JP3409029B2 - Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールチオフェン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野） 本発明は、ホスホジエスタラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）
の阻害によって環状アデノシン−３’，５’−一リン酸
（ｃＡＭＰ）の水準を上げることにより病気を治療する
ための化合物および薬剤組成物に関する。

【０００２】多くのホルモンおよび神経伝達物質調節組
織は、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭ
Ｐ）の細胞内水準を上げることにより機能する。ｃＡＭ
Ｐの細胞水準は、合成および破壊を調節する機構により
制御される。ｃＡＭＰの合成は、フォルスコリンのよう
な試薬により直接活性化され得るまたはアデニルシクラ
ーゼ結合されている細胞表面受容体への特定の作用薬の
結合により間接的に活性化され得るアデニルシクラーゼ
により調節される。ｃＡＭＰの破壊は、グアノシン
３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）の破壊も調節す
るホスホジエスタラーゼ（ＰＤＡ）アイソエンザイムの
科によって調節される。今日までに、その分布が組織間
で変わる前記科の７つの因子が（ＰＤＥ ＶＩＩ）が記
載されている。これは、ＰＤＥアイソエンザイムの特異
的阻害剤が、異なる組織におけるｃＡＭＰの特異な高揚
を達成し得ることを示している［ＰＤＥの分布、構造、
機能および制御については、Ｂｅａｖｏ＆Ｒｅｉｆｓｎ
ｙｄｅｒ著（１９９０年）ＴＩＰＳ，第１１巻：１５０
〜１５５頁およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎら著（１９９１
年）ＴＩＰＳ，第１２巻：１９〜２７頁を参照された
い］。

【０００３】ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害剤の有用性
は、種々の細胞型におけるＰＤＥの役割を研究可能にし
た。特に、多くの炎症性細胞、例えば、好塩基球（Ｐｅ
ａｃｈｅｌｌ Ｐ．Ｔ．ら著（１９９２年）Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．第１４８巻：２５０３〜２５１０頁）および
好酸球（Ｄｅｎｔ Ｇ．ら著（１９９１年）Ｂｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１０３巻：１３３９〜１３４６
頁）におけるｃＡＭＰの破壊をＰＤＥ ＩＶが制御する
こと、およびこのアイソタイプの阻害剤が細胞活性化の
阻害に係わることが発見された。さらに、気道平滑筋に
おけるｃＡＭＰの高揚は鎮痙効果を有する。その結果、
最近、特に抗炎症および気管支拡張効果の両方を達成す
ることにより喘息の予防および治療をするための有効な
抗炎症薬としてＰＤＥ ＩＶ阻害剤が開発されている。

【０００４】ＰＤＥの研究への分子クローニングの適用
により、各アイソタイプについて一以上のアイソフォー
ム（ｉｓｏｆｏｒｍ）があり得ることが示された。ＰＤ
Ｅ ＩＶについては、げっ歯類（Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．
Ｖ．ら著（１９８９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻、５３２５〜５３２９
頁）およびヒト（Ｂｏｌｇｅｒ Ｇ．ら著（１９９３
年）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１３巻、６５５８
〜６５７１頁）の両方において別々の遺伝子によりコー
ドされる４つのアイソフォーム（Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ）
があることが示された。

【０００５】複数のＰＤＥ ＩＶの存在は、個々のアイ
ソフォームに選択的である阻害剤を得る可能性を増大さ
せ、それによりその阻害剤の作用の特異性が向上する。
このことは、異なるＰＤＥ ＩＶアイソフォームが機能
的に異なることを推定する。これは、異なる組織におけ
るこれらのアイソフォームの選択的分布（Ｓｗｉｎｎｅ
ｎら著、１９８９年；Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３年；
Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ Ｒ．ら著（１９９３年）Ｇｅｎｅ
第１２９巻、２３９〜２４７頁、前掲書）および異な
る種においてアイソフォームの配列が高度に保存されて
いることから間接的に証明される。

【０００６】今日までに、ヒトＰＤＥ ＩＶＡ、Ｂおよ
びＤ（Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３年、前掲書；Ｏｂｅ
ｒｎｏｌｔｅら著、１９９３年、前掲書；Ｍｃｌａｕｇ
ｈｌｉｎ Ｍ．ら著（１９９３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．第２６８巻、６４７０〜６４７６頁）およびラッ
トのＰＤＥ ＩＶＡ、ＢおよびＤ（Ｄａｖｉｓ Ｒ．ら
著（１９８９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ 第８６巻、３６０４〜３６０８頁；Ｓｗｉ
ｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら著（１９９１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．第２６６巻、１８３７０〜１８３７７頁）に
ついての全長ｃＤＮＡが報告されており、それにより適
当な宿主細胞中でのｃＤＮＡの発現による機能的組換酵
素の生産が可能になっている。これらのｃＤＮＡは、従
来のハイブリット形成法により単離されている。しかし
ながら、この手段を用いると、ヒトおよびラットＰＤＥ
ＩＶＣについてのｃＤＮＡの一部しか得られなかった
（Ｂｏｌｇｅｒら著、前掲書、１９９３年およびＳｗｉ
ｎｎｅｎら著、前掲書、１９８９年および国際特許明細
書Ｎｏ．ＷＯ９１／１６４５７）。

【０００７】喘息のような炎症性疾患の治療のためのＰ
ＤＥ ＩＶ阻害剤の設計は現在のところ限られた成功し
かおさめていない。合成されたＰＤＥ ＩＶ阻害剤の多
くが、性能が不足している、および／または非選択的に
２種類以上のＰＤＥアイソエンザイムを阻害する。比較
的性能が高く、ＰＤＥ ＩＶに選択的であるＰＤＥ Ｉ
Ｖ阻害剤は、催吐性であることも報告されている。実
際、この副作用は良く知られており、当業者は、ＰＤＥ
ＩＶ阻害剤の投与時に起こる嘔吐は機械的なものであ
るという考えを表している。

【０００８】我々は、そのメンバーが、構造的に類似し
ている既知の化合物と比べて、他のＰＤＥアイソザイム
への抑制作用が少ないまたは無い濃度においてＰＤＥ
ＩＶの有効な阻害剤である、新規な一連のアリールチオ
フェン誘導体を発見した。これらの化合物は、ヒト組換
えＰＤＥ ＩＶ酵素を阻害し、単離された白血球におけ
るｃＡＭＰの増加も引き起こす。特定の化合物は、カラ
ギーナン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、インターロイ
キン−５（ＩＬ−５）または抗原攻撃により誘発される
肺における炎症を防止する。これらの化合物は、炎症肺
で見られる気道平滑筋の過敏症の抑制も行う。有利なこ
とに、本発明の化合物は、優れた経口活性を有し、経口
有効投与量において、ロリプラムのような既知のＰＤＥ
ＩＶ阻害剤に伴う副作用を僅かにしか示さないあるい
は全く示さない。従って、本発明の化合物は、医薬にお
いて、特に喘息および他の炎症性症状の予防および治療
において有用である。

【０００９】（発明の開示） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加させ
ることにより病気を治療するのに有用な、式Ｉで示され
る新規化合物を含む。

【００１０】

【化１７】

【００１１】本発明は、式Ｉで示される化合物の使用を
含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加さ
せることにより病気を治療する特定の薬剤組成物および
方法も含む。

【００１２】（発明の詳細な説明） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加させ
ることにより病気を治療するのに有用な、式Ｉで示され
る新規化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含
む：

【００１３】

【化１８】 式中、Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択され
る２個までの置換基で任意に置換されているフェニル、
キノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチア
ゾリルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよ
びＣＮで任意に置換されているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロア
ルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イルまたは ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、下記ａ）〜ｃ）から選択され、 ａ）水素 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで：Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択さ
れる２個までの置換基で任意に置換されているフェニ
ル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニ
ルから選択される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個ま
での置換基で任意に置換されているフェニル、ナフチ
ル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニルから
選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペ
ラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択さ
れる２個までの置換基で任意に置換されているフェニ
ル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選
択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３
アルキルチオまたはハロで任意に一置換されている−Ｓ
（Ｏ）_２フェニル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３
アルキルチオまたはハロで任意に一置換されているＣＯ
−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択
され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたは ｃ）フェニル；および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選
択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル。

【００１５】この態様において、Ｒ^１は、下記ａ）〜
ｂ）から選択され、 ａ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ｂ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； Ｒ^２は水素であり、残りの置換基は前記式Ｉ中における
ように定義される、好ましい種類の化合物がある。

【００１６】もう１つの好ましい種類の化合物は、−Ｘ
^１−Ｙ^１−が−ＣＨ_２−Ｓ−であり、残りの置換基は前
記式Ｉ中におけるように定義されるものである。

【００１７】もう１つの好ましい種類の化合物は、Ａｒ
^２が、下記１）〜４）から独立して選択される２個まで
の置換で任意に置換されているピリミジニルであるもの
である： １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ。

【００１８】さらに好ましい種類の化合物は、Ａｒ
^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個まで
の置換基で任意に置換されているフェニル、キノリニ
ル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチアゾリルか
ら選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよ
びＣＮで任意に置換されているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロア
ルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで：Ｘ^１は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−ＮＲ^８−または ４）結合 であり、Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択さ
れる２個までの置換基で任意に置換されているピリミジ
ニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、 ａ）水素 から選択され、またはＲ^３は、下記ａ）〜ｍ）から独立
して選択される２個までの置換基で任意に置換されてい
るフェニル、ナフチル、ピリジニル、フリルまたはチエ
ニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈま
たは ｍ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択さ
れる２個までの置換基で任意に置換されているフェニ
ル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル；または Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキル；または Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択
され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル；および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選
択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル である場合に実現される。

【００１９】さらにもう１つの好ましい種類の化合物
は、Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される
２個までの置換基で任意に置換されているフェニル、キ
ノリニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチアゾ
リルから選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルおよ
びＣＮで任意に置換されているＣ_１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロア
ルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^１は、下記ｂ）〜ｃ）から選択され、 ｂ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ｃ）−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで：Ｘ^１−Ｙ^１は、ＣＨ_２Ｓであり、Ａｒ^２は、下
記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基
で任意に置換されているピリミジニルであり、 １）Ｃ_１〜６アルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、下記ａ）〜ｋ）から独立
して選択される２個までの置換基で任意に置換されてい
るフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選
択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択さ
れる２個までの置換基で任意に置換されているフェニ
ル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
たは ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択さ
れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル； Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２は、下記ａ）〜ｂ）から選択
され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択
される： ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキル である場合に実現される。

