CN101489551A - 氨基吲唑脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了新的式(I)的氨基吲唑脲衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y具有权利要求1中所示的含义。所述氨基吲唑脲衍生物是SGK抑制剂，可用于治疗SGK相关的疾病和病症如糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂异常)、全身性和肺压力过高、心血管疾病和肾疾病，更通常用于任何类型的纤维化和炎症过程。

Description

氨基吲唑脲衍生物
发明背景
本发明基于发现新化合物的目的，所述新化合物具有有价值的性质，特别是那些可用于制备药物的新化合物。
本发明涉及化合物，其中抑制、调节和/或调控激酶、特别是细胞容积调节的人激酶h-sgk(人血清和糖皮质激素依赖性激酶或SGK)的信号转导起作用，还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及化合物用于治疗SGK诱导的疾病的用途。
具有SGK-1、SGK-2、SGK-3同工型的SGK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族(WO 02/17893)。
根据本发明的化合物优选是SGK-1的选择性抑制剂。此外它们可以是SGK-2和/或SGK-3的抑制剂。
详细而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控SGK信号转导的化合物、包含这些化合物的组合物以及它们治疗SGK诱导的疾病和病痛的使用方法，所述疾病和病痛如糖尿病(Diabetes)(例如糖尿病(Diabetes mellitus)、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变)、肥胖症、代谢性综合征(血脂异常)、全身性和肺压力过高(pulmonale Hypertonie)、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥厚和心机能不全、动脉硬化)和肾疾病(例如肾小球硬化、肾硬化、肾炎、肾病变、电解质排泄障碍)，通常是任何类型的纤维化和炎症过程(例如肝硬化、肺纤维化、纤维性胰腺炎、风湿病和关节病、局限性回肠炎、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、癜痕形成、阿尔茨海默病)。
根据本发明的化合物也可抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤治疗。
根据本发明的化合物也用于治疗消化性溃疡，特别就由应激触发的形式而言。此外，根据本发明的化合物用于治疗凝血病，例如异常纤维蛋白原血症、低转变素原血症(
Figure A200780026970D0012104137QIETU
)、B型血友病、Stuart-Prower缺乏、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进(Hyperfibrinolyse)、免疫性凝血病(Immunokoagulopathie)或复合性凝血病，以及还用于神经元兴奋性，例如癫痫。根据本发明的化合物也可治疗性地用于治疗青光眼或白内障。此外，根据本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染疗法。根据本发明的化合物也可治疗性地用于增加学习能力和注意力。而且，根据本发明的化合物对抗细胞老化和应激，因此增加老年人的预期寿命和适应性。
此外，根据本发明的化合物用于治疗耳鸣。
因此，鉴定特异性抑制、调节和/或调控SGK信号转导的小化合物是合乎需要的，也是本发明的目的。
已发现：根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理性质，同时具有良好的耐受性。
特别地，它们显示抑制SGK的性质。
根据本发明的化合物还显示对其他激酶如Aurora-B、MARPK2、MSK1、PPK2、DYRK3、CHK2或GSK3-β的活性。
因此，本发明涉及作为药物和/或药物活性成分用于治疗和/或预防所述疾病的根据本发明的化合物、根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，包括对需要这种施用的患者施用一种或多种根据本发明的化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于试验研究是受到关注的，因为它们提供用于治疗人疾病的模型。
为了鉴定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，科学家们已开发适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联反应的某些阶段，可利用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2001，351，95-105)。根据本发明的化合物也可用作测试动物和/或细胞培养模型或在本申请中提及的临床疾病中的激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员众所周知的技术。使用底物、例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3,333-338页)或碱性髓磷脂蛋白确定激酶活性的一般测试系统在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535页)中描述。
各种测定系统可应用于鉴定激酶抑制剂。在闪烁接近测定法(Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和FlashPlate测定法中，使用γATP测量作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测减少或完全没有的放射性信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其他非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸抗体。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。这种结合可使用二抗过氧化酶缀合的抗绵羊抗体、通过化学发光法检测(Ross等人，Biochem.J.，2002，366,977-981)。
现有技术
WO 00/62781描述了包含细胞容积调节性人激酶H-SGK抑制剂的药物的用途。
其他吲唑衍生物在WO 03/064397中描述为蛋白激酶抑制剂。
其他吲唑衍生物在WO 2003097610中描述为激酶抑制剂。
在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)3059-3062中，J.Witherington等人描述了其他吲唑衍生物的制备。
其他吲唑衍生物在WO 2003051847中被公开作为GSK-3抑制剂。
用作Rho激酶抑制剂的吲唑化合物的制备从WO 2005035506中已知。
用作蛋白Tau磷酸化抑制剂的氨基吲唑的制备在WO 2004062662、FR2848554、WO 2004022544和FR2844267中公开。
激酶抑制剂在抗感染疗法中的用途由C.Doerig在Cell.Mol.Biol.Lett.Vol.8，No.2A，2003，524-525中描述。
激酶抑制剂在肥胖症中的用途由N.Perrotti在J.Biol.Chem.2001年3月23日；276(12)：9406-9412中描述。
下述参考文献提出和/或描述了SGK抑制剂在疾病治疗中的用途：
1：Chung EJ、Sung YK、Farooq M、Kim Y、Im S、Tak WY、HwangYJ、Kim YI、Han HS、Kim JC、Kim MK.“cDNA微阵列人肝细胞癌基因表达分析”，Mol Cells.2002；14；382-7。
2：Brickley DR、Mikosz CA、Hagan CR、Conzen SD.“血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶-1(SGK-1)的遍在蛋白修饰”，J Biol Chem.2002；277：43064-70。
3：Fillon S、Klingel K、Warntges S、Sauter M、Gabrysch S、PestelS、Tanneur V、Waldegger S、Zipfel A、Viebahn R、Haussinger D、BroerS、Kandolf R、Lang F.“慢性病毒性肝炎中丝氨酸-苏氨酸激酶hSGK1的表达”，2002；12：47-54。
4：Brunet A、Park J、Tran H、Hu LS、Hemmings BA、Greenberg ME.“蛋白激酶SGK通过磷酸化分叉头型转录因子FKHRL1(FOXO3a)而调节存活信号”，Mol CellBiol 2001；21：952-65。
5：Mikosz CA、Brickley DR、Sharkey MS、Moran TW、Conzen SD.“糖皮质激素受体介导的对细胞调亡的保护作用与诱导丝氨酸/苏氨酸存活激酶基因sgk-1相关”，J Biol Chem.2001；276：16649-54。
6：Zuo Z、Urban G、Scammell JG、Dean NM、McLean TK、AragonI、Honkanen RE.“丝氨酸/苏氨酸磷酸酶5型(pp5)是糖皮质激素受体介导的生长抑制的负性调节剂”，Biochemistry.1999；38：8849-57。
7：Buse P、Tran SH、Luther E、Phu PT、Aponte GW、Firestone GL.“哺乳动物肿瘤细胞中血清-和糖皮质激素诱导性蛋白激酶Sgk的细胞周期和激素控制-抗增殖和增殖细胞信号途径的新聚集点”，J Biol Chem.1999；274：7253-63。
8：M.Hertweck、C.
