JP5571665B2 - 糖尿病を処置するためのオキサジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
本発明の化合物は、好ましくは、SGK−1の選択的な阻害剤である。これらはさらに、SGK−2および/またはSGK−3の阻害剤であり得る。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
特に、これらは、SGK阻害特性を示す。
当該化合物は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパシーなど、例えばアルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、ウィルソン病、ハンチントン病、さらに血管性認知症、急性脳卒中、末梢神経障害、網膜症または緑内障、さらに躁うつ病などを処置するために有用である。GSK3−ベータの阻害によって、当該化合物をまた、癌および腫瘍疾患を処置するために用いることができる。
他のアミノアリール化合物は、WO 2006/064375 A2において、癌、アレルギー性および炎症性疾患、関節リウマチおよび自己免疫疾患を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。
真性糖尿病および肥満を処置するための他のオキサジアゾール誘導体は、WO 2006/064189 A1に開示されている。
とりわけ癌および炎症を処置するための他の複素環式誘導体は、WO 2006/024034 A1に記載されている。
他の複素環式オキサジアゾール誘導体は、WO 2002/72549 A1から既知である。
WO 00/62781には、細胞容積が調節されたヒトキナーゼH−SGKの阻害剤を含む医薬を用いることが記載されている。
糖尿病および/または癌疾患を処置するための複素環式インダゾール誘導体は、WO 2006/044860およびWO 2005056550から既知である。
US 2005090529には、糖尿病性網膜症を処置するためのインダゾール誘導体が開示されている。
腫瘍を処置するための他の複素環式化合物は、WO2004052280から既知である。
さらに、精神病性疾患を処置するための他の複素環式化合物は、EP 328200に開示されている。
インダゾール誘導体は、WO 03/064397においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
インダゾール誘導体は、WO 2003097610においてキナーゼ阻害剤として記載されている。
インダゾール誘導体は、WO 2003051847においてGSK−3阻害剤として開示されている。
トリアゾロピリダジン誘導体は、WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO 2008/008539、WO 2008/051805においてMetキナーゼ阻害剤として記載されている。
キナーゼ阻害剤を肥満において用いることは、N.PerrottiによってJ. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
8: M. Hertweck, C. Goebel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
本発明は、式I
R、R’は、各々、互いに独立してH、A、L−ArまたはL−Hetを示し、
Yは、N、CHまたはCR11を示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してH、Hal、AまたはArを示し、
Lは、欠如しているかまたはCR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10OもしくはCR7R8SO2を示し、
R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式II
で表される化合物を環化し、
あるいは、
で表される化合物を、ハロゲン化シアンと反応させ、
あるいは、
かつ/または式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体)ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、状況、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
1回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターR、R’、Y、X1、X2およびX3は、他に明確に示さない限り、式Iについて示した意味を有する。
A、A’は、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Aは、特に好ましくは1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClによって置き換えられていてもよいアルキルを示す。
R’は、好ましくはHまたはL−Arを示す。
Lは、好ましくはCR7R8またはCR7R8CR9R10を示す。Lは、特に好ましくはCH2、CH2CH2またはCH(CH3)を示す。
X1、X2、X3は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してH、HalまたはAを示す。
R7、R8、R9、R10は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してHまたはR11を示す。
R7、R8、R9、R10は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立してHまたはCH3を示す。
Hetは、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Hetは、極めて特に好ましくはピロリル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−または3−チエニルを示す。
他の態様において、Het’は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
Ibにおいて、R’は、HまたはL−Arを示し;
Icにおいて、Lは、CR7R8またはCR7R8CR9R10を示し;
Idにおいて、Lは、CH2、CH2CH2またはCH(CH3)を示し;
Ifにおいて、Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく;
Ihにおいて、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し;
Ikにおいて、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはCH3を示し;
R’は、HまたはL−Arを示し、
Yは、N、CHまたはCR11を示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してH、HalまたはAを示し、
