CN101374800A - 扁桃酰肼 - Google Patents

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Abstract

式(I)的新型扁桃酰肼类，其中R1－R11如权利要求1中所定义，其是SGK抑制剂，并且可用于治疗SGK诱导的疾病和症状如糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病，以及一般的任何类型的纤维化和炎症性过程。

Description

扁桃酰肼
发明背景
本发明基于发现具有有价值的性质的新型化合物的目的，尤其是可用于制备药物的那些。
本发明涉及抑制、调节和/或调整激酶信号转导的化合物，尤其是通过细胞容量调节的人激酶h-sgk(人血清和糖皮质激素依赖性激酶或SGK)发挥作用的化合物，而且涉及含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗SGK-诱导的疾病的用途。
具有亚型SGK-1、SGK-2和SGK-3的SGK，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族(WO 02/17893)。
本发明的化合物优选是SGK-1的选择性抑制剂。而且它们可以是SGK-2和/或SGK-3抑制剂。
详细地，本发明涉及抑制、调节和/或调整SGK信号转导的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗SGK-诱发的疾病和症状的方法，所述疾病和症状如糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄障碍)、一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(例如肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、克罗恩氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。
本发明的化合物还可抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤治疗。
本发明化合物还能够与治疗消化性溃疡，特别是在压力诱发的情况下。此外，本发明的化合物用于治疗凝血障碍，如异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血障碍或复合物凝血障碍，还有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在治疗上还可用于治疗青光眼或白内障。此外，本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染治疗。本发明的化合物在治疗上还可用于增强学习能力和注意力。另外，本发明的化合物计数细胞衰老和应激，从而在老年中增加寿命预期和适应度。
此外，本发明的化合物用于治疗耳鸣。
因此，确定特异性抑制、调节和/或调整SGK信号转导的小化合物是希望的，并且是本发明的目标。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。
特别地，它们发挥SGK-抑制特性。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防所述疾病的作为药物和/或药物活性成份的本发明化合物，并涉及本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，其包含给需要此种治疗的患者施用一种或多种本发明的化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；母牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所关注的，而其提供了一种用于治疗人类疾病的模型。
为确定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为测定信号转导级联的某些阶段，可使用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等，Biochemical.J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物还可用作在动物和/或细胞模型中或在本申请提及的临床疾病中检测激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测定是一项本领域技术人员众所周知的技术。使用底物如组蛋白(例如Alessi等，FEBS Lett.1996，399，3，333-338页)或碱性髓磷脂蛋白测定激酶活性的一般试验系统描述于文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535)中。
各种测定系统可用于确定激酶抑制剂。在闪烁迫近分析法(Sorg等，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪镀(flashplate)测定法中，用γATP测定了蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，检测出降低的放射性信号或根本没有检测出。而且，均相时间分辨荧光共振能量传递(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可用作测定方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异的磷光体抗体(phospho ABs)。磷光体AB仅结合磷酸化的底物。此结合可使用另一种过氧化物酶结合的抗绵羊抗体通过化学发光检测(Ross等，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
现有技术
WO 00/62781描述了包含细胞容量调节的人激酶H-SGK抑制剂的药物的用途。
WO 2005037773中描述了作为SKG抑制剂的酰腙。
在WO 96/17840中和P Legral在Tetrahedron 1988，44，4805-4814中描述了作为杀真菌剂的其它酰基扁桃酰肼。
具有抗菌作用的亚苄基苯并酰肼类描述于WO 02/070464A2中。酰基酰肼用于治疗细菌感染的用途公开于WO 01/70213中。
其它酰腙衍生物，尤其是治疗糖尿病并发症的酰腙衍生物，公开于JP11-106371中。
用于治疗癌症的甲氧基-取代的芳香族酰腙衍生物由T.Kametani等描述于Yakugaku Zasshi(1963))83，851-855和Yakugaku Zasshi(1963))83，844-847中。
作为镇静强化剂和降低血压剂的其它芳香族酰腙衍生物描述于JP41-20699中。
激酶抑制剂在抗感染治疗中的用途由C.Doerig描述于Cell.Mol.Biol.Lett.Vol.8，No.2A，2003，524-525中。
激酶抑制剂在肥胖症中的用途由N.Perrotti描述于J.Biol.Chem.2001，March 23；276(12)：9406-9412中。
以下参考文献提示和/或描述了SGK抑制剂在疾病治疗中的用途：
1：Chung EJ，Sung YK，Farooq M，Kim Y，Im S，Tak WY，HwangYJ，Kim YI，Han HS，Kim JC，Kim MK.Gene expression profile analysisin human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray.Mol Cells.2002；14：382-7。
2：Brickley DR，Mikosz CA，Hagan CR，Conzen SD.Ubiquitinmodification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1).J Biol Chem.2002；277：43064-70。
3：Fillon S，Klingel K，Warntges S，Sauter M，Gabrysch S，PestelS，Tanneur V，Waldegger S，Zipfel A，Viebahn R，Haussinger D，BroerS，Kandolf R，Lang F.Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 inchronic viral hepatitis.Cell Physiol Biochem.2002；12：47-54。