Figure A200780026970D0015104335QIETU
、R.Brumeister：C.elegans“SGK-1是控制应激响应和寿命的Akt/PKB激酶复合物的关键组分”，DevelopmentalCell，Vol.6,577-588，2004年4月。
发明概述
本发明涉及式I化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构、包括其所有比例的混合物，
Figure A200780026970D00151
其中：
R1、R2     彼此独立，各自表示H、A、-[C(R7)2]nAr、-[C(R7)2]nHet、-COHet
           或-COAr；
R3、R4、R5  彼此独立，各自表示H、A、Hal、OH、OA、-[C(R7)2]nAr、
           -[C(R7)2]nHet、OAr、OHet、SH、SA、SAr、SHet、NH2、
           NHA、NAA’、NHAr、N(Ar)2、NHHet、N(Het)2、NAAr、NAHet、
           SOA、SOAr、SOHet、SO2A、SO2Ar、SO2Het、NO2、CN、
           COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、
           NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、
           NASO2A、CHO、COA、COAr、COHet、SO3H、SO2NH2、
           SO2NHAr、SO2N(Ar)2、SO2NHHet或SO2N(Het)2；
X          表示-CR7R8-、-CR7R8CR9R10-或-CR7R8C(OR9)R10-；
Y          表示Ar或Het；
R7、R8、R9、R10 彼此独立，各自表示H或A；
R11        表示具有1-6个C原子的烷基，其中1-5个H原子可被F代替；
A、A’        彼此独立，各自表示未取代或被R3、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基
              氧)单-、二-或三取代的具有1-10个C原子的烷基，其中1、2
              或3个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR11和/或被-CH＝CH-
              基团代替，和/或此外1-7个H原子可被F和/或Cl代替；
              或具有3-7个C原子的环烷基；
Ar            表示苯基、萘基或联苯基，其是未取代的或被下列基团单-、二
              -、三-或四-取代：A、Hal、OH、OA、Ar’、OAr’、Het、OHet、
              SH、SA、SAr’、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、
              NHHet、N(Het)2、NAAr’、NAHet、SOA、SOAr’、SOHet、
              SO2A、SO2Ar’、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、
              CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、
              NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、
              COAr’、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、
              SO2NHHet和/或SO2N(Het)2；
Het           表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱
              和或芳香族杂环，其可被下列基团单-、二-或三取代：A、Hal、
              OH、OA、Ar、OAr、Het’、OHet’、SH、SA、SAr’、SHet’、
              NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet’、N(Het’)2、
              NAAr’、NAHet’、SOA、SOAr’、SOHet’、SO2A、SO2Ar’、
              SO2Het’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、
              CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、
              NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet’、
              SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHet’或
              SO2N(Het’)2、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基氧)；
Ar’          表示未取代或被下列基团单-、二-、三-或四取代的苯基：A、
              Hal、OH、OA、O-苯基、SH、SA、NH2、NHA、NAA’、NH-
              苯基、SOA、SO-苯基、SO2A、SO2-苯基、NO2、CN、COOH、
              COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、
           NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、
           CHO、COA、CO-苯基、SO3H、SO2NH2、SO2NH-苯基和/或
           SO2N(苯基)2；
Het’      表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱
           和或芳香族杂环，其可被下列基团单-、二-或三取代：A、Hal、
           OH、OA、NH2、NHA、NAA’、SOA、SOAr’、SO2A、SO2Ar’、
           NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、
           NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、
           NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、SO3H、SO2NH2、
           SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基氧)；
Hal        表示F、Cl、Br或I；
n          表示0、1或2。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将它们如下通过用溶剂分解剂或氢解剂处理而从它们的一种功能性衍生物中释放，
通过用溶剂分解剂或氢解剂处理而用氢替代常规的氨基保护基或者释放出由常规保护基保护的氨基；或
b)使式II化合物
Figure A200780026970D00171
其中
R1、L彼此独立，各自表示H或氨基保护基；
R2表示H；且
R3、R4和R5具有权利要求1中所示的含义；
与式III化合物反应，
Figure A200780026970D00181
其中X和Y具有权利要求1中所示的含义；
随后裂除一个或多个氨基保护基；
c)将其中1位的氮任选被保护的式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y转化成一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y；
例如通过以下进行：
i)将酯基水解成羧基，
ii)还原硝基，
iii)酰化氨基，随后酌情裂除1位的保护基，
iv)断裂醚基，
和/或将式I的碱或酸转化成其一种盐。
本发明还涉及立体异构体(E、Z异构体)和这些化合物的水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物理解为由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子在化合物上的加合。例如，溶剂合物是单或二水合物或醇化物。
例如，药学上可用的衍生物理解为根据本发明化合物的盐，以及所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物理解为用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在生物体中快速断裂以形成根据本发明的活性化合物。
这些也包括根据本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如例如在int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
术语“有效量”指的是引起组织、系统、动物或人中例如由研究人员或医生寻求或针对的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”指的是与未接受此量的相应受治疗者比较具有下列结果的量：改良的治疗、愈合、预防或消除疾病、综合征、病症、病痛、障碍或副作用或还减轻疾病、病痛或障碍的进展。
术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映体或对映异构体例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比例的混合物。
这些是特别优选的立体异构体化合物的混合物，特别地，根据本发明的化合物是外消旋物形式。
对于出现一次以上的所有基团，它们的含义彼此独立。
在上文或下文中，除非另有明确说明，基团和参数R1、R2、R3、R4、R5、X和Y具有对式I所示的含义。
