JP2002543064A - Ｐｄｅ４インヒビターとなるヘテロ置換ピリジン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ４インヒビターとなるヘテロ置換ピリジン誘導体

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JP2002543064A JP2000613827A JP2000613827A JP2002543064A JP 2002543064 A JP2002543064 A JP 2002543064A JP 2000613827 A JP2000613827 A JP 2000613827A JP 2000613827 A JP2000613827 A JP 2000613827A JP 2002543064 A JP2002543064 A JP 2002543064A
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フリエゼン，リシアール
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ジラール，イブ
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プリエ，エレヌ
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メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明はホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）を阻害してサイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルを上昇させることによって喘息のような疾病を治療するために有効な式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害を介してサイクリッ
クアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルを上昇させることに
よって疾病を治療するために有効な化合物、及び、このような化合物を含有する
医薬組成物に関する。
【０００２】 多くのホルモン及び神経伝達物質は、３’，５’−サイクリックアデノシン一
リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節す
る。細胞のｃＡＭＰレベルは合成及び分解をコントロールするメカニズムによっ
て調節される。ｃＡＭＰの合成は、フォルスコリンのような物質によって直接的
に活性化されるかまたはアデニルシクラーゼに結合している細胞表面受容体への
特異的アゴニストの結合によって間接的に活性化されるアデニルシクラーゼによ
ってコントロールされる。ｃＡＭＰの分解はホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イ
ソ酵素のファミリーによってコントロールされ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
）イソ酵素はまたグアノシン３’，５’−サイクリック一リン酸（ｃＧＭＰ）の
分解をコントロールする。現在まで、このファミリーの９種の因子（ＰＤＥ１−
９）が記載されており、それぞれの分布は組織毎に異なっている。これは、ＰＤ
Ｅイソ酵素の特異的インヒビターが種々の組織でｃＡＭＰの差別的上昇を果たす
ことを示唆する〔ＰＤＥの分布、構造、機能及び調節の全容に関しては、Ｂｅａ
ｖｏ ＆ Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０−１５５
，Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら（１９９１）ＴＩＰＳ，１２：１９−２７及びＨｏｕｓ
ｌａｙら（１９９８）Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：２２５−３４２を参
照するとよい〕。
【０００３】 ＰＤＥアイソタイプに対する選択的インヒビターを入手することができるよう
になったので、多様な種類の細胞におけるＰＤＥの役割を研究することが可能に
なった。特に、ＰＤＥ４が多くの炎症細胞、例えば好塩基球（Ｐｅａｃｈｅｌｌ
Ｐ．Ｔ．ら，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８ ２５０３−２５１０
）及び好酸球（Ｄｅｎｔ Ｇ．ら，（１９９１）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．１０３ １３３９−１３４６）におけるｃＡＭＰの分解をコントロールするこ
と、及び、このアイソタイプの阻害は細胞活性化の阻害に関連していることが確
認された。更に、気道平滑筋におけるｃＡＭＰの上昇は痙攣除去作用を有してい
る。従って現在では、ＰＤＥ４インヒビターは抗炎症作用及び気管支拡張作用の
双方を行うことによって特に喘息の予防及び治療に有力な抗炎症薬として開発さ
れている。
【０００４】 ＰＤＥの研究に分子クローニングを応用することによって、各アイソタイプに
１つまたは複数のアイソフォームが存在し得ることが判明した。ＰＤＥ４の場合
、４つのアイソフォーム（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）が存在し、各々が齧歯類（Ｓｗｉ
ｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ８６ ５３２５−５３２９）でもヒト（Ｂｏｌｇｅｒ Ｇ．ら，（１９９
３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３ ６５５８−６５７１）でも個別の遺伝
子によってコードされていることが判明した。
【０００５】 多数のＰＤＥ４の存在は、個々のアイソフォーム選択的インヒビターを得るこ
とができ、これらのインヒビターの作用の特異性を強化できるという期待を高め
ることになった。これは、異なるＰＤＥ４アイソフォームが機能的に識別可能で
あるという想定に基づく。この想定を支持する間接的な証拠は、種々の組織にお
いてこれらのアイソフォームが選択的に分布していること（Ｓｗｉｎｎｅｎら，
１９８９：Ｂｏｌｇｅｒら，１９９３，Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ Ｒら，（１９９３
）Ｇｅｎｅ １２９ ２３９−２４７，ｉｂｉｄ）及び異なる種のアイソフォー
ム間に高度の配列保存が存在することである。
【０００６】 現在では、ヒトのＰＤＥ４Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの全長ｃＤＮＡ（Ｂｏｌｇｅｒら
，１９９３ ｉｂｉｄ；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅら，１９９３ ｉｂｉｄ；Ｍｃｌａ
ｕｇｈｌｉｎ Ｍ．ら，（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８ ６４７
０−６４７６，Ｏｗｅｎｓら（１９９７）Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．，９：５７
５−５８５）並びにラットのＰＤＥ４Ａ、Ｂ及びＤの全長ｃＤＮＡ（Ｄａｖｉｓ
Ｒら，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６
３６０４−３６０８；Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら，（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２６６ １８３７０−１８３７７）が報告されており、適当な宿主
細胞中でｃＤＮＡを発現させることによって機能性組換え酵素を産生することが
可能になっている。これらのｃＤＮＡは慣用のハイブリダイゼーション法によっ
て単離された。
【０００７】 喘息のような炎症性疾患を治療するためのＰＤＥ４インヒビターの設計につい
ては現状では大した成果はない。合成されたＰＤＥ４インヒビターの多くが効力
に乏しいか及び／またはＰＤＥイソ酵素の２つ以上の型を非選択的に阻害する。
また、比較的強力でＰＤＥ４選択的なＰＤＥ４インヒビターは催吐性であると報
告されている。実際、この副作用は極めて普遍的なので、ＰＤＥ４インヒビター
の投与が誘発する吐き気はメカニズムに基づくものであろうという専門家の見解
が表明されている。
【０００８】 本発明の１つの目的は、別のＰＤＥイソ酵素に対する阻害作用を殆どまたは全
く生じない濃度でＰＤＥ４インヒビターとなるヘテロ置換ピリジン誘導体を提供
することである。これらの化合物は、ヒトの組換えＰＤＥ４酵素を阻害し、また
単離白血球中のｃＡＭＰを上昇させる。従って化合物は、カラゲナン、血小板活
性化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗原の投与によ
って誘発されるような肺の炎症を予防、緩和または軽減する。化合物はまた、炎
症を生じた肺で見られる気道平滑筋の反応性亢進を抑制する。
【０００９】 本発明の別の目的は、優れた経口活性を有しており、経口有効用量でロリプラ
ムのような既知のＰＤＥ４インヒビターに付随する副作用の発生率を低下させる
化合物を提供することである。従って本発明の化合物は医薬用途、特に喘息及び
その他の炎症性疾患の予防及び治療に有用である。
【００１０】 （発明の概要） 式Ｉ：
【００１１】
【化２】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選
択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるか、または、同
一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共にカルボニル酸素原子を表
すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子及び任意の
介在原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＣＮ
から成るグループから選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキル、及び、 （１３）ＮＨ２、 から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
表してもよい〕によって表される化合物または医薬として許容されるその塩また
は水和物。
【００１２】 医薬組成物及び治療方法も包含される。
【００１３】 （詳細な説明） 本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化３】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選
択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるか、または、同
一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共にカルボニル酸素原子を表
すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子及び任意の
介在原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＣＮ
から成るグループから選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキル、及び、 （１３）ＮＨ２、 から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
表してもよい〕によって表される化合物及び医薬として許容されるその塩または
水和物を包含する。
【００１５】 異なる指示がない限り本文中に使用した用語は以下の定義を有している。
【００１６】 ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。ハロＣ１−６アルキルは、１−９
個のハロ基が結合したアルキル基を表す。その例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、
−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｃ
ＨＦ２及び−ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００１７】 アルキル基は、１−７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基
及び３−７個の炭素原子を有する環状アルキル基を包含する。アルキル置換基が
結合したシクロアルキル基も包含される。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル、
エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルである。Ｃ１−６アルコキシ基の例は、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシ
、などである。
【００１８】 同様に、Ｃ１−７アルキルチオは、直鎖状、分枝状または環状構造の１−７個
の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例は、メチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ、などである。例えば、
プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。
【００１９】 Ｒ１及びＲ２は好ましくはＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルを表す
。より好ましくは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３から成るグループから
選択され、最も好ましくはＣＨＦ２である。このサブセット内の他のすべての選
択要素は最初の定義通りである。
【００２０】 ｎの好ましい値は０、１、２及び３である。より好ましい値は０、１及び２で
ある。最も好ましい値は０である。これらのサブセット内の他のすべての選択要
素は最初の定義通りである。
【００２１】 Ａｒ１はフェニル及びナフチルである。より好ましくはフェニルである。これ
らのサブセット内の他のすべての選択要素は最初の定義通りである。
【００２２】 Ｒ３及びＲ４は好ましくはＨ及びＣ１−６アルキルを表す。より好ましくはＨ
及びメチルである。これらのサブセット内の他のすべての選択要素は最初の定義
通りである。
【００２３】 Ｒ５及びＲ６は好ましくはＨ及びＣ１−６アルキルを表す。より好ましくはＨ
である。これらのサブセット内の他のすべての選択要素は最初の定義通りである
。
【００２４】 好ましくはＹは、エチレン基の結合点に対して２、３または４位に存在する。
より好ましくはＹは、エチレン基の結合点に対して４位に存在する。
【００２５】 同様に、図示のピリジル窒素原子は好ましくはエチレン基の結合点に対して２
、３または４位に存在する。より好ましくは３位に存在する。
【００２６】 特に重要な化合物のサブセットは式中の、 Ｒ１及びＲ２が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から成るグループか
ら選択されたＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルであり、 ｎが０、１、２または３であり、 Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、 Ｒ３及びＲ４がＨ及びメチルであり、 Ｒ５及びＲ６がＨまたはＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。この
サブセット内の他のすべての選択要素は最初の定義通りである。
【００２７】 より特定的には、特に重要な化合物のサブセットは式中の、 Ｒ１及びＲ２がＣＨＦ２であり、ｎが０、１または２である式Ｉの化合物に関
する。このサブセット内の他のすべての選択要素は前文節の定義通りである。
【００２８】 特に重要な化合物の別のサブセットは式中の、 Ｒ１及びＲ２がＣＨＦ２であり、 ｎが０、１または２であり、 Ｒ３及びＲ４がＨまたはメチルであり、Ｒ５及びＲ６がＨであり、 Ａｒ１がフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。このサブセット内の他のすべ
ての選択要素は最初の定義通りである。
【００２９】 本発明の範囲に包含される化合物の例を以下に示す： １．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキシド、 ２．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６
−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン
、 ３．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６
−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド、 ４．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン、 ５．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ６．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６
−（４−ニトロフェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ７．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、 ８．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド、 ９．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、 １０．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔４−（２−プロペニル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド、 １１．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔４−（２−プロピル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキシド、 １２．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔４−（ジメチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキシド、 １３．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔（４−ヒドロキシメチル−３−カルボキシル）フェノキシ〕３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシドナトリウム塩、 １４．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（ベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 １５．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（１−フェニルエトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド
、 １６．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド、 １７．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド、 １８．（エナンチオマー１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジ
ル〕エチル｝ピリジン、 １９．（エナンチオマー２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジ
ル〕エチル｝ピリジン、 ２０．（エナンチオマー１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジ
ル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ２１．（エナンチオマー２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジ
ル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ２２．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン、 ２３．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ２４．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン、 ２５．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキシド、 ２６．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキシド、 ２７．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、 ２８．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、 ２９．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（２−チエニルメトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド
、 ３０．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン、 ３１．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ３２．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（４−フルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キシド、 ３３．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔
６−（４−クロロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
シド、 ３４．４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛
６−〔１，２−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−６−オキシ〕３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド。
【００３０】 本文中で使用される“エナンチオマー−１”及び“エナンチオマー−２”なる
用語はそれぞれ、ＨＰＬＣによって精製したときに早期に溶出する異性体及び後
期に溶出する異性体を意味する。
【００３１】 本文中に記載の化合物は１種または複数の非対称中心を含み、従って、ジアス
テレオ異性体及び光学異性体を生じ得る。本発明は、生じ得るすべてのこのよう
な異性体及びジアステレオ異性体とそれらのラセミ体、分解された鏡像異性的に
純粋な形態並びに医薬として許容されるそれらの塩を包含する。
【００３２】 本発明はまた、医薬として許容される担体に組合せた式Ｉの化合物から成る医
薬組成物を包含する。
【００３３】 好ましくは組成物は、医薬として許容される担体と治療有効な無毒量の上記の
式Ｉの化合物とから成る。
【００３４】 更に、この好ましい実施態様では本発明は、医薬として許容される担体と治療
有効な無毒量の上記の式Ｉの化合物とから成りＰＤＥ４の阻害によってｃＡＭＰ
を上昇させる疾病の治療または予防用医薬組成物を包含する。
【００３５】 “医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬と
して許容される無毒性塩基から製造された塩基を意味する。無機塩基に由来の塩
はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、
マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、な
どの塩である。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
カリウム及びナトリウムの塩である。医薬として許容される無毒の有機塩基に由
来の塩は、第一、第二及び第三アミン、天然に生じた置換アミンを含む置換アミ
ン、環状アミン、並びに、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ
−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ
ブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミン、などの塩である。
【００３６】 式Ｉの化合物に関する記載が医薬として許容される塩を包含することは理解さ
れよう。
【００３７】 式Ｉの化合物はＰＤＥ４の有力な選択的インヒビターである。化合物の生物活
性及び有用性は本文中の記載から証明される。
【００３８】 従って本発明の化合物は、望ましくない炎症応答または筋肉痙攣（例えば膀胱
または消化系平滑筋の痙攣）が存在し、ｃＡＭＰレベルの上昇が疾患または障害
を予防または軽減すると予測されるヒト疾患の予防及び治療に特に有用である。
【００３９】 本発明の化合物が使用される特定の用途は、喘息、喘息に付随する肺炎症、肺
線維症の予防及び治療、炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬
、その他の良性及び悪性の増殖性皮膚病、内毒素ショック、敗血症ショック、潰
瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再潅流傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体
腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸困難症候群、尿崩症、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈性再発狭窄症、アテローム性動脈
硬化症の治療である。
【００４０】 本発明の化合物はまた、神経性炎症を抑制する。従って本発明の化合物は、刺
激及び疼痛を伴う炎症性疾患に対して鎮痛性、鎮咳性、抗痛覚過敏性である。
【００４１】 化合物はまた、リンパ球のｃＡＭＰを上昇させ、これによってリューマチ様関
節炎、強直性脊椎炎、移植拒絶及び移植片対宿主病のような免疫疾患の望ましく
ないリンパ球活性化を抑制する。
【００４２】 化合物はまた、胃酸分泌を低下させ、従って、胃酸分泌過多に付随する障害を
治療するために使用できる。
【００４３】 化合物はまた、免疫性または感染性の刺激に反応した炎症細胞によるサイトカ
イン合成を抑制する。従って化合物は、細菌、真菌またはウイルス誘発敗血症及
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のようなサイトカインがキーメディエーターとなる敗
血症ショックの治療に有効である。
【００４４】 本発明の化合物はまた、サイトカインに起因する炎症及び発熱を抑制し、従っ
てリューマチ様関節炎または骨関節炎のような疾患で生じる炎症及びサイトカイ
ン媒介慢性組織変性の治療に有効である。
【００４５】 細菌、真菌またウイルス感染症または癌などの疾患で生じるＴＮＦのようなサ
イトカインの過剰産生は悪液質（カヘキシー）及び筋肉疲労につながる。本発明
の化合物はこれらの症状も改善する。
【００４６】 本発明の化合物は脳の幾つかの領域のｃＡＭＰを上昇させ、これによって、抑
鬱、記憶障害に拮抗し得る。
【００４７】 本発明の化合物は幾つかの腫瘍細胞で細胞増殖を抑制し、従って、腫瘍増殖及
び正常組織の癌性侵襲を予防するために使用できる。
【００４８】 疾患の治療または予防の目的で化合物を医薬組成物として投与できる。本発明
の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を１種または複数の医薬として許容される担体
、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供することである。
【００４９】 本文中に記載の疾患または障害のいずれかを治療または予防するために、式Ｉ
の化合物を医薬として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクル
と共に含有する製剤の形態で、経口、外用、非経口、吸入スプレーまたは直腸内
挿入によって投与し得る。
【００５０】 本文中で使用された非経口なる用語は、皮下、経皮、静脈内、筋肉内、脳室内
の注射または注入法を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコ、などのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
有用である。
【００５１】 有効成分を含有する経口医薬組成物は典型的には、錠剤、トローチ剤、甘味錠
剤、水性または油性の懸濁液剤、分散性の粉末または粒剤、エマルジョン、硬質
または軟質のカプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態である。経口使用予
定の組成物は、製薬業界で公知の医薬組成物の任意の製造方法に従って調製でき
、このような組成物は、医薬として優れた（ｅｌｅｇａｎｔ）飲み易い調製物と
するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤から成るグループから選択され
た１種または複数の添加剤を含有し得る。
【００５２】 錠剤は、錠剤の製造に適した医薬として許容される無毒性賦形剤と混合された
有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈
剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；
例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤；例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤である。錠剤はコ
ーティングなしでもよく、または、胃腸管で崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわ
たる持続作用を維持するように公知の技術によってコーティングされてもよい。
例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような
徐放材料を使用し得る。錠剤はまた、制御放出される浸透圧治療用錠剤を形成す
るように米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，
２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングされてもよい。
【００５３】 硬質ゼラチンカプセルでは、有効成分が典型的には不活性固体希釈剤、例えば
、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。軟質ゼラチ
ンカプセルでは、有効成分が典型的には水または油性媒体、例えば、落花生油、
液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【００５４】 水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効成分を含有す
る。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチル−セルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガム及びアラビアガムのような
懸濁化剤；天然産生ホスファチド例えばレシチン、または、アルキレンオキシド
と脂肪酸との縮合物例えばポリオキシアルキレンステアレート、または、エチレ
ンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物例えばヘプタデカエチレン−オキシ
セタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来の部分
エステルとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ま
たは、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来の部分エステルと
の縮合物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤または湿
潤剤がある。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えばエチル、ｎ−
プロピルまたはｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種ま
たは複数の芳香剤、１種または複数の甘味剤例えばショ糖、サッカリンまたはア
スパルタームを含有し得る。
【００５５】 油性懸濁液は、植物油例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ
油、または、鉱油例えば液体パラフィンに有効成分を懸濁させることによって製
剤化するとよい。油性懸濁液は、増粘剤例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチ
ルアルコールを含有し得る。飲み易い経口組成物とするために上記のような甘味
剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸
化剤の添加によって保存可能になる。
【００５６】 水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤
または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤と混合した有効成分を提供
する。適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤の例は既に前述した。追加の賦
形剤、例えば甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在し得る。
【００５７】 本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態でよい。油相は植物油
例えばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油例えば液体パラフィンまたはこれ
らの混合物でよい。適当な乳化剤は天然に産するホスファチド、例えば大豆レシ
チン、並びに、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来のエステルもしくは部分エス
テル例えばソルビタンモノオレエート、これらの部分エステルとエチレンオキシ
ドとの縮合物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。エマルジョ
ンは更に甘味剤及び芳香剤を含有し得る。
【００５８】 シロップ及びエリキシル剤は甘味剤例えばグリセロール、ポリエチレングリコ
ール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。このような製剤は
更に、粘滑薬、保存剤、芳香剤及び着色剤を含有し得る。
【００５９】 医薬組成物は無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態でもよい。この
懸濁液は、上述のような適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して公知
の方法で製剤化できる。
【００６０】 無菌の注射可能調製物はまた、非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒
中の無菌の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい
。許容されるビヒクル及び溶媒は水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液
である。
【００６１】 更に、無菌の不揮発油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。合成のモノ−
またはジグリセリドのような口当たりのいい任意の不揮発油をこの目的に使用し
得る。
【００６２】 更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用し得る。
【００６３】 式Ｉの化合物はまた、薬剤を直腸投与する座薬剤の形態で投与し得る。これら
の組成物は、薬剤を、常温で固体であるが平常体温で液体になり従って溶融して
薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。この
ような材料の例はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００６４】 外用で使用するためには式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、
溶液または懸濁液を使用する。（この用途の外用塗布は口内洗剤及び含漱剤を包
含する）。
【００６５】 上記に示した障害の治療には１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ−約
１４０ｍｇまたは１日あたり１患者あたり約０．５ｍｇ−約７ｇのオーダの用量
レベルが有効である。例えば、炎症は約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物
の投与または約０．５ｍｇ−約３．５ｇ／患者／日の化合物の投与によって有効
に治療され得る。
【００６６】 単一剤形を製造するために担体材料に組合せ得る有効成分の量は、治療される
宿主、特定投与モード次第で変更される。例えば、ヒトに経口投与する予定の製
剤は、全組成物の約５−約９５％の範囲の好適量の担体材料に配合された約０．
５ｍｇ−約５ｇの有効成分を含有し得る。単位量剤形は一般に約１ｍｇ−約５０
０ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ
、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇまたは１０００ｍｇの有効成分を含有す
るであろう。
【００６７】 しかしながら、特定の任意の患者に対する特定の用量レベルが、年齢、体重、
全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治
療中の特定疾患の重篤度などを含む多様な要因に左右されることは理解されよう
。
【００６８】 本発明の化合物は以下に示す普遍的合成スキームを使用して合成できる。以下
に示した化合物の鏡像異性体またはラセミ体を製造するために同様の方法を使用
できることが当業者に明らかであろう。
【００６９】 以下に使用した略号は以下に示す意味を有している：
【００７０】
【表５】
【００７１】 スキーム１ ブロモピリジン中間体１の製造をスキーム１に示す。２，５−ジブロモピリジ
ンをモノリチウム化し、次いで米国特許第５，７１０，１７０号に見られるよう
に３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを付加すると第二アル
コールが得られた。この第二アルコールを次にＭｎＯ２のような酸化剤によって
酸化して対応するケトンとした。
【００７２】
【化４】
【００７３】 スキーム２ ブロモピリジン中間体２及び３の製造をスキーム２に示す。塩基の存在下でチ
オニルクロリドのような塩素化剤を使用して第二アルコールＩＩを対応するクロ
リドＩＩＩに変換した。このクロリドを４−ピリジル酢酸エチルのα−アニオン
と縮合させるとエステルＩＶが得られた。このエステルを水酸化リチウムのよう