4：Brunet A，Park J，Tran H，Hu LS，Hemmings BA，GreenbergME.Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating theforkhead transcription factor FKHRL1(FOXO3a).Mol Cell Biol 2001；21：952-65。
5：Mikosz CA，Brickley DR，Sharkey MS，Moran TW，Conzen SD.Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associatedwith induction of the serine/threonine survival kinase gene，sgk-1.J BiolChem.2001；276：16649-54。
6：Zuo Z，Urban G，Scammell JG，Dean NM，McLean TK，AragonI，Honkanen RE.Ser/Thr protein phosphatase type 5(PP5)is a negativeregulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest.Biochemistry.1999；38：8849-57。
7：Buse P，Tran SH，Luther E，Phu PT，Aponte GW，Firestone GL.Cellcycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localisation of theserum-and glucocorticoid-inducible protein kinase，Sgk，inmammarytumourcells.A novel convergence point of anti-proliferative andproliferative cell signalling pathways.J Biol Chem.1999；274：7253-63。
8：M.Hertweck，C.Gbel，R.Baumeister：C.elegans SGK-1 is thecritical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stressresponse and life span.Developmental Cell，Vol.6，577-588，April，2004。
发明概述
本发明涉及式I化合物
Figure A200780003722D00191
其中
R1、R2彼此独立地表示H、CHO或乙酰基，
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O-COA、-[C(R12)2]nCOOR12、O-[C(R12)2]oCOOR12、SO3H、-[C(R12)2]nAr、-CO-Ar、O-[C(R12)2]nAr、-[C(R12)2]nHet、-[C(R12)2]nC≡CH、O-[C(R12)2]nC≡CH、-[C(R12)2]nCON(R12)2、-[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O-[C(R12)2]nCON(R12)2、O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12或S(O)mA，
R3和R4还一起表示CH＝CH-CH＝CH，
R3和R4、R7和R8或者R8和R9还一起表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被氧置换，
A表示具有1-6个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F取代，或者表示具有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，上述各基团是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、苯基、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、-[C(R12)2]n-COOR12和/或-O[C(R12)2]o-COOR12，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、＝S、＝NR12和/或＝O(羰基氧)，
R12表示H或A，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2或3，
o表示1、2或3，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备根据权利要求1-16的式I化合物和其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物
Figure A200780003722D00201
其中
R1、R7、R8、R9、R10和R11具有权利要求1中指明的含义，
与式III化合物反应
Figure A200780003722D00211
其中
L表示Cl、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，且
R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中指明的含义，
或者
b)将式IV化合物
其中
R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中指明的含义，
与式V化合物反应
Figure A200780003722D00213
其中
L表示Cl、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，且
R1、R7、R8、R9、R10和R11具有权利要求1中指明的含义，
或者
c)通过水解或氢解作用裂解醚，将式I化合物中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11，
和/或将式I的碱或酸转为其一种盐。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂合物。化合物的溶剂合物表示惰性溶剂分子加合至化合物上，这是由于它们的相互吸引力而形成。例如，溶剂合物是单-或二水合物或醇化物。
可药用衍生物表示，例如，本发明化合物的盐和所谓的前药化合物。
前药衍生物表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，并且其在生物体中迅速分解以形成本发明的活性化合物。
这些也包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如在例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的。
表述“有效量”表示例如由研究者或医生所寻找的或针对的在组织、系统、动物或人类中引起生物学或药物反应的药物或药物活性成份的量。
另外，表述““治疗有效量”表示与没有接受此量的相应个体相比，产生以下结果的量：
改善的治疗、治愈、预防或消除疾病、并发症、病症、不适、障碍或副作用，或减缓疾病、病症或障碍的进程。
表述“治疗有效量”还包含有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如，两种非对映异构体或对映异构体的混合物，例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。
上述混合物特别优选是立体异构体化合物的混合物，尤其是本发明化合物处于外消旋体的形式。
对于所有出现一次以上的基团，其含义是彼此独立的。
上下文中，基团和参数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11具有式I所指明的含义，除非另有说明。
A表示烷基，其是非支链的(直链)或支链的，并且具有1、2、3、4、5或6个C原子。A优选表示甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且还是戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基苯基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3--二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选地是，例如三氟甲基。
