイルまたはトリル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ等のアラルコキシカルボニル；およびＭｔｒ等のアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、またＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」なる表現は同様に、一般に既知でもあり、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で行われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、特に、前記の非置換または置換アリール基、アラルキル基またはアシル基、またアルキル基である。所望の化学反応または連続反応の後に除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルが含まれ、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

式Ｉの化合物をそれらの官能性誘導体から遊離させるのは、使用される保護基によって、例えば強酸、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸、また塩酸または硫酸のような他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行われる。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能であるが、常には必要でない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、および水である。上述した溶媒の混合物がさらに適している。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶媒を加えることなく過剰な量で、過塩素酸は９：１の比の酢酸と７０％過塩素酸の混合物の形態で使用される。開裂に対する反応温度は、好適には約０°と５０°の間であり、１５°と３０°（室温）との間で行われる。

基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例えば好ましくはジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、または１５〜３０°でジオキサン中の約３〜５ＮＨＣｌをを用いて切断されるが、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を使用して切断される。

水素化分解により除去される保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離物）は、例えば触媒（例えばパラジウム等の貴金属触媒、好ましくは活性炭のような担体上で）の存在下、水素で処理することにより切断される。この場合における適当な溶媒は、上述した溶媒、特に、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、またはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解は、原則として約０°と１００°の間の温度および約１ｂａｒと２００ｂａｒとの間の圧力、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、または２０〜３０°でメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上ギ酸アンモニウム（水素の代り）を使用して容易に行うことができる。

式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、続けてアミノ保護基（単数または複数）を切断することにより得ることができる。
式ＩＩの化合物において、「アミノ保護基」は好ましくはＢＯＣを意味する。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に既知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体既知の方法により調製することができる。

したがって、ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジアミノインダゾール−１−カルボキシレートの合成を、WO2003064397に記載のように行う。
これを置換ベンジルまたはヘテロアリールメチルイソシアネート類と反応させる。これらのイソシアネート類の合成は、対応するアミン類およびホスゲン類またはホスゲン類似体から、当業者に既知の方法によって、例えば、Org Lett. 5, 2005, 823-826に記載のように行う。

式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、当業者に既知の方法によって行う。当該反応は、一般的に、不活性溶媒において行われる。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、もしくは前述の溶媒の混合物である。

当該溶媒は特に好ましくは、ジクロロメタンである。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。

式Ｉの化合物は、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および／またはＹを、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えばメタノールまたはエタノールなどの、不活性溶媒中のラネーニッケルまたはＰｄ／炭素における水素化によって）、１または２以上の基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および／またはＹに変換することにより得ることもできる。

さらに、遊離アミノ基を、慣用の方法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化するか、もしくは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いて、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒において、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、アルキル化することができる。

エーテルの開裂を、当業者に周知の方法により行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの開裂の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの開裂物を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールまたはエタノール、もしくはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒにて行う。
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００°の温度にて鹸化することができる。

医薬的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において既知の手順により、様々な有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの医薬的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の医薬的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。一部の式Ｉで表される化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を医薬的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。

したがって、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムである。

医薬的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。

好ましい前記医薬的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

述べたように、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの医薬的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマレート、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

上記で述べたことに関して、本文脈における表現「医薬的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、以前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の医薬的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、以前は有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。

本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、したがって様々な鏡像体形態で存在し得る。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に既知の化学的もしくは物理的手段により鏡像体化合物に分離するか、または、それ自体を合成において用いることができる。

ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーを混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどである。

本発明はさらに、化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらをここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、これらの医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量、もしくは、活性成分のこの対応する部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に既知の方法を用いて製造することができる。

医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において周知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数または複数）または補助剤（単数または複数）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。

経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；溶液もしくは水性あるいは非水性液体中の懸濁液；食用発泡体もしくは発泡食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ医薬的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様に粉砕した医薬的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。

カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、形成する。

粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、これをふるいに通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、好適な風味剤と共に化合物を水性溶液に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより、形成することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどでコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。

本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態で、投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。
担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または一層通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、この医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の本発明の化合物および／または、この医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこのれら混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。

使用
本発明の化合物は、ＳＧＫ誘発疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。

したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が影響する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用に関する。
好ましいのは、ここでは、ＳＧＫである。

好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害の影響を受ける疾患の処置のための医薬の製造のための使用である。

本発明は、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症過程におけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍治療に適する。

本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止治療において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。

好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの医薬的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症過程におけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または防止のための、ならびに感染防止治療における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防のための医薬の製造のための使用である。

糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。

腎疾患は、好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
線維症および炎症過程は、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。

アッセイ
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにおいて試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から既知であり、当業者により容易に行うことができる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549参照）。
ＳＧＫ１タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法において判断することができる。

本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋（他に示さない限り）

ＨＰＬＣ法Ａ：
カラム：Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4.6 mm
溶離液：
Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
勾配：
０．０分４％のＢ
２．６分１００％のＢ
３．３分１００％のＢ
波長：２２０ｎｍ

ＨＰＬＣ法Ｂ：
以下の特徴を有する、HP 1100シリーズからのHewlett Packard System：
イオン源: エレクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。

流速：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターが、ＭＳのためのＤＡＤの後、流速を０．７５ｍｌ／分まで低減する。
カラム：
Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4.6 mm
溶媒：Merck KGaAからのLiChrosolv grade
溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．００８％のＴＦＡ）

勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
「極性」状態の勾配：
５％のＢ→１００％のＢ：０分〜３分
１００％のＢ：３分〜３．５分
１００％のＢ→５％のＢ：３．５分〜３．６分

ＨＰＬＣ法Ｃ：
Chromolith SpeedROD
RP-18e 50-4.6 mm

HPLC法 SiRod25_4p(極性化合物)

