ES2321927T3 - Nuevos derivados de aril-4-halogeno-4-heteroarilmetilamino-metil-piperidin-1-il-metanona, su procedimiento de preparacion y su uso a titulo de medicamentos. - Google Patents
Nuevos derivados de aril-4-halogeno-4-heteroarilmetilamino-metil-piperidin-1-il-metanona, su procedimiento de preparacion y su uso a titulo de medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (1): **(Ver fórmula)** X representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) e Y representa un átomo de nitrógeno; o Y representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) y X representa un átomo de nitrógeno; A representa un radical metilo (CH3), fluorometilo (CH2F), ciano (CN), hidroxilo (OH), metoxilo (OCH3), un átomo de cloro o un átomo de flúor; B representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; D representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano (C$equiv$N) o un grupo trifluorometilo (CF 3); E representa un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro; sus sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus formas tautómeras.
Description
Nuevos derivados de
aril-{4-halógeno-4-[(heteroarilmetilamino)-metil]-piperidin-1-il]-metanona,
su procedimiento de preparación y su uso a título de
medicamentos.
Los agonistas 5-HT1_{A} pueden
ser útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema
nervioso central (CNS Drugs, 1998, 10(5),
343-353). Aunque se haya reivindicado un número muy
elevado de compuestos como que presentan propiedades agonistas a
nivel de los receptores del sub-tipo
5-HT1_{A}, sólo dos están disponibles
clínicamente (es decir, la buspirona: Europa y Estados Unidos, y la
tandospirona: Japón). Estos dos compuestos pertenecen, sin embargo,
a la misma familia química (es decir, arilpiperazina) y presentan
unos perfiles farmacológicos relativamente similares.
El contraste entre el número de candidatos y el
número de compuestos disponibles clínicamente ilustra, entre otros,
los límites de la caracterización farmacológica de los agonistas
5-HT1_{A} por medio de los criterios tales como
la afinidad, la selectividad y de los criterios farmacodinámicos
habituales. Por el contrario, la eficacia de los ligandos a nivel
de los receptores 5-HT1_{A} es raramente referida.
Ahora bien, aparece cada vez más claramente que la actividad
intrínseca de un ligando, y por lo tanto su eficacia a nivel de los
receptores 5-HT1_{A}, determina no sólo su área de
actividad terapéutica en el campo de las indicaciones
5-HT1_{A} potenciales sino también su nivel de
actividad en una indicación terapéutica determinada (Eur. J.
Pharmacol. 2001, 420, 103-112). Si, en teoría, la
actividad intrínseca (y por lo tanto la eficacia) de un ligando
5-HT1_{A} constituye un parámetro esencial, en la
práctica su medición sigue dependiendo de las condiciones
experimentales usadas. Sin embargo, se ha explotado esta situación y
es la base del desarrollo de sistemas en los que se puede evaluar
la eficacia relativa de los ligandos 5-HT1_{A} con
un poder de resolución aumentado en ciertas regiones del espectro
de actividad intrínseca (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000,
292(2), 684-91;
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1997, 356,
551-61). El uso de dichos sistemas demuestra dos
elementos importantes: la extensión del campo de eficacia
inexplorado entre antagonista y agonista completo es amplia; muy
pocos ligandos poseen una eficacia superior a la de la
8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-di-n-propilaminotetralina)
a pesar de la profusión de ligandos reivindicados como agonistas
5-HT_{1A}. Es notable, por ejemplo, que la
8-OH-DPAT, considerada como el
agonista 5-HT1_{A} de referencia, esté provista de
una eficacia mediocre en comparación con la de la serotonina.
Teniendo en cuenta el potencial terapéutico
importante de los compuestos provistos de una actividad agonista
para los receptores 5-HT1_{A} y de la ausencia de
ligandos cuya eficacia se acerca a la de la serotonina, el
descubrimiento de nuevas estructuras que poseen unas propiedades
agonistas 5-HT1_{A} superiores a la de los
ligandos conocidos es altamente deseable. El solicitante ha
descubierto que varios compuestos derivados de
aril-{4-halógeno-4-[(heteroaril-metilamino)-metil]-piperidin-1-il]-metanona
interactúan selectivamente con los receptores serotoninérgicos del
sub-tipo 5-HT1_{A} a nivel de los
cuales se comportan como unos agonistas eficaces. Como tales, los
compuestos de la invención son por lo tanto potencialmente útiles
para el tratamiento de los trastornos sensibles a una regulación
serotoninérgica controlada por los receptores
5-HT1_{A}. El listado de los trastornos,
desórdenes y patologías consideradas como sensibles a dicha
regulación es largo, pero se limitará sin embargo el campo de
aplicación de la presente invención al tratamiento de la depresión,
de la dependencia a ciertas sustancias y del dolor.