A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
Ac表示乙酰基，Bn表示苄基，Ms表示-SO2CH3。
R1优选表示H、CHO或乙酰基，特别优选H。
R2优选表示H。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地优选表示H、A、Hal、OR12或O-[C(R12)2]nAr。
R3特别优选表示H、A或Hal。
R6特别优选表示OH。
R8特别优选表示OH、A、苯氧基或Hal。
R4、R5、R7、R9、R10、R11特别优选表示H或A。
R7、R10、R11还彼此独立地特别优选表示H或Hal。
R12特别优选表示H。
Ar表示，例如苯基，邻、间或对-甲苯基，邻、间或对-乙基苯基，邻、间或对-丙基苯基，邻、间或对-异丙基苯基，邻、间或对-叔丁基苯基，邻、间或对-羟基苯基，邻、间或对-硝基苯基，邻、间或对-氨基苯基，邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基，邻、间或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对-乙酰氨基苯基，邻、间或对-甲氧基苯基，邻、间或对-乙氧基苯基，邻、间或对-乙氧基羰基苯基，邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻、间或对-(N-乙氨基)苯基，邻、间或对-(N，N--二乙基氨基)-苯基，邻、间或对-氟苯基，邻、间或对-溴苯基，邻、间或对-氯苯基，邻、间或对-(甲基亚磺酰氨基)苯基，邻、间或对-(甲磺酰基)苯基，邻、间或对-氰基苯基，邻、间或对-脲基苯基，邻、间或对-甲酰基苯基，邻、间或对-乙酰基苯基，邻、间或对-氨基磺酰基苯基，邻、间或对-羧基苯基，邻、间或对-羧甲基苯基，邻、间或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3--二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示，例如，未取代的或被以下基团单-、二-或三取代的苯基：Hal、A、OR10、SO2A、COOR10或CN，非常特别优选的是未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基。特别地Ar表示苯基。
不考虑另外的取代基，Het表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基也可以部分或完全被氢化。因此，Het也表示，例如2，3--二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3--二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-比喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烷-6-或-7-基，并且优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
Het特别优选表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以是未取代的或被A单-或二取代。
在另一实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在另一实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的立体异构形式。式I包含所有的这些形式。
相应地，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述的基团具有一个上文所指明的优选的含义。化合物的一些优选基团可由下列Ia至Io亚式所表示，其与式I一致，并且其中未更具体指明的基团具有式I所指明的含义，但是，其中
在Ia中，R1表示H或CHO，
R2表示H；
在Ib中，
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、Hal、OR12或O-[C(R12)2]nAr；
在Ic中，R6表示OH；
在Id中，R3表示H、A或Hal；
在Ie中，R8表示OH、A、苯氧基或Hal；
在If中，R4、R5、R7、R9、R10、R11表示H或A；
在Ig中，R7、R10、R11彼此独立地表示H或Hal；
在Ih中，Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基；
在Ii中，Ar表示苯基；
在Ii中，Het表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；
在Ik中，Het表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以是未取代的或被A单或二取代；
在Il中，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；
在Im中，R1表示H或CHO，
R2表示H，
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、Hal、OR12或O-[C(R12)2]nAr；
在In中，R1表示H或CHO，
R2表示H，
R3表示H、A或Hal，
R4、R5、R7、R9、R10、R11表示H或A，
R6表示OH，
R8表示OH、A、苯氧基或Hal；
在Io中，R1表示H、CHO或乙酰基，
R2表示H，
R3表示H、A或Hal，
R4、R5、R7、R10、R11彼此独立地表示H、A或Hal，
R6表示OH，
R8表示OH、A、苯氧基或Hal，
R9表示H、Hal或OA，
R8和R9一起还表示亚甲基二氧基；
及其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
式I化合物特别优选选自：
Figure A200780003722D00281
另外，本发明的化合物及制备其的起始物料由本身已知的方法制备，如文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，这在已知的和适合所述反应的反应条件下是清楚的。此处尚未更详细提及的本身已知的变体也可使用。
如果需要，起始物料也可任选通过不从反应混合物分离形成，而是立即将其进一步转化为本发明的化合物。
起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新型的，则可以通过本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过式II的酰肼与式III化合物反应获得。反应通过本领域技术人员已知的方法进行。反应通常在惰性溶剂中进行，任选酸结合剂，优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式III的羧基组分存在下进行。
适宜的惰性溶剂的实例是烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
特别优选的溶剂是水或DMF。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。
取决于所使用的条件，反应时间是几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，正常为-10°至90°，尤其是约0°至约70°。
在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、鎓类咪唑(imidazolide)或含有1至6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6至10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献(例如标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中。
活化的酯在原处方便地形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
此外，式I化合物可优选通过式IV的酰肼和式V化合物反应得到。
反应通常在惰性溶剂中进行，在酸结合剂存在下，优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式V羧基组分存在下进行。