略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温

例１
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−メトキシベンジル）ウレア（“Ａ１”）の生成
１．１３．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジアミノインダゾール−１−カルボキシレート（１３．３ｍｍｏｌ）および２．０ｇの１−イソシアナートメチル−３−メトキシベンゼン（１２．３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで２４時間、４０ｍｌのジクロロメタン中で攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）による残留物の精製により、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［３−（３−メトキシベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（６４％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４１２。

１．２３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［３−（３−メトキシベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（８．５ｍｍｏｌ）を１６時間、４０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）と共に攪拌する。バッチを濃縮し、ロータリーエバポレーターにおいて、各回２０ｍｌのトルエンで３回蒸発させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール９：１）で精製する。乾燥により、２．３ｇの“Ａ１”（８７％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３１２；

以下の化合物が同様に得られる。

例２
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシベンジル）ウレア（“Ａ２”）の生成
５００ｍｇの１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−メトキシベンジル）ウレアを１０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、９１６μｌのＢＢｒ_３を加える。室温での２日後、混合物を１ｍｌのメタノールを用いて慎重にクエンチし、乾燥するまで蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ４：１）による精製により、４００ｍｇの１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシベンジル）ウレア（“Ａ２”）（８４％）を実質的に無色の固体として得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２９８。

例３
化合物１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］ウレアを、例１と同様に得る。
４０ｍｇのラセミ１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［１−（３−ニトロフェニル）エチル］ウレア（０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、室温で水素化する（触媒、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ）。反応バッチをフィルターにかけ、乾燥するまで蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（SiRod25_4p、水／アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）で精製し、２２ｍｇの１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）エチル］ウレア（“Ａ６”）（６０％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３１１。

例４
１−（３−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−フルオロベンジル）ウレア（“Ａ１４”）の生成を以下のスキームと同様に行う：

４．１５．００ｇの６−エトキシ−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（２０．８ｍｍｏｌ）、１０．４５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、５．０６ｇのトリエチルアミンおよび１．５２ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温で２４時間攪拌する。バッチを蒸発した後、酢酸エチルを加え、混合物を塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、有機相を分離、乾燥および蒸発させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘプタン−＞ＥＡ：ヘプタン９：１）による、残留物の精製により、９４０ｍｇ（４０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレートを得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４１１。

４．２５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレートを２０ｍｌのメタノール中室温で水素化する（触媒：ラネーニッケル０．５ｇ、水素の取り込み：３００ｍｌ）。反応バッチをろ過し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル７：３）により、３．３０ｇ（３６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロインダゾール−１−カルボキシレートを得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４４１。

４．３１２０ｍｇの１−フルオロ−３−イソシアナートメチルベンゼン（０．７９ｍｍｏｌ）を２７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロインダゾール−１−カルボキシレート（０．６６ｍｍｏｌ）に加え、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘプタン−＞６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル）で精製し、２５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−５−［３−（３−フルオロベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（６８％）を得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５６２。

４．４２５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−５−［３−（３−フルオロベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（４．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）と１６時間攪拌する。バッチを濃縮し、ロータリーエバポレーターで各回２０ｍｌのトルエンで、３回蒸発させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：メタノール９：１）で精製する。対応する分画の蒸発により、５０ｍｇの１−（３−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−フルオロベンジル）ウレア（“Ａ１４”）（３１％）を得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３６２。

以下の化合物を同様に得る。

例５
７０ｍｇの１−（３−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−フルオロベンジル）ウレアを２ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１０５μｌのＢＢｒ_３を加える。室温での２４時間後、混合物を１ｍｌのメタノールを用いて慎重にクエンチし、乾燥するまで蒸発させる。ＲＰ−１８シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル／水）による精製により、１５ｍｇの１−（３−アミノ−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−フルオロベンジル）ウレア（“Ａ１５”）を実質的に無色の固体（２２％）として得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３３４。

例６
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア（“Ａ２０”）の生成

６．１７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジアミノインダゾール−１−カルボキシレート（３．１ｍｍｏｌ）および５３２ｍｇの１−（２−イソシアナートエチル）−３−メトキシベンゼン（３．０ｍｍｏｌ）を室温で２４時間、１０ｍｌのジクロロメタン中で攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離、乾燥および蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）による残留物の精製により、７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート（５３％）を得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４２６。

６．２７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート（１．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）と１６時間攪拌する。バッチを濃縮し、ロータリーエバポレーターにおいて各回１０ｍｌのトルエンで、３回蒸発させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール９：１）で精製する。乾燥により、１２０ｍｇの“Ａ２０”（２２％）を得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３２６。

例７
１−［３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−（２，５−ジフルオロベンジル）ウレア（“Ａ２１”）の製造を、以下のスキームと同様に行う：

７．１９３ｍｇの３−クロロベンゾイルクロリドを、２００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ、例１．１と同様の生成）、２．０ｍｌのピリジン、８ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび１００μｌのジオキサンの混合物に加え、混合物を９０℃で２４時間攪拌する。冷却の後、バッチを蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥＡ３：２）で精製し、９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−５−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレート（３４％）を得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５５６。

７．２９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−５−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）ウレイド］インダゾール−１−カルボキシレートを３ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）と１６時間攪拌する。バッチを蒸発させ十分に乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥＡ９：１）による残留物の精製により、２３ｍｇの１−［３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−（２，５−ジフルオロベンジル）ウレア（“Ａ２１”）を無色の粉末（３１％）として得る、ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４５６。

以下の化合物を同様に得る。

以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims

群

から選択される化合物、
またはその塩、溶媒和物あるいは立体異性体、すべての比率におけるこれらの混合物。