NO316881B1 - Tri-substituerte imidazoler med multippel-terapeutiske egenskaper, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Tri-substituerte imidazoler med multippel-terapeutiske egenskaper, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO316881B1
NO316881B1 NO960173A NO960173A NO316881B1 NO 316881 B1 NO316881 B1 NO 316881B1 NO 960173 A NO960173 A NO 960173A NO 960173 A NO960173 A NO 960173A NO 316881 B1 NO316881 B1 NO 316881B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorophenyl
pyridyl
alkyl
imidazole
propyl
Prior art date
Application number
NO960173A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960173L (no
NO960173D0 (no
Inventor
Jeffrey Charles Boehm
Paul Elliot Bender
Jerry Leroy Adams
Timothy Francis Gallagher
Peter William Sheldrake
Ravi Shanker Garigipati
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO960173L publication Critical patent/NO960173L/no
Publication of NO960173D0 publication Critical patent/NO960173D0/no
Publication of NO316881B1 publication Critical patent/NO316881B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører en ny gruppe av imidazolforbindelser, deres anvendelse
til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av cytokin-medierte sykdommer og farmasøytiske blandinger for bruk ved slik terapi.
TEKNIKKENS STAND
Interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor (TNF) er biologiske substanser som produseres av en rekke celler, som f.eks. monocytter eller makrofager. IL-1 har vist seg å mediere en rekke biologiske virkninger som antas å ha betydning ved immunregulering og andre fysiologiske tilstander, som f.eks. inflammasjon [se f.eks. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease. 6, 51 (1984)]. De utallige kjente biologiske virkninger av IL-1 inkluderer
aktiveringen av T-hjelperceller, induksjon av feber, stimulering av prostaglandin- eller kollagenase-produksjon, nøytrofil kjemotakse, induksjon av akuttfase-proteiner og suppresjon av jern-nivåene i plasma.
Det finnes mange sykdomstilstander hvor uvanlig høy eller uregulert IL-l-produsjon bidrar til å forverre og/eller forårsake sykdommen. Disse inkluderer reumatoid artritt, osteoartritt, endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom, andre akutte eller kroniske inflammatoriske sykdomstilstander, som f.eks. den inflammatoriske reaksjon som induseres av endotoksin, eller inflammatorisk tarmsykdom; tuberkulose, aterosklerose, muskeldegenerasjon, kakeksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, reumatoid artritt, podagra, traumatisk artritt, rubella-artritt og akutt synovitt. Nylige funn kobler også IL-1-aktivitet til diabetes og pankreatiske (3-celler.
Dinarello, J. Clinical Immunology. 5(5), 287-297 (1985), gir en oversikt over
biologiske virkninger som har vært tilskrevet IL-1. Det skal bemerkes at enkelte av disse virkningene av andre har vært omtalt som indirekte virkninger av IL-1.
Uvanlig høy eller uregulert TNF-produksjon har vært antatt medvirkende i mediering eller forverring av en rekke sykdommer, herunder reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, urinsyre-artritt og andre artritiske tilstander; sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, ARDS (adult respiratory distress syndrome), cerebral malaria, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonal sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, graft-versus-host reaksjon, allotransplantat-forkastelser, feber og myalgi som følge av infeksjon, som f.eks. influensa,
kakeksi sekundært til infeksjon eller sykdom, kakeksi sekundært til AIDS (acquired immune
deficiency syndrome), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), keloiddannelse, arrvevsdannelse, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller "pyresis".
AIDS oppstår ved infeksjon av T-lymfocytter med HIV (Human Immunodeficiency Virus). Det har vært påvist minst tre typer eller stammer av HIV, dvs. HIV-1, HIV-2 og HIV-3. Som følge av HIV-infeksjon svekkes den T-celle-medierte immunitet, og infiserte individer oppviser alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-adkomsten til T-lymfocytter fordrer T-lymfocyttaktivering. Andre virus som f.eks. HIV-1, HIV-2, infiserer T-lymfocytter etter T-celle-aktivering, og slik virusproteinekspresjon og/eller replikasjon medieres eller opprettholdes av denne type T-celleaktivering. Når en aktivert T-lymfocytt er infisert med HIV, må T-lymfocytten fortsatt holdes i en aktivert tilstand for å muliggjøre HIV-genekspresjon og/eller HIV-replikasjon. Monokiner, nærmere bestemt TNF, deltar i aktivert T-celle-mediert HIV-proteinekspresjon og/eller virusreplikasjon ved å spille en rolle i opprettholdelsen av T-lymfocyttaktivering. Forstyrrelse av monokinaktiviteten, som ved inhibering av monokindannelse, nærmere bestemt TNF, i et HIV-infisert individ, bidrar derfor til å begrense opprettholdelsen av T-celleaktivering, hvorved progresjonen av HIV-infeksjonstendensen reduseres til nivået for tidligere uinfiserte celler, hvilket resulterer i en bremsing eller eliminering av progresjonen av den immundysfunksjon som forårsakes av HIV-infeksjon. Monocytter, makrofager og beslektede celler, som f.eks. Kupffer- og glia-celler, har også vært antatt å medvirke i opprettholdelsen av HIV-infeksjonen. Disse cellene er i likhet med T-celler, mål for viral replikasjon, og det virale replikasjonsnivå er avhengig av cellenes aktiveringstilstand. [Se Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Bd. 57, (1989)]. Monokiner som f.eks. TNF, har vist seg å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager [se Poli et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 87:782-784 (1990)]. Inhibering av monokinproduksjon eller -aktivitet bidrar således til å begrense HIV-progresjon som ovenfor omtalt for T-celler.
Av lignende grunner har TNF også vært antatt å spille forskjellige roller ved andre virusinfeksjoner, som cytomegalovirus (CMV), influensavirus og herpesviruset.
Interlevkin-8 (IL-8) er en kjemotaktisk faktor som først ble påvist og karakterisert i 1987. IL-8 produseres av mange celletyper, inklusivt mononukleære celler, fibroblaster, endotelceller og keratinocytter. Dets produksjon i endotelceller induseres av IL-1, TNF eller lipopolysakkarid (LPS). Humant IL-8 har vært vist å virke på nøytrofiler fra mus, marsvin, rotte og kanin. IL-8 har vært tildelt mange forskjellige navn, som f.eks. NAP-1 (neutrophil attractant/activation protein-1), MDNCF (monocyte derived neutrophil chemotactic factor), NAF (neutrophil activating factor) og T-cellelymfocytt kjemotaktisk faktor. IL-8 stimulerer en rekke funksjoner in vitro. Det har vist seg å ha kjemoattraktive egenskaper for nøytrofiler, T-lymfocytter og basofiler. Dessuten induserer det histamin-frigjøring fra basofiler både hos normale og atopiske individer samt lysosomal enzymfrigjøring og "respiratory burst" fra nøytrofiler. IL-8 har også vist seg å øke overflate-ekspresjon av Mac-1 (CD1 lb/CD18) på nøytrofiler uten de novo proteinsyntese, hvilket kan bidra til øket adhesjon av nøytrofilene til vaskulære endotelceller. Mange sykdommer karakteriseres ved massiv nøytrofil infiltrering. Tilstander assosiert med en øket IL-8-produksjon (som er ansvarlig for kjemotakse av nøytrofiler inn i det inflammatoriske område) ville kunne dra fordel av forbindelser som undertrykker IL-8-produksjon. IL-1 og TNF påvirker et stort utvalg av celler og vev, og disse cytokinene så vel som andre leukocytt-avledede cytokiner, er viktige og avgjørende inflammatoriske mediatorer av et stort utvalg sykdomstilstander. Inhiberingen av disse cytokinene er gunstig når det gjelder kontroll, reduksjon og lindring av mange av disse sykdomstilstandene.
Det er på dette felt fremdeles behov for behandling med forbindelser som er cytokin-suppressive antiinflammatoriske medikamenter, dvs. forbindelser som er i stand til å inhibere cytokiner, som f.eks. IL-1, IL-6, IL-8 og TNF.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse vedrører de nye forbindelsene med formel (I) og farmasøytiske blandinger som omfatter en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer.
Forbindelsene kan anvendes for å inhibere cytokiner og derfor i behandlingen av en cytokin-mediert sykdom i et pattedyr som har behov for dette, ved at pattedyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Nærmere bestemt kan produksjonen av IL-1 inhiberes i et pattedyr ved at pattedyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Produksjonen av IL-8 i et pattedyr inhiberes ved at pattedyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Videre inhiberes produksjonen av TNF i et pattedyr ved at pattedyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en forbindelse med formel (I):
hvor:
Ri er 4-pyridyl-, 4-pyrimidinyl- eller 4-kinolylring, hvilken ring eventuelt er substituert med én substituent som er valgt fra Cm alkyl, halogen, hydroksyl, Cm alkyltio, Cm alkylsulfinyl, NH2l eller N(CMalkyl)2;
R4 er fenyl, hvilken fenylring eventuelt er substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Cm alkylS, Cm alkylSO, eller halogensubstituert Cm alkyl; R2 er Ci^ alkyl-N3, piperidinyl, morfolino-Ci^ alkyl, pyrrolidinyl- Cm alkyl, piperidinyl Cm alkyl, Cm alkyl, halogensubstituert Cm alkyl, C2-6 alkenyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-C1-6 alkyl, Cm alkylsulfonylamidoCi-6 alkyl, Cm alkoksy C1.6 alkyl, di(CM alkoksy)Cj^ alkyl, Cm alkanoyloksy Cm alkyl, formylCu alkyl, hydrolcsyiminoCi^ alkyl, cyanoCi^ alkyl, Cm alkoksykarbonyl Cm alkyl, karboksyCi^ alkyl, fenyl, fenoksyCi^ alkyl, fenyl S(0)ra C1-6 alkyl, hvor m er 0,1 eller 2, Cm alkylen NR13R14, CM alkyl S(0)m Cm alkyl, hvor m er 0,1 eller 2; og
hvor fenyl eventuelt kan være substituert med en grupper valgt fra halogen, eller Cm alkyl S(0)„ Cm alkyl, hvor n er 0 eller 1; og
piperidinyl som eventuelt kan være substituert med én til fire grupper valgt fra Cm alkyl, fenylCi^s alkyl, C(O)0CM alkyl, C(0)H; og
R13 og R14 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller fenyl-CM alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De nye forbindelsene med formel (I) kan også benyttes i forbindelse med veterinærmedisinsk behandling av andre pattedyr enn mennesker, som har behov for cytokin-inhibering eller produksjon. Hos dyr inkluderer cytokin-medierte sykdommer for terapeutisk eller profylaktisk behandling, de sykdomstilstander som er angitt under avsnittet Behandlingsmetoder, men særlig virusinfeksjoner. Eksempler på slike virus inkluderer, men er ikke begrenset til, lentivirusinfeksjoner, som f.eks. infeksjon med infeksiøs anemivirus hos hest, artrittvirus hos geit, visnavirus eller mædivirus eller retrovirus, som f.eks., men ikke begrenset til, infeksjoner av FIV (feline immunodeficiency virus), immunsvikt hos storfe eller immunsviktvirus hos hund, eller andre retrovirusinfeksjoner.
Egnede farmasøytisk akseptable salter som er velkjente for fagmannen, inkluderer basiske salter av uorganiske og organiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzoesyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre. I tillegg kan det også dannes farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) med et farmasøytisk akseptabelt kation, for eksempel dersom en substituentgruppe omfatter en karboksydel. Egnede farmasøytisk akseptable kationer er velkjent for fagmannen og inkluderer alkali-, jordalkali-, ammonium- og kvartære ammonium-kationer.
I denne sammenheng er følgende betegnelser benyttet:
"halogen" inkluderer halogenene: klor, fluor, brom og jod.
"Ci-6-alkyl" angir både rettkjedede og forgrenede radikaler med 1 til 6 karbonatomer, om ikke kjedelengden er begrenset på annen måte, og inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl og lignende.
Betegnelsen "C3-7-cykloalkyl" skal her bety cykliske radikaler med 3 til 7 karbonatomer så som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"sulfinyl" - oksydet S(O) av det tilsvarende sulfid, betegnelsen "tio" refererer seg til sulfidet, og betegnelsen "sulfonyl" refererer seg til den fullstendig oksyderte S(0)2-delen.
