JP2001519347A - Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害により環状アデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の水準を上げることにより喘息を含む病気を治療するのに有用な、式（Ｉ）で示される新規化合物を包含する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の使用を含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害し、それによりｃＡＭＰを上昇させることにより病気を治療するための特定の薬剤組成物および方法も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ホスホジエスタラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害によって環状ア
デノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の水準を上げることにより病気を
治療するための化合物および薬剤組成物に関する。

【０００２】 多くのホルモンおよび神経伝達物質調節組織は、３’，５’−環状アデノシン
一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内水準を上げることにより機能する。ｃＡＭＰの細
胞水準は、合成および破壊を調節する機構により制御される。ｃＡＭＰの合成は
、フォルスコリンのような試薬により直接活性化され得るまたはアデニルシクラ
ーゼ結合されている細胞表面受容体への特定の作用薬の結合により間接的に活性
化され得るアデニルシクラーゼにより調節される。ｃＡＭＰの破壊は、グアノシ
ン３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）の破壊も調節するホスホジエスタラー
ゼ（ＰＤＡ）アイソエンザイムの科によって調節される。今日までに、その分布
が組織間で変わる前記科の７つの因子が（ＰＤＥ ＶＩＩ）が記載されている。
これは、ＰＤＥアイソエンザイムの特異的阻害剤が、異なる組織におけるｃＡＭ
Ｐの特異な高揚を達成し得ることを示している［ＰＤＥの分布、構造、機能およ
び制御については、Ｂｅａｖｏ＆Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ著（１９９０年）ＴＩＰ
Ｓ，第１１巻：１５０〜１５５頁およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎら著（１９９１年）
ＴＩＰＳ，第１２巻：１９〜２７頁を参照されたい］。

【０００３】 ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害剤の有用性は、種々の細胞型におけるＰＤＥの
役割を研究可能にした。特に、多くの炎症性細胞、例えば、好塩基球（Ｐｅａｃ
ｈｅｌｌ Ｐ．Ｔ．ら著（１９９２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１４８巻：２５
０３〜２５１０頁）および好酸球（Ｄｅｎｔ Ｇ．ら著（１９９１年）Ｂｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１０３巻：１３３９〜１３４６頁）におけるｃＡＭＰ
の破壊をＰＤＥ ＩＶが制御すること、およびこのアイソタイプの阻害剤が細胞
活性化の阻害に係わることが発見された。さらに、気道平滑筋におけるｃＡＭＰ
の高揚は鎮痙効果を有する。その結果、最近、特に抗炎症および気管支拡張効果
の両方を達成することにより喘息の予防および治療をするための有効な抗炎症薬
としてＰＤＥ ＩＶ阻害剤が開発されている。

【０００４】 ＰＤＥの研究への分子クローニングの適用により、各アイソタイプについて一
以上のアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）があり得ることが示された。ＰＤＥ
ＩＶについては、げっ歯類（Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら著（１９８９年）Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻、５３２５〜５３２９頁
）およびヒト（Ｂｏｌｇｅｒ Ｇ．ら著（１９９３年）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．第１３巻、６５５８〜６５７１頁）の両方において別々の遺伝子によりコ
ードされる４つのアイソフォーム（Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ）があることが示された
。

【０００５】 複数のＰＤＥ ＩＶの存在は、個々のアイソフォームに選択的である阻害剤を
得る可能性を増大させ、それによりその阻害剤の作用の特異性が向上する。この
ことは、異なるＰＤＥ ＩＶアイソフォームが機能的に異なることを推定する。
これは、異なる組織におけるこれらのアイソフォームの選択的分布（Ｓｗｉｎｎ
ｅｎら著、１９８９年；Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３年；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ
Ｒ．ら著（１９９３年）Ｇｅｎｅ 第１２９巻、２３９〜２４７頁、前掲書）お
よび異なる種においてアイソフォームの配列が高度に保存されていることから間
接的に証明される。

【０００６】 今日までに、ヒトＰＤＥ ＩＶＡ、ＢおよびＤ（Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３
年、前掲書；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅら著、１９９３年、前掲書；Ｍｃｌａｕｇｈｌ
ｉｎ Ｍ．ら著（１９９３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻、６４７０
〜６４７６頁）およびラットのＰＤＥ ＩＶＡ、ＢおよびＤ（Ｄａｖｉｓ Ｒ．
ら著（１９８９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻
、３６０４〜３６０８頁；Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら著（１９９１年）Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６６巻、１８３７０〜１８３７７頁）についての全長ｃ
ＤＮＡが報告されており、それにより適当な宿主細胞中でのｃＤＮＡの発現によ
る機能的組換酵素の生産が可能になってる。これらのｃＤＮＡは、従来のハイブ
リット形成法により単離されている。しかしながら、この手段を用いると、ヒト
およびラットＰＤＥ ＩＶＣについてのｃＤＮＡの一部しか得られなかった（Ｂ
ｏｌｇｅｒら著、前掲書、１９９３年およびＳｗｉｎｎｅｎら著、前掲書、１９
８９年および国際特許明細書Ｎｏ．ＷＯ９１／１６４５７）。

【０００７】 喘息のような炎症性疾患の治療のためのＰＤＥ ＩＶ阻害剤の設計は現在のと
ころ限られた成功しかおさめていない。合成されたＰＤＥ ＩＶ阻害剤の多くが
、性能が不足している、および／または非選択的に２種類以上のＰＤＥアイソエ
ンザイムを阻害する。比較的性能が高く、ＰＤＥ ＩＶに選択的であるＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、催吐性であることも報告されている。実際、この副作用は良く知
られており、当業者は、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の投与時に起こる嘔吐は機構的なも
のであるという考えを表している。

【０００８】 我々は、そのメンバーが、構造的に類似している既知の化合物と比べて、他の
ＰＤＥアイソザイムへの抑制作用が少ないまたは無い濃度においてＰＤＥ ＩＶ
の有効な阻害剤である、新規な一連のアリールチオフェン誘導体を発見した。こ
れらの化合物は、ヒト組換えＰＤＥ ＩＶ酵素を阻害し、単離された白血球にお
けるｃＡＭＰの増加も引き起こす。特定の化合物は、カラギーナン、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗原攻撃により誘
発される肺における炎症を防止する。これらの化合物は、炎症肺で見られる気道
平滑筋の過敏症の抑制も行う。有利なことに、本発明の化合物は、優れた経口活
性を有し、経口有効投与量において、ロリプラムのような既知のＰＤＥ ＩＶ阻
害剤に伴う副作用を僅かにしか示さないあるいは全く示さない。従って、本発明
の化合物は、医薬において、特に喘息および他の炎症性症状の予防および治療に
おいて有用である。

【０００９】 （発明の開示） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加させることにより病気を治
療するのに有用な、式Ｉで示される新規化合物を含む。

【００１０】

【化１７】

【００１１】 本発明は、式Ｉで示される化合物の使用を含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害し
てｃＡＭＰを増加させることにより病気を治療する特定の薬剤組成物および方法
も含む。

【００１２】 （発明の詳細な説明） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加させることにより病気を治
療するのに有用な、式Ｉで示される新規化合物、またはその薬学的に許容できる
塩を含む：

【００１３】

【化１８】

【００１４】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イルまたは ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、 Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル
から選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニ
ルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択
され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
ロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
ロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたは ｃ）フェニル；および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル。

【００１５】 この態様において、 Ｒ^１は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｂ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； Ｒ^２は水素であり、 残りの置換基は前記式Ｉ中におけるように定義される、好ましい種類の化合物
がある。

【００１６】 もう１つの好ましい種類の化合物は、−Ｘ^１−Ｙ^１−が−ＣＨ_２−Ｓ−であり
、残りの置換基は前記式Ｉ中におけるように定義されるものである。

【００１７】 もう１つの好ましい種類の化合物は、Ａｒ^２が、下記１）〜４）から独立して
選択される２個までの置換で任意に置換されているピリミジニルであるものであ
る： １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ。

【００１８】 さらに好ましい種類の化合物は、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、 ａ）水素 から選択され、または Ｒ^３は、下記ａ）〜ｍ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択
され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは ｍ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル；または Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキル；または Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル；および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル である場合に実現される。

【００１９】 さらにもう１つの好ましい種類の化合物は、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１−Ｙ^１は、ＣＨ_２Ｓであり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、水素であり、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｋ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル； Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル である場合に実現される。

【００２０】 当業者がわかるように、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むことが意図され
る。

【００２１】 本明細書の目的において、アルキルは指定された数の炭素原子を有する直鎖、
分岐および環状構造を含むと定義される。Ｃ_１〜６アルキルは、例えばメチル、
エチル、ピロリル、ｉ−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルが挙げられる。同様に、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは、直鎖、分岐または環状構造の指示
された数の炭素原子を有する対応する基を意味する。アルコキシ基は、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピロキシ、シクロ
ヘキシロキシ等が挙げられる。アルキルチオ基は、例えばメチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が挙げられる。例示としては、
プロピルチオ基は−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を意味する。フルオロアルキルは、直
鎖、分岐または環状構造の指示された数の炭素原子を有し１または２以上の水素
原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味し、フルオロアルコキシ、
フルオロアルキルチオ、フルオロアルキルスルフィニルおよびフルオロアルキル
スルホニルは同様の意味を有する。

【００２２】 ここに記載の化合物の一部は、１または２以上の非対称中心を含み、ジアステ
レオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような可能なジアステレ
オマー、ならびにそれらのラセミおよび分解され、鏡像異性体的に純粋な形状物
、およびその薬学的に許容できる塩を含むものとする。

【００２３】 ここに記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特記しない限り
、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。

【００２４】 第２の態様において、本発明は、ここに開示のような、薬学的に許容できるキ
ャリアおよび非毒性治療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含んでな
る、ＰＤＥ ＩＶの阻害により病気を治療するための薬剤組成物を含む。

