BRPI0311976B1

BRPI0311976B1 - Composto derivado de aril-{4-halogeno-4-[(heteroaril-metilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metano na e seu uso na fabricação de medicamentos

Info

Publication number: BRPI0311976B1
Application number: BRPI0311976-9A
Authority: BR
Inventors: Bernard Vacher; Bernard Bonnaud; Jean-Louis Maurel; Francis Colpaert
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2002-06-18
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2015-08-18
Also published as: ZA200500467B; BRPI0311976B8; HK1075452A1; CA2489723C; US20060100244A1; JP4699027B2; FR2840900A1; AU2003258816A1; CN1675194A; ES2321927T3; WO2003106449A8; JP2005534668A; AU2003258816B2; EP1539738A1; CA2489723A1; MXPA05000024A; BR0311976A; DE60326468D1; WO2003106449A1; FR2840900B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DERIVADO DE ARIL-{4-HALOGENO-4-[(HETEROARIL-METILAMINO)-METIL]-PIPERIDIN-1-IL}-METANONA E SEU USO NA FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS". A presente invenção refere-se a agonistas 5-HT1A que podem ser úteis para o tratamento de certos distúrbios do sistema nervoso central (CNS Drugs 1998, 10(5), 343-353). Ainda que um número muito grande de compostos tenham sido reivindicados como tendo propriedades agonistas ao nível dos receptores do subtipo 5-HT1A, dois somente estão disponíveis clinicamente (isto é, a buspirona: Europa e Estados Unidos e a tandospirona: Japão). Esses dois compostos pertencem, no entanto, à mesma família química (isto é, arilpiperazina) e apresentam perfis farmacológicos relativamente similares. O contraste entre o número de candidatos e o número de compostos disponíveis clinicamente ilustra, entre outras coisas, os limites da caracterização farmacológica dos agonistas 5-HT1A com o auxílio dos critérios tais como a afinidade, a seletividade e dos critérios farmacodinâmicos clássicos. A eficácia dos ligantes ao nível dos receptores 5-HT1A só é, em contrapartida, raramente relatada. Ora, é evidente cada vez mais claramente que a atividade intrínseca de um ligante e portanto sua eficácia ao nível dos receptores 5-HT1A, determina não somente seu domínio de atividade terapêutica no campo das indicações 5-HT1A potenciais mas também seu nível de atividade em uma indicação terapêutica dada (Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 103-112). Se, em teoria, a atividade intrínseca (e portanto a eficácia) de um ligante 5-HT1A constitui um parâmetro essencial, na prática, sua medida permanece dependente das condições experimentais utilizadas. Essa situação foi, no entanto, aproveitada e está na base do desenvolvimento de sistemas nos quais a eficácia relativa dos ligantes 5-HT1A pode ser avaliada com um poder de resolução aumentado em certas regiões do espectro de atividade intrínseca (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 292(2), 684-91; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1997, 356, 551-61). A utilização dos ditos sistemas coloca em evidência dois elementos importantes: a extensão do domínio de eficácia inexplorado entre antagonista e agonista completo é vasta; muitos poucos ligantes possuem uma eficácia superior àquela da 8-OH-DPAT (8-hidróxi-2-di-n-propilaminotetralina) e isso apesar da profusão de ligantes reivindicados como 5-HT1A agonistas. É notável, por exemplo, que a 8-OH-DPAT, considerada como o agonista 5-HT1A de referência, seja dotada de uma eficácia medíocre comparada com a eficácia da serotonina.

Levando-se em consideração o potencial terapêutico importante dos compostos dotados de uma atividade agonista para os receptores 5-HT1a e da ausência de ligantes cuja eficácia se aproxima da eficácia da serotonina, a descoberta de estruturas novas que possuem propriedades agonistas 5-HT1a superiores àquelas dos ligantes conhecidos é bastante desejável. A requerente descobriu que vários compostos derivados de aril-{4-halogeno-4-[(heteroaril-metilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanona interagem seletivamente com os receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A ao nível dos quais eles se comportam como agonistas eficazes. Como tal, os compostos da invenção são portanto potencialmente úteis para o tratamento dos distúrbios sensíveis a uma regulação serotoninérgica controlada pelos receptores 5-HT1A. A lista das perturbações, distúrbios e patologias consideradas como sensíveis a uma tal regulação é longa, no entanto o campo de aplicação da presente invenção será limitado ao tratamento da depressão, da dependência a certas substâncias e da dor. O estado da técnica mais próximo está representado por compostos do tipo piridin-2-il-metilamina (WO 98/22459) que responde à fórmula seguinte: na qual: A representa, entre outras coisas, um átomo de hidrogênio; U representa, entre outras coisas, um radical metila; V representa, entre outras coisas, um átomo de hidrogênio; W representa, entre outras coisas, um átomo de hidrogênio; X representa, entre outras coisas, um átomo de flúor; Y representa, entre outras coisas, um átomo de cloro; Z representa, entre outras coisas, um átomo de hidrogênio, de flúor ou de cloro.