"Cn-alkanoyr - et C(0)Ci-4-alkyl, hvor alkyl kan være rettkjedet eller foregrenet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan forekomme i racemiske og optisk aktive former. Alle disse forbindelsene faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer: l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-(3-Klorpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; l-(3-Azidopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; l-(3-Metylsulfonamidopropyl)-4-(4-fiuorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(N-Fenylmetyl)aminopropyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(N-Fenylmetyl-N-metyl)aminopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4- pyridyl)imidazol; 1 -[3-(l -Pyrrolidinyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-Dierylarmnopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; 1 -[3-( 1 -Piperidinyl)propyl]-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pyridyl)irnidazol; l-[3-(Metyltio)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[2-(4-Morfolinyl)etyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4- pyridyl)imidazol; l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4- pyridyl)imidazol; l-[4-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[4-(Metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(Metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-lfuorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[2-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[2-(Metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)irnidazol; l-[4-(4-Morfolinyl)butyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-Isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-CyklopropyImetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-tert-Butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)irnidazol; l-(2,2-Dietoksyetyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-Formylmetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imida2oI; l-Hydroksyimmylmetyl-4-(4-fluorfenyl)-5^ l-Cyanometyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolmyl)pTopyl)-4^4-fluorf^ 4-(4-Fluorfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyl)propy]]-5-(2-klorpyridin-4-yl) imidazol; 4- (4-Fluorfen<y>l)-l-[3-(4-morfolmyl)porpyl]-5-(2-ammo-4-pyridin<y>l) imidazol; l-(4-Karboksymetyl)propyl-4-(4-lfuoifenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(4-Karboksypropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; l-(3-Karboksymetyl)etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)irmdazol; l-(3-Karboksy)etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; 1 -(1 -Benzylpipeirdin-4-yl)-4-(4-lfuorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; 5 -(2- Aminopyrimidin-4-y l)-4-(4-fiuorfenyl)-1 -[3 -(4-Morfoliny l)propy 1] imidazol; 5- (2-Aminop<y>rimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(l-benzylpipeirdin-4-yl)imidazol; 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyI)-1 -(2-propyl)imidazol; 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(cykIopropylmetyl)imidazol; 5 -(2- Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(1 -karboksyetyl-4- piperidinyl)imidazol; 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(4-piperidinyl)imidazol; 1 -Metyl-4-[3-(klorfenyl)]-5-[4-pyridinyl]imidazol; l-Metyl-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-Metyl-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; (+/-)-4-(4-Fluorfenyl)-l-[3-(metylsulfinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol; 4-(4-Fluorfenyl)-l-[(3-metylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(3-Fenoksypropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdinyl)imidazol; l-[3-(Fenylho)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdinyl)imidazol; l-[3-(4-Moifolinyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-kinolyl)imidazol; (+/-)-l-(3-Fenylsulfinylporpyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazo l-(3-Etoksypropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(3-Fenylsulfonylpropyl-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pyirdinyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-Worfeiiyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazo 4-[4-(4-Fluoifenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(pyrimid-2-on-4-yl)imidazol; 4-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(metyltio)-4-pyrimidinyl]-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]-imidazol; 4- (4-Fluorfenyl)-5-[2-(metylsulfi^ (E)-l-(l-PTopenyl)-4-(4-lfuorfeny^ l-(2-Propenyl)-4-(4-fluorferi<y>l)-5-(4-p<y>ridmyl)imidazol; 5- [(2-N,N-dimetylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fl^^ propyl]imidazol; l-[3-(4-Mofrolmyl)propyl]-5-(4-pyirdinyl)-4-l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(tf l-(Cyldopropylmetyl)-4-(3,4-diklorfeny])-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-5-(4-pyridinyl)imid^ l-(Cyklopropylmetyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)irdda^ l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridmyl)-4-(3,5-bis imidazol; 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorfenyl)-1 -(2-karboksy-2,2-dimetyl- etyl)imidazol; 1 -(1 -Formyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdinyl)imidazol; 5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(1 -metyl-4-piperidinyl)imidazol; l-(2,2-Dimetyl-3-morfolin-4-yl)propyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl)imidazol; 4- (4-Fluorfenyl)-5 -(4-pyridyl)-1 -(2-acetoksyetyl)imidazol;
5- (2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(1 -benzylpyrrolin-3-yl)imidazol;
eller 5-(2-Amino<p>yrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfen<y>l)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En særlig foretrukket forbindelse er 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk blanding som omfatter en bærer eller eksipient og en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som forut definert. Foretrukne utførelsesformer av preparatet fremgår av kravene 5-12.
For disse formål er doseringsområdene, formuleringsdetaljer og fremstillingsmetoder analoge med tilsvarende for forbindelsene med formel (1).
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved å anvende syntesemetoder, hvorav enkelte er vist i Reaksjonsskjema I og V. Syntesene som er angitt i disse reaksjonsskjemaene er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I) som har et utvalg av forskjellige Ri-, R2- og Rj-grupper, som omsettes ved å benytte eventuelle substituenter som er beskyttet på passende måte for å oppnå forlikelighet med de skisserte reaksjoner. Påfølgende eventuell avbeskyttelse fører derved til forbindelser av den generelt omtalte natur. Etter at imidazolkjernen er etablert, kan andre forbindelser med formel (I) fremstilles ved å anvende velkjent standardteknikk for omdannelse av funksjonelle grupper.
For eksempel: -C(0)NRi3Ri4 fra -CO2CH3 ved oppvarming med eller uten katalytisk metallcyanid, f.eks. NaCN og HNRi3Ri4 i CH3OH; -OC(0)R3 fra -OH med f.eks. C1C(0)R3 i pyridin; -NH-C(S)NRi3Ri4 fra -NH2 med et alkylisotiocyanat eller tiocyansyre; NR6C(0)ORe fra -NHRe med alkylklorformiatet; -NHC(0)NRi3Ri4 fra -NH2 ved behandling med et isocyanat, f.eks. HN=C=0; -C(=NH)NR|3Ri4 fra -C(NR13Ri4)SR3 med H3NR3<+>OAc" ved oppvarming i alkohol; -C(NRi3Ri4)SR3 fra -C(S)NRi3Ri4 med R6-I i et inert løsningsmiddel, f.eks. aceton; -C(S)NRi3Ri4 (hvor hverken RJ3 eller R]4 er hydrogen) fra -C(S)NH2 med HNRi3Ri4-C(=NCN)-NRi3Ri4 fra -C(=NRi3R14)-SR3 medNH2CN ved oppvarming i vannfti alkohol, alternativt fra -C(=NH)-NRi3Ri4 ved behandling med BrCN og NaOEt i EtOH;
-NH-C(=NCN)SRg fra -NH2 ved behandling med (RgS)2C=NCN; -NHS02CF3 fra -NHRe med trifluormetansulfonsyre-anhydrid og base, hvor R3, R5, H, Rn og Ri4 er som definert i Formel (I).
REAKSJONS SKJEMA I
Ifølge Reaksjonsskjema I fremstilles forbindelsene med formel (I) hensiktsmessig ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III), hvor p er 0,1 eller 2, Ri, R2 og R4 er som her definert, eller utgjør forløpere for gruppene Ri, R2 og R4, og Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe, hvoretter en forløper for Ri, R2 og R4 eventuelt omdannes til en gruppe R], R2 og R4.
Ar er fenyl som eventuelt er substituert med CM-alkyl, CM-alkoksy eller halogen. Fortrinnsvis er Ar fenyl eller 4-metylfenyl. Reaksjonen foretas ved romtemperatur eller under avkjøling (f.eks. -50° til 10°) i et inert løsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, toluen eller dimetoksyetan i nærvær av en passende base, som f.eks. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) eller en guanidinbase som 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dek-5-en (TBD). Hensiktsmessig står p for 0 eller 2, fortrinnsvis står p for 0, idet mellomproduktet med formel (II) da er meget stabilt og kan oppbevares i lang tid.
Forløpere for gruppene Ri, R2 og R4 kan være andre Ri-, R2- og Ri-grupper, som kan omdannes i hverandre ved å anvende standardteknikker for omdannelse av funksjonelle grupper. For eksempel kan en forbindelse med formel (I) hvor R2 er halogen-substituert C|.e-alkyl, omdannes til det tilsvarende Ci^-alkyIN3-derivat ved omsetning med et passende azidsalt, som deretter eventuelt kan reduseres til den tilsvarende C].6-alkylNH2-forbindelse, som igjen kan omsettes med RigSfO^X, hvor X er halogen (f.eks. klor) for å gi den tilsvarende Ci^-alkylNHS(0)2R|g-forbindelse.
Alternativt kan en forbindelse med formel (I) hvor R2 er halogen-substituert C|.6-alkyl, omsettes med et amin R13R14NH, for å gi den tilsvarende Ci^-alkylNRi3Ri4-forbindelse, eller omsettes med et alkalimetallsalt av RisSH, for å gi den tilsvarende C^-alkylSRig-forbindelse.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (II), som her definert, med det forbehold at når ArS(0)p er tosyl, da er R4 ikke usubstituert fenyl.
Forbindelsene med formel (II) i Reaksjonsskjema I kan fremstilles etter metodene til Van Leusen et al., JOC, 42,1153 (1977). For eksempel kan en forbindelse med formel (II) fremstilles ved å dehydratisere en forbindelse med formel (IV), hvor Ar, R4 og p er som her definert.
Egnede dehydratiseringsmidler innbefatter fosforoksyklorid, oksalylklorid eller tosylklorid, i nærvær av en egnet base som trietylamin.
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V) R4CHO, hvor R4 er som her definert, med ArS(0)pH og formamid under dehydratiseringsbetingelser ved romtemperatur eller noe høyere, f.eks. 30° til 150°, hensiktsmessig under tilbakeløpsbetingelser, eventuelt i nærvær av en syre som katalysator. Alternativt kan trimetylsilylklorid benyttes i stedet for syrekatalysatoren. Eksempler på syrekatalysatorer innbefatter kamfer- 10-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, hydrogenklorid eller svovelsyre.
Forbindelsene med formel (II) hvor p er 2, kan også fremstilles ved i nærvær av en sterk base, å omsette en forbindelse med formel (VI) R4CH2NC, med en forbindelse med formel (VII) ArSC^Li, hvor R4 og Ar er som her definert, og Li er en utgående gruppe så som halogen, f.eks. fluor. Egnede sterke baser innbefatter alkyllitium-forbindelser som f.eks. butyllitium eller litium-diisopropylamid.
Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII) R4CH2NH2, med et alkylformiat (f.eks. etylformiat) for å gi et intermediært amid som kan omdannes til det ønskede isonitril ved omsetning med et dehydratiseringsmiddel som f.eks. oksalylklorid, fosforoksyklorid eller tosylklorid, i nærvær av en passende base som f.eks. trietylamin.
Alternativt kan en forbindelse med formel (VIII) omdannes til en forbindelse med formel (VI), ved omsetning med kloroform og natriumhydroksyd i vandig diklormetan ved bruk av faseoverførings-katalyse.
Forbindelsene med formel (III) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel RiCHO med et primært amin, R2NH2.
Aminoforbindelsene med formel (VIII) er kjente eller syntetiserbare fra de tilsvarende alkoholer, oksimer eller amider ved å benytte standardreaksjoner for omdannelse av funksjonelle grupper.
I henhold til en ytterligere prosess, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å koble et egnet derivat av en forbindelse med formel (IX):
hvor Ti er hydrogen og T4 er R4, eller hvor Ti alternativt er Ri og T4 er H, hvor Ri, R2 og R| er som tidligere definert; med: (i) dersom Ti er hydrogen, et passende derivat av heteroarylringen RiH, under ringkoblings-betingelser, for å oppnå at heteroarylringen Ri kobles til imidazolkjernen i 5-stilling; (ii) når T4 er hydrogen, et passende derivat av arylringen R4H, under ringkoblings-betingelser, for å oppnå at arylringen R4 kobles til imidazolkjernen i 4-stilling.
Slike aryl/heteroaryl-koblingsreaksjoner er velkjente for fagmannen. Generelt, kobles en metallorganisk syntetisk ekvivalent av et anion av den ene komponent med et reaktivt derivat av den andre komponent, i nærvær av en passende katalysator. Anion-ekvivalenten kan dannes enten fra imidazolet med formel (IX), idet aryl/heteroaryl-forbindelsen da gir det reaktive derivat, eller fra aryl/heteroaryl-forbindelsen, idet imidazolet gir det reaktive derivat. Egnede derivater av forbindelsen med formel (IX) eller aryl/heteroaryl-ringene inkluderer følgelig metallorganiske derivater som f.eks. organomagnesium, organosink, organotinn og borsyrederivater, og egnede reaktive derivater innbefatter brom-, jod-, fluorsulfonat- og trifluormetansulfonat-derivater. Passende fremgangsmåter er beskrevet i W091/19497, som herved inkorporeres med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse. •
Egnede organomagnesium- og organosink-derivater av en forbindelse med formel (IX) kan omsettes med et halogen-, fluorsulfonat- eller triflat-derivat av heteroaryl- eller arylringen, i nærvær av en ringkoblingskatalysator, som f.eks. palladium(O)- eller palIadium(II)-katalysator ved å følge prosedyren til Kumada et al., Tetrahedron Letters 22, 5319 (1981). Slike egnede katalysatorer innbefatter tetrakis(trifenylfosfin)palladium og PdCl2[l,4-bis(difenylfosfino)-butan], eventuelt i nærvær av litiumklorid og en base som f.eks. trietylamin. Dessuten kan en nikkel(II)katalysator som f.eks. Ni(II)Cl2(l ,2-bifenylfosfino)etan også benyttes for kobling av en arylring ved å følge prosedyren til Pridgen, J. Org. Chem., 1982,47,4319. Passende løsningsmidler for reaksjonen inkluderer heksametylfosforamid. Når heteroarylringen er 4-pyridyl, er passende derivater bl.a. 4-brom-og 4-jod-pyridin og fluorsulfonat- og triflat-esteme av 4-hydroksypyridin. Når arylringen er fenyl, er egnede derivater bl.a. brom-, fluorsulfonat-, triflat- og fortrinnsvis jod-derivatene. Egnede organomagnesium- og organosink-derivater kan oppnås ved å behandle en forbindelse med formel (IX) eller et brom-derivat derav, med en alkyllitiumforbindelse for å oppnå det tilsvarende litiumreagens, henholdsvis ved deprotonering eller transmetallering. Litium-mellomproduktet kan deretter behandles med et overskudd av magnesiumhalogenid eller sinkhalogenid, for å oppnå det tilsvarende metallorganiske reagens.
