JPH11228535A - 新規化合物および抗皮膚炎剤 - Google Patents
新規化合物および抗皮膚炎剤Info
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- JPH11228535A JPH11228535A JP7132310A JP13231095A JPH11228535A JP H11228535 A JPH11228535 A JP H11228535A JP 7132310 A JP7132310 A JP 7132310A JP 13231095 A JP13231095 A JP 13231095A JP H11228535 A JPH11228535 A JP H11228535A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、下式（１）で示される化合物および
その薬学的に許容できる塩を提供する。 【化１】 ［式中、Ｒ11は、水素原子、水酸基、炭素数１〜２のア
ルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を示
し、Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のア
ルコキシ基またはベンジルオキシ基を示し、Ｒ13は、水
素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコキシ基、ア
セトキシ基またはベンジルオキシ基を示し、Ｒ14は、水
素原子、水酸基またはベンジルオキシ基を示す。］ 【効果】化合物（１）は消炎作用を有し、皮膚炎の治療
に有用である。
その薬学的に許容できる塩を提供する。 【化１】 ［式中、Ｒ11は、水素原子、水酸基、炭素数１〜２のア
ルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を示
し、Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のア
ルコキシ基またはベンジルオキシ基を示し、Ｒ13は、水
素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコキシ基、ア
セトキシ基またはベンジルオキシ基を示し、Ｒ14は、水
素原子、水酸基またはベンジルオキシ基を示す。］ 【効果】化合物（１）は消炎作用を有し、皮膚炎の治療
に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物および抗皮
膚炎剤に関する。
膚炎剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】近年、医薬品、医薬部外
品、化粧品の分野で、抗皮膚炎効果を有する物質が広く
開発されている。従来、抗皮膚炎効果を有する物質とし
ては、例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロンのよう
なステロイド系化合物が従来使用されている。しかし、
ステロイド系抗皮膚炎剤は重篤な副作用を有するため、
長期間の投与に適してない。このため、比較的副作用が
少ない、例えば、インドメタシンのような非ステロイド
系抗皮膚炎剤が主流となっている。
品、化粧品の分野で、抗皮膚炎効果を有する物質が広く
開発されている。従来、抗皮膚炎効果を有する物質とし
ては、例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロンのよう
なステロイド系化合物が従来使用されている。しかし、
ステロイド系抗皮膚炎剤は重篤な副作用を有するため、
長期間の投与に適してない。このため、比較的副作用が
少ない、例えば、インドメタシンのような非ステロイド
系抗皮膚炎剤が主流となっている。
【０００３】本発明者らは、皮膚炎の治療に有効な、新
しい非ステロイド系抗皮膚炎剤を開発することを目的と
して、種々の化合物について試験・研究を行った。この
結果、抗皮膚炎効果を有する新しい化合物を見出し、且
つ、当該化合物を含有する抗皮膚炎剤の発明を完成させ
た。
しい非ステロイド系抗皮膚炎剤を開発することを目的と
して、種々の化合物について試験・研究を行った。この
結果、抗皮膚炎効果を有する新しい化合物を見出し、且
つ、当該化合物を含有する抗皮膚炎剤の発明を完成させ
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
式（１）で示される化合物およびその薬学的に許容でき
る塩を提供する。
式（１）で示される化合物およびその薬学的に許容でき
る塩を提供する。
【０００５】
【化９】
【０００６】［式中、Ｒ11は、水素原子、水酸基、炭素
数１ないし２のアルコキシ基、アセトキシ基またはベン
ジルオキシ基を示し、Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素
数１ないし２のアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
示し、Ｒ13は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２の
アルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を
示し、Ｒ14は、水素原子、水酸基またはベンジルオキシ
基を示す。ただし、Ｒ11ないしＲ14が、表１に示す組み
合わせになる場合を除く。］
数１ないし２のアルコキシ基、アセトキシ基またはベン
ジルオキシ基を示し、Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素
数１ないし２のアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
示し、Ｒ13は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２の
アルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を
示し、Ｒ14は、水素原子、水酸基またはベンジルオキシ
基を示す。ただし、Ｒ11ないしＲ14が、表１に示す組み
合わせになる場合を除く。］
【表５】
【０００７】また、本発明は、下式（２）で示される化
合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
【化１０】
【０００９】［式中、Ｒ21およびＲ22は、同一もしくは
異なって、水酸基、ベンジルオキシ基、炭素数１ないし
６のアルコキシ基、炭素数１ないし６のアルキルアミノ
基、フルフリルオキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示
し、Ｒ23は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、
Ｒ24は、炭素数１ないし２のアルコキシ基、水酸基、ベ
ンジルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、
２−チオフェンメチルカルボニルオキシ基または２−チ
オフェンスルホニルオキシ基を示す。ただし、Ｒ21ない
しＲ24が、表２に示す組み合わせになる場合を除く。］
異なって、水酸基、ベンジルオキシ基、炭素数１ないし
６のアルコキシ基、炭素数１ないし６のアルキルアミノ
基、フルフリルオキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示
し、Ｒ23は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、
Ｒ24は、炭素数１ないし２のアルコキシ基、水酸基、ベ
ンジルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、
２−チオフェンメチルカルボニルオキシ基または２−チ
オフェンスルホニルオキシ基を示す。ただし、Ｒ21ない
しＲ24が、表２に示す組み合わせになる場合を除く。］
【表６】
【００１０】また、本発明は、下式（３）に示す化合物
およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
【化１１】
【００１２】［式中、Ｒ31は、水素原子または−ＣＯＯ
Ｒ35（Ｒ35は、水素原子または炭素数１ないし６のアル
キル基を示す）を示し、Ｒ32は、炭素数１ないし２のア
ルコキシ基を示し、Ｒ33は、ベンジルオキシ基または水
酸基を示し、Ｒ34は、水素原子、水酸基、ベンジル基、
４−クロロベンジル基、４−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルベンジ
ル基、３−ピリジル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、イミダゾ
イル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基または桂皮酸Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル基を示す。］また、本発明は、下式（４）で示さ
れる化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供す
る。
Ｒ35（Ｒ35は、水素原子または炭素数１ないし６のアル
キル基を示す）を示し、Ｒ32は、炭素数１ないし２のア
ルコキシ基を示し、Ｒ33は、ベンジルオキシ基または水
酸基を示し、Ｒ34は、水素原子、水酸基、ベンジル基、
４−クロロベンジル基、４−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルベンジ
ル基、３−ピリジル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、イミダゾ
イル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基または桂皮酸Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル基を示す。］また、本発明は、下式（４）で示さ
れる化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供す
る。
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ41およびＲ42は、同一もしくは
異なって、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル
基を示し、Ｒ43およびＲ44は、同一もしくは異なって、
水酸基、炭素数１ないし２のアルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基を示す。）また、本発明は、式（１）で示さ
れる化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学
的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
異なって、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル
基を示し、Ｒ43およびＲ44は、同一もしくは異なって、
水酸基、炭素数１ないし２のアルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基を示す。）また、本発明は、式（１）で示さ
れる化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学
的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
【００１５】また、本発明は、式（２）で示される化合
物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容
できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容
できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
【００１６】また、本発明は、式（３）に示す化合物ま
たはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容でき
る担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
たはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容でき
る担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
【００１７】さらに、本発明は、式（４）で示される化
合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許
容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許
容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
【００１８】本発明の抗皮膚炎剤は、抗接触性皮膚炎剤
および抗浮腫剤を包含する。
および抗浮腫剤を包含する。
【００１９】以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２０】上式（１）および（２）で夫々示される本
発明の第１及び第２の化合物（１），（２）は、公知の
反応及び操作を組み合わせて、公知のジケトン誘導体
（Ａ）から誘導して得ることができる。
発明の第１及び第２の化合物（１），（２）は、公知の
反応及び操作を組み合わせて、公知のジケトン誘導体
（Ａ）から誘導して得ることができる。
【００２１】
【化１３】
【００２２】ジケトン誘導体（Ａ）は、公知の製造方法
であればいかなる方法で得てもよい。例えば、α−シリ
ルオキシスチレン誘導体を、塩化銅(II)、四酢酸鉛、酸
化銀(I) 、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I) 、酢酸
マンガン(II)またはヨードソベンゼンのような酸化剤の
存在下で反応させる方法、また、α−ハロアセトフェノ
ン誘導体を、臭化ビス( トリフェニルホスフィン) ニッ
ケル(II)、亜鉛、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の
存在下で還元的に結合させる方法、または、アセトフェ
ノン誘導体およびα−ハロアセトフェノン誘導体を、塩
基性条件下で反応させる方法、または、ベンゾイル酢酸
アルキルエステルを、ペルオキソ硫酸カリウム−硫酸銅
等の存在下で反応させる方法等により得ることができ
る。なお、α−シリルオキシスチレンは、対応するアセ
トフェノン誘導体をリチウムジアルキルアミド、トリエ
チルアミン等の塩基存在下、シリルハライドやシリルス
ルホネート等をシリル化剤として用い、テトラヒドロフ
ラン、ジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中、室
温〜−８０℃( 望ましくは０〜−８０℃) で反応するこ
とにより得られる。
であればいかなる方法で得てもよい。例えば、α−シリ
ルオキシスチレン誘導体を、塩化銅(II)、四酢酸鉛、酸
化銀(I) 、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I) 、酢酸
マンガン(II)またはヨードソベンゼンのような酸化剤の
存在下で反応させる方法、また、α−ハロアセトフェノ
ン誘導体を、臭化ビス( トリフェニルホスフィン) ニッ
ケル(II)、亜鉛、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の
存在下で還元的に結合させる方法、または、アセトフェ
ノン誘導体およびα−ハロアセトフェノン誘導体を、塩
基性条件下で反応させる方法、または、ベンゾイル酢酸
アルキルエステルを、ペルオキソ硫酸カリウム−硫酸銅
等の存在下で反応させる方法等により得ることができ
る。なお、α−シリルオキシスチレンは、対応するアセ
トフェノン誘導体をリチウムジアルキルアミド、トリエ
チルアミン等の塩基存在下、シリルハライドやシリルス
ルホネート等をシリル化剤として用い、テトラヒドロフ
ラン、ジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中、室
温〜−８０℃( 望ましくは０〜−８０℃) で反応するこ
とにより得られる。
【００２３】ジケトン誘導体（Ａ）のブタン1,4-ジオン
部を縮合することにより、直接または間接的に、化合物
（１）及び（２）を得ることができる。以下の説明にお
いて、化合物（Ｂ）とは、化合物（１）および（２）を
包含する広義のジフェニルフラン誘導体を意味するもの
とする。
部を縮合することにより、直接または間接的に、化合物
（１）及び（２）を得ることができる。以下の説明にお
いて、化合物（Ｂ）とは、化合物（１）および（２）を
包含する広義のジフェニルフラン誘導体を意味するもの
とする。
【００２４】ここで、ジケトン誘導体（Ａ）の縮合反応
は、酸性条件下行われることが望ましく、ジケトン誘導
体（Ａ）を塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アルミニウム等
のルイス酸を用い、反応溶媒としてジクロロメタン、ク
ロロホルム、トルエン、ベンゼン、メタノール等の単独
もしくは混合有機溶媒中で、望ましくは加熱条件下反応
することにより達成される。
は、酸性条件下行われることが望ましく、ジケトン誘導
体（Ａ）を塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アルミニウム等
のルイス酸を用い、反応溶媒としてジクロロメタン、ク
ロロホルム、トルエン、ベンゼン、メタノール等の単独
もしくは混合有機溶媒中で、望ましくは加熱条件下反応
することにより達成される。
【００２５】また、ジケトン誘導体（Ａ）を、五酸化リ
ン、無水酢酸、塩化アセチル等の脱水剤とともに適当な
有機溶媒中で加熱することによっても、フラン誘導体
（Ｂ）を得ることが可能である。
ン、無水酢酸、塩化アセチル等の脱水剤とともに適当な
有機溶媒中で加熱することによっても、フラン誘導体
（Ｂ）を得ることが可能である。
【００２６】この縮合反応により得られたジフェニルフ
ラン誘導体（Ｂ）は、必要に応じて、ベンゼン環の２位
〜５位の置換基Ｒ3 〜Ｒ6 の脱ベンジル化、アセチル化
等のような置換基の変換を行うことにより他のジフェニ
ルフラン誘導体（Ｂ）に変換することが可能である。
ラン誘導体（Ｂ）は、必要に応じて、ベンゼン環の２位
〜５位の置換基Ｒ3 〜Ｒ6 の脱ベンジル化、アセチル化
等のような置換基の変換を行うことにより他のジフェニ
ルフラン誘導体（Ｂ）に変換することが可能である。
【００２７】脱ベンジル化は、パラジウム- 炭素触媒、
水酸化パラジウム炭素触媒、塩化パラジウム、パラジウ
ム黒、ラネーニッケル、ニッケルボライド等の触媒を用
い、適当な有機溶媒中、水素源として水素ガス、ギ酸あ
るいはギ酸アンモニウムのような適当なギ酸塩、シクロ
ヘキサジエン等を用いる還元的条件、あるいは塩化ホウ
素をジクロロメタン等の有機溶媒中で作用することによ
る方法等により達成することが可能である。
水酸化パラジウム炭素触媒、塩化パラジウム、パラジウ
ム黒、ラネーニッケル、ニッケルボライド等の触媒を用
い、適当な有機溶媒中、水素源として水素ガス、ギ酸あ
るいはギ酸アンモニウムのような適当なギ酸塩、シクロ
ヘキサジエン等を用いる還元的条件、あるいは塩化ホウ
素をジクロロメタン等の有機溶媒中で作用することによ
る方法等により達成することが可能である。
【００２８】また、アセチル化は、無水酢酸、塩化アセ
チル等のアセチル化剤を用い、ピリジン、トリエチルア
ミン、4,4-ジメチルアミノピリジン等の３級アミン存在
下、それ自身がアセチル化されることのない有機溶媒中
で0 ℃〜室温付近で反応することにより達成される。
チル等のアセチル化剤を用い、ピリジン、トリエチルア
ミン、4,4-ジメチルアミノピリジン等の３級アミン存在
下、それ自身がアセチル化されることのない有機溶媒中
で0 ℃〜室温付近で反応することにより達成される。
【００２９】また、フラン環の３位および４位の置換基
Ｒ1 ，Ｒ2 は、必要に応じて、加水分解、エステル化、
アミド化、ヒドロキサム酸化またはナトリウム塩化等を
行うことにより、他のジフェニルフラン誘導体（Ｂ）へ
と変換することが可能である。この場合、加水分解反応
は、塩基性条件下または酸性条件下で行うことが望まし
い。塩基性条件下の場合、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ性水酸化物を、水中またはアルコール等の有機溶媒と
水との混合溶媒中、室温〜１００℃で反応することによ
り達成できる。酸性条件下で行う場合、塩酸、硫酸等の
鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸を用い、水または含水有機溶媒中０〜１００℃で