Os compostos em questão são reivindicados como sendo ago-nistas 5-HT11A seletivos, úteis como antidepressivos ou analgésicos.

Os compostos reivindicados na patente WO 98/22459 e os compostos da presente invenção se diferenciam portanto pela natureza de seu heterociclo nitrogenado e/ou pela natureza dos substituintes levados por esse último e/ou pela natureza do átomo de halogênio em posição 4 do ciclo piperidina e/ou pela natureza dos substituintes levados pelo grupo arila. Os compostos da invenção como os compostos reivindicados na patente WO 98/22459 possuem uma grande afinidade e são seletivos para os receptores 5-HT1a (em relação, em especial aos receptores dopaminérgicos do subtipo D2). No entanto, de maneira absolutamente surpreendente, as modificações estruturais introduzidas ao nível dos compostos da invenção conferem aos mesmos uma eficácia geralmente superior à eficácia dos compostos descritos em WO 98/22459. Assim, para uma afinidade e seletividade quase equivalentes, é mostrado, in vitro, que a capacidade de vários compostos da invenção para ativar um complexo protéico efetuador é superior àquela do (3-cloro-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (composto I-66), o agonista mais eficaz descrito na patente WO 98/22459. O interesse maior dos compostos da invenção reside portanto na capacidade especial dos mesmos e, até hoje não igualada, em ativar os receptores do subtipo 5-HT1A; essa propriedade é vantajosa pois ela abre perspectivas terapêuticas novas em clínica humana em domínios para os quais existe uma necessidade terapêutica grande e para os quais os ago-nistas 5-HT1a disponíveis clinicamente não são eficazes, tais como, por exemplo, o tratamento da depressão, da dependência a certas substâncias ou da dor.

Mais especificamente, a presente invenção tem como objeto os novos derivados aril-{4-halogeno-4-[(heteroaril-metilamino)-metil]-piperidin-1 -il}-metanona que, sob a forma de base, respondem à fórmula geral (1); d) na qual: X representa um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogênio (CH) ou um átomo de nitrogênio; Y representa um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogênio (CH) ou um átomo de nitrogênio; A representa um radical metila (CH3), fluormetila (CH2F), ciano (CN), hidroxila (OH), metoxila (OCH3), um átomo de cloro ou um átomo de flúor com a condição no entanto, de que quando A é um radical metila (CH3), e X e Y representam simultaneamente um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogênio, então, B representa necessariamente um átomo de cloro; B representa um átomo de cloro ou um átomo de flúor; D representa um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo ciano (C^N) ou um grupo trifluormetila (CF3); E representa um átomo de hidrogênio, de flúor ou de cloro; seus sais de adição e eventualmente os hidratos dos sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis assim como suas formas tautoméricas. A invenção visa em especial os compostos de fórmula geral (1) na qual: B e E representam cada um deles um átomo de flúor; D representa um átomo de cloro.

Os derivados de fórmula geral (1) podem ser obtidos pelo processo descrito no esquema A.

Esquema A

Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados por uma reação de aminação redutora entre o aldeído de fórmula (II) e a amina primária de fórmula (III) de acordo com um método análogo ao método descrito na patente WO 98/22459. Os compostos de fórmula (1) são purificados de acordo com um ou vários métodos escolhidos entre a cristalização e/ou as técnicas cromatográficas em fase líquida. Eles podem ser, em seguida, se for desejado, salificados com o auxílio de um ácido mineral ou orgânico far-maceuticamente aceitável. A preparação dos aldeídos de fórmula (II) depende da natureza dos grupos X, Y e A. A preparação dos aldeídos (lla1-6) nos quais X e Y são, juntos, um grupo CH e A representa um grupo CH3, CN, OCH3, OPMB (a abreviação "PMB" significa p-metoxibenzil), um átomo de cloro ou um átomo de flúor, é descrita na literatura. Assim, o aldeído (lla-1) no qual A é um grupo CH3 pode ser preparado de acordo com o método descrito em Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1977, 310(2), 128-36. O aldeído (lla-2) no qual A é um grupo CN pode ser preparado de acordo com WO 98/16526.

Os aldeídos (lla-3) e (lla-4) nos quais A é um grupo OCH3 ou OPMB respectiva mente, podem ser preparados de acordo com Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12,1047-51.

Os aldeídos (lla-5 e (lla-6) no qual A é um átomo de cloro ou um átomo de flúor respectivamente, podem ser preparados de acordo com J. Méd. Chem. 1970, 13(6), 1124-30). O aldeído (lla-7) no qual A é um grupo CH2F é, no que lhe diz respeito, preparado de acordo com 0 processo descrito no esquema B.