Et trialkyltinn-derivat av forbindelsen med formel (IX) kan behandles med et bromid-, fluorsulfonat-, triflat- eller fortrinnsvis, jodid-derivat av en aryl- eller heteroaryl-ringforbindelse i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, fortrinnsvis inneholdende 10% heksametylfosforamid, i nærvær av en passende koblingskatalysator, som f.eks. en palladium(0)-katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium, ifølge fremgangsmåten beskrevet av Stille, J. Amer. Chem. Soc. 1987,109, 5478, US-patent 4.719.218 og 5.002.942, eller ved å benytte en palladium(II)-katalysator i nærvær av litiumklorid, eventuelt med en tilsatt base som f.eks. trietylamin, i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid. Trialkyltinn-derivater kan lett oppnås ved metallering av den tilsvarende forbindelse med formel (IX) med et litieringsmiddel som f.eks. s-butyl-litium eller n-butyl-litium, i et eter-løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, eller ved behandling av brom-derivatet av den tilsvarende forbindelse med formel (IX) med en alkyllitiumforbindelse, i begge tilfeller etterfulgt av behandling med et trialkyltinnhalogenid. Alternativt, kan brom-derivatet av en forbindelse med formel (IX) behandles med en passende heteroaryl- eller aryltrialkyltinn-forbindelse i nærvær av en katalysator som tetrakis(trifenylfosfm)-palladium under lignende betingelser som ovenfor.
Boronsyre-derivater er også anvendelige. Herunder kan et passende derivat av en forbindelse med formel (IX), som f.eks. brom-, jod-, triflat- eller fluorsulfonat-derivatet, omsettes med en heteroaryl- eller arylboronsyre i nærvær av en palladium-katalysator som f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)-palladium eller PdCl2[l,4-bis(difenylfosfino)butan] i nærvær av en base som f.eks. natriumbikarbonat, under tilbakeløpsbetingelser i et løsningsmiddel som dimetoksyetan (se Fischer & Haviniga, Ree. Trav. Chim. Pays Bas, 84,439,1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett. 29, 2135,1988 og Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11,4755, 1985). Det kan også benyttes vannfrie betingelser som for eksempel DMF, som løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 100°C i nærvær av en Pd(II)-katalysator (se Thompson W. J. et al., J. Org. Chem. 49, 5237,1984). Egnede boronsyre-derivater kan fremstilles ved å behandle magnesium- eller litium-derivatet med en trialkylborat-ester som f.eks. trietyl-, triisopropyl- eller tributylborat i henhold til standardprosedyrer.
Ved slike koblingsreaksjoner er det klart at det må tas hensyn til de funksjonelle gruppene som forekommer i forbindelsene med formel (IX). I alminnelighet må således amino- og svovel-substituenter være ikke-oksyderte eller beskyttede.
Forbindelser med formel (IX) er imidazoler pg disse kan oppnås gjennom en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). Spesielt kan et a-halogenketon eller andre passende aktiverte ketoner RiCOCI^Hal (for forbindelser med formel (IX) hvor Ti er hydrogen) eller R^COCHiHal (for forbindelser med formel (IX) hvor T4 er hydrogen) omsettes med et amidin med formel R2NH-C=NH, hvor R2 er som definert for formel (I), eller et salt derav, i et inert løsningsmiddel som f.eks. et halogenert hydrokarbon, for eksempel kloroform, ved moderat forhøyet temperatur og eventuelt, i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel som f.eks. en base. Fremstillingen av passende a-halogenketoner er beskrevet i W091/19497. Egnede reaktive estere er bl.a. estere av sterke organiske syrer som f.eks. en lavere alkansulfon- eller arylsulfonsyre, for eksempel metan-eller p-toluensulfonsyre. Amidinet benyttes fortrinnsvis i form av saltet, hensiktsmessig hydrokloridsaltet, som så in situ kan omdannes til det frie amidin, ved å benytte et 2-fasesystem, hvor den reaktive ester er i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, og saltet er i en vandig fase som, under kraftig omrøring, langsomt tilsettes en to ganger molar mengde av en vandig base. Egnede amidiner kan oppnås gjennom standardmetoder, se for eksempel Garigipati R., Tetrahedron Letters, 190,31,1989.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IX) hvor Ti er hydrogen, med et N-acyl-heteroarylsalt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.803.279, US-patent 4.719.218 og US-patent 5.002.942, for å gi et mellomprodukt hvor heteroarylringen er bundet til imidazolkjernen og forekommer som et 1,4-dihydro-derivat av denne, hvor mellomproduktet deretter kan utsettes for oksydative deacyleringsbetingelser (Reaksjonsskjema II). Heteroarylsaltet, for eksempel et pyridiniumsalt, kan enten være dannet på forhånd eller, fortrinnsvis fremstilles in situ ved tilsetning av et substituert karbonylhalogenid (f.eks. et acylhalogenid, et aroylhalogenid, en arylalkylhalogenformiatester, eller fortrinnsvis en alkylhalogenformiatester som f.eks. acetylbromid, benzoylklorid, benzylklorformiat eller fortrinsnvis, etylklorformiat) til en løsning av forbindelsen med formel (IX) i heteroarylforbindelsen RiH eller i et inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid, som heteroarylforbindelsen er tilsatt til. Egnede deacylerings- og oksydasjons-betingelser er beskrevet i US-patent 4.803.279,4.719.218 og 5.002.942, som herved inkorporeres med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse. Egnede oksydasjonssystemer inkluderer svovel i et inert løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, som f.eks. dekalin, dekalin og diglym, p-cymen, xylen eller mesitylen, under tilbakeløpsbetingelser, eller fortrinnsvis, kalium-t-butoksyd i t-butanol med tørr luft eller oksygen.
I henhold til en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelser med formel III nedenfor, fremstilles ved varmebehandling av en forbindelse med formel (X) eller ved hjelp av et cykliseringsmiddel som fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid (se Engel & Steglich, Liebigs Ann Chem., 1978,1916 og Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963,28,3381). Forbindelser med formel (X) kan for eksempel oppnås ved å acylere det tilsvarende a-ketoamin med et aktivert formiat-derivat som f.eks. det tilsvarende anhydrid, under standardbetingelser for acylering med påfølgende dannelse av iminet med R2NH2. Amino-ketonet kan oppnås fra det tilsvarende keton ved oksaminering og reduksjon, og det nødvendige keton kan på sin side fremstilles ved dekarboksylering av beta-ketoesteren oppnådd gjennom kondensasjon av en aryl(heteroaryl)-eddiksyreester med RiCOX-komponenten.
Ifølge Reaksjonsskjema IV som er vist nedenfor, fører to forskjellige veier som benytter keton (formel IX), til en forbindelse med formel (I). Et heterocyklisk keton (IX) fremstilles ved å addere anionet av den alkylheterocykliske forbindelse, f.eks. 4-metylkinolin (fremstillet ved behandling av denne med et alkyllitium som f.eks. n-butyllitium) til en N-alkyl-O-alkoksybenzamidester, eller et hvilket som helst annet passende aktivert derivat av samme oksydasjonstilstand. Alternativt kan anionet kondenseres med et benzaldehyd for å gi en alkohol som så oksyderes til ketonet (XI).
Etter en ytterligere prosess kan N-substituerte forbindelser med formel (I) fremstilles ved å behandle anionet av et amid med formel (XII):
hvor Ri og R2 er som ovenfor angitt, med: (a) et nitril med formel (XIII):
hvor R4 er som tidligere definert, eller
(b) et overskudd av et acylhalogenid, for eksempel et acylklorid, med formelen
(XIV):
hvor R4 er som tidligere definert og Hal er halogen, eller et tilsvarende anhydrid, for å gi et bis-acylert mellomprodukt som så behandles med en ammoniakk-kilde som f.eks. ammoniumacetat.
En variant av denne fremgangsmåte er illustrert ovenfor i Reaksjonsskjema V. Et primært amin (R2NH2) behandles med en halogenmetyl-heterocyklisk forbindelse med formel R1CH2X for å gi det sekundære amin som så på vanlig måte omdannes til amidet. Alternativt kan amidet fremstilles som vist i Reaksjonsskjema V ved alkylering av formamidet med RiCH2X. Deprotonering av dette amid med en sterk amidbase som f.eks. litium-diisopropylamid eller natrium-bis-(trimetylsilyl)amid, etterfulgt av tilsetning av et overskudd av et aroylklorid, fører til den bis-acylerte forbindelse som så lukkes til en imidazolforbindelse med formel (I) ved oppvarming i eddiksyre inneholdende ammoniumacetat. Alternativt kan anionet av amidet omsettes med et substituert arylnitril for direkte å danne imidazolet med formel (I).
Passende grupper for bruk med hydroksylgrupper og imidazolnitrogenet er velkjent på området og beskrevet i en rekke referanser, som for eksempel Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene, T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Passende eksempler på hydroksyl-beskyttende grupper er bl.a. silyletere, som f.eks. t-butyldimetyl eller t-butyldifenyl og alkyletere som f.eks. metyl forbundet med en alkylkjede med et variabelt ledd (CH2V Passende eksempler på imidazolnitrogen-beskyttende grupper inkluderer tetrahydro-pyranyl.
Farmasøytiske syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) kan oppnås på kjent måte, for eksempel ved behandling av slike med en passende mengde av en syre i nærvær av et passende løsningsmiddel.
I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C. Massespektra ble tatt opp på et VG Zab massespektrometer under bruk av FAB (fast atom bombardment) om intet annet er angitt. 'H-NMR-spektra (heretter "NMR") ble tatt opp ved 250 MHz ved anvendelse av et Bruker AM 250 eller Am 400 spektrometer. Formen av de angitte signaler er: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett og br angir et bredt signal. Forkortelsen ekv. angir forholdet mellom molar ekvivalent av reagens i forhold til hovedreaktanten.
Hurtigkromatografi (flash chromatography) foretas på Merck Silicagel 60 (230-400 mesh).
SYNTESE- EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet med referanse til følgende eksempler som tjener som illustrasjon og som ikke er å betrakte som en begrensning av oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C, alle løsningsmidler er av høyest mulig tilgjengelig renhet og alle reaksjoner foretatt under vannfrie betingelser i argonatmosfære, med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
l- r3-( 4- morfolinvl) propyll- 4-( 4- lfuorfenyl' l- 5- f4- pvridyl) imidazol
a) 4- fluorfenvl- tolvltiometYlformamid
En løsning av p-fluorbenzaldehyd (13,1 milliliter (heretter mL), 122 millimol (heretter
mmol) tiokresol (16,64 gram (heretter g), 122 mmol), formamid (15,0 mL, 445 mmol) og toluen (300 mL) ble kombinert og oppvarmet til kokepunktet for toluen med azeotropisk fjerning av H2O i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (500 mL) og vasket med mettet vandig Na2C03 (3 x 100 mL), mettet vandig NaCl (100 mL),
tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble utgnidd med petroleter, filtrert og tørket i vakuum for å gi 28,50 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (85%), smeltepunkt (heretter smp.) = 119-120°.
b) 4- fluorfenvl- tolvltiometylisocyanid
Forbindelsen fra Eksempel l(a) (25 g, 91 mmol) i CH2C12 (300 mL) ble avkjølt til -30° og under mekanisk omrøring dråpevis tilsatt POCI3 (11 mL, 110 mmol) og deretter dråpevis Et3N (45 mL, 320 mmol), mens temperaturen ble holdt lavere enn -30°. Blandingen ble omrørt ved -30° i 30 minutter og ved 5° i 2 timer, fortynnet med CH2C12 (300 mL) og vasket med 5% vandig Na2C03 (3 x 100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert til 500 mL. Denne løsningen ble filtrert gjennom en 12 x 16 cm cylinder av silika i en stor sinterglass-trakt med CH2C12 for å gi 12,5 g (53%) renset isonitril som et lysebrunt, voksaktig faststoff. IR (CH2Cl2)2130cm1.
c) Pvridin- 4- karboksalQ^ hvd- r4- morfolinvlporp- 3- vllimin
Pyridin-4-karboksaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolin (2,88 g,
20 mmol), toluen (50 mL) og MgS04 (2 g) ble kombinert og omrørt under argon i 18 timer. MgS04 ble frafiltrert og filtratet konsentrert, hvorpå residuet ble konsentrert på nytt fra CH2C12 for å gi 4,52 g (97%) av tittelforbindelsen som en gul olje som ifølge 'H-NMR inneholdt mindre enn 5% aldehyd.