【００２０】当業者がわかるように、ハロはＦ、Ｃｌ、
ＢｒおよびＩを含むことが意図される。

【００２１】本明細書の目的において、アルキルは直鎖
および分岐を含むと定義され、シクロアルキルは指示さ
れた数の炭素原子を有する環式構造を示す。Ｃ_１〜６ア
ルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよ
び１，１−ジメチルエチルが挙げられ、Ｃ_３〜６シクロ
アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルおよびシクロヘキシルが挙げられる。同様に、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびア
ルキルスルホニル、ならびにシクロアルキロキシ、シク
ロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニルおよびシ
クロアルキルスルホニルは、それぞれ、直鎖、分岐また
は環式構造の指示された数の炭素原子を有する対応する
基を意味する。アルコキシ基は、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられ、シ
クロアルキロキシとしては、例えば、シクロプロピロキ
シ、シクロヘキシロキシ等が挙げられる。アルキルチオ
基は、例えばメチルチオ、プロピルチオおよびイソプロ
ピルチオが挙げられ、シクロヘプチルチオはシクロアル
キルチオの一例である。例示としては、プロピルチオ基
−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を意味する。フルオロアルキル
は、直鎖または分岐構造の指示された数の炭素原子を有
するアルキル基を意味し、フルオロキシシクロアルキル
は、指示された数の炭素原子を有する環式構造のアルキ
ル基を意味し、そこで１または２以上の水素原子がフッ
素原子で置換されており；フルオロアルコキシ、フルオ
ロアルキルチオ、フルオロアルキルスルフィニルおよび
フルオロアルキルスルホニル、フルオロシクロアルキロ
キシ、フルオロシクロアルキルチオ、フルオロシクロア
ルキルスルフィニルおよびフルオロシクロアルキルスル
ホニルは同様の意味を有する。

【００２２】ここに記載の化合物の一部は、１または２
以上の非対称中心を含み、ジアステレオマーおよび光学
異性体を生じうる。本発明は、そのような可能なジアス
テレオマー、ならびにそれらのラセミおよび分解され、
鏡像異性体的に純粋な形状物、およびその薬学的に許容
できる塩を含むものとする。

【００２３】ここに記載の化合物の一部は、オレフィン
性二重結合を含み、特記しない限り、Ｅ幾何異性体およ
びＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。

【００２４】第２の態様において、本発明は、ここに開
示のような、薬学的に許容できるキャリアおよび非毒性
治療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含ん
でなる、ＰＤＥ ＩＶの阻害により病気を治療するため
の薬剤組成物を含む。

【００２５】この態様において、本発明は、ここに開示
のような、薬学的に許容できるキャリアおよび非毒性治
療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含んで
なる、ＰＤＥ ＩＶの阻害によりｃＡＭＰを増加させて
病気を治療するための薬剤組成物を含む。

【００２６】本明細書の目的において、ＰＤＥ ＩＶ阻
害についてのＩＣ５０濃度が他のＰＤＥ阻害についての
ＩＣ５０濃度の１／１００以下である場合、その化合物
は他のＰＤＥより優先してＰＤＥ ＩＶを選択的に阻害
すると称される。

【００２７】本発明の薬剤組成物は、活性成分として式
Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩
を含み、また、薬学的に許容できるキャリアおよび任意
の他の治療成分も含んでよい。「薬学的に許容できる
塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む薬学
的に許容できる非毒性塩基から調製された塩を意味す
る。無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモ
ニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、
マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナ
トリウムおよび亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよび
ナトリウム塩である。薬学的に許容できる有機非毒性塩
基から誘導される塩は、第一アミン、第二アミンよび第
三アミン、および天然産置換アミンを含む置換アミン、
環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、
例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミ
ノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、
Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカ
ミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ
プロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカ
イン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が
挙げられる。

【００２８】以下の治療方法の説明において、式Ｉで示
される化合物への言及は薬学的に許容できる塩も含むこ
とが理解される。

【００２９】本発明による化合物は、ＰＤＥ ＩＶの選
択的および強力な阻害剤である。化合物がこのように作
用する能力は、以下の実施例に記載の試験により簡単に
測ることができる。

【００３０】本発明による化合物は、不必要な炎症反応
または筋肉痙攣（例えば、膀胱または食道平滑筋痙攣）
が存在し、ｃＡＭＰ水準の上昇が炎症および弛緩筋を予
防または緩和することが予想され得るヒトの病気の予防
および治療において特に有用である。

【００３１】本発明の化合物を投与し得る特別の使用
は、喘息、特に喘息に関与する炎症肺、嚢胞性線維症の
予防および治療、または、炎症性気道疾患、慢性気管支
炎、好酸性肉芽腫、乾癬、および他の両性および悪性増
殖性皮膚疾患、内毒素性ショック、敗血症性ショック、
潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流障
害、炎症性関節炎、慢性腎炎、アトピー性皮膚炎、じん
ま疹、成人呼吸窮迫症候群、糖尿病性アルツハイマー
病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜
炎、動脈再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療を
含む。

【００３２】本発明の化合物は、感覚ニューロンにおけ
るｃＡＭＰの増加による神経性炎症の抑制も行う。従っ
て、これらの化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾
患における鎮痛薬、抗咳および抗高鎮痛薬である。

【００３３】本発明の化合物は、リンパ球においてｃＡ
ＭＰを増加させることにより、リューマチ性関節炎、多
発性硬化症、強直性脊髄炎、移植拒否反応および移植片
対宿主疾患のような免疫系疾患における不必要なリンパ
球の活性化を抑制することができる。

【００３４】本発明の化合物は、免疫または感染刺激に
反応して炎症性細胞によりサイトカイン合成を抑制す
る。従って、これらの化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）のようなサイトカインが重要な媒介物質である細
菌、真菌またはウイルス誘発敗血症または敗血症性ショ
ックの治療において有用である。また、本発明の化合物
は、サイトカインに起因する炎症および発熱も抑制し、
従って、リューマチ性または変形性関節炎のような疾患
において生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変
性の治療において有用である。

【００３５】細菌、真菌またはウイルス感染における、
または癌のような病気におけるＴＮＦのようなサイトカ
インの過剰産生は、悪疫質および筋肉疲労につながる。
本発明の化合物は、これらの症状を改善し、その結果、
生活の質が向上する。

【００３６】本発明の化合物は、また、脳の特定領域に
おいてｃＡＭＰを増加させ、それにより抑鬱および記憶
障害を抑える。

【００３７】本発明の化合物は、特定の腫瘍細胞中にお
ける細胞増殖を抑制し、従って、腫瘍の成長および正常
組織の侵襲を防止することができる。

【００３８】病気の予防または治療のために、本発明の
化合物は、薬剤組成物として投与することができ、本発
明のさらなる局面において、我々は、式Ｉで示される化
合物を、１または２以上の薬学的に許容できるキャリ
ア、賦形剤または希釈剤と一緒に含んでなる薬剤組成物
を提供する。

【００３９】これらの任意のものの治療のために、式Ｉ
で示される化合物は、経口、局所、非経口的に吸入スプ
レーによりまたは直腸から、従来の非毒性の薬学的に許
容できるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む
投与単位製剤として投与することができる。ここで用い
られる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内注射または輸液技術を含む。マウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動
物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療において
効果的である。

【００４０】活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に
適当な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性
または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョ
ン、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたは
エリキシルであり得る。経口使用を意図した組成物は、
薬剤組成物の製造のための技術分野において知られてい
る任意の方法により調製することができ、そのような組
成物は、薬剤的に上品で美味な製剤を提供するために、
甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選
択される１または２以上の試薬を含み得る。錠剤は、活
性成分を、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許
容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例
えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活
性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスター
チまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラ
チンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
り得る。錠剤は被覆しなくても良いし、既知の技術によ
り被覆して胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるこ
とにより作用を長期間維持することができる。例えば、
モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリ
セリンのような時間遅延材料を用いることができる。そ
れらは、米国特許４，２５６，１０８、４，１６６，４
５２および４，２６５，８７４に記載の技術により被覆
することにより浸透性治療錠剤を形成して放出制御する
こともできる。

【００４１】経口使用用製剤は、活性成分が不活性固形
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムま
たはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、また
は、活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ
油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質
ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００４２】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な
賦形剤と混合して活性材料を含む。そのような賦形剤
は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、ガムトラガカントおよびアラビアゴムであり；分
散または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチ
ン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成
物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または
エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成
物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ま
たはエチレンオキシドと、ポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレエートのようなヘキシトールと脂肪酸から
誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレ
ンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導さ
れる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレ
ンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液
は、１または２種以上の防腐剤、例えば、エチル、また
はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、または
１または２種以上の着色剤、１または２種以上の風味
料、および１または２種以上の甘味料、例えば、スクロ
ース、サッカリンまたはアスパルテームも含んでよい。

【００４３】油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例え
ば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ
油、または、液状パラフィンのような鉱物油中で懸濁さ
せることにより調製することができる。油状懸濁液は、
増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルア
ルコールを含んでよい。前述のような甘味料、および風
味料を添加して美味な経口製剤を提供することができ
る。これらの組成物は、アルコルビン酸のような酸化防
止剤の添加により防腐することができる。

【００４４】水の添加により水性懸濁液を調製するのに
適している分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤
剤、懸濁剤および１または２種以上の防腐剤と混合され
た活性成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および
懸濁剤は、既に前述したものにより例示される。さらな
る賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色料も存在し
てよい。

【００４５】本発明の薬剤組成物は、水中油エマルジョ
ンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリ
ーブ油または落花生油、あるいは鉱物油、例えば液状パ
ラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳
化剤は、天然産ホスファチド、例えば大豆、レシチン、
および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエス
テルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビ
タン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料およ
び風味料も含んでよい。

【００４６】シロップおよびエリキシルは、甘味料、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ルまたはスクロースを用いて調製することができる。そ
のような製剤は、粘滑薬、防腐剤ならびに風味料および
着色剤も含んでよい。薬剤組成物は、滅菌性注射性製剤
または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液
は、前述した適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用
いて既知の技術により調製することができる。滅菌注射
性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れることができる
希釈剤または溶媒中の滅菌注射性製剤または懸濁液、例
えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよ
い。用いることのできる許容し得るビヒクルおよび溶媒
には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液
がある。さらに滅菌、固定油が従来、溶媒または懸濁溶
媒として使用されてきた。この目的から、合成モノまた
はジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いること
ができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤
の調製に用いられる。

【００４７】式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与するため
に座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物
は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液状で
あり従って直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性
賦形剤と混合することにより調製することができる。そ
のような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリ
コールである。

【００４８】局所使用には、式Ｉで示される化合物を含
むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用い
られる（この適用の目的のために、局所用途は口内洗浄
剤および嗽薬を含む。）。

【００４９】１日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜
約１４０ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日当り患者当り約０．
５ｍｇ〜約７ｇの投与水準が、前記症状の治療において
有用である。例えば、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０
１ｍｇ〜５０ｍｇ、あるいは１日当り患者当り約０．５
ｍｇ〜約３．５ｇの投与により炎症を効果的に治療する
ことができる。

【００５０】単回投与形態を製造するためにキャリア材
料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療さ
れる宿主、および特定の投与方法に依存して変化する。
例えば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、全組成物の
約５〜約９５％で変化し得る適当かつ好都合な量のキャ
リア材料が配合された活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを含ん
でよい。投与単位形態は、通常、活性成分を約１ｍｇ〜
約５００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００
ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。

【００５１】しかしながら、任意の特定患者のための特
定の投与水準は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、
体重、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わ
せ、および治療されている特定の病気の過酷度を含む種
々の因子に依存することが理解されよう。