A表示烷基，其是未支化(线性)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar例如表示苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基-苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(甲基-磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基-苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧甲基苯基、邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示未取代的或被下列基团单-、二-、三-或四取代的苯基：A、Hal、OH和/或OA，例如邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
Ar’优选表示苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基-苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(甲基-磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基-苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧甲基苯基、邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
不考虑其他取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基也可以是部分或全部氢化的。因此，Het也可表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780026970D0022111909QIETU
(benzodioxepin)-6-或-7-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环，其可被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
在进一步的实施方案中，Het特别优选表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，其中每个基团为未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
Het’优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以未取代或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
在进一步的实施方案中，Het’特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中每个基团为未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
R1优选表示H。
R2优选表示H或-COAr，例如3-氯-或3-溴苯甲酰基。
R3、R4、R5彼此独立，优选表示H、Hal、OH或OA。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，因而其可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及式I化合物，其中所述基团的至少一种具有一种如上所示的优选含义。化合物的一些优选基团可通过符合式I的下列子式Ia至Ii来表示，且其中未详细指定的基团具有对式I所示的含义，但是其中
在Ia中，R1表示H，
        R2表示H、A或-COAr；
在Ib中，R3、R4、R5彼此独立，各自表示H、Hal、OH或OA；
在Ic中，X表示-CR7R8-或-CR7R8CR9R10-；
在Id中，A表示具有1-10个C原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和
        /或Cl替代；
在Ie中，Ar表示未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-、三-或四
        取代的苯基；
在If中，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂
        环，其可被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；
在Ig中，Het表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、
        2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、
        3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、
        2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-
        或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二
        唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、
        1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、
        吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、
        1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、
        1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁
        唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-
        苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或
        7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、
        3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉
        基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、
        5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-
        基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-
        苯并噁二唑-5-基，其中每个基团为未取代的或被A、Hal、OH
        和/或OA单-、二-或三取代；
在Ih中，Het表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、
        2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、
        3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、
        2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-
        或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二
        唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、
        1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基
        或吡嗪基，其中每个基团为未取代的或被Hal单取代；
在Ii中，R1表示H，
        R2表示H、A或-COAr；
        R3、R4、R5彼此独立，各自表示H、Hal、OH或OA；
        X表示-CR7R8-或-CR7R8CR9R10-；
        Y表示Ar或Het；
        R7、R8、R9、R10彼此独立，各自表示H或A；
        A表示具有1-10个C原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和
        /或Cl替代；
        Ar表示未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-、三-或四
        取代的苯基；
        Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂
        环，其可被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；
        Hal表示F、Cl、Br或I；
和其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
此外，根据本发明的化合物以及用于其制备的原料通过本身已知的、如在文献(例如在标准工具书中如Houben-Weyl，“有机化学方法”，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，确切地说在已知且适于所述反应的反应条件下制备。也可使用此处未详细提及的本身已知的变通方式。
如需要，也可通过不将它们从反应混合物中分离、而直接将它们进一步转化成根据本发明的化合物，而原位形成原料。
起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则它们可通过本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过用溶剂分解剂或氢解剂处理从而将式I化合物从它们的一种功能衍生物中释放而获得。
优选的用于溶剂分解或氢解的原料是别的方面符合式I但包含对应的受保护氨基和/或羟基而不是一种或多种游离氨基和/或羟基的那些，优选携带氨基保护基而不是与N原子键合的H原子的那些，特别是携带其中R’表示氨基保护基的R’-N基团而不是HN基团的那些，和/或携带羟基保护基而不是羟基H原子的那些，例如符合式I但携带其中R”表示羟基保护基的-COOR”基团而不是-COOH基团的那些。
在原料分子中也可能存在多个相同或不同的受保护氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，则在很多情况下它们可选择性断裂。