'H NMR (CD3C1): d 8,69 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,5Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) l- r3- f4- morfolinvl) propvIl- 4- f4- fluorfenylV5- f4-
pvridyDirnidazol
Forbindelsen fra Eksempel l(b) (1,41 g, 5,5 mmol) og forbindelsen fra Eksempel l(c)
(1,17 g, 5,0 mmol) og CH2C12 (10 mL) ble avkjølt til 5°C. l,5,7-tirazabicyklo[4.4.0]dek-5-en, heretter referert til som TBD (0,71 g, 5,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen holdt ved 5°C i 16 timer, deretter fortynnet med EtOAc (80 mL) og vasket med mettet vandig Na2C03 (2x15 mL). EtOAc-laget ble ekstrahert med IN HC1 (3x15 mL) og de sure fasene vasket med EtOAc (2 x 25 mL), dekket med EtOAc (25 mL) og gjort basisk ved tilsetning av fast K2C03 til pH 8,0 og deretter 10% NaOH til pH 10. Fasene ble separert og det vandige lag
ekstrahert med mer EtOAc (3 x 25 mL). Ekstraktene ble tørket (K2CO3), konsentrert og residuet krystallisert fra aceton/heksan for å gi 0,94 g (51%) av tittelforbindelsen.
Smp.= 149-150°.
Eksempel 2
l-( 3- klorpropvlV4- f4- fluorfenyl)- 5-( 4- pyirdyl') imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehvd- f3- klorpropvnimin
Til 3-klorpropylamin«HCl (15,1 g, 0,120 mol (heretter mol)) og H20 (100 mL) ble det
tilsatt pyridin-4-karboksaldehyd (9,55 mL, 0,100 mol), deretter K2C03 (8,28 g, 0,060 mol) og deretter CH2C12 (100 mL), hvorpå blandingen ble omrørt i 40 minutter. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert med mer CH2C12 (2 x 50 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 17,1 g(94%).
'H NMR (CD3CI): d 8,69 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,5Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J=6Hz, 2H), 2,24 (t, J=6Hz, 2H). Et innhold på 9% av aldehydet var tydelig ut fra'H NMR.
b) l- f3- klorpropyl)- 4-( 4- fluorfenvn- 5-( 4- pvridvlMmidazol
Forbindelsen fra Eksempel l(b) (6,85 g, 26,6 mmol), forbindelsen fra Eksempel 2(a)
(6,32 g, 34,6 mmol), CH2C12 (70 mL) og TBD (4,07 g, 28,4 mmol) ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(d) for å gi 3,19 g (38%), Smp. = 139-140°.
Eksempel 3
l-( 3- azidopropylV4-( 4- fluorfenvlV5-( 4- pvridynimidazol
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 2(b) (250 milligram (heretter mg),
0,79 mmol) og DMF (5 mL) ble det tilsatt NaN3 (256 mg, 3,95 mmol) og Nal (12 mg,
0,08 mmol) og blandingen oppvarmet til 90° inntil reaksjonen ifølge TLC-analyse (19:1, CH2Cl2/MeOH) var fullført. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt til 5% vandig Na2C03 (20 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 25 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20 (3 x 25 mL) og hurtigkromatografert (2,2 x 10 cm kolonne) med 0-1% MeOH i CH2C12, for å gi 254 mg (100%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Smp. = 64-65°.
Eksempel 4
l- f3- aminopropYlV4- f4- fluorfenylV5-( 4- pvridvnimidazol
Forbindelsen fra Eksempel 3, beskrevet ovenfor (254 mg, 0,79 mmol) ble løst i THF (2 mL) og dråpevis tilsatt til en 0° løsning av IN LiAlH» i THF (1,2 mL, 1,2 mmol), omrørt ved 0° i 15 minutter og deretter forsiktig tilsatt EtOAc (4 mL), hvorpå blandingen ble tilsatt til iskald 10% NaOH (15 mL) og produktet ekstrahert med EtOAc (4 x 25 mL), tørket (K2C03) og konsentrert til et voksaktig faststoff (175 mg, 75%). Smp. = 81-82°.
Eksempel 5
l- f3- metvlsulfonamidopropvl')- 4-( 4- fluorfenvn- 5-( 4- pyridyl)-
imidazol
Til forbindelsen fra Eksempel 4, beskrevet ovenfor, (79 mg, 0,26 mmol) i CH2CI2 (0,5 mL) ble det tilsatt Et3N (72 uL, 0,52 mmol) og deretter metansulfonylklorid (25 uL, 0,31 mmol). Den eksoterme reaksjonen bragte CH2CI2 til et kort oppkok. Reaksjonen var ifølge TLC (19:1, CH2Cl2/MeOH) fullført i løpet av 1 minutt, og blandingen ble helt over i 10% NaOH (5 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). Ekstraktene ble vasket med H20 (10 mL) og mettet vandig NaCl (10 mL), tørket (Na2S04), konsentrert og hurtigkromatografert (1 x 10 cm silika) med 0-8% MeOH i CH2C12 for å gi 63 mg (65%).
Smp. = 186-187°.
Eksempel 6
l-[ 3-( N- fenylmetynaminopropvl1- 4- f4- fluorfenvn- 5- f4- pvridyl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3 ovenfor, men benytte benzylamin som nukleofilet og rensing av råproduktet ved utgnidning med varm heksan, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (32% utbytte). Smp. = 125-126°.
Eksempel 7
l-[ 3-( T^- fenvlmeM- N- meWnaminopropyl1- 4-( 4- fluorfenyl')- 5-( 4- pvridvllimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3, men benytte N-benzylmetylamin som nukleofilet og rensing av råproduktet ved utgnidning med varm heksan, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (42% utbytte). Smp. = 90-91°.
Eksempel 8
1 -[ 3-( l - pvrrolimnyl) propyll- 4-( 4- fluorfenvn- 5-( 4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3, men benytte pyrrolidin som nukleofilet og rensing av råproduktet ved utgnidning med varm heksan, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (35% utbytte). Smp. = 105-107°.
Eksempel 9
l- f3- dietylaminopropyn- 4-( 4- fluorfenyn- 5-( 4- pyridvl1) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3, men benytte dietylamin som nukleofilet og isolering av produktet ved ekstraksjon med dietyleter, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (21% utbytte). Smp. = 94-95°.
Eksempel 10
1 -[ 3-( 1 - piperidinynpropvn- 4- f4- fluorfenvn- 5- f4- pyridyl)-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3, men benytte piperidin som nukleofilet og rensing av råproduktet ved utgnidning med varm heksan, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (63% utbytte). Smp. = 105-108°.
Eksempel 11
l- r3-( metvltio) propvl1- 4- f4- fluorfenvn- 5- f4- pyridyl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3, men benytte natriumtiometan som nukleofilet og utelate natriumjodidet med påfølgende rensing av råproduktet ved utgnidning med varm heksan, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (50% utbytte).
Smp. = 85-86°.
Eksempel 12
l- r2- f4- morfolinvnetvll- 4- f4- fluorfenvn- 5-( 4- pvridvn-
imidazol
a) Pvrimn- 4- karboksddehvd- r2- f4- morfolinyl) etyl] imin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 4-(2-aminoetyl)morfolin
som aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%) som ifølge 'H-NMR inneholdt mindre enn 10% av aldehydet.
'H NMR (CD3C1): d 8,68 (d, J=6Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=6Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 4H).
b) l-[ 2-( 4- morfolinvnetvn- 4- f4- fluorfenvn- 5-( 4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen i Eksempel 20(a) som iminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (21%). Smp. = 114-115°.
Eksempel 13
l-[ 3- f4- morfolinvnpropyll- 4- f3- metvltiofenyl)- 5- f4- pvridvn-
imidazol
a) N- rS- metyltiofenvl- ftolvltio^ metvllformamid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a), men benytte m-metyltiobenzaldehyd
som aldehydet, ble tittelforbindelsen fremstillet som et hvitt faststoff (73%). Smp. = 103-104°.
b) S- metvltiofenvl- rtolvltiotmetylisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det
foregående trinn som formamidet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysebrun olje (77%).
IR(CH2Cl2)2120cm'<1>.
c) l-[ 3- f4- mofrolinyl) propvl]- 4-( 3- metvlhofenylV5-
( 4- pyridylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som isonitrilet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (31%). Smp. = 105-106°.
Eksempel 14
l-[ 3- f4- morfolinyl') propvl1- 4- f3- metylsulfinvlfenvn- 5- f4- pyridynimidazol
Forbindelsen fra Eksempel 13(c) (200 mg, 0,49 mmol) ble løst i HOAc (4 mL). K2S2O8 (151 mg, 0,56 mmol) løst i H2O, ble tilsatt og løsningen omrørt i 16 timer, deretter helt over i 10% vandig NaOH (50 mL) (den resulterende løsning hadde pH >10) og ekstrahert med EtOAc (3 x 25 mL). Ekstraktene ble tørket (K2CO3), konsentrert og den gjenværende olje krystallisert fra aceton/heksan for å gi 87 mg (42%) hvitt faststoff. Smp. = 117-118°.
Eksempel 15
l- r3- fN- metvl- N- benzvnaminopropyl]- 4- C3- metvltiofenyn- 5-
( 4- pvridyDimidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehyd- 3-( N- metyl- N- benzylamino-
<pr>opvltimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 3-(N-metyl-N-benzylamino)propylamin som aminet (Ueda, T.; Ishizaki, K.; Chem. Pharm. Bull. 1967,15, 228-237) ble tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje (100%), som ifølge <l>H NMR inneholdt mindre enn 10% aldehyd.
<!>H NMR (CD3CI) d 8,65 (d, J=7Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, J=4,5Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 3,69 (t, J=l 1Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (t, J=l 1Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
b) l- r3- fN- metvl- N- benzynaminopropvn- 4-( 3- metvltiofenvlV
5 -( 4- pyridvPimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra Eksempel 13(b) som isonitrilet og forbindelsen fremstillet i foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (36%). Smp. = 87-88°.
Eksempel 16
l- r3-( N- metyl- N- benzylteminoprop^
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 15(b) som sulfidet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (97%).
Smp. = 84-85°.
Eksempel 17
l-[ 4-( metyltio1) fenvl1- 4- f4- fluorfenyn- 5-( 4- pvridvlMmidazol
a) Pvridin- 4- karboksaldehvd- f4- metvltiofenyl) imin
Anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel l(c) bortsett fra bruk av 4-(metyltio)anilin
som aminet, førte til en lysegul olje (100%) som ifølge 'H NMR ikke inneholdt påvisbare mengder aldehyd.
'H NMR (CD3C1) d 8,75 (d, J=6Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J=6Hz, 2H), 7,30 (d, J=8Hz, 2H), 7,22 (d, J=8Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
b) l- r4- rmetvltio) fenvl1- 4-( 4- fluorfenvlV5- f4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen i det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (27%). Smp. = 172-173°.
Eksempel 18
l-[ 4- fmetylsulfinyl) fenyl]- 4-( 4- lfuorfenvl')- 5- f4- pvridvl') imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 17(b) som sulfidet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (67%).
Smp. = 202-203°.
Eksempel 19
l-[ 3-( metyltio) fenyl]- 4- C4- fluorfenyl)- 5- f4- pvridylV
imidazol
a) Pvrimn- 4- karboksaldehvd- f3- metyltiofenyl) imin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 3-(metyltio)anilin som
aminet, ble det oppnådd 98% av en lysegul olje som ifølge <]>H NMR inneholdt ca. 2,5% aldehyd.
'H NMR (CD3C1) d 8,76 (<L J=6Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J=6Hz, 2H), 7,30 (d, J=8Hz, 2H), 7,34-6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
b) l- r3- fmetvltio) fenvl1- 4- f4- fluorfenvn- 5- f4- pvridvn-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen i det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (42%). Smp. = 155-156°.
Eksempel 20
l- f3- fmetvlsulifnyl1) fenyll- 4-( 4- fluorfenvl')- 5- f4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen i Eksempel 19(b) som sulfidet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (67%).
Smp. = 233-234°.
Eksempel 21
l- r2-( meryltio) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl')- 5- f4- pvridvl') imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehyd-( 2- metvItiofenyl') imin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 2-(metyltio)anilin som
aminet, ble det oppnådd 98% av en lysegul olje som ifølge <*>H NMR inneholdt ca. 8% aldehyd.
'H NMR (CD3CI) d 8,75 (d, J=6Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J=6Hz, 2H), 7,36-7,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
b) l-[ 2- fmeMtio) fenvl1- 4- f4- fluorfenvn- 5- f4- pvridvn-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet og rensing ved hurtigkromatografi med 0-1% MeOH i CH2CI2, ble tittelforbindelsen oppnådd som et ikke-krystallinsk hvitt skum (53%). Smp. = 59-60°.
Eksempel 22
l- r2-( metvlsulifnvnfenyll- 4- f4- flu6rfenvl)- 5- f4- pyridyl')-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 21(b) som sulfidet og rensing ved hurtigkromatografi med 0-4% MeOH i CH2CI2, ble tittelforbindelsen oppnådd som et ikke-krystallinsk hvitt skum (52%). Smp = 60-165°. (Det meget ubestemmelige smp. er sannsynligvis resultatet av en blanding av konformasjonsisomerer, hvilket klart fremgår av <]>H- og <13>C-NMR-spektrene denne forbindelsen).