【００５２】本発明を以下に例示する。

【００５３】実施例１

【００５４】

【化１９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，４
Ｈ），７．５５（ｄ，４Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），
６．９０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），４．３
９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１２Ｈ），１．５６
（ｓ，１２）。

【００５５】実施例２

【００５６】

【化２０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４２（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２
Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．４
６（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ）。

【００５７】実施例３

【００５８】

【化２１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４７（ｄｄ，
２Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９〜
７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１
０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．８７
（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，
１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６
Ｈ）。

【００５９】実施例４

【００６０】

【化２２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４７（ｄｄ，
２Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９〜
７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１
０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．８７
（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，
１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６
Ｈ）。

【００６１】実施例５

【００６２】

【化２３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８５（ｂｓ，２
Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１
（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２
Ｈ），３．４５（ｂｓ，４Ｈ），３．３４（ｂｓ，４
Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【００６３】実施例６

【００６４】

【化２４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２
Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２４
（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，
２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２
Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），
３．５３（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００６５】実施例７

【００６６】

【化２５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７２（ｄ，１
Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１
Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），
７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４
５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８
（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【００６７】実施例８

【００６８】

【化２６】 融点：２３８．８℃（分解）

【００６９】実施例９

【００７０】

【化２７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｄ，１
Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１
Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），
７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８
８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１８
（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），２．３２（ｓ，
６Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，４
Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【００７１】実施例１０

【００７２】

【化２８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｄ，１
Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），
７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７〜７．４７（ｍ，５
Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１
Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），
２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【００７３】実施例１１

【００７４】

【化２９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），
７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．
８９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，
６Ｈ），１．６２３（ｓ，６Ｈ）。

【００７５】実施例１２

【００７６】

【化３０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．２１（ｓ，
１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１
Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１
Ｈ），７．７１〜７．５６（ｍ，６Ｈ），７．４９
（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，
１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１
Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。

【００７７】実施例１３

【００７８】

【化３１】 融点：７１．５℃。

【００７９】実施例１４

【００８０】

【化３２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４７（ｓ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１
Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８〜６．９６
（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，
２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３
Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【００８１】実施例１５

【００８２】

【化３３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８８（ｄｄ，
１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，
１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２
Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），
６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．５
５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００８３】実施例１６

【００８４】

【化３４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６８（ｄｄ，
１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．
８９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，
３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【００８５】実施例１７

【００８６】

【化３５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４２（ｄｄ，
１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２
Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），
６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．４
６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），２．９３
（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，
６Ｈ）。

【００８７】実施例１８

【００８８】

【化３６】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄｄ，２
Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１
Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１
Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），
４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ），
２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６
Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０７〜２．０４
（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。

【００８９】実施例１９

【００９０】

【化３７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５７（ｄ，２
Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
７．３７（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８
８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，
２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６
Ｈ），０．５２（ｄｄ，２Ｈ），０．４５（ｄｄ，２
Ｈ）。

【００９１】実施例２０

【００９２】

【化３８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，１
Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，２
Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１
Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），
４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．５
３（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．５５
（ｓ，６Ｈ）。

【００９３】実施例２１

【００９４】

【化３９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ，２
Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．
９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４５
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６
Ｈ）。

【００９５】実施例２２

【００９６】

【化４０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２
Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），
７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８
９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６
（ｑ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，４Ｈ），２．９３（ｄ
ｄ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，３
Ｈ）。

【００９７】実施例２３

【００９８】

【化４１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８７（ｄｄ，
１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１
Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），
７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．
８７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，
３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

【００９９】実施例２４

【０１００】

【化４２】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ，２
Ｈ），７．４８〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，
２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１
Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｑ，４Ｈ），
２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．０
２（ｔ，６Ｈ）。

【０１０１】実施例２５

【０１０２】

【化４３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ，２
Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），
７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４
５（ｓ，２Ｈ），４．３１〜４．２１（ｍ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８
１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．８０
（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。

【０１０３】実施例２６

【０１０４】

【化４４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｓ，１
Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），
７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１
５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），
６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．
０４（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．５５
（ｓ，６Ｈ）。

【０１０５】実施例２７

【０１０６】

【化４５】 融点：１８７．７℃（分解）

【０１０７】実施例２８

【０１０８】

【化４６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｔ，１
Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，
１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１
Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），
４．４９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３
５（ｓ，６Ｈ）。

【０１０９】実施例２９

【０１１０】

【化４７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６９（ｄｄ，
１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２
Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），
７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０
９（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１３〜
２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１
０〜０．９７（ｍ，４Ｈ）。

【０１１１】実施例３０

【０１１２】

【化４８】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｓ，１
Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１
Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４
０（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，
３Ｈ）。

【０１１３】実施例３１

【０１１４】

【化４９】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｄ，１
Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１
Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），
２．３８（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【０１１５】実施例３２

【０１１６】

【化５０】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｍ，１
Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．８９〜７．８４
（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，
１Ｈ），７．５２〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０
（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，
２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０１１７】実施例３３

【０１１８】

【化５１】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｄ，２
Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），
７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．
８５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６
Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０１１９】実施例３４

【０１２０】

【化５２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１５（ｄ，２
Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），
７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３
２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５３
（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０１２１】実施例３５

【０１２２】

【化５３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．３０（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．１８
（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，
１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），
１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１２３】実施例３６

【０１２４】

【化５４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｄｄ，１
Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１
Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，２
Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１
Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），
２．６４〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．４０
（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０７〜２．
０４（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。

【０１２５】実施例３７

【０１２６】

【化５５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．８１（ｓ，
１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１
Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３３
（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，
２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６
Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。

【０１２７】実施例３８

【０１２８】

【化５６】 融点：１５２．７℃

【０１２９】実施例３９

【０１３０】

【化５７】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，２
Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），
７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１
Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），
２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【０１３１】実施例４０

【０１３２】

【化５８】 プロトンＮＭＲ：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６
（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３
（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８
（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，
１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１
Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３
５（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。

【０１３３】実施例４１

【０１３４】

【化５９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｄ，２
Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），
７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．
９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９１
（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，
ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。

【０１３５】実施例４２

【０１３６】

【化６０】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，２
Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），
７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１
４（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【０１３７】実施例４３

【０１３８】

【化６１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８３（ｄｄ，
１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１
Ｈ），７．２６〜７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９９
（ｄ，Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１
Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３
４（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。

【０１３９】実施例４４

【０１４０】

【化６２】 ＨＲＭＳ；５６８．１３９８（計算値：５６８．１４０
０）

【０１４１】実施例４５

【化６３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６０（ｄ，２
Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），
７．３９（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８
９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．４４
（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０１４３】実施例４６

【０１４４】

【化６４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６／ＤＭＳＯ−ｄ６）：
７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２
５〜７．１６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），
６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８
８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６
（ｓ，６Ｈ）。

【０１４５】実施例４７

【０１４６】

【化６５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８０（ｓ，４
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），
７．２０（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．
８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，
３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０１４７】実施例４８

【０１４８】

【化６６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５２（ｄ，２
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），
７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．
９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，
３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．７９（ｓ，
２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６
Ｈ）。

【０１４９】実施例４９

【０１５０】

【化６７】 ＨＲＭＳ；４３９．０６０９（計算値：４３９．０６１
０）

【０１５１】実施例５０

【０１５２】

【化６８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７４（ｄ，１
Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２
Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），
７．２７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４
９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．
５０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．５５
（ｓ，６Ｈ）。

【０１５３】実施例５１

【０１５４】

【化６９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２
Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３
０（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７０
（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，
１Ｈ，ＯＨ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【０１５５】実施例５２

【０１５６】

【化７０】 ＨＲＭＳ；４６７．０６５５（計算値：４６７．０６５
４）

【０１５７】実施例５３

【０１５８】

【化７１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５４（ｄ，２
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），
７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．
９５（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１
（ｓ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０１５９】実施例５４

【０１６０】

【化７２】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ，１
Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），
７．８３（ｄｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５
（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，
６Ｈ）。

【０１６１】実施例５５

【０１６２】

【化７３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．８３（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，
１Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９９
（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，
２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【０１６３】実施例５６

【０１６４】

【化７４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６８（ｄ，２
Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），
７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８
３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．３３
（ｓ，６Ｈ）。

【０１６５】実施例５７

【０１６６】

【化７５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．００（ｄ，２
Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６４
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３
（ｓ，６Ｈ）。

【０１６７】実施例５８

【０１６８】

【化７６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１２（ｄ，２
Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２
Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４
８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。

【０１６９】実施例５９

【０１７０】

【化７７】 ＨＲＭＳ：４７９．０９２１（計算値：４７９．０９１
９）

【０１７１】実施例６０

【０１７２】

【化７８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６７（ｄ，２
Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．６０〜７．５１
（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，
１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１
Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），
２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。

【０１７３】実施例６１

【０１７４】

【化７９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９０（ｄ，２
Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０１７５】実施例６２

【０１７６】

【化８０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６６（ｄ，２
Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），
７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．
９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

【０１７７】実施例６３

【０１７８】

【化８１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ，２
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），
７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．
９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６
Ｈ）。

【０１７９】実施例６４

【０１８０】

【化８２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１６（ｄ，２
Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５５〜７．５３
（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．
４１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０
（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０１８１】実施例６５

【０１８２】

【化８３】 ＣＩＭＳ：ＭＨ＋：５１７．２

【０１８３】実施例６６

【０１８４】

【化８４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０５（ｄ，２
Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５１
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６
Ｈ）。

【０１８５】実施例６７

【０１８６】

【化８５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ，２
Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），
７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２
６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．９２
（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．
６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１８７】実施例６８

【０１８８】

【化８６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０４（ｄ，２
Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），
７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１
Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），
４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３
３（ｓ，６Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１８９】実施例６９

【０１９０】

【化８７】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，２
Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），
７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．
８５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．７３
（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

【０１９１】実施例７０

【０１９２】

【化８８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１１（ｄ，２
Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），
７．５７〜７．４２（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｔ，１
Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），
２．２８（ｓ，６Ｈ）。

【０１９３】実施例７１

【０１９４】

【化８９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．１８（ｓ，
１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），
７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．
９６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４２
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０１９５】実施例７２

【０１９６】

【化９０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５１（ｍ，１
Ｈ），７．８３〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．２５〜
７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９
１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，
６Ｈ）。

【０１９７】実施例７３

【０１９８】

【化９１】 実測値：Ｃ６３．０７，Ｈ４．９２，Ｎ５．６９，Ｓ１
２．６０；（計算値：Ｃ６３．４，Ｈ４．９２，Ｎ５．
６９，Ｓ１２．９９）。

【０１９９】実施例７４

【０２００】

【化９２】 融点：１３５．３℃

【０２０１】実施例７５

【０２０２】

【化９３】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｄ，２
Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），
７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０２０３】実施例７６

【０２０４】

【化９４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１
Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），
６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４
０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，
６Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。

【０２０５】実施例７７

【０２０６】

【化９５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．９０（ｄｄ，
１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５〜８．０１
（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，
１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１
Ｈ），６．６７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），４．５３
（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０２０７】実施例７８

【０２０８】

【化９６】 融点：１４６．１℃

【０２０９】実施例７９

【０２１０】

【化９７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１２．３３（ｓ，
１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），
７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．
９３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２
（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，
３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６
Ｈ）。