【００２５】 この態様において、本発明は、ここに開示のような、薬学的に許容できるキャ
リアおよび非毒性治療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含んでなる
、ＰＤＥ ＩＶの阻害によりｃＡＭＰを増加させて病気を治療するための薬剤組
成物を含む。

【００２６】 本明細書の目的において、ＰＤＥ ＩＶ阻害についてのＩＣ５０濃度が他のＰ
ＤＥ阻害についてのＩＣ５０濃度の１／１００以下である場合、その化合物は他
のＰＤＥより優先してＰＤＥ ＩＶを選択的に阻害すると称される。

【００２７】 本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物、またはその薬
学的に許容できる塩を含み、また、薬学的に許容できるキャリアおよび任意の他
の治療成分も含んでよい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機塩基お
よび有機塩基を含む薬学的に許容できる非毒性塩基から調製された塩を意味する
。無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、
第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容できる有
機非毒性塩基から誘導される塩は、第一アミン、第二アミンよび第三アミン、お
よび天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換
樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ
−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ
ブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミン等が挙げられる。

【００２８】 以下の治療方法の説明において、式Ｉで示される化合物への言及は薬学的に許
容できる塩も含むことが理解される。

【００２９】 本発明による化合物は、ＰＤＥ ＩＶの選択的および強力な阻害剤である。化
合物がこのように作用する能力は、以下の実施例に記載の試験により簡単に測る
ことができる。

【００３０】 本発明による化合物は、不必要な炎症反応または筋肉痙攣（例えば、膀胱また
は食道平滑筋痙攣）が存在し、ｃＡＭＰ水準の上昇が炎症および弛緩筋を予防ま
たは緩和することが予想され得るヒトの病気の予防および治療において特に有用
である。

【００３１】 本発明の化合物を投与し得る特別の使用は、喘息、特に喘息に関与する炎症肺
、嚢胞性線維症の予防および治療、または、炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好
酸性肉芽腫、乾癬、および他の両性および悪性増殖性皮膚疾患、内毒素性ショッ
ク、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流障害
、炎症性関節炎、慢性腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸窮迫症候群
、糖尿病性アルツハイマー病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結
膜炎、動脈再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療を含む。

【００３２】 本発明の化合物は、感覚ニューロンにおけるｃＡＭＰの増加による神経性炎症
の抑制も行う。従って、これら化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患にお
ける鎮痛薬、抗咳および抗高鎮痛薬である。

【００３３】 本発明の化合物は、リンパ球においてｃＡＭＰを増加させることにより、リュ
ーマチ性関節炎、多発性硬化症、強直性脊髄炎、移植拒否反応および移植片対宿
主疾患のような免疫系疾患における不必要なリンパ球の活性化を抑制することが
できる。

【００３４】 本発明の化合物は、免疫または感染刺激に反応して炎症性細胞によりサイトカ
イン合成を抑制する。従って、これらの化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のよ
うなサイトカインが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウイルス誘発敗血症
または敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、
サイトカインに起因する炎症および発熱も抑制し、従って、リューマチ性または
変形性関節炎のような疾患において生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織
変性の治療において有用である。

【００３５】 細菌、真菌またはウイルス感染における、または癌のような病気におけるＴＮ
Ｆのようなサイトカインの過剰産生は、悪疫質および筋肉疲労につながる。本発
明の化合物は、これらの症状を改善し、その結果、生活の質が向上する。

【００３６】 本発明の化合物は、また、脳の特定領域においてｃＡＭＰを増加させ、それに
より抑鬱および記憶障害を抑える。

【００３７】 本発明の化合物は、特定の腫瘍細胞中における細胞増殖を抑制し、従って、腫
瘍の成長および正常組織の侵襲を防止することができる。

【００３８】 病気の予防または治療のために、本発明の化合物は、薬剤組成物として投与す
ることができ、本発明のさらなる局面において、我々は、式Ｉで示される化合物
を、１または２以上の薬学的に許容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒
に含んでなる薬剤組成物を提供する。

【００３９】 これらの任意のものの治療のために、式Ｉで示される化合物は、経口、局所、
非経口的に吸入スプレーによりまたは直腸から、従来の非毒性の薬学的に許容で
きるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤として投与する
ことができる。ここで用いられる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内注射または輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、
イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療にお
いて効果的である。

【００４０】 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に適当な形態、例えば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、
硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであり得る。経口
使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造のための技術分野において知られて
いる任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、薬剤的に上品
で美味な製剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる
群より選択される１または２以上の試薬を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤
の製造に適している非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これら
の賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、
例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチ
ンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくても良いし、既知の技術
により被覆して胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させることにより作用を長期
間維持することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステア
リン酸グリセリンのような時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国
特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２および４，２６５，８７４に記載
の技術により被覆することにより浸透性治療錠剤を形成して放出制御することも
できる。

【００４１】 経口使用用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、または、
活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオ
リーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００４２】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合して活性材料を含む。
そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびアラビアゴムであり；分
散または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオ
キシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールと脂肪酸から誘導される部
分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール
無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソル
ビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１または２種以上の防腐剤、
例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、または１
または２種以上の着色剤、１または２種以上の風味料、および１または２種以上
の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含んでよい
。

【００４３】 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
またはココナッツ油、または、液状パラフィンのような鉱物油中で懸濁させるこ
とにより調製することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。前述のような甘味料、および風
味料を添加して美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような酸化防止剤の添加により防腐することができる。

【００４４】 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適している分散性粉末および顆粒は
、分散または湿潤剤、懸濁剤および１または２種以上の防腐剤と混合された活性
成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものに
より例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色料も存在し
てよい。

【００４５】 本発明の薬剤組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、
植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱物油、例えば液状パラフ
ィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド
、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエ
ステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分
エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料および風味料も含ん
でよい。

【００４６】 シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる。そのよ
うな製剤は、粘滑薬、防腐剤ならびに風味料および着色剤も含んでよい。薬剤組
成物は、滅菌注射性製剤または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は
、前述した適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により調製
することができる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れることがで
きる希釈剤または溶媒中の滅菌注射性製剤または懸濁液、例えば、１，３−ブタ
ンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルお
よび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに
滅菌、固定油が従来、溶媒または懸濁溶媒として使用されてきた。この目的から
、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる
。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。

【００４７】 式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与するために座剤の形態で投与することもでき
る。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液状であり
従って直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより
調製することができる。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレング
リコールである。

【００４８】 局所使用には、式Ｉで示される化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液ま
たは懸濁液等が用いられる（この適用の目的のために、局所用途は口内洗浄剤お
よび嗽薬を含む。）。

【００４９】 １日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日
当り患者当り約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与水準が、前記症状の治療において有用
である。例えば、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、あるいは
１日当り患者当り約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与により炎症を効果的に治療す
ることができる。

【００５０】 単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることのできる活性
成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に依存して変化する。例え
ば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、全組成物の約５〜約９５％で変化し得る
適当かつ好都合な量のキャリア材料が配合された活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを含
んでよい。投与単位形態は、通常、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的
には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。

【００５１】 しかしながら、任意の特定患者のための特定の投与水準は、年齢、体重、一般
的健康状態、性別、体重、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、
および治療されている特定の病気の過酷度を含む種々の因子に依存することが理
解されよう。

【００５２】 本発明を以下に例示する。

【００５３】 実施例１

【００５４】

【化１９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，４Ｈ），７．５５（ｄ，
４Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ）
，４．３９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１２Ｈ），１．５６（ｓ，１２Ｈ）。

【００５５】 実施例２

【００５６】

【化２０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ
，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ
），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２
．２４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。

【００５７】 実施例３

【００５８】

【化２１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．６７〜７
．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）
，７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），
４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５
５（ｓ，６Ｈ）。

【００５９】 実施例４

【００６０】

【化２２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．６７〜７
．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）
，７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），
４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５
５（ｓ，６Ｈ）。

【００６１】 実施例５

【００６２】

【化２３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８５（ｂｓ，２Ｈ），７．５０〜７．４
７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ
，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，４
Ｈ），３．３４（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）
。

【００６３】 実施例６

【００６４】

【化２４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５６〜７．
５０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９７（
ｄ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００６５】 実施例７

【００６６】

【化２５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ
，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ
），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２
．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【００６７】 実施例８

【００６８】

【化２６】 融点：２３８．８℃（分解）

【００６９】 実施例９

【００７０】

【化２７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，
１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ
），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４
．４７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），２．３２
（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），２．３２（ｓ，
６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【００７１】 実施例１０

【００７２】

【化２８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，
１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７〜７．４７（
ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，
１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）
。

【００７３】 実施例１１

【００７４】

【化２９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，
１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ
），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．６
２３（ｓ，６Ｈ）。

【００７５】 実施例１２

【００７６】

【化３０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ
，１Ｈ），７．７１〜７．５６（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４６
（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，
１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。

【００７７】 実施例１３

【００７８】

【化３１】 融点：７１．５℃。

【００７９】 実施例１４

【００８０】

【化３２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，
１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８〜６．９６
（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
。

【００８１】 実施例１５

【００８２】

【化３３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ
，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ
），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００８３】 実施例１６

【００８４】

【化３４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１
Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）
，４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．
５８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００８５】 実施例１７

【００８６】

【化３５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１
Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），
３．５９（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５
４（ｓ，６Ｈ）。

【００８７】 実施例１８

【００８８】

【化３６】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，
２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ
），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３
．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ）
，２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，１
Ｈ），２．０７〜２，０４（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。

【００８９】 実施例１９

【００９０】

【化３７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，
２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ）
，６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．
７８（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３４（
ｓ，６Ｈ），０．５２（ｄｄ，２Ｈ），０．４５（ｄｄ，２Ｈ）。

【００９１】 実施例２０

【００９２】

【化３８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ
，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，
１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）
，３．７４（ｔ，４Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．
５５（ｓ，６Ｈ）。

【００９３】 実施例２１

【００９４】

【化３９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，
１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ
），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４
（ｓ，６Ｈ）。

