ES2607213T3

ES2607213T3 - Derivados de difluorofenil-diacilhidrazida

Info

Publication number: ES2607213T3
Application number: ES09744090.3T
Authority: ES
Inventors: Thomas Fuchss; Ulrich Graedler; Norbert Beier; Rolf Gericke; Florian Lang
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-11-26
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2029-11-02
Also published as: US20110224302A1; EP2349983B1; AU2009319411B2; AU2009319411A1; DE102008059133A1; IL213051A; JP2012509915A; EP2349983A2; JP5600113B2; CA2744513A1; WO2010060522A2; WO2010060522A3; IL213051A0; US8492440B2

Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que R1, R4, R5 significan en cada caso independientemente entre sí H, Hal, A o CN, R2, R3 significan en cada caso independientemente entre sí H, Hal o A, R6, R7 significan en cada caso independientemente entre sí H, A, OA, NHA o NA2, A significa alquilo con 1-6 átomos de C, en el que 1-5 átomos de H pueden estar sustituidos por F o cicloalquilo con 3-7 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

porque vuelven a eliminarse después de la reacción o serie de reacciones químicas deseadas; se prefieren grupos con 1-20, en particular 1-10 átomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son entre otros bencilo, alilo, benciloximetilo, terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxibencilo, 2metoxietoximetilo (MEM), metoximetilo (MOM), tetrahidropiran-2-ilo (THP) o 2-(trimetilsilil)-etoximetilo (SEM).

La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue, según el grupo protector utilizado, por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido benceno-o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados preferiblemente los orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, además también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además se tienen en cuenta mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. TFA se utiliza preferiblemente en exceso sin adición de un disolvente adicional, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación se encuentran convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º, preferiblemente se trabaja entre 15 y 30º (temperatura ambiente).

Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden separarse por ejemplo preferiblemente con TFA en diclorometano o con HCl de aproximadamente 3 a 5 M en dioxano a 15-30º, el grupo FMOC con una disolución de aproximadamente el 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30º.

Grupos protectores que pueden eliminarse de manera hidrogenolítica (por ejemplo CBZ, bencilo) pueden separarse por ejemplo mediante tratamiento con hidrógeno o con formiato de amonio (en lugar de gas de hidrógeno) en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente sobre un vehículo como carbón). Como disolventes son adecuados, a este respecto, los indicados anteriormente, en particular por ejemplo alcoholes como metanol o etanol o amidas como DMF o éteres tales como dioxano o tetrahidrofurano. La hidrogenólisis se realiza por regla general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100º y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30º y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo bencilo se consigue, por ejemplo, con Pd/C a del 5 al 10% en tetrahidrofurano en una atmósfera de hidrógeno en condiciones normales.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, trifluorometilbencenol, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, nbutanol o terc-butanol; éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol tales como monometil o monoetil éter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil éter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP)

o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.

Los ésteres pueden saponificarse por ejemplo con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o aguadioxano a temperaturas de entre 0 y 100º.

La separación de un éter tiene lugar con métodos conocidos para el experto.

Un método convencional para la separación de un éter, por ejemplo de un metil éter, es el uso de tribromuro de boro.

Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos según la invención mencionados pueden utilizarse en su forma definitiva distinta a la de sal. Por otro lado la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas, que pueden derivarse de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según las maneras de proceder conocidas en la técnica. Las formas de sal farmacéuticamente inocuas de los compuestos de fórmula I se producen en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto de fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adición de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de fórmula I también se encuentran entre ellos. Con determinados compuestos de fórmula I pueden formarse sales de adición de ácido porque se tratan estos

10

5

15

25

35

45

55

compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo halogenuros de hidrógeno como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes como sulfato, nitrato o fosfato y similares así como sulfonatos de alquilo y monoarilo como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente se encuentran entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas de los compuestos de fórmula I las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo que sin embargo no representa ninguna limitación.

Además, se encuentran entre las sales básicas de los compuestos según la invención las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitación. Entre las sales mencionadas anteriormente se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de fórmula I, que se derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas evidentemente también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con contenido en nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden producirse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren se encuentran acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitación.

Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose de este modo la sal de manera habitual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera habitual. Las formas de bases libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal en cuanto a determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus respectivas formas de bases libres.

Como se mencionó, las sales de adición de base farmacéuticamente inocuas de los compuestos de fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de base de los compuestos ácidos según la invención se producen poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera habitual. El ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera habitual. Las formas de ácidos libres se distinguen en cierto sentido de sus formas de sal correspondientes en cuanto a determinadas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus respectivas formas de ácidos libres.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sal múltiples típicas se encuentran, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitación.