【０２１１】実施例８０

【０２１２】

【化９８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｓ，１
Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
６．５７５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．
６０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．
８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７
（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。

【０２１３】実施例８１

【０２１４】

【化９９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５１（ｔ，１
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，１
Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８
２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．８
０（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．１６
（ｓ，６Ｈ）。

【０２１５】実施例８２

【０２１６】

【化１００】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，２
Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．１８〜７．０６
（ｍ，４Ｈ），６．９１〜６．８２（ｍ，３Ｈ），６．
７５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１４
（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，
３Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２１７】実施例８３

【０２１８】

【化１０１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０７（ｄ，２
Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２
Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），
７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，２
Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），
２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２１９】実施例８４

【０２２０】

【化１０２】 プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４３（ｄ，１
Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），
７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，
３Ｈ）。

【０２２１】実施例８５

【０２２２】

【化１０３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７６（ｄ，１
Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２
０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８８
（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６
Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。

【０２２３】実施例８６

【０２２４】

【化１０４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２
Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４３〜７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｍ，
１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０２２５】実施例８７

【０２２６】

【化１０５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．２２（ｂｓ，
１Ｈ，ＯＨ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２
（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，
１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１
Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．００〜６．９６
（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ）１．５６（ｓ，６Ｈ）。

【０２２７】実施例８８

【０２２８】

【化１０６】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｍ，２
Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），
７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．
８６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０
（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

【０２２９】実施例８９

【０２３０】

【化１０７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７０（ｄｄ，
１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１
Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），
４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８
３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３１
（ｓ，６Ｈ）。

【０２３１】実施例９０

【０２３２】

【化１０８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７１（ｄｄ，
１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．２５〜７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８
（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，
２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。

【０２３３】実施例９１

【０２３４】

【化１０９】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．２８（ｍ，１
Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），
７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５
７〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），
６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４
２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

【０２３５】実施例９２

【０２３６】

【化１１０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８３（ｄ，２
Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），
７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１
Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３
５（ｓ，６Ｈ）。

【０２３７】実施例９３

【０２３８】

【化１１１】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄｄ，２
Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．４４〜７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８
（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，
１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。

【０２３９】実施例９４

【０２４０】

【化１１２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），
７．２１〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｓ，１
Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），
６．９５（ｂｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【０２４１】実施例９５

【０２４２】

【化１１３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０７（ｄ，２
Ｈ），７．８７〜７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６５
（ｄ，２Ｈ），７．５１〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．
４１（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），
６．９８（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０２４３】実施例９６

【０２４４】

【化１１４】 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，２
Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２６〜７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８〜６．７
９（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１２
（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２４５】実施例９７

【０２４６】

【化１１５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２
Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），
７．２３〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ），６．９１（ｄｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ）。

【０２４７】実施例９８

【０２４８】

【化１１６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５２（ｄ，１
Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），
７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０
０（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２
（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０２４９】実施例９９

【０２５０】

【化１１７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８１（ｍ，１
Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｍ，１
Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４７
（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０２５１】実施例１００

【０２５２】

【化１１８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），
７．３４〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．１９
（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，
２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ）。

【０２５３】実施例１０１

【０２５４】

【化１１９】 計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ３．１６，Ｎ４．７１

【０２５５】実施例１０２

【０２５６】

【化１２０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），
７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）。

【０２５７】実施例１０３

【０２５８】

【化１２１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０８（ｄ，２
Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．
０９（ｂｓ，１Ｈ），７．０６〜６．９９（ｍ，３
Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ）。

【０２５９】実施例１０４

【０２６０】

【化１２２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１１（ｄ，２
Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），
７．２９〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，１
Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【０２６１】実施例１０５

【０２６２】

【化１２３】 実施例１０６

【０２６３】

【化１２４】 融点：１１３．９℃

【０２６４】実施例１０７

【０２６５】

【化１２５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｄｄ，
２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１
Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，２
Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），
５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８
５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３５
（ｓ，６Ｈ）。

【０２６６】実施例１０８

【０２６７】

【化１２６】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｄ，２
Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２
１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．００
（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０２６８】実施例１０９

【０２６９】

【化１２７】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６４（ｄｄ，
２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１
Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），
５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．５５
（ｓ，６Ｈ）。

【０２７０】実施例１１０

【０２７１】

【化１２８】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．８７（ｄ，１
Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，１
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），
７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８
５（ｄ，１Ｈ），６．７５〜６．７０（ｍ，２Ｈ），
４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．７
０〜１．５０（ｍ，１４Ｈ）。

【０２７２】実施例１１１

【０２７３】

【化１２９】 融点：１７１．９℃（分解）

【０２７４】実施例１１２

【０２７５】

【化１３０】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６３（ｄｍ，
１Ｈ），７．８６（ｔ，ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｍ，
１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２０
（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，
１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。

【０２７６】実施例１１３

【０２７７】

【化１３１】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６３（ｄ，２
Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４
１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），２．３１
（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，
６Ｈ）。

【０２７８】実施例１１４

【０２７９】

【化１３２】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４５（ｍ，１
Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），
７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４
４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，
２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０２８０】実施例１１５

【０２８１】

【化１３３】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０９（ｄ，２
Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４１〜７．３８
（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．
１９（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），
７．０１（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【０２８２】実施例１１６

【０２８３】

【化１３４】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１０（ｄ，２
Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３６〜７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

【０２８４】実施例１１７

【０２８５】

【化１３５】 プロトンＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｍ，２
Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），
７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．
０４（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．３８
（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ）。

【０２８６】合成方法 本発明の化合物は、以下に記載の方法により調製するこ
とができる。当業者には、同様の方法を用いて、説明し
た化合物のエナンチオマーまたはラセミ体を調製し得る
ことが明らかである。

【０２８７】方法１： 種々の有機酸（ブロモ安息香酸、ブロモフェニル酢酸、
ブロモフェニルプロピオン酸、ブロモ桂皮酸、ブロモニ
コチン酸、ブロモチオフェンカルボン酸およびブロモフ
ロイン酸等）を、既知の従来技術によりメリーフィール
ド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂およびワング（Ｗａｎ
ｇ）樹脂上に乗せた［ａ）Ｇｉｓｉｎ Ｂ．Ｆ．著（１
９７３年）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ第５６巻、１
４７６頁；ｂ）Ｗａｎｇ Ｓ．−Ｗ．著（１９７３年）
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９５巻、１３８２頁；
ｃ）Ｌｕ Ｇ．ら著（１９８１年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．第４６巻、３４３３頁を参照］。これらの樹脂結合
アリールブロミドとホウ酸１とのパラジウム触媒した交
差カップリング反応（スズキ反応）を、実験に記載され
ている標準的手順に従って行って中間体ＩＩを生成した
（スズキカップリング反応については、Ｍｉｙａｕｒａ
Ｎ．およびＳｕｚｕｋｉ Ａ．ら著（１９９５年）Ｃ
ｈｅｍ．Ｒｅｖ．第９５巻、２４５７〜２４８３頁を参
照；固体支持体上でのスズキ反応の例については、Ｆｒ
ｅｎｅｔｔｅ Ｒ．およびＦｒｉｅｓｅｎ Ｒ．ら著
（１９９４年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第
３５巻、９１７７頁を参照）。水の存在下にＴＨＦ中で
ＮＢＳによりＩＩを臭素化（ＮＢＳによるチオフェンの
臭素化の例については、Ｋｅｌｌｏｇｇ Ｒ．Ｋ．ら著
（１９６８年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３３巻、１９
０２頁を参照）すると、対応するブロモチオフェンが得
られ、これを次にアリールホウ酸を用いるもう１つのス
ズキ反応に付して樹脂ＩＩＩが得られた。ＩＩＩをＢｒ
_２ＰＰｈ_３と反応させて対応するブロモ樹脂ＩＶを得
（（１９６４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第８６
巻、９６４頁を参照）；ＩＶを次に、求核試薬（チオー
ル、アミン、フェノールおよびホウ酸等）で処理して樹
脂Ｖを得、これをＴＦＡで分解して、対応するカルボン
酸Ｉａ（Ｗａｎｇ樹脂）、またはＭｅＭｇＢｒで分解し
て対応するジメチルカルビノールＩｂを得た。

【０２８８】

【化１３６】

【０２８９】方法２： 溶液合成のための手順は、各中間体を精製し特徴付けし
た以外は固相合成のために記載したものと同様である。
さらに、既知の文献手順によりヘック（Ｈｅｃｋ）カッ
プリング反応（中間体ＶＩ〜ＶＩＩから）を行った（ヘ
ック反応については、ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ Ａ．およ
びＭｅｙｅｒ Ｆ．Ｅ．ら著（１９９４年）Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．第３３巻、２
３７９頁を参照）。中間体ＶＩＩをＢｒ_２ＰＰｈ_３と反
応させて対応するブロミドを得る、またはＴＨＦ中のＭ
ｓＣｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて
対応するメシレートを得、これを次に求核試薬と反応さ
せて生成物Ｉｃを得る、または、ＶＩＩを酸性ＯＨ基を
有する化合物とミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ）反応条
件下に反応（Ｈｕｇｈｅｓ Ｄ．Ｌ．著（１９９６年）
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐ
ｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．第２８巻、１２７〜１６
４頁を参照）させて生成物ＩＤを得た。

【０２９０】

【化１３７】

【０２９１】本発明を、以下の非限定的実施例により説
明するが、特記しない限り、全ての操作は室温または周
囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行い；減
圧（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨ
ｇ）下において６０℃までの浴温でロータリエバポレー
ターを用いて溶媒を蒸発させ；反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間は説明
のためだけに示され；融点は訂正されず、‘ｄ’は分解
を示し；与えられた融点は前述のように調製された材料
について得られたものであり；多形により幾つかの製剤
において異なる融点を有する材料が単離され；全ての最
終生成物の構造および純度を、ＴＬＣ、質量分析、核磁
気共鳴（ＮＭＲ）分光分析または微量分析データの少な
くとも１つにより推定し；収率は説明のためのみに提示
し；ＮＭＲデータが与えられた場合、それは主要診断プ
ロトンについてのδ値の状態であり、内部標準としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えら
れ、指示された溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００
ＭＨｚで決められる；信号形状について用いられる従来
の略号は、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは
多重線、ｂｒはブロード等であり、さらに「Ａｒ」は芳
香族信号を意味し；化学的符号は通常の意味を有し；次
の略号も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．
（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ
（ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラ
ム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ
（当量）。

【０２９２】以下の実施例番号は前記実施例番号（１〜
１１７）に対応する。以下に記載または説明しない先に
列挙した実施例は、文献記載方法および／またはここに
開示された方法の組み合わせにより製造することができ
る。