Lは、CR7R8またはCR7R8CR9R10を示し、
R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはR11を示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
水銀塩は、特に好ましくは酢酸水銀(II)である。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常0°〜100°、特に約60°〜約90°である。
メタノールまたはエタノールが、特に好ましい。
当該反応を、上記で示したように、不活性溶媒中で、好ましくは水および/またはDMF中で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常0°〜100°、特に約15°〜約70°である。
エーテルの切断を、当業者に公知の方法の下で行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒(例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばDMFである。水素化分解を、一般的には、約0〜100°の温度および約1〜200barの圧力にて、好ましくは20〜30°および1〜10barにて行う。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、SGKにより誘発された疾患の処置における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
好ましいのは、ここでは、SGKである。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者により容易に行うことができる(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照)。
SGK1プロテインキナーゼの阻害を、フィルター結合法において決定することができる。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
A(極性):以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム:イオン源:ES(正のモード);走査:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分。
用いるスプリッターは、DADの後の流量を、MSについて0.75ml/分まで減少させた。
溶媒B:アセトニトリル+0.08%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分
溶媒A:水+0.1%のTFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
カラム : Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6mm
流量 : 2.4ml/分
緩衝液A : 0.01%のTFA/水
緩衝液B : 0.008%のTFA/アセトニトリル
波長 : 220nm
勾配Esi1.rod.m : 0.0〜2.8分、20%〜100%の緩衝液B;2.8〜3.3分、100%の緩衝液B;3.3〜3.4分、100%〜20%の緩衝液B;3.4〜3.8分、20%の緩衝液B
勾配polar.m : 0.0〜3.0分、5%〜100%の緩衝液B;3.0〜3.5分、100%の緩衝液B;3.5〜3.6分、100%〜5%の緩衝液B;3.6〜3.8分、20%の緩衝液B
勾配unpolar.m : 0.0〜2.5分、40%〜90%の緩衝液B;2.5〜3.8分、90%の緩衝液B;3.8〜3.9分、90%の緩衝液B:3.9〜4.1分、90%〜40%の緩衝液B
DCM=ジクロロメタン
EA=酢酸エチル
PE=石油エーテル
RT=室温
DAPECI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMF=ジメチルホルムアミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NCS=N−クロロスクシンイミド
TFA=トリフルオロ酢酸
方法1:(化合物「A1」、「A2」、「A3」)
段階1:メチル 2−エチル−4−メトキシ−3−メチルベンゾエート:
5.0gの2−エチル−4−メトキシ−3−メチル安息香酸を、丸底フラスコ中で2日間、0.5mlの濃硫酸および50mlのメタノールと共に還流する。溶媒を留去し、100mlの水を残留物に加え、沈殿した固体を吸引により濾別し、乾燥し、5.2gのメチル 2−エチル−4−メトキシ−3−メチルベンゾエート(定量的)を得る;MS−FAB(M+H+)=209.1;Rf(極性法(polar method)):2.46分。
2.0gのメチル 2−エチル−4−メトキシ−3−メチルベンゾエートを、100mlの丸底フラスコ中で50mlのDCMに溶解し、BBr3を、0℃にて注意深く滴加する。混合物を、RTにて4時間放置して撹拌する。溶媒を真空において留去し、メタノールを、残留物に0℃にて注意深く加え、混合物をロータリーエバポレーター中で再び濃縮する。この操作をさらに2回繰り返し、1.88gのメチル 2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエートを油として得、それをさらに精製せずに次の段階のために用いる;MS−FAB(M+H+)=195.2;Rf(極性法):1.96分。
1mlのブタノールおよび4.5mlのヒドラジン水和物を、スクリュー−リッド(screw-lid)バイアル中の1.88gのメチル2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエートに加え、混合物を、ヒドラジド生成が完了するまで100℃にて撹拌する。冷却した反応混合物を水上に注ぎ、沈殿物を吸引により濾別し、乾燥する。水/1−プロパノールからの再結晶による精製により、1.28gの2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾヒドラジドが無色結晶として得られる(68%);MS−FAB(M+H+)=195.1;Rf(極性法):0.99分。
194mgの2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾヒドラジドおよび167mgの1−フルオロ−3−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンを、スクリュー−リッドバイアル中で、10mlのDCM中で50℃にて一晩撹拌する。反応混合物を冷却し、沈澱した結晶を吸引により濾別し、乾燥し、320mgのカップリング生成物(89%)を得る;MS−FAB(M+H+)=362.3;Rf(極性法):1.96分。