El estado de la técnica más cercano está
representado por unos compuestos del tipo
piridin-2-il-metilamina
(WO 98/22459) que responden a la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa, entre otros, un átomo de
hidrógeno;
U representa, entre otros, un radical
metilo;
V representa, entre otros, un átomo de
hidrógeno;
W representa, entre otros, un átomo de
hidrógeno;
X representa, entre otros, un átomo de
flúor;
Y representa, entre otros, un átomo de
cloro;
Z representa, entre otros, un átomo de
hidrógeno, de flúor o de cloro.
\newpage
Los compuestos en cuestión se reivindican como
unos agonistas 5-HT_{1A} selectivos, útiles como
antidepresivos o analgésicos.
Los compuestos reivindicados en la patente WO
98/22459 y los compuestos de la presente invención se diferencian
por lo tanto por la naturaleza de su heterociclo nitrogenado y/o por
la naturaleza de los sustituyentes contenidos por este último y/o
por la naturaleza del átomo de halógeno en posición 4 del ciclo
piperidínico y/o la naturaleza de los sustituyentes contenidos por
el grupo arilo. Los compuestos de la invención, tal como los
reivindicados en la patente WO 98/22459, poseen una fuerte afinidad
y son selectivos para los receptores 5-HT1_{A}
(frente, en particular, a los receptores dopaminérgicos del
sub-tipo D_{2}). Sin embargo, de manera
completamente sorprendente, las modificaciones estructurales
introducidas a nivel de los compuestos de la invención les
confieren una eficacia generalmente superior a la de los compuestos
descritos en el documento WO 98/22459. Así, a afinidad
y selectividad casi equivalentes, se demuestra, in vitro, que
la capacidad de varios compuestos de la invención para activar un
complejo proteico efector es superior a la de la
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(compuesto I-66), el agonista más eficaz descrito
en la patente WO 98/22459. El interés principal de los compuestos
de la invención reside por lo tanto en su capacidad particular y,
hasta ahora inigualado, para activar los receptores del
sub-tipo 5-HT1_{A}; esta propiedad
es ventajosa puesto que abre unas perspectivas terapéuticas nuevas
en clínica humana en unos campos para los cuales existe una
necesidad terapéutica importante y para los cuales los agonistas
5-HT1_{A} disponibles clínicamente no son
eficaces, tales como, por ejemplo, el tratamiento de la depresión,
de la dependencia a ciertas sustancias o del dolor.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a nuevos derivados
aril-{4-halógeno-4-[(heteroaril-metilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanona
que, en forma de base, responden a la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- X
- representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) o un átomo de nitrógeno;
- Y
- representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) o un átomo de nitrógeno;
- A
- representa un radical metilo (CH_{3}), fluorometilo (CH_{2}F), ciano (CN), hidroxilo (OH), metoxilo (OCH_{3}), un átomo de cloro o un átomo de flúor, con la condición sin embargo de que cuando A sea un radical metilo (CH_{3}), y X e Y representen simultáneamente un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno, entonces B represente necesariamente un átomo de cloro;
- B
- representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
- D
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano (C\equivN) o un grupo trifluorometilo (CF_{3});
- E
- representa un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro;
a sus sales de adición y
eventualmente a los hidratos de las sales de adición con los ácidos
minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así
como a sus formas
tautómeras.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene en particular por
objeto los compuestos tal como se definen en la reivindicación
1.
La invención prevé en particular los compuestos
de fórmula general (1) en la que:
B y E representan cada uno un átomo de
flúor;
D representa un átomo de cloro.
Los derivados de fórmula general (1) se pueden
obtener mediante el procedimiento descrito en el esquema A.
\newpage
Esquema
A
Esquema
A
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar
mediante una reacción de aminación reductora entre el aldehído de
fórmula (II) y la amina primaria de fórmula (III) según un método
análogo al descrito en la patente WO 98/22459. Los compuestos de
fórmula (1) se purifican según uno o más métodos seleccionados de
entre la cristalización y/o las técnicas cromatográficas en fase
líquida. Después, si se desea, se pueden salificar por medio de un
ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
La preparación de los aldehídos de fórmula (II)
depende de la naturaleza de los grupos X, Y y A. Se describe en la
bibliografía la preparación de los aldehídos
(IIa1-6) en los que X e Y son, juntos, un grupo CH,
y A representa un grupo CH_{3}, CN, OCH_{3}, OPMB (la
abreviatura "PMB" significa p-metoxibencilo),
un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Así, el aldehído (IIa-1) en el
que A es un grupo CH_{3} se puede preparar según el método
descrito en Arch. Pharm. (Weinheim. Ger.) 1977, 310(2),
128-36.
El aldehído (IIa-2) en el que A
es un grupo CN se puede preparar según el documento WO 98/16526.
Los aldehídos (IIa-3) y
(IIa-4) en los que A es un grupo OCH_{3} u OPMB
respectivamente, se pueden preparar según Tetrahedron: Asymmetry
2001, 12, 1047-51.