【０２９３】以下の略号は示された意味を有する。

【０２９４】Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ｃＡＭＰ＝環状アデノシン−３’，５’−一リン酸 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン ＧＳＴ＝グルタチオントランスフェラーゼ ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸 ＭＰＰＭ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩・６
Ｈ_２Ｏ Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ_２Ｍｅ ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＳＡＩＤ＝非−ステロイド性抗炎症薬 ｏ−Ｔｏｌ＝オルト−トリル ＯＸＯＮＥ^（Ｒ）＝２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２Ｓ
Ｏ_４ ＰＢＳ＝リン酸塩緩衝塩水 ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロメート ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート ＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼ Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ体 ＳＡＭ＝アミノスルホニルまたはスルホンアミドまたは
ＳＯ_２ＮＨ_２ ＳＰＡ＝シンチレーション近位アッセイ ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Ｔｈ＝２−または３−チエニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子 Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル

【０２９５】アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃ−ブチル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル

【０２９６】投与量略号 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝１日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日４回 ｔｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日３回

【０２９７】以下の図式は、実施例の記載において参照
される中間体を示す。

【０２９８】

【化１３８】

【０２９９】

【化１３９】

【０３００】

【化１４０】

【０３０１】実験 実施例２：３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）フェニル］−５−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］チオフェン 臭化物１６（２５７ｍｇ）、ホウ酸リチウム２−（４−
Ｎ−メチルピペラジノ）ピリジン−５−トリメチル塩
（６５７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ）をＤ
ＭＥ／Ｈ_２Ｏ中に含む混合物を８００℃で一晩加熱し、
通常法により処理した。粗生成物を、フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％Ｍ
ｅＯＨで溶離することにより表記化合物（８０ｍｇ）を
白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３０２】実施例９、１７、２０および２４で、同様
に調製を行った。

【０３０３】実施例３：３−（４，６−ジメチルピリミ
ジン−２−イル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［３−（４
−ピリジロキシ）フェニル］チオフェン 実施例２６の化合物（４８ｍｇ）、４−クロロピリジン
（３１ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ）をＤＭＡＣ
中に含む混合物を、３時間加熱還流し、室温まで冷却し
た。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。酢酸エチル：ヘキサン４：１で溶離して表記
化合物（３６ｍｇ，収率６４％）を白色固形物として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３０４】実施例４および１０の調製は同様に行っ
た。

【０３０５】実施例８：２−（４−カルボキシフェニ
ル）−５−（−３，４−ジメトキシフェニル）−３−
（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチル
チオフェン 工程１． 中間体２の調製： ４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中に含む溶液に、ホウ酸１
（２．３７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）
_４（３４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３
（２Ｍ，７．５ｍＬ）を添加し、混合物をＮ_２流下に５
分間、脱酸素し、次に８０℃で５０分間加熱した。室温
まで冷却した後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、水、ブラ
インで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次に、燒結した漏斗
を通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで
溶離）により精製して中間体２（２．７ｇ，１００％）
を黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）：δ８．０７（ｄ，２Ｈ），７．５６
（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，
１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２
Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），１．４０（ｔ，３
Ｈ）。この手順は、標準的溶液中スズキカップリング反
応条件と呼ばれる。

【０３０６】工程２． 中間体３への臭素化： 中間体２（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）中に含む溶液に、０℃でＮＢＳ（３．５６ｇ，２０
ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃
で３０分間撹拌し、過剰の５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で
クエンチした。次に、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０
％酢酸エチルで溶離）により精製し、エーテルおよびヘ
キサンから再結晶して３．２４ｇ（収率９５％）の臭化
物３を白色結晶性固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０６（ｄ，２Ｈ），
７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６
１（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．７５
（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。

【０３０７】工程３． 中間体４の調整： 臭化物３（６１０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ
（８ｍＬ）中に含む溶液に、３，４−ジメトキシフェニ
ルホウ酸（３９１ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）（Ｙｏｋｏ
ｅ，Ｉら著，（１９８９年）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．第３７巻，５２９頁を参照）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮａ
_２ＣＯ_３（１ｍＬ，２Ｍ）を添加し、混合物を窒素蒸気
下に５分間、脱酸素し、４時間加熱還流し、次に室温ま
で冷却し、水で希釈した。次に、混合物を酢酸エチルで
抽出（３回）し、抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮して粗生成物を
得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
５０％酢酸エチル）により精製し、酢酸エチルおよびヘ
キサンから再結晶して化合物４（０．６５ｍｇ，収率９
１％）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ），
７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２
５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ），７．００
（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，
１Ｈ，ＯＨ），４．３７（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３
Ｈ）。

【０３０８】工程４． 中間体５の調製： 化合物４（４６１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（６ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＢｒ_２ＰＰｈ_３
（５８６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室
温まで温め、Ｎ_２雰囲気下に３０分間撹拌した。次に、
この溶液に、４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミ
ジン（３２５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加し、得られる
溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％酢酸
エチル）で精製して化合物５（６６３ｍｇ、収率９１
％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ８．１１（ｄ，２Ｈ），
７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２
５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ），６．９９
（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，
２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３
Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

【０３０９】工程５． 加水分解： 化合物５（２１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＬｉ
ＯＨ（１．２３ｍＬ，１Ｍ）をジオキサン（５ｍＬ）中
に含む混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却
し、水および酢酸で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過および濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよび
ヘキサンから結晶して表記化合物を白色粉末固形物（１
８９ｍｇ，収率９４％）として得た。融点２３８．８
℃。

【０３１０】別の方法： 工程１． 中間体６の調製：臭化物３（１１１ｍｇ，
０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に含む
溶液に０℃でＢｒ_２ＰＰｈ_３（２２７ｍｇ，０．５４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２雰囲気下に０℃で１時
間撹拌した。溶液に、４，６−ジメチル−２−メルカプ
トピリミジンをＤＭＦ（１Ｍ，０．５４ｍＬ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（９３μＬ）中に含む溶液を
添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗い、Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチ
ル）により精製して化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ８．１１（ｄ，２
Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），
６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３
９（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３６
（ｔ，３Ｈ）。

【０３１１】工程２． 中間体５の調製：前記工程から
の臭化物６を、化合物４の調製に用いられたのと同様の
方法で３，４−ジメトキシフェニルホウ酸反応させて化
合物５を得た。

【０３１２】実施例２７、３２、３４、３９、４２、４
４、４９、５２、５４、５８、５９、６３、７３、８４
および１０１の化合物を、前述と同様の技術により調製
した。

【０３１３】実施例１３：５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）フェニル］チオフェン 化合物５（１．３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶
液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（１０．３ｍＬ，ＴＨＦ／ト
ルエン中の１．４Ｍ）を添加し、溶液を室温で３０分間
撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸
エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、ブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を
濃縮して黄色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィーによりヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離するこ
とにより精製した。表記化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘ
キサンから、淡黄色薄片状固形物（１．２ｇ，収率９５
％）として結晶化した。融点７１．５℃。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），．４７（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．
９７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，
６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【０３１４】実施例３８、７４および７６の化合物を同
様にして調製した。

【０３１５】実施例１８：５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシシクロブ
チル）フェニル］チオフェン 工程１． ４−トリエチルシリルフェニルホウ酸（Ｋａ
ｕｆｍａｎｎら著，（１９８７年）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．
第１２０巻，９０１頁を参照）の単鍋調製： ｐ−ジブロモベンゼン（１１．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃でｎ−
ＢｕＬｉ（２０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を２分間か
かって添加し、混合物を−７８℃で２分間撹拌した。Ｔ
ＭＳＣｌ（６．３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を一度に添加
し、得られる混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ｎ
−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ）を再び２分間かかって添加し、
−７８℃で１０分間撹拌し、続いてホウ酸トリイソプロ
ピル（１３ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を素早く添加し、混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで暖め、水、Ａ
ｃＯＨ（２．５当量）でクエンチし、次に、酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、水で洗
い、濃縮して表記化合物９ｇを白色固形物として得、こ
れをヘキサンからさらに再結晶して灰白色粉末を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ
７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１
１［ｓ，２Ｈ，Ｂ（ＯＨ）_２］，０．２５（ｓ，９
Ｈ）。

【０３１６】工程２． 中間体１０の調製： 工程１からのホウ酸（４．９６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）
を標準的スズキカップリング条件下に２−ブロモ−３−
ヒドロキシメチルチオフェン（４．７ｇ，２４．３ｍｍ
ｏｌ）と反応させて中間体１０を収率７３％で得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．
６２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３９
（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，
２Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），０．２９（ｓ，
９Ｈ）。

【０３１７】工程３． 中間体１１の調製： ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１０（４．６ｇ，１７．
５ｍｍｏｌ）を室温でＮＢＳ（６．２５ｇ）により２時
間処理し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、次に酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗い、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチ
ルで溶離）により精製して５．４２ｇ（収率９０％）の
臭化物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセ
トン−ｄ_６）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４９
（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，
２Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），０．２９（ｓ，
９Ｈ）。

【０３１８】工程４． 中間体１２の調製： 臭化物１１（２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を標準的スズキ
カップリング反応条件下に３，４−ジメトキシフェニル
ホウ酸（１．２８ｇ，７ｍｍｏｌ）と反応させて、中間
体１２（２．２ｇ，収率９４％）を白色固形物として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：
δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．
４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０
（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．６３
（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），０．３０（ｓ，
９Ｈ）。

【０３１９】工程５． 中間体１３の調製： 化合物１２（１．４１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を、室温
にてＩＣｌの溶液（８．８５ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中１
Ｍ）で１時間処理し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチ
した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、抽出液を濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
４０％酢酸エチル、１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し
てヨウ化物１３（１．３ｇ，収率８１％）を淡褐色固形
物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン
−ｄ_６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１
Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），
７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．
５９（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【０３２０】工程６． 中間体１４の調製： ヨウ化物１３（１ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ
_２中に含む溶液にＢｒ_２ＰＰｈ_３（１．１２ｇ，２．６
５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し
た。４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（６
１９ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（１．５４ｍＬ）を導入し、混合物を室温で
１時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して化合
物１４（１．２８ｇ，収率１００％）を淡黄色固形物と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ
_６）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１
Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），
７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．
９０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，
６Ｈ）。

【０３２１】工程７． ヨウ化物１４（６８ｍｇ）およ
びシクロブタノン（２０μＬ）をエーテル（２ｍＬ）お
よびＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む−１００℃に冷却された
溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．１１ｍＬ）を添加し、混合物
を−７０℃まで暖め、水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し
て表記化合物（５２ｍｇ，収率８５％）を白色固形物と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３２２】実施例２５、３６および６１の化合物を同
様に調製した。

【０３２３】実施例２１：５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−２−（４−メチルチオフェニル）チオ
フェン 工程１． 中間体７の調製： チオアニソリル−４−ホウ酸（２．２ｇ，１３ｍｍｏ
ｌ）（Ｓａｎｔｕｃｃｉら著，（１９５８年）Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第８０巻，１９３頁を参照）、
２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルチオフェンＴＨＰエ
ーテル（３ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４（３７４ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）およびＮ
ａ_２ＣＯ_３（６．５ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＦ（３３ｍＬ）
中に含む混合物を、Ｎ_２流下に脱酸素し、一晩加熱還流
し、通常の方法で処理した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により
精製して３．２６ｇのカップリング生成物７を得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．
４９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５
（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｔ，
１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１
Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），
２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．４０（ｍ，６
Ｈ）。