表述“氨基保护基”在通用术语中是已知的，并且涉及适于保护(阻断)氨基以防化学反应但是在分子中其他位置已经进行所需化学反应后容易去除的基团。典型的这种基团特别是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需反应(或反应序列)后被去除，所以它们的类型和大小不再是关键的；但是，优选具有1-20个、尤其1-8个C原子的那些。表述“酰基”就本方法而言应作最广义的理解。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸、特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其芳烷氧基羰基的酰基。这种酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
表述“羟基保护基”同样在通用术语中已知，并且涉及适于保护羟基以防化学反应但是在分子中其他位置已经进行所需化学反应后容易去除的基团。典型的这种基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要，因为它们在所需化学反应或反应序列后被去除；优选具有1-20个、尤其1-10个C原子的那些。羟基保护基的实例尤其是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
将式I化合物从它们的功能衍生物中释放，取决于所用保护基，例如使用强酸、有利地使用TFA或高氯酸，还使用其他强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。可能存在另外的惰性溶剂，但不总是必需的。适合的惰性溶剂优选是有机的，例如羧酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如DMF；卤代烃，如二氯甲烷；此外还有醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。此外，上述溶剂的混合物也是适合的。TFA优选过量使用，但不加入另外的溶剂；高氯酸优选以比例9∶1的乙酸和70％高氯酸混合物的形式使用。用于断裂的反应温度有利地在约0至约50℃，优选15至30℃(室温)。
例如，BOC、OBut和Mtr基团可优选使用含TFA的二氯甲烷或使用含约3至5N HCl的二噁烷于15至30℃断裂，FMOC基可使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5至50％溶液于15至30℃断裂。
例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，有利地在支撑物如碳上)存在下用氢处理，可以断裂可氢解去除的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释出脒基)。此处适合的溶剂是如上所示的那些，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。氢解通常在约0至100℃的温度和约1至200巴的压力、优选在20-30℃和1-10巴进行。例如在5至10％Pd/C上在甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30℃，CBZ基团的氢解非常成功。
此外，式I化合物可优选通过使式II化合物与式III化合物反应、随后断裂氨基保护基而获得。在式II化合物中，“氨基保护基”优选表示BOC。
式II和式III的起始化合物通常是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可通过本身已知的方法制备。因此，3，5-二氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成如WO2003064397中所述进行。
使其与取代的异氰酸苄酯或杂芳基甲酯反应。
这些异氰酸酯的合成由相应的胺和光气或光气类似物、通过本领域技术人员已知的方法进行，如例如Org Lett.5，2005，823-826中所述。
式II化合物与式III化合物的反应通过本领域技术人员已知的方法进行。该反应通常在惰性溶剂中进行，适合的惰性溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。该溶剂特别优选是二氯甲烷。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天；反应温度为约-30℃至140℃，通常为约-10℃至90℃，尤其为约0℃至约70℃。
此外，式I化合物可通过将基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y转化为一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y而获得，例如将硝基还原至氨基(例如通过在Raney镍或Pd/碳上、在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)。
此外，游离氨基可使用酰氯或酸酐以常规方式酰化，或者使用未取代或取代的卤代烷、有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下、在-60℃至+30℃的温度烷基化。
醚的断裂通过本领域技术人员已知的方法进行。醚如甲醚断裂的标准方法是使用三溴化硼。
可氢解去除的基团、例如苄醚的断裂可例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，有利地在支撑物如碳上)存在下处理而断裂。此处适合的溶剂是如上所示的那些，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。氢解通常在约0至100℃的温度和约1至200巴的压力、优选在20-30℃和1-10)巴进行。
酯可例如使用乙酸或使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中、在0至100℃的温度皂化。
药物盐和其他形式
所述根据本发明的化合物可以以它们最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括使用以其药学上可接受盐形式的这些化合物，其可通过本领域已知的操作从各种有机和无机酸和碱得到。式I化合物的药学上可接受盐形式大部分通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则它的一种适合盐可通过使化合物与适合的碱反应以得到对应的碱加成盐而形成。例如这种碱是：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。同样包括式1化合物的铝盐。就某些式1化合物而言，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机酸和无机酸处理这些化合物而形成，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其他无机酸及其对应盐，如硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其他有机酸及其对应盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式1化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(Galacterat)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(Pamoat)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这并不表示限定。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(Ill)盐、锰(Il)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这并不旨在表示限定。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱得到的式1化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺的盐，还包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(Hydrabamin)、异丙氨、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，但是这并不旨在表示限定。
包含碱性氮基团的本发明化合物可使用下列试剂季铵化，所述试剂如(C1-C4)卤代烷，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)卤代烷，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)卤代烷，例如苄基氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可使用这种盐来制备。
上述优选的药物盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但是这并不旨在表示限定。
式I的碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触从而以常规方式形成盐而制备。游离碱可通过将盐形式与碱接触且以常规方式分离游离碱而再生。就某些物理性质如极性溶剂中的溶解度而论，游离碱形式在某些方面不同于其对应盐形式；但是，对于本发明的目的，盐在其他方面相当于其各自游离碱形式。
如所提及，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属和胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
根据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式与足够量的所需碱接触从而以常规方式引起盐的形成而制备。游离酸可通过将盐形式与酸接触且以常规方式分离游离碱而再生。就某些物理性质如极性溶剂中的溶解度而论，游离酸形式在某些方面不同于其对应盐形式；但是，对于本发明的目的，盐在其他方面相当于其各自游离酸形式。
如果根据本发明的化合物包含超过一个能形成这种类型药学上可接受盐的基团，那么本发明还包括多重盐。例如，典型多重盐形式包括酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐(Difumarat)、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但是这并不旨在表示限定。