Esquema B Esquema B A preparação do aldeído (lla-7) utiliza como matéria-prima o és-ter etílico do ácido 6-hidroximetilnicotínico (Bioorg. Méd. Chem. Lett. 1996, 6(24), 3025-28). A função álcool primário é protegida sob a forma de éter de metoximetila e depois a função éster do composto de fórmula (2) reduzida com o auxílio de hidreto de lítio alumínio para dar o álcool de fórmula (3). O átomo de flúor é introduzido a partir da função hidroxila com o auxílio de morfolino-trifluorsulfeto em presença do complexo HF-piridina no diclorome-tano em baixa temperatura. A divagem da função éter metoximetílica do composto de fórmula (4), efetuada em meio ácido, leva ao álcool de fórmula (5) que é em seguida oxidado no aldeído desejado (lla-7) com o auxílio de dióxido de manganês (MnÜ2) de acordo com um método análogo ao método descrito em WO 98/22459. A preparação do aldeído (llb) no qual X é um átomo de nitrogênio, Y é um grupo CH e A representa um grupo CH3 é descrita na patente US 4,923,989. O aldeído (llc) no qual X é um grupo CH, Y é um átomo de nitrogênio e A representa um grupo CH3 pode ser preparado a partir da 6-metil-piridazina-3-carbonitrila (Heterocycles 1986, 24(3), 793-7) por redução da função ciano com o auxílio de hidreto de diisobutilalumínio no tetraidrofurano em baixa temperatura de acordo com um método clássico bem conhecido pelo químico orgânico. A preparação das aminas primárias de fórmula (llla) na qual B é um átomo de flúor, D e E têm a mesma significação que precedentemente, é efetuada de acordo com um método análogo ao método descrito em WO 98/22459 e J. Méd. Chem. 1999, 42(9), 1648-60.

As aminas primárias de fórmula (lllb) na qual B é um átomo de cloro, D e E têm a mesma significação que precedentemente, são preparadas de acordo com um método similar ao método das aminas primárias de fórmula (llla) J. Méd. Chem. 1999, 42(9), 1648-60 e WO 98/22459. No entanto, a etapa de abertura do espiro-epóxido é efetuada com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico (4M) na dioxana e não pelo complexo ácido fluorídrico-piridina como na síntese das aminas do tipo (llla). Os ácidos ben-zóicos utilizados como produtos de partida na preparação dos dito espiro-epóxidos são disponíveis comercialmente; exceto o ácido 3-ciano-4-flúor-benzóico que pode ser preparado de acordo com o método descrito em Te-trahedron Lett. 1997, 38(18), 3131-34. A invenção também tem como objeto as composições farmacêuticas que contêm a título de princípio ativo pelo menos um dos derivados de fórmula geral (1) ou um de seus sais ou hidratos de seus sais em combinação com um ou vários suportes inertes ou outros veículos farmaceutica-mente aceitáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, a título de exemplo, composições administráveis por via oral, nasal, sublingual, retal ou parenteral. A título de exemplo de composições administráveis por via oral podem ser citados os comprimidos, as gélulas, os grânulos, os pós e as soluções ou suspensões orais.

As formulações apropriadas para a forma de administração escolhida são conhecidas e descritas, por exemplo em: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, 1995, Mack Publishing Company. A dose eficaz de um composto da invenção varia em função de numerosos parâmetros tais como, por exemplo, a via de administração escolhida, o peso, a idade, o sexo, o estado de avanço da patologia a tratar e a sensibilidade do indivíduo a tratar. Em conseqüência disso, a posologia óti- ma deverá ser determinada pelo versado na técnica em função dos parâmetros que ele julga pertinentes. Ainda que as doses eficazes de um composto da invenção possam variar em amplas proporções, as doses diárias poderíam se escalonar entre 0,01 mg e 100 mg por Kg de peso corpóreo do indivíduo a tratar. Uma dose diária de um composto da invenção compreendida entre 0,05 mg e 50 mg por Kg de peso corpóreo do indivíduo a tratar sendo, no entanto, preferida.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis no tratamento da depressão, da dependência a certas substâncias e da dor.

Exemplos Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de maneira nenhuma.

Nos exemplos abaixo: (i) o avanço das reações é acompanhado por cromatografia em camada fina (CCM) e em conseqüência disso os tempos de reação só são mencionados a título indicativo; (ii) formas cristalinas diferentes podem dar pontos de fusão diferentes, os pontos de fusão relatados no presente pedido são aqueles dos produtos preparados de acordo com, o método descrito e não são corrigidos; (iii) a estrutura dos produtos obtidos de acordo com a invenção é confirmada pelos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) e pela análise centesimal, a pureza dos produtos finais é verificada por CCM; (iv) os espectros RMN são registrados no solvente indicado. Os deslocamentos químicos (δ) são expressos em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano. A multiplicidade dos sinais é indicada por: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quadrupleto; m, multipleto; I, amplo; (v) os diferentes símbolos das unidades têm sua significação habitual: pg (micrograma); mg (miligrama); g (grama); ml (mililitro); °C (grau Cel- sius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanôme-tro); min (minuto); as pressões são dadas em milibars (mb); (vi) as abreviações têm a seguinte significação: F (ponto de fusão); Eb (ponto de ebulição); por "temperatura ambiente" entende-se uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C.