【０３２４】工程２． 中間体８の調製： 工程１からの生成物を５０ｍＬのＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ
（４／１）に溶解し、３時間加熱還流し、室温まで冷却
した。次に、混合物にＮＢＳ（４．５３ｇ）を添加し、
得られる溶液を室温で２時間撹拌し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ
_３でクエンチし、次に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ
_４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％エタノール）
により精製して１．８ｇのスルホキシド８を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ７．７
８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．２８
（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｂ
ｔ，１Ｈ，ＯＨ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。また、スズ
キカップリング反応条件下にホウ酸１と４−ブロモチオ
アニソールとの反応から同じ化合物を調製し、得られた
生成物を既述したのと同様の方法で臭素化した。

【０３２５】工程３． 中間体９の調製： スルホキシド８（１．８ｇ，６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ
_２（４０ｍＬ）中に含む溶液に、室温でＢｒ_２ＰＰｈ_３
（５．０８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
で１時間撹拌した。次に、この混合物に４，６−ジメチ
ル−２−メルカプトピリミジン（２．５２ｇ，１８ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍ
Ｌ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹
拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
により精製して化合物９を白色固形物（２．３ｇ，収率
８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ア
セトン−ｄ_６）：δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，
１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３
Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。

【０３２６】工程４． 化合物９（７００ｍｇ，１．６
ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（３５
０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５
５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１
ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中に含む混合物を、２
時間加熱還流し、通常のように処理した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エ
チル）により精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結
晶後に表記化合物（７１１ｍｇ，収率９０％）を黄固形
物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３２７】実施例４，７，１５，２４および２８の化
合物を、同様に、中間体９を適当なホウ酸と反応させ、
さらに変性することにより調製した。

【０３２８】実施例２６： ３−（４，６−ジメチルピ
リミジン−２−イル）チオメチル−２−［４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−
ヒドロキシフェニル）チオフェン 工程１． 中間体１５の調製： 化合物２（４ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液
に、０℃でＮ_２雰囲気下にＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＭｅ
ＭｇＢｒ（５１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、得られ
る混合物をその温度で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）
で精製して３ｇ（７９％）の生成物１５を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６０
（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２
Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．０５（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。

【０３２９】工程２． 中間体１６の調製： 化合物１５（３．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解
し、０℃に冷却した。溶液にＮＢＳ（４．３ｇ）および
Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌
し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＮａＨＣＯ_３でクエンチし、
酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製
して臭化物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
アセトン−ｄ_６）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４４
（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，
２Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．１０（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

【０３３０】工程３． 中間体１７の調製： 臭化物１６（２．６ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＭｓＣ
ｌ（０．５４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン
（１．３３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌
した。４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン
（１．３６ｇ）を添加し、続いてジイソプロピルエチル
アミン（３．６３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさら
に１５分間撹拌し、次に室温で２０分間撹拌した。減圧
下に濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマト
グラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製
した。このように得られた化合物１７（２．８ｇ，収率
８２％）は白色固形物として存在する。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．６４（ｄ，
２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），
４．１０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．３１（ｓ，６Ｈ），
１．５４（ｓ，６Ｈ）。

【０３３１】工程４． 実施例２６： 臭化物１７（９８３ｍｇ）、３−アリロキシ−フェニル
ホウ酸（６２３ｍｇ、３−ブロモフェノールアリルエー
テルをｎ−ＢｕＬｉおよびホウ酸トリイソプロピルと反
応させることにより調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８１
ｍｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．３ｍＬ，２Ｍ）をＤＭ
Ｅ（５ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲気下に脱酸素
し、次に一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、
通常のように処理した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解さ
れた粗生成物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８５ｍｇ）およ
びピロリジンを添加し、混合物を窒素雰囲気下に脱気
し、１時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ
で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。このように得られ
た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘ
キサン／酢酸エチル）により精製して表記化合物を白色
固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。

【０３３２】実施例３５：２−（４−カルボキシフェニ
ル）−５−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオメチルチオフェン 工程１． ３−ヒドロキシメチルチオフェン−２−ホウ
酸（１）の調製： ２−（ジヒドロキシボラニル）チオフェン−３−カルボ
キサルデヒド（チオフェン−３−カルボキサルデヒドジ
メチルアセタールから改良された文献手順により調製：
Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．ら著（１９６７年）Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．第２１巻，２１５１頁を参
照）（３．３４ｇ，０．２１４ｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で窒素雰囲気下にＮ
ａＢＨ_４（０．８１ｇ，０．２１ｍｏｌ）を少しずつ１
０分間で添加した。０℃で３０分間撹拌後、混合物を水
およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。１Ｎ
ＨＣｌでｐＨを５〜６に調節し、混合物を酢酸エチル
（５×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を蒸発させて表記
化合物を白色粉末状固形物（３．５ｇ，１００％）とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６
＋１滴のＤ_２Ｏ）：δ７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０３
（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。生成物を、分解
を避けるために窒素雰囲気下に−２０℃に維持した。

【０３３３】工程２． 樹脂Ｂの調製：化合物１とポリ
マー結合（ワング（Ｗａｎｇ）樹脂）４−ブロモベンゾ
エート（樹脂Ａ）との反応： その樹脂（６．１６ｇ，５．３ｍｍｏｌ，０．８６ｍｍ
ｏｌ／ｇ負荷）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む懸濁液
に、ホウ酸１（１．６７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ＰＰｈ_３）_４（１８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およ
びＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液，５．３ｍＬ）を添加し、混
合物を窒素流下に５分間穏やかに撹拌しつつ脱酸素し、
次に窒素雰囲気下に８５℃で一晩加熱した。混合物を熱
いうちに濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２
Ｏ（３×）、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（２×）およびＭ
ｅＯＨ（３×）で順次洗い、窒素流下に４８時間乾燥し
て樹脂Ｂを得た。

【０３３４】工程３． 樹脂Ｃの調製： 樹脂ＢをＴＨＦ６０ｍＬ中に懸濁させ、０℃に冷却し
た。ＮＢＳ（１．９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、
続いてＨ_２Ｏ１ｍＬを添加し、混合物を室温で１１．５
時間暖め、濾過した。次に、樹脂をＴＨＦ（３×）、Ｄ
ＭＦ（３×）、ＴＨＦ（２×）およびＭｅＯＨ（３×）
で洗い、窒素雰囲気下に乾燥し、次に減圧下に乾燥して
樹脂Ｃを得た。

【０３３５】工程４． ３−シクロペンチロキシ−４−
メトキシフェニルホウ酸の調製： ４−ブロモ−２−シクロペンチロキシ−１−メトキシベ
ンゼン（３．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）（Ｍｅｙｅｒ，
Ａ．Ｉ．ら著，（１９９３年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
第５８巻，３６頁を参照）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含
む溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ，ヘキ
サン中２．４Ｍ）を２分間かかって添加し、得られる溶
液を−７８℃で５分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピ
ル（３ｍＬ）を１度に添加し、混合物を−７８℃で２０
分間撹拌し、室温まで暖め、水および酢酸エチル（０．
７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下に濃縮して白色固形
物を得、これを濾過した。白色固形物を水で２回洗い、
減圧下に乾燥して表記化合物（２．６４ｇ，収率８９
％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，アセトン−ｄ_６＋１滴のＤ_２Ｏ）：δ７．４４〜
７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．８
０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．９０〜
１．５０（ｍ，８Ｈ）。

【０３３６】工程５． 樹脂の調製：固体担体上でのス
ズキカップリング反応のための一般的手順 樹脂Ｃ（２．７６ｇ）、３−シクロペンチロキシ−４−
メトキシ−フェニルホウ酸（１．５６ｇ，６．６ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７ｍｇ，０．０６６ｍｍ
ｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ，３ｍＬ）をＤＭＦ
（２７ｍＬ）中に含む懸濁液を、窒素流下に５分間脱酸
素し、次に７時間加熱還流し、７０ｍＬフリットポリプ
ロピレン管内に注いだ。溶媒を、窒素流でフラッシング
して除去し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ
（３×）、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（２×）およびＭｅ
ＯＨ（３×）で順次洗い、次に窒素雰囲気下に一晩乾燥
して樹脂Ｄ２．９ｇを得た。

【０３３７】工程６． 樹脂Ｅの調製：ＣＨ_２ＯＨから
ＣＨ_２Ｂｒへの転化： 樹脂Ｄ（２．９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に
含む懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、Ｂｒ_２ＰＰｈ
_３（１．５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
穏やかに撹拌しつつ室温まで暖め、次に濾過した。残渣
樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）、ＴＨＦ（３×）、酢酸
エチル（２×）およびエーテル（３×）で洗い、減圧下
に乾燥して樹脂Ｅを得た。

【０３３８】工程７． 最終生成物： テフロン^ＴＭ製止め栓を備えた５ｍＬフリットポリプロ
ピレン管内における樹脂Ｅ（５０ｍｇ）をＤＭＦ（０．
５ｍＬ）中に含む懸濁液に、４，６−ジメチル−２−メ
ルカプトピリミジンをＤＭＦ（２００μＬ、１Ｍ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）中に含む溶
液を添加し、混合物を室温で１時間振とうした。溶媒を
排出し、残渣をＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（３×）、Ｍｅ
ＯＨ（３×）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗い、得ら
れる樹脂を次にＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＴＦＡ（５％硫化
ジメチルを含む）１ｍＬで３０分間処理した。液体を丸
底フラスコに排出し、残留樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）
で洗い、再びフラスコに排出した。揮発分を蒸発させて
表記化合物を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：表
１参照。

【０３３９】実施例２７、８２、８３、８６、９４、９
５、９６、９７、１００、１０２、１０３、１０４、１
０８、１１４、１１５および１１６の化合物を同様にし
て調製した。

【０３４０】実施例１４、４０、４３、４８、５０、７
８、８０、８１、８５、８７、８９および９０の化合物
を、分解以外は実施例３５で記載されたものと同様の手
順により、対応するポリマー（メリーフィールドまたは
ワング樹脂）結合臭化物から合成した。分解は、ＴＨＦ
中のＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ，２０
当量）を用いて室温で２〜１２時間行い、フリットポリ
プロピレンレザーバを通して濾過した。濾液をＮＨ_４Ｃ
ｌ（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。粗生成物を分取ＴＬＣで精製した。

【０３４１】実施例１０６：５−（４−カルボキシフェ
ニル）−２，３−ビス（（３−シクロペンチロキシ−４
−メトキシ）フェニル）チオフェン 工程１． ホウ酸１８の調製： ３−トリメチルシリルチオフェン（１．５６ｇ）をＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴ
ＨＦ溶液（ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン１．６８ｍ
Ｌおよび２．４Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ４．６ｍＬから予め調
製）をカニューレを介して添加し、得られる溶液を−７
８℃で１０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、再び−
７８℃に冷却した。

【０３４２】ホウ酸トリイソプロピル（１．３７ｍＬ）
を添加し、−７８℃で１時間撹拌し、室温で３０分間撹
拌した。次に混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ヘキサンと
Ｈ_２Ｏとに分けた。水相を酢酸でｐＨ５まで酸性化し、
酢酸エチルで抽出した（３×）。抽出液を濃縮し、粗生
成物をアセトン／Ｈ_２Ｏから再結晶して化合物１８
（１．４１ｇ）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ７．７９（ｍ，
２Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），０．２５（ｓ，９
Ｈ）。