【００９５】 実施例２２

【００９６】

【化４０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，
２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ）
，６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），３．
１６（ｄｄ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．３
９（ｔ，３Ｈ）。

【００９７】 実施例２３

【００９８】

【化４１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，
１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ
），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２
．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

【００９９】 実施例２４

【０１００】

【化４２】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４８〜７．４６
（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，
２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ）
，３．３３（ｑ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．
０２（ｔ，６Ｈ）。

【０１０１】 実施例２５

【０１０２】

【化４３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ
），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ）
，６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．
３１〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．８１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．２
８（ｔ，３Ｈ）。

【０１０３】 実施例２６

【０１０４】

【化４４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，
２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）
，７．１５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，
１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）
，１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【０１０５】 実施例２７

【０１０６】

【化４５】 融点：１８７．７℃（分解）

【０１０７】 実施例２８

【０１０８】

【化４６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ
ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ
，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ
），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０１０９】 実施例２９

【０１１０】

【化４７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２
Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），
２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１３〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ
），１．１０〜０．９７（ｍ，４Ｈ）。

【０１１１】 実施例３０

【０１１２】

【化４８】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，
１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），
６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

【０１１３】 実施例３１

【０１１４】

【化４９】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１
Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ
），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１
．６２（ｓ，６Ｈ）。

【０１１５】 実施例３２

【０１１６】

【化５０】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ
），７．８９〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，
１Ｈ），７．５２〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７０（
ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０１１７】 実施例３３

【０１１８】

【化５１】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ
），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ
，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０１１９】 実施例３４

【０１２０】

【化５２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，
２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ）
，７．３２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．
３２（ｓ，６Ｈ）。

【０１２１】 実施例３５

【０１２２】

【化５３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（
ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．１
８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ
，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ
），１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１２３】 実施例３６

【０１２４】

【化５４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，
１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，
２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ
），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．６４〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．
４０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０７〜２．０４（ｍ，１Ｈ），
１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。

【０１２５】 実施例３７

【０１２６】

【化５５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，
２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）
，７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．
５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５７（
ｓ，６Ｈ）。

【０１２７】 実施例３８

【０１２８】

【化５６】 融点：１５２．７℃

【０１２９】 実施例３９

【０１３０】

【化５７】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ
），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，
１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）
。

【０１３１】 実施例４０

【０１３２】

【化５８】 プロトンＮＭＲ：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（
ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ
，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ
），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．２８
（ｓ，６Ｈ）。

【０１３３】 実施例４１

【０１３４】

【化５９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，
２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ
），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４
．４５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。

【０１３５】 実施例４２

【０１３６】

【化６０】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ
），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７
．１４（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．３７
（ｓ，６Ｈ）。

【０１３７】 実施例４３

【０１３８】

【化６１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ
，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９９
（ｄ，Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１
Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），
２．３４（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。

【０１３９】 実施例４４

【０１４０】

【化６２】 ＨＲＭＳ；５６８．１３９８（計算値：５６８．１４００）

【０１４１】 実施例４５

【０１４２】

【化６３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，
２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）
，６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．
２１（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０１４３】 実施例４６

【０１４４】

【化６４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６／ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９２（ｄ，１Ｈ）
，７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．１６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０１４５】 実施例４７

【０１４６】

【化６５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８０（ｓ，４Ｈ），７．５１（ｓ，
１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ
），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０１４７】 実施例４８

【０１４８】

【化６６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，
１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ
），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，1Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３ ．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２
．７９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。

【０１４９】 実施例４９

【０１５０】

【化６７】 ＨＲＭＳ；４３９．０６０９（計算値：４３９．０６１０）

【０１５１】 実施例５０

【０１５２】

【化６８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ
，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ
），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４
．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），
１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【０１５３】 実施例５１

【０１５４】

【化６９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，
２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ）
，７．３０（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．
４７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【０１５５】 実施例５２

【０１５６】

【化７０】 ＨＲＭＳ；４６７．０６５５（計算値：４６７．０６５４）

【０１５７】 実施例５３

【０１５８】

【化７１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，
１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ
），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）３．
８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３（
ｓ，６Ｈ）。

【０１５９】 実施例５４

【０１６０】

【化７２】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ
），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．
４７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【０１６１】 実施例５５

【０１６２】

【化７３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．８３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．９
３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，４Ｈ），６
．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９
（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，
６Ｈ）。

【０１６３】 実施例５６

【０１６４】

【化７４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，
２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）
，３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０１６５】 実施例５７

【０１６６】

【化７５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．００（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，
２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ
），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，２Ｈ，Ｎ
Ｈ_２），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
，２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０１６７】 実施例５８

【０１６８】

【化７６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｂｓ
，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ
），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２
．３０（ｓ，６Ｈ）。

【０１６９】 実施例５９

【０１７０】

【化７７】 ＨＲＭＳ：４７９．０９２１（計算値：４７９．０９１９）

【０１７１】 実施例６０

【０１７２】

【化７８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，
２Ｈ），７．６０〜７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９（
ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２
Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。

【０１７３】 実施例６１

【０１７４】

【化７９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，
２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ
），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０１７５】 実施例６２

【０１７６】

【化８０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，
２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ
），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４
．０４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【０１７７】 実施例６３

【０１７８】

【化８１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ
），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．３４
（ｓ，６Ｈ）。

【０１７９】 実施例６４

【０１８０】

【化８２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，
２Ｈ），７．５５〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３〜
７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３
２（ｓ，６Ｈ）。

【０１８１】 実施例６５

【０１８２】

【化８３】 ＣＩＭＳ：ＭＨ＋：５１７．２

【０１８３】 実施例６６

【０１８４】

【化８４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，
２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ
），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３２
（ｓ，６Ｈ）。

【０１８５】 実施例６７

【０１８６】

【化８５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，
１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）
，７．２６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１８７】 実施例６８

【０１８８】

【化８６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０４（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，
２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９９（
ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ
，８Ｈ）。

【０１８９】 実施例６９

【０１９０】

【化８７】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ
），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４
２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

【０１９１】 実施例７０

【０１９２】

【化８８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１１（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，
２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．４２（ｍ，７Ｈ），７．２７（
ｔ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６
Ｈ）。

【０１９３】 実施例７１

【０１９４】

【化８９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ
，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１
Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ）
，６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．
８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０１９５】 実施例７２

【０１９６】

【化９０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．
７６（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），
６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８
３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０１９７】 実施例７３

【０１９８】

【化９１】 実測値：Ｃ６３．０７，Ｈ４．９２，Ｎ５．６９，Ｓ１２．６０；（計算値：
Ｃ６３．４，Ｈ４．９２，Ｎ５．６９，Ｓ１２．９９）。

【０１９９】 実施例７４

【０２００】

【化９２】 融点：１３５．３℃

【０２０１】 実施例７５

【０２０２】

【化９３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ
），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６
．７０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３６
（ｓ，６Ｈ）。

【０２０３】 実施例７６

【０２０４】

【化９４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）
，７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．
７１（ｓ，１Ｈ），４，４０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（
ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，６
Ｈ）。

【０２０５】 実施例７７

【０２０６】

【化９５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．０５〜８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７
４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６７
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０２０７】 実施例７８

【０２０８】

【化９６】 融点：１４６．１℃

【０２０９】 実施例７９

【０２１０】

【化９７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ
，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１
Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）
，６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．
８１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０２１１】 実施例８０

【０２１２】

【化９８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，
１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ
），６．５７５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），
４．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），
２．３７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。

【０２１３】 実施例８１

【０２１４】

【化９９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，１
Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）
，６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．
８２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．
３４（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）。

【０２１５】 実施例８２

【０２１６】

【化１００】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ
），７．１８〜７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９１〜６．８２（ｍ，３Ｈ），６．
７５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（
ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２１７】 実施例８３

【０２１８】

【化１０１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ
，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ
），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ
，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２１９】 実施例８４

【０２２０】

【化１０２】 プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，
２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）
，７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【０２２１】 実施例８５

【０２２２】

【化１０３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７６（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，
１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）
，７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４
．４６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２
（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。

【０２２３】 実施例８６

【０２２４】

【化１０４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，
２Ｈ），７．４３〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２０（
ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｍ，１Ｈ），７．００（ｄ
，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ
）。

【０２２５】 実施例８７

【０２２６】

【化１０５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．０
１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４４（
ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ
，１Ｈ），７．００〜６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）１．５６（
ｓ，６Ｈ）。

【０２２７】 実施例８８

【０２２８】

【化１０６】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ
），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０２２９】 実施例８９

【０２３０】

【化１０７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ
，１Ｈ），７．４５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７
（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ
，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ
），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。

【０２３１】 実施例９０

【０２３２】

【化１０８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ
，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８
（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）
。

【０２３３】 実施例９１

【０２３４】

【化１０９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）
，７．５７〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１
Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０２３５】 実施例９２

【０２３６】

【化１１０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８３（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，
１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（
ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０２３７】 実施例９３

【０２３８】

【化１１１】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２
Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（
ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【０２３９】 実施例９４

【０２４０】

【化１１２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（
ｂｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｂｄ
，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ
）。

【０２４１】 実施例９５

【０２４２】

【化１１３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０７（ｄ，２Ｈ），７．８７〜７．
７３（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５１〜７．４２（ｍ，３Ｈ），
７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ
），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０２４３】 実施例９６

【０２４４】

【化１１４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ
），７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ
，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８〜６．７９（ｍ，３Ｈ），４．８３
（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２４５】 実施例９７

【０２４６】

【化１１５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，
２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．００（
ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ
ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。

【０２４７】 実施例９８

【０２４８】

【化１１６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，
２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ）
，７．００（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．
９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２４９】 実施例９９

【０２５０】

【化１１７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ
，１Ｈ），７．９９（ｄｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１
Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）
，６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０２５１】 実施例１００

【０２５２】

【化１１８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３〜
７．１９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【０２５３】 実施例１０１

【０２５４】

【化１１９】 計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ３．１６，Ｎ４．７１

【０２５５】 実施例１０２

【０２５６】

【化１２０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（
ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）。

【０２５７】 実施例１０３

【０２５８】

【化１２１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，
２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ
），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．０６〜６．９９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ
，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ
），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【０２５９】 実施例１０４