Los aldehídos (IIa-5) y
(IIa-6) en los que A es un átomo de cloro o un átomo
de flúor respectivamente, se pueden preparar según J. Med. Chem.
1970, 13(6), 1124-30.
El aldehído (IIa-7) en el que A
es un grupo CH_{2}F se prepara según el procedimiento descrito en
el esquema B.
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Esquema
B
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Esquema
B
La preparación del aldehído
(IIa-7) usa como materia prima el éster etílico del
ácido 6-hidroximetilnicotínico (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1996, 6(24), 3025-28). La función
alcohol primario está protegida en forma de éter de metoximetilo y
después la función éster del compuesto de fórmula (2) se reduce
mediante hidruro de litio aluminio para proporcionar el alcohol de
fórmula (3). El átomo de flúor se introduce a partir de la función
hidroxilo por medio de morfolinotrifluorosulfuro en presencia del
complejo HF-piridina en el diclorometano a baja
temperatura. La escisión de la función éter metoximetílico del
compuesto de fórmula (4), efectuada en medio ácido, conduce al
alcohol de fórmula (5) que se oxida a continuación en el aldehído
deseado (IIa-7) por medio de dióxido de manganeso
(MnO_{2}) según un método análogo al descrito en el documento
98/22459.
La preparación del aldehído (IIb) en el que X es
un átomo de nitrógeno, Y es un grupo CH y A representa un grupo
CH_{3} se describe en la patente US nº 4.923.989.
\newpage
El aldehído (IIc) en el que X es un grupo CH, Y
es un átomo de nitrógeno y A representa un grupo CH_{3} se puede
preparar a partir del
6-metil-piridazina-3-carbonitrilo
(Heterocycles 1986, 24(3), 793-7) mediante
la reducción de la función ciano por medio de hidruro de
diisobutialuminio en el tetrahidrofurano a baja temperatura según
un método habitual bien conocido por el experto en química
orgánica.
La preparación de las aminas primarias de
fórmula (IIIa) en la que B es un átomo de flúor, y D y E tienen el
mismo significado que anteriormente, se efectúa según un método
análogo al descrito en el documento WO 98/22459 y en J. Med. Chem.
1999, 42(9), 1648-60.
Las aminas primarias de fórmula (IIIb) en la que
B es un átomo de cloro, y D y E tienen el mismo significado que
anteriormente, se preparan según un método similar al de las aminas
primarias de fórmula (IIIa), J. Med. Chem. 1999, 42(9),
1648-60 y WO 98/22459. Sin embargo, la etapa de
apertura del espiro-epóxido se efectúa por medio de
una disolución de ácido clorhídrico (4M) en el dioxano y no por
medio del complejo ácido fluorhídrico-piridina como
en la síntesis de las aminas de tipo (IIIa). Los ácidos benzoicos
usados como productos de partida en la preparación de dichos
espiro-epóxidos están disponibles comercialmente;
excepto el ácido
3-ciano-4-fluoro-benzoico
que se puede preparar según el método descrito en Tetrahedron Lett.
1997, 38(18), 3131-34.
La invención tiene asimismo por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio
activo por lo menos uno de los derivados de fórmula general (1) o
una de sus sales o hidratos de sus sales en combinación con uno o
más soportes inertes u otros vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden ser, a título de ejemplo, unas composiciones
administrables por vía oral, nasal, sublingual, rectal o
parenteral. A título de ejemplo de composiciones administrables por
vía oral se pueden citar los comprimidos, las cápsulas blandas, los
gránulos, los polvos y las disoluciones o suspensiones orales.
Las formulaciones apropiadas para la forma de
administración elegida son conocidas y se describen, por ejemplo,
en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición,
1995, Mack Publishing Company.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención
varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo,
la vía de administración elegida, el peso, la edad, el sexo, el
estado de desarrollo de la patología a tratar y la sensibilidad del
individuo a tratar. Por consiguiente, la posología óptima será
determinada por el experto en la materia en función de los
parámetros que juzgue pertinentes. A pesar de que las dosis eficaces
de un compuesto de la invención puedan variar en amplias
proporciones, las dosis diarias podrían escalonarse entre 0,01 mg y
100 mg por kg de peso corporal del individuo a tratar. Siendo sin
embargo preferida una dosis diaria de un compuesto de la invención
comprendida entre 0,05 mg y 50 mg por kg de peso corporal del
individuo a tratar.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son útiles en el tratamiento de la depresión, de la
dependencia a ciertas sustancias y del dolor.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan de ninguna manera.