320mgの段階4からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、287mgの酢酸水銀(II)と共に10mlのメタノール中で、60℃にて1時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。シリカゲル(ヘプタン/EA)上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、186mgの3−エチル−4−[5−(3−フルオロベンジルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルフェノールが固体として得られる(64%)。
段階1:カップリング
500mgの2,3−ジフルオロ−4−メトキシ安息香酸、611mgのDAPECI、431mgのHOBT水和物および530mgの4−(3−フルオロベンジル)−3−チオセミカルバジドを、スクリュー−リッドバイアル中で5mlのDMFに溶解し、RTにて一晩撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、沈澱した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、772mgのカップリング生成物を得る(収率:79%);MS−FAB(M+H+)=370.2;Rf(極性法):2.04分。
772mgの段階1からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、666mgの酢酸水銀(II)と共に20mlのメタノール中で、60℃にて1時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、650mgの5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−(3−フルオロベンジル)アミンを無色固体として得る(92%);MS−FAB(M+H+)=336.2;Rf(極性法):2.12分。
0.74mlのBBr3を、0℃にて、100mlの丸底フラスコ中の50mlのDCMに溶解した650mgの5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−(3−フルオロベンジル)アミンに加え、混合物をRTにて一晩撹拌する。反応を完了させるために、さらに0.50mlのBBr3を、次に加え、混合物を、さらに1日撹拌する。3mlのメタノールを、0℃にて反応溶液に注意深く加え、混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮する。メタノールを再び加え、混合物を再び真空において濃縮する。この操作を、3回繰り返す。残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpH6〜7に調整し、得られた固体を吸引により濾別する。シリカゲルRP18(アセトニトリル、水)上の分取HPLCによる精製により、65mgの2,3−ジフルオロ−4−[5−(3−フルオロベンジルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェノール「A6」(10.4%)が得られる;MS−FAB(M+H+)=322.1;Rf(極性法):1.86分。
段階1:カップリング
500mgの5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸、827mgのDAPECI、583mgのHOBT水和物および716mgの4−(3−フルオロベンジル)−3−チオセミカルバジドを、スクリュー−リッドバイアル中で5mlのDMFに溶解し、RTにて一晩撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、水相をEAで抽出する。分離した有機相を乾燥し、濃縮して約50mlとし、粘着性の沈殿物が分離するまでヘプタンを加える。溶液を、この沈殿物からデカンテーションして除去し、ヘプタンを加え、再びデカンテーションして除去する。乾燥により、544mgの帯赤色油(純度75%、収率47%)が得られ、それを、さらに精製せずに次の段階のために用いる。MS−FAB(M+H+)=321.2。Rf(極性法):1.70分。
544mgの段階1からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、312mgの酢酸水銀(II)と共に15mlのメタノール中で、80℃にて2時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。シリカゲルRP18(溶離剤:アセトニトリル、水)上の分取HPLCによる精製により、54mgの6−[5−(3−フルオロベンジルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−3−オールが固体として得られる(16%);MS−FAB(M+H+)=287.1;Rf(極性法):1.55分;
196mgの臭化シアンを、50mlの水中の300mgの2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾヒドラジド、130mgの炭酸水素ナトリウムおよび4mlのDMFの溶液に滴加する。ガスが発生し、沈殿物が沈澱する。後者を吸引により濾別し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、40mgの4−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−エチル−2−メチルフェノールを無色粉末として得る;MS−FAB(M+H+)=220;Rf(極性法):1.43分;
表1
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (9)
- 以下の群
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム(異脂肪血症)、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防、ならびに耳鳴の処置のための、請求項2に記載の医薬。
- 糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である、請求項3に記載の医薬。
- 心血管疾患が、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項3に記載の医薬。
- 腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項3に記載の医薬。
- 線維症および炎症プロセスが、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項3に記載の医薬。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な水和物、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)有効量の請求項1に記載の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な水和物、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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