11

imagen9

imagen10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como ungüento o crema tópica. En el caso de una formulación para dar un ungüento, el principio activo puede utilizarse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en el ojo pertenecen las gotas oftálmicas, estando el principio activo disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las que la sustancia portadora es un sólido, contienen un polvo grueso con un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira el rapé, es decir mediante inhalación rápida por las vías nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como pulverización nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora comprenden disoluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración mediante inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden administrarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral pertenecen las disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación pasa a ser isotónica con la sangre del receptor que va a tratarse; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que sólo es necesario añadir el líquido portador estéril, por ejemplo agua con fines de inyección, directamente antes de su uso. Las disoluciones inyectables y las suspensiones producidas según la receta pueden producirse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones además de los componentes mencionados en particular anteriormente pueden contener otros agentes habituales en el sector con respecto al tipo respectivo de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del ser humano o animal, el estado patológico exacto, que requiere el tratamiento, así como de su grado de gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia la determina el médico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto según la invención para el tratamiento se encuentra en general en el intervalo de desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera especialmente típica en el intervalo de desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por día se encontraría habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por día o de manera más habitual en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de la misma puede determinarse como porcentaje de la cantidad eficaz del compuesto según la invención en sí misma. Puede suponerse que dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados anteriormente.

Son objeto de la invención además fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo de fármaco adicional.

14

imagen11

imagen12

imagen13

imagen14

imagen15

5

10

15

20

25

30

imagen16

Se suspenden 270 mg de N’-[2-(3,4-difluorofenil)-acetil]-hidrazida del ácido 2-etil-4-metoxi-3-metil-benzoico (A3) en 3,0 ml de diclorometano secado bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añaden gota a gota 1,0 ml de tribromuro de boro a temperatura ambiente. Después se agita la disolución de reacción amarilla anaranjada 18 h durante la noche. Tras finalizar la reacción, se vierte sobre hielo y a continuación se extrae dos veces con éster etílico del ácido acético (en cada caso 50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan una vez con agua, a continuación se secan sobre Na2SO4, se aspiran y se concentra el filtrado obtenido a vacío hasta sequedad. Se precipita el residuo a partir de éster etílico del ácido acético. Se separa el sólido incoloro, amorfo, y se seca a vacío, aislándose 217 mg del compuesto del título con un punto de fusión de 242ºC; EM: 719,2 (2M+Na+); DC: Rf = 0,37 (diclorometano/etanol 10:1 porcentajes en volumen);

1H-RMN (400,13 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10,09, 9,81, 9,61 (3 s, 3 H, OH, 2 NH), 7,42 -7,34 (m, 2 H, 2’-H, 5’-H), 7,16 (m, 1 H, 6’-H), 7,04 (d, 1 H, 3J(5,6) = 8,2 Hz, 6-H), 6,66 (d, 1 H, 3J(5,6) = 8,2 Hz, 5-H), 3,53 (s, 2 H, CH2), 2,69 (q, 2 H, 3J(CH2, CH3) = 7,5 Hz, CH2 [Et]), 2,10 (s, 3 H, CH3), 1,07 (t, 3 H, 3J(CH3, CH2) = 7,5 Hz, CH3 [Et]).

Producción de los compuestos intermedios

N’-[2-(3,4-Difluoro-5-metoxi-fenil)-acetil]-hidrazida del ácido 4-benciloxi-2-etil-3-metil-benzoico (A1)

Se disuelven 340 mg de ácido 2-(3,4-difluoro-5-metoxi-fenil)-acético (B2) en 7,0 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de argón seco. A continuación se añaden 484,3 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbo-diimida, 130,2 mg de N-hidroxibenzotriazol y 526,0 mg de hidrazida del ácido 4-benciloxi-2-etil-3-metilbenzoico (B1). Se agita la disolución de reacción 18 h durante la noche a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción (control de DC) se mezcla con 100 ml de agua, se agita 30 min y a continuación se extrae tres veces con en cada caso 75 ml de éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se aspiran y se concentra el filtrado obtenido a vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de disolventes: diclorometano / etanol al 0-20% en volumen), obteniéndose 321 mg del compuesto del título como un aceite incoloro; EM: 937,3 (2M+H+); DC: Rf = 0,50 (diclorometano/metanol 95:5 porcentajes en volumen).

N’-[2-(3,4-Difluoro-6-metoxi-fenil)-acetil]-hidrazida del ácido 4-benciloxi-2-etil-3-metil-benzoico (A2)

Se disuelven 113 mg de ácido 4-benciloxi-2-etil-3-metil-benzoico (D1), 90 mg de 2-(3,4-difluoro-6-metoxi-fenil)-acetilhidrazida (B3), 120 mg de clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N’-etilcarbodiimida y 32 mg de Nhidroxibenzotriazol en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de argón seco. Se agita la disolución de reacción 18 h durante la noche a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción (control de DC) se diluye la disolución clara con 30 ml de agua y se agita 30 min. A continuación se aspira el sedimento generado y se lava posteriormente varias veces con agua fría. Después se recristaliza la torta de filtrado en 2-propanol. Se aspira el sedimento y se seca a vacío a 70ºC, aislándose 140 mg del compuesto del título como un sólido incoloro con un punto de fusión de 224ºC; EM: 468 (M+); DC: Rf = 0,50 (ciclohexano/metil terc-butil éter 1:4 porcentajes en volumen).

20

imagen17

imagen18

imagen19

Se introducen 2 kg de principio activo de la manera habitual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contiene 20 mg del principio activo.

Ejemplo H: Ampollas

Se filtra de manera estéril una disolución de 1 kg de principio activo según la invención en 60 l de agua destilada dos veces, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

24

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4