En los ejemplos siguientes:
- (i)
- el desarrollo de las reacciones se monitoriza mediante cromatografía sobre capa delgada (CCM) y por consiguiente los tiempos de reacción se mencionan sólo a título indicativo;
- (ii)
- unas formas cristalinas diferentes pueden proporcionar unos puntos de fusión diferentes, siendo los puntos de fusión indicados en la presente solicitud los de los productos preparados según el método descrito y no están corregidos;
- (iii)
- la estructura de los productos obtenidos según la invención se confirma mediante los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) y el análisis centesimal, y la pureza de los productos finales se verifica mediante CCM;
- (iv)
- los espectros RMN se registran en el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos (\delta) se expresan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano. La multiplicidad de las señales se indica mediante: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; 1, ancho;
- (v)
- los diferentes símbolos de las unidades tienen sus significados habituales: \mug (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); ml (mililitro); ºC (grado Celsius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanómetro); min (minuto); las presiones se indican en milibares (mb);
- (vi)
- las abreviaturas tienen el siguiente significado: F (punto de fusión); Eb (punto de ebullición); mediante "temperatura ambiente" se entiende una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
Etapa
1
En una suspensión de hidruro de sodio (8 g, 1,98
10^{-1} moles) en DMF (250 ml) enfriada hasta -15ºC y mantenida
bajo atmósfera de nitrógeno, se añade gota a gota el éster etílico
del ácido 6-hidroximetil-nicotínico
(30 g, 1,65 10^{-1} moles), la mezcla se agita durante 10 min, y
después se enfría hasta -23ºC. Se añade entonces gota a gota el
clorometilmetiléter, se agita la mezcla durante 5 minutos después
del final de la adición y después se vierte en 600 ml de una
disolución saturada de NaHCO_{3} helada. La mezcla se extrae con
éter de petróleo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua
hasta la neutralidad, y después con agua salada y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se evapora
al vacío y el residuo se destila (P: 4,2 10^{-2} mb; Eb:
120-130ºC). Se obtiene el producto del título en
forma de un aceite amarillo (21 g) que se usa en la etapa siguiente
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En una suspensión de hidruro de litioaluminio (9
g, 2,18 10^{-1} moles) en tetrahidrofurano (200 ml) enfriada
hasta -80ºC y mantenida bajo atmósfera inerte se añade gota a gota
el compuesto (2) disuelto en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla
de reacción se agita a -80ºC durante 30 min después del final de la
adición. Se añaden H_{2}O (18 ml), NaOH al 10% en agua (23 ml),
THF (200 ml) y después H_{2}O (53 ml). La temperatura se deja
entonces volver a temperatura ambiente y después se añade a la
suspensión acetato de amonio (20 g, 2,6 10^{-1} moles). Después
de 15 minutos, la mezcla de reacción se filtra sobre celite y el
filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en
diclorometano, se decanta y se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración a presión reducida,
el residuo se purifica mediante filtración sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol, 96:4). El producto obtenido (14,2 g) se
usa en la etapa siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En una disolución de morfolinotrifluorosulfuro
(2 ml, 1,63 10^{-2} moles) en diclorometano (32 ml) enfriada
hasta -78ºC y mantenida bajo atmósfera inerte, se añade una
disolución del complejo HF-piridina al 70% (0,3 ml)
y después, gota a gota, 1 g (5,4 mmoles) del compuesto (3) en
disolución en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agita durante
2 horas a -78ºC y después se vierte en una disolución saturada de
NaHCO_{3} (75 ml). La fase acuosa se extrae con diclorometano, se
lavan las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. El
residuo se destila bola a bola (P: 4,7 10^{-2} mb, Eb:
110-130ºC). El compuesto del título se aísla en
forma de un aceite incoloro (0,3 g) usado directamente en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
En una disolución de ácido clorhídrico (4,2 N)
en etanol (5,5 ml) enfriada hasta 0ºC se añaden gota a gota 0,45 g
de compuesto (4) en disolución en etanol. Al final de la adición, la
temperatura de la mezcla se deja volver hasta temperatura ambiente
y se sigue la agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentra al vacío, y el residuo obtenido se lava con éter de
isopropilo. La fase éter se elimina y el residuo se recoge en una
disolución CH_{2}Cl_{2}/metanol (75:25) y después se agita sobre
Na_{2}CO_{3} (1,2 g). La mezcla se filtra y el filtrado se
evapora para dar un aceite incoloro (0,3 g) que se usa sin más
purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
En una disolución de 0,3 g de compuesto (5) en
cloroformo (5 ml) a temperatura ambiente se añade una fracción (1,4
g) de dióxido de manganeso. La suspensión se agita vigorosamente
durante 7 horas y después se diluye con cloroformo y se filtra
sobre celite. El filtrado se concentra al vacío y el aceite amarillo
obtenido (0,25 g) se usa tal cual en la etapa siguiente de
aminación reductora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 5,53 (d, 2H);
7,90 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,79 (s, 1H); 10,09 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Etapa
1
En una disolución de 2 g (8,22 mmoles) del
aldehído (IIa-4) en 60 ml de