【０２６０】

【化１２２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１１（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，
２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．００（
ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ
，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ
）。

【０２６１】 実施例１０５

【０２６２】

【化１２３】 実施例１０６

【０２６３】

【化１２４】 融点：１１３．９℃

【０２６４】 実施例１０７

【０２６５】

【化１２５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｄｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ
，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，
２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）
，３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．
３５（ｓ，６Ｈ）。

【０２６６】 実施例１０８

【０２６７】

【化１２６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，
２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ）
，７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４
．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０２６８】 実施例１０９

【０２６９】

【化１２７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６４（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ
ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，
１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）
，３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．
５５（ｓ，６Ｈ）。

【０２７０】 実施例１１０

【０２７１】

【化１２８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ
，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），
６．７５〜６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ
，ＯＨ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．５０
（ｍ，１４Ｈ）。

【０２７２】 実施例１１１

【０２７３】

【化１２９】 融点：１７１．９℃（分解）

【０２７４】 実施例１１２

【０２７５】

【化１３０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６３（ｄｍ，１Ｈ），７．８６（ｔ
ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．
２０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８１（
ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６
Ｈ）。

【０２７６】 実施例１１３

【０２７７】

【化１３１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，
２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ）
，４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．
５２（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。

【０２７８】 実施例１１４

【０２７９】

【化１３２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，
２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ）
，７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．
９８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０２８０】 実施例１１５

【０２８１】

【化１３３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，
２Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２〜
７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ
），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【０２８２】 実施例１１６

【０２８３】

【化１３４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，
２Ｈ），７．３６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ），
７．００（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ）。

【０２８４】 実施例１１７

【０２８５】

【化１３５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，
１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ
），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ
），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

【０２８６】 合成方法 本発明の化合物は、以下に記載の方法により調製することができる。当業者に
は、同様の方法を用いて、説明した化合物のエナンチオマーまたはラセミ体を調
製し得ることが明らかである。

【０２８７】 方法１： 種々の有機酸（ブロモ安息香酸、ブロモフェニル酢酸、ブルモフェニルプロピ
オン酸、ブロモ桂皮酸、ブロモニコチン酸、ブロモチオフェンカルボン酸および
ブロモフロイン酸等）を、既知の従来技術によりメリーフィールド（Ｍｅｒｒｉ
ｆｉｅｌｄ）樹脂およびワング（Ｗａｎｇ）樹脂上に乗せた［ａ）Ｇｉｓｉｎ
Ｂ．Ｆ．著（１９７３年）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ第５６巻、１４７６頁
；ｂ）Ｗａｎｇ Ｓ．−Ｗ．著（１９７３年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第
９５巻、１３８２頁；ｃ）Ｌｕ Ｇ．ら著（１９８１年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．第４６巻、３４３３頁を参照］。これらの樹脂結合アリールブロミドとホウ酸
１とのパラジウム触媒した交差カップリング反応（スズキ反応）を、実験に記載
されている標準的手順に従って行って中間体ＩＩを生成した（スズキカップリン
グ反応については、Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．およびＳｕｚｕｋｉ Ａ．ら著（１９
９５年）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．第９５巻、２４５７〜２４８３頁を参照；固体支持
体上でのスズキ反応の例については、Ｆｒｅｎｅｔｔｅ Ｒ．およびＦｒｉｅｓ
ｅｎ Ｒ．ら著（１９９４年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第３５巻、
９１７７頁を参照）。水の存在下にＴＨＦ中でＮＢＳによりＩＩを臭素化（ＮＢ
Ｓによるチオフェンの臭素化の例については、Ｋｅｌｌｏｇｇ Ｒ．Ｋ．ら著（
１９６８年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３３巻、１９０２頁を参照）すると、対
応するブロモチオフェンが得られ、これを次にアリールホウ酸を用いるもう１つ
のスズキ反応に付して樹脂ＩＩＩが得られた。ＩＩＩをＢｒ_２ＰＰｈ_３と反応さ
せて対応するブロモ樹脂ＩＶを得（（１９６４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．第８６巻、９６４頁を参照）；ＩＶを次に、求核試薬（チオール、アミン、フ
ェノールおよびホウ酸等）で処理して樹脂Ｖを得、これをＴＦＡで分解して、対
応するカルボン酸Ｉａ（Ｗａｎｇ樹脂）、またはＭｅＭｇＢｒで分解して対応す
るジメチルカルビノールＩｂを得た。

【０２８８】

【化１３６】

【０２８９】 方法２： 溶液合成のための手順は、各中間体を精製し特徴付けした以外は固相合成のた
めに記載したものと同様である。さらに、既知の文献手順によりヘック（Ｈｅｃ
ｋ）カップリング反応（中間体ＶＩ〜ＶＩＩから）を行った（ヘック反応につい
ては、ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ Ａ．およびＭｅｙｅｒ Ｆ．Ｅ．ら著（１９９４
年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．第３３巻、２３７９頁を
参照）。中間体ＶＩＩをＢｒ_２ＰＰｈ_３と反応させて対応するブロミドを得る、
またはＴＨＦ中のＭｓＣｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて対応
するメシレートを得、これを次に求核試薬と反応させて生成物Ｉｃを得る、また
は、ＶＩＩを酸性ＯＨ基を有する化合物とミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ）反応
条件下に反応（Ｈｕｇｈｅｓ Ｄ．Ｌ．著（１９９６年）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．第２８巻、１２
７〜１６４頁を参照）させて生成物ＩＤを得た。

【０２９０】

【化１３７】

【０２９１】 本発明を、以下の非限定的実施例により説明するが、特記しない限り、全ての
操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行い；減圧（
６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下において６０℃までの浴
温でロータリエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ；反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間は説明のためだけに示され；融
点は訂正されず、‘ｄ’は分解を示し；与えられた融点は前述のように調製され
た材料について得られたものであり；多形により幾つかの製剤において異なる融
点を有する材料が単離され；全ての最終生成物の構造および純度を、ＴＬＣ、質
量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析または微量分析データの少なくとも１つ
により推定し；収率は説明のためのみに提示し；ＮＭＲデータが与えられた場合
、それは主要診断プロトンについてのδ値の状態であり、内部標準としてのテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられ、指示された溶媒を用いて
３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決められる；信号形状について用いられる従
来の略号は、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線、ｂｒはブロー
ド等であり、さらに「Ａｒ」は芳香族信号を意味し；化学的符号は通常の意味を
有し；次の略号も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ
．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ（ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミ
リグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

【０２９２】 以下の実施例番号は前記実施例番号（１〜１１７）に対応する。以下に記載ま
たは説明しない先に列挙した実施例は、文献記載方法および／またはここに開示
された方法の組み合わせにより製造することができる。

【０２９３】 以下の略号は示された意味を有する。

【０２９４】 Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ｃＡＭＰ＝環状アデノシン−３’，５’−一リン酸 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン ＧＳＴ＝グルタチオントランスフェラーゼ ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸 ＭＰＰＭ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩・６Ｈ_２Ｏ Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ_２Ｍｅ ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＳＡＩＤ＝非−ステロイド性抗炎症薬 ｏ−Ｔｏｌ＝オルト−トリル ＯＸＯＮＥ^（Ｒ）＝２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４ ＰＢＳ＝リン酸塩緩衝塩水 ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート ＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼ Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ体 ＳＡＭ＝アミノスルホニルまたはスルホンアミドまたはＳＯ_２ＮＨ_２ ＳＰＡ＝シンチレーション近位アッセイ ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Ｔｈ＝２−または３−チエニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子 Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル

【０２９５】 アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃ−ブチル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル

【０２９６】 投与量略号 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝１日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日４回 ｔｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日３回

【０２９７】 以下の図式は、実施例の記載において参照される中間体を示す。

【０２９８】

【化１３８】

【０２９９】

【化１３９】

【０３００】

【化１４０】

【０３０１】 実験 実施例２：３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチル−２−
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］チオフェン 臭化物１６（２５７ｍｇ）、ホウ酸リチウム２−（４−Ｎ−メチルピペラジノ
）ピリジン−５−トリメチル塩（６５７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ
）をＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ中に含む混合物を８００℃で一晩加熱し、通常法により処理
した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ _２ 中の５％ＭｅＯＨで溶離することにより表記化合物（８０ｍｇ）を白色固形物
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３０２】 実施例９、１７、２０および２４で、同様に調製を行った。

【０３０３】 実施例３：３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチル−２−
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［３−（４−ピ
リジロキシ）フェニル］チオフェン 実施例２６の化合物（４８ｍｇ）、４−クロロピリジン（３１ｍｇ）およびＫ _２ ＣＯ_３（４５ｍｇ）をＤＭＡＣ中に含む混合物を、３時間加熱還流し、室温ま
で冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで
洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘキサン４：１で溶離して表記化合物（
３６ｍｇ，収率６４％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３０４】 実施例４および１０の調製は同様に行った。

【０３０５】 実施例８：２−（４−カルボキシフェニル）−５−（−３，４−ジメトキシフ
ェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチルチオフェ
ン 工程１． 中間体２の調製： ４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ
）中に含む溶液に、ホウ酸１（２．３７ｇ，１５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＰｈ_３） _４ （３４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ，７．５ｍＬ）を
添加し、混合物をＮ_２流下に５分間、脱酸素し、次に８０℃で５０分間加熱した
。室温まで冷却した後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次に、
燒結した漏斗を通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離）により精製して中間体２（２
．７ｇ，１００％）を黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ８．０７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），
１．６２（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。この手順は、標準的溶液
中スズキカップリング反応条件と呼ばれる。

【０３０６】 工程２． 中間体３への臭素化： 中間体２（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、
０℃でＮＢＳ（３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加し、混合
物を０℃で３０分間攪拌し、過剰の５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。
次に、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を併せ、水、ブラ
インで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離）により精製
し、エーテルおよびヘキサンから再結晶して３．２４ｇ（収率９５％）の臭化物
３を白色結晶性固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
：δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４
．６１（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），１
．３９（ｔ，３Ｈ）。