反応することにより達成できる。
Ｒ1 ，Ｒ2 は、必要に応じて、加水分解、エステル化、
アミド化、ヒドロキサム酸化またはナトリウム塩化等を
行うことにより、他のジフェニルフラン誘導体（Ｂ）へ
と変換することが可能である。この場合、加水分解反応
は、塩基性条件下または酸性条件下で行うことが望まし
い。塩基性条件下の場合、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ性水酸化物を、水中またはアルコール等の有機溶媒と
水との混合溶媒中、室温〜１００℃で反応することによ
り達成できる。酸性条件下で行う場合、塩酸、硫酸等の
鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸を用い、水または含水有機溶媒中０〜１００℃で
反応することにより達成できる。
【００３０】カルボン酸から水溶性かつ非毒性な塩への
変換は公知の方法により変換される。適当な塩として、
アルカリ金属塩( ナトリウム、カリウム等) 、アルカリ
土類金属塩( カルシウム、マグネシウム等) 、薬剤とし
て許容され得る有機アミン塩等があげられる。また、カ
ルボン酸誘導体のエステル化やアミド化は、カルボン酸
誘導体を塩化チオニルや塩化オキザリル等により対応す
る酸クロリド誘導体に変換した後、しかるべきアルコー
ルやアミン、あるいはヒドロキシルアミンにより対応す
るエステルやアミドあるいはヒドロキサム酸誘導体に変
換するという方法や、ピリジン、トリエチルアミン、4,
4-ジメチルアミノピリジン等の３級アミン存在下、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジエチルクロロリン酸、
ジフェニルリン酸アジド等の縮合剤を適宜選択して用い
た後、アルコールやアミンと反応する方法等により達成
することができる。
変換は公知の方法により変換される。適当な塩として、
アルカリ金属塩( ナトリウム、カリウム等) 、アルカリ
土類金属塩( カルシウム、マグネシウム等) 、薬剤とし
て許容され得る有機アミン塩等があげられる。また、カ
ルボン酸誘導体のエステル化やアミド化は、カルボン酸
誘導体を塩化チオニルや塩化オキザリル等により対応す
る酸クロリド誘導体に変換した後、しかるべきアルコー
ルやアミン、あるいはヒドロキシルアミンにより対応す
るエステルやアミドあるいはヒドロキサム酸誘導体に変
換するという方法や、ピリジン、トリエチルアミン、4,
4-ジメチルアミノピリジン等の３級アミン存在下、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジエチルクロロリン酸、
ジフェニルリン酸アジド等の縮合剤を適宜選択して用い
た後、アルコールやアミンと反応する方法等により達成
することができる。
【００３１】上記説明した置換基の変換において、必要
に応じ、取り扱う化合物の水酸基の保護、脱保護を行う
ことができる。例えば、保護基の導入は、ベンジル基の
場合には、水酸基を含有する化合物を対応するベンジル
ハライド等のベンジル化剤とともに炭酸アルカリ等の塩
基存在下で適当な溶媒中、冷却または加熱下反応するこ
とにより行うことができる。シリル基の導入は水酸基を
含有する化合物をシリルハライド等のシリル化剤と共に
アミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、適当な溶媒中
冷却または加熱することにより達成できる。保護基であ
るベンジル基の除去は前述の通りである。また、シリル
基の除去は、塩酸等の酸、または、フッ化カリウム、フ
ッ化アンモニウム類、フッ化水素酸等のフッ素化合物と
ともに適当な溶媒中で反応させて行うことが可能であ
る。
に応じ、取り扱う化合物の水酸基の保護、脱保護を行う
ことができる。例えば、保護基の導入は、ベンジル基の
場合には、水酸基を含有する化合物を対応するベンジル
ハライド等のベンジル化剤とともに炭酸アルカリ等の塩
基存在下で適当な溶媒中、冷却または加熱下反応するこ
とにより行うことができる。シリル基の導入は水酸基を
含有する化合物をシリルハライド等のシリル化剤と共に
アミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、適当な溶媒中
冷却または加熱することにより達成できる。保護基であ
るベンジル基の除去は前述の通りである。また、シリル
基の除去は、塩酸等の酸、または、フッ化カリウム、フ
ッ化アンモニウム類、フッ化水素酸等のフッ素化合物と
ともに適当な溶媒中で反応させて行うことが可能であ
る。
【００３２】上述のように、本発明の第１及び第２の化
合物（１），（２）は、ジケトン誘導体（Ａ）を縮合し
て、さらに必要に応じて置換基の変換を行うことによ
り、直接または間接的に得ることができる。第１及び第
２の化合物（１），（２）を得るための具体的な反応及
び操作の組み合わせは後述の実施例において説明する。
合物（１），（２）は、ジケトン誘導体（Ａ）を縮合し
て、さらに必要に応じて置換基の変換を行うことによ
り、直接または間接的に得ることができる。第１及び第
２の化合物（１），（２）を得るための具体的な反応及
び操作の組み合わせは後述の実施例において説明する。
【００３３】上記式（３）で示される本発明の第３の化
合物（３）は、例えば、ジケトン誘導体（Ａ）および１
級アミンを、一般的な酸（例えば、塩酸、酢酸、ｐ−パ
ラトルエンスルホン酸）の存在下、例えば、トルエン、
ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフランのような有機溶媒中、室温〜１００℃、好まし
くは加熱しながら反応させ、さらに必要に応じて、上述
の置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に
得ることができる。なお、下記反応式において化合物
（Ｃ）は、化合物（３）を含む広義のジフェニルピロー
ル誘導体を示す。
合物（３）は、例えば、ジケトン誘導体（Ａ）および１
級アミンを、一般的な酸（例えば、塩酸、酢酸、ｐ−パ
ラトルエンスルホン酸）の存在下、例えば、トルエン、
ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフランのような有機溶媒中、室温〜１００℃、好まし
くは加熱しながら反応させ、さらに必要に応じて、上述
の置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に
得ることができる。なお、下記反応式において化合物
（Ｃ）は、化合物（３）を含む広義のジフェニルピロー
ル誘導体を示す。
【００３４】
【化１４】
【００３５】また、上記式（４）で示される本発明の第
４の化合物（４）は、フェニルマグネシウムハライド、
フェニルジンクハライド、フェニルトリブチルスズ、フ
ェニルジヒドロキシボラン、フェニルジアルコキシボラ
ン等の有機金属化合物（Ｄ）およびチオフェンブロミド
誘導体（Ｅ）を、塩化[ ビス( ジフェニルホスフィノ)
プロパン] ニッケル(II)またはテトラキス( トリフェニ
ルホスフィン) パラジウム等の遷移金属触媒の存在下、
テトラヒドロフランまたはエーテル等の有機溶媒中で反
応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基Ｒ2 ，Ｒ3
の変換を行うことにより、直接または間接的に得ること
ができる。なお、下記反応式において化合物（Ｆ）は、
化合物（４）を含む広義のジフェニルチオフェン誘導体
を示す。
４の化合物（４）は、フェニルマグネシウムハライド、
フェニルジンクハライド、フェニルトリブチルスズ、フ
ェニルジヒドロキシボラン、フェニルジアルコキシボラ
ン等の有機金属化合物（Ｄ）およびチオフェンブロミド
誘導体（Ｅ）を、塩化[ ビス( ジフェニルホスフィノ)
プロパン] ニッケル(II)またはテトラキス( トリフェニ
ルホスフィン) パラジウム等の遷移金属触媒の存在下、
テトラヒドロフランまたはエーテル等の有機溶媒中で反
応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基Ｒ2 ，Ｒ3
の変換を行うことにより、直接または間接的に得ること
ができる。なお、下記反応式において化合物（Ｆ）は、
化合物（４）を含む広義のジフェニルチオフェン誘導体
を示す。
【００３６】
【化１５】
【００３７】以上説明した本発明の化合物（１）〜
（４）は、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を
軽減または治癒する効果を奏する。
（４）は、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を
軽減または治癒する効果を奏する。
【００３８】本発明は、上述の化合物（１）〜（４）ま
たはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容でき
る担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
たはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容でき
る担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。
【００３９】本発明の抗皮膚炎剤の投与形態は、特に限
定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または
液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐
剤のような非経口剤が挙げられる。
定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または
液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐
剤のような非経口剤が挙げられる。
【００４０】本発明の抗皮膚炎剤は経口投与により投与
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度
により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり３０
ないし１０００ｍｇの範囲内であり、この投与量を１日
数回に分けて投与するのが好ましい。
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度
により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり３０
ないし１０００ｍｇの範囲内であり、この投与量を１日
数回に分けて投与するのが好ましい。
【００４１】経口剤は、本化合物を単独で使用するか、
例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シルメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類
のような賦形剤を用いて常法に従って製造することがで
きる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料
等を適宜選択して使用することができる。
例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シルメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類
のような賦形剤を用いて常法に従って製造することがで
きる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料
等を適宜選択して使用することができる。
【００４２】結合剤としては、例えば、デンプン、デキ
ストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンまたはマクロゴールを例示できる。
ストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンまたはマクロゴールを例示できる。
【００４３】また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースを使用できる。
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースを使用できる。
【００４４】また、界面活性剤としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまた
はポリソルベート８０を例示できる。
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまた
はポリソルベート８０を例示できる。
【００４５】また、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウムまたはポリエチレングリコールを例示でき
る また、流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウムまたは
ケイ酸マグネシウムを例示できる。
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウムまたはポリエチレングリコールを例示でき
る また、流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウムまたは
ケイ酸マグネシウムを例示できる。
【００４６】さらに、本発明の血管新生阻害剤は、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシ剤とし
ても投与することができる。このような剤形の場合に
は、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
液、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシ剤とし
ても投与することができる。このような剤形の場合に
は、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００４７】本発明の抗皮膚炎剤は非経口剤として投与
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年令、体重、疾患の程度により異な
るが、通常、成人に対して１日あたり１〜３００ｍｇの
範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注
射または筋肉注射により投与するのが好ましい。
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年令、体重、疾患の程度により異な
るが、通常、成人に対して１日あたり１〜３００ｍｇの
範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注
射または筋肉注射により投与するのが好ましい。
【００４８】非経口剤としては、本化合物を適当な希釈
剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一
般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールを用いることができる。非経口剤には、さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えても
よい。
剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一
般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールを用いることができる。非経口剤には、さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えても
よい。
【００４９】これらのうち、特に、注射剤は、保存安定
性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いる
こともできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張
化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。そ
の他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の
塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これ
らの製剤は常法に従って製造することができる。
性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いる
こともできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張
化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。そ
の他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の
塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これ
らの製剤は常法に従って製造することができる。
【００５０】本発明の抗皮膚炎剤は、例えば、外用剤の
剤型として通常用いられる剤型とすることができる。こ
の外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリ
ーム剤またはパップ剤膏体等であるが、特に限定される
ものではない。
剤型として通常用いられる剤型とすることができる。こ
の外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリ
ーム剤またはパップ剤膏体等であるが、特に限定される
ものではない。
【００５１】本発明の抗皮膚炎剤においては、剤型に応
じて従来から通常用いられている種々の添加剤を使用す
ることができる。これらの添加剤としては、次のものを
挙げることができる。
じて従来から通常用いられている種々の添加剤を使用す
ることができる。これらの添加剤としては、次のものを
挙げることができる。
【００５２】親水性高分子：外用剤組成物の基剤とな
る。液剤、クリーム剤では肌への粘着性を高める。この
親水性高分子の例としては、カルボキシメチルセルロー
スもしくはその塩類、ポリアクリル酸もしくはその塩
類、カルボキシビニルポリマーもしくはその塩類、アル
ギン酸もしくはその塩類、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ
−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレ
ート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチ
ン、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、可
溶性デンプン、プルラン、アクリル酸メチルまたはアク
リル酸−２−エチルヘキシル共重合体等が挙げられる。
る。液剤、クリーム剤では肌への粘着性を高める。この
親水性高分子の例としては、カルボキシメチルセルロー
スもしくはその塩類、ポリアクリル酸もしくはその塩
類、カルボキシビニルポリマーもしくはその塩類、アル
ギン酸もしくはその塩類、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ
−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレ
ート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチ
ン、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、可
溶性デンプン、プルラン、アクリル酸メチルまたはアク
リル酸−２−エチルヘキシル共重合体等が挙げられる。
【００５３】多価アルコール：外用剤組成物の溶解性ま
たは保湿性を高める。この多価アルコールの例として
は、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトールまたはマンニトール等が
挙げられる。
たは保湿性を高める。この多価アルコールの例として
は、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトールまたはマンニトール等が
挙げられる。
【００５４】基材添加物：親水性高分子の他、外用剤の
基材中に添加される物質である。例えば、パップ剤で
は、カオリン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無
水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化
アルミニウム、水酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミ
ニウム、タルク、ベントナイト、炭酸カルシウム、酸化
チタン、アルミニウムグリシネート、酸化亜鉛等が添加
される。また、軟膏剤では、セタノール、ステアリルア
ルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、
白色ワセリン、親水軟膏、吸水軟膏、プラスチベース、
親水性プラスチベース、マクロゴール、軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、酸化チタンまたは
酸化亜鉛等が添加される。また、液剤では、セタノー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコー
ル、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、無水ケイ酸または酸化チタン等が添加される。
基材中に添加される物質である。例えば、パップ剤で
は、カオリン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無
水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化
アルミニウム、水酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミ
ニウム、タルク、ベントナイト、炭酸カルシウム、酸化
チタン、アルミニウムグリシネート、酸化亜鉛等が添加
される。また、軟膏剤では、セタノール、ステアリルア
ルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、
白色ワセリン、親水軟膏、吸水軟膏、プラスチベース、
親水性プラスチベース、マクロゴール、軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、酸化チタンまたは
酸化亜鉛等が添加される。また、液剤では、セタノー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコー
ル、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、無水ケイ酸または酸化チタン等が添加される。
【００５５】安定化剤：安定化剤としては、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、オキシベン
ゾン、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒド
ロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子
酸プロピルまたは亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ
る。
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、オキシベン
ゾン、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒド
ロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子
酸プロピルまたは亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ
る。
【００５６】ｐＨ調節剤：ｐＨ調節剤としては、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸、酢酸、
フマル酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア、尿素、エチレンジアミン、イソプロパノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリイソパノールアミンまた
はトリエタノールアミン等が挙げられる。
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸、酢酸、
フマル酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア、尿素、エチレンジアミン、イソプロパノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリイソパノールアミンまた
はトリエタノールアミン等が挙げられる。
【００５７】吸収促進剤：吸収促進剤としては、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、
オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチ
ン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、カプリン酸プ
ロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは
スクワラン等が挙げられる。
ール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、
オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチ
ン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、カプリン酸プ
ロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは
スクワラン等が挙げられる。
【００５８】乳化剤：乳化剤としては、レシチン、レシ
チン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルま
たはプルロニック等が挙げられる。
チン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルま
たはプルロニック等が挙げられる。
【００５９】防腐剤：防腐剤としては、メチルパラベ
ン、エチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラ
ベン類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウムまたはクロロブタノール等が挙げら
れる。
ン、エチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラ
ベン類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウムまたはクロロブタノール等が挙げら
れる。
【００６０】以上説明した本発明の抗皮膚炎剤は、上記
化合物（１）〜（４）を有効成分として含有し、消炎作
用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減し治癒する効
果を奏する。本発明の抗皮膚炎剤の適用症である皮膚炎
には、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、
うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎がある。接触性
皮膚炎には、アレルギー性皮膚炎、非アレルギー性皮膚
炎の他、主婦湿疹、進行性指掌角皮症、口囲湿疹、おむ
つ皮膚炎が挙げられる。
化合物（１）〜（４）を有効成分として含有し、消炎作
用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減し治癒する効
果を奏する。本発明の抗皮膚炎剤の適用症である皮膚炎
には、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、
うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎がある。接触性
皮膚炎には、アレルギー性皮膚炎、非アレルギー性皮膚
炎の他、主婦湿疹、進行性指掌角皮症、口囲湿疹、おむ
つ皮膚炎が挙げられる。
【００６１】
【実施例】以下、本発明の実施例をより詳細に説明す
る。
る。
【００６２】（合成例１）アルゴンガス雰囲気下、n-ブ
チルリチウム(1.6M ヘキサン溶液)8.8mlに0 ℃下、テト
ラヒドロフランとジイソプロピルアミン7.9ml を加えて
10分間撹拌した。この溶液に-78 ℃冷却撹拌下、4'- ベ
ンジルオキシ-3'-メトキシアセトフェノン(J. Org. Che
m., 57, 7248(1992))2.56gのテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、30分間撹拌した。次に塩化トリメチルシリル2.
2ml を加え、10分間撹拌した後、室温にて1.5 時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、10% 炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイル状
の、4'- ベンジルオキシ-3'-メトキシ- α- トリメチル
シリルオキシスチレン(3.27g、収率99.6%)を得た。得ら
れた化合物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.26(9H, s), 3.90(3H, s),
4.35(1H, d, J=2Hz), 4.79(1H, d, J=2Hz), 5.16(2H,
s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.28-7.4
5(5H,m) マススペクトル m/z:328 (M+ ) 先に得た4'- ベンジルオキシ-3'-メトキシ- α- トリメ
チルシリルオキシスチレン328 ｍｇをジクロロメタンに
溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-78 ℃に冷却した。四
酢酸鉛246 ｍｇとテトラヒドロフランを加え、1.5 時間
撹拌した後、室温にて1 時間撹拌した。水を加え、ジク
ロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン
- ヘキサンから再結晶し、無色針状結晶1,2-ビス(4- ベ
ンジルオキシ-3- メトキシベンゾイル) エタン(196ｍ
ｇ、収率76.9%)を得た。得られた化合物の理化学的性質
は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):3.38(4H, s), 3.93(6H, s),
5.24(4H, s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.31-7.46(10H,
m), 7.57-7.65(4H, m) マススペクトル m/z:510 (M+ ) 先に得た1,2-ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシベン
ゾイル) エタン2.70gをクロロホルムに溶解し、塩化ア
セチル360 μl とメタノールの混合溶液を加え、３時間
還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロロメ
タン- ヘキサン留分より、無色針状結晶の2,5-ビス(4-
ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン（表７に
示す化合物番号１，GS-B278)(1.23g、収率47.4%)を得
た。本化合物の理化学的性質は表１４に示す通りであ
る。
チルリチウム(1.6M ヘキサン溶液)8.8mlに0 ℃下、テト
ラヒドロフランとジイソプロピルアミン7.9ml を加えて
10分間撹拌した。この溶液に-78 ℃冷却撹拌下、4'- ベ
ンジルオキシ-3'-メトキシアセトフェノン(J. Org. Che
m., 57, 7248(1992))2.56gのテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、30分間撹拌した。次に塩化トリメチルシリル2.
2ml を加え、10分間撹拌した後、室温にて1.5 時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、10% 炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイル状
の、4'- ベンジルオキシ-3'-メトキシ- α- トリメチル
シリルオキシスチレン(3.27g、収率99.6%)を得た。得ら
れた化合物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.26(9H, s), 3.90(3H, s),
4.35(1H, d, J=2Hz), 4.79(1H, d, J=2Hz), 5.16(2H,
s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.28-7.4
5(5H,m) マススペクトル m/z:328 (M+ ) 先に得た4'- ベンジルオキシ-3'-メトキシ- α- トリメ
チルシリルオキシスチレン328 ｍｇをジクロロメタンに
溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-78 ℃に冷却した。四
酢酸鉛246 ｍｇとテトラヒドロフランを加え、1.5 時間
撹拌した後、室温にて1 時間撹拌した。水を加え、ジク
ロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン
- ヘキサンから再結晶し、無色針状結晶1,2-ビス(4- ベ
ンジルオキシ-3- メトキシベンゾイル) エタン(196ｍ
ｇ、収率76.9%)を得た。得られた化合物の理化学的性質
は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):3.38(4H, s), 3.93(6H, s),
5.24(4H, s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.31-7.46(10H,
m), 7.57-7.65(4H, m) マススペクトル m/z:510 (M+ ) 先に得た1,2-ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシベン
ゾイル) エタン2.70gをクロロホルムに溶解し、塩化ア
セチル360 μl とメタノールの混合溶液を加え、３時間
還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロロメ
タン- ヘキサン留分より、無色針状結晶の2,5-ビス(4-
ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン（表７に
示す化合物番号１，GS-B278)(1.23g、収率47.4%)を得
た。本化合物の理化学的性質は表１４に示す通りであ
る。
【００６３】（合成例２）アルゴンガス雰囲気下、n-ブ
チルリチウム (1.6Mヘキサン溶液)16ml に、0 ℃冷却
下、テトラヒドロフランとジイソプロピルアミン3.6ml
を加えて10分間撹拌した。この溶液に-78 ℃冷却撹拌
下、2'- ベンジルオキシ-4'-メトキシアセトフェノン(H
ua Hsueh, 41, 61(1983))5.76gのテトラヒドロフラン溶
液を滴下した。15分間撹拌後、塩化銅(II)3.37g のジメ
チルホルムアミド溶液を加え、30分間撹拌した後、室温
にて1.5 時間撹拌した。2N塩酸水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を2N塩酸水、水、飽和食塩水で洗浄し
た。不溶物をジクロロメタンを加えて溶解した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
クロロホルム60mlに溶解し、塩化アセチル0.9ml とメタ
ノールの混合溶液を加え、2時間還流した。反応溶液を
冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製しジクロロメタン- ヘ
キサン留分より得られた固体をジクロロメタン- メタノ
ールから再結晶し、無色針状結晶2,5-ビス(2- ベンジル
オキシ-4- メトキシフェニル) フラン(表１に示す化合
物２，GS-B598)(2.57g、収率46.4%)を得た。本化合物の
理化学的性質は表１４に示す通りである。
チルリチウム (1.6Mヘキサン溶液)16ml に、0 ℃冷却
下、テトラヒドロフランとジイソプロピルアミン3.6ml
を加えて10分間撹拌した。この溶液に-78 ℃冷却撹拌
下、2'- ベンジルオキシ-4'-メトキシアセトフェノン(H
ua Hsueh, 41, 61(1983))5.76gのテトラヒドロフラン溶
液を滴下した。15分間撹拌後、塩化銅(II)3.37g のジメ
チルホルムアミド溶液を加え、30分間撹拌した後、室温
にて1.5 時間撹拌した。2N塩酸水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を2N塩酸水、水、飽和食塩水で洗浄し
た。不溶物をジクロロメタンを加えて溶解した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
クロロホルム60mlに溶解し、塩化アセチル0.9ml とメタ
ノールの混合溶液を加え、2時間還流した。反応溶液を
冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製しジクロロメタン- ヘ
キサン留分より得られた固体をジクロロメタン- メタノ
ールから再結晶し、無色針状結晶2,5-ビス(2- ベンジル
オキシ-4- メトキシフェニル) フラン(表１に示す化合
物２，GS-B598)(2.57g、収率46.4%)を得た。本化合物の
理化学的性質は表１４に示す通りである。
【００６４】同様な方法により、2'- ベンジルオキシア
セトフェノン(J. Med. Chem., 35,3045(1992)) から2,5
-ビス(2- ベンジルオキシフェニル) フラン（表１に示
す化合物３，GS-B601 ）、2',4'-ジベンジルオキシアセ
トフェノン(Synth. Commun.,11, 853(1981)) から2,5-
ビス(2,4- ジベンジルオキシフェニル) フラン（表１に
示す化合物４，GS-B570 ）を製造した。得られた化合物
の理化学的性質は表１４に示す通りである。
セトフェノン(J. Med. Chem., 35,3045(1992)) から2,5
-ビス(2- ベンジルオキシフェニル) フラン（表１に示
す化合物３，GS-B601 ）、2',4'-ジベンジルオキシアセ
トフェノン(Synth. Commun.,11, 853(1981)) から2,5-
ビス(2,4- ジベンジルオキシフェニル) フラン（表１に
示す化合物４，GS-B570 ）を製造した。得られた化合物
の理化学的性質は表１４に示す通りである。
【００６５】（合成例３）アルゴンガス雰囲気下、n-ブ
チルリチウム(1.6M ヘキサン溶液)16.5ml を0 ℃に冷却
し、テトラヒドロフランとジイソプロピルアミン3.9ml
を加えて10分間撹拌した。-78 ℃冷却下、3',5'-ジベン
ジルオキシアセトフェノン6.64g のテトラヒドロフラン
溶液を滴下した後、30分間撹拌した。塩化トリメチルシ
リル4.4mlを加え、10分間撹拌後、室温にて1.5 時間撹
拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、10% 炭酸水素ナト
リウム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色オイル
状の3',5'-ジベンジルオキシ- α- トリメチルシリルオ
キシスチレン8.08g を定量的収率にて得た。得られた化
合物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.23(9H, s), 4.41(1H, d,
J=2Hz), 4.86(1H, d, J=2Hz), 5.04(4H, s), 6.57(1H,
t, J=2Hz), 6.84(2H, d, J=2Hz), 7.31-7.44(10H, m) マススペクトル m/z:404 (M+ ) 同様な方法により、3'- ベンジルオキシ-4'-メトキシア
セトフェノン(J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 1730(1
972)) から3'- ベンジルオキシ-4'-メトキシ-α- トリ
メチルシリルオキシスチレンを製造した。得られた化合
物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.21(9H, s), 3.89(3H, s),
4.31(1H, d, J=2Hz), 4.72(1H, d, J=2Hz), 5.17(2H,
s), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.31-7.