就上述而言，可见本发明的表述“药学上可接受的盐”用来表示包含一种其盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式相比活性成分的游离形式或早期所用的活性成分的任何其他盐形式赋予活性成分改善的药动学性质。活性成分的药学上可接受盐形式还可首次提供该活性成分以早期不具有的所需药动学性质，并且就其在体内的疗效而言甚至对该活性成分的药动学有积极影响。
由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可以是手性的，因此可以以各种对映体形式出现。因此，它们可以以外消旋体或旋光形式存在。
由于根据本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可以不同，可取的是使用对映体。在这些情况下，终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员已知的化学或物理手段分离成对映体化合物，或甚至就此在合成中使用。
就外消旋胺而言，非对映体通过与旋光拆分剂反应而从混合物中形成。适合拆分剂的实例是旋光酸，如R和S型的酒石酸、双乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光樟脑磺酸。借助于旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其他碳水化合物衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸酯聚合物固定于硅胶上)的色谱对映体拆分法也是有利的。用于这种目的的适合洗脱剂是水性或醇性溶剂混合物，例如以82:15:3比例的己烷/异丙醇/乙腈。
此外，本发明涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，特别是通过非化学方法。此处，它们和至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂一起以及如果需要与一种或多种更多活性成分组合可转化成适合的剂型。
而且，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物和任选的赋形剂和/或佐剂的药物。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式施用。例如，这种单位可包含0.5mg至1g、优选1mg至700mg、尤其优选5mg至100mg根据本发明的化合物，取决于所治疗状态、施用方法及患者的年龄、体重和状态，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式施用。优选的剂量单位制剂是包含如上所示日剂量或部分剂量或者其相应部分的活性成分的那些。此外，这种类型的药物制剂可使用药学领域中众所周知的方法制备。
药物制剂可适用于经由任何所需适合方法的施用，例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这种制剂可使用所有药学领域已知的方法、例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种佐剂组合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以分立单位如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂施用。
因此，例如以片剂或胶囊形式口服施用的情况下，活性成分组分可与口服、无毒且药学上可接受的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等组合。粉末通过将化合物粉碎成适当细微的大小并将其与以类似方式粉碎的药学赋形剂如可食用碳水化合物、例如淀粉或甘露醇混合而制备。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过如上所述制备粉末混合物并将其填充至成形明胶壳而制备。助流剂和润滑剂如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇的固体形式可加至粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便胶囊被服用后提高药物的利用度。
此外，如需要或必要，适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料也可掺合至混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、从玉米制得的增甜剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂可通过例如制备粉末混合物、制粒或干压混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂而配制。粉末混合物通过如上所述的混合以适合方式粉碎的化合物与稀释剂或基质、任选与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出延迟剂如石蜡、吸收促进剂如季盐(
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 Salz)、和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合而制备。粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并挤压过筛而制粒。作为制粒的替代方案，可将粉末混合物通过压片机，得到不均匀形状的块团，将其打碎形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油而润滑，以便防止粘附片剂铸造模具。然后压制经润滑的混合物形成片剂。根据本发明的化合物还可与自由流动惰性赋形剂组合，然后直接压制以形成片剂，而不进行制粒或干压步骤。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明的保护层。染料可加至这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位形式制备，以致给定量包含预先指定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物与适合调味剂溶解于水性溶液而制备，而酏剂用无毒醇性载体制备。悬液可通过将化合物分散于无毒载体中而配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然增甜剂或糖精、或其他人工增甜剂等。
如需要，口服施用的剂量单位制剂可包封于微囊中。制剂也可以以这种方式制备，以使得释放被延长或延迟，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。
根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送系统形式如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体施用。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可使用单克隆抗体作为化合物分子所偶联的个体载体而递送。化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基-苯酚(Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚(Polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。此外，化合物可偶联至一类适于实现药物控制释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε一己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂可以以用于与受者表皮长期、紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如活性成分可通过离子电渗疗法由硬膏剂递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中常用术语所述。
适于局部施用的药物组合物可配制成软膏剂、乳膏、悬液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油剂。
为了治疗眼或其他外部组织如口腔和皮肤，制剂优选以局部软膏剂或乳膏应用。在配制以形成乳膏的情况下，活性成分可与石蜡族(paraffinischen)或水混溶性乳膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油乳膏基质或油包水基质配制形成乳膏。
适于局部施用至眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适合的载体，特别是水性溶剂中。
适于局部施用于口的药物制剂包括糖锭(Lutschtabletten)、锭剂(Pastillen)和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂和灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包括颗粒大小例如为20-500微米的粗粉，其以从鼻中吸入方式施用，即经由鼻道自靠近鼻放置的包含粉末的容器快速吸入。
适合作为含有液体作为载体物质的鼻喷雾剂和滴鼻剂施用的制剂包括水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包括细微粒粉或雾，其可通过各种类型含有气溶胶的加压分配器、喷雾器或吸入器产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓剂、止血塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水性无菌注射液，借助溶质以使制剂与待治疗受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬液，其可包含悬浮介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器中如密封安瓿和小瓶施用，并以冷冻干燥(冻干)状态贮存，以使在临使用前仅需加入无菌载体液体如注射用水。依照处方制备的注射溶液和悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