dicloro-1,2-etano se añaden 2,42 g
(8,38 mmoles) de
(4-aminometil)-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluorofenil)-metanona
(IIIa-1). Cuando la mezcla es homogénea, se añaden
5 g de tamiz molecular 4\breve{A}, y se agita la mezcla durante 30
min. Se añaden después por fracciones, 2,1 g de triacetoxi
borohidruro de sodio (9,86 mmoles) y se sigue la agitación durante
2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de metanol y después
se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se concentra al vacío,
se recoge el aceite obtenido en diclorometano, se lava con agua y
después con agua salada, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra
y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2). El producto del título se
obtiene en forma de un aceite incoloro (3 g).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta:
1,62-191 (m, 4H); 2,33 (s, 1H); 2,67 (d, 2H);
3,05-3,39 (m, 3H); 3,75 (s, 5H); 4,25 (s, 1H); 5,07
(s, 2H); 6,94 (d, 2H); 7,32-7,51 (m, 6H); 7,66 (d,
1H); 8,24 (s, 1H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución de 3 g (5,8 mmoles) del
compuesto (1-1a) en diclorometano (50 ml) enfriada
hasta 0ºC y mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden 4,5 ml de
ácido trifluoroacético (58 mmoles). Después de dejar volver hasta
temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 2 horas y después
se concentra al vacío. El residuo se recoge en éter etílico y el
precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Después,
el precipitado se disuelve en acetato de etilo y se extrae la
disolución mediante una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se lava con agua salada, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra al vacío para dar 2,2 g de un aceite amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta:
1,66-1,98 (m, 4H); 2,22 (s, 1H); 2,67 (d, 2H);
3,15-3,50 (m, 3H); 3,71 (s, 2H); 4,20 (s, 1H); 7,12
(dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,42-7,51 (m, 2H); 7,66 (dd,
1H); 8,03 (d, 1H); 9,69 (s, 1H).
Fumarato del compuesto del título:
F: 225-227ºC
C_{23}H_{24}ClF_{2}N_{3}O_{6}:
511,91
Calculado %: C 53,97; H 4,73; N 8,21
Encontrado %: C 53,73; H 4,97; N 8,01
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,66 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,74 (d, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,76 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,60 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,66 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo comparativo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el 6-formilnicotinonitrilo (IIa-2)
se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 170-172ºC
C_{24}H_{23}CLF_{2}N_{4}O_{5}:
520,93
Calculado %: C 55,34; H 4,45; N 10,76
Encontrado %: C 55,32; H 4,50; N 10,73
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,68 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,73 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,94 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 6,62 (s, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 8,27 (dd, 1H); 8,94 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-cloro-piridin-2-carbaldehído
(IIa-5) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 160-162ºC
C_{23}H_{23}Cl_{2}F_{2}N_{3}O_{4}:
530,35
Calculado %: C 52,09; H 4,37; N 7,92
Encontrado %: C 51,89; H 4,41; N 7,84
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,65 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,72 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,85 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,62 (s, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,66 (dd, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,54 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo comparativo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-fluorometil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-7) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 157-159ºC
C_{24}H_{25}ClF_{3}N_{3}O_{5}:
527,92
Calculado %: C 54,60; H 4,77; N 7,96
Encontrado %: C 54,42; H 4,65; N 7,75
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,67 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,75 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 5,46 (d, 2H; J = 48 Hz); 6,61 (s, 2H); 7,44 (m, 1 H); 7,50 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-pirimidin-2-carbaldehído
(IIb) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 105ºC (descomposición)
C_{23}H_{25}ClF_{2}N_{4}O_{6}:
510,93
Calculado %: C 53,39; H 4,85; N 10,38
Encontrado %: C 53,20; H 5,11; N 10,52
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,67-1,91 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,10-3,40 (m, 3H); 3,92 (s, 2H); 4,24 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,42-7,51 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 8,62 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metilpirimidin-2-carbaldehído
(Ilb) y la amina primaria (IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(IIIa-2) se obtiene el compuesto del título.
Hemi-fumarato del compuesto del
título:
F: 161ºC
C_{21}H_{23}Cl_{2}FN_{4}O_{3}:
469,35
Calculado %: C 53,74; H 4,94; N 11,94
Encontrado %: C 53,54; H 4,95; N 12,06
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,65-1,98 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 3,07-3,51 (m, 3H); 3,89 (s, 2H); 4,24 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,62 (s, 2H).
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
6-metil-piridazin-3-carbaldehído
(IIc) se obtiene el compuesto del título.