な塩基で加水分解し、次いで塩酸のような酸で酸性化すると脱カルボキシル化し
た中間体２が得られた。ＭＭＰＰのような酸化剤によってピリジンを酸化してピ
リジン−Ｎ−オキシド３とした。
【００７４】
【化５】
【００７５】 スキーム３ 置換アルコールの普遍的製造方法をスキーム３に示す。適当なカルボン酸Ｖを
フィッシャー条件下でエステル化し、次いでメチルエステルＶＩをＬＨＭＤＳの
ような塩基及び適当なアルキル化剤でジアルキル化すると、対応するｇｅｍ−α
，α−ジ置換エステルＶＩＩが得られる。中間体を水素化アルミニウムリチウム
のような還元剤で還元することによってアルコールＶＩＩＩに変換する。
【００７６】
【化６】
【００７７】 ＲａはＡｒ１に結合した置換基を表し、ここにＡｒ１はフェニルを現す。３個
までの基Ｒａが存在し得る。ヨウ化アルキルは同じまたは異なるＲ３及びＲ４の
ソースを提供する。
【００７８】 スキーム４ 式Ｉａ及びＩｂの６−オキシ−３−ピリジル誘導体をスキーム８の示す普遍的
方法によって製造した。ブロモピリジン１をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのよ
うな塩基の存在下で適当なアルコールに結合させた。ケトンＸＸＩをホウ水素化
ナトリウムのような還元剤で還元し、次いで、対応するアルコールＸＸＩＩをチ
オニルクロリドのような塩素化剤及び適当な塩基によってクロリドＸＸＩＩＩに
変換した。このクロリドを４−ピリジル酢酸エチルのα−アニオンと縮合すると
エステルＸＸＩＶが得られた。このエステルを水酸化リチウムのような塩基で加
水分解し次いで酸性化すると、脱カルボキシル化した中間体Ｉａが得られた。Ｍ
ＭＰＰのような酸化剤でピリジンを酸化してピリジン−Ｎ−オキシドとした。ス
キーム３に関して上述したように、ＲａはＡｒ１に結合した置換基を表しており
、３個までの基Ｒａが存在し得る。
【００７９】
【化７】
【００８０】 スキーム５ あるいは、式Ｉａ及びＩｂの６−オキシ−３−ピリジル誘導体をスキーム９に
示す普遍的方法によって製造した。２，５−ジブロモピリジンを水酸化カリウム
のような塩基の存在下で適当なアルコールに結合させた。ブロミドＸＸＶをリチ
ウム化し、３，４−ビス（置換）ベンズアルデヒドと縮合させると、第二アルコ
ールＸＸＶＩが得られた。これをチオニルクロリドのような塩素化剤及び適当な
塩基によって対応するクロリドＸＸＶＩＩに変換させた。このクロリドを４−ピ
リジル酢酸エチルのα−アニオンと縮合させてエステルＸＸＶＩＩとし、このエ
ステルを水酸化リチウムのような塩基で加水分解し、次いでＨＣｌのような酸で
酸性化すると、脱カルボキシル化した中間体Ｉｃが得られた。ＭＭＰＰのような
酸化剤でピリジンをピリジン−Ｎ−オキシドに酸化した。
【００８１】
【化８】
【００８２】 スキーム６ スキーム６は同じカルボン酸Ｉａ１からの複数の誘導体の製造を示す。この酸
をジアゾメタンのようなメチル化剤で処理して対応するエステルＩａ２とし、こ
のエステルをＭＭＰＰのような酸化剤の存在下でピリジン−Ｎ−オキシドＩｂ１ に誘導体化し、ＭｅＭｇＢｒとＣｅＣｌ３との反応によって生じるようなオルガ
ノセリウムの添加によって第三アルコールＩａ３とした。次にこの第三アルコー
ルＩａ３を酸化して対応するピリジン−Ｎ−オキシドＩｂ２とし、これをｐ−ト
ルエンスルホン酸のような酸で処理すると不飽和誘導体Ｉｂ３が得られた。
【００８３】
【化９】
【００８４】 スキーム７ スキーム７に示した普遍的方法によってモノ及びビス（メチルスルホンアミド
）を製造した。スキーム４に従ってニトロアリール誘導体Ｉａ４を準備した。水
素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃのような還元剤でニトロ基を還元し、次いでメチルスルホ
ニルクロリドのようなスルホン化剤及び適当な塩基の存在下で対応するアミンＩ
ａ５をスルホン化することによってピリジンビス−スルホンアミドＩａ６が得ら
れた。ありふれたこの中間体をＭＭＰＰのような酸化剤で酸化して対応するピリ
ジン−Ｎ−オキシドＩｂ４とするか、または塩基性条件下でモノスルホンアミド
Ｉａ７に加水分解し、次いでＭＭＰＰのような酸化剤で酸化してピリジン−Ｎ−
オキシドとした。
【００８５】
【化１０】
【００８６】 スキーム８ スキーム８に示した方法でメチルスルホンＩｂ６を製造した。チオエーテルＸ
ＸＩＩａをＭＭＰＰのような酸化剤の存在下で酸化してスルホンとし、次いでチ
オニルクロリドのような塩素化剤及びＨｕｎｉｇ塩基のような塩基によって第二
アルコールを対応するクロリドに変換した。このクロリドＸＸＩＩＩａを４−ピ
リジル酢酸エチルのα−アニオンと縮合してエステルＸＸＩＶａとし、このエス
テルを水酸化リチウムのような塩基で加水分解し次いで塩酸のような酸で酸性化
すると脱カルボキシル化した中間体が得られた。ＭＭＰＰのような酸化剤でピリ
ジンを酸化してピリジン−Ｎ−オキシドＩｂ６とした。
【００８７】
【化１１】 代表的な本発明の化合物を以下に示す。
【００８８】
【表６】 ａ特に注釈がなければ、全部の化合物がラセミ混合物である。ｂナトリウム塩、 ｃ Ｒ，Ｓ混合物。ｄ光学的に純粋。
【００８９】
【表７】
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
【００９２】
【表１０】
【００９３】
【表１１】
【００９４】 生物活性を証明するアッセイ ヒト全血中のＬＰＳ及びＦＭＬＰ−誘発ＴＮＦ−α及びＬＴＢ４アッセイ 全血はＰＤＥ４選択的阻害物質のような抗炎症化合物の生化学的有効性の研究
に好適なタンパク質及び細胞に富む媒体を提供する。非刺激の正常なヒト血液は
検出可能なレベルのＴＮＦ−α及びＬＴＢ４を含有していない。ＬＰＳで刺激す
ると、活性化された単球が発現し、８時間後までＴＮＦ−αを分泌し、安定な血
漿レベルが２４時間維持される。発表された研究は、ＰＤＥ４阻害及び／または
アデニリルシクラーゼ活性増進による細胞内ｃＡＭＰの増加によるＴＮＦ−αの
阻害が転写レベルで生じることを示した。ＬＴＢ４合成も細胞内ｃＡＭＰのレベ
ルに感受性であり、ＰＤＥ４選択的阻害物質によって完全に阻害され得る。全血
のＬＰＳ刺激後２４時間はＬＴＢ４が殆ど産生されないので、活性化された好中
球によってＬＴＢ４を合成させるためにはヒト全血をＬＰＳで追加刺激し次いで
ｆＭＬＰで抗原刺激することが必要である。従って同じ血液サンプルを使用し、
全血中のＰＤＥ４活性の２つの代理マーカーに対する化合物の効力を評価するこ
とが可能である。
【００９５】 健康な有志のヒト血液ドナー（男性及び女性）から新鮮血液を静脈穿刺によっ
てヘパリン化管に収集した。これらの被験者は見掛けの炎症症状はなく、採血前
の少なくとも４日間はＮＳＡＩＤを全く服用しなかった。血液の５００μＬのア
リコートを２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ）または２μＬの種々の濃度の被検化合
物と共に３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、ブランクとして１０μ
Ｌのビヒクル（ＰＢＳ）を加えるかまたは１０μＬのＬＰＳ（１μｇ／ｍｌの最
終濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ，大腸菌＃Ｌ−２６３０，血清型０１１１：Ｂ４
；０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ（ＰＢＳ中）に希釈）を加えた。３７℃で２４時間イ
ンキュベーション後、別の１０μＬのＰＢＳ（ブランク）または１０μＬのＬＰ
Ｓ（１μｇ／ｍｌの最終濃度）を血液に加えて、３７℃で３０分間インキュベー
トした。次に血液を１０μＬのＰＢＳ（ブランク）または１０μＬのｆＭＬＰ（
１μＭの最終濃度，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ ＃Ｆ−３５０６；１％ｗ／ｖのＢＳ
Ａ（ＰＢＳ中）に希釈）で抗原投与した。血液サンプルを１５００×ｇで４℃で
１０分間遠心して血漿を採取した。５０μＬの血漿アリコートを２００μＬのメ
タノールに混合してタンパク質を沈降させ、上記同様に遠心した。エンザイムイ
ムノアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＃５２０１１１）を
製造業者の手順通りに使用して上清のＬＴＢ４を検定した。ＥＬＩＳＡキット（
Ｃｉｓｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を製造業者の手順通りに使用し
て（ＰＢＳ中の）希釈血漿中のＴＮＦ−αを検定した。
【００９６】 ｉｎ ｖｉｖｏ抗アレルギー活性 感作したモルモットに抗原を吸入させることによって誘発したＩｇＥ媒介アレ
ルギー性肺炎症に対する本発明化合物の効果を試験した。先ず、シクロホスファ
ミドで誘発させた穏やかな免疫抑制条件下で水酸化アルミニウム及び百日咳ワク
チンに組合せた抗原の腹腔内注射によってモルモットをオバルブミンに感作させ
た。２週後、４週後及び６週後にブースター用量の抗原を投与し、腹腔内投与し
た抗ヒスタミン薬（メピラミン）のカバー下でエアゾール化オバルブミンを抗原
投与した。更に４８時間後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行って、ＢＡＬ流体中
の好酸球及びその他の白血球の数をカウントした。また、肺を摘出し炎症性損傷
に関する組織検査を行った。抗原投与後４８時間の間に実施例の化合物を３回ま
で投与すると（０．００１−１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．投与）、
好酸球が有意に減少しその他の炎症性白血球が蓄積された。実施例の化合物で処
理した動物の肺ではまた炎症性損傷も減少していた。
【００９７】 ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性のアッセイプロトコル タイプＩＶのｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによってｃＡＭＰがＡＭＰ
に加水分解されることを阻害する化合物を９６ウェルプレートフォーマットで以
下のごとくスクリーニングした。
【００９８】 ３０℃の９６ウェルプレートに、被検化合物（２μｌのＤＭＳＯに溶解）と、
〔２，８−３Ｈ〕アデノシン３’，５’−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ
，１００ｎＭ−５０μＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍ
Ｍのトリス，ｐＨ７．５を含有する１８８ｍｌの基質バッファとを添加した。１
０ｍｌのヒト組換えＰＤＥ−ＩＶ（ほぼ１０％の生成物が１０分以内に形成され
るようにコントロールした量）を加えて反応を開始させた。１０分後に１ｍｇの
ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えて反応を停止させた。生じた
ＡＭＰ産物をＭｉｃｒｏｂｅｔａの９６ウェルプレートカウンターで定量した。
酵素非存在下のシグナルをバックグラウンドと定義した。１００％活性は酵素及
びＤＭＳＯの存在下に検出したシグナルからバックグラウンドを減算した値であ
ると定義した。これに従って阻害のパーセンテージを計算した。標準４−パラメ
ーター／多数結合部位の等式を使用し１０点滴定から非線形回帰適合でＩＣ５０ の値を概算した。
【００９９】 表７に示すＩＣ５０値は、バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生された
ヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タ
ンパク質を使用し１００ｎＭ ｃＡＭＰによって決定した。
【０１００】 次に本発明を以下の非限定実施例によって説明する。以下の記載中、異なる記
述がない限り、 （ｉ）全部の処理を室温または周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度で行
った。溶媒の蒸発は回転蒸発器を減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−
３０ｍｍ．Ｈｇ）で６０℃以下の浴温度で行った。反応の進行を薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）で追跡し、反応時間は単なる代表例である。融点は補正しな
い値であり、“ｄ”は分解を表す。記載の融点は、記載の手順で製造した材料で
得られた値である。幾つかの調製物は多形性があるので異なる融点の材料が単離
される。すべての最終生成物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによ
って確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分
析データ。収率は単なる代表例である。ＮＭＲデータが与えられているとき、こ
のデータは指定された溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００
ＭＨｚで内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する相対値として測
定しｐｐｍで表した主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形態である。信号の形
態には慣用の略号：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．
ｂｒｏａｄ；などを使用した。更に、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化
学記号は慣用の意味を表す。また以下の略号も使用した；ｖ（容量），ｗ（重量
），ｂ．ｐ．（沸点），ｍ．ｐ．（融点），Ｌ（リットル），ｍＬ（ミリリット
ル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラム），ｍｏｌ（モル），ｍｍｏｌ（ミリモ
ル），ｅｑ（当量）。
【０１０１】 実施例１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド 段階１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（トリフル オロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝メタンオン ５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−トリフルオロメトキシフェノール（０．３３ｍＬ
，２．５４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシドの１．
０Ｍ溶液２．５４ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで５００ｍｇ（１．
２７ｍｍｏｌ）の中間体１を滴下した。得られたオレンジ色溶液を室温で２０時
間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈し
た。有機層を０．５ＮのＮａＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
１０％酢酸エチル／トルエン）で精製すると、所望のアリールエーテルが油とし
て得られた（４８４ｍｇ，７７％）。
【０１０２】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（トリフル オロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝メタノール １２ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨの５：１混合物中の上記段階１で得られたケトン
（４８４ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、７５ｍｇ（１．９７ｍｍｏ
ｌ）のＮａＢＨ４をゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌
し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製するこ
となく直接に次の段階で使用した。
【０１０３】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（トリフル オロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝クロロメタン １４ｍＬのトルエン：ＴＨＦの１：１混合物中の上記段階２で得られたアルコ
ール（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４００ｍＬ，２．
２２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を
ゆっくりと添加した。得られた黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、水で反応を停
止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１０４】 段階４ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−｛６−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン １２ｍＬのＴＨＦ中の４−ピリジル酢酸エチル（５０２ｍｇ，３．０３ｍｍｏ
ｌ）及びＨＭＰＡ（５３０ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＫ
ＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液６．１ｍＬ（３．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した
。得られた不透明なオレンジ色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで上記段階３
で得られた未精製クロリドのＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物
を室温で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル
で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で
濃縮した。残渣を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１０５】 段階５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ２５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：１：１混合物中の上記段階４で得られ
た未精製エステルの溶液に、５．１ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）の２ＮのＬｉＯＨ
溶液を添加した。得られた溶液を６５℃で１．５時間撹拌し、室温に放冷し、次
いで１０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を回転蒸発器
に入れてＭｅＯＨを蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると
、所望のピリジンが油として得られた（３８０ｍｇ，段階２から６８％）。
【０１０６】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン −Ｎ−オキシド ６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と０．６ｍＬのＭｅＯＨとの混合物中の上記段階５で得
られた４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６
−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン（３４０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰＰ（２２２ｍｇ，０
．３５９ｍｍｏｌ）を一回で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、別の５