【０３０７】 工程３． 中間体４の調整： 臭化物３（６１０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）中に含む溶液
に、３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（３９１ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）（Ｙ
ｏｋｏｅ，Ｉら著，（１９８９年）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第３７巻
，５２９頁を参照）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）お
よびＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ，２Ｍ）を添加し、混合物を窒素蒸気下に５分間、脱
酸素し、４時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、水で希釈した。次に、混合物
を酢酸エチルで抽出（３回）し、抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ _４ で乾燥し、濾過および濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサ
ンから再結晶して化合物４（０．６５ｍｇ，収率９１％）を黄色固形物として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ）
，７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．
２１（ｄｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．３８
（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．３７（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

【０３０８】 工程４． 中間体５の調製： 化合物４（４６１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中に含
む溶液に、０℃でＢｒ_２ＰＰｈ_３（５８６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、
溶液を室温まで温め、Ｎ_２雰囲気下に３０分間攪拌した。次に、この溶液に、４
，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（３２５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）
およびジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加し、得られる溶液を室
温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中４０〜５０％酢酸エチル）で精製して化合物５（６６３ｍｇ、収率９１％）
を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：
δ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．
２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．５０
（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

【０３０９】 工程５． 加水分解： 化合物５（２１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．２３ｍＬ，
１Ｍ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で２時間加熱し、室温ま
で冷却し、水および酢酸で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗生成物を酢酸エ
チルおよびヘキサンから結晶して表記化合物を白色粉末固形物（１８９ｍｇ，収
率９４％）として得た。融点２３８．８℃。

【０３１０】 別の方法： 工程１． 中間体６の調製：臭化物３（１１１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＢｒ_２ＰＰｈ_３（２２７ｍｇ，０．
５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２雰囲気下に０℃で１時間攪拌した。溶液
に、４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジンをＤＭＦ（１Ｍ，０．５４ｍ
Ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ）中に含む溶液を添加し、混
合物を室温で３０分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣を、フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して化合物６を
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ８．１１（ｄ，２Ｈ
），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４
．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３６
（ｔ，３Ｈ）。

【０３１１】 工程２． 中間体５の調製：前記工程からの臭化物６を、化合物４の調製に用
いられたのと同様の方法で３，４−ジメトキシフェニルホウ酸反応させて化合物
５を得た。

【０３１２】 実施例２７、３２、３４、３９、４２、４４、４９、５２、５４、５８、５９
、６３、７３、８４および１０１の化合物を、前述と同様の技術により調製した
。

【０３１３】 実施例１３：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）フェニル］チオフェン 化合物５（１．３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＭｅＭｇ
Ｂｒ（１０．３ｍＬ，ＴＨＦ／トルエン中の１．４Ｍ）を添加し、溶液を室温で
３０分間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（２×５
０ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾
過した。濾液を濃縮して黄色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに
よりヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離することにより精製した。表記化合物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンから、淡黄色薄片状固形物（１．２ｇ，収率９５％
）として結晶化した。融点７１．５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン
−ｄ_６）：δ７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），．４７（ｓ，１Ｈ
），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５
５（ｓ，６Ｈ）。

【０３１４】 実施例３８、７４および７６の化合物を同様にして調製した。

【０３１５】 実施例１８：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル
）フェニル］チオフェン 工程１． ４−トリエチルシリルフェニルホウ酸（Ｋａｕｆｍａｎｎら著，（
１９８７年）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．第１２０巻，９０１頁を参照）の単鍋調製： ｐ−ジブロモベンゼン（１１．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）
中に含む溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を
２分間かかって添加し、混合物を−７８℃で２分間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（６．
３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られる混合物を−７８℃で１０分間
攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ）を再び２分間かかって添加し、−７８℃で
１０分間攪拌し、続いてホウ酸トリイソプロピル（１３ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を
素早く添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで暖め、水、ＡｃＯ
Ｈ（２．５当量）でクエンチし、次に、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。抽出液を併せ、水で洗い、濃縮して表記化合物９ｇを白色固形物として得、
これをヘキサンからさらに再結晶して灰白色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），
７．１１［ｓ，２Ｈ，Ｂ（ＯＨ）_２］，０．２５（ｓ，９Ｈ）。

【０３１６】 工程２． 中間体１０の調製： 工程１からのホウ酸（４．９６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を標準的スズキカップ
リング条件下に２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルチオフェン（４．７ｇ，２４
．３ｍｍｏｌ）と反応させて中間体１０を収率７３％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ
），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４
．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），０．２９（ｓ，９Ｈ）。

【０３１７】 工程３． 中間体１１の調製： ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１０（４．６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を室温で
ＮＢＳ（６．２５ｇ）により２時間処理し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし
、次に酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過および濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
２０％酢酸エチルで溶離）により精製して５．４２ｇ（収率９０％）の臭化物１
１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６２（ｄ，
２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ）
，４．３１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），０．２９（ｓ，９Ｈ）。

【０３１８】 工程４． 中間体１２の調製： 臭化物１１（２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を標準的スズキカップリング反応条件
下に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（１．２８ｇ，７ｍｍｏｌ）と反応させ
て、中間体１２（２．２ｇ，収率９４％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ
，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１
Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）。

【０３１９】 工程５． 中間体１３の調製： 化合物１２（１．４１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を、室温にてＩＣｌの溶液（８
．８５ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）で１時間処理し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でク
エンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル、１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）
により精製してヨウ化物１３（１．３ｇ，収率８１％）を淡褐色固形物として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ）
，７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．
２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．３２
（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０３２０】 工程６． 中間体１４の調製： ヨウ化物１３（１ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に含む溶液にＢｒ _２ ＰＰｈ_３（１．１２ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分
間攪拌した。４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（６１９ｍｇ，４．
４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ）を導入し、
混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して化合物１４（１．２８ｇ，収率１００
％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６ ）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），
７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．
９０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（
ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０３２１】 工程７． ヨウ化物１４（６８ｍｇ）およびシクロブタノン（２０μＬ）をエ
ーテル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む−１００℃に冷却された溶液
にｎ−ＢｕＬｉ（０．１１ｍＬ）を添加し、混合物を−７０℃まで暖め、水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサ
ン／酢酸エチル）により精製して表記化合物（５２ｍｇ，収率８５％）を白色固
形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３２２】 実施例２５、３３および６１の化合物を同様に調製した。

【０３２３】 実施例２１：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル）チオメチル−２−（４−メチルチオフェニル）チオフェ
ン 工程１． 中間体７の調製： チオアニソリル−４−ホウ酸（２．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）（Ｓａｎｔｕｃｃｉ
ら著，（１９５８年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第８０巻，１９３頁を参照
）、２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルチオフェンＴＨＰエーテル（３ｇ，１０
．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３７４ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）お
よびＮａ_２ＣＯ_３（６．５ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＦ（３３ｍＬ）中に含む混合物を
、Ｎ_２流下に脱酸素し、一晩加熱還流し、通常の方法で処理した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して３
．２６ｇのカップリング生成物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセト
ン−ｄ_６）：δ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，
２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ）
，４．４６（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．
５３（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．４０（ｍ，６Ｈ）。

【０３２４】 工程２． 中間体８の調製： 工程１からの生成物を５０ｍＬのＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ（４／１）に溶解し、
３時間加熱還流し、室温まで冷却した。次に、混合物にＮＢＳ（４．５３ｇ）を
添加し、得られる溶液を室温で２時間攪拌し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし
、次に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、水、ブラインで
洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル中５％エタノール）により精製して１．８ｇのスルホ
キシド８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６，４００ＭＨｚ，）：δ７．７
８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ
，２Ｈ），４．４３（ｂｔ，１Ｈ，ＯＨ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。また、スズ
キカップリング反応条件下にホウ酸１と４−ブロモチオアニソールとの反応から
同じ化合物を調製し、得られた生成物を既述したのと同様の方法で臭素化した。

【０３２５】 工程３． 中間体９の調製： スルホキシド８（１．８ｇ，６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中に含
む溶液に、室温でＢｒ_２ＰＰｈ_３（５．０８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を室温で１時間攪拌した。次に、この混合物に４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリミジン（２．５２ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物９を白色固形
物（２．３ｇ，収率８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセト
ン−ｄ_６）：δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，
１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
，２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０３２６】 工程４． 化合物９（７００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフ
ェニルホウ酸（３５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５５ｍ
ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＥ（５ｍ
Ｌ）中に含む混合物を、２時間加熱還流し、通常のように処理した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製し、
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶後に表記化合物（７１１ｍｇ，収率９０％）
を黄固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３２７】 実施例４，７，１５，２４および２８の化合物を、同様に、中間体９を適当な
ホウ酸と反応させ、さらに変性することにより調製した。

【０３２８】 実施例２６： ３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチル−
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−ヒド
ロキシフェニル）チオフェン 工程１． 中間体１５の調製： 化合物２（４ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＮ_２雰囲気下
にＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（５１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、
得られる混合物をその温度で１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／
酢酸エチル）で精製して３ｇ（７９％）の生成物１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ
），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４
．１５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５４（ｓ，６Ｈ
）。

【０３２９】 工程２． 中間体１６の調製： 化合物１５（３．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。
溶液にＮＢＳ（４．３ｇ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１
時間攪拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＮａＨＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチルで抽
出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製して臭化物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン
−ｄ_６）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１
Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．１０（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【０３３０】 工程３． 中間体１７の調製： 臭化物１６（２．６ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ
）中に含む溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．５４ｍＬ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（１．３３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。４，６−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン（１．３６ｇ）を添加し、続いてジイソプ
ロピルエチルアミン（３．６３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１５分間
攪拌し、次に室温で２０分間攪拌した。減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを
フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製した
。このように得られた化合物１７（２．８ｇ，収率８２％）は白色固形物として
存在する。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）
，４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．３１（ｓ，６Ｈ）
，１．５４（ｓ，６Ｈ）。