毋庸置疑，就制剂的特殊类型而言，除上面特别提及的组分之外，制剂还可包括本领域常用的其他活性剂；因此，例如适于口服施用的制剂可包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如人或动物的年龄和重量、需要治疗的确切病症及其严重度、制剂性质和施用方法，并由治疗医生或兽医来最终确定。但是，用于治疗的根据本发明化合物的有效量通常为0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重每天，特别通常为1至10mg/kg体重每天。因此，对于重量为70kg的成年哺乳动物的每天实际量通常为70至700mg，这种量可以作为每天单个剂量或者更通常每天以一系列部分剂量(例如两、三、四、五或六次)施用，以使日总剂量相同。其盐或溶剂合物或生理功能性衍生物的有效量可确定为根据本发明化合物本身的有效量的部分。可认为类似的剂量适于治疗上面所提及的其他状态。
此外，本发明涉及含有至少一种根据本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物和至少一种另外药物活性成分的药物。
本发明还涉及由下列分立包装组成的组合(药盒)：
(a)有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的另外药物活性成分。
该组合包括适合的容器，如盒、独立瓶、包或安瓿。例如，该组合可包括分立安瓿，每个安瓿包含溶解或冻干形式的有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，与有效量的另外药物活性成分。
用途
本化合物适合作为药物活性成分用于哺乳动物、特别用于人以治疗SGK诱导的疾病。
因此，本发明涉及根据权利要求1的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗其中激酶信号转导的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。此处优选SGK。
优选根据权利要求1的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗受根据权利要求1的化合物抑制SGK的影响的疾病的药物中的用途。
本发明包括根据权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：糖尿病(例如糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变)、肥胖症、代谢综合征(血脂异常)、全身性和肺压力过高、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥厚和心机能不全、动脉硬化)和肾疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄障碍)，通常是任何类型的纤维化和炎症过程(例如肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、局限性回肠炎、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、癜痕形成、阿尔茨海默病)。
根据本发明的化合物还可抑制癌症、肿瘤细胞和肿瘤转移的生长，因而适用于肿瘤治疗。
此外，根据本发明的化合物用于治疗凝血病，例如异常纤维蛋白原血症、低转变素原血症、B型血友病、Stuart-Prower缺乏、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫性凝血病或复合性凝血病，以及还用于神经元兴奋性，例如癫痫。根据本发明的化合物也可治疗性地用于治疗青光眼或白内障。此外，根据本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染疗法。根据本发明的化合物也可治疗性地用于增加学习能力和注意力。
优选根据权利要求1的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂异常)、全身性和肺张力亢进、心血管疾病和肾疾病，通常是任何类型的纤维化和炎症过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血病、神经元兴奋性、青光眼、白内障、细菌感染和抗感染疗法、用于增加学习能力和注意力、用于治疗和预防细胞老化和应激。
糖尿病优选糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变。
心血管疾病优选心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥厚、心机能不全和动脉硬化。
肾疾病优选肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄障碍。
纤维化和炎症过程优选肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、局限性回肠炎、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、癜痕形成、阿尔茨海默病。
测定法
实施例中所述的根据本发明的化合物以下述测定法测试，发现它们具有激酶抑制活性。更多的测定法根据文献已知，并且可容易地由本领域技术人员实施(参见例如Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.BioL Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer lnst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。SGK1蛋白激酶抑制可以以滤膜结合法来确定。
在上下文中，所有温度都以℃表示。在下列实施例中，“常规处理”表示：如有必要，加入水，如有必要将pH调节到2至10，取决于终产物的组成，该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经硅胶色谱法和/或结晶法纯化。硅胶上的Rf值；洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇9:1。
质谱法(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
            FAB(快速原子轰击)(M+H)+
            ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另有指出)
HPLC方法A：
柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm
洗脱剂：A：水+0.1％ TFA
        B：乙腈+0.1％ TFA
梯度：  0.0分钟  4％ B
        2.6分钟  100％ B
        3.3分钟  100％ B
波长：220nm
HPLC方法B：
HP 1100系列的Hewlett Packard System，具有下列特征：
离子源：电喷雾(正离子模式)；扫描：100-1000m/e；碎裂电压：60V；气
体温度：300℃；DAD：220nm。
流速：2.4ml/分钟。所用分流器减少DAD后用于MS的流速至0.75ml/分钟。
柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm
溶剂：Merck KGaA的LiChrosolv级别
溶剂A：H2O(0.01％ TFA)
溶剂B：乙腈(0.008％ TFA)
梯度：20％ B→100％ B：0分钟至2.8分钟
      100％ B：2.8分钟至3.3分钟
      100％ B→20％ B：3.3分钟至4分钟
“极性”条件的梯度：5％ B→100％ B：0分钟至3分钟
                   100％ B：3分钟至3.5分钟
                   100％ B→5％ B：3.5分钟至3.6分钟
HPLC方法C：
Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm
HPLC法SiRod25_4p(对于极性化合物)
  
时间/分钟 ％H2O+0.1％ TFA ％乙腈+0.1％ TFA 流速/(ml/分钟)
0.0 99 1 3.00
1.0 99 1 3.00
3.5 0 100 3.00
5.0 0 100 3.00
5.1 99 1 3.00
6.0 99 1 3.00
缩写：
DCM＝二氯甲烷   EA＝乙酸乙酯   PE＝石油醚   RT＝室温
实施例1
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲氧基苄基)脲(“A1”)的制备
1.1 在RT将3.3g 3，5-二氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯(13.3mmol)和2.0g 1-异氰酸甲酯基-3-甲氧基苯(12.3mmol)在40ml二氯甲烷中搅拌24小时。将反应混合物用水洗涤，分离有机相，干燥并蒸发。经柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残余物，得到3.5g 3-氨基-5-[3-(3-甲氧基苄基)-脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(64％)；MS-FAB(M+H+)＝412。
1.2 将3.5g 3-氨基-5-[3-(3-甲氧基苄基)-脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯与40ml HCl/二噁烷(4M)搅拌16小时。将该物料在旋转蒸发器中浓缩并蒸发三次，每次用20ml甲苯。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇9:1)。干燥，得到2.3g“A1”(87％)；MS-FAB(M+H+)＝312；
Figure A200780026970D00401
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 11,14(1H，s)，8,33(1H，s)，7,67(1H，s)，7,25(1H，t，J＝8,4Hz)，7,17-7,20(1H，m)，7,11-7,13(1H，m)，6,89-6,91(2H，m)，6,81-6,83(1H，m)，6,52(1H，t，5,9Hz)，5,14，(2H，s)，4,28(2H，d，J＝5,9Hz)，3,18(3H，s).
类似地获得下列化合物：
Figure A200780026970D00402
Figure A200780026970D00411
实施例2
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-羟基苄基)脲(“A2”)的制备
将500mg 1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲氧基苄基)脲悬浮在10mlDCM中，加入916μl BBr3。在RT两天后，用1ml甲醇小心淬灭该混合物，蒸发至干。通过硅胶色谱法(洗脱剂:DCM/MeOH 4:1)纯化，得到400mg1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-羟基苄基)脲(“A2”)，为几乎无色的固体(84％)；MS-FAB(M+H+)＝298。