46(5H, m) マススペクトル m/z:328 (M+ ) 先に得た3',5'-ジベンジルオキシ- α- トリメチルシリ
ルオキシスチレン1.62g をジクロロメタンに溶解し、ア
ルゴンガス雰囲気下、-78 ℃に冷却した。四酢酸鉛984
ｍｇとテトラヒドロフランを加え、1.5 時間撹拌した
後、室温にして2.5 時間撹拌した。水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、塩化アセチル160 μl とメタノールの混合溶液を加
え、2 時間還流した。反応溶液に、冷却後飽和炭酸水素
ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製しジクロロメタン- ヘキサン留分より得られ
た固体をジクロロメタン- メタノールから再結晶するこ
とより無色針状結晶の2,5-ビス(3,5- ジベンジルオキシ
フェニル) フラン（表１に示す化合物５，GS-B531 ）(5
46ｍｇ、収率42.3%)を得た。本化合物の理化学的性質は
表１４に示すとおりである。
チルリチウム(1.6M ヘキサン溶液)16.5ml を0 ℃に冷却
し、テトラヒドロフランとジイソプロピルアミン3.9ml
を加えて10分間撹拌した。-78 ℃冷却下、3',5'-ジベン
ジルオキシアセトフェノン6.64g のテトラヒドロフラン
溶液を滴下した後、30分間撹拌した。塩化トリメチルシ
リル4.4mlを加え、10分間撹拌後、室温にて1.5 時間撹
拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、10% 炭酸水素ナト
リウム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色オイル
状の3',5'-ジベンジルオキシ- α- トリメチルシリルオ
キシスチレン8.08g を定量的収率にて得た。得られた化
合物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.23(9H, s), 4.41(1H, d,
J=2Hz), 4.86(1H, d, J=2Hz), 5.04(4H, s), 6.57(1H,
t, J=2Hz), 6.84(2H, d, J=2Hz), 7.31-7.44(10H, m) マススペクトル m/z:404 (M+ ) 同様な方法により、3'- ベンジルオキシ-4'-メトキシア
セトフェノン(J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 1730(1
972)) から3'- ベンジルオキシ-4'-メトキシ-α- トリ
メチルシリルオキシスチレンを製造した。得られた化合
物の理化学的性質は次の通りである。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):0.21(9H, s), 3.89(3H, s),
4.31(1H, d, J=2Hz), 4.72(1H, d, J=2Hz), 5.17(2H,
s), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.31-7.
46(5H, m) マススペクトル m/z:328 (M+ ) 先に得た3',5'-ジベンジルオキシ- α- トリメチルシリ
ルオキシスチレン1.62g をジクロロメタンに溶解し、ア
ルゴンガス雰囲気下、-78 ℃に冷却した。四酢酸鉛984
ｍｇとテトラヒドロフランを加え、1.5 時間撹拌した
後、室温にして2.5 時間撹拌した。水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、塩化アセチル160 μl とメタノールの混合溶液を加
え、2 時間還流した。反応溶液に、冷却後飽和炭酸水素
ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製しジクロロメタン- ヘキサン留分より得られ
た固体をジクロロメタン- メタノールから再結晶するこ
とより無色針状結晶の2,5-ビス(3,5- ジベンジルオキシ
フェニル) フラン（表１に示す化合物５，GS-B531 ）(5
46ｍｇ、収率42.3%)を得た。本化合物の理化学的性質は
表１４に示すとおりである。
【００６６】同様な方法により、3'- ベンジルオキシ-
4'-メトキシ- α- トリメチルシリルオキシスチレンよ
り2,5-ビス (3-ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル)
フラン（表１に示す化合物６，GS-B538)を製造した。本
化合物の理化学的性質は表１４に示すとおりである。
4'-メトキシ- α- トリメチルシリルオキシスチレンよ
り2,5-ビス (3-ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル)
フラン（表１に示す化合物６，GS-B538)を製造した。本
化合物の理化学的性質は表１４に示すとおりである。
【００６７】（合成例４）アルゴンガス雰囲気下、3'-
ベンジルオキシ- α- クロロアセトフェノン( 特開昭52
-95620号公報) 3.91g 、ヨウ化テトラエチルアンモニウ
ム3.86g 、臭化ビス( トリフェニルホスフィン) ニッケ
ル(II)1.12g と亜鉛1.46g をテトラヒドロフランに加
え、室温で4 時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に飽
和チオシアン酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、塩化アセチル0.6ml とメタノールの
混合溶液を加え、2 時間還流した。冷却後、反応溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン- ヘキサン
留分より得られた固体をジクロロメタン- メタノールか
ら再結晶することより、無色板状結晶の2,5-ビス(3- ベ
ンジルオキシフェニル) フラン（表１に示す化合物７，
GS-B524 ）(1.69g、収率52.1%)を得た。本化合物の理化
学的性質は表１４に示すとおりである。
ベンジルオキシ- α- クロロアセトフェノン( 特開昭52
-95620号公報) 3.91g 、ヨウ化テトラエチルアンモニウ
ム3.86g 、臭化ビス( トリフェニルホスフィン) ニッケ
ル(II)1.12g と亜鉛1.46g をテトラヒドロフランに加
え、室温で4 時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に飽
和チオシアン酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、塩化アセチル0.6ml とメタノールの
混合溶液を加え、2 時間還流した。冷却後、反応溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン- ヘキサン
留分より得られた固体をジクロロメタン- メタノールか
ら再結晶することより、無色板状結晶の2,5-ビス(3- ベ
ンジルオキシフェニル) フラン（表１に示す化合物７，
GS-B524 ）(1.69g、収率52.1%)を得た。本化合物の理化
学的性質は表１４に示すとおりである。
【００６８】（合成例５）合成例１で得た2,5-ビス(4-
ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン 246ｍｇ
をジクロロメタンに溶解し、10% パラジウム炭素触媒10
ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 8時間撹拌し
た。不溶物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をジクロロメタン- ヘキサンから再結晶し、淡青
色針状結晶の2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェ
ニル) フラン（表８に示す化合物８，GS-B285 ）（102
ｍｇ、収率65.6% ）を得た。本化合物の理化学的性質は
表１５に示すとおりである。
ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン 246ｍｇ
をジクロロメタンに溶解し、10% パラジウム炭素触媒10
ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 8時間撹拌し
た。不溶物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をジクロロメタン- ヘキサンから再結晶し、淡青
色針状結晶の2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェ
ニル) フラン（表８に示す化合物８，GS-B285 ）（102
ｍｇ、収率65.6% ）を得た。本化合物の理化学的性質は
表１５に示すとおりである。
【００６９】同様な方法により、2,5-ビス(2- ヒドロキ
シ-4- メトキシフェニル) フラン（表８に示す化合物
９，GS-B603 ）、2,5-ビス(2- ヒドロキシフェニル) フ
ラン（表８に示す化合物１０，GS-B607 ）、2,5-ビス
(3,5- ジヒドロキシフェニル)フラン（表８に示す化合
物１１，GS-B558 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メト
キシフェニル) フラン（表８に示す化合物１２，GS-B56
0 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシフェニル) フラン（表８
に示す化合物１３，GS-B535 ）を製造した。これらの化
合物の理化学的性質は、表１５に示すとおりである。
シ-4- メトキシフェニル) フラン（表８に示す化合物
９，GS-B603 ）、2,5-ビス(2- ヒドロキシフェニル) フ
ラン（表８に示す化合物１０，GS-B607 ）、2,5-ビス
(3,5- ジヒドロキシフェニル)フラン（表８に示す化合
物１１，GS-B558 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メト
キシフェニル) フラン（表８に示す化合物１２，GS-B56
0 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシフェニル) フラン（表８
に示す化合物１３，GS-B535 ）を製造した。これらの化
合物の理化学的性質は、表１５に示すとおりである。
【００７０】（合成例６）合成例２で得た2,5-ビス(2,4
- ジベンジルオキシフェニル) フラン644 ｍｇをジクロ
ロメタン- メタノール(2:1) に溶解し、10% パラジウム
炭素触媒70ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で1 時
間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮
した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水酢
酸1ml とピリジン1.1ml を加え、室温で2 時間撹拌し
た。2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル
- ヘキサン留分より得られた固体を酢酸エチル- ヘキサ
ンから再結晶し、無色針状結晶の2,5-ビス(2,4- ジアセ
トキシフェニル) フラン（表８に示す化合物１４，GS-B
588)(165ｍｇ、収率36.5%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１５に示すとおりである。
- ジベンジルオキシフェニル) フラン644 ｍｇをジクロ
ロメタン- メタノール(2:1) に溶解し、10% パラジウム
炭素触媒70ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で1 時
間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮
した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水酢
酸1ml とピリジン1.1ml を加え、室温で2 時間撹拌し
た。2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル
- ヘキサン留分より得られた固体を酢酸エチル- ヘキサ
ンから再結晶し、無色針状結晶の2,5-ビス(2,4- ジアセ
トキシフェニル) フラン（表８に示す化合物１４，GS-B
588)(165ｍｇ、収率36.5%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１５に示すとおりである。
【００７１】（合成例７）2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸(WO94155
94) 500 ｍｇを氷冷下ジメチルホルムアミド- ジクロロ
メタンに溶解し、塩化オキサリル 250μl を滴下した後
1 時間撹拌した。
メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸(WO94155
94) 500 ｍｇを氷冷下ジメチルホルムアミド- ジクロロ
メタンに溶解し、塩化オキサリル 250μl を滴下した後
1 時間撹拌した。
【００７２】一方、塩酸ヒドロキシルアミン塩酸塩348
ｍｇのテトラヒドロフラン- 水(5:1) 溶液にトリエチル
アミン1.1ml を加えた後、先の反応溶液を加え、室温で
2 時間撹拌した。2N塩酸水を加え、減圧下で濃縮し、残
渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮した。得られた残渣をエタノール- ヘキサンか
ら再結晶し黄色針状結晶2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メ
トキシフェニル)-4-( ヒドロキシカルバモイル)-3-フラ
ンカルボン酸（表９に示す化合物１５，GS-B153-1 ）(2
33ｍｇ、収率44.9%)を得た。本化合物の理化学的性質は
表１６に示すとおりである。
ｍｇのテトラヒドロフラン- 水(5:1) 溶液にトリエチル
アミン1.1ml を加えた後、先の反応溶液を加え、室温で
2 時間撹拌した。2N塩酸水を加え、減圧下で濃縮し、残
渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮した。得られた残渣をエタノール- ヘキサンか
ら再結晶し黄色針状結晶2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メ
トキシフェニル)-4-( ヒドロキシカルバモイル)-3-フラ
ンカルボン酸（表９に示す化合物１５，GS-B153-1 ）(2
33ｍｇ、収率44.9%)を得た。本化合物の理化学的性質は
表１６に示すとおりである。
【００７３】（合成例８）2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸300 ｍｇ
と炭酸水素ナトリウム63ｍｇをメタノールに加えて2 時
間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、残渣
をメタノール- ジクロロメタンから再結晶し、淡青色粉
末2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) フラ
ン-3,4- ジカルボン酸モノナトリウム塩（表９に示す化
合物１６，GS-B377 ）(290ｍｇ、収率91.5%)を得た。本
化合物の理化学的性質は表１６に示すとおりである。
メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸300 ｍｇ
と炭酸水素ナトリウム63ｍｇをメタノールに加えて2 時
間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、残渣
をメタノール- ジクロロメタンから再結晶し、淡青色粉
末2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) フラ
ン-3,4- ジカルボン酸モノナトリウム塩（表９に示す化
合物１６，GS-B377 ）(290ｍｇ、収率91.5%)を得た。本
化合物の理化学的性質は表１６に示すとおりである。
【００７４】（合成例９）2,5-ビス(4- ベンジルオキシ
-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジエチ
ル2.0gをメタノール- 水の混合溶媒に溶解し、水酸化リ
チウム(1水和物)660ｍｇを加え80℃にて12時間還流し
た。反応混合液を濃縮した後、2N塩酸水を加えた。析出
した結晶を濾取し、水にて洗浄した。減圧下乾燥後、無
晶形粉末2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) フラン-3,4- ジカルボン酸（表９に示す化合物１
７，GS-K1 ）(1.8g 、収率98.7%)を得た。本化合物の理
化学的性質は表１６に示すとおりである。
-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジエチ
ル2.0gをメタノール- 水の混合溶媒に溶解し、水酸化リ
チウム(1水和物)660ｍｇを加え80℃にて12時間還流し
た。反応混合液を濃縮した後、2N塩酸水を加えた。析出
した結晶を濾取し、水にて洗浄した。減圧下乾燥後、無
晶形粉末2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) フラン-3,4- ジカルボン酸（表９に示す化合物１
７，GS-K1 ）(1.8g 、収率98.7%)を得た。本化合物の理
化学的性質は表１６に示すとおりである。
【００７５】（合成例１０）2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3
- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸200 ｍ
ｇをジメチルホルムアミドに懸濁し、炭酸カリウム150
ｍｇ並びに臭化ベンジル0.2ml を加えて70℃にて12時間
した。反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン- エーテ
ル留分より無色油状物質の2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジベンジル
（表９に示す化合物１８，GS-K12）(245ｍｇ、収率77.8
%)を得た。本化合物の理化学的性質は表１６に示すとお
りである。
- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボン酸200 ｍ
ｇをジメチルホルムアミドに懸濁し、炭酸カリウム150
ｍｇ並びに臭化ベンジル0.2ml を加えて70℃にて12時間
した。反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン- エーテ
ル留分より無色油状物質の2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジベンジル
（表９に示す化合物１８，GS-K12）(245ｍｇ、収率77.8
%)を得た。本化合物の理化学的性質は表１６に示すとお
りである。
【００７６】（合成例１１）合成例９記載の2,5-ビス(4