０ｍｇのＭＭＰＰによって反応を完了させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を
停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題化合物が非晶質固体（３４
０ｍｇ，９７％）として得られた。
【０１０７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７
．９４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６
−７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，４
Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），
４．５６（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】 実施例２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−
〔４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 段階１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（メトキシ カルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝メタンオン ５ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体１（５０７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）と４−メ
トキシカルボニルフェノール（３９１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２
．６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液を添加し
た。得られたオレンジ色溶液を室温で１５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を
添加して反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を０．１ＮのＮａＯＨ溶
液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
精製することなく直接に次の段階に使用した。
【０１０９】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（メトキシ カルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝メタノール １２ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨの５：１混合物中の段階１で得られたケトン（５
４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、８８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ
ａＢＨ４をゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく直接
に次の段階で使用した。
【０１１０】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（メトキシ カルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝クロロメタン １０ｍＬの無水トルエン中の段階２で得られたアルコール（５３５ｍｇ，１．
１４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４３６ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の０℃溶
液に、ＳＯＣｌ２（１４５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得ら
れた黄色溶液を０℃で３０分間、室温で１０分間撹拌し、水で反応を停止させ、
酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残渣を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１１１】 段階４ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−｛６−〔４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル ｝エチル｝ピリジン ＴＨＦ中の４−ピリジル酢酸エチル（５６４ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及びＨ
ＭＰＡ（５９４ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳの
０．５Ｍ溶液６．８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた
不透明なオレンジ色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで段階３で得られた未精
製クロリドのＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分
間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有
機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣
を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１１２】 段階５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
２５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：１：１混合物中の上記段階４で得られ
た未精製エステルの溶液に、５．１ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）の２ＮのＬｉＯＨ
溶液を添加した。得られた溶液を６５℃で１．５時間撹拌し、室温に放冷し、次
いで１１ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を回転蒸発器
に入れてＭｅＯＨを蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、ＣＨ２Ｎ２で処理し、カルボン酸が完全にエステル化するまでＴＬ
Ｃによってモニターした。減圧下で溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物
が粘性油として得られた（４３２ｍｇ，段階１から６２％）。
【０１１３】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３８（ｄ，２Ｈ），８
．１４（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ
），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），
７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ
），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３
．５０（ｄ，２Ｈ）。 実施例３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と０．５ｍＬのＭｅＯＨとの混合物中の実施例１で得ら
れた４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−
〔４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
（２４９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰＰ（１７１ｍｇ，０．２８
ｍｍｏｌ）を一回で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽
和水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（２０％−４０％のＥｔＯＨ／酢酸エチル勾配）で精製すると、
表題化合物が粘性油（２６０ｍｇ，７１％）として得られた。
【０１１４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），８
．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．４４（
ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．
１６（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９４（
ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，
２Ｈ）。
【０１１５】 実施例４ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン ５０ｍＬのＴＨＦ中の無水ＣｅＣｌ３（２．７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁
液を１時間還流させ、０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液
３．７ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹
拌し、−４０℃に冷却し、次いで４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル〕−２−｛６−〔４−（メトキシカルボニル）フェノキシ〕−３−
ピリジル｝エチル｝ピリジンのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加した。−４０℃で
３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し
た。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％−１０％のＥｔＯＨ／
酢酸エチル勾配）で精製すると、表題化合物が泡（１．１ｇ，９９％）として得
られた。
【０１１６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３８（ｓ，２Ｈ），８
．０７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ
），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），
７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４
（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｔ，
１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）
。
【０１１７】 実施例５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンを出発物質として使用し、実施例３に記載の手順で処理すると、表
題化合物が白色泡として得られた（２３ｍｇ，７７％）。
【０１１８】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７
．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．５０
（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ
，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９６
（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，
１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０１１９】 実施例６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 段階１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４−ニトロ フェノキシ）−３−ピリジル〕メタンオン ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−ニトロフェノールを使用
し、実施例１の段階１に記載の手順で処理すると所望のアリールエーテルが油と
して得られた（１．０２ｍｇ，８９％）。
【０１２０】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４−ニトロ フェノキシ）−３−ピリジル〕メタノール 上記の段階１の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階２に記載のケ
トンの還元手順で処理した。得られたアルコールを精製することなく直接に次の
段階で使用した。
【０１２１】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４−ニトロ フェノキシ）−３−ピリジル〕クロロメタン 上記の段階２の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階３に記載のク
ロリドの形成手順で処理した。得られたクロリドを精製することなく直接に次の
段階で使用した。
【０１２２】 段階４ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−〔６−（４−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジ ン 上記の段階３の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階４に記載の４
−ピリジル酢酸エチルによるアルキル化手順で処理した。得られたエチルエステ
ルを精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１２３】 段階５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン 上記の段階４の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階５に記載の加
水分解／脱カルボキシル化手順で処理した。保護アミノピリジンが油として得ら
れた（７１０ｍｇ，４段階で６０％）。
【０１２４】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記の段階５の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階６に記載のピ
リジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が油として得られた（１０３ｍｇ，
９１％）。
【０１２５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２７（ｄ，２Ｈ），８
．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）
，７．３８−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１
Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】 実施例７ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキシド 段階１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−アミノフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン ２０ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例６の段階５で得られた４−｛２−〔３，４−ビ
ス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４−ニトロフェノキシ）−
３−ピリジル〕エチル｝ピリジン（６００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、
１２０ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下で２０
時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／
酢酸エチル）で精製すると、所望アミンが油として得られた（５００ｍｇ，８８
％）。
【０１２７】 段階２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン ６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の上記段階１で得られたアミン（２００ｍｇ，０．４
ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、０．２８ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ、０．１
１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを順次添加した。溶液を
０℃で１．５時間撹拌し、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機
層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍ
ＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：１ＮのＫ２ＣＯ３の１：１：１混合物に溶解し、室温で
３．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈
した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製す
ると、メチルスルホンアミドが泡として得られた（１１４ｍｇ，５１％）。
【０１２８】 段階３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン−Ｎ−オキシド 上記の段階２の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階６に記載のピ
リジンの酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（８５ｍｇ，７３
％）。
【０１２９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）
，８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７
．４１（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）
，７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１０−６．７８（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｔ，１
Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】 実施例８ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−トリフルオロメチルフェ
ノールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、表題化合物が白色泡とし
て得られた（２７０ｍｇ）。
【０１３１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７