Preparação do intermediário (lla-7) Etapa 1: Éster etílico do ácido 6-metoximetoximetil-nicotínico (2). Em uma suspensão de hidreto de sódio (8 g, 1,98 10'1 moles) em DMF (250 ml) resfriada a -15°C e mantida sob atmosfera de nitrogênio, adiciona-se gota a gota o éster etílico do ácido 6-hydroximetil-nicotínico (30 g, 1,65 10'1 moles) e a mistura é agitada 10 min e depois resfriada a -23°C. Adiciona-se então gota a gota o clorometilmetiléter, a mistura é agitada durante 5 minutos depois do fim da adição e depois vertida em 600 ml de uma solução saturada de NaHCOa gelada. A mistura é extraída com éter de petróleo, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água até a neutralidade, e depois com água salgada e secadas em Na2S04. Depois de filtração o solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo destilado (P: 4,2 10'2 mb; Eb: 120-130°C). Obtém-se o produto do título sob a forma de um óleo amarelo (21 g) que é utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 2: (6-Metoximetoximetil-piridin-3-il)-metanol (3).

Em uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (9g, 2,18 10"1 moles) em tetraidrofurano (200 ml) resfriada a -80°C e mantida sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota o composto (2) dissolvido em tetraidrofu-rano (100 ml). A mistura de reação é agitada a -80°C durante 30 min depois do fim da adição. Acrescenta-se H20 (18 ml), NaOH a 10% na água (23 ml), THF (200 ml) e depois H20 (53 ml). A temperatura é então levada de volta para a temperatura ambiente e depois adiciona-se à suspensão acetato de amônio (20 g, 2,6 10'1 moles). Depois de 15 minutos, a mistura de reação é filtrada em celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo é coletado em diclorometano, decantado e a fase orgânica secada em Na2S04. depois de concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por filtração em sílica (eluente: CH2CI2/metanol, 96:4). O produto obtido (14,2 g) é utiliza- do na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 3: 5-Fiuormetil-2-metoximetoximetil-piridina (4).

Em uma solução de morfolino-sulfutrifluoreto (2 ml, 1,63 10'2 mol) em diclorometano (32 ml) resfriada a -78°C e mantida sob atmosfera inerte, adiciona-se uma solução do complexo HF-piridina a 70% (0,3 ml) e depois gota a gota 1 g (5,4 mmoles) do composto (3) em solução em CH2CI2 (10 ml). A mistura é agitada 2 horas a -78°C e depois vertida em uma solução saturada de NaHC03 (75 ml). A fase aquosa é extraída com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secadas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo é destilado esfera por esfera (P: 4,7 10'2 mb, Eb: 110-130°C) o composto do título é isolado sob a forma de um óleo incolor (0,3 g) utilizado diretamente na etapa seguinte.

Etapa 4: (5-Fluormetil-piridina-2-il)-metanol (5).

Em uma solução de ácido clorídrico (4,2 N) no etanol (5,5 ml) resfriada a 0°C adiciona-se gota a gota 0,45 g de composto (4) em solução no etanol. No final da adição, a temperatura da mistura é levada de volta para a temperatura ambiente e a agitação prosseguida durante 12 horas. A mistura de reação é concentrada sob vácuo e o resíduo obtido lavado com éter de isopropila. A fase éter é eliminada e o resíduo coletado em uma solução CH2CI2/metanol (75:25) e depois agitado em Na2C03 (1,2 g). a mistura é filtrada e 0 filtrado evaporado para dar um óleo incolor (0,3 g) que é utilizado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 5: 5-Fluormetil-piridina-2-carbaldeído (lla-7) Em uma solução de (0,3 g) de composto (5) no clorofórmio (5 ml) em temperatura ambiente adiciona-se em uma fração (1,4 g) dióxido de manganês. A suspensão é agitada vigorosamente durante 7 horas e depois diluída com clorofórmio e filtrada em celite. O filtrado é concentrado sob vácuo e 0 óleo amarelo obtido (0,25 g) é utilizado no estado na etapa seguinte de aminação redutora. 1HRMN (CDCIs) 5: 5,53 (d, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,79 (s, 1H); 10,09 (s, 1H).