【０３４３】工程２． 中間体１９の調製： ４−ブロモ安息香酸エチル（４６０ｍｇ）、ホウ酸１８
（５００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３．５ｍｇ）お
よびＰＰｈ_３（３２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥ
ｔ_３Ｎ（３ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で一晩加熱し、
室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、エーテル（３
×）で抽出した。抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精
製して化合物１９（５８４ｍｇ）を黄色油状物として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ
８．０２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４
２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．３７
（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．２８（ｓ，
９Ｈ）。

【０３４４】工程３： 中間体２０の調製： 化合物１９（４７０ｍｇ）、ＮＢＳ（５５０ｍｇ）およ
びＡｃＯＨ（１ｍＬ）をＴＨＦ中に含む溶液を、２時間
加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ
_３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃
縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して化合物２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．
５３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６
（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。

【０３４５】工程４． 化合物２０（３０３ｍｇ）、３
−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニルホウ酸
（３７３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ）およ
びＮａ_２ＣＯ_３（０．８ｍＬ，２Ｍ）をＤＭＥ（７ｍ
Ｌ）中に含む混合物を、Ｎ_２雰囲気下に脱酸素し、５時
間加熱還流し、通常の方法で処理した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製したが、化合物２
１を純粋な状態で得ることはできなかった。その結果、
化合物２１（１８０ｍｇ）を含むフラクションを、ジオ
キサン（１ｍＬ）および、ＬｉＯＨ一水和物（４６ｍ
ｇ）を含むＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃
で２時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢
酸エチル，５％エタノール）により精製して表記化合物
を得た。融点：表１参照。

【０３４６】実施例１１０：３−（３−シクロペンチロ
キシ−４−メトキシ）ベンジル−２−［４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−ピ
リジン−１−イル）チオフェン 工程１． 樹脂Ｆの調製： 樹脂Ｃ（４．３ｇ）、リチウムピリジン−３−トリメチ
ルボロネート（１．８１ｇ）（Ｆｉｓｃｈｅｒら著，
（１９７４年）Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙ
ｓ−Ｂａｓ第９３巻，２１頁を参照）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４（１９９ｍｇ）をＤＭＥ（３２ｍＬ）およびＨ
_２Ｏ（４ｍＬ）中に含む懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下に５分
間脱酸素し、次に一晩加熱還流した。混合物を濾過し、
残渣をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３×）、ＴＨ
Ｆ（２×）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）およびＭｅＯＨ（３
×）で洗い、減圧下に乾燥して樹脂Ｆを得た。

【０３４７】工程２． 樹脂Ｇの調製： 樹脂Ｆ（４．３ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に含
む懸濁液にＢｒ_２ＰＰｈ_３（２．１８ｇ）を添加し、懸
濁液を室温で１時間撹拌し、濾過した。残渣をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（２×）、酢酸
エチル（２×）およびエーテル（２×）で洗い、次に減
圧下に乾燥して樹脂Ｇを得た。

【０３４８】工程３． 樹脂Ｇ（９６ｍｇ）、３−シク
ロペンチロキシ−４−メトキシ−フェニル安息香酸（５
４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４ｍｇ）およびＣ
ｓＦ（７０ｍｇ）の混合物をＮ_２雰囲気下に５分間脱酸
素し、８０℃で２時間加熱した。混合物を熱いうちに濾
過し、残渣をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３
×）、ＤＭＦ、ＴＨＦ（２×）およびＭｅＯＨ（３×）
で洗い、次に減圧下に乾燥した。乾燥した樹脂をＴＨＦ
（１ｍＬ）中に懸濁させたところへ、ＭｅＭｇＢｒ（１
ｍＬ，ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を添加し、混合物
を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をＴＨ
Ｆ／Ｈ_２Ｏ（４：１）で２回洗った。濾液および洗浄溶
液を併せ、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、酢酸エ
チル（３×）で抽出した。抽出液を濃縮し、残渣を分取
ＴＬＣにより精製して表記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ：表１参照。

【０３４９】生物学的活性を決めるためのアッセイ ＰＤＥ ＩＶａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞
系の確立 プロスタサイクリン受容体を安定に発現すると共に、前
述のようにＧ４１８選択下に成長（Ｙ．Ｂｏｉｅら著，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．：２６９巻，１２１７３頁〜
１２１７８頁，１９９４年）させたＣＨＯ−Ｋ１細胞
を、アルファＭＥＭ培地；１０％熱不活性化ウシ胎児血
清（ＦＢＳ）；１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプト
マイシン；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４；および
５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（完全培地）を含むＴ−１
７５フラスコ（Ｇｉｂｃｏ，バーリントン、バーモント
州）内に１．７５×１０^６細胞／１７５ｃｍ^２の密度で
置いた。細胞をインキュベーター内に５％ ＣＯ_２とし
て３７℃で２４時間置いた。次に、細胞を、暖められた
滅菌リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗い、Ｏｐｔｉ−Ｍ
ＥＭ中の２μｇ／ｍｌＤＮＡおよび９μｇ／ｍｌリポフ
ァクトアミン試薬と、５％ＣＯ_２として３７℃でインキ
ュベートした。インキュベーション溶液を２０％ＦＢＳ
を含むＯｐｔｉ−ＭＥＭで１：２で希釈し、一晩インキ
ュベートした。一晩のインキュベーションに続いて、培
地を５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを含む完全培
地に置き換えた。コロニーを同定し、Ｔ−１７５フラス
コ内で更なる特徴付けのために成長させた。

【０３５０】全細胞ｃＡＭＰ含量の測定 ５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンと共に完全培地を含
むＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０^６細胞／１７５ｃｍ^２の密度
で置いた。フラスコを、５．０％ＣＯ_２として３７℃で
７２時間インキュベーター中に維持した。培地を換え、
細胞を一晩成長させた。細胞を洗い、０．５ｍＭ ＥＤ
ＴＡを含むＰＢＳを用いてプレートから分離した。細胞
ｃＡＭＰ含量を、細胞懸濁液を１５０ｇで１０分間遠心
分離することにより測定し、ハンクス（Ｈａｎｋｓ）緩
衝塩溶液中に細胞を０．２×１０^６細胞／ｍｌの密度で
再び懸濁させた。細胞を室温で１５分間、予めインキュ
ベートし、次に１０μＭプロスタグランジンＩ_２（ＰＧ
Ｉ_２）および指示された化合物と共にさらに１０分間イ
ンキュベートした。基本ｃＡＭＰ水準を、０．１％ＤＭ
ＳＯ中で細胞をインキュベートすることにより決めた。
インキュベーションは、さらなるＨＣｌ（最終濃度０．
１Ｎ）で終了させ、細胞を以下のようにｃＡＭＰについ
て測定した。

【０３５１】全細胞ｃＡＭＰ含量の決定は、１００μｌ
再構成ウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ血清を、１００μｌ
の全細胞反応液または既知のｃＡＭＰ標準および３００
ｐｍｏｌの^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥと一緒に、Ｓｃ
ｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^ＴＭウエル（最終体積３００μｌ）
内において室温で１８時間インキュベートすることによ
り行った。合計ｃｐｍ（Ｂ_０）を、ｃＡＭＰ標準のサン
プルの不存在下に決めた。次に、反応混合物をウエルか
ら吸い出し、個々のウエルを、１０〜９９９のウインド
ウが開いているＢｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６０００ＳＣに
おいて１分間カウントした。データは、％Ｂ／Ｂ_０＝
［（標準またはサンプルｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／
（Ｂ_０ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）］×１００として表し
た。非特異的ｃｐｍは、ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^ＴＭウ
エル内において、アッセイ緩衝液（５０ｎＭ酢酸塩；ｐ
Ｈ５．８）を用いて^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥのみを
インキュベートすることにより決めた。全ての決定は、
３回行った。

【０３５２】白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 本発明の化合物の細胞内ｃＡＭＰへの効果を、ヒト好中
球およびモルモット好酸球を用いて調べた。ヒト好中球
は末梢血から分離し、ジヒドロサイトカラシンＢおよび
試験化合物と共に１０分間インキュベートし、次に、Ｆ
ＭＬＰで刺激した。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹
腔内注射により予め処理しておいた動物の腹腔洗浄によ
り集めた。好酸球を、腹腔滲出液から分離し、イソプレ
ナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした。両
方の細胞型について、懸濁液をインキュベーションの終
了時に遠心分離し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁
し、１０分間沸騰させてから、特異的放射免疫測定（デ
ュポン）によりｃＡＭＰを測定した。

【０３５３】本発明による最も強力な化合物は、０．１
ｎＭ〜１μＭの濃度で好中球および／または好酸球中の
ｃＡＭＰの濃度依存上昇を誘発した。

【０３５４】ヒト全血アッセイ 新鮮な血液を、健康ボランティアからの静脈穿刺により
ヘパリン添加管内に集めた。これらの被検者は、明らか
な炎症症状は有しておらず、血液採取の前の少なくとも
４日間はＮＳＡＩＤを採取していなかった。５００μＬ
のヒトの血液を、最初に３７℃で、２μＬのＤＭＳＯ
（ビヒクル）または２μＬの試験化合物と共に予めイン
キュベートし、最終濃度は１００μＭまでとして行っ
た。１５分後、血液を、１μｇ／ｍｌのリポポリサッカ
リド（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ，Ｅ．ｃｏｌｉ
からの＃Ｌ−２６３０、血清型０１１１：Ｂ４；０．１
％ ｗ／ｖ ＢＳＡ／ＰＢＳ中に希釈）と共に３７℃で
２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベー
ション終了時に、血液を、さらに、さらなる量のＬＰＳ
（最終濃度：１μｇ／ｍｌ）と共に３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。これに続いて、１μＭのｎ−ホルミ
ル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆ−ＭＬＰ）（Ｓｉｇｍ
ａ Ｃｈｅｍ製、Ｆ−３５０６、１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ
／ＰＢＳ中に希釈）と共に３７℃で１５分間インキュベ
ーションした。血液を直ちに、３３００ｒｐｍにて４℃
で１０分間遠心分離して血漿を得た。血漿をＰＢＳ中に
希釈し、市販のＥＬＩＳＡ キット（Ｃｉｓｔｒｏｎ
製）を用いてＴＮＦ−αについてアッセイした。さらな
る血漿をメタノールで脱タンパクし、上澄みを、市販の
ＥＩＡ キット（Ｃａｙｍａｎ製）を用いてＬＴＢ_４に
ついてアッセイした。