．９８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ）
，７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７
．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．５８
（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】 実施例９ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに３−ニトロフェノールを使用
し、実施例１の段階１に記載の手順で処理すると、所望のアリールエーテルが油
として得られた（１．０６ｇ，９２％）。
【０１３３】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−〔６−（３−ニトロフェ ノキシ）−３−ピリジル〕メタノール 上記の段階１の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階２に記載のケ
トンの還元手順で処理した。得られたアルコールを精製することなく直接に次の
段階で使用した。
【０１３４】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−〔６−（３−ニトロフェ ノキシ）−３−ピリジル〕クロロメタン 上記の段階２の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階３に記載のク
ロリドの形成手順で処理した。得られたクロリドを精製することなく直接に次の
段階で使用した。
【０１３５】 段階４ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−〔６−（３−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジ ン 上記の段階３の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階４に記載の４
−ピリジル酢酸エチルのアルキル化手順で処理した。得られたエチルエステルを
精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１３６】 段階５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−ニトロフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン 上記の段階４の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階５に記載の加
水分解／脱カルボキシル化手順で処理した。保護アミノピリジンが油として得ら
れた（４１０ｍｇ，４段階で３４％）。
【０１３７】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−アミノフェノキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン 上記の段階５の生成物を出発物質として使用し、実施例７の段階１に記載のニ
トロ基の還元手順で処理した。アミンが油として得られた（１８５ｍｇ，４８％
）。
【０１３８】 段階７ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン 上記の段階６の生成物を出発物質として使用し、実施例７の段階２に記載のア
ミノ基のスルホニル化手順で処理した。スルホンアミドが油として得られた（８
０ｍｇ，３７％）。
【０１３９】 段階８ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン−Ｎ−オキシド 上記の段階７の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階６に記載のピ
リジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（５５ｍｇ，６
７％）。
【０１４０】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
，８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７
．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−６．９０（ｍ，５Ｈ），４
．６７（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】 実施例１０ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（２−プロペニル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−
オキシド ３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１４８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−｛２−
〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔４−（２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド（実施例５）の溶液に、８５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を室温で添加した。溶液を室温で２日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％−３０％のＥｔＯＨ／酢酸エチル勾配）で精製すると
、表題化合物が泡として得られた（９８ｍｇ，６８％）。
【０１４２】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ
），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ
），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５
．０７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，２Ｈ），２．１２
（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】 実施例１１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（２−プロピル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−（２−プロピル）フェノ
ールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると表題化合物が泡として得られ
た（２３３ｍｇ）。
【０１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３
５−６．６９（ｍ，１１Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），
２．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
【０１４５】 実施例１２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
４−（ジメチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキシド 段階１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（ジメチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリ ジン ３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例７の段階１で得られた４−｛２−〔３，
４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−（４−アミノフェノキ
シ）−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン（８１７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の０
℃溶液に、１．１ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ及び０．４４ｍＬ（５．７
４ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを順次に添加した。得られた溶液を０
℃で１時間撹拌し、水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製すると、ジスルホンア
ミドが非晶質固体として得られた（８０７ｍｇ，７５％）。
【０１４６】 段階２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ４−（ジメチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリ ジン−Ｎ−オキシド 上記の段階１の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階６に記載のピ
リジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（７２５ｍｇ，
８８％）。
【０１４７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７
．９４（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４
２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０−７
．１６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９３
（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，
６Ｈ）。
【０１４８】 実施例１３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
（４−ヒドロキシメチル−３−カルボキシル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキシドナトリウム塩 段階１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ １，２−ジヒドロ−イソベンゾフラノン−６−オキシ）−３−ピリジル〕エチル ｝ピリジン−Ｎ−オキシド ０．２ｍＬのピリジン中の中間体３（１０４ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の溶
液に、４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のフェノール及び４５ｍｇのＫ２ＣＯ３及び
３ｍｇのＣｕＯを順次に添加した。混合物を１７０℃で３時間撹拌し、室温に放
冷し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＨ／酢酸エチ
ル）で直接精製すると４７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１４９】 段階２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 （４−ヒドロキシメチル−３−カルボキシル）フェノキシ〕−３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン−Ｎ−オキシドナトリウム塩 １ｍＬのエタノール中の上記段階１で得られたラクトン（２３ｍｇ，０．０４
１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０４１ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。反応
混合物を室温で３時間撹拌し、１ｍＬの水を添加した。混合物を濾過し、凍結乾
燥すると、２２ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１５０】 実施例１４ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
ベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりにベンジルアルコールを使用し
て実施例１に記載の手順で処理すると、表題化合物が白色泡として得られた（２
９０ｍｇ）。
【０１５１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，８Ｈ
），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６
．７７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】 実施例１５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
１−フェニルエトキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに（±）−１−フェニルエタノ
ールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、表題化合物が白色泡として
得られた（５４ｍｇ）。
【０１５３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０１（ｍ，１Ｈ），７
．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ）
，７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１
５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｍ
，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ
）。
【０１５４】 実施例１６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−
オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに３，４−ジフルオロベンジル
アルコールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、表題化合物が油とし
て得られた（３７０ｍｇ）。
【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７
．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３
４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６
．９４（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．５１
（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】 実施例１７ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−メチルスルホニルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキシド 段階１ ２−〔４−（メチルチオ）ベンジルオキシ〕−５−ブロモピリジン ７５．０ｍＬのトルエン中の２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ，２１．１
ｍｍｏｌ）の溶液に、４．２ｇ（２７．４３ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）ベ
ンジルアルコール、２．８ｇ（５０．６４ｍｍｏｌ）のＫＯＨ及び４００ｍｇ（
０．０５４ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６を添加した。溶液をディーン・スタ
ーク装置で還流温度で３時間加熱し、室温に放冷し、回転蒸発器に入れて蒸発乾
固した。残渣を水／ＣＨＣｌ３で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、濾過
すると、３．６ｇ（５５％）のブロミドが淡黄色固体として得られた。
【０１５７】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔４−（メチルチ オ）−ベンジルオキシ〕−３−ピリジル｝メタノール １０ｍＬのＴＨＦ中の上記段階１で得られたブロモピリジン（１．０ｇ，３．
２２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、１．７ｍＬ（３．６５ｍｍｏｌ）の２．１Ｍ
のｎ−ＢｕＬｉ溶液を添加した。溶液を１５分間撹拌し、次いで３，４−ビス（
ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５１２ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液７ｍＬを添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、２５％
のＮＨ４ＯＡｃ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、アルコ
ールが油として得られた（３８０ｍｇ，３０％）。
【０１５８】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−〔６−（４−メチルスル ホニルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕メタノール １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１．０ｍＬのＭｅＯＨとの混合物中の上記段階２で
得られたメチルスルフィド（３８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰ
Ｐ（１．４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を一回で添加した。混合物を室温で１．５時
間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
すると、メチルスルホンが油として得られた（３８４ｍｇ，９３％）。
【０１５９】 段階４ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−〔６−（４−メチルスル ホニルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕クロロメタン 上記段階３の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階３に記載のクロ
リドの形成手順で処理した。得られたクロリドを精製することなく直接に次の段
階で使用した。
【０１６０】 段階５ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−〔６−（４−メチルスルホニルホベンジルオキシ）−３−ピリジル 〕エチル｝ピリジン 上記段階４の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階４に記載の４−
ピリジル酢酸エチルによるアルキル化手順で処理した。得られたエチルエステル
を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１６１】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−メチルスルホニルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン 上記段階５の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階５に記載の加水
分解／脱カルボキシル化手順で処理した。ピリジンが油として得られた（３４０