Eksempel 23
l- f3- klororopvlV4- f4- fluorfenyl)- 5-( 4- pyridyDimidazol
(Se også Eksempel 2 ovenfor for alternativ fremstillingsmetode)
a) 4- fluorfenvl- tosvlmetvlformamid
Til en løsning av toluensulfinsyre-natriumsalt-hydrat (120 g) i vann (750 mL) ble det
tilsatt konsentrert svovelsyre (16 mL). Diklormetan (500 mL) ble tilsatt og det organiske og vandige lag separert; hvoretter de vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet for å gi den faste sulfinsyren (71,79 g, 0,46 mol). Denne ble tilsatt til p-fluorbenzaldehyd (57,04 g,
0,46 mol) og formamid (62,1 g, 1,38 mol), og den resulterende blanding ble omrørt med kamfer-10-sulfonsyre (21,3 g, 0,092 mol) ved 60-65° under nitrogen i 22 timer. En løsning av natriumbikarbonat (33,6 g, 0,40 mol) i vann (400 mL) ble tilsatt til det isavkjølte faste produkt, som så ble brutt opp og omrørt i 30 minutter. Råproduktet ble oppsamlet og vasket med aceton (220 mL) og deretter med eter (3 x 220 mL) og tørket for å gi det ønskede produkt, 91,5 g, 64,8%).
b) 4- fluorfenvl- tosvlmetvlisocvanid
Til en suspensjon av forbindelsen fra det foregående trinn (3,22 g, 10,5 mmol) i
dimetoksyetan (21 mL) under omrøring ved -10°, ble det dråpevis tilsatt fosforoksyklorid (2,36 mL, 25,3 mmol) i løpet av 5 minutter. Trietylamin (7,35 mL, 52,5 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble helt over i mettet natriumbikarbonatløsning (100 mL) og det oljeaktige produkt ekstrahert over i diklormetan (2 x 30 mL). Det organiske ekstraktet ble inndampet til en sort olje (3,51 g) som ble eluert fra Grad III basisk aluminiumoksyd (60 g) ved bruk av diklormetan. De samlede produktholdige fraksjonene ble inndampet og tilsatt eter for å krystallisere det ønskede produkt, 1,735 g, 57%.
c) 1 - f 3 - klorpropvn- 4-( 4- fluorfenvl V5 - f4- p yridyl Vimidazol
Til en løsning av forbindelsen fra det foregående trinn (1,183 g, 4,09 mmol) og
forbindelsen fra Eksempel 2(a) (1,122 g, 6,15 mmol) i dimetoksyetan (15 mL) ble det ved romtemperatur dråpevis i løpet av 10 minutter, tilsatt en løsning av DBU (0,67 mL,
4,51 mmol) i dimetoksyetan (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter inndampet til en olje som ble eluert fra Grad III basisk aluminiumoksyd (100 g) for å gi det ønskede produkt, 1,096 g, 85%.
Eksempel 24
l-[ 4- f4- morfolinvl')- butyl]- 4- f4- lfuorfenvl')- 5- f4- pyridyl) imidazol
a) 4- f 4- morfolino' øfutvl- 1 - ftalimid
4-brombutyl-l-ftalimid (5,0 g, 17,7 mmol) og morfolin (20 mL) ble blandet og omrørt
i 3 timer, fortynnet med Et20 (200 mL) og filtrert. Faststoffet ble vasket med mer Et20 og de kombinerte filtratene ekstrahert med 3N HC1 (3 x 25 mL). De kombinerte sure fasene ble vasket med Et20 (3 x 50 mL), dekket med EtOAc og gjort basisk ved tilsetning av fast
K2CO3 til skummingen stanset, hvorpå 10% vandig NaOH ble tilsatt til pH >10. Ekstraksjon med EtOAc (3 x 100 mL), tørking (K2CO3), konsentrering og hurtigfiltrering over 1 L silika som først ble vasket med 0-4% MeOH i CH2C12, hvorpå produktet ble eluert med 4% MeOH i 1% Et3N i CH2C12, for å gi 5,52 g (54%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
b) 4-( 4- morfolino) butvlarnin
Forbindelsen fra Eksempel 24(a) (1,0 g, 3,47 mmol), hydrazin-monohydrat (190 uL,
3,82 mmol) og CH3OH (20 mL) ble kombinert og omrørt ved 23° over natten. CH3OH ble fjernet i vakuum og residuet konsentrert til tørrhet fra EtOH. Residuet ble kombinert med 2N HC1 (20 mL) og omrørt i 2 timer, filtrert og faststoffet vasket med H20. De kombinerte filtratene ble konsentrert i vakuum og konsentrert på nytt fra EtOH to ganger for å gi et hvitt skum som ble løst i 3:1 CH2Cl2/CH3OH og omrørt med fast K2CO3 i 5 minutter og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi 0,535 g (80%) brun olje.
'H NMR (CD3CI) 3,7-3,2 (m, 6H), 2,7-2,2 (m, 6H), 1,6-1,3 (m, 6H).
c) Pyridin- 4- karboksaldehvd- r4-( 4- morfolinvnbutvl1imin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte forbindelsen fra Eksempel
24(b) som aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%) som ifølge 'H NMR inneholdt 30% aldehyd.
'H NMR (CD3CI): 8,60 (d, J=6Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J=6Hz, 2H), 3,7-3,2 (m, 6H), 2,5-2,2 (m, 6H), 1,7-1,4 (m, 4H).
d) l- r4- f4- morfolinvnbutvll- 4- f4- fluorfenvlV5- f4- pvridvl)-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra Eksempel 24(c) som iminet, ble tittelforbindelse11 (<38%>) oppråd. Smp.= 103-104°.
Eksempel 25
l- cyklopropvl- 4-( 4- fluorfenvlV5-( 4- pyridvl1) imidazol
a) Pvridin- 4- karboksaldehyd- cyklopropvlimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte et 100% overskudd av det
flyktige cyklopropylamin, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%).
'H NMR (CD3CI): 8,65 (d, J=6Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J=6Hz, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,01 (m,4H).
b) l- cvklopropyl- 4-( 4- fluorfenvlV5-(' 4- pvirdvl' >imidazol
Forbindelsen fra det foregående trinn (20 mmol), forbindelsen fra Eksempel l(b)
(5,65 g, 22 mmol) og CH2C12 (20 mL) ble avkjølt til 0° og tilsatt TBD (2,48 g, 20 mmol), omrørt ved 5° i 2 timer, 23° i 48 timer og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble hurtigfiltrert gjennom en sinterglass-trakt fylt med silika (1 L silika) under eluering med 0-4% CH3OH i CH2C12. Krystaller fra heksan/aceton førte til 839 mg (15%). Smp. = 129,0-129,5°.
Eksempel 26
l- isopropvl- 4-( 4- fluorfenvlV5-( 4- pvirdvl) imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehvd- isopropvlimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte isopropylamin som
aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%).
'H NMR (CD3C1): 8,67 (d, J=4,4Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J=4,43Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), l,27(d,J=6,3Hz, 6H).
b) l- isopropvl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( 4- pvirdvlMrnidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fra det foregående
trinn, ble forbindelsen fremstillet under bruk av en modifisert opparbeidning ved hurtigfiltrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom silika (0-4% CH3OH i CH2C12). To krystallisasjoner fra heksan/aceton førte til tittelforbindelsen som lysebrunee nåler (30%). Smp. = 179,0-179,5°.
Eksempel 27
l- cvklopropylmetyl- 4-( 4- fluorfenvn- 5- f4- pvridvnimidazol
a) Pvridin- 4- karboksaldehvd- cvklopropvlmetvlimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte cyklopropylmetylamin
som aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%).
<*>H NMR (CD3CI): 8,69 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,5Hz, 2H), 3,55 (d, J=6,7Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
b) lH;vklopropvlmetyl- 4- f4- fiuofrenvl)- 5- f4- pyridylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fra det foregående
trinn, ble forbindelsen fremstillet ved bruk av en modifisert opparbeidning med hurtigfiltrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom silika (0-4% CH3OH i CH2CI2). Krystallisasjon fra heksan/aceton førte til tittelforbindelsen som hvite flak (62%). Smp.
= 162,0-162,5°.
Eksempel 28
l- tert- butvl- 4- f4- fluorfenylV5- f4- pvridvl) imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehvd- tert- butylimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte tert-butylamin som
aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%).
'H NMR (CD3CI): 8,67 (d, J=4,4Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,4Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
b) l- tert- buM- 4- f4- fluoifenyn- 5- f4- pvridvl') imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fra det foregående
trinn, ble forbindelsen fremstillet ved bruk av en modifisert opparbeidning ved hurtigfiltrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom silika (0-4% CH3OH i CH2C12,) for å gi tittelforbindelsen som en lysebrunt pulver (16%). Smp. = 199,0-200,0.
Eksempel 29
l-( 2. 2- dietoksyetylV4-( 4- fluorfenvn- 5- f4- pvridyl' >imidazol
a) Pvridin- 4- karboksaldehvd- 2. 2- dieotksvetvlimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 2,2-dietoksyetylamin som
aminet, ble tittelforbindelsen fremstillet som en lysegul olje (100%).
'H NMR (CD3CI): 8,69 (d, J=4,4Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,82 (t, J=5,lHz, 1H), 3,82 (d, J=5,lHz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,3Hz, 6H).
b) l-( 2. 2- dietoksvetvlV4- f4- fluorfenvn- 5-( 4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fra det foregående trinn, ble forbindelsen fremstillet ved bruk av en modifisert opparbeidning ved hurtigfiltrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom silika (0-4% CH3OH i CH2CI2) etterfulgt av hurtigkromatografi gjennom silika med 25-100% EtOAc i heksan) og utgnidning av den resulterende gummi med heksan, førte til tittelforbindelsen som et hvitt pulver (47%). Smp. = 69,5-70,0°.
Eksempel 30
l- formylmetvl- 4- f4- fluorfenvn- 5-( 4- pyridvlMmidazol
Produktet fra Eksempel 29(b) (400 mg, 1,13 mmol), H20 (10 mL), aceton (10 mL) og konsentrert H2SO4 (1 mL) ble kombinert og tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Det meste av acetonet ble fjernet i vakuum og residuet kombinert med 5% vandig Na2C03 og ekstrahert med EtOAc, tørket (Na2S04), konsentrert og krystallisert fra aceton for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (47%). Smp. = 118,5-119,0°.
Eksempel 31
l- hvdroksviminvlmetvl- 4-( 4- fluorfenvlV5- f4- pyridyl) imidazol
Produktet fra Eksempel 30 (317 mg, 1,13 mmol), hydroksylarmn-hydroklorid
(317 mg), pyridin (317 uL) og EtOH (3,8 mL) ble kombinert og tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, helt over i 5% vandig Na2C03 og ekstrahert med EtOAc, tørket (Na2S04) og hurtigfiltrert i 0-4% MeOH i CH2C12 for å gi 261 mg (78%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Smp. = 184,0-185,0°.
Eksempel 32
l- cyanometyl- 4-( 4- fluorfenvlV5-( 4- pvirdylMmidazol
Produktet fra Eksempel 31 (250 mg, 0,84 mmol) og CUSO4 ble kombinert og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hurtigfiltrert i 0-4% MeOH i CH2C12 for å gi 129 mg (55%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Smp.
= 132,0-133,0°.
Eksempel 33
l- r3-( 4- morfolinvDpropyl1- 4-( 4- flu^^
a) 4- formvl- 2- metyIpyridin
4-cyano-2-metylpyridin ble fremstillet fra 2,6-lutidin i henhold til publisert metode
(Yamanaka, H.; Abe, H.; Sakamoto, T.; Hidetoshi, Hiranuma, H.; Kamata, A. Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1821-1826). En løsning av 4-cyano-2-metylpyridin (0,367 g, 3,11 mmol) og toluen (3,5 mL) ble avkjølt til -78° og dråpevis tilsatt IM DIBAL i heksaner (3,6 mL,
3,6 mmol) via en sprøytepumpe (T<-65°). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 5° og omrørt i 5 minutter og deretter igjen avkjølt til -78° og tilsatt CH3OH (3,5 mL) (T<-40°), oppvarmet til 5° og omrørt i 5 minutter, hvorpå 25% vandig Rochelle's salt ble tilsatt, omrørt i 3 minutter og deretter surgjort til pH <1,0 med 10% vandig H2SO4. Det vandige lag ble gjort basisk ved tilsetning av fast K2CO3 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), konsentrert og filtrert gjennom silika (2% MeOH i CH2C12) for å gi 253 mg (84%) aldehyd.
<]>H NMR(CD3C1): d 10,05 (s, 1H), 8,74 (d, J=7Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=7Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
b) Pyridin- 4- karboksaldehyd-[ 3- f4- morfolinyl) propyl] imin
Produktet fra det foregående trinn og 4-(3-aminopropyl)morfolin ble omsatt etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, som ifølge <l>H NMR ikke inneholdt aldehyd.
'H NMR (CD3C1): d 8,57 (d, J=5,0Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J=5,0Hz, 1H), 3,71 (m, 6H), 2,60 (s, 1H), 2,35 (m, 6H), 1,90 (m, 2H).
c) l-[ 3-( 4- morfolinyl') propyl]- 4- f4- fluorfenylV5-( 2- metyl-
pyrid- 4- vDimidazol
Forbindelsen fra det foregående trinn og forbindelsen fra Eksempel l(b) ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(d), for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff [51% fra33(a)]. Smp. = 116-117°.