实施例3
类似于实施例1获得化合物1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-[(R，S)-1-(3-硝基苯基)乙基]脲。
将40mg外消旋1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-[1-(3-硝基苯基)乙基]脲(0.12mmol)溶解于5ml甲醇中，在室温氢化(催化剂，50mg Pd/C)。过滤反应物，蒸发至干，残余物通过制备型HPLC(SiRod25_4p，水/乙腈/0.1％ TFA)纯化，得到22mg 1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-[(R，S)-1-(3-氨基苯基)乙基]脲(“A6”)(60％)；MS-FAB(M+H+)＝311。
实施例4
1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氟苄基)脲(“A14”)的制备类似于下列方案进行：
Figure A200780026970D00421
4.1 将5.00g6-乙氧基-7-氟-5-硝基-1H-吲唑-3基胺(20.8mmol)、10.45g二碳酸二叔丁酯、5.06g三乙胺和1.52g 4-(二甲氨基)吡啶溶解于300ml THF中，在室温搅拌24小时。将该物料蒸发后，加入乙酸乙酯，用氯化铵溶液和水洗涤混合物，分离有机相，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:100％庚烷→EA:庚烷9:1)纯化，得到940mg(40％)3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟-5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯；MS-FAB(M+H+)＝411。
4.2 在RT将2.50g 3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟-5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯在20ml甲醇中氢化(催化剂：Raney镍0.5g，氢吸收：300ml)。将反应物过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯7:3)纯化，得到3.30g(36％)5-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟吲唑-1-甲酸叔丁酯；MS-FAB(M+H+)＝441。
4.3 将120mg 1-氟-3-异氰酸甲酯基苯(0.79mmol)加至270mg 5-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.66mmol)，溶解于10ml二氯甲烷中，在RT将混合物搅拌24小时。蒸发反应溶液，残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:100％庚烷→60％庚烷/40％乙酸乙酯)纯化，得到250mg 3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟-5-[3-(3-氟苄基)脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(68％)；MS-FAB(M+H+)＝562。
4.4 将250mg 3-叔丁氧基羰基氨基-6-乙氧基-7-氟-5-[3-(3-氟苄基)脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.5mmol)与5ml HCl/二噁烷(4M)搅拌16小时。将混合物在旋转蒸发器中浓缩并蒸发3次，每次用20ml甲苯。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:乙酸乙酯:甲醇9:1)纯化。蒸发相应部分，得到50mg1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氟苄基)脲(“A14”)(31％)；MS-FAB(M+H+)＝362。
类似地获得下列化合物：
 
编号 结构式名称 M+H+ 保留时间Rf[分钟]HPLC法
“A16” 1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氯苄基)脲                                           379 1.817(B)
“A17” 1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氯-4-氟苄基)脲                                        396 1.836(B)
“A18” 1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲氧 374 1.720(B)
 
基苄基)脲
“A19” 1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲 388 1.772(B)
实施例5
将70mg 1-(3-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氟苄基)脲悬浮于2ml二氯甲烷中，加入105μl BBr3。在RT 24小时后，用1ml甲醇小心淬灭该混合物，蒸发至干。通过RP-18硅胶色谱法(洗脱剂：乙腈/水)纯化，得到15mg 1-(3-氨基-7-氟-6-羟基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-氟苄基)脲(“A15”)，为几乎无色的固体(22％)；MS-FAB(M+H+)＝334；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 9,95(1H，s)，7,93(1H，s)，7,76(1H，s)，7,25-7,36(1H，m)，7,20(1H，t，J＝6,3)，6,94-7,31(4H，m)，5,10(2H，s，br)，4,25(2H，d，J＝5,9Hz).
实施例6
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(“A20”)的制备
6.1 在RT将700mg 3，5-二氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.1mmol)和532mg1-(2-异氰酸乙酯基)-3-甲氧基苯(3.0mmol)在10ml二氯甲烷中搅拌24小时。用水洗涤反应混合物，分离有机相，干燥并蒸发。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到700mg 3-氨基-5-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)乙基]脲基}吲唑-1-甲酸叔丁酯(53％)；MS-FAB(M+H+)＝426。
6.2 将700mg 3-氨基-5-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)乙基]脲基}吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.6mmol)与10ml HCl/二噁烷(4M)搅拌16小时。将混合物在旋转蒸发器中浓缩并蒸发3次，每次用10ml甲苯。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇9:1)纯化。干燥，得到120mg“A20”(22％)；MS-FAB(M+H+)＝326，
Figure A200780026970D00451
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 8,59(1H，s)，7,93(1H，s)，7,10-7,33(4Hm)，6,75-6,83(4H，m)，7,11-7,13(1H，m)，3,00-3,80(2H，s，br)，3,75(3H，s)，3,34(2H，q，J＝5,8Hz)，2,73，(2H，t，J＝7,2Hz).
实施例7
1-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)-1H-吲唑-5-基]-3-(2，5-二氟苄基)脲(“A21”)的制备类似于下列方案进行：
Figure A200780026970D00452
7.1 将93mg 3-氯苯甲酰氯加至200mg 3-氨基-5-[3-(2，5-二氟苄基)脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.48mmol，类似于实施例1.1制备)、2.0ml吡啶、8mg4-(二甲氨基)吡啶和100μl二噁烷的混合物，将该混合物在90℃搅拌24小时。冷却后，蒸发混合物，残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:庚烷/EA 3:2)纯化，得到90mg 3-(3-氯苯甲酰基氨基)-5-[3-(2，5-二氟苄基)脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(34％)；MS-FAB(M+H+)＝556。
7.2 将90mg 3-(3-氯苯甲酰基氨基)-5-[3-(2，5-二氟苄基)脲基]吲唑-1-甲酸叔丁酯与3ml HCl/二噁烷(4M)搅拌16小时。蒸发混合物，充分干燥。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:庚烷/EA9:1)纯化，得到23mg 1-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)-1H-吲唑-5-基]-3-(2，5-二氟苄基)脲(“A21”)，为无色粉末(31％)；MS-FAB(M+H+)＝456；
Figure A200780026970D00461
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 12,66(1H，s)，10,80(1H，s)，8,63(1H，s)，8,10(1H，s)，8,02(1H，d，J＝7,5Hz)，7,7(1H，s)，7,69(1H，J＝7,5Hz)，7,58(1H，t，J＝7,8Hz)，7,33-7,40(2H，m)，7,19-7,26(1H，m)，7,09-7,17(2H，m)，6,58(1H，t，J＝6,1Hz)，4,31(2H，d，J＝6,0Hz).