Diclorhidrato del compuesto del título:
F: 205ºC (descomposición)
C_{19}H_{23}Cl_{3}F_{2}N_{4}O:
467,78
Calculado %: C 48,79; H 4,96; N 11,98
Encontrado %: C 48,60; H 4,92; N 11,88
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,79-2,04 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 3,07-3,51 (m, 3H); 3,35 (d, 2H); 4,26 (s, 1H); 4,53 (s, 2H); 7,43-7,46 (m, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,92 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
6-metilpiridazin-3-carbaldehído
(IIc) y la amina primaria (IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(IIIa-2) se obtiene el compuesto del título.
Oxalato del compuesto del título:
F: 203ºC (descomposición)
C_{21}H_{23}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
501,35
Calculado %: C 50,31; H 4,62; N 11,18
Encontrado %: C 50,34; H 4,69; N 11,14
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,68-1,96 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 2,94 (d, 2H); 3,05-3,57 (m, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,28 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,69-7,73 (m, 2H).
Ejemplo comparativo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-cloro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(IIIb-1) se obtiene el compuesto del título.
Diclorhidrato del compuesto del título:
F: 190ºC (descomposición)
C_{20}H_{24}Cl_{4}FN_{3}O: 483,35
Calculado %: C 49,71; H 5,01; N 8,70
Encontrado %: C 49,62; H 4,99; N 8,72
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,85-2,01 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 3,07-3,55 (m, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,37 (s, 2H); 7,40-7,54 (m, 3H); 7,67 (d, 1H); 7,74 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo comparativo
10
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
(IIIa-3) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F:154-156ºC
C_{24}H_{27}F_{2}N_{3}O_{5}:
475,49
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,66 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,86 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,83 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 6,42 (s, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,48 (dd, 2H); 7,57 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
Ejemplo comparativo
11
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-difluorofenil)-metanona
(IIIa-4) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 158ºC
C_{24}H_{26}F_{3}N_{3}O_{6}:
493,49
Calculado %: C 58,41; H 5,31; N 8,52
Encontrado %: C 58,45; H 5,35; N 8,41
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,64-1,91 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,73 (d, 2H); 3,06-3,41 (m, 3H); 3,82 (s, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,26-7,31 (m, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,48-7,58 (m, 3H); 8,33 (s, 1H).
Ejemplo comparativo
12
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-metanona
(IIIa-5) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 150ºC
C_{24}H_{26}ClF_{2}N_{3}O_{5}:
509,94
Calculado %: C 56,53; H 5,14; N 8,24
Encontrado %: C 56,58; H 5,24; N 8,19
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,64-1,92 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,72 (d, 2H); 3,05-3,51 (m, 3H); 3,82 (s, 2H); 4,25 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,26-7,32 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 8,33 (s, 1H).
Ejemplo comparativo
13
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-metanona
(IIIa-6) se obtiene el compuesto del título.
Fumarato del compuesto del título:
F: 175ºC
C_{25}H_{26}F_{2}N_{4}O_{5}:
500,51
Calculado %: C 59,99; H 5,24; N 11,19
Encontrado %: C 59,99; H 5,32; N 10,85
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,69-1,81 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,83 (d, 2H); 3,28-3,48 (m, 3H); 3,91 (s, 2H); 4,28 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,58-7,63 (m, 2H); 7,82-7,87 (m, 1H); 8,04 (m, 1H); 8,36 (s, 1H).
Ejemplo comparativo
14
Procediendo como en el ejemplo 1, pero
sustituyendo en la etapa 1 el aldehído (IIa-4) por
el
5-metil-piridin-2-carbaldehído
(IIa-1) y la amina primaria
(IIIa-1) por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-trifluorometil-fenil)-metanona
(IIIa-7) se obtiene el compuesto del título.
Diclorhidrato del compuesto del título:
F: 172ºC (sublimación)
C_{21}H_{25}Cl_{2}F_{4}N_{3}O:
482,35
Calculado %: C 52,29; H 5,22; N 8,71
Encontrado %: C 52,56; H 5,47; N 8,51
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) \delta: 1,83-2,08 (m, 4H); 2,37 (s, 3H); 3,08-3,51 (m, 3H); 3,28 (d, 2H); 4,36 (s, 1H); 4,37 (s, 2H); 7,66-7,88 (m, 6H); 8,57 (s, 1H).
Medición de la afinidad de los compuestos de la
invención para los receptores 5-HT_{1A}.
Se ha determinado la afinidad in vitro de
los compuestos de la invención para los receptores
5-HT_{1A} mediante la medición del desplazamiento
de la [^{3}H]8-OH-DPAT (TRK
850; 160-240 Ci/mmoles).