ｍｇ，３段階で６５％）。
【０１６２】 段階７ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ ４−メチルスルホニルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ −オキシド 上記段階６の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階６に記載のピリ
ジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（３２０ｍｇ，９
２％）。
【０１６３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７
．９６−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ
），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８
４（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｍ
，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】 実施例１８ （エナンチオマー−１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル
〕エチル｝ピリジン ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに３，５−ジフルオロベンジル
アルコールを使用し、実施例１の段階１−５に記載の手順で処理すると、ラセミ
混合物の形態の表題化合物が白色泡として得られた。次に混合物を分取カラム：
ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，１７％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン，７０ｍＬ／分で分
割した。３８分の保持時間で６５０ｍｇの実施例１８が早期に溶出する鏡像異性
体として得られた。
【０１６５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３６（ｄｄ，２Ｈ），
８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．
３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），７．０
７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ
，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ
），３．４８（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１６６】 実施例１９ （エナンチオマー−２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル
〕エチル｝ピリジン ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに３，５−ジフルオロベンジル
アルコールを使用し、実施例１の段階１−５に記載の手順で処理すると、ラセミ
混合物の形態の表題化合物が白色泡として得られた。次に混合物を分取カラム：
ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，３５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン，７５ｍＬ／分で分
割した。４５分の保持時間で６４０ｍｇの実施例１９が後期に溶出する鏡像異性
体として得られた。
【０１６７】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３６（ｄｄ，２Ｈ），
８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．
３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），７．０
７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ
，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ
），３．４８（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１６８】 実施例２０ （エナンチオマー−１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル
〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記実施例１８で得られた生成物を出発材料として使用し、実施例１の段階６
に記載のピリジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（６
００ｍｇ）。
【０１６９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７
．９７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０９（
ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｍ，
１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ）
，３．４７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１７０】 実施例２１ （エナンチオマー−２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル
〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記実施例１９で得られた生成物を出発材料として使用し、実施例１の段階６
に記載のピリジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（６
００ｍｇ）。
【０１７１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７
．９７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０９（
ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｍ，
１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ）
，３．４７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１７２】 実施例２２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３−ピリジル｝
エチル｝ピリジン 段階１ ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノール ８０ｍＬのＴＨＦ中の４−フルオロフェニル酢酸メチル（３７ｍｍｏｌ）の０
℃溶液に、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液８３ｍｍｏｌを添加した。溶
液を０℃で３５分間撹拌し、１１２ｍｏｌのＭｅＩを添加した。反応混合物を室
温で一夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で０℃で反応を停止させた。水層をＥｔ２ Ｏで抽出し、有機層を集めてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔ２Ｏ
／ヘキサン）で精製すると、２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパ
ン酸メチルエステルが得られた。このエステル（３．１ｇ）を次に６０ｍＬのＴ
ＨＦに溶解し、０℃で８ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液によって処理した。反応混合物
を０℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応を停止させた。水層を酢酸
エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルフフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥ
ｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製すると、２．７ｇ（１００％）のアルコールが得られ
た。
【０１７３】 段階２ ２−〔２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−５−ブ ロモピリジン ４−（メチルチオ）ベンジルアルコールの代わりに上記段階１で得られた２−
メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノールを使用し、実施例１７の段
階１に記載の手順で処理すると、所望のブロモピリジンが９０％の収率で得られ
た。
【０１７４】 段階３ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔２−メチル−２ −（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３−ピリジル｝メタノール 上記段階２の生成物を出発物質として使用し、実施例１７の段階２に記載のカ
ップリング手順で処理した。アルコールが収率４５％で得られた。
【０１７５】 段階４ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−｛６−〔２−メチル−２ −（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３−ピリジル｝クロロメタン
上記段階３の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階３に記載のクロ
リド形成手順で処理した。得られたクロリドを精製することなく直接に次の段階
で使用した。
【０１７６】 段階５ ４−｛カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル 〕−｛６−〔２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３ −ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階４の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階４に記載の４−
ピリジル酢酸エチルによるアルキル化手順で処理した。得られたエチルエステル
を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０１７７】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３−ピリジル｝ エチル｝ピリジン 上記段階５の生成物を出発物質として使用し、実施例１の段階５に記載の加水
分解／脱カルボキシル化手順で処理した。６４１ｍｇの表題化合物が得られた（
３段階で５８％）。
【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３６（ｄ，２Ｈ），８
．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ
），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７
．０４（ｔ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，
２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７９】 実施例２３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕−３−ピリジル｝
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記実施例２２で得られた生成物を出発物質として使用し、実施例３に記載の
ピリジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（１５７ｍｇ
，６２％）。
【０１８０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７
．９３（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ
），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７
．０４（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ
，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８１】 実施例２４ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノールの代わりに２−（４
−フルオロフェニル）エタノールを使用し、実施例２２の段階２−６に記載の手
順で処理すると、８２０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１８２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３９（ｄ，２Ｈ），８
．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ
，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ
），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３
．０２（ｔ，２Ｈ）。
【０１８３】 実施例２５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド 上記実施例２４で得られた生成物を出発物質として使用し、実施例３に記載の
ピリジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（１３７ｍｇ
，６６％）。
【０１８４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７
．９３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ
，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ
），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，２Ｈ），
３．０１（ｔ，２Ｈ）。
【０１８５】 実施例２６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−トリフルオロメチルベン
ジルアルコールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、４２７ｍｇの表
題化合物が油として得られた。
【０１８６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７
．９８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６
５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ
，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ
），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），３
．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】 実施例２７ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−トリフルオロメトキシベ
ンジルアルコールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、４８０ｍｇの
表題化合物が油として得られた。
【０１８８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７
．９６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４
１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ
，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ
），５．３６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】 実施例２８ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキシド 段階１−５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ １，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノールの代わりに１，１−
ジメチル−２−フェニルエタノールを使用し、実施例２２の段階２−６に記載の
手順で処理すると、ピリジンが得られた。
【０１９０】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（ １，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン −Ｎ−オキシド 上記段階５で得られた生成物を出発物質として使用し、実施例３に記載のピリ
ジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（１７５ｍｇ）。
【０１９１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３
３（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，７Ｈ），
６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．４
７（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，２Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），１．４９（
ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】 実施例２９ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
２−チエニルメトキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 段階１−５ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ２−チエニルメトキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノールの代わりに（２−チ
エニル）メタノールを使用し実施例２２の段階２−６に記載の手順で処理すると
、ピリジンが得られた。
【０１９３】 段階６ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔 ２−チエニルメトキシ〕−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記段階５で得られた生成物を出発物質として使用し、実施例３に記載のピリ
ジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（３５ｍｇ）。
【０１９４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ
），７．３１（ｑ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．００−６．