【０３３１】 工程４． 実施例２６： 臭化物１７（９８３ｍｇ）、３−アリロキシ−フェニルホウ酸（６２３ｍｇ、
３−ブロモフェノールアリルエーテルをｎ−ＢｕＬｉおよびホウ酸トリイソプロ
ピルと反応させることにより調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８１ｍｇ）およびＮ
ａ_２ＣＯ_３（２．３ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲
気下に脱酸素し、次に一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、通常のよう
に処理した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された粗生成物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３） _４ （８５ｍｇ）およびピロリジンを添加し、混合物を窒素雰囲気下に脱気し、１
時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。このように得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘ
キサン／酢酸エチル）により精製して表記化合物を白色固形物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ：表１参照。

【０３３２】 実施例３５：２−（４−カルボキシフェニル）−５−（３−シクロペンチロキ
シ−４−メトキシフェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）
チオメチルチオフェン 工程１． ３−ヒドロキシメチルチオフェン−２−ホウ酸（１）の調製： ２−（ジヒドロキシボラニル）チオフェン−３−カルボキサルデヒド（チオフ
ェン−３−カルボキサルデヒドジメチルアセタールから改良された文献手順によ
り調製：Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．ら著（１９６７年）Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｃａｎｄ．第２１巻，２１５１頁を参照）（３．３４ｇ，０．２１４ｍｏｌ）を
エタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で窒素雰囲気下にＮａＢＨ_４（０
．８１ｇ，０．２１ｍｏｌ）を少しずつ１０分間で添加した。０℃で３０分間攪
拌後、混合物を水およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。１Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨを５〜６に調節し、混合物を酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出した。
抽出液を蒸発させて表記化合物を白色粉末状固形物（３．５ｇ，１００％）とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６＋１滴のＤ_２Ｏ）：δ７
．５２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。生成物を
、分解を避けるために窒素雰囲気下に−２０℃に維持した。

【０３３３】 工程２． 樹脂Ｂの調製：化合物１とポリマー結合（ワング（Ｗａｎｇ）樹脂
）４−ブロモベンゾエート（樹脂Ａ）との反応： その樹脂（６．１６ｇ，５．３ｍｍｏｌ，０．８６ｍｍｏｌ／ｇ負荷）をＤＭ
Ｆ（３０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ホウ酸１（１．６７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（
２Ｍ溶液，５．３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素流下に５分間穏やかに攪拌しつ
つ脱酸素し、次に窒素雰囲気下に８５℃で一晩加熱した。混合物を熱いうちに濾
過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３×）、ＤＭＦ（２×）、ＴＨ
Ｆ（２×）およびＭｅＯＨ（３×）で順次洗い、窒素流下に４８時間乾燥して樹
脂Ｂを得た。

【０３３４】 工程３． 樹脂Ｃの調製： 樹脂ＢをＴＨＦ６０ｍＬ中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１．９ｇ，
１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨ_２Ｏ１ｍＬを添加し、混合物を室温で１
１．５時間暖め、濾過した。次に、樹脂をＴＨＦ（３×）、ＤＭＦ（３×）、Ｔ
ＨＦ（２×）およびＭｅＯＨ（３×）で洗い、窒素雰囲気下に乾燥し、次に減圧
下に乾燥して樹脂Ｃを得た。

【０３３５】 工程４． ３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニルホウ酸の調製： ４−ブロモ−２−シクロペンチロキシ−１−メトキシベンゼン（３．４ｇ，１
２．５ｍｍｏｌ）（Ｍｅｙｅｒ，Ａ．Ｉ．ら著，（１９９３年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．第５８巻，３６頁を参照）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液に、−７
８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ，ヘキサン中２．４Ｍ）を２分間かかって添加
し、得られる溶液を−７８℃で５分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３ｍ
Ｌ）を１度に添加し、混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで暖め、水お
よび酢酸エチル（０．７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下に濃縮して白色固形物
を得、これを濾過した。白色固形物を水で２回洗い、減圧下に乾燥して表記化合
物（２．６４ｇ，収率８９％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，アセトン−ｄ_６＋１滴のＤ_２Ｏ）：δ７．４４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．９
０〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。

【０３３６】 工程５． 樹脂Ｄの調製：固体担体上でのスズキカップリング反応のための一
般的手順 樹脂Ｃ（２．７６ｇ）、３−シクロペンチロキシ−４−メトキシ−フェニルホ
ウ酸（１．５６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７ｍｇ，０．０
６６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ，３ｍＬ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中に
含む懸濁液を、窒素流下に５分間脱酸素し、次に７時間加熱還流し、７０ｍＬフ
リットポリプロピレン管内に注いだ。溶媒を、窒素流でフラッシングして除去し
、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３×）、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ
（２×）およびＭｅＯＨ（３×）で順次洗い、次に窒素雰囲気下に一晩乾燥して
樹脂Ｄ２．９ｇを得た。

【０３３７】 工程６． 樹脂Ｅの調製：ＣＨ_２ＯＨからＣＨ_２Ｂｒへの転化： 樹脂Ｄ（２．９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む懸濁液に、Ｎ_２雰
囲気下０℃で、Ｂｒ_２ＰＰｈ_３（１．５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を穏やかに攪拌しつつ室温まで暖め、次に濾過した。残渣樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ _２ （３×）、ＴＨＦ（３×）、酢酸エチル（２×）およびエーテル（３×）で洗
い、減圧下に乾燥して樹脂Ｅを得た。

【０３３８】 工程７． 最終生成物： テフロン^ＴＭ製止め栓を備えた５ｍＬフリットポリプロピレン管内における樹
脂Ｅ（５０ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含む懸濁液に、４，６−ジメチル
−２−メルカプトピリミジンをＤＭＦ（２００μＬ，１Ｍ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（５０μＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を室温で１時間振と
うした。溶媒を排出し、残渣をＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３
×）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗い、得られる樹脂を次にＣＨ_２Ｃｌ_２中２
０％ＴＦＡ（５％硫化ジメチルを含む）１ｍＬで３０分間処理した。液体を丸底
フラスコに排出し、残留樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗い、再びフラスコに排
出した。揮発分を蒸発させて表記化合物を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
：表１参照。

【０３３９】 実施例２７、８２、８３、８６、９４、９５、９６、９７、１００、１０２、
１０３、１０４、１０８、１１４、１１５および１１６の化合物を同様にして調
製した。

【０３４０】 実施例１４、４０、４３、４８、５０、７８、８０、８１、８５、８７、８９
および９０の化合物を、分解以外は実施例３５で記載されたものと同様の手順に
より、対応するポリマー（メリーフィールドまたはワング樹脂）結合臭化物から
合成した。分解は、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ，２
０当量）を用いて室温で２〜１２時間行い、フリットポリプロピレンレザーバを
通して濾過した。濾液をＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで
抽出した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製した。

【０３４１】 実施例１０６：５−（４−カルボキシフェニル）−２，３−ビス（（３−シク
ロペンチロキシ−４−メトキシ）フェニル）チオフェン 工程１． ホウ酸１８の調製： ３−トリメチルシリルチオフェン（１．５６ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含
む溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン１
．６８ｍＬおよび２．４Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ４．６ｍＬから予め調製）をカニュー
レを介して添加し、得られる溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、室温で３０分間
攪拌し、再び−７８℃に冷却した。

【０３４２】 ホウ酸トリイソプロピル（１．３７ｍＬ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌し
、室温で３０分間攪拌した。次に混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ヘキサンとＨ_２ Ｏとに分けた。水相を酢酸でｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×
）。抽出液を濃縮し、粗生成物をアセトン／Ｈ_２Ｏから再結晶して化合物１８（
１．４１ｇ）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−
ｄ_６）：δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），０．２５（ｓ，９
Ｈ）。

【０３４３】 工程２． 中間体１９の調製： ４−ブロモ安息香酸エチル（４６０ｍｇ）、ホウ酸１８（５００ｍｇ）、Ｐｄ
（ＯＡｃ）_２（１３．５ｍｇ）およびＰＰｈ_３（３２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）
およびＥｔ_３Ｎ（３ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し
た。混合物を水で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。抽出液を併せ、水、ブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して化合物１９（５８４ｍｇ）
を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．
０２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４１（
ｄ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９
Ｈ）。

【０３４４】 工程３： 中間体２０の調製： 化合物１９（４７０ｍｇ）、ＮＢＳ（５５０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）
をＴＨＦ中に含む溶液を、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をＮａ _２ Ｓ_２Ｏ_３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物２０を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２
Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。

【０３４５】 工程４． 化合物２０（３０３ｍｇ）、３−シクロペンチロキシ−４−メトキ
シフェニルホウ酸（３７３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ）およびＮａ _２ ＣＯ_３（０．８ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＥ（７ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ_２雰囲
気下に脱酸素し、５時間加熱還流し、通常の方法で処理した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製したが、化合物２１を純粋な状態で得ること
はできなかった。その結果、化合物２１（１８０ｍｇ）を含むフラクションを、
ジオキサン（１ｍＬ）および、ＬｉＯＨ一水和物（４６ｍｇ）を含むＨ_２Ｏ（１
ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を
１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル，５％エタノール）により精製
して表記化合物を得た。融点：表１参照。

【０３４６】 実施例１１０：３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシ）ベンジル−２
−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−ピリジ
ン−１−イル）チオフェン 工程１． 樹脂Ｆの調製： 樹脂Ｃ（４．３ｇ）、リチウムピリジン−３−トリメチルボロネート（１．８
１ｇ）（Ｆｉｓｃｈｅｒら著，（１９７４年）Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．
Ｐａｙｓ−Ｂａｓ第９３巻，２１頁を参照）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９９
ｍｇ）をＤＭＥ（３２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中に含む懸濁液を、Ｎ_２雰
囲気下に５分間脱酸素し、次に一晩加熱還流した。混合物を濾過し、残渣をＤＭ
Ｆ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３×）、ＴＨＦ（２×）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）
およびＭｅＯＨ（３×）で洗い、減圧下に乾燥して樹脂Ｆを得た。