El estudio de la unión al receptor
5-HT_{1A} se realiza tal como se describe por
Sleight y Peroutka (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmaco. 1991, 343, 106). Para estos experimentos, se usan unos
córtex cerebrales de rata. Después de la descongelación del cerebro
en tampón Tris-HCl (50 mmoles, pH = 7,4) a 25ºC, el
córtex cerebral se extrae y se homogeneiza en 20 volúmenes de
tampón mantenido a 4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 39.000 g
durante 10 min, el residuo de centrifugación se suspende en el
mismo volumen de tampón y se centrifuga nuevamente. Después de una
resuspensión en las mismas condiciones, el homogeneizado se incuba
durante 10 min a 37ºC y después se centrifuga nuevamente. El
residuo final se suspende en tampón de reacción frío
Tris-HCl (50 mmoles) a 25ºC que contiene 10 mmoles
de pargilina, 4 mmoles de CaCl_{2} y 0,10% de ácido ascórbico. La
concentración final de tejido en el medio de incubación es de 10
mg/tubo.
Los tubos de reacción contienen 0,10 ml de
[^{3}H]8-OH-DPAT (0,20
mmoles al final), 0,10 ml de producto a ensayar,
6-7 concentraciones y 0,80 ml de tejido. La unión no
específica se define usando 10 mmoles de serotonina. Los tubos de
reacción se incuban a 23ºC durante 30 min y después se filtra
rápidamente su contenido al vacío sobre filtros Whatman GFB, los
tubos se aclaran 2 veces con 5 ml de tampón Tris-HCl
a 25ºC. La radioactividad recogida sobre el filtro se analiza en
centelleo líquido añadiendo 4 ml de líquido centelleante (Emulsifier
Safe, Packard, Warrenville, USA). Todos los experimentos se
realizan por triplicado.
Medición de la afinidad de los compuestos para
los receptores D_{2}.
Se ha determinado la afinidad in vitro de
los compuestos de la invención para los receptores dopaminérgicos
D_{2}, por medio de la medición del desplazamiento del
[^{3}H]YM-09151-2
(NET-1004 70-87 Ci/mmoles). Se
realiza el estudio de la unión al receptor D_{2} tal como se
describe por Niznik (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. Methods 1985, 329, 333). Para estos experimentos, se usa
el estriato de rata. Después de la descongelación del cerebro en
tampón Tris-HCl (50 mmoles, pH = 7,4) a 25ºC, el
estriato se extrae y se homogeneiza en 40 volúmenes de tampón
mantenido a 4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 20.000 g durante
10 min, el residuo de centrifugación se suspende en el mismo
volumen de tampón y se centrifuga nuevamente. El residuo final se
suspende en tampón de reacción frío Tris-HCl a 25ºC
que contiene 120 mmoles de NaCl y 5 mmoles de KCl. La concentración
final de tejido en el medio de incubación es de 2 mg/tubo. Los tubos
de reacción contienen 0,20 ml de
[^{3}H]YM-09151-2 (0,05
mmoles al final), 0,20 ml de producto a ensayar, 6-7
concentraciones y 1,60 ml de tejido. La unión no específica se
define usando 1 mmol de (+)-Butaclamol. Los tubos de
reacción se incuban a 23ºC durante 60 min y después se filtra
rápidamente su contenido sobre filtros Whatman GF/B, los tubos se
aclaran 2 veces con 5 ml de tampón Tris-HCl a 25ºC.
La radioactividad recogida sobre el filtro se analiza en centelleo
líquido añadiendo 4 ml de líquido centelleante (Emulsifier Safe,
Packard). Todos los experimentos se realizan por triplicado.
Las constantes de inhibición (Ki) de los
productos de la invención se estiman a partir de los experimentos
de desplazamiento usando el programa de regresión no lineal RADLIG
versión 4 de EBDA (Equilibrium Binding Data Analysis) (Biosoft,
Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985). Las constantes de disociación de
los ligandos radioactivos usados en los cálculos son de 0,31 mmoles
para [^{3}H]8-OH-DPAT y de
0,036 mmoles para
[^{3}H]YM-09151-2. Los
valores de pKi (-logKi) se indican en forma de media de por lo menos
3 experimentos.
Medición de la eficacia de los compuestos de la
invención.
Se extraen las células (Gibco Biocult.
Laboratory, Paisley UK) en tampón fosfato (pH = 7,4) y se
centrifugan a 48.000 g durante 20 min. El residuo de centrifugación
se homogeneiza en Hepes (20 mmoles, pH = 7,4) que contiene EDTA (10
mmoles) y se centrifuga nuevamente a 48.000 g durante 10 min. El
residuo de centrifugación se lava 2 veces en Hepes (10 mmoles, pH =
7,4) que contiene EDTA (0,1 mmoles). El residuo se conserva a -80ºC
por fracciones de 600 a 750 \mug de proteína. El residuo se diluye
20 veces en Hepes (20 mmoles) que contiene 30 \mumoles de GDP,
100 mmoles de NaCl, 3 mmoles de MgCl_{2} y 0,2 mmoles de ácido
ascórbico. El medio de incubación contiene 0,4 ml de preparación
membranaria y 0,05 ml del compuesto a ensayar. Después de 30 min de
incubación a 25ºC, se añaden 0,05 ml [^{35}S] GTP\gammaS (500
picomoles), ([^{35}S]GTP\gammaS (1100 Ci/mmoles),
Amersham, Les Ulis Francia), y se incuba la mezcla durante 30 min.