Exemplo 1: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenilH4-flúor-4-(r(5-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1 -1) Etapa 1: preparação do (4-{[(5-Benzilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-flúor-piperidin-1 -il)-(3-cloro-4-flúor-fenil)-metanona (1 -1 a) Em uma solução de 2 g (8,22 mmoles) do aldeído (lla-4) em 60 ml de dicloro-1,2-etano adiciona-se 2,42 g (8,38 mmoles) de (4-aminometil)-4-flúor-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluorfenil)-metanona (llla-1). Uma vez que a mistura está homogênea, adiciona-se 5 g de peneira molecular 4 Ã e a mistura é agitada durante 30 min. Adiciona-se em seguida por frações, 2,1 g de triacetóxi boridreto de sódio (9,86 mmoles) e a agitação é prosseguida durante 2 horas em temperatura ambiente. Adiciona-se 10 ml de metanol e depois filtra-se a mistura de reação. O filtrado é concentrado sob vácuo, o óleo obtido é coletado em diclorometano, lavado com água e depois com água salgada, secado em Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98:2). O produto do título é obtido sob a forma de um óleo incolor (3 g). 1HRMN (DMSOde) δ: 1,62-1,91 (m, 4H); 2,33 (s, 1H); 2,67 (d, 2H); 3,05-3,39 (m, 3H); 3,75 (s, 5H); 4,25 (s, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,94 (d, 2H); 7,32-7,51 (m, 6H); 7,66 (d, 1H); 8,24 (s, 1H).

Etapa 2: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-{[(5-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (1-1) Em uma solução de 3 g (5,8 moles) do composto (1-1 a) em diclorometano (50 ml) resfriado a 0°C e mantida sob atmosfera inerte, adiciona-se 4,5 ml de ácido trifluoracético (58 mmoles). Depois de retorno à temperatura ambiente, a mistura é agitada durante 2 horas e depois concentrada sob vácuo. O resíduo é coletado no éter etílico e o precipitado formado filtrado e lavado com éter etílico. O precipitado é em seguida dissolvido em acetato de etila e a solução extraída com uma solução saturada de NaHCC>3. A fase orgânica é lavada com água salgada, secada em Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 2,2 g de um óleo amarelo pálido. 1HRMN (DMSOde) δ: 1,66-1,98 (m, 4H); 2,22 (s, 1H); 2,67 (d, 2H); 3,15-3,50 (m, 3H); 3,71 (s, 2H); 4,20 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,42-7,51 (m, 2H); 7,66 (dd, 1H); 8-03 (d, 1H); 9,69 (s, 1H).

Fumarato do composto do título: F: 225-227°C C23H24CIF2N306: 511,91 Calculado %: C 53,97; H 4,73; N 8,21 Encontrado %: C 53,73; H 4,97; N 8,01 1HRMN (DMSOde) δ: 1,66 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,74 (d, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,60 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,66 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).

Exemplo 2: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenilH4-flúor-4-(í(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1 -2) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 6-formilnicotinonitrila (lla-2) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 170-172°C C24H23CIF2N4O5: 520,93 Calculado %: C 55,34; H 4,45; N 10,76 Encontrado %: C 55,32; H 4,50; N 10,73 1HRMN (DMSOde) δ: 1,68 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,73 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,94 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 6,62 (s, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 8,27 (dd, 1H); 8,94 (s, 1H). Exemplo 3: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenilH4-flúor-4-fí(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1 -3) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-cloro-piridina-2-carbaldeído (lla-5) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 160-162°C C23H23CI2F2N3O4: 530,35 Calculado %: C 52,09; H 4,37; N 7,92 Encontrado %: C 51,89; H 4,41; N 7,84 1HRMN (DMSOd6) Ô: 1,65 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,72 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,85 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,62 (s, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,66 (dd, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,54 (d, 1H).

Exemplo 4: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-(í(5-fluormetil-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil}-piperidin-1-il)-metanona (1-4) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 0 aldeído (lla-4) pelo 5-fluormetil-piridina-2-carbaldeído (lla-7) obtém-se 0 composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 157-159°C C24H25CIF3N3O5: 527,92 Calculado %: C 54,60; H 4,77; N 7,96 Encontrado %: C 54,42; H 4,65; N 7,75 1HRMN (DMSOde) δ: 1,67 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 2,75 (d, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 5,46 (d, 2H; J = 48 Hz); 6,61 (s, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,57 (s, 1H).

Exemplo 5: preparação do (3-Cloro-4-flúor-feni0-(4-flúor-4-(f(5-metil-pirimi-din-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1 -5) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-pirimidina-2-carbaldeído (llb) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 105°C (decomposição) C24H25CIF3N305: 510,93 Calculado %: C 53,39; H 4,85; N 10,38 Encontrado %: C 53,20; H 5,11; N 10,52 1HRMN (DMSOde) δ: 1,67-1,91 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,10-3,40 (m, 3H); 3,92 (s, 2H); 4,24 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,42-7,51 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 8,62 (s, 2H).

Exemplo 6: preparação do (3,4-Dicloro-feni0-(4-flúor-4-(í(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -ilVmetanona (1 -6) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na eta- pa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-pirimidina-2-carbaldeído (llb) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona (llla-2) obtém-se o composto do título.