适宜的惰性溶剂的实例为烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。
取决于所使用的条件，反应时间是几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，正常为-10°至90°，尤其是约0°至约70°。
在式V化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、鎓类咪唑或含有1至6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6至10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献(例如标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中。
活化的酯在原处方便地形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
此外，式I化合物能通过将基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11获得，通过例如，经水解或加氢裂解醚。
醚的裂解通过本领域技术人员已知的方法进行。
醚裂解的标准方法，例如甲醚，是使用三溴化硼。
氢解可除去的基团，例如二甲苯醚的裂解，可以通过，例如经用氢在催化剂(例如方便地在载体上如碳上的贵金属催化剂，如钯)存在下处理裂解。适宜的溶剂是上文所指明的那些溶剂，尤其是例如醇类，如甲醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。氢解通常在温度约0至100°和压力约1至200bar下进行，优选20至30°和1至10bar。
酯类可被皂化，例如使用乙酸或使用水中的NaOH或KOH、水/THF或水/二噁烷，温度为0至100°。
药物盐和其它形式
所述的本发明化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包含这些化合物在形成其可药用盐中的用途，其可通过本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生。式I化合物的可药用盐形式多数通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过所述化合物与适宜的碱反应形成以得到对应的碱加成盐。这类碱是，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括了式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，酸加成盐可通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物而形成，例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它的无机酸和其对应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它的有机酸和其对应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应地，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、galacterate(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、pectinate、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这不表示限制。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但是这不表示限制。在上文提及的盐中，优选铵；碱金属钠和钾盐，以及碱土金属钙和镁盐。衍生自可药用有机非毒性碱的式I化合物盐包括伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然生成的取代胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N＇-双苄乙二胺(苄星)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但是这不表示限制。
含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用如下所述的试剂季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。本发明的水和油溶性化合物可使用这些盐制备。
优选的上文提及的可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是这不表示限制。
式I碱性化合物的酸加成盐是通过使游离碱与足量的所需酸接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触并经常规的方法分离游离碱而再生。游离碱形式在某方面不同于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶解性；然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离碱形式。
如上文提到的，式I化合物的可药用碱加成盐用金属或胺形成，如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N＇-双苄乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸与足量的所需碱接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离酸可通过使盐形式与酸接触并经常规方法分离游离酸而再生。游离酸形式在某些方面不同于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶解性；然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离酸形式。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包含多重盐。典型的多重盐形式包括，例如酒石酸氢盐、双醋酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸化物，但是这不表示限制。
由上文所述，可以看出本上下文中的表述“可药用盐”表示在其一种形式的盐中包含式I化合物的活性成份，尤其是当与活性成份的游离形式或早期使用的活性成份的任何其它盐形式相比，此盐形式具有活性成份的改善的药动学性质时。活性成份的可药用盐形式还第一次提供了具有所需的药动学性质的此活性成份，就其在机体中的治疗有效性而言，其具有较早不具有的药动学性质，且甚至可对该活性成分的药效学具有积极的影响。
由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，相应地可产生各种对映体形式。因此，它们可能以外消旋或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性不同，所以希望使用对映体。在这些情况下，终产物甚或中间体可通过本领域技术人员已知的甚或合成中使用的化学或物理方法从对映体化合物中分离出来。
对于外消旋胺类，非对映体通过与旋光性的拆分试剂反应从混合物中形成。适宜的拆分试剂的实例是旋光性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者各种旋光性的樟脑磺酸。在旋光性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸聚合体)的帮助下，色谱方法的对映体拆分也是有利的。适于此目的的洗脱剂是水溶的或醇溶的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。
此外，本发明涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，尤其是通过非化学方法。它们可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂一起转化为适宜的剂型，而且，如果需要的话，与一种或多种另外的活性成份组合。