Se detienen las reacciones mediante la adición de 3 ml de Hepes
helado (20 mmoles) que contiene 3 mmoles de MgCl_{2} y de
filtración rápida sobre filtros Whatman GF/B. Los tubos se aclaran
3 veces con 5 ml de tampón Hepes a 25ºC. La radioactividad recogida
sobre el filtro se analiza en centelleo líquido añadiendo 4 ml de
líquido centelleante (Emulsifier Safe, Packard). La unión no
específica se determina en presencia de GTP\gammaS frío. La
estimulación máxima de la unión del [^{35}S]GTP\gammaS
se define por la serotonina (10 \mumoles). Todos los experimentos
se realizan por triplicado.
Los compuestos de la invención se han comparado
con la serotonina, la buspirona, con
8-OH-DPAT y con el compuesto
I-66 (WO 98/22459).
Los compuestos de fórmula (1) así como sus sales
terapéuticamente aceptables presentan unas propiedades
farmacológicas interesantes. Los resultados de los ensayos se
agrupan en la siguiente tabla:
Los resultados de los ensayos muestran que los
compuestos de fórmula (1) poseen una afinidad elevada para los
receptores serotoninérgicos de sub-tipo
5-HT_{1A}, y que son selectivos para estos
receptores frente a los receptores D_{2}.
La capacidad de los compuestos de fórmula (1)
para estimular la unión de [^{35}S]GTP\gammaS en una
preparación de membrana celular es, además, muy superior a la de
los compuestos de referencia tales como la
8-OH-DPAT, la
(+)-8-OH-DPAT y la
buspirona. La eficacia de ciertos compuestos de la invención es
asimismo significativamente superior a la del compuesto
(I-66) que es el agonista más eficaz descrito en la
técnica anterior. Se constata asimismo que la eficacia de ciertos
compuestos de la invención es próxima, incluso indiscernible, de la
de la serotonina (5-HT).
Por lo tanto, se desprende de este estudio que
los compuestos de la invención tienen la ventaja de presentar un
perfil de agonistas 5-HT_{1A} selectivos y más
eficaces que los productos anteriores. A este respecto, los
compuestos de la invención son potencialmente útiles en el
tratamiento de los desórdenes, trastornos o patologías que implican
unos disfuncionamientos serotoninérgicos tales como, por ejemplo, la
depresión, la percepción del dolor y la dependencia a ciertas
sustancias.
La administración de los compuestos de la
invención se puede realizar por vía oral, nasal, sublingual, rectal
o parenteral. A título de ejemplos de formulación no limitativos, se
indica a continuación una preparación de los compuestos de la
invención. Los ingredientes así como otros, terapéuticamente
aceptables, se pueden introducir en otras proporciones sin
modificar por ello el alcance de la invención. Los términos
"ingrediente activo" usados en el ejemplo de formulación
siguiente se refieren a un compuesto de fórmula (1) o a una sal o
eventualmente a un hidrato de una sal de adición del compuesto de
fórmula (1) con un ácido mineral o un ácido orgánico
farmacéuticamente aceptable.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
que contienen cada uno 10 mg del ingrediente activo:
- Ingrediente activo
- 10 g
- Lactosa
- 100 g
- Almidón de trigo
- 10 g
- Estearato de magnesio
- 3 g
- Talco
- 3 g
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula general (1):
en la
que:
- X
- representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) e Y representa un átomo de nitrógeno; o
- Y
- representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) y X representa un átomo de nitrógeno;
- A
- representa un radical metilo (CH_{3}), fluorometilo (CH_{2}F), ciano (CN), hidroxilo (OH), metoxilo (OCH_{3}), un átomo de cloro o un átomo de flúor;
- B
- representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
- D
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano (C\equivN) o un grupo trifluorometilo (CF_{3});
- E
- representa un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro;
sus sales de adición y
eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos
minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así
como sus formas
tautómeras.
2. Compuestos de fórmula general (1) según la
reivindicación 1, en la que:
B y E representan cada uno un átomo de flúor,
y
D representa un átomo de cloro.
3. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque se seleccionan de entre los siguientes
compuestos:
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona;
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona;
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona;
sus sales de adición y
eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos
minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así
como sus formas
tautómeras.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, a título de medicamentos.
5. Composiciones farmacéuticas,
caracterizadas porque contienen como ingrediente activo por
lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3
asociado con un soporte farmacéutico inerte u otros vehículos
farmacéuticamente aceptables y eventualmente con otro
medicamento.
6. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento útil
para el tratamiento de la enfermedad de la depresión.
7. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento útil
para el tratamiento del dolor.
8. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento útil
para el tratamiento de la dependencia a ciertas sustancias.
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