Hemifumarato do composto do título: F: 161°C C21H23CI2FN4O3: 469,35 Calculado %: C 53,74; H 4,94; N 11,94 Encontrado %: C 53,54; H 4,95; N 12,06 1HRMN (DMSOd6) δ: 1,65-1,98 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 3,07-3,51 (m, 3H); 3,89 (s, 2H); 4,24 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,62 (s, 2H).

Exemplo 7: preparação do (3-Cloro-4-flúor-feni0-(4-flúor-4-(r(6-metil-pirida-zin-3-ilmetilVaminol-metil)-piperidin-1-il)-metanona (1-7) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 6-metil-piridazina-3-carbaldeído (llc) obtém-se 0 composto do título.

Dicloridrato do composto do título: F: 205°C (decomposição) C19H23CI3F2N4O: 467,78 Calculado %: C 48,79; H 4,96; N 11,98 Encontrado %: C 48,60; H 4,92; N 11,88 1HRMN (DMSOd6) δ: 1,79-2,04 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 3,07-3,51 (m, 3H); 3,35 (d, 2H); 4,26 (s, 1H); 4,53 (s, 2H); 7,43-7,46 (m, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,92 (d, 1H).

Exemplo 8: preparação do (3.4-dicloro-fenil)-(4-flúor-4-(f(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -iD-metanona (1-8) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 6-metil-piridazina-3-carbaldeído (llc) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona (llla-2) obtém-se o composto do título.

Oxalato do composto do título: F: 203°C (decomposição) C21H23CI2FN4O5: 501,35 Calculado %:C 50,31; H 4,62; N 11,18 Encontrado %: C 50,34; H 4,69; N 11,14 1HRMN (DMSOde) δ: 1,68-1,96 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 2,94 (d, 2H); 3,05-3,57 (m, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,28 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,69-7,73 (m, 2H).

Exemplo 9: preparação do (3-Cloro-4-flúor-fenilH4-cloro-4-(f(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1-il)-metanona (1-9) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-cloro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-flúor-fenil)-metanona (lllb-1) obtém-se o composto do título.

Dicloridrato do composto do título; F: 190°C (decomposição) C20H24CI4FN3O: 483,35 Calculado %: C 49,71; H 5,01; N 8,70 Encontrado %: C 49,62; H 4,99; N 8,72 1HRMN (DMSOde) δ: 1,85-2,01 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 3,07-3,55 (m, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,37 (s, 2H); 7,40-7,54 (m, 3H); 7,67 (d, 1H); 7,74 (d, 1H).

Exemplo 10: preparação do (4-Flúor-fenilH4-flúor-4-(r(5-metil-piridin-2-ilme-til)-amino1-metil>-piperidin-1 -iP-metanona (1-101 Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenil)-meta-nona (llla-3) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 154-156°C C24H27F2N3O5: 475,49 1HRMN (DMSOde) δ: 1,66 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,86 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,43 (m. 1H); 3,83 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 6,42 (s, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,48 (dd, 2H); 7,57 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).

Exemplo 11: preparação do (3,4-Diflúor-fenil)-(4-flúor-4-(í(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1-11) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3,4-diflúor-fenil)-metanona (llla-4) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 158°C C24H26F3N3O5: 493,49 Calculado %: C 58,41; H 5,31; N 8,52 Encontrado %: C 58,45; H 5,35; N 8,41 1HRMN (DMSOde) δ: 1,64-1,91 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,73 (d, 2H); 3,06-3,41 (m, 3H); 3,82 (s, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,26-7,31 (m, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,48-7,58 (m, 3H); 8,33 (s, 1H).

Exemplo 12: preparação do (3-Flúor-4-cloro-fenilM4-flúor-4-(f(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1-12) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 0 aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3-flúor-4-cloro-fenil)-metanona (llla-5) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 150°C C24H26CIF3N3O5: 509,94 Calculado %: C 56,53; H 5,14; N 8,24 Encontrado %: C 56,58; H 5,24; N 8,19 1HRMN (DMSOde) δ: 1,64-1,92 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,72 (d, 2H); 3,05-3,51 (m, 3H); 3,82 (s, 2H); 4,25 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,26-7,32 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 8,33 (s, 1H).

Exemplo 13: preparação do (3-Ciano-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-([(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino1-metil)-piperidin-1 -il)-metanona (1-13) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3-ciano-4-flúor-fenil)-metanona (llla-6) obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título: F: 175°C C25H26F2N4O5: 500,51 Calculado %: C 59,99; H 5,24; N 11,19 Encontrado %: C 59,99; H 5,32; N 10,85 1HRMN (DMSOde) δ: 1,69-1,81 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,83 (d, 2H); 3,28-3,48 (m, 3H); 3,91 (s, 2H); 4,28 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,58-7,63 (m, 2H); 7,82-7,87 (m, 1H); 8,04 (m, 1H); 8,36 (s, 1H).