Eksempel 34
4-( 4- fluorfenvlVl- r3- f4- morfolinvl) propyl1- 5-( 2- klorovridin-
4- vlMmidazol
a) 2- kloipyridin- 4- karboksaldehvd- r3-( 4- morfolinynpropvl]-
imin
2-klorpyridin-4-karboksaldehyd ble fremstillet som beskrevet i patentlitteraturen (WPI Acc. Nr. 88-258820/37), som herved inkorporeres med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse. Dette aldehydet ble omsatt med 4-(3-aminopropyl)morfolin etter fremgangsmåten i Eksempel l(c) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
'H NMR (CD3CI): 8 8,45 (d, J=5,lHz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J=5,lHz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
b) 4 -( 4- fluorfenvn- 1 - f3- f 4- morfolinvnpropvn- 5- f 2- klor-
4- pvridinvl') imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (93%). Smp. = 97,0-97,5°.
Eksempel 35
4-( 4- fluorfenyl)- 1 -[ 3-( 4- morfolinvl) propvl1- 5-( 2- amino- 4-
pvridinyDimidazol
a) 4-( 4- fluorfenyll- 1 -[ 3-( 4- morfolinvOporpyll- 5 -(2-
hvdrazinvl- 4- pvirdinvlMmidazol
Forbindelsen fra Eksempel 34(b) (872 mg, 2,18 mmol) og 98% hydrazinhydrat
(9 mL) ble oppvarmet til 115° (bad-temperatur) i 20 timer, avkjølt til 23°, kombinert med H2O (20 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 25 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20 (2 x 20 mL) og tørket (Na2S04). Hurtigkromatografi med 0-8% CH3OH i CH2C12 førte til 547 mg (63%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
b) 4-( 4- fluorfenvn- 1 - r3- f4- morfblinvl1>propvn- 5- r2-
amino- 4- pvridinylMmidazol
Forbindelsen fra det foregående trinn (100 mg, 0,25 mmol), absolutt EtOH (15 mL) og Raney-Ni (0,4 mL) ble ristet under H2 (3,2 kg/cm<2>) i 4 timer. Hurtigkromatografi med 0-8% CH3OH i CH2CI2 førte til 34 mg (37%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Smp. = 186-187°.
Eksempel 36
l-( 4- karboksvmetvl^ propvl- 4- f4- fluorfenylV5-( 4- pvridvn-
imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehyd-( 4- karboksymetylbutvnimin
Pyridin-4-karboksaldehyd ble omsatt med metyl-4-aminobutyrat etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
<*>H NMR (CD3CI): 8 8,69 (d, J=5,8Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (d, J=5,8Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,31 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
b) l-( 4- karboksymetvl^ propvl- 4- f4- fluorfenvll- 5- f4- pyridyl)-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (35%). Smp. = 69,0-70,0°.
Eksempel 37
l- f4- karboksypropvlM- f4- fluorfenylV5- f4- pvirdvl') irnidazol
Forbindelsen fra Eksempel 36 (100 mg, 0,29 mmol), CH3OH (3 mL) og THF
(1,5 mL) ble kombinert og den resulterende løsning behandlet med en løsning av LiOH (62 mg, 1,5 mmol) i H20 (1,5 mL), hvorpå den resulterende løsning ble omrørt i 4 timer. Fjerning av flyktige komponenter i vakuum, løsning på nytt i H20 og kromatografi gjennom HP-20 med H20 til eluatene var nøytrale og deretter med 25% vandig MeOH, førte til tittelforbindelsen som litiumsaltet; 65 mg (68%).
ES (+) MS m/e = 326 (MH<+>).
Eksempel 38
l- n- karboksvmeM) etvl- 4- f4- fluorfenylV5- f4- pvridvlV
imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehyd-( 3- karboksymetynetylimin
Pyridin-4-karboksaldehyd ble omsatt med p-alanin-metylester etter fremgangsmåten i
Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
'H NMR (CD3CI): 8 8,68 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J=4,5Hz, 2H), 3,93 (t, J=6,7Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J=6,7Hz, 2H).
b) 1 -( 3- karboksymetyltetyl- 4-( 4- fluorfenyl V5 -( 4- pyridyl)-
imidazol SB- 219302
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (40% fra aminet). Smp. = 119,0-120,0°.
Eksempel 39
l-( 3- karboksy) etyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( 4- pyridyl) imidazol
Forbindelsen fra Eksempel 38(b) ble hydrolysert etter fremgangsmåten i Eksempel 37, for å gi tittelforbindelsen som litiumsaltet; (71%).
ES (+) MS m/e = 312 (MH4).
Eksempel 40
1 -( 1 - benzvlpiperidin- 4- vl)- 4- f 4- fluorfenylV 5-( 4- pyridyl)-
imidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehyd-( 1 - benzy lpipeirdin- 4- y Qimin
Pyridin-4-karboksaldehyd ble omsatt med 4-amino-N-benzylpiperidin etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 1 - f 1 - benzvlpiperidin- 4- yl)- 4-( 4- fluorfenvlV5-( 4-
pyridyOimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (9% fra aminet).
ES (+) MS m/e = 413 (MH<*>).
Eksempel 41
5- f2- aminopvrimimn- 4- vlV4- f4- fluorfenvl)- l-[ 3-( 4- morfolinvnpropyl] imidazol
a) 2- aminopvrimidin- 4- karboksaldehvd- dimetvlacetal
Dimetylformamid-dimetylacetal (SS mL, 0,41 mol) og metylglyoksal-dimetylacetal
(50 mL, 0,41 mol) ble kombinert og oppvarmet til 100° i 18 timer. Metanol ble fjernet i vakuum, hvorved en olje ble tilbake.
En løsning av NaOH (18 g, 0,45 mol) i H20 (50 mL) ble tilsatt til guanidin«HCl
(43 g, 0,45 mol) i H20 (100 mL) og den resulterende løsning tilsatt til ovennevnte olje. Den resulterende blanding ble omrørt ved 23° i 48 timer. Filtrering førte til 25 g (50%) av tittelforbindelsen.
b) 2- aminopvrimidin- 4- karboksaldehvd
Forbindelsen fra det foregående trinn (1,69 g, 10 mmol) og 3N HC1 (7,3 mL,
22 mmol) ble kombinert og oppvarmet til 48° i 14 timer, avkjølt, dekket med EtOAc (50 mL) og nøytralisert ved tilsetning av NaHC03 (2,1 g, 25 mmol) i små porsjoner. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (5 x 50 mL) og ekstraktene tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 0,793 g (64%) av tittelforbindelsen.
c) 2- aminopvrimidin- 4- karboksaldehvd-[ 3- f4- morfolinylV
<p>ro<py>llimin
Forbindelsen fra det foregående trinn og 4-(3-aminopropyl)morfolin ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
d) 5-( 2- aminopvirimdin- 4- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 1 -[ 3-
( 4- moifolinvllpropvllimidazol SB 216385
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff.
'H NMR (CD3C1) 8 8,15 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J=8,6Hz, 2H), 6,50 (d, J=5,4Hz, 1H), 5,09 (brd. s, 2H), 4,34 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (brd. s, 4H), 2,24 (t, J=4,6Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Eksempel 42
5- f2- aminopvirmidin- 4- vl' >- 4-( 4- fluorfenvn- l-( l- benzvl-
piperidin- 4- vnimidazol
a) 2- aminopyrimidin- 4- karboksaldehyd-( 1 - benzyIpiperidin- 4-
yl)- imin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd og 4-aminobenzylpiperidin ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5 -( 2- aminopvirmidin- 4- vlV4- f 4- fluorfenvlV 1 - f 1 - benzvl-
piperidin- 4- ylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (31% fra aminet). Smp. = 227-229° (dekomp.).
Eksempel 43
5- f 2- aminopyrimidin- 4- yll- 4- f4- fluorfenvr)- 1 -( 2- propyl)-
imidazol
a) 2- aminopyrimidin- 4- karboksaldehyd-( 2- propyf) imin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd og 2-propylamin ble omsatt etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5-( 2- aminopvrimidin- 4- vD- 4-( 4- fluorfenvl)- 1 -( 2- propvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (32% fra 2-aminopyrimidin-aldehydet). Smp. = 201-202°.
Eksempel 44
5-( 2- aminopvrmidin- 4- vn- 4- f 4- fluorfenyl')- 1 -( cyklopropylmetvlVimidazol
a) 2- aminoi) vriniidin- 4- karboksaldehvd- fcyklopropylmetvnimin 2-aminopyrmidin-4-karboksaldehyd og 2-cyklopropylmetylamin ble omsatt etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5- f2- aminopyirmidin- 4- yl')- 4-( 4- fluorfenvn- 1 - f cyklo-
pro<p>vlmetvDimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (38% fra 2-aminopyrimidin-aldehydet). Smp. = 187-188°.
Eksempel 45
5-( 2- aminopvrimidin- 4- vlM-( 4- lfuorfenvlV 1 -( 1 - karboksvetyl- 4- piperidinvl') imidazol
a) 2- aminopvrimidin- 4- karboksaldehyd- f 1 - karboksvetyl- 4-
piperidinvnimin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd og l-karboksyetyl-4-aminopiperidin ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5-( 2- aminopvirrmdm- 4- yl>4-( 4- fluorfenylV 1 - f 1 - karboksy-etvl- 4- piperidinvnimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 (d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (26% fra 2-ann^opyrirnidin-aldehydet). Smp. = 216-218° (dekomp.).
Eksempel 46
5-( 2- aminopvrimidin- 4- yO- 4-( 4- lfuorfenylV 1 -( 4- piperidinyl')-
imidazol
a) 2- aminopyrimidin- 4- karboksaldehyd-( 1 - t- butoksykarbonyl-4- aminopiperidinyHimin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd fremstillet i Eksempel 41 og 1-t-butoksykarbonyl-4-aminopiperidin (Mach R.H. et al., J. Med. Chem. 36, s. 3707-3719, 1993) ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5- f4-( 2- amino) pvrimidinvl1- 4- f4- lfuorfenyn- l-( 1 - t- butoksvkarbony lpiperidin- 4- vnimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (27% fra 2-aminopyrimidin-aldehydet).
c) 5-[ 4- f 2- aminopvrimidinvl]- 4-( 4- fluorfenylV 1 -( 4-
<p>j<p>eridinvlMmidazol SB- 220025
Forbindelsen fra det foregående trinn ble kombinert med 4N HC1 i dioksan (5 mL), omrørt i 10 minutter, fortynnet med EtOAc og væskefasen avdekantert. Faststoffet ble vasket to ganger med Et20 (25 mL) og væskefasen avdekantert. Ytterligere utgnidning med EtOH (abs.) og deretter med Et20 og tørking i vakuum ved 50° i 16 timer førte til tittelforbindelsen som trihydrokloridet (41%). Smp. = 265-275° (dekomp.).
Eksempel 47
1 - metyl- 4- fenvl- 5'( 4- pyridy0imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 48(b), men benytte benzonitril, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff. Smp. = 161-162°.
Eksempel 48
l- metyl- 4- r3- rklorfenvni- 5- f4- pvridinvllimidazol
a) N- f4- pvridinylmetyl)- N - metvlformamid
Til en omrørt, argon-spylt løsning av 4-pikolylklorid-HCl (15 g, 91,4 mmol) og N-metylformamid (53,4 mL, 914 mmol) i 300 mL THF ble det ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt en suspensjon av 80% NaH (5,48 g, 183 mmol) i løpet av 20 minutter. Reaksjonen ble avbrutt 18 timer senere ved tilsetning av is, blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann, vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet for å gi en mørk olje. Hurtigkromatografi på silikagel førte til 10,5 g (76%) av tittelforbindelsen som en blekgul olje. TLC; silikagel (9:1, CHCl/MeOH) Rf=0,54.
b) l- metyl- 4- r3-( klorfenvlV5- r4- pvridinvl] imidazol
Til en omrørt, argon-dekket -78° løsning av litium-diisopropylamid (heretter LD A)
(fremstillet fra 11,2 mL diisopropylamin i 150 mL tetrahydrofuran (heretter THF) ved tilsetning av 31,9 mL 2,5M n-Buli i heksaner) ble produktet fra den foregående omsetning (10 g, 66,5 mmol) i 100 mL THF dråpevis tilsatt. Omrøring av den resulterende rødbrune løsningen ble fortsatt ved -78° i 40 minutter, hvorpå 3-klorbenzonitril (18,3 g, 133 mmol) i 100 mL THF dråpevis ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 1 time og kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og opparbeidet på tilsvarende måte som ved foregående omsetning. Hurtigkromatografi på silikagel førte til 2,15 g olje som ble krystallisert ved løsning under oppvarming i 10 mL etylacetat. Etter krystallisasjon ble faststoffet oppsamlet, vasket og tørket (0,4 mm Hg) for å gi 1,43 g (8%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff.
Smp. = 119-121°.
Eksempel 49
l- metyl- 4-( 3- metyltiofenvlV5- f4- pvridvl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 48(b), men benytte forbindelsen fra Eksempel 13(b) som arylnitrilet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff. ES (+) MS m/e = 281 (MH4).
Eksempel 50
l- meWl- 4-( 3- metvlsulfinvlfenvlV5- f4- pyridylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 49 som sulfidet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff.