而且，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂以剂量单位形式施用，每剂量单位包含预定量的活性成份。这样一个单位可包含，例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的本发明化合物，取决于所治疗的病症，施用方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预设量的活性成分的剂量单位的形式施用。优选的剂量单位制剂是那些包含上文所指明的日剂量或部分剂量或其对应部分的活性成分的那些。此外，这种类型的药物制剂可使用药学领域通常已知的方法制备。
药物制剂适于通过任何所需的适宜的方法施用，例如通过口服(包括口腔或舌下的)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)方法。这种制剂可使用所有药学领域已知的方法制备，例如通过活性成份与赋形剂或辅剂组合。
适于口服施用的药物制剂可以独立的单位被施用，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如对于以片剂或胶囊形式的口服施用，活性成份组分可与口服的、非毒性和可药用惰性赋形剂，例如乙醇、甘油和水等组合。粉末通过将化合物研碎至适宜大小并将其与以相似方式研碎的药物赋形剂例如淀粉或甘露醇混合而制备。另外可存在香料、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过上文所述制备粉末混合物并用其填充明胶壳而生产。可将助流剂和润滑剂，如例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，在填充操作之前加入粉末混合物中。同样可加入崩解剂和助溶剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便改善胶囊服用后的药物利用度。
另外，如果需要或必要的话，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂，天然的和合成的胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过，例如制备粉末混合物、制粒或干燥挤压混合物，加入润滑剂和崩解剂并且压制全部混合物以得到片剂而制备。粉末混合物通过混合以适宜的方法研碎的化合物与稀释剂或碱，如上文所述，以及任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶出延缓剂例如石蜡，吸收促进剂例如四价盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙而制备。粉末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶水或纤维素或聚合体物质溶液将其润湿，并将其挤压过筛而制粒。根据制粒的另一种方法，粉末混合物可穿过压片机，得到可打碎形成颗粒的非均一形状的块，以形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑以便预防粘附于片剂铸型。然后，将润滑的化合物压制得到片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制得到片剂，无需进行制粒或干燥-挤压步骤。可存在透明层或由虫胶加封层、糖层或多聚体物质和蜡光泽层组成的不透明保护层。可将染料加入这些包衣物中，以便能够在不同的剂量单位中做区分。
口服液体，例如溶液、糖浆和酏剂，可以剂量单位的形式制备，以便得到的量包含预特定量的化合物。糖浆可通过化合物和适宜的香料溶于水溶液中制备，而酏剂使用非毒性含醇载体制备。混悬液可通过在非毒性载体中分散化合物制备。同样可加入助溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类，防腐剂，香料添加剂，例如薄荷油或天然的甜味剂或糖精，或者其它人造甜味剂等。
如果需要的话，口服施用的剂量单位制剂可以微胶囊装入胶囊中。制剂还可以这样的方法制备以便释放延长或延缓，例如通过包衣或包埋特定的物质于聚合体、蜡等中。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物可以脂质体递药系统的形式施用，例如小型单层水泡、单层大泡和多层脂囊。脂质体可从各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物还可使用作为个别载体的单克隆抗体递送至配对化合物分子。化合物还可被偶合至作为靶向药物载体的可溶性聚合体。这些聚合体可以包含聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酸酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其由棕榈酰基取代。此外，化合物可偶合至一类适于达到药物控制释放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、多正酯类、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以与接收者的表皮紧密接触的、延缓的独立的膏药施用。因此，例如，活性成份可通过离子透入法从膏药中递送，如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)在通则中所述的。
适于局部施用的药物化合物可制备成软膏、乳膏、混悬液、洗液、粉末、溶液、贴剂、凝胶、喷雾剂、气溶剂或油剂。
对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，制剂优选使用局部软膏或乳膏。在制剂以软膏使用的情况下，活性成份可与石蜡或水混合的乳膏基质使用。或者，活性成份可与油包水乳膏基质或水包油基质进行配制以得到乳膏。
适于眼睛局部使用的药物制剂，包括滴眼液，其中活性成份溶解或混悬于适宜的载体中，尤其是水性溶剂。
适于口腔局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适于鼻内施用的载体物质是固体的药物制剂包括具有微粒大小的粗粉，例如在20至500微米范围内，其以吸入的方法施用，即将含有粉末的容器举至鼻附近通过鼻通道快速吸入。用作为载体物质的液体以鼻喷雾或鼻滴剂形式施用的适宜剂型包括在水或油中的活性成份溶液。
适于经吸入施用的药物制剂包括细微粒粉剂或薄雾剂，其可通过各种类型的加压分散物与烟雾、喷雾或吹入器产生。
适于阴道施用的药物制剂可以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质的水或非水无菌注射溶液，通过使制剂与将要治疗的接收者血液等渗的方法；以及水和非水无菌混悬液，其可以包含混悬液介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器施用，例如密封的安瓿和小瓶，以及贮存于冷冻干燥(冻干)状态中，以便只需在使用前加入无菌载体液体，例如注射用水。
根据处方配制的注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂中制备。
毫无疑问，除了上文特别提到的组分外，对于特殊类型的制剂，还可以包含本领域常用的其它试剂；因此，例如，适于口服施用的制剂可包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括，例如人类或动物的年龄和体重，需要治疗的确切状况及其严重程度，制剂的性能和施用方法，并且由治疗的医生或兽医最终确定。然而，对于治疗的本发明化合物的有效量通常为每天0.1至100mg/kg接收者(哺乳动物)的体重，特别地通常为1至10mg/kg体重/天。因此，体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70至700mg，而该量可以每天单个剂量或每天通常以更多的一系列部分剂量(例如，两次、三次、四次、五次或六次)施用，以便每日的总剂量是相同的。治疗有效量的盐或溶剂合物或其生理学功能的衍生物以本发明化合物本身为有效量的部分来测定。假设相似的剂量适用于治疗上文提及的其它病症。
此外，本发明涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种另外的药物活性成份的药物。
本发明还涉及含有独立包装的组合(药盒)
(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及
(b)有效量的另一种药物活性成份。
上述组合包含适宜的容器，如盒，单独的瓶、袋或安瓿。例如，组合可包含独立的安瓿，在溶解或冻干的剂型中，各安瓿含有治疗有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的另一种药物活性成份。