【０３５５】本化合物は、１ｎＭ〜５μＭのＩＣ_５０値
を示した。

【０３５６】ヒト単球細胞アッセイ 新鮮な血液を、健康な志願者から静脈穿刺により集め
て、抗凝固剤として０．１３Ｍクエン酸ナトリウムを含
む管内に入れた（最終濃度：血液中に１０％ｖ／ｖ）。
血液を等量のＰＢＳで希釈し、半体積の組織塊（ｈｉｓ
ｔｏｐａｑｕｅ）の上に丁寧に乗せ（密度１．０７
７）、１４００ｒｐｍにて室温で３５分間遠心分離し
た。遠心分離後、血液と組織塊層との間に置かれた単核
細胞（単球およびリンパ球）の別の層を、移動ピペット
を用いて吸い出すことができた。単核細胞を、カルシウ
ムおよびマグネシウム非含有ＰＢＳ中で洗った。細胞ペ
レットを、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ製）
完全培地（ストレプトマイシン／ペニシリンおよびＨＥ
ＰＥＳ緩衝液を含む）中に、１×１０^６細胞／ｍｌの細
胞密度で再び懸濁させた。単核細胞２００μｌを、１％
または２５％熱不活性化ヒト血清の存在下に、ＤＭＳＯ
（ビヒクル）２μｌまたは試験化合物と、最終濃度が１
０μＭになるように混合した。１５分後、細胞をＬＰＳ
と共に最終濃度が１μｇ／ｍｌとなるようにして３７℃
で２０分間インキュベートした。インキュベーション期
間の終了時に、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する
ことにより上澄みを得、市販のＥＬＩＳＡ キット（Ｃ
ｉｓｔｒｏｎ製）を用いてＴＮＦ−αについてアッセイ
した。

【０３５７】本化合物は、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲の
ＩＣ_５０値を示した。

【０３５８】アレルゲン誘発気管支収縮の生体内阻害 ２００ｇのモルモットを、生理食塩水中のＡｌ_２Ｏ_３懸
濁液中の１００μｇ／ｍｌ卵白アルブミンで感作する。
この溶液の５００μｌを腹腔内注射し、さらに５００μ
ｌを６つの神経節領域に注射する（±７５μｌ／部
位）。次に、動物を４〜６週間閉じ込めた。実験の３０
分前、モルモットを試験化合物またはビヒクルで処理
し、１ｍｇ／ｋｇのマレイン酸メピラミンで処理する。
注射体積は体重１ｋｇ当り１ｍｇとする。

【０３５９】予備処理後、動物を、無麻酔無拘束モルモ
ットのための全体プレチスモグラフ内に置く。動物を、
生理食塩水中に１％の濃度で卵白アルブミンを含むエア
ロゾルで１分間攻撃する。肺機能の変化は、休止または
Ｐｅｎｈの増加の変化として検定される。Ｐｅｎｈは、
気管支収縮のマーカーであり以下のように定義される。

【０３６０】 Ｐｅｎｈ＝［（呼息時間／弛緩時間）−１］＊［（ピーク呼息流動／ピーク呼
息流動）］

【０３６１】結果は、対照実験で得られた反応に対する
Ｐｅｎｈ増加の阻害の百分率で表される。

【０３６２】ホスホジエステラーゼ活性の阻害を測定す
るためのＳＰＡ系ＰＤＥ活性アッセイプロトコール ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡ
ＭＰからのＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以
下のように９６ウエルプレートフォーマットでスクリー
ニングした。

【０３６３】９６ウエルプレートに３０℃で、試験化合
物（２μｌのＤＭＳＯ中に溶解）、すなわち［２，８−
^３Ｈ］アデノシン３，５’−環状リン酸（ｃＡＭＰ，１
００ｎＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５を含む基質緩衝液
１８８μｌを添加した。反応を、発現されｓｆ９細胞か
ら精製された、またはＣＨＯ−Ｋ１細胞から精製された
ヒト組換えＰＤＥ−ＩＶアイソザイム１０μｌの添加に
より開始した（量は、１０％までの生成物が３０℃で１
０分間で形成されるように制御した）。反応を、ＰＤＥ
−ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）１ｍｇの添加に
より１０分後に停止させた。発生した生成物ＡＭＰを、
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ９６−ウエルプレートカウンターに
おいて定量した。酵素の不存在下の信号を、バックグラ
ウンドとして決めた。１００％活性は、酵素およびＤＭ
ＳＯの存在下に検出された信号からバックグラウンドを
引いた値と定義した。阻害％を、それに従って計算し
た。ＩＣ_５０値は、標準的４パラメーター等式を用いて
１０点滴定の非線形回帰適合により概算した。

【０３６４】ＩＣ_５０値は、バキュロウイルス／Ｓｆ−
９発現系から生成されたヒト組換えホスホジエステラー
ゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タンパク
を利用して１００ｎＭ ｃＡＭＰを用いて決めた。本化
合物は、０．０１〜１０００ｎＭのＩＣ_５０値を有する
ことが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 409/14 409/14 417/14 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/4436 31/4436 31/497 31/497 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 マクドナルド，ドワイト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジルー，アンドレ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヤング，ロバート・エヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ペリエ，エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ルピヌ，カロル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (56)参考文献 特開 平１−186881（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−195070（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501919（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／38412（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 333/18 C07D 333/16 C07D 333/34 C07D 405/12 C07D 409/04 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉで示される化合物、またはその薬学
   的に許容できる塩： 【化１】 式中、 Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、キノリ
   ニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチアゾリル
   から選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまた
   はＣ_３シクロアルキルおよびＣＮで任意に置換されてい
   るＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキロキ
   シ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニルまたはＣ_３シクロア
   ルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニルまたはＣ_３シクロアル
   キルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロア
   ルキルまたはＣ_３フルオロシクロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＯ_２Ｃ_３シク
   ロアルキル、 ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＨ、 ｌ）−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ｍ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、 ｎ）テトラゾール−５−イル、または ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ； Ｒ^１は、−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２； ここで： Ｘ^１は、−ＣＨ_２−および Ｙ^１は、−Ｓ−； Ａｒ^２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、ナフチ
   ル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニルから選択
   される芳香族環であり、 １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３シクロアルキル、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ_３； Ｒ^２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル； Ｒ^３は、下記ａ）〜ｏ）から独立して選択される２個ま
   での置換基で任意に置換されているフェニル、ナフチ
   ル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはエチニルから
   選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシク
   ロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロ
   キシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシまたはＣ_３フルオロシ
   クロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 ｍ）Ｃ_１〜３アルキルで任意に置換されている１−ピペ
   ラジニル、 ｎ）４−モルホリニルまたは ｏ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^１は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジ
   ニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
   たはＣ_３シクロアルキル、または ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２
   Ｃ_３シクロアルキル、または ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、Ｃ
   _１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキルオキシ、Ｃ
   _１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、ま
   たはハロで任意に一置換されている−Ｓ（Ｏ）_２フェニ
   ル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｄ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキルまたは ｄ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、
   Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキルオキシ、
   Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチオ、
   またはハロで任意に一置換されているＣＯ−フェニル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択
   され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、
   または ｃ）フェニル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選
   択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル。
2. 【請求項２】 Ｒ^２は水素である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して
   選択される２個までの置換基で任意に置換されているピ
   リミジニルであり： １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキル
   オキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； 残りの置換基は請求項１のように定義される請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 下記のように置換基が定義される請求項
   １に記載の化合物： Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、キノリ
   ニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチアゾリル
   から選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ
   Ｏ_２Ｃ_３シクロアルキルおよびＣＮで任意に置換されて
   いるＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキロキ
   シ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニルまたはＣ_３シクロア
   ルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニルまたはＣ_３シクロアル
   キルスルホニル、 ｆ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシク
   ロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＯ_２Ｃ_３シク
   ロアルキル； Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているピリミジニルであ
   り、 １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロ
   キシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は水素であり、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｍ）から独立して選択される２個ま
   での置換基で任意に置換されているフェニル、ナフチ
   ル、ピリジニル、フリルまたはチエニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシク
   ロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロ
   キシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシまたはＣ_３フルオロシ
   クロアルキル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、 ｌ）−ＳＣＨ_２（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈま
   たは ｍ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−、 ２）−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または ３）結合 であり、 Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジ
   ニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
   たはＣ_３シクロアルキル、または ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２
   Ｃ_３シクロアルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＯ−Ｃ_３〜４シク
   ロアルキル； Ｒ^８は、下記ａ）〜ｂ）から選択され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択
   され、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル； および Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選
   択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_３〜５シクロアルキル。
5. 【請求項５】 下記のように置換基が定義される請求項
   １に記載の化合物： Ａｒ^１は、下記ａ）〜ｊ）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、キノリ
   ニル、ピリジニル、フリル、チエニルまたはチアゾリル
   から選択される芳香族環であり、 ａ）−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまた
   はＣＯ_２Ｃ_３シクロアルキルおよびＣＮで任意に置換さ
   れているＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキ
   ル、 ｂ）Ｃ_１〜３アルコキシまたはＣ_３シクロアルキロキ
   シ、 ｃ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルスルフィニルまたはＣ_３シクロア
   ルキルスルフィニル、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルスルホニルまたはＣ_３シクロアル
   キルスルホニル、 ｆ）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３フルオロア
   ルキルまたはＣ_３フルオロシクロアルキル、 ｇ）ハロ、 ｈ）−ＯＨ、 ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＯ_２Ｃ_３シク
   ロアルキル； Ｒ^１は−Ｘ^１−Ｙ^１−Ａｒ^２であり、 ここで： Ｘ^１−Ｙ^１は、ＣＨ_２Ｓであり、 Ａｒ^２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているピリミジニルであ
   り、 １）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル、 ２）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロ
   キシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ； Ｒ^２は、水素であり、 Ｒ^３は、下記ａ）〜ｋ）から独立して選択される２個ま
   での置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジニ
   ル、フリルまたはチエニルから選択され、 ａ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル、 ｂ）Ｃ_１〜３フルオロアルキルまたはＣ_３フルオロシク
   ロアルキル、 ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜６シクロアルキロ
   キシ、 ｄ）Ｃ_１〜３フルオロアルコキシまたはＣ_３フルオロシ
   クロアルコキシ、 ｅ）Ｃ_１〜３アルキルチオまたはＣ_３シクロアルキルチ
   オ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＮＯ_２、 ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、 ｊ）−ＮＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、 ｋ）−Ｘ^２−Ｙ^２−Ａｒ^３； ここで、 Ｘ^２は、 １）−ＣＨ_２−または ２）結合 であり、 Ｙ^２は １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−または ３）結合 であり、 Ａｒ^３は、下記１）〜２）から独立して選択される２個
   までの置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジ
   ニルまたはピリミジニルから選択され、 １）−ＯＨで任意に置換されているＣ_１〜３アルキルま
   たはＣ_３シクロアルキル、または ２）−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_３シクロアルキル； Ｒ^６およびＲ^７は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択さ
   れ、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル； Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２は、下記ａ）〜ｂ）から選択
   され、 ａ）水素または ｂ）Ｃ_１〜５またはＣ_３〜５シクロアルキル； Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して下記ａ）〜ｂ）から選択
   される： ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜４シクロアルキル。
6. 【請求項６】 下記化合物からなる群より選択される請
   求項１に記載の化合物： 【化２】
7. 【請求項７】 喘息の治療に用いるための、請求項１〜
   ６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）で示される化合
   物またはその薬学的に許容できる塩。