ES (+) MS m/e = 297 (MH<4>).
Eksempel 51
f+/- V4-( 4- fluorfenvn- 1 - r3-( meMsulfinvnpropvll- 5-
( 4- pyridinyl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 11 som sulfidet og ved å avbryte reaksjonen med mettet vandig NH4OH, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (0,87 g, 80%). Smp. = 122-123°.
Eksempel 52
4-( 4- fluorfenvlVl-[ f3- metvlsulfonvnpropyll- 5-( 4- pyridinyl)-
imidazol
Forbindelsen fra Eksempel 51 (0,5087 g, 1,48 mmol) ble løst i metanol (8 mL) og avkjølt til 0°C. Tilsetning av trifluoreddiksyre (0,12 mL) ble etterfulgt av dråpevis tilsetning av meta-klorperoksybenzoesyre (0,23 g, 2,22 mmol) løst i CH2CI2 (1.0 mL). Etter omrøring i 1 time ble løsningsmidlene inndampet. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc og den vandige fase gjort basisk ved tilsetning av 2N NaOH. Den organiske fase ble fråskilt, tørket (MgSOit) og konsentrert, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi (silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2) for å gi tittelforbindelsen (0,37 g, 69%). Smp. = 146-147°.
Eksempel 53
l-( 3- fenoksvpropvlV4- f4- fluorfenylV5-( 4- pvirdinylMmidazol
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 2(b) (0,22 g, 0,70 mmol) i acetonitril (10 mL) ble det tilsatt K2C03 (0,19 g, 1,40 mmol) og fenol (0,10 g, 1,05 mmol). Etter omrøring ved 70°C i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O. Den organiske fase ble fraskilt og konsentrert og residuet renset ved hurtigkromatografi (silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2) og deretter omkrystallisert fra heksan for å gi tittelforbindelsen (0,02 g, 8%) som et hvitt faststoff. Smp. - 95-96°.
Eksempel 54
l-[ 3- ffenyltio) propyll- 4-( 4- fluorfenyIV5-( 4- pyridinyl)-
imidazol
Fremgangsmåten i Eksempel 3 ble fulgt bortsett fra at tiofenol utgjorde nukleofilet og at det ble tilsatt 2,2 ekv. K2CO3 og at Nal ble sløyfet. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10% NaOH og produktet ekstrahert med eter. Hurtigkromatografi ble etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan for å gi tittelforbindelsen (0,13 g, 53%) som hvite nåler. Smp. = 98-99°.
Eksempel 55
!-[ 3-( 4- morfolinynpropyl]- 4-(' 4- fluorfenylV5-(' 4- kinolylV
imidazol
a) Kinolyl- 4- karboksaldehyd-[ 3- f4- morfolinvl1) propyl] imin
Kinolyl-4-karboksaldehyd og 4-(3-aminopropyl)morfolin ble omsatt etter
fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) l- f3- f4- morfolinvnpropvn- 4- f4- fluorfenyl)- 5-
( 4- kinolylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (48% fra aminet). Smp. = 139,5-140,0°.
Eksempel 56
(+/- Vl- f3- fenylsulfinvlpropvlM- f4- lfuorfenvlV5- f4- pyridinylVimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14, men benytte forbindelsen fra Eksempel 54 som sulfidet og ved å avbryte reaksjonen med mettet vandig NH4OH, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff. Smp. = 146,5-148°.
Eksempel 57
l- 0- etoksvpropylM-( 4- fluorfenvl)- 5- f4- pyirdinynimidazol
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 2(b) (0,40 g, 1,26 mmol) i etanol (25 mL) ble det tilsatt natriumetoksyd (0,8 mL, 21 vekt% i etanol). Etter tilbakeløpsbehandling i 16 timer ble blandingen avkjølt, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Konsentrering av løsningsmidlet og rensing ved hurtigkromatografi (silikagel, 5% MeOH/CHaCh) førte til tittelforbindelsen (0,05 g, 12%). Smp. = 85-86°.
Eksempel 58
l- f3- fenvlsulfonvlpropyl)- 4-( 4- fluorfenvll- 5- f4- pyridinvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 52, men benytte forbindelsen fra Eksempel 56 som sulfoksydet og omkrystallisere fra heksan etter kromatograferingen, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff. Smp. = 109-110°.
Eksempel 59
l-[ 3- f4- morfolinyl) propyl]- 4- f3- klorfenvl' >- 5- f4- pyridylV
imidazol
a) 3- klorfenvl- tolvltiometvlisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a,b), men benytte 3-klorbenzaldehyd som
aldehydkomponent, ble tittelforbindelsen fremstillet.
b) l- f3- f4- morfolinynpropvn- 4- f3- klorfenvl)- 5-( 4- pvridylV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte isocyanidet fremstillet i det foregående trinn, ble tittelforbindelsen fremstillet. MS-DCI NH3=383 [M+H].
Eksempel 60
l-[ 3-( 4- morfolinvl') propyl]- 4- f3. 4- diklorfenvlV5- f4- pvridvlV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte isocyanidet fremstillet i Eksempel 67(a), ble tittelforbindelsen fremstillet. Smp. = 106°.
Eksempel 61
4-[ 4-( 4- fluorfenvn- l- f3-( 4- morfolinynpropvl1- 5- fpvrimid-
2- on- 4- vOimidazol
a) 2- metvltiopvirmidin- 4- karboksaldehvd- f3- f4- morfolinyl)-
propvllimin
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(c), men benytte 2-metyltiopyrimidin-4-karboksaldehyd [Bredereck, H. et al., Chem. Ber. 1964,3407], ble tittelforbindelsen oppnådd som en gul olje.
b) 4-( 4- fluorfenylH-[ 3-( 4- moifolinyl) propyl]- 5-
( pvrimid- 2- on- 4- ynimidazol
Konsentrert vandig ammoniumhydroksyd (2 mL) ble tilsatt til 4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(metylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol (0,14 g, 0,37 mmol)
[fremstillet i Eksempel 63] og reaksjonsblandingen oppvarmet til 150°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble ammoniumhydroksydet avdekantert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under suksessiv eluering med 4% og 10% metanol i diklormetan og deretter med suksessiev elueringer med blandinger av 90/10/1 og 70/30/3 kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd. Utgnidning med eter førte til tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,035 g, 24%).
ESMS (m/z): 384 (M<+>+H).
Eksempel 62
4-( 4- fluorfenyl)- 5- r2- fmetvltio)- 4- pvrimidinyl]- l-[ 3-( 4-
morfolinyl) propvnimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i 1 (d), men benytte 2-metyltiopyrimidin-4-karboksaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyl]imin [fremstillet i Eksempel 61 (a)], ble tittelforbindelsen oppnådd som en gul olje.
<l>HNMR (CDC13) 5 8,31 (d, J=7Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,05 (t, J=8Hz, 2H), 6,81 (d, J=5Hz, 1H), 4,42 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,71 (t, J=5Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (brd. s, 4H), 2,27 (t, J=6Hz, 2H), 1,85 (m, 2H).
Eksempel 63 4- f4- fluoifenvlV5-[ 2- fmetvlsulfinvlV4- pvrimidinvll- 1 -[ 3-
f 4- morfolinyllprop yl"| imidazol
En løsning av K2S2Ob (0,20 g, 0,73 mmol) i vann (5 mL) ble tilsatt til 4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(metyltio)-4-pyrimidinyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol (0,20 g,
0,48 mmol) i iseddik (10 mL). Etter omrøring ved romtemperatur i 72 timer ble reaksjonsblandingen helt over i vann, nøytralisert med konsentrert vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert fire ganger med diklormetan. De organiske fasene ble kombinert og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under suksessiv eluering med 1%, 2%, 4% og 10% metanol i diklormetan, for å gi tittelforbindelsen som en klar olje (0,15 g, 73%).
'H NMR (CDC13) 5 8,57 (d, J=7Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, J=5Hz, 1H), 7,09 (t, J=9Hz, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (brd. s, 4H), 2,33 (t, J=8Hz, 2H), 1,94 (m, 2H).
Eksempel 64
f EV 1 - fl - propenyl)- 4-( 4- fluorfenvD- 5-( 4- pvirdinvllimidazol
a) Pyridin- 4- karboksaldehvd-( 2- propenvl) imin
Pyridin-4-karboksaldehyd og 2-propenylamin ble omsatt etter fremgangsmåten i
Eksempel l(c) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) fEVl- fl- propenvn- 4-( 4- fluorfenvl)- 5- f4- pvridinyn-
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble en blanding av tittelforbindelsen og l-(2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol oppnådd. Kromatografi av blandingen med 0-50% EtOAc i heksaner førte til tittelforbindelsen (43%). Smp. = 173,5-174,0°.
Eksempel 65
l-( 2- propenylV4-( 4- fluorfenyll- 5- f4- pyirdinynimidazol
Ytterligere kromatografi av blandingen fra Eksempel 64(b) førte til tittelforbindelsen (54%). Smp. = 116,0-117,0°.
Eksempel 66
5- f ( 2- N. N- dimetylamino) pvrimidin- 4- vl1- 4- f 4- lfuorfenylV 1 -[ 3-( 4- morfolinvDpropyl] irnidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 61(b), men benytte vandig dimetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult glass. ESMS (m/z): 411 (M^+H).
Eksempel 67
l- r3-( 4- mofrolinynpropyl]- 5-( 4- pyritrnyl>4- r4-^
a) 4- trifluormetvlfenvl- tolyltiometylisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a,b), men benytte 4-trifluormetylbenzaldehyd som aldehydkomponenten, ble tittelforbindelsen fremstillet.
b) l- r3-( 4- morfolinyl' >propvll- 5- f4- pvridinvlV4-[ 4-
ftrifluormetvnfenvnimidazol
Iminet fremstillet i Eksempel l(c), ble omsatt med isocyanidet fremstillet i det foregående trinn, ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel l(d), for å fremstille tittelforbindelsen. Smp. = 133°.
Eksempel 68
l- r3- M- morfolinvl^ pn) pyl]- 5-( 4- pvridinvl)- 4-[ 3- ftrifluor-
metyl) fenyl"| imidazol
a) 3- trifluormetvlfenyl- otlyltiometylisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a,b), men benytte 3-trifluormetylbenzaldehyd som aldehydkomponenten, ble tittelforbindelsen fremstillet.
b) l-[ 3-( 4- moroflinvnpropyll- 5-( 4- pyridinvl1)- 4- r4-
( trifluormetvOfenvl] imidazol
Iminet fremstillet i Eksempel l(c) ble omsatt med isocynanidet fremstillet i det foregående trinn etter fremgangsmåten i Eksempel l(d), for å fremstille tittelforbindelsen. ESMS = 417 [M+HJ.
Eksempel 69
l-( cyklopropvlmetvlV4- G. 4- diklorfenyl')- 5-( 4- pvridinvlV
imidazol
a) 3. 4- diklorfenyl- tolvltiometvlisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a,b), men benytte 3,4-diklorbenzaldehyd
som aldehydkomponenten, ble tittelforbindelsen fremstillet.
b) l- fcvklopropylmetvlV4- f3. 4- diklorfenvlV5- f4-
pyridinyDimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fremstillet i Eksempel 27(a) og isocyanidet fremstillet i det foregående trinn, ble tittelforbindelsen fremstillet. Smp. = 145,5°.
Eksempel 70
l- fcvklopropylmetylV4- f3- trifluormetylfenvlV5- f4- pvridinylV
imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fremstillet i Eksempel 27(a) og isocyanidet fremstillet i Eksempel 68(a), ble tittelforbindelsen fremstillet. Smp. = 105,5°.
Eksempel 71
l- fcyklopropylmetylM- f4- fliiorfenvlV5- f2- metvlpyrid- 4- yn-
imidazol
a) 2- metylpyridin- 4- karboksaldehvd-( cvklopropylmetyl) imin
Omsetning av 4-formyl-2-metylpyridin [fremstillet i Eksempel 33(a)] og
cyklopropylmetylamin etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), førte til tittelforbindelsen som en gul olje.
b) l-( cyldopropvlmetvlV4- f4- lfuorfenvn- 5- f2- metvlpvrid-
4- vnimidazoI
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (62% fra 2-aminopyrimidin-aldehydet). Smp. = 141,0-141,5°.
Eksempel 72
l-[ 3- f4- morfolinvl' >propvll- 5-( 4- pyridinyl')- 4-( 3. 5- bistrifluor-
metvlfenvlMmidazol
a) 3. 5- bistrifluormetvlfenvl- tolvltiometylisocyanid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a,b), men benytte 3,5-bistrifluormetylbenzaldehyd som aldehydkomponenten, ble tittelforbindelsen fremstillet.
b) l- r3-( 4- morfolinvnpropvl1- 5- f4- pyridinyl')- 4- f3. 5- bis-
trifluormetylfenylMmidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte iminet fremstillet i Eksempel l(c) og isocyanidet fremstillet i det foregående trinn, ble tittelforbindelsen fremstillet.
Smp. = 136,5-137,5°.