Exemplo 14: preparação do (3-Trifluormetil-fenilH4-flúor-4-(í(5-metil-piridin-2-ilmetil)-aminol-metil)-piperidin-1-il)-metanona (1-14) Procedendo-se como no exemplo 1 mas substituindo-se na etapa 1 o aldeído (lla-4) pelo 5-metil-piridina-2-carbaldeído (lla-1) e a amina primária (llla-1) pela (4-aminometil-4-flúor-piperidin-1-il)-(3-trifluormetil-fenil)-metanona (llla-7) obtém-se o composto do título.

Dicloridrato do composto do título: F: 172°C (sublimação) C21H25CI2F4N3O: 482,35 Calculado %: C 52,29; H 5,22; N 8,71 Encontrado %: C 52,56; H 5,47; N 8,51 1HRMN (DMSOde) δ: 1,83-2,08 (m, 4H); 2,37 (s, 3H); 3,08-3,51 (m, 3H); 3,28 (d, 2H); 4,36 (s, 1H); 4,37 (s, 2H); 7,66-7,88 (m, 6H); 8,57 (s, 1H).

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO Medição da afinidade dos compostos da invenção para receptores 5-HT1A PROTOCOLO A afinidade in vitro dos compostos da invenção para os receptores 5-HTia foi determinada pela medição do deslocamento da [3H]8-OH-DPAT (TRK 850; 160-240 Ci/mmol). O estudo da ligação ao receptor 5-HTia é realizado como descrito por Sleight e Peroutka {Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106). Para essas experimentações, córtices cerebrais de rato são utilizados. Depois de descongelamento do cérebro em tampão Tris-HCI (50 mmoles, pH = 7,4) a 25°C, o córtex cerebral é retirado e homogeneizado em 20 volumes de tampão mantido a 4°C. O homogeneizado é centrifugado a 39 000 g durante 10 minutos, o resíduo de centrifugação é colocado em suspensão no mesmo volume de tampão e centrifugado de novo. Depois de uma nova colocação em suspensão nas mesmas condições, o homogeneizado é incubado durante 10 min a 37°C e depois centrifugado de novo. O resíduo final é colocado em suspensão em tampão de redução frio Tris-HCI (50 mmoles) a 25°C que contém 10 mmoles de pargilina, 4 mmoles de CaCI2 e 0,10% de ácido ascórbico. A concentração final de tecido no meio de incubação é de 10 mg/tubo.

Os tubos de reação contêm 0,10 ml de [3H]8-OH-DPAT (0,20 mmol no final), 0,10 ml de produto a testar 6-7 concentrações e 0,80 ml de tecido. A ligação não específica é definida utilizando-se para isso 10 mmoles de serotonina. Os tubos de reação são incubados a 23°C durante 30 minutos e depois o conteúdo dos mesmos é rapidamente filtrado sob vácuo em filtros Whatman GF/B, os tubos são enxaguados 2 vezes com 5 ml de tampão Tris-HCI a 25°C. A radioatividade recolhida no filtro é analisada em cin-tilação líquida adicionando-se para isso 4 mi de líquido cintilante (Emulsifier Safe, Packard, Warrenville, USA). Todas as experiências são realizadas em triplo.

Medição da afinidade dos compostos da invenção para receptores D2. PROTOCOLO A afinidade in vitro dos compostos da invenção para os receptores dopaminérgicos D2 foi determinada pela medição do deslocamento do [3H]YM-09151-2 (NET-1004 70-87Ci/mmol). O estudo da ligação ao receptor D2 é realizado como descrito por Niznik (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. Methods 1985, 329, 333). Para essas experimentações, é utilizado o estriato de rato. Depois de descongelamento do cérebro em tampão Tris-HCI (50 mmoles, pH = 7,4) a 25°C, o estriato é retirado e homogeneizado em 40 volumes de tampão mantido a 4°C. O homogeneizado é centrifugado a 20 000 g durante 10 minutos, o resíduo de centrifugação é colocado em suspensão no mesmo volume de tampão e centrifugado de novo. O resíduo final é colocado em suspensão em tampão de redução frio Tris-HCI a 25°C que contém 120 mmoles de NaCI e 5 mmoles de KCI. A concentração final de tecido no meio de incubação é de 2 mg/tubo. Os tubos de reação contêm 0,20 ml de [3H]YM-09151-2 (0,05 mmol no final), 0,20 ml de produto a testar 6-7 concentrações e 1,60 ml de tecido. A ligação não específica é definida utilizando-se para isso 1 mmol de (+)-Butaclamol. Os tubos de reação são incubados a 23°C durante 60 minutos e depois o conteúdo dos mesmos é rapidamente filtrado em filtros Whatman GF/B, os tubos são enxaguados 2 vezes com 5 ml de tampão Tris-HCI a 25°C. A radioatividade recolhida no filtro é analisada em cintilação líquida adicionando-se para isso 4 ml de líquido cintilante (Emulsifier Safe, Packard). Todas as experiências são realizadas em triplo.