用途
本发明的化合物作为药物活性成份适于哺乳动物，尤其是人类，用于治疗SGK-诱发的疾病。
因此，本发明涉及权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备用于治疗疾病的药物的用途，在所属治疗的疾病中抑制、调节和/或调整激酶信号转导起作用。本文优选SGK。
优选权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备通过权利要求1的化合物治疗被SGK的抑制而影响的疾病的药物。
本发明包括根据本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防下列疾病的药物的用途：糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、动脉硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄障碍)，一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(例如，肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。
本发明的化合物还可抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤治疗。
此外，本发明的化合物用于治疗凝血障碍，例如异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血障碍或复合物凝血障碍，还有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在治疗上还可用于治疗青光眼或白内障。此外，本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染治疗。本发明的化合物在治疗上还可用于增强学习能力和注意力。
优选权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗或预防下列疾病的药物的用途：糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病、一般的任何类型的纤维化和炎症性过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血障碍、神经元兴奋、青光眼、白内障、细菌感染及抗感染治疗，用于增强学习能力和注意力，以及用于治疗和预防细胞衰老和应激。
糖尿病优选是糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病。
心血管疾病优选是心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚、心功能不全和动脉硬化。
肾脏疾病优选是肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍。
纤维化和炎症性过程优选是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病。
测定法
描述于实施例中的本发明化合物用下文中所述的测定法检测，并且发现其具有激酶抑制活性。来自文献的其它测定法是已知的，并容易由本领域的技术人员进行(见，例如，Dhanabal等，Cancer Res.59：189-197；Xin等，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等，In Vitro 18：538-549)。
SGK1蛋白激酶的抑制可通过过滤结合方法确定。
上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规后处理”表示：如果必要的话，加水，调节pH，如果必要的话，调至2至10，具体取决于终产物的构造，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液:乙酸乙酯/甲醇＝9:l。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+(另有说明除外)
实施例1
N＇-[2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(“A1”)的制备依照与下述方案类似的方式：
Figure A200780003722D00411
用2，4-二苄氧基-6-甲基苯甲酸使N2H5OH单酰化。获得：2，4-二苄氧基-6-甲基苯并酰肼(63％)；m.p.：136-137°。
Figure A200780003722D00412
氢化2，4-二苄氧基-6-甲基苯并酰肼。获得2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(89％)；m.p.226°(分解)。
1.3 将282mg的3，4-二氟扁桃酸、410mg的2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼、431mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(WSCD)和164mg的1-羟基苯并三唑(HOBt)于1.5ml的DMF中搅拌3小时。然后对该混合物进行常规后处理并进行硅胶色谱处理。合并相同的馏分，蒸发并且从EtOAc/石油醚中重结晶。获得250mg的“A1”(46％)，m.p.220℃。
类似地获得下述化合物：
Figure A200780003722D00441
Figure A200780003722D00451
实施例2
N＇-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4，6-二羟基苯并酰肼(“A15”)的制备
Figure A200780003722D00462
将于20ml THF+0.2ml 32％ HCl中的720mg的N＇-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4，6-二苄氧基苯并酰肼用360mg Pd/C与计算量的H2进行氢化。蒸发氢化溶液并且进行硅胶色谱处理。合并相同的馏分，蒸发并且从EtOAc中重结晶。获得310mg(65％)的“A15”，m.p.230-231℃。
类似地获得下述化合物：
Figure A200780003722D00471
实施例3
N＇-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-甲基-4，6-二羟基苯并酰肼(“A18”)的制备
Figure A200780003722D00472
将1.6g的2，4-二羟基-6-甲基苯甲酸与4ml的SOCl2一起回流直到形成澄清溶液。汽提除去SOCl2，接着2次用CH2Cl2蒸发至干。然后将酸性氯化物溶于3ml DMF，并加入1.14g的扁桃酰肼。该混合物在室温下搅拌2小时后，将其加入到H2O中，用EtOAC萃取，干燥并且蒸发至较小体积。获得1.49g(50％)的“A18”，m.p.188-189℃。
可以选择的制备(实施例4)：
将1.82g的2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼溶于10ml的DMF中。缓慢地加入1.71g的扁桃酰氯。该混合物在室温下搅拌2小时后，将其加入到H2O中，用EtOAC萃取，干燥并且蒸发至较小体积。获得2.16g(68％)的“A18”，m.p.188-189℃。
母体的合成
实施例5
N＇-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2，4-二苄氧基-6-甲基苯并酰肼
Figure A200780003722D00481
该物质依照与实施例1类似的方式由2，4-二苄氧基-6-甲基苯并酰肼和3-羟基扁桃酸制备，收率47％，m.p.181-182℃(由Me2COH/Et2O)。
类似地获得下列化合物：
N＇-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4，6-二苄氧苯并酰肼，m.p.160-162℃(由Me2COH/Et2O)，收率61％，和
N＇-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2，4-二苄氧基-6-乙基苯并酰肼，m.p.205-206℃(由Me2COH/Et2O)，收率90％。
实施例6
2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲醛
Figure A200780003722D00482
将1.9g的二羟基-6-乙基苯甲醛、3.48ml的苄基氯和4.7g的K2CO3于5.2ml的DMF中在90℃下搅拌2小时。该批用EtOAc稀释并且用水洗涤。有机相利用Na2SO4干燥，蒸发并且进行硅胶色谱处理。合并相同的馏分并且蒸发。在静置几天后油状残留物固化。用1:1的醚/石油醚处理获得3.5g(88％)的2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲醛，其在空气中脱色。
类似地苄化3-氯-2-乙基-4-羟基苯甲酸，获得3-氯-2-乙基-4-苄氧基苯甲酸，收率78％，m.p.208-210℃。
实施例7
2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲酸
Figure A200780003722D00491
将3.3g的2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲醛溶于63ml的DMSO中。在冰冷却下，缓慢地加入7.9g的NaClO2和7.9g的NaHCO3于32ml水的溶液，期间温度不超过40℃。搅拌该混合物2小时，然后进一步用水稀释并且用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用水洗涤，利用Na2SO4干燥，蒸发，硅胶色谱处理并且从Me2COH中重结晶：获得2.21g(64％)的2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲酸，m.p.126-127℃。
类似地制备下述化合物：
2，4-二苄氧基-6-氯苯甲酸，m.p.135-136℃(35％)，并且由3-氯-2-乙基-4-羟基苯甲醛获得3-氯-2-乙基-4-羟基苯甲酸：收率51％，m.p.138-139℃。
实施例8
2，4-二苄氧基-6-乙基苯并酰肼
该物质依照实施例1中所述的方法由2，4-二苄氧基-6-乙基苯甲酸和氢氧化肼制备：收率75％，m.p.140-141℃。
类似的制备方法还生成2，4-二苄氧基-6-氯-苯并酰肼：收率61％，m.p.166-167℃和4-苄氧基-3-氯-2-乙基苯并酰肼：收率85％，m.p.182-184℃。
实施例9
2，4-二苄氧基-6-氯苯甲醛
Figure A200780003722D00501
将12g的氯-3，5-二苄氧基苯溶于40ml的DMF中。在5-10℃下缓慢地滴入12ml的POCl3。进一步使该混合物在室温下反应90分钟，然后在80℃下整夜反应。将该溶液在Rotavapor中蒸发，然后加入200ml冰水。该混合物用EtOAc萃取3次，用水洗涤，干燥并且蒸发。硅胶色谱处理获得8.2g(63％)的2，4-二苄氧基-6-氯苯甲醛，其由(Me2C)2O结晶，m.p.85-86℃。
实施例10
乙酰氧基(3-氯苯基)乙酸
将1g外消旋3-氯扁桃酸与2ml乙酰氯混合。形成澄清溶液，2小时后，该溶液在Rotavapor中蒸发并且利用(Me2C)2O/石油醚结晶。收率670mg(55％)，m.p.118℃。
实施例11
3-氯-2-乙基-4-羟基苯并酰肼
该化合物通过将300mg的于10ml MeOH和145μl 32％ HCl中的载于Pd/Cu的3-氯-2-乙基-4-苄氧基苯并酰肼进行氢化而制备。收率165mg(78％)，233-235℃(EtOAc/MeCN)。
类似地制备下述化合物：5-氯-2，4-二氢苯并酰肼，收率84％，m.p.260℃。
实施例12
3-氯-2-乙基-4-羟基苯甲醛
Figure A200780003722D00511
在45分钟内将3.4g溶于40ml CHCl3的N-氯琥珀酰亚胺滴入溶于80mlCHCl3和1.5ml浓HCl的4g 2-乙基-3-羟基苯甲醛中。该混合物进一步搅拌1小时。用水洗涤，干燥并蒸发。
除5-氯-2-乙基-4-羟基苯甲醛(m.p.83℃，中等极性)和3，5-二氯-2-乙基-4-羟基苯甲醛(m.p.117-118℃，非极性)之外，硅胶色谱处理还获得1g(20％)的3-氯-2-乙基-4-羟基苯甲醛(m.p.85℃，极性物质，在硅胶上使用1:1醚/石油醚为洗脱剂)。
下列实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射瓶
使用2N盐酸将100g本发明的活性成份和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液的pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg活性成份。
实施例B：栓剂
将20g本发明的活性成份与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，并将其冷却。每一粒栓剂含有20mg活性成份。
实施例C：溶液
制备1g本发明的活性成份、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调至6.8，并将溶液制成1l，经辐射灭菌。该溶液可以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg本发明的活性成份与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
用常规方法将1kg活性成份、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片，以便每片含有10mg活性成份。
实施例F：糖衣片
与实施例E类似，压制片剂，随后使用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料衣层以常规方法包衣。
实施例G：胶囊
将2kg活性成份以常规方法置入硬明胶胶囊中，以便每粒胶囊含有20mg活性成份。
实施例H：安瓿
将1kg本发明的活性成份在601重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，无菌条件下冻干，且在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成份。

Claims (29)

1.式I化合物
其中
R1、R2彼此独立地表示H、CHO或乙酰基，
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O-COA、-[C(R12)2]nCOOR12、O-[C(R12)2]oCOOR12、SO3H、-[C(R12)2]nAr、-CO-Ar、O-[C(R12)2]nAr、-[C(R12)2]nHet、-[C(R12)2]nC≡CH、O-[C(R12)2]nC≡CH、-[C(R12)2]nCON(R12)2、-[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O-[C(R12)2]nCON(R12)2、O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12或S(O)mA，
R3和R4还一起表示CH＝CH-CH＝CH，
R3和R4、R7和R8或者R8和R9还一起表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被氧置换，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F取代，或者表示具有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，上述各基团是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、苯基、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、-[C(R12)2]n-COOR12和/或-O[C(R12)2]o-COOR12，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以被下列基团单、二或三取代：Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、＝S、＝NR12和/或＝O(羰基氧)，
R12表示H或A，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2或3，
o表示1、2或3，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示H或CHO，