【０３４７】 工程２． 樹脂Ｇの調製： 樹脂Ｆ（４．３ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に含む懸濁液にＢｒ_２ＰＰ
ｈ_３（２．１８ｇ）を添加し、懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過した。残渣を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（２×）、酢酸エチル（２×）
およびエーテル（２×）で洗い、次に減圧下に乾燥して樹脂Ｇを得た。

【０３４８】 工程３． 樹脂Ｇ（９６ｍｇ）、３−シクロペンチロキシ−４−メトキシ−フ
ェニル安息香酸（５４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４ｍｇ）およびＣｓＦ
（７０ｍｇ）の混合物をＮ_２雰囲気下に５分間脱酸素し、８０℃で２時間加熱し
た。混合物を熱いうちに濾過し、残渣をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３×
）、ＤＭＦ、ＴＨＦ（２×）およびＭｅＯＨ（３×）で洗い、次に減圧下に乾燥
した。乾燥した樹脂をＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁させたところへ、ＭｅＭｇＢｒ
（１ｍＬ，ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌
した。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４：１）で２回洗った。濾液お
よび洗浄溶液を併せ、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（３×）
で抽出した。抽出液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して表記化合物を得
た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３４９】 生物学的活性を決めるためのアッセイ ＰＤＥ ＩＶａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系の確立 プロスタサイクリン受容体を安定に発現すると共に、前述のようにＧ４１８選
択下に成長（Ｙ．Ｂｏｉｅら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．：２６９巻，１２１
７３頁〜１２１７８頁，１９９４年）させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アルファＭＥ
Ｍ培地；１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）；１％（ｖ／ｖ）ペニシリン
／ストレプトマイシン；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４；および５００μｇ
／ｍｌ Ｇ４１８（完全培地）を含むＴ−１７５フラスコ（Ｇｉｂｃｏ，バーリ
ントン、バーモント州）内に１．７５×１０^６細胞／１７５ｃｍ^２の密度で置い
た。細胞をインキュベーター内に５％ ＣＯ_２として３７℃で２４時間置いた。
次に、細胞を、暖められた滅菌リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗い、Ｏｐｔｉ−
ＭＥＭ中の２μｇ／ｍｌＤＮＡおよび９μｇ／ｍｌリポフェクトアミン試薬と、
５％ＣＯ_２として３７℃でインキュベートした。インキュベーション溶液を２０
％ＦＢＳを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭで１：２で希釈し、一晩インキュベートした。
一晩のインキュベーションに続いて、培地を５００μｇ／ｍｌハイグロマイシン
Ｂを含む完全培地に置き換えた。コロニーを同定し、Ｔ−１７５フラスコ内で更
なる特徴付けのために成長させた。

【０３５０】 全細胞ｃＡＭＰ含量の測定 ５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンと共に完全培地を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞を
１０^６細胞／１７５ｃｍ^２の密度で置いた。フラスコを、５．０％ＣＯ_２として
３７℃で７２時間インキュベーター中に維持した。培地を換え、細胞を一晩成長
させた。細胞を洗い、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを用いてプレートから
分離した。細胞ｃＡＭＰ含量を、細胞懸濁液を１５０ｇで１０分間遠心分離する
ことにより測定し、ハンクス（Ｈａｎｋｓ）緩衝塩溶液中に細胞を０．２×１０ ^６ 細胞／ｍｌの密度で再び懸濁させた。細胞を室温で１５分間、予めインキュベ
ートし、次に１０μＭプロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）および指示された化
合物と共にさらに１０分間インキュベートした。基本ｃＡＭＰ水準を、０．１％
ＤＭＳＯ中で細胞をインキュベートすることにより決めた。インキュベーション
は、さらなるＨＣｌ（最終濃度０．１Ｎ）で終了させ、細胞を以下のようにｃＡ
ＭＰについて測定した。

【０３５１】 全細胞ｃＡＭＰ含量の決定は、１００μｌ再構成ウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ
血清を、１００μｌの全細胞反応液または既知のｃＡＭＰ標準および３０ｐｍｏ
ｌの^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥと一緒に、ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^ＴＭウエル
（最終体積３００μｌ）内において室温で１８時間インキュベートすることによ
り行った。合計ｃｐｍ（Ｂ_０）を、ｃＡＭＰ標準のサンプルの不存在下に決めた
。次に、反応混合物をウエルから吸い出し、個々のウエルを、１０〜９９９のウ
インドウが開いているＢｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６０００ＳＣにおいて１分間カウ
ントした。データは、％Ｂ／Ｂ_０＝［（標準またはサンプルｃｐｍ−非特異的ｃ
ｐｍ）／（Ｂ_０ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）］×１００として表した。非特異的ｃ
ｐｍは、ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^ＴＭウエル内において、アッセイ緩衝液（５０
ｎＭ酢酸塩；ｐＨ５．８）を用いて^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥのみをインキュ
ベートすることにより決めた。全ての決定は、３回行った。

【０３５２】 白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 本発明の化合物の細胞内ｃＡＭＰへの効果を、ヒト好中球およびモルモット好
酸球を用いて調べた。ヒト好中球は末梢血から分離し、ジヒドロサイトカラシン
Ｂおよび試験化合物と共に１０分間インキュベートし、次に、ＦＭＬＰで刺激し
た。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹腔内注射により予め処理しておいた動物
の腹腔洗浄により集めた。好酸球を、腹腔滲出液から分離し、イソプレナリンお
よび試験化合物と共にインキュベートした。両方の細胞型について、懸濁液をイ
ンキュベーションの終了時に遠心分離し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、
１０分間沸騰させてから、特異的放射免疫測定（デュポン）によりｃＡＭＰを測
定した。

【０３５３】 本発明による最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度で好中球および
／または好酸球中のｃＡＭＰの濃度依存上昇を誘発した。

【０３５４】 ヒト全血アッセイ 新鮮な血液を、健康ボランティアからの静脈穿刺によりヘパリン添加管内に集
めた。これらの被検者は、明らかな炎症症状は有しておらず、血液採取の前の少
なくとも４日間はＮＳＡＩＤを摂取していなかった。５００μＬのヒトの血液を
、最初に３７℃で、２μＬのＤＭＳＯ（ビヒクル）または２μＬの試験化合物と
共に予めインキュベートし、最終濃度は１００μＭまでとして行った。１５分後
、血液を、１μｇ／ｍｌのリポポリサッカリド（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍ，Ｅ．ｃｏｌｉからの♯Ｌ−２６３０、血清型０１１１：Ｂ４；０．１％ ｗ
／ｖ ＢＳＡ／ＰＢＳ中に希釈）と共に３７℃で２４時間インキュベートした。
２４時間のインキュベーション終了時に、血液を、さらに、さらなる量のＬＰＳ
（最終濃度：１μｇ／ｍｌ）と共に３７℃で３０分間インキュベートした。これ
に続いて、１μＭのｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆ−ＭＬＰ）（Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍ製、Ｆ−３５０６、１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ／ＰＢＳ中に希釈
）と共に３７℃で１５分間インキュベーションした。血液を直ちに、３３００ｒ
ｐｍにて４℃で１０分間遠心分離して血漿を得た。血漿をＰＢＳ中に希釈し、市
販のＥＬＩＳＡ キット（Ｃｉｓｔｒｏｎ製）を用いてＴＮＦ−αについてアッ
セイした。さらなる血漿をメタノールで脱タンパクし、上澄みを、市販のＥＩＡ
キット（Ｃａｙｍａｎ製）を用いてＬＴＢ_４についてアッセイした。

【０３５５】 本化合物は、１ｎＭ〜５μＭのＩＣ_５０値を示した。

【０３５６】 ヒト単球細胞アッセイ 新鮮な血液を、健康な志願者から静脈穿刺により集めて、抗凝固剤として０．
１３Ｍクエン酸ナトリウムを含む管内に入れた（最終濃度：血液中に１０％ｖ／
ｖ）。血液を等量のＰＢＳで希釈し、半体積の組織塊（ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）
の上に丁寧に乗せ（密度１．０７７）、１４００ｒｐｍにて室温で３５分間遠心
分離した。遠心分離後、血液と組織塊層との間に置かれた単核細胞（単球および
リンパ球）の別の層を、移動ピペットを用いて吸い出すことができた。単核細胞
を、カルシウムおよびマグネシウム非含有ＰＢＳ中で洗った。細胞ペレットを、
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ製）完全培地（ストレプトマイシン／ペ
ニシリンおよびＨＥＰＥＳ緩衝液を含む）中に、１×１０^６細胞／ｍｌの細胞密
度で再び懸濁させた。単核細胞２００μｌを、１％または２５％熱不活性化ヒト
血清の存在下に、ＤＭＳＯ（ビヒクル）２μｌまたは試験化合物と、最終濃度が
１０μＭになるように混合した。１５分後、細胞をＬＰＳと共に最終濃度が１μ
ｇ／ｍｌとなるようにして３７℃で２０分間インキュベートした。インキュベー
ション期間の終了時に、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより上澄
みを得、市販のＥＬＩＳＡ キット（Ｃｉｓｔｒｏｎ製）を用いてＴＮＦ−αに
ついてアッセイした。

【０３５７】 本化合物は、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲のＩＣ_５０値を示した。

【０３５８】 アレルゲン誘発気管支収縮の生体内阻害 ２００ｇのモルモットを、生理食塩水中のＡｌ_２Ｏ_３懸濁液中の１００μｇ／
ｍｌ卵白アルブミンで感作する。この溶液の５００μｌを腹腔内注射し、さらに
５００μｌを６つの神経節領域に注射する（±７５μｌ／部位）。次に、動物を
４〜６週間閉じ込めた。実験の３０分前、モルモットを試験化合物またはビヒク
ルで処理し、１ｍｇ／ｋｇのマレイン酸メピラミンで処理する。注射体積は体重
１ｋｇ当り１ｍｇとする。