类似地获得下列化合物：
 
编号 结构式名称 M+H+ 保留时间Rf[分钟]HPLC法
“A22” 1-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)-1H-吲唑-5-基]-3-(3-甲氧基苄基)脲                                       451 1.544(B)
“A23” 1-[3-(3-溴苯甲酰基氨基)-6-乙氧基-7-氟-1H-吲唑-5-基]-3-(3-氟苄基)脲                         545 2.214(B)
下列实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射小瓶剂
用2N盐酸将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射瓶，于无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每个注射瓶包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g根据本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倾至模具，使之冷却。每枚栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液
溶液由1g根据本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备。将pH调节至6.8，将溶液配制成1升，经由辐射灭菌。此溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D：软膏
将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方式压制1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物，得到片剂，以使每片包含10mg活性成分。
实施例F：糖衣丸
类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式、用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料的包衣料进行包衣。
实施例G：胶囊
将2kg活性成分以常规方式引入至硬明胶胶囊，以使每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg根据本发明的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿，于无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。

Claims (23)

1.式1化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
Figure A200780026970C00021
其中：
R1、R2彼此独立，各自表示H、A、-[C(R7)2]nAr、-[C(R7)2]nHet、-COHet或-COAr；
R3、R4、R5彼此独立，各自表示H、A、Hal、OH、OA、-[C(R7)2]nAr、-[C(R7)2]nHet、OAr、OHet、SH、SA、SAr、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr、N(Ar)2、NHHet、N(Het)2、NAAr、NAHet、SOA、SOAr、SOHet、SO2A、SO2Ar、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr、SO2N(Ar)2、SO2NHHet或SO2N(Het)2；
X  表示-CR7R8-、-CR7R8CR9R10-或-CR7R8C(OR9)R10-；
Y  表示Ar或Het；
R7、R8、R9、R10彼此独立，各自表示H或A；
R11  表示具有1-6个C原子的烷基，其中1-5个H原子可被F代替；
A、A’彼此独立，各自表示未取代或被R3、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代的具有1-10个C原子的烷基，其中1、2或3个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR11和/或被-CH＝CH-基团代替，和/或此外1-7个H原子可被F和/或Cl代替，或具有3-7个C原子的环烷基；
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下列基团单-、二-、三-或四-取代：A、Hal、OH、OA、Ar’、OAr’、Het、OHet、SH、SA、SAr’、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet、N(Het)2、NAAr’、NAHet、SOA、SOAr’、SOHet、SO2A、SO2Ar’、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHet和/或SO2N(Het)2；
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可被下列基团单-、二-或三取代：A、Hal、OH、OA、Ar、OAr、Het’、OHet’、SH、SA、SAr’、SHet’、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet’、N(Het’)2、NAAr’、NAHet’、SOA、SOAr’、SOHet’、SO2A、SO2Ar’、SO2Het’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHet’或SO2N(Het’)2、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基氧)；
Ar’表示未取代或被下列基团单-、二-、三-或四取代的苯基：A、Hal、OH、OA、O-苯基、SH、SA、NH2、NHA、NAA’、NH-苯基、SOA、SO-苯基、SO2A、SO2-苯基、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、CO-苯基、SO3H、SO2NH2、SO2NH-苯基和/或SO2N(苯基)2；
Het’表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可被下列基团单-、二-或三取代：A、Hal、OH、OA、NH2、NHA、NAA’、SOA、SOAr’、SO2A、SO2Ar’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、＝S、＝NR7和/或＝O(羰基氧)；
Hal  表示F、Cl、Br或I；
n  表示0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
R1  表示H，
R2  表示H、A或-COAr。
3.根据权利要求1或2的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：R3、R4、R5彼此独立，各自表示H、Hal、OH或OA。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：X表示-CR7R8-或-CR7R8CR9R10-。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：A表示具有1-10个C原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：Ar表示未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-、三-或四-取代的苯基。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环，其可被A、Hal、OH或OA单-、二-或三取代。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Het表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，其中每个为未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Het  表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，其中每个为未取代的或被Hal单取代。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
R1  表示H，
R2  表示H、A或-COAr；
R3、R4、R5彼此独立，各自表示H、Hal、OH或OA；
X  表示-CR7R8-或-CR7R8CR9R10-；
Y  表示Ar或Het；
R7、R8、R9、R10彼此独立，各自表示H或A；
A  表示具有1-10个C原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl代替；
Ar 表示未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-、三-或四取代的苯基；
Het 表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环，其可被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；
Hal 表示F、Cl、Br或I。
11.根据权利要求1的化合物，选自下组化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
Figure A200780026970C00071
12.制备根据权利要求1-11的式I化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将它们如下通过用溶剂分解剂或氢解剂处理而从一种它们的功能性衍生物中释放，
通过用溶剂分解剂或氢解剂处理而用氢替代常规的氨基保护基或者释放出由常规保护基保护的氨基；或
b)使式II化合物
Figure A200780026970C00081
其中
R1、L彼此独立，各自表示H或氨基保护基；
R2表示H；且
R3、R4和R5具有权利要求1中所示的含义；
与式III化合物反应，
Figure A200780026970C00082
其中X和Y具有权利要求1中所示的含义；
随后裂除一个或多个氨基保护基；
和/或
c)将其中1位的氮任选被保护的式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y转化成一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或Y；例如通过以下进行：
i)将酯基水解成羧基，
ii)还原硝基，
iii)酰化氨基，随后酌情裂除1位的保护基，
iv)断裂醚基，
和/或将式I的碱或酸转化成其一种盐。
13.药物，包含至少一种根据权利要求1-11的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂。
14.根据权利要求1-11的式I化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗和/预防激酶信号转导的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述激酶是SGK。
16.根据权利要求15的根据权利要求1-11的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物的用途，用来制备用于治疗受根据权利要求1-18的化合物抑制SGK的影响的疾病的药物。
17.根据权利要求16的根据权利要求1-11的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防述糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂异常)、全身性和肺压力过高、心血管疾病和肾疾病，通常是任何类型纤维化和炎症过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血病、神经元兴奋性、青光眼、白内障、细菌感染和抗感染疗法、用于增加学习能力和注意力、用于治疗和预防细胞老化和应激以及用于治疗耳鸣。
18.根据权利要求17的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变。
19.根据权利要求17的用途，其中心血管疾病是心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥厚、心机能不全和动脉硬化。
20.根据权利要求17的用途，其中肾疾病是肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍。
21.根据权利要求17的用途，其中纤维化和炎症过程是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、局限性回肠炎、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、癜痕形成和阿尔茨海默病。
22.药物，包含至少一种根据权利要求1-11的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和至少一种另外的药物活性成分。
23.组合(药盒)，由下列分立包装组成：
(a)有效量的根据权利要求1-11的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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