R2表示H，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、Hal、OR12或O-[C(R12)2]nAr，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项的化合物，其中
R6表示OH，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的化合物，其中
R3表示H、A或Hal，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的化合物，其中
R8表示OH、A、苯氧基或Hal，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的化合物，其中
R4、R5、R7、R9、R10、R11表示H或A，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的化合物，其中
R7、R10、R11彼此独立地表示H或Hal，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物，其中
Ar表示未取代或被Hal和/或A单、二或三取代的苯基，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
10.根据权利要求1至9中一项或多项的化合物，其中
Ar表示苯基，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的化合物，其中
Het表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的、未饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
12.根据权利要求1至11中一项或多项的化合物，其中
Het表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以是未取代的或被A单或二取代，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
13.根据权利要求1至12中一项或多项的化合物，其中
Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，上述各基团可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
14.根据权利要求1至13中一项或多项的化合物，其中
R1表示H或CHO，
R2表示H，
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立地表示H、A、Hal、OR12或O-[C(R12)2]nAr，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
15.根据权利要求1至14中一项或多项的化合物，其中
R1表示H或CHO，
R2表示H，
R3表示H、A或Hal，
R4、R5、R7、R9、R10、R11表示H或A，
R6表示OH，
R8表示OH、A、苯氧基或Hal，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
16.根据权利要求1至15中一项或多项的化合物，其中
R1表示H或CHO，
R2表示H，
R3表示H、A或Hal，
R4、R5、R7、R9、R10、R11表示H、A或Hal，
R8和R9还一起表示亚甲基二氧基，
R6表示OH，
R8表示OH、A、苯氧基或Hal，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
17.根据权利要求1-16中一项或多项的化合物，其中
R1表示H、CHO或乙酰基，
R2表示H，
R3表示H、A或Hal，
R4、R5、R7、R10、R11彼此独立地表示H、A或Hal，
R6表示OH，
R8表示OH、A、苯氧基或Hal，
R9表示H、Hal或OA，
R8和R9还一起表示亚甲基二氧基，
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
18.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自
Figure A200780003722C00061
Figure A200780003722C00071
Figure A200780003722C00091
及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
19.制备根据权利要求1至18的式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物
Figure A200780003722C00112
其中
R1、R7、R8、R9、R10和R11具有权利要求1中指明的含义，
与式III化合物反应
Figure A200780003722C00121
其中
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性官能团修饰的OH基团，且
R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所指明的含义，
或者
b)将式IV化合物
Figure A200780003722C00122
其中
R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所指明的含义，
与式V化合物反应
Figure A200780003722C00123
其中
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性官能团修饰的OH基团，且
R1、R7、R8、R9、R10和R11具有权利要求1中所指明的含义，
或者
c)通过水解或氢解作用裂解醚，将式I化合物中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11，
和/或将式I的碱或酸转为其一种盐。
20.药物，其包含至少一种根据权利要求1至18的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选赋形剂和/或辅剂。
21.根据权利要求1至18的式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗和/或预防其中抑制、调节和/或调整激酶信号转导起作用的疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述激酶是SGK。
23.根据权利要求22的根据权利要求1至18的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗疾病的药物的用途，所述疾病通过根据权利要求1至18的化合物抑制SGK产生影响。
24.根据权利要求23的根据权利要求1至18的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗或预防下列疾病的药物：糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病、一般的任何类型的纤维和炎症性过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血障碍、神经元兴奋、青光眼、白内障、细菌感染及抗感染治疗，用于增强学习能力和注意力，用于治疗和预防细胞衰老和应激，和用于治疗耳鸣的药物的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病。
26.根据权利要求25的用途，其中心血管疾病是心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚、心功能不全和动脉硬化。
27.根据权利要求24的用途，其中纤维化和炎症性过程是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化和阿尔茨海默氏病。
29.药物，其包含至少一种根据权利要求1至18的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成份。
30.由下述的独立包装的(a)和(b)组成的成套组合(药盒)：
(a)有效量的根据权利要求1至18的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的另一种药物活性成份。
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