９７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．７２（
ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．５２−３．４
２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】 実施例３０ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕−３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロパノールの代わりに１−メチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（４−フルオロアセトフェノンに
ＭｅＭｇＣｌを添加することによって製造）を使用し、実施例２２の段階２−６
に記載の手順で処理すると、５００ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１９６】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３３（ｄ，２Ｈ），７
．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ
），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），
７．１０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．９
１（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｍ
，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０１９７】 実施例３１ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕−３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキシド 上記実施例３０で得られた生成物を出発物質として使用し、実施例３に記載の
ピリジン基の酸化手順で処理した。表題化合物が泡として得られた（５３ｍｇ，
１９％）。
【０１９８】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．９２（ｄ，２Ｈ），７
．８４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
，７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７
．０５（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．７４
（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．
８２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９９】 実施例３２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−フルオロベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシ
ド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−フルオロベンジルアルコ
ールを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、４７５ｍｇの表題化合物が
得られた。
【０２００】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７
．９４（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．
４０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．
９３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５０（
ｔ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０２０１】 実施例３３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
４−クロロベンジルオキシ）−３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ４−トリフルオロメトキシフェノールの代わりに４−クロロベンジルアルコー
ルを使用し、実施例１に記載の手順で処理すると、５００ｍｇの表題化合物が得
られた。
【０２０２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７
．９４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３
６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．７
７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｄ
ｄ，２Ｈ）。
【０２０３】 実施例３４ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
１，２−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−６−オキシ〕−３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ０．２ｍＬのピリジン中の中間体３（１０４ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の溶
液に、４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシル−１，２−ジヒドロ−１
−イソベンゾフラノン及び４５ｍｇのＫ２ＣＯ３及び３ｍｇのＣｕＯを順次添加
した。混合物を１７０℃で３時間撹拌し、室温に放冷し、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル）で直接精製すると、４７ｍ
ｇの表題化合物が得られた。
【０２０４】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８
．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４７（
ｍ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ
），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，ｌａｒｇｅ
Ｊ，１Ｈ），６．９４（ｔ，ｌａｒｇｅ Ｊ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）
，４．５７（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ）。
【０２０５】 中間体の製造 中間体１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−（６−ブロモ−３−ピリ
ジル）メタンオン
【０２０６】
【化１２】
【０２０７】 段階１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−（６−ブロモ−３−ピリ ジル）メタノール ３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中の２，５−ジブロモピリジン（１１．４ｇ，４８．０
ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２Ｎ溶
液４０．０ｍＬ（４８．０ｍｍｏｌ）を１０分で添加した。オレンジ色の混合物
を−７８℃で１０分間撹拌し（機械的撹拌器）、次いで、Ｅｔ２Ｏ中のビス（ジ
ヒドロメトキシ）ベンズアルデヒド（９．６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の予め冷却
した溶液６０ｍＬを添加した。この赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液にゆっくりと注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（２０％−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製する
と、８．３ｇ（５３％）のアルコールが得られた。
【０２０８】 段階２ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−（６−ブロモ−３−ピリ ジル）メタンオン ６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の上記段階１で得られたアルコール（３．９６ｇ，
１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、８．１ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）のＭｎＯ２を添加
した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、セライトで濾過した。揮発分を
減圧下で除去すると、３．４８ｇ（８８％）のケトンが得られた。
【０２０９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８
．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ
），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）。
【０２１０】 中間体２ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−（６−ブ
ロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン
【０２１１】
【化１３】
【０２１２】 段階１ 〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−（６−ブロモ−３− ピリジル）クロロメタン ４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル〕−２−（６−ブロモ−３−ピリジル）メタノール（１５．８ｇ，４０．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、３．８ｍＬ（５２．０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を添加した。
溶液を室温で４５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いだ。水層をＣＨ２ Ｃｌ２で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精
製クロリドを精製することなく直接に次の段階に使用した。
【０２１３】 段階２ ４−｛１−カルブエトキシ−２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ ニル〕−２−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン ５００ｍＬのＴＨＦ中の４−ピリジル酢酸エチル（１９．８ｇ，１２０ｍｍｏ
ｌ）の０℃溶液に、２１．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡとトルエン中の
ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液２４０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）とを添加した。得られ
た混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１００ｍＬのＴＨＦ中の上記段階１で
得られた未精製クロリドの溶液を１０分間で添加した。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整した。
水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく直接に次の段階で使用した。
【０２１４】 段階３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−（６−ブ ロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン ５４０ｍＬのＴＨＦと１８０ｍＬのＭｅＯＨと１８０ｍＬの水との混合物中の
上記段階２で得られた未精製エステルの溶液に、１８０ｍＬの２ＮのＬｉＯＨ溶
液を添加した。溶液を６５℃で１．５時間撹拌し、室温に放冷し、３６０ｍＬの
１ＮのＮＣｌ溶液を添加した。混合物を回転蒸発させ、残渣を酢酸エチルに希釈
し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、１
８．２ｇ（３段階で９７％）の純ブロモピリジンが得られた。
【０２１５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．４０（ｍ，３Ｈ），７
．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３
６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５（
ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．５８−３．４
８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】 中間体３ ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−（６−ブ
ロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン
【０２１７】
【化１４】
【０２１８】 ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と３ｍＬのＭｅＯＨとの混合物中の中間体２（２．０
ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の８０％ＭＭＰ
Ｐを添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（勾配：３％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルから３０％−４０％ＥｔＯＨ／酢酸エチ
ル＋３％Ｅｔ３Ｎ）精製すると、１．９１ｇ（９３％）の所望のピリジン−Ｎ−
オキシドが得られた。
【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７
．９５（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４
１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（
ｄ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１
Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月２０日（２００１．３．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル及びハロＣ３−７シクロアルキルから選択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロアルキルから
選択されるか、または、同一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共
にカルボニル酸素原子を表すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４ とが該炭素原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル及びＣＮから成るグループから
選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ３−７シクロアルコキシ、 （４）Ｃ１−７アルキルチオ、 （５）Ｃ３−７シクロアルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （１０）Ｃ３−７ヒドロキシシクロアルキル、 （１１）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキ
ル、 （１２）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （１３）ＳＯ２Ｍｅ、 （１４）ＮＯ２、 （１５）Ｃ１−６アルケニル、 （１６）ハロＣ１−６アルキル、 （１７）ＮＨ２、及び、 （１８）ＯＣＦ３ から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
表してもよい〕によって表される化合物または医薬として許容されるその塩また
は水和物。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 多数のＰＤＥ４の存在は、個々のアイソフォーム選択的インヒビターを得るこ
とができ、これらのインヒビターの作用の特異性を強化できるという期待を高め
ることになった。これは、異なるＰＤＥ４アイソフォームが機能的に識別可能で
あるという想定に基づく。この想定を支持する間接的な証拠は、種々の組織にお
いてこれらのアイソフォームが選択的に分布していること（Ｓｗｉｎｎｅｎら，
１９８９：Ｂｏｌｇｅｒら，１９９３，Ｏｂｅｍｏｌｔｅ Ｒら，（１９９３）
Ｇｅｎｅ １２９ ２３９−２４７，ｉｂｉｄ）及び異なる種のアイソフォーム
間に高度の配列保存が存在することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】 現在では、ヒトのＰＤＥ４Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの全長ｃＤＮＡ（Ｂｏｌｇｅｒら
，１９９３ ｉｂｉｄ；Ｏｂｅｍｏｌｔｅら，１９９３ ｉｂｉｄ；Ｍｃｌａｕ
ｇｈｌｉｎ Ｍ．ら，（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８ ６４７０
−６４７６，Ｏｗｅｎｓら（１９９７）Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．，９：５７５
−５８５）並びにラットのＰＤＥ４Ａ、Ｂ及びＤの全長ｃＤＮＡ（Ｄａｖｉｓ
Ｒら，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６ ３
６０４−３６０８；Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら，（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６６ １８３７０−１８３７７）が報告されており、適当な宿主細
胞中でｃＤＮＡを発現させることによって機能性組換え酵素を産生することが可
能になっている。これらのｃＤＮＡは慣用のハイブリダイゼーション法によって
単離された。国際特許ＷＯ９５ ３５２８１、米国特許ＵＳ５，６２２，９７７
及び国際特許ＷＯ９７ ２２５８６はいずれもＰＤＥ ＩＶインヒビターの幾つ
かのクラスを記載している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】 本発明の別の目的は、優れた経口活性を有しており、経口有効用量でロリプラ
ムのような既知のＰＤＥ４インヒビターに付随する副作用の発生率を低下させる
化合物を提供することである。従って本発明の化合物は医薬用途、特に喘息及び
その他の炎症性疾患の予防及び治療に有用である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化２】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル及びハロＣ３−７シクロアルキルから選択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロアルキルから
選択されるか、または、同一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共
にカルボニル酸素原子を表すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４ とが該炭素原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル及びＣＮから成るグループから
選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ３−７シクロアルコキシ、 （４）Ｃ１−７アルキルチオ、 （５）Ｃ３−７シクロアルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （１０）Ｃ３−７ヒドロキシシクロアルキル、 （１１）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキ
ル、 （１２）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （１３）ＳＯ２Ｍｅ、 （１４）ＮＯ２、 （１５）Ｃ１−６アルケニル、 （１６）ハロＣ１−６アルキル、 （１７）ＮＨ２、及び、 （１８）ＯＣＦ３ から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
表してもよい〕によって表される化合物または医薬として許容されるその塩また
は水和物。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【化３】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロアルキルから選択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロアルキルから
選択されるか、または、同一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共
にカルボニル酸素原子を表すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４ とが該炭素原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ
Ｃ１−６アルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル及びＣＮから成るグループから
選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ３−７シクロアルコキシ、 （４）Ｃ１−７アルキルチオ、 （５）Ｃ３−７シクロアルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）Ｃ１−６アルキル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （１０）Ｃ３−７ヒドロキシシクロアルキル、 （１１）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキ
ル、 （１２）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （１３）ＳＯ２Ｍｅ、 （１４）ＮＯ２、 （１５）Ｃ１−６アルケニル、 （１６）ハロＣ１−６アルキル、 （１７）ＮＨ２、及び、 （１８）ＯＣＦ３ から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
表してもよい〕によって表される化合物及び医薬として許容されるその塩または
水和物を包含する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】 ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。ハロＣ１−６アルキルは、１−９
個のハロ基が結合したアルキル基を表す。その例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、
−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨＦ２及び−ＣＦ２ＣＦ３などである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 405/14 405/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フリエゼン，リシアール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，マリオ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴブ，セドリク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ギユエイ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ハメル，ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プリエ，エレヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA19 BA01 BA02 BA43 BB03 BB04 BB10 CA01 CA02 CA25 DA01 DA25 EA01 EA02 4C063 AA03 BB08 CC62 CC76 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA02 GA03 GA10 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 ＹはＮまたはＮ−オキシドを表し、 Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選
    択され、 Ｒ３及びＲ４は独立にＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるか、または、同
    一炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子と共にカルボニル酸素原子を表
    すか、または、異なる炭素原子に結合したＲ３とＲ４とが該炭素原子及び任意の
    介在原子と共に５、６または７員環の炭素環を表し、 Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＣＮ
    から成るグループから選択された基を表し、 ｎは０−６の整数を表し、 Ａｒ１は、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニル、及び、 （ｅ）ナフチル、 から成るグループから選択され、 前記Ａｒ１は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキル、及び、 （１３）ＮＨ２、 から成るグループから選択された１−３個の基で任意に置換されており、 Ａｒ１が２個または３個の置換基をもつフェニル基またはナフチル基を表すと
    きは２個のこのような置換基の組合せが５員環または６員環の融合ラクトン環を
    表してもよい〕によって表される化合物または医薬として許容されるその塩また
    は水和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２がＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキ
    ルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２がＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から
    成るグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２がＣＨＦ２であることを特徴とする請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが０、１、２及び３から選択されることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが０、１及び２から選択されることを特徴とする請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ５及びＲ６が独立にＨ及びＣ１−６アルキルから成るグル
    ープから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ５及びＲ６がＨを表すことを特徴とする請求項７に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ１がフェニル及びナフチルから選択されることを特徴と
    する請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ１がフェニルであることを特徴とする請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３及びＲ４がＨまたはＣ１−６アルキルであることを特
    徴とする請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ３及びＲ４がＨまたはメチルであることを特徴とする請
    求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１及びＲ２がＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３か
    ら成るグループから選択されたＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルで
    あり、 ｎが０、１、２または３であり、 Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、 Ｒ３及びＲ４がＨまたはメチルであり、 Ｒ５及びＲ６がＨまたはＣ１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１及びＲ２がＣＨＦ２であり、ｎが０、１または２であ
    ることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１及びＲ２がＣＨＦ２であり、 ｎが０、１または２であり、 Ｒ３及びＲ４がＨまたはメチルであり、 Ａｒ１がフェニルであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
    ル〕−２−｛６−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕３−ピリジル｝
    エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル
    ｝ピリジン、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル
    ｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ４−ニトロフェノキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（２−プロペニル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（２−プロピル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
    シド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    ４−（ジメチルスルホニルアミノ）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
    ン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔
    （４−ヒドロキシメチル−３−カルボキシル）フェノキシ〕３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキシドナトリウム塩、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    １−フェニルエトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ３，４−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（
    ４−メチルスルホニルベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−
    オキシド、 （エナンチオマー１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
    ニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチ
    ル｝ピリジン、 （エナンチオマー２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
    ニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチ
    ル｝ピリジン、 （エナンチオマー１）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
    ニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 （エナンチオマー２）−４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
    ニル〕−２−〔６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔２
    −メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔２
    −メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシ〕３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔２
    −（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔２
    −（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−
    オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４
    −トリフルオロメチルベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−
    オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４
    −トリフルオロメトキシベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（１
    ，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（２
    −チエニルメトキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔１
    −メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔１
    −メチル−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４
    −フルオロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−〔６−（４
    −クロロベンジルオキシ）３−ピリジル〕エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 及び ４−｛２−〔３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル〕−２−｛６−〔１
    ，２−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−６−オキシ〕３−ピリジル｝エチル
    ｝ピリジン−Ｎ−オキシド、 または医薬として許容されるその塩または水和物から成るグループから選択され
    る化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の表の１つから選択される請求項１に記載の化合物： 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】
  18. 【請求項１８】 医薬として許容される担体に組合せた請求項１から１７の
    いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩また
    は水和物から成る医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ＰＤＥ４に仲介される疾患または障害を治療または予防す
    る方法であって、前記疾患または障害を治療または予防するために有効な量の請
    求項１に記載の化合物を必要な哺乳類患者に投与することから成る方法。
  20. 【請求項２０】 疾患または障害が、喘息、喘息に付随する肺炎症、肺線維
    症、炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、その他の良性及び
    悪性の増殖性皮膚病、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クロー
    ン病、心筋または脳の再潅流傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性
    皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸困難症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー
    性結膜炎、春季カタル、動脈性再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、神経性炎
    症、疼痛、咳、リューマチ様関節炎、強直性脊椎炎、移植拒絶及び移植片対宿主
    病、胃酸分泌過多、細菌、真菌またはウイルス誘発敗血症または敗血症ショック
    、炎症及びサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質（カヘキシー
    ）、筋肉疲労、抑鬱、記憶障害、腫瘍増殖及び正常組織の癌性侵襲から成るグル
    ープから選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 喘息の治療または予防に有効な量で請求項１に記載の化合
    物を患者に投与することから成る、治療または予防を要する哺乳類患者の喘息の
    治療または予防方法。
  22. 【請求項２２】 ＰＤＥ４が介在する疾患または障害を治療または予防する
    ために使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容され
    るその塩または水和物。
  23. 【請求項２３】 ＰＤＥ４が介在する疾患または障害を治療または予防する
    医薬を製造するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化
    合物または医薬として許容されるその塩または水和物の使用。
  24. 【請求項２４】 ＰＤＥ４を阻害する許容量の請求項１から１７のいずれか
    一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩または水和物
    と医薬として許容される担体との組合せから成るホスホジエステラーゼＩＶ（Ｐ
    ＤＥ４）阻害用医薬組成物。
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