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
ジカルボン酸200 ｍｇをジメチルホルムアミドに溶解し
炭酸カリウム95ｍｇ、ヨウ化ヘキシル0.15mlを加え、70
℃にて12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルにて抽
出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
ヘキサン- エーテル留分より無色油状物質の2,5-ビス(4
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
カルボン酸ジヘキシル（表９に示す化合物１９，GS-K16
-1）(245ｍｇ、収率95%)を得た。本化合物の理化学的性
質は表１６に示すとおりである。
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
ジカルボン酸200 ｍｇをジメチルホルムアミドに溶解し
炭酸カリウム95ｍｇ、ヨウ化ヘキシル0.15mlを加え、70
℃にて12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルにて抽
出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
ヘキサン- エーテル留分より無色油状物質の2,5-ビス(4
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
カルボン酸ジヘキシル（表９に示す化合物１９，GS-K16
-1）(245ｍｇ、収率95%)を得た。本化合物の理化学的性
質は表１６に示すとおりである。
【００７７】（合成例１２）合成例１１記載の2,5-ビス
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4
- カルボン酸ジヘキシル(260ｍｇ) をジクロロメタン-
メタノールの混合溶媒に溶解し10% パラジウム- 炭素触
媒13ｍｇを加えた後、1 気圧の水素ガス雰囲気下12時間
撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を濃縮した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン
- エーテル留分より無色油状物質2,5-ビス(4- ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジヘ
キシル（表９に示す化合物２０，GS-K16-2）(170ｍｇ、
収率86%)を得た。本化合物が有する理化学的性質は表１
６に示すとおりである。
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4
- カルボン酸ジヘキシル(260ｍｇ) をジクロロメタン-
メタノールの混合溶媒に溶解し10% パラジウム- 炭素触
媒13ｍｇを加えた後、1 気圧の水素ガス雰囲気下12時間
撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を濃縮した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン
- エーテル留分より無色油状物質2,5-ビス(4- ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジヘ
キシル（表９に示す化合物２０，GS-K16-2）(170ｍｇ、
収率86%)を得た。本化合物が有する理化学的性質は表１
６に示すとおりである。
【００７８】（合成例１３）合成例３記載の2,5-ビス(4
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
ジカルボン酸50ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド( 以下ＤＣＣと略す)71 ｍ
ｇ、フルフリルアルコール30ml、ジメチルアミノピリジ
ン42ｍｇを順次加え室温にて12時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒
を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製しヘキサン- エーテル留分より無色油状物質
の2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)
フラン-3,4- カルボン酸ジフルフリル（表９に示す化合
物２１，GS-K8 ）(43 ｍｇ、収率62%)を得た。本化合物
の理化学的性質は表１７に示すとおりである。
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4-
ジカルボン酸50ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド( 以下ＤＣＣと略す)71 ｍ
ｇ、フルフリルアルコール30ml、ジメチルアミノピリジ
ン42ｍｇを順次加え室温にて12時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒
を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製しヘキサン- エーテル留分より無色油状物質
の2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)
フラン-3,4- カルボン酸ジフルフリル（表９に示す化合
物２１，GS-K8 ）(43 ｍｇ、収率62%)を得た。本化合物
の理化学的性質は表１７に示すとおりである。
【００７９】同様の方法により、2,5-ビス（4-ベンジル
オキシ-3- メトキシフェニル）フラン-3,4- ジカルボン
酸より淡黄色油状物質のビス(2- チオフェンメチル) 2,
5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラ
ン-3,4- ジカルボキシレート（表９に示す化合物２２，
GS-K29-1）、ならびに淡黄色油状物質のビス (2-チオフ
ェンエチル) 2,5-ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキシレート（表９に示
す化合物２３，GS-K29-2）を製造した。これらの化合物
の理化学的性質は表１７に示すとおりである。
オキシ-3- メトキシフェニル）フラン-3,4- ジカルボン
酸より淡黄色油状物質のビス(2- チオフェンメチル) 2,
5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラ
ン-3,4- ジカルボキシレート（表９に示す化合物２２，
GS-K29-1）、ならびに淡黄色油状物質のビス (2-チオフ
ェンエチル) 2,5-ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキシレート（表９に示
す化合物２３，GS-K29-2）を製造した。これらの化合物
の理化学的性質は表１７に示すとおりである。
【００８０】（合成例１４）2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3
- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジエチル
200 ｍｇをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン
0.25ml、4-ジメチルアミノピリジン( 以下ＤＭＡＰと略
す)10 ｍｇを加えた後、2-チオフェンカルボニルクロリ
ド0.14mlを滴下した。室温にて12時間撹拌した後、反応
混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を2N塩酸水、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン- エ
ーテル留分より淡黄色油状物質の2,5-ビス[4-(2-チオフ
ェンカルボニルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-
3,4- カルボン酸ジエチル（表９に示す化合物２４，GS-
K18）(183ｍｇ、収率62%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１７に示すとおりである。
- メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン酸ジエチル
200 ｍｇをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン
0.25ml、4-ジメチルアミノピリジン( 以下ＤＭＡＰと略
す)10 ｍｇを加えた後、2-チオフェンカルボニルクロリ
ド0.14mlを滴下した。室温にて12時間撹拌した後、反応
混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を2N塩酸水、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製しヘキサン- エ
ーテル留分より淡黄色油状物質の2,5-ビス[4-(2-チオフ
ェンカルボニルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-
3,4- カルボン酸ジエチル（表９に示す化合物２４，GS-
K18）(183ｍｇ、収率62%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１７に示すとおりである。
【００８１】同様の方法により、2,5-ビス（4-ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル）フラン-3,4- ジカルボン酸ジ
エチルより無色粉末の2,5-ビス[4-(2-チオフェンメチル
カルボニルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-3,4-
カルボン酸ジエチル（表９に示す化合物２５，GS-K19）
ならびに無色粉末の2,5-ビス[4-(2-チオフェンスルホニ
ルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン
酸ジエチル（表９に示す化合物２６，GS-K20）を製造し
た。これらの化合物の理化学的性質は表１７に示すとお
りである。
シ-3- メトキシフェニル）フラン-3,4- ジカルボン酸ジ
エチルより無色粉末の2,5-ビス[4-(2-チオフェンメチル
カルボニルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-3,4-
カルボン酸ジエチル（表９に示す化合物２５，GS-K19）
ならびに無色粉末の2,5-ビス[4-(2-チオフェンスルホニ
ルオキシ)-3-メトキシフェニル) フラン-3,4- カルボン
酸ジエチル（表９に示す化合物２６，GS-K20）を製造し
た。これらの化合物の理化学的性質は表１７に示すとお
りである。
【００８２】（合成例１５）合成例１０記載の2,5-ビス
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4
- ジカルボン酸200 ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、Ｄ
ＣＣ290 ｍｇ、エチルアミン塩酸塩 112ｍｇ、ＤＭＡＰ
170 ｍｇを順次加え室温にて24時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製しヘキサン- エーテル留分より淡黄色油状物質
のジエチル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド(180ｍｇ、収
率82%)を得た。また、同様の方法により無色油状物質ジ
ヘキシル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシフ
ェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド（表９に示す化
合物２８，GS-K28-1）を製造した。本化合物の理化学的
性質は表１７に示すとおりである。
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4
- ジカルボン酸200 ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、Ｄ
ＣＣ290 ｍｇ、エチルアミン塩酸塩 112ｍｇ、ＤＭＡＰ
170 ｍｇを順次加え室温にて24時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製しヘキサン- エーテル留分より淡黄色油状物質
のジエチル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド(180ｍｇ、収
率82%)を得た。また、同様の方法により無色油状物質ジ
ヘキシル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メトキシフ
ェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド（表９に示す化
合物２８，GS-K28-1）を製造した。本化合物の理化学的
性質は表１７に示すとおりである。
【００８３】上記のジエチル-2,5- ビス(4- ベンジルオ
キシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサ
ミド並びにジヘキシル-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3
- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド
は、合成例１２と同様の方法により脱ベンジル化を行
い、それぞれ無色粉末のジエチル-2,5- ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサ
ミド（表９に示す化合物２７，GS-K26-2）並びに無色粉
末のジヘキシル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド（表９に示す
化合物２９，GS-K28-2）に変換した。これらの化合物の
理化学的性質は表１７に示すとおりである。
キシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサ
ミド並びにジヘキシル-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3
- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド
は、合成例１２と同様の方法により脱ベンジル化を行
い、それぞれ無色粉末のジエチル-2,5- ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル) フラン-3,4- ジカルボキサ
ミド（表９に示す化合物２７，GS-K26-2）並びに無色粉
末のジヘキシル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシ
フェニル) フラン-3,4- ジカルボキサミド（表９に示す
化合物２９，GS-K28-2）に変換した。これらの化合物の
理化学的性質は表１７に示すとおりである。
【００８４】（合成例１６）2,5-ビス(4- ベンジルオキ
シ-3- メトキシベンゾイル) ブタン-1,4- ジカルボン酸
ジエチル(J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 183(1982))
2.6gをトルエンに溶解し、ベンジルアミン22mlと酢酸1
1.6mlを加え、24時間還流した。冷却後、反応溶液に酢
酸エチルを加え、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサン留
分より得られるアモルファスを、ジクロロメタン- メタ
ノールから再結晶することにより淡黄色板状結晶のN-ベ
ンジル-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に
示す化合物３０，GS-B96）(1.24g、収率43.2%)を得た。
本化合物の理化学的性質は表１８に示すとおりである。
シ-3- メトキシベンゾイル) ブタン-1,4- ジカルボン酸
ジエチル(J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 183(1982))
2.6gをトルエンに溶解し、ベンジルアミン22mlと酢酸1
1.6mlを加え、24時間還流した。冷却後、反応溶液に酢
酸エチルを加え、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサン留
分より得られるアモルファスを、ジクロロメタン- メタ
ノールから再結晶することにより淡黄色板状結晶のN-ベ
ンジル-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に
示す化合物３０，GS-B96）(1.24g、収率43.2%)を得た。
本化合物の理化学的性質は表１８に示すとおりである。
【００８５】同様な方法により、2,5-ビス（4-ベンジル
オキシ-3- メトキシベンゾイル）ブタン-1,4- ジカルボ
ン酸ジエチルより2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メト
キシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル
（表１０に示す化合物３１，GS-B58) 、N-(4- クロロベ
ンジル)-2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に
示す化合物３２，GS-B65）、N-(4- メチルベンジル)-2,
5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) ピロ
ール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に示す化合物
３３，GS-B103 ）、N-ヒドロキシ-2,5- ビス(4- ベンジ
ルオキシ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカル
ボン酸ジエチル（表１０に示す化合物３４，GS-B154
）、N-ベンジル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メ
トキシフェニル) ピロール（表１０に示す化合物３５，
GS-B608 ）、2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) ピロール（表１０に示す化合物３６，GS-B61
4 ）、N-(4- クロロベンジル)-2,5-ビス(4- ベンジルオ
キシ-3- メトキシフェニル) ピロール（表１０に示す化
合物３７，GS-B609 ）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-ビ
ス(4- ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル) ピロール
（表１０に示す化合物３８，GS-B610 ）、3-{2,5-ビス