As constantes de inibição (Ki) dos produtos da invenção são estimadas a partir das experimentações de deslocamento utilizando-se para isso o programa de regressão não-linear RADLIG versão 4 de EBDA (Equili-brium Binding Data Analysis) (Biosoft, Cambridge, UK, Mc Person, 1985). As constantes de dissociação dos ligantes radioativos utilizadas nos cálculos são de 0,31 mmol para [3H]8-OH-DPAT e de 0,036 mmol para [3H]YM-09151-2. Os valores de pKi (-logKi) são dados sob a forma média de pelo menos 3 experimentações.

Medição da eficácia dos compostos da invenção.

PROTOCOLO

As células (Gibco Biocult. Laboratory, Paisley UK) são retiradas em tampão fosfato (pH = 7,4) e centrifugadas a 48 000 g durante 20 minutos. O resíduo de centrifugação é homogeneizado em Hepes (20 mmoles, pH = 7,4) que contém EDTA (10 mmoles) e centrifugado de novo a 48 000 g durante 10 minutos. O resíduo de centrifugação é lavado 2 vezes em Hepes (10 mmoles, pH = 7,4) que contém EDTA (0,1 mmol). O resíduo é conservado a -80°C por frações de 600 a 750 μg se proteína. O resíduo é diluído 20 vezes em Hepes (20 mmoles) que contém 30 μίτιοΐββ de GPD, 100 mmoles de NaCI, 3 mmoles de MgCI2 e 0,2 mmol de ácido ascórbico. O meio de incubação contém 0,4 ml de preparação membranosa e 0,05 ml do composto a testar. Depois de 30 min de incubação a 25°C, 0,05 ml de [35S]GTPyS (500 picomoles), ([35S]GTPyS (1100 Ci/mmol), Amersham, Les Ulis France), é adicionado e a mistura incubada durante 30 min. As reações são interrompidas por adição de 3 ml de Hepes gelado (20 mmoles) que contém 3 mmoles de MgCI2 e filtração rápida em filtros Whatman GF/B. Os tubos são enxaguados 3 vezes com 5 ml de tampão Hepes a 25°C. A radioatividade recolhida no filtro é analisada em cintilação líquida adicionando-se para isso 4 ml de líquido cintilante (Emulsifier Safe, Packard). A ligação não específica é determinada na presença de GTPyS frio. A estimulação máxima da ligação do [35S]GTPyS é definida pela serotonina (10 pmoles). Todas as experiências são realizadas em triplo.

Os compostos da invenção foram comparados com a serotonina, a buspirona, com a 8-OH-DPAT e com o composto I-66 (WO 98/22459). RESULTADOS

Os compostos de fórmula (1) assim como seus sais terapeuti-camente aceitáveis apresentam propriedades farmacoiógicas interessantes. Os resultados dos testes estão agrupados na tabela seguinte: Os resultados dos testes mostram que os compostos de fórmula (1) possuem uma afinidade grande para os receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A e que eles são seletivos para esses receptores com relação aos receptores D2. A capacidade dos compostos de fórmula (1) para estimular a ligação de [35S]GTPyS em uma preparação de membrana celular é, além disso, muito superior àquelas dos compostos de referência tais como a 8-OH-DPAT, a (+)8-OH-DPAT e a buspirona. A eficácia de certos compostos da invenção também é significativamente superior àquela do composto (I-66) que é 0 agonista mais eficaz descrito na técnica anterior. É constatado também que a eficácia de certos compostos da invenção é próxima e mesmo indiscernível da eficácia da serotonina (5-HT).

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (1) (D na qual: X representa um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogênio (CH) e Y representa um átomo de nitrogênio, ou Y representa um átomo de carbono ligado a um átomo de hidrogênio (CH) e X representa um átomo de nitrogênio; A representa um radical metila (CH3); B, D e E representam um átomo de cloro ou um átomo de flúor; e seus sais de adição com ácidos minerais ou ácidos orgânicos farmaceuti-camente aceitáveis.

2. Derivado como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre os seguintes compostos: (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-{[(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (exemplo 5); (3,4-Dicloro-fenil)-(4-flúor-4-{[(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (exemplo 6); (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(4-flúor-4-{[(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (exemplo 7); (3,4-dicloro-fenil)-(4-flúor-4-{[(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (exemplo 8); (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(4-cloro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (exemplo 9); seus sais de adição com ácidos minerais ou ácidos orgânicos farmaceutica-mente aceitáveis.

3. Utilização de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento de depressão.

4. Utilização de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento da dor.

5. Utilização de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento da dependência a certas substâncias.