【０３５９】 予備処理後、動物を、無麻酔無拘束モルモットのための全体プレチスモグラフ
内に置く。動物を、生理食塩水中に１％の濃度で卵白アルブミンを含むエアロゾ
ルで１分間攻撃する。肺機能の変化は、休止またはＰｅｎｈの増加の変化として
検定される。Ｐｅｎｈは、気管支収縮のマーカーであり以下のように定義される
。

【０３６０】 Ｐｅｎｈ＝［（呼息時間／弛緩時間）−１］＊［（ピーク呼息流動／ピーク吸
息流動）］

【０３６１】 結果は、対照実験で得られた反応に対するＰｅｎｈ増加の阻害の百分率で表さ
れる。

【０３６２】 ホスホジエステラーゼ活性の阻害を測定するためのＳＰＡ系ＰＤＥ活性アッセ
イプロトコール ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからのＡＭＰへの
加水分解を阻害する化合物を、以下のように９６ウエルプレートフォーマットで
スクリーニングした。

【０３６３】 ９６ウエルプレートに３０℃で、試験化合物（２μｌのＤＭＳＯ中に溶解）、
すなわち［２，８−^３Ｈ］アデノシン３，５’−環状リン酸（ｃＡＭＰ，１００
ｎＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ
７．５を含む基質緩衝液１８８μｌを添加した。反応を、発現されｓｆ９細胞か
ら精製された、またはＣＨＯ−Ｋ１細胞から精製されたヒト組換えＰＤＥ−ＩＶ
アイソザイム１０μｌの添加により開始した（量は、１０％までの生成物が３０
℃で１０分間で形成されるように制御した）。反応を、ＰＤＥ−ＳＰＡビード（
Ａｍｅｒｓｈａｍ製）１ｍｇの添加により１０分後に停止させた。発生した生成
物ＡＭＰを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ９６−ウエルプレートカウンターにおいて定量
した。酵素の不存在下の信号を、バックグラウンドとして決めた。１００％活性
は、酵素およびＤＭＳＯの存在下に検出された信号からバックグラウンドを引い
た値と定義した。阻害％を、それに従って計算した。ＩＣ_５０値は、標準的４パ
ラメーター等式を用いて１０点滴定の非線形回帰適合により概算した。

【０３６４】 ＩＣ_５０値は、バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から生成されたヒト組換え
ホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タンパクを利
用して１００ｎＭ ｃＡＭＰを用いて決めた。本化合物は、０．０１〜１０００
ｎＭのＩＣ_５０値を有することが示された。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イルまたは ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２であり、 ここで、 Ｘ^１は−ＣＨ_２−および Ｙ^１は−Ｓ−； であり Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル
から選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニ
ルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択
され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
ロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
ロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたは ｃ）フェニル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【請求項１５】 請求項１〜６のいずれかに定義された式（Ｉ）で示される
化合物またはその薬学的に許容できる塩のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤とし
ての使用。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル
およびＣＮで任意に置換されているＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアル
キル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキロキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニルまたはＣ_３シクロアルキルスルフィニル、
ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニルまたはＣ_３シクロアルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フル
オロシクロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＯ_２Ｃ_３シクロアルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イル、または ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、−ＣＨ_２−および Ｙ^１は、−Ｓ−； Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル
から選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３シクロアルキル、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニ
ルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシクロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシまたはＣ_３フルオロシクロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択
され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキ
ル、または ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３シクロアルキル、
または ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシまたは
Ｃ_３シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
オ、またはハロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシま
たはＣ_３シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキ
ルチオ、またはハロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、または ｃ）フェニル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】 さらにもう１つの好ましい種類の化合物は、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１−Ｙ^１は、ＣＨ_２Ｓであり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、水素であり、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｋ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル； Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル である場合に実現される。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】 当業者がわかるように、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むことが意図され
る。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】 本明細書の目的において、アルキルは直鎖および分岐を含むと定義され、シク
ロアルキルは指示された数の炭素原子を有する環式構造を示す。Ｃ_１〜６アルキ
ルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシルおよび１，１−ジメチルエチルが挙げられ、Ｃ_３〜６シク
ロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが挙げられる。同様に、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル
およびアルキルスルホニル、ならびにシクロアルキロキシ、シクロアルキルチオ
、シクロアルキルスルフィニルおよびシクロアルキルスルホニルは、それぞれ、
直鎖、分岐または環式構造の指示された数の炭素原子を有する対応する基を意味
する。アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロ
ポキシが挙げられ、シクロアルキロキシとしては、例えば、シクロプロピロキシ
、シクロヘキシロキシ等が挙げられる。アルキルチオ基は、例えばメチルチオ、
プロピルチオおよびイソプロピルチオが挙げられ、シクロヘプチルチオはシクロ
アルキルチオの一例である。例示としては、プロピルチオ基は−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ ＣＨ_３を意味する。フルオロアルキルは、直鎖または分岐構造の指示された数の
炭素原子を有するアルキル基を意味し、フルオロキシシクロアルキルは、指示さ
れた数の炭素原子を有する環式構造のアルキル基を意味し、そこで１または２以
上の水素原子がフッ素原子で置換されており；フルオロアルコキシ、フルオロア
ルキルチオ、フルオロアルキルスルフィニルおよびフルオロアルキルスルホニル
、フルオロシクロアルキロキシ、フルオロシクロアルキルチオ、フルオロシクロ
アルキルスルフィニルおよびフルオロシクロアルキルスルホニルは同様の意味を
有する。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】 ここに記載の化合物の一部は、１または２以上の非対称中心を含み、ジアステ
レオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような可能なジアステレ
オマー、ならびにそれらのラセミおよび分解され、鏡像異性体的に純粋な形状物
、およびその薬学的に許容できる塩を含むものとする。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年６月６日（２０００．６．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル
およびＣＮで任意に置換されているＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアル
キル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキロキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニルまたはＣ_３シクロアルキルスルフィニル、
ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニルまたはＣ_３シクロアルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フル
オロシクロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＯ_２Ｃ_３シクロアルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イル、または ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、−ＣＨ_２−および Ｙ^１は、−Ｓ−； Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル
から選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３シクロアルキル、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニ
ルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシクロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシまたはＣ_３フルオロシクロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択
され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキ
ル、または ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３シクロアルキル、
または ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシまたは
Ｃ_３シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
オ、またはハロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシま
たはＣ_３シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキ
ルチオ、またはハロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、または ｃ）フェニル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 333/34 333/34 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 417/14 417/14 //(Ｃ０７Ｄ 409/12 (Ｃ０７Ｄ 409/12 333:00 333:00 239:00） 239:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マクドナルド，ドワイト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジルー，アンドレ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヤング，ロバート・エヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ペリエ，エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ルピヌ，カロル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C023 BA07 EA15 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB04 BB08 CC92 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC42 BC48 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA59 ZB11 ZC20 ZC41

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩： 【化１】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
   アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
   れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イルまたは ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、 Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル
   から選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
   換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニ
   ルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択
   され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
   ロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオまたはハ
   ロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたは ｃ）フェニル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル。
2. 【請求項２】 Ｒ^１は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｂ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； Ｒ^２は水素であり、 残りの置換基は請求項１におけるように定義される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 −Ｘ^１−Ｙ^１−は−ＣＨ_２−Ｓ−であり、残りの置換基は請
   求項１におけるように定義される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個まで
   の置換で任意に置換されているピリミジニル及び、残りの置換基は請求項１にお
   けるように定義されるである請求項１に記載の化合物。 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ。
5. 【請求項５】 下記のように置換基が定義される請求項１に記載の化合物： Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
   アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
   れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、 ａ）水素 から選択され、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｍ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
   換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択
   され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは ｍ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル；および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル。
6. 【請求項６】 下記のように置換基が定義される請求項１に記載の化合物： Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチ
   アゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
   れているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１−Ｙ^１は、ＣＨ_２Ｓであり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、水素であり、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｋ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
   換されているフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
   置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルまたは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル； Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル；および Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル。
7. 【請求項７】 下記化合物からなる群より選択される請求項１に記載の化合
   物： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項による化合物の非毒性治療有効
   量および薬学的に許容できるキャリアを含んでなる、喘息を治療するための薬剤
   組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項による化合物の非毒性治療有効
   量および薬学的に許容できるキャリアを含んでなる、ｃＡＭＰの細胞水準を上げ
   ることによりホスホジエステラーゼＩＶ媒介疾患を治療するための薬剤組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１の化合物の非毒性治療有効量および薬学的に許容
    できるキャリアを、治療を必要としている患者に投与することを含んでなる喘息
    の治療方法。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物の非毒性治療有効量を治療を必要として
    いる患者に投与することを含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害することによりホス
    ホジエステラーゼＩＶ媒介疾患を治療する方法。
12. 【請求項１２】 請求項１、２、３、４、５、６または７に定義された式（
    Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の許容できる程度の非毒
    性治療有効量を、薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて含む抗喘息薬剤組
    成物。
13. 【請求項１３】 請求項１、２、３、４、５、６または７に定義された式（
    Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の、ｃＡＭＰの細胞水準
    をあげるのに効果的な、許容できる程度のホスホジエステラーゼＩＶ阻害量を、
    薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて含むホスホジエステラーゼＩＶ阻害
    組成物。
14. 【請求項１４】 喘息の治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項
    に定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
15. 【請求項１５】 ｃＡＭＰの細胞水準をあげることによりホスホジエステラ
    ーゼＩＶ媒介疾患を治療するための薬剤の製造において用いるための、請求項１
    〜７のいずれか１項に定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に
    許容できる塩の使用。
16. 【請求項１６】 請求項１〜７のいずれかに定義された式（Ｉ）で示される
    化合物またはその薬学的に許容できる塩のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤とし
    ての使用。