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリル
メチル} ピリジン（表１０に示す化合物３９，GS-B619
）、1-[3-{2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3-メトキシフ
ェニル)-1-ピロリル} プロピル] イミダゾール（表１０
に示す化合物４０，GS-B622 ）を製造した。これらの化
合物の理化学的性質は表１８に示すとおりである。
オキシ-3- メトキシベンゾイル）ブタン-1,4- ジカルボ
ン酸ジエチルより2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メト
キシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル
（表１０に示す化合物３１，GS-B58) 、N-(4- クロロベ
ンジル)-2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に
示す化合物３２，GS-B65）、N-(4- メチルベンジル)-2,
5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル) ピロ
ール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１０に示す化合物
３３，GS-B103 ）、N-ヒドロキシ-2,5- ビス(4- ベンジ
ルオキシ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカル
ボン酸ジエチル（表１０に示す化合物３４，GS-B154
）、N-ベンジル-2,5- ビス (4-ベンジルオキシ-3- メ
トキシフェニル) ピロール（表１０に示す化合物３５，
GS-B608 ）、2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシ
フェニル) ピロール（表１０に示す化合物３６，GS-B61
4 ）、N-(4- クロロベンジル)-2,5-ビス(4- ベンジルオ
キシ-3- メトキシフェニル) ピロール（表１０に示す化
合物３７，GS-B609 ）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-ビ
ス(4- ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル) ピロール
（表１０に示す化合物３８，GS-B610 ）、3-{2,5-ビス
(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリル
メチル} ピリジン（表１０に示す化合物３９，GS-B619
）、1-[3-{2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3-メトキシフ
ェニル)-1-ピロリル} プロピル] イミダゾール（表１０
に示す化合物４０，GS-B622 ）を製造した。これらの化
合物の理化学的性質は表１８に示すとおりである。
【００８６】（合成例１７）合成例９で得たN-ベンジル
-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)
ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル290 ｍｇを、テト
ラヒドロフラン- メタノール(1:1) に溶解し、10% パラ
ジウム炭素触媒10ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温
で6 時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下
で濃縮することによりN-ベンジル-2,5- ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン
酸ジエチル（表１１に示す化合物４２，GS-B106 ）252
ｍｇを定量的収率にて得た。本化合物の理化学的性質は
表１８に示すとおりである。
-2,5- ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)
ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル290 ｍｇを、テト
ラヒドロフラン- メタノール(1:1) に溶解し、10% パラ
ジウム炭素触媒10ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温
で6 時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下
で濃縮することによりN-ベンジル-2,5- ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン
酸ジエチル（表１１に示す化合物４２，GS-B106 ）252
ｍｇを定量的収率にて得た。本化合物の理化学的性質は
表１８に示すとおりである。
【００８７】同様な方法により、合成例１６記載の化合
物の脱ベンジル化を行い、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチ
ル（表１１に示す化合物４３，GS-B63）、N-(4- クロロ
ベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニ
ル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１１に示
す化合物４４，GS-B72）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-
ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロール-
3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１１に示す化合物４
５，GS-B114 ）、N-ヒドロキシ-2,5- ビス(4- ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸
ジエチル（表１１に示す化合物４６，GS-B169 ）、N-ベ
ンジル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニ
ル) ピロール（表１１に示す化合物４７，GS-B613 ）、
2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロー
ル（表１１に示す化合物４８，GS-B624 ）、N-(4- クロ
ロベンジル) -2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフ
ェニル) ピロール（表１１に示す化合物４９，GS-B617
）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-
3- メトキシフェニル) ピロール（表１１に示す化合物
５０，GS-B620 ）、3-{2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メ
トキシフェニル)-1-ピロリルメチル} ピリジン（表１１
に示す化合物５１，GS-B625 ）、1-[3-{2,5-ビス(4- ヒ
ドロキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリル} プロピ
ル] イミダゾール（表１１に示す化合物５２，GS-B630
）を製造した。
物の脱ベンジル化を行い、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチ
ル（表１１に示す化合物４３，GS-B63）、N-(4- クロロ
ベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニ
ル) ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１１に示
す化合物４４，GS-B72）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-
ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロール-
3,4- ジカルボン酸ジエチル（表１１に示す化合物４
５，GS-B114 ）、N-ヒドロキシ-2,5- ビス(4- ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸
ジエチル（表１１に示す化合物４６，GS-B169 ）、N-ベ
ンジル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニ
ル) ピロール（表１１に示す化合物４７，GS-B613 ）、
2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロー
ル（表１１に示す化合物４８，GS-B624 ）、N-(4- クロ
ロベンジル) -2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフ
ェニル) ピロール（表１１に示す化合物４９，GS-B617
）、N-(4- メチルベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-
3- メトキシフェニル) ピロール（表１１に示す化合物
５０，GS-B620 ）、3-{2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メ
トキシフェニル)-1-ピロリルメチル} ピリジン（表１１
に示す化合物５１，GS-B625 ）、1-[3-{2,5-ビス(4- ヒ
ドロキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリル} プロピ
ル] イミダゾール（表１１に示す化合物５２，GS-B630
）を製造した。
【００８８】（合成例１８）酢酸アンモニウム30.8g を
メタノールに溶解し、濃塩酸を加えてpH7 にした。4-ホ
ルミルケイ皮酸メチル(J. Chem. Soc., Perkin Trans.
I, 1(1979))3.8gとシアノ水素化ホウ素ナトリウム880
ｍｇを加え、室温で24時間撹拌した。減圧下で濃縮した
後、残渣に2N塩酸水を加えて酸性にし、クロロホルムで
抽出した。有機層を2N塩酸水で抽出し、先の水層と合わ
せ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。飽和食塩水
を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮することにより黄色固体の
4-アミノメチルケイ皮酸メチル(1.50g、収率39.3%)を得
た。この化合物の理化学的性質は次の通りである。
メタノールに溶解し、濃塩酸を加えてpH7 にした。4-ホ
ルミルケイ皮酸メチル(J. Chem. Soc., Perkin Trans.
I, 1(1979))3.8gとシアノ水素化ホウ素ナトリウム880
ｍｇを加え、室温で24時間撹拌した。減圧下で濃縮した
後、残渣に2N塩酸水を加えて酸性にし、クロロホルムで
抽出した。有機層を2N塩酸水で抽出し、先の水層と合わ
せ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。飽和食塩水
を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮することにより黄色固体の
4-アミノメチルケイ皮酸メチル(1.50g、収率39.3%)を得
た。この化合物の理化学的性質は次の通りである。
【００８９】1H-NMR(δ ppm in CDCl3 ):3.80(3H, s),
3.82(2H, s), 6.43(1H, d, J=16Hz), 7.37(2H, d, J=8H
z), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d, J=16Hz) マススペクトル m/z:191 (M+ ) 合成例１記載の1,2-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキ
シベンゾイル) エタン510 ｍｇ、4-アミノメチルケイ皮
酸メチル573 ｍｇと酢酸1 滴をトルエンに加え、68時間
還流した。反応溶液を冷却後、ジクロロメタンを加え、
2N塩酸水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製しジクロロメタン留分より得
られたアモルファスを酢酸エチル- ヘキサンから再結晶
することにより淡黄緑色針状結晶の4-{2,5- ビス(4- ベ
ンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリルメチ
ル}ケイ皮酸メチル（表１０に示す化合物４１，GS-B604
）(380ｍｇ、収率57.2%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１８に示すとおりである。
3.82(2H, s), 6.43(1H, d, J=16Hz), 7.37(2H, d, J=8H
z), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d, J=16Hz) マススペクトル m/z:191 (M+ ) 合成例１記載の1,2-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキ
シベンゾイル) エタン510 ｍｇ、4-アミノメチルケイ皮
酸メチル573 ｍｇと酢酸1 滴をトルエンに加え、68時間
還流した。反応溶液を冷却後、ジクロロメタンを加え、
2N塩酸水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製しジクロロメタン留分より得
られたアモルファスを酢酸エチル- ヘキサンから再結晶
することにより淡黄緑色針状結晶の4-{2,5- ビス(4- ベ
ンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリルメチ
ル}ケイ皮酸メチル（表１０に示す化合物４１，GS-B604
）(380ｍｇ、収率57.2%)を得た。本化合物の理化学的
性質は表１８に示すとおりである。
【００９０】（合成例１８）合成例１７で得た4-{2,5-
ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロ
リルメチル} ケイ皮酸メチル266 ｍｇをジクロロメタン
に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-30 ℃に冷却した。
三塩化ホウ素(1.0M ジクロロメタン溶液)1.6mlを滴下
し、2 時間撹拌した。メタノールを加えて、30分間撹拌
した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残
渣をエーテル- ヘキサンから再結晶し4-{2,5- ビス(4-
ヒドロキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリルメチル}
ケイ皮酸メチル（表１１に示す化合物５３，GS-B615 ）
(144ｍｇ、収率74.4%)を得た。本化合物の理化学的性質
は表１９に示すとおりである。
ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロ
リルメチル} ケイ皮酸メチル266 ｍｇをジクロロメタン
に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-30 ℃に冷却した。
三塩化ホウ素(1.0M ジクロロメタン溶液)1.6mlを滴下
し、2 時間撹拌した。メタノールを加えて、30分間撹拌
した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残
渣をエーテル- ヘキサンから再結晶し4-{2,5- ビス(4-
ヒドロキシ-3- メトキシフェニル)-1-ピロリルメチル}
ケイ皮酸メチル（表１１に示す化合物５３，GS-B615 ）
(144ｍｇ、収率74.4%)を得た。本化合物の理化学的性質
は表１９に示すとおりである。
【００９１】（合成例２０）合成例１７で得たN-ベンジ
ル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピ
ロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル800 ｍｇをエタノー
ルに溶解し、10% 水酸化ナトリウム3.5ml を加え、24時
間還流した。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮後、残渣
に水を加えて溶解した。2N塩酸水を加えて酸性にして、
生じた沈殿を濾過し、水洗した。固体を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層
に2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、
水洗後、乾燥することにより淡褐色粉末のN-ベンジル-
2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロ
ール-3,4- ジカルボン酸（表１１に示す化合物５４，GS
-B110 ）(541ｍｇ、収率75.3%)を得た。本化合物の理化
学的性質は表１９に示すとおりである。
ル-2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピ
ロール-3,4- ジカルボン酸ジエチル800 ｍｇをエタノー
ルに溶解し、10% 水酸化ナトリウム3.5ml を加え、24時
間還流した。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮後、残渣
に水を加えて溶解した。2N塩酸水を加えて酸性にして、
生じた沈殿を濾過し、水洗した。固体を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層
に2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、
水洗後、乾燥することにより淡褐色粉末のN-ベンジル-
2,5- ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキシフェニル) ピロ
ール-3,4- ジカルボン酸（表１１に示す化合物５４，GS
-B110 ）(541ｍｇ、収率75.3%)を得た。本化合物の理化
学的性質は表１９に示すとおりである。
【００９２】同様な方法により、エステル加水分解を行
い、N-(4- クロロベンジル）-2,5-ビス（4-ヒドロキシ-
3- メトキシフェニル）ピロール-3,4- ジカルボン酸ジ
エチルよりN-(4- クロロベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル)ピロール-3,4- ジカルボン
酸（表１１に示す化合物５５，GS-B81) を、N-(4- メチ
ルベンジル）-2,5- ビス（4-ヒドロキシ-3- メトキシフ
ェニル）ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチルよりN-(4
- メチルベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキ
シフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸（表１１に示
す化合物５６，GS-B122 ）をそれぞれ製造した。これら
の化合物の理化学的性質は表１９に示すとおりである。
い、N-(4- クロロベンジル）-2,5-ビス（4-ヒドロキシ-
3- メトキシフェニル）ピロール-3,4- ジカルボン酸ジ
エチルよりN-(4- クロロベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロ
キシ-3- メトキシフェニル)ピロール-3,4- ジカルボン
酸（表１１に示す化合物５５，GS-B81) を、N-(4- メチ
ルベンジル）-2,5- ビス（4-ヒドロキシ-3- メトキシフ
ェニル）ピロール-3,4- ジカルボン酸ジエチルよりN-(4
- メチルベンジル)-2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキ
シフェニル) ピロール-3,4- ジカルボン酸（表１１に示
す化合物５６，GS-B122 ）をそれぞれ製造した。これら
の化合物の理化学的性質は表１９に示すとおりである。
【００９３】（合成例２１）2-ベンジルオキシ-5- ブロ
モアニソール(Tetrahedron, 43, 4321(1987))2.93gをテ
トラヒドロフランに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-7
8 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム (1.6Mヘキサン溶
液)6.5mlを滴下し、3 時間撹拌した。この溶液に塩化亜
鉛1.36g を加え室温で2.5 時間撹拌した( 反応溶液A
）。アルゴンガス雰囲気下、塩化[ ビス( ジフェニル
ホスフィノ) プロパン] ニッケル(II)54ｍｇと2,5-ジブ
ロモ-3,4- ジメチルチオフェン(Tetrahedron Lett. 21,
845, (1980))1.35gをテトラヒドロフランに加え、反応
溶液A を加えて、50℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷
却しながら2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣に
エーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、ジクロロメタン−ヘキサン留分より得られた
固体をジクロロメタン- ヘキサンから再結晶し、無色板
状結晶2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニ
ル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化合物５
７，GS-B202 ）(214ｍｇ、収率8.0%) を得た。本化合物
の理化学的性質は表２０に示す通りである。
モアニソール(Tetrahedron, 43, 4321(1987))2.93gをテ
トラヒドロフランに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-7
8 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム (1.6Mヘキサン溶
液)6.5mlを滴下し、3 時間撹拌した。この溶液に塩化亜
鉛1.36g を加え室温で2.5 時間撹拌した( 反応溶液A
）。アルゴンガス雰囲気下、塩化[ ビス( ジフェニル
ホスフィノ) プロパン] ニッケル(II)54ｍｇと2,5-ジブ
ロモ-3,4- ジメチルチオフェン(Tetrahedron Lett. 21,
845, (1980))1.35gをテトラヒドロフランに加え、反応
溶液A を加えて、50℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷
却しながら2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣に
エーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、ジクロロメタン−ヘキサン留分より得られた
固体をジクロロメタン- ヘキサンから再結晶し、無色板
状結晶2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニ
ル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化合物５
７，GS-B202 ）(214ｍｇ、収率8.0%) を得た。本化合物
の理化学的性質は表２０に示す通りである。
【００９４】同様な方法により、2-ベンジルオキシ-5-
ブロモアニソールおよび2,5-ジブロモ-3- メチルチオフ
ェンから2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル)-3-メチルチオフェン（表１２に示す化合物５８，
GS-B163 ）を、2-ベンジルオキシ-5- ブロモアニソール
および2,5-ジブロモチオフェンから2,5-ビス(4- ベンジ
ルオキシ-3- メトキシフェニル) チオフェン（表１２に
示す化合物５９，GS-B176 ）を、2-ベンジルオキシ-4-
ブロモアニソール(Acta Pharm.Suec., 24, 183(1987))
および2,5-ジブロモ-3,4- ジメチルチオフェンから2,5-
ビス(3- ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル)-3,4-ジ
メチルチオフェン（表１２に示す化合物６０，GS-B246
）を、2-ベンジルオキシ-4- ブロモアニソールおよび
2,5-ジブロモ-3,4- ジメチルチオフェンから2,5-ビス(3
- ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル) チオフェン
（表１２に示す化合物６１，GS-B241 ）をそれぞれ製造
した。これらの化合物の理化学的性質は表２０に示すと
おりである。
ブロモアニソールおよび2,5-ジブロモ-3- メチルチオフ
ェンから2,5-ビス(4- ベンジルオキシ-3- メトキシフェ
ニル)-3-メチルチオフェン（表１２に示す化合物５８，
GS-B163 ）を、2-ベンジルオキシ-5- ブロモアニソール
および2,5-ジブロモチオフェンから2,5-ビス(4- ベンジ
ルオキシ-3- メトキシフェニル) チオフェン（表１２に
示す化合物５９，GS-B176 ）を、2-ベンジルオキシ-4-
ブロモアニソール(Acta Pharm.Suec., 24, 183(1987))
および2,5-ジブロモ-3,4- ジメチルチオフェンから2,5-
ビス(3- ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル)-3,4-ジ
メチルチオフェン（表１２に示す化合物６０，GS-B246
）を、2-ベンジルオキシ-4- ブロモアニソールおよび
2,5-ジブロモ-3,4- ジメチルチオフェンから2,5-ビス(3
- ベンジルオキシ-4- メトキシフェニル) チオフェン
（表１２に示す化合物６１，GS-B241 ）をそれぞれ製造
した。これらの化合物の理化学的性質は表２０に示すと
おりである。
【００９５】（合成例２２）合成例20で得た2,5-ビス(4
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-3,4-ジメチル
チオフェン215 ｍｇをジクロロメタンに溶解し、塩化パ
ラジウム10ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で6 時
間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた固体をジクロロメタン- ヘキサンから再結
晶し、灰色板状結晶2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキ
シフェニル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化
合物６２，GS-B205 ）(135ｍｇ、収率94.5%)を得た。本
化合物の理化学的性質は表２０に示すとおりである。
- ベンジルオキシ-3- メトキシフェニル)-3,4-ジメチル
チオフェン215 ｍｇをジクロロメタンに溶解し、塩化パ
ラジウム10ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で6 時
間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた固体をジクロロメタン- ヘキサンから再結
晶し、灰色板状結晶2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3- メトキ
シフェニル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化
合物６２，GS-B205 ）(135ｍｇ、収率94.5%)を得た。本
化合物の理化学的性質は表２０に示すとおりである。
【００９６】同様な方法により、合成例２１記載の誘導
体の脱ベンジル化を行い、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)-3-メチルチオフェン（表１２に示す
化合物６３，GS-B177 ）、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) チオフェン（表１２に示す化合物６
４，GS-B186 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メトキシ
フェニル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化合
物６５，GS-B251 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メト
キシフェニル) チオフェン（表１２に示す化合物６６，
GS-B245 ）を製造した。これらの化合物の理化学的性質
は表２０に示すとおりである。
体の脱ベンジル化を行い、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)-3-メチルチオフェン（表１２に示す
化合物６３，GS-B177 ）、2,5-ビス(4- ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル) チオフェン（表１２に示す化合物６
４，GS-B186 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メトキシ
フェニル)-3,4-ジメチルチオフェン（表１２に示す化合
物６５，GS-B251 ）、2,5-ビス(3- ヒドロキシ-4- メト
キシフェニル) チオフェン（表１２に示す化合物６６，
GS-B245 ）を製造した。これらの化合物の理化学的性質
は表２０に示すとおりである。
【００９７】
【表７】
【００９８】
【表８】
【００９９】
【表９】
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
【表１１】
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】
【表１３】
【０１０４】
【表１４】
【０１０５】
【表１５】
【０１０６】
【表１６】
【０１０７】
【表１７】
【０１０８】
【表１８】
【０１０９】
【表１９】
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】ＴＰＡ誘発マウス耳浮腫抑制試験 ヤングら[J.M.Young et al. The Journal of Invesitig
ative Dermatology 80, 48-52(1983)]の方法を修飾して
次のように行った。ＩＣＲ系雌性マウス（８〜１０週
齢）を１群７〜８匹に分けた。検体は、アセトンで１ｍ
ｇ／２０μｌの濃度に溶解した。また、起炎剤１２−Ｏ
−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以
下、ＴＰＡと記す）（和光純薬製）をアセトンで１μｇ
／２０μｌの濃度に溶解した。一検体につき一群のマウ
スの右耳に、検体を１ｍｇ／２０μｌ／ｅａｒの割合で
マイクロピペットで塗布した。一方、同じマウスの左耳
には、同量のアセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に
吹き付けて乾燥させた。
ative Dermatology 80, 48-52(1983)]の方法を修飾して
次のように行った。ＩＣＲ系雌性マウス（８〜１０週
齢）を１群７〜８匹に分けた。検体は、アセトンで１ｍ
ｇ／２０μｌの濃度に溶解した。また、起炎剤１２−Ｏ
−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以
下、ＴＰＡと記す）（和光純薬製）をアセトンで１μｇ
／２０μｌの濃度に溶解した。一検体につき一群のマウ
スの右耳に、検体を１ｍｇ／２０μｌ／ｅａｒの割合で
マイクロピペットで塗布した。一方、同じマウスの左耳
には、同量のアセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に
吹き付けて乾燥させた。
【０１１２】このように検体を塗布した後３０分経過
後、右耳にＴＰＡを１μｇ／２０μｌ／ｅａｒを右耳に
塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のアセト
ンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させ
た。
後、右耳にＴＰＡを１μｇ／２０μｌ／ｅａｒを右耳に
塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のアセト
ンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させ
た。
【０１１３】ＴＰＡを塗布した後８時間経過後、右耳
（炎症耳）の腫脹を、ダイアルシックネスゲージ（Dial
thickness gauge）で測定した。右耳の厚みおよび左耳
の厚みの差を浮腫量として求めた。
（炎症耳）の腫脹を、ダイアルシックネスゲージ（Dial
thickness gauge）で測定した。右耳の厚みおよび左耳
の厚みの差を浮腫量として求めた。
【０１１４】また、上記検体に代えて同量のアセトンを
塗布したマウスの一群を対照群とした。この対照群の浮
腫量を求めた。
塗布したマウスの一群を対照群とした。この対照群の浮
腫量を求めた。
【０１１５】各検体について、下式（Ｉ）に従って浮腫
抑制率を求めた。この結果を、表１３に示す。なお、統
計処理はＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定を用いた。
抑制率を求めた。この結果を、表１３に示す。なお、統
計処理はＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定を用いた。
【０１１６】
【数１】
【０１１７】以上の結果から明らかなように、本発明の
第１〜第４の化合物（１）〜（４）は、消炎効果および
抗浮腫作用を有し、皮膚炎の治療に有用であることが確
認された。本耳介浮腫抑制実験は、実験操作が簡便であ
り、定量性および再現性に優れているため、薬物の抗炎
症作用の初期薬効評価に適していると言われ、耳介浮腫
抑制作用を有する化合物は、接触性皮膚炎やアトピー性
皮膚炎等の抗皮膚炎剤として有用であるとされている。
第１〜第４の化合物（１）〜（４）は、消炎効果および
抗浮腫作用を有し、皮膚炎の治療に有用であることが確
認された。本耳介浮腫抑制実験は、実験操作が簡便であ
り、定量性および再現性に優れているため、薬物の抗炎
症作用の初期薬効評価に適していると言われ、耳介浮腫
抑制作用を有する化合物は、接触性皮膚炎やアトピー性
皮膚炎等の抗皮膚炎剤として有用であるとされている。
【０１１８】本発明の第１〜第４の化合物（１）〜
（４）は、表１３において示したように、抗炎症（消
炎）作用および抗浮腫作用および抗浮腫作用を有するこ
とから、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。
（４）は、表１３において示したように、抗炎症（消
炎）作用および抗浮腫作用および抗浮腫作用を有するこ
とから、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。
【０１１９】また、本発明の第１〜第４の化合物（１）
〜（４）の急性毒性、ＩＣＲ系のマウスを用いて経口投
与において調べたところ、本発明の化合物は、いずれも
１ｇ／ｋｇで投与した場合にも死亡例が見られなかっ
た。この結果から、本発明の化合物が、毒性が少なく、
安全性の高いことが確認された。
〜（４）の急性毒性、ＩＣＲ系のマウスを用いて経口投
与において調べたところ、本発明の化合物は、いずれも
１ｇ／ｋｇで投与した場合にも死亡例が見られなかっ
た。この結果から、本発明の化合物が、毒性が少なく、
安全性の高いことが確認された。
【０１２０】次に、本発明の抗皮膚炎剤の具体的な剤形
を例示する。
を例示する。
【０１２１】 上記の処方に従って成分(1) 〜(6) を均一に混合し、通
常の打錠機により圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を
得た。この錠剤１錠には、化合物（６６）が２０ｍｇ含
有されており、成人が１日３〜１０錠を数回にわけて服
用する。
常の打錠機により圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を
得た。この錠剤１錠には、化合物（６６）が２０ｍｇ含
有されており、成人が１日３〜１０錠を数回にわけて服
用する。
【０１２２】 上記の処方に従って、成分(1) 、(4) および成分(2) の
一部を均一に混合し、通常の打錠機により圧縮成型した
後粉砕した。次に、成分(3) および成分(2) の残量を加
えて混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠あた
り２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、化合物
（４８）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１
０錠を数回にわけて服用する。
一部を均一に混合し、通常の打錠機により圧縮成型した
後粉砕した。次に、成分(3) および成分(2) の残量を加
えて混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠あた
り２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、化合物
（４８）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１
０錠を数回にわけて服用する。
【０１２３】 上記の処方に従って、成分(1) 、(2) および(5) を均一
に混合し、常法に従って練合し、通常の押し出し造粒機
により造粒し、乾燥および粉砕した。この後、成分(3)
および(4) を混合し、通常の打錠機により圧縮成型し
て、一錠あたり２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠
には、化合物（６３）が２０ｍｇ含有されており、成人
が１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。
に混合し、常法に従って練合し、通常の押し出し造粒機
により造粒し、乾燥および粉砕した。この後、成分(3)
および(4) を混合し、通常の打錠機により圧縮成型し
て、一錠あたり２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠
には、化合物（６３）が２０ｍｇ含有されており、成人
が１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。
【０１２４】 上記の処方に従って、成分(1) 〜(5) を均一に混合し、
通常の圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、
実施例９で得られた化合物（４３）が１００ｍｇ含有さ
れており、成人が１日０．６〜２ｇを数回にわけて服用
する。
通常の圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、
実施例９で得られた化合物（４３）が１００ｍｇ含有さ
れており、成人が１日０．６〜２ｇを数回にわけて服用
する。
【０１２５】 上記の処方に従って、成分(1) 〜(3) を均一に混合して
練合し、押し出し造粒機により造粒した後、乾燥し、篩
別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、化合物（６
４）が１００ｍｇ含有されており、成人が１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。
練合し、押し出し造粒機により造粒した後、乾燥し、篩
別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、化合物（６
４）が１００ｍｇ含有されており、成人が１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。
【０１２６】 上記の処方に従って、成分(1) 〜(3) を均一に混合し、
混合物２００ｍｇを２号カプセルに充填してカプセル剤
を得た。
混合物２００ｍｇを２号カプセルに充填してカプセル剤
を得た。
【０１２７】このカプセル剤１カプセルには、化合物
（４２）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１
０カプセルを数回にわけて服用する。
（４２）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１
０カプセルを数回にわけて服用する。
【０１２８】 上記の処方に従って、成分(5) を成分(2) および(3) に
溶解し、この溶液に成分(1) および(2) の溶液を加えて
乳化して注射剤を得た。
溶解し、この溶液に成分(1) および(2) の溶液を加えて
乳化して注射剤を得た。
【０１２９】 精製水に化合物（５６）を加え均一な溶解液を調製す
る。この溶解液に、その他の成分を加えてホモミキサー
で乳化し、一次乳化液とする。さらに、この一次乳化液
をマントンゴーリンホモジナイザーで３００ｋｇ／ｃｍ
2 で５回処理し、乳濁性ローション剤を得た。
る。この溶解液に、その他の成分を加えてホモミキサー
で乳化し、一次乳化液とする。さらに、この一次乳化液
をマントンゴーリンホモジナイザーで３００ｋｇ／ｃｍ
2 で５回処理し、乳濁性ローション剤を得た。
【０１３０】 精製水に化合物（５３）を加えて溶解し、さらにポリソ
ルベート６０、ソルビトール、メチルパラベンを加え、
約７５℃に加熱して溶解し水相とする。別に油相とし
て、セタノール、ステアリルアルコール、オキチルドデ
カノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチルヒドロキ
シアニソール、プロピルパラベンを約７５℃で加熱溶解
しておく。
ルベート６０、ソルビトール、メチルパラベンを加え、
約７５℃に加熱して溶解し水相とする。別に油相とし
て、セタノール、ステアリルアルコール、オキチルドデ
カノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチルヒドロキ
シアニソール、プロピルパラベンを約７５℃で加熱溶解
しておく。
【０１３１】上述の水槽および油相を真空乳化機を用い
て乳化し、脱気、冷却して、均一な乳濁性軟膏剤を得
た。
て乳化し、脱気、冷却して、均一な乳濁性軟膏剤を得
た。
【０１３２】 精製水に化合物（５５）およびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを加え均一な溶解液とする。この溶解液に
その他の成分を加え撹拌し均一なゲルを得る。このゲル
を不織布の上に均一な厚さになるように展延し、パップ
剤を得た。
ルセルロースを加え均一な溶解液とする。この溶解液に
その他の成分を加え撹拌し均一なゲルを得る。このゲル
を不織布の上に均一な厚さになるように展延し、パップ
剤を得た。
【０１３３】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の新規化合
物は、消炎作用を有し、皮膚炎の治療に有用である。ま
た、本発明の抗皮膚炎剤は、接触性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、
自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮
膚炎等の皮膚炎の治療に有用である。
物は、消炎作用を有し、皮膚炎の治療に有用である。ま
た、本発明の抗皮膚炎剤は、接触性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、
自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮
膚炎等の皮膚炎の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 307/36 Ｃ０７Ｄ 307/36 307/42 307/42 307/68 307/68 333/06 333/06 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 409/14 ３０７ 409/14 ３０７
Claims (10)
- 【請求項１】 下式（１）で示される化合物およびその
薬学的に許容できる塩。 【化１】 ［式中、Ｒ11は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２
のアルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基
を示し、 Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を示し、 Ｒ13は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコ
キシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を示し、 Ｒ14は、水素原子、水酸基またはベンジルオキシ基を示
す。ただし、Ｒ11ないしＲ14が、表１に示す組み合わせ
になる場合を除く。］ 【表１】 - 【請求項２】 下式（２）で示される化合物およびその
薬学的に許容できる塩。 【化２】 ［式中、Ｒ21およびＲ22は、同一もしくは異なって、水
酸基、ベンジルオキシ基、炭素数１ないし６のアルコキ
シ基、炭素数１ないし６のアルキルアミノ基、フルフリ
ルオキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示し、 Ｒ23は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、 Ｒ24は、炭素数１ないし２のアルコキシ基、水酸基、ベ
ンジルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、
２−チオフェンメチルカルボニルオキシ基または２−チ
オフェンスルホニルオキシ基を示す。ただし、Ｒ21ない
しＲ24が、表２に示す組み合わせになる場合を除く。］ 【表２】 - 【請求項３】下式（３）に示す化合物およびその薬学的
に許容できる塩。 【化３】 ［式中、Ｒ31は、水素原子または−ＣＯＯＲ35（Ｒ
35は、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を
示す）を示し、 Ｒ32は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、 Ｒ33は、ベンジルオキシ基または水酸基を示し、 Ｒ34は、水素原子、水酸基、ベンジル基、４−クロロベ
ンジル基、４−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルベンジル基、３−ピ
リジル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、イミダゾイル−Ｃ1 −
Ｃ3 アルキル基または桂皮酸Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基を示
す。］ - 【請求項４】 下式（４）で示される化合物およびその
薬学的に許容できる塩。 【化４】 （式中、Ｒ41およびＲ42は、同一もしくは異なって、水
素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示し、Ｒ
43およびＲ44は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素
数１ないし２のアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
示す。） - 【請求項５】 下式（１）で示される化合物またはその
薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を
含有する抗皮膚炎剤。 【化５】 ［式中、Ｒ11は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２
のアルコキシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基
を示し、 Ｒ12は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を示し、 Ｒ13は、水素原子、水酸基、炭素数１ないし２のアルコ
キシ基、アセトキシ基またはベンジルオキシ基を示し、
Ｒ14は、水素原子、水酸基またはベンジルオキシ基を示
す。ただし、Ｒ11ないしＲ14が、表１に示す組み合わせ
になる場合を除く。］ 【表３】 - 【請求項６】 下式（２）で示される化合物またはその
薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を
含有する抗皮膚炎剤。 【化６】 ［式中、Ｒ21およびＲ22は、同一もしくは異なって、水
酸基、ベンジルオキシ基、炭素数１ないし６のアルコキ
シ基、炭素数１ないし６のアルキルアミノ基、フルフリ
ルオキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示し、 Ｒ23は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、 Ｒ24は、炭素数１ないし２のアルコキシ基、水酸基、ベ
ンジルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、
２−チオフェンメチルカルボニルオキシ基または２−チ
オフェンスルホニルオキシ基を示す。ただし、Ｒ21ない
しＲ24が、表２に示す組み合わせになる場合を除く。］ 【表４】 - 【請求項７】 下式（３）に示す化合物またはその薬学
的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有
する抗皮膚炎剤。 【化７】 ［式中、Ｒ31は、水素原子または−ＣＯＯＲ35（Ｒ
35は、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を
示す）を示し、 Ｒ32は、炭素数１ないし２のアルコキシ基を示し、 Ｒ33は、ベンジルオキシ基または水酸基を示し、 Ｒ34は、水素原子、水酸基、ベンジル基、４−クロロベ
ンジル基、４−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルベンジル基、３−ピ
リジル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、イミダゾイル−Ｃ1 −
Ｃ3 アルキル基または桂皮酸Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基を示
す。］ - 【請求項８】 下式（４）で示される化合物またはその
薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を
含有する抗皮膚炎剤。 【化８】 （式中、Ｒ41およびＲ42は、同一もしくは異なって、水
素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示し、Ｒ
43およびＲ44は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素
数１ないし２のアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
示す。） - 【請求項９】 抗接触性皮膚炎剤である請求項５ないし
８のいずれか１つに記載の抗皮膚炎剤。 - 【請求項１０】 抗浮腫剤である請求項５ないし８のい
ずれか１つに記載の抗皮膚炎剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7132310A JPH11228535A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | 新規化合物および抗皮膚炎剤 |
| PCT/JP1996/001458 WO1996038412A1 (fr) | 1995-05-30 | 1996-05-30 | Nouveaux composes et medicament anti-dermatite |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7132310A JPH11228535A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | 新規化合物および抗皮膚炎剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228535A true JPH11228535A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=15078330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7132310A Pending JPH11228535A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | 新規化合物および抗皮膚炎剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228535A (ja) |
| WO (1) | WO1996038412A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011173833A (ja) * | 2010-02-25 | 2011-09-08 | National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology | フラン誘導体及びその製造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020339A (en) * | 1997-10-03 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors |
| AU732406B2 (en) * | 1997-10-03 | 2001-04-26 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors |
| EP1013649A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-28 | Chisso Corporation | Liquid crystal compounds incorporating furan ring, liquid crystal composition and liquid crystal display device |
| CN100371324C (zh) * | 2004-09-07 | 2008-02-27 | 天津大学 | 二烷基、二芳基四取代杂环化合物、其制备方法及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595693A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-17 | Merck & Co., Inc. | Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists |
| JP2765001B2 (ja) * | 1988-02-23 | 1998-06-11 | 武田薬品工業株式会社 | プロテアーゼ阻害剤 |
| AU6955394A (en) * | 1993-01-11 | 1994-08-15 | Tsumura & Co. | Vascularization inhibitor and novel compound |
| FR2713640B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| DE4423356A1 (de) * | 1994-07-04 | 1996-01-11 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dihydroxy-4-brombenzoesäure |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP7132310A patent/JPH11228535A/ja active Pending
-
1996
- 1996-05-30 WO PCT/JP1996/001458 patent/WO1996038412A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011173833A (ja) * | 2010-02-25 | 2011-09-08 | National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology | フラン誘導体及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996038412A1 (fr) | 1996-12-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060829 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070109 |