Eksempel 73
5-[ 4-( 2- aminopvrimidinyl)]- 4- f4- fluorfenvlVl-( 2- karboksy-
2. 2- dimetvletvDimidazol
a) 2- aminopvrimidin- 4- karboksaldehvd- fetyl- 3- amino- 2. 2-
dimetvlpropionatumin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd og etyl-3-amino-2,2-dimetylpropionat ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
b) 5-[ 4-( 2- aminopvrirmmnvni- 4- f4- fluorfenvl')- 1 -( 2-karboksvetyl- 2. 2- dimetvlpropvllimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 (d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som hvitt faststoff (11% fra aminet).
c) 5- r4- f2- aminopvrimidinyni- 4-( 4- fluorfenvll- l- f2-karboksy- 2. 2- dimetyletyllimidazol- litiumsalt
Forbindelsen fra Eksempel 73(c) ble hydrolysert etter fremgangsmåten i Eksempel 37, for å gi tittelforbindelsen som litiumsaltet; (67%). ES (+) MS m/e = 356.
Eksempel 74
1 - fl - fomyl- 4- piperidinylV4- f4- fluorfenvn- 5-( 4- PYridinvlV imidazol l-(l-benzylpipeirdin-4-ylV4-(4-lfuorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (100 mg; fremstillet i Eksempel 40) ble løst i 10% maursyre/metanol under argon og tilsatt palladium-sort (100 mg) blandet i 10% maursyre/metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet blandet med H20/etylacetat og pH bragt til 10. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble inndampet og residuet hurtigkromatografert (silikagel/metylenklorid/metanol), for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.
ES (+) MS m/e = 351 (MH<*>).
Eksempel 75
5-( 2- amino- 4- pvrimidinyl)- 4-( 4- fluorfenvll- l-( l- metyl- 4-
piperidinvllimidazol
a) 4- amino- 1 - metvlpiperidin
l-metylpiperidin-4-on (4,22 g, 37 mmol) og en iskald løsning av IN HC1 i Et20
(37 mL, 37 mmol) ble kombinert. Utgnidning etterfulgt av inndampning av Et20 ved 23° under en strøm av argon, førte til hydrokloridet. MeOH (114 mL), vannfritt NH4OAC (28,7 g, 373 mmol) og 3Å molekylsikt ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter tilsatt NaCNBH3 (2,33 g, 37 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time, surgjort til <pH 1
med konsentrert HC1 og vasket med Et20. Den resulterende blanding ble gjort basisk med 50% NaOH og ekstrahert med EtOAc, tørket (K2C03) og destillert (kp.=55-60°, 15 mm) for å
gi 3,88 g (88%) av tittelforbindelsen.
b) 2- aminop vrimidin- 4- karboksaldehyd- f 1 - metvlpiperidin- 4-
ylVimin
2-aminopyrimidin-4-karboksaldehyd og forbindelsen fra det foregående trinn ble
omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
c) 5-( 2- aminopvrimidin- 4- vlV4- f4- fluorfenylVl-
f 1 - benzylpiperidin- 4- yl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det
foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd etter rensing ved kromatografi på silika med 0-10% MeOH og 0-1% Et3N i CH2C12 og påfølgende fraksjonert utfelling fra MeOH med Et20; som et gult faststoff (20% fra aminet). Smp. = 235-237° (dekomp.).
Eksempel 76
H2, 2- dimetyl- 3- morfolin- 4- ylVpropvl- 4-( 4- fluorfenvn- 5-
( 2- amino- 4- pyrimidinvl^ imidazol
a) N- f 1 - amino- 2. 2- dimetylpropyl) morfolin
2,2-dimetyl-3-N-morfolinyl-propionaldehyd (Cheney, L.L., J. Amer. Chem. Soc.
1951, 73, s. 685-686; 855 mg, 5,0 mmol) ble løst i Et20 (2 mL) og tilsatt IN HC1 i Et20
(5 mL, 5 mmol) og omrørt i 5 minutter, hvorpå Et20 ble inndampet i en strøm av Ar.
Faststoffet ble løst i vannfritt MeOH (15 mL) etterfulgt av tilsetning av vannfritt NH4OAc
(3,85 g, 50 mmol) og 3Å molekylsikt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter tilsatt NaCNBH3 (0,314 g, 4,0 mmol), deretter omrørt i 45 minutter og tilsatt konsentrert HC1 til pH
<1. MeOH ble fjernet i vakuum og den gjenværende blanding løst i H20 (15 mL) og ekstrahert med Et20 (25 mL). Den vandige fase ble dekket med en ny porsjon Et20 og gjort basisk ved tilsetning av 50% vandig NaOH til pH >10. Ekstraksjon med Et20 (3 x 40 mL),
tørking (K2C03) og konsentrering førte til tittelforbindelsen (86%).
b) 2- aminc^ yrimidin- 4- karbok5aldehyd-[ 3-( 4- morfolinv f2. 2- dimetylpropyl1imin
2-aminopyrimidin-4-karboksaIdehyd og produktet fra det foregående trinn ble omsatt etter fremgangsmåten i Eksempel l(c), for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
c) l- f2. 2- dimetyl- 3- morfolin- 4- ynpropvl- 4-( 4- fluorfenvlVS-( 2- amino- 4- pyrimidinyl) imidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(d), men benytte forbindelsen fra det foregående trinn som iminet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (16% fra aminet). Smp. = 242-245° (dekomp.).
Eksempel 77
4-( 4- fluorfenvl)- 5-( 4- pvridvl')- 1 - f 2- acetoksyetyDimidazol
500 mg 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol ble tørket ved 50° over natten i vakuum og tilsatt til en kolbe inneholdende 20 mL tørket (molekylsikt) dimetylformamid (heretter DMF) og behandlet med NaH (ved 0°C), deretter omrørt ved romtemperatur og dråpevis behandlet med 2-acetoksy-etylbromid. Etter 3 dager ble blandingen helt over i isvann, ekstrahert over i metylenklorid og den organiske fase vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Hurtigkromatografi av residuet på silika ved bruk av CH2Cl2-aceton (85:15) og eluering med CH3OH økende fra 0 til 10%. Det ble oppnådd to hovedproduktfraksjoner, hvorav de rene fraksjonene ble kombinert og ga en langsommere eluerende isomer og en hurtigere eluerende isomer. Disse isomerene ble inndampet og omkrystallisert fra EtOAc-heksan for å gi den underordnede isomer (langsommere vandrende) og den hurtigere vandrende hovedisomer (tittelforbindelsen).
NMR (250 mHz, CDC13) viste CH2C12 som en singlett ved 8 4,1 ppm; meget ren, H-orto til F, trippel t ved 6,9 ppm.
Beregnet C: 66,60, H, 4,86, N, 12,92;
Funnet C, 67,10,67,03; H, 5,07,4,94; N, 13,09,13,09.
IR (Nujol-oppslemming) viser 1740 cm'<1> (skarpt, ester).
BEHANDLINGSMETODER
Forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan benyttes til fremstillingen av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av enhver sykdomstilstand hos mennesker eller dyr, som forverres eller forårsakes ved uvanlig høy eller uregulert cytokin-produksjon i pattedyrceller som monocytter og/eller makrofager, men ikke begrenset til disse.
Forbindelser med formel (I) kan inhibere proinflammatoriske cytokiner, som f.eks. IL-1, IL-6, IL-8 og TNF og kan derfor benyttes terapeutisk. IL-1, IL-6, IL-8 og TNF påvirker et stort utvalg av celler og vev, og disse cytokinene er i likhet med andre leukocytt-avledede cytokiner, viktige og kritiske inflammatoriske mediatorer av et bredt utvalg sykdomstilstander. Inhiberingen av disse proinflammatoriske cytokinene er fordelaktig ved kontroUering, redusering og lindring av mange av disse sykdomstilstandene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for behandling av en cytokin-mediert sykdom, som består i administrering av en effektiv cytokin-interfererende mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Særlig er forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, profylaktisk eller terapeutisk anvendelig ved enhver sykdomstilstand hos mennesker eller andre pattedyr, som forverres eller forårsakes av for uvanlig høy eller uregulert IL-1, IL 8
eller TNF-produksjon i slike pattedyrceller som monocytter og/eller makrofager, men ikke begrenset til disse.
I henhold til et annet aspekt vedrører denne oppfinnelse en fremgangsmåte for å inhibere produksjonen av IL-1 i et pattedyr hvor dette er et behov, som består i å administrere pattedyret en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det finnes mange sykdomstilstander hvor uvanlig høy eller uregulert IL-1-produksjon er medvirkende til forverrring og/eller forårsakelsen av sykdommen. Disse inkluderer reumatoid artritt, osteoartritt, endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom, andre akutte eller kroniske inflammatoriske sykdomstilstander, som f.eks. den inflammatoriske reaksjon som induseres av endotoksin, eller inflammatorisk tarmsykdom, tuberkulose, aterosklerose, muskeldegenerasjon, multippel sklerose, kakeksi, benresorpsjon, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, reumatoid artritt, podagra, traumatisk artritt, rubella-artritt og akutt synovitt. Nylige funn kobler også IL-1 -aktivitet til diabetes, pankreatiske P-celler og Alzheimers sykdom.
I henhold til et ytterligere aspekt vedrører denne oppfinnelse en fremgangsmåte for å inhibere produksjonen av TNF i et pattedyr hvor dette er et behov, som består i at pattedyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Uvanlig høy eller uregulert TNF-produksjon har vært antatt å mediere eller forverre en rekke sykdommer, inklusivt reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, urinsyre-artritt og andre artritiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, ARDS, cerebral malaria, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonal sarkoidose, benresorpsjons-sykdommer, som f.eks. osteoporose, reperfusjonsskade, graft-versus-host-reaksjon, allotransplantat-forkastelser, feber og myalgier som følge av infeksjon, så som influensa, kakeksi sekundært til infeksjon eller sykdom, kakeksi sekundært til AIDS (acquired immune deficiency syndrome), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), keloiddannelse, arrvevdannelse, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt og "pyresis".
Forbindelser med formel (I) er også anvendelige ved behandling av virusinfeksjoner, når slike virus er følsomme for oppregulering av TNF eller vil bevirke TNF-produksjon in vivo. Virus som her kan være aktuelle for behandling er slike som danner TNF som resultat av infeksjon, eller slike som er følsomme for inhibering, som f.eks. ved nedsatt replikasjon, direkte eller indirekte av TNF-inhiberende forbindelser med formel (I). Slike virus innbefatter, men er ikke begrenset til, HIV-1, HIV-2 og HIV-3, cytomegalovirus (CNV), influensavirus, adenovirus og virus av herpesgruppen, som bl.a. herpes zoster og herpes simplex. I henhold til et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr angrepet av et humant immunsviktvirus (HIV), som består i at pattedyret administreres en effektiv TNF-inhiberende mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel (I) kan også benyttes i forbindelse med veterinærmedisinsk behandling av pattedyr som har behov for inhibering av TNF-produksjon. TNF-medierte
sykdommer for terapeutisk eller profylaktisk behandling i dyr, innbefatter de ovenfor omtalte sykdomstilstander, men særlig virusinfeksjoner. Eksempler på slike virus innbefatter, men er ikke begrenset til, lentivirusinfeksjoner som f.eks. infeksiøst anemivirus hos hest, artrittvirus hos geit, visnavirus eller mædivirus eller retrovirusinfeksjoner, som f.eks. FIV (feline
immunodeficiency virus), bovint immunsviktvirus, immunsviktvirus hos hund eller andre retrovirale infeksjoner.
Forbindelsene med formel (I) kan også benyttes lokalt ved behandling eller forebyggelse av lokale sykdomstilstander som medieres av, eller forverres ved, for høy . cytokinproduksjon, som ved henholdsvis IL-1 eller TNF, så som leddinflammasjoner, eksem, psoriasis og andre inflammatoriske hudlidelser som f.eks. solforbrenning; inflammatoriske øyesykdommer inklusivt konjunktivitt; "pyresis", smerte og andre inflammasjonsassosierte tilstander.
Forbindelser med formel (I) har også vist seg å inhibere produksjonen av IL-8 (Interlevkin-8, NAP). I henhold til et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen følgelig en fremgangsmåte for å inhibere produksjonen av IL-8 i et pattedyr med et slikt behov, som består i å administrere pattedyret en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det finnes mange sykdomstilstander hvor uvanlig høy eller uregulert IL-8-produksjon bidrar til forverring og/eller forårsakelse av sykdommen. Disse sykdommene karakteriseres ved massiv nøytrofilinflltrasjon som ved psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, astma, hjerte- og nyre-reperfusjonsskade, ARDS (adult respiratory distress syndrome), trombose og glomerulonefritt. Alle disse sykdommene er assosiert med øket IL-8-produksjon, som er ansvarlig for nøytrofilenes kjemotakse inn mot inflammasjonsstedet. I motsetning til andre inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF og IL-6), har IL-8 den unike egenskap at den fremmer nøytrofil kjemotakse og aktivering. Inhiberingen av IL-8-produksjon vil således kunne føre til en direkte reduksjon i nøytrofilinflltrasjonen.
Forbindelsene med formel (I) administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere cytokin-, særlig IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF-produksjon, slik at den reguleres ned til normale nivåer, eller i enkelte tilfeller til subnormale nivåer, slik at sykdomstilstanden lindres eller forhindres. Unormale nivåer av IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF, for eksempel i henhold til foreliggende oppfinnelse, utgjør: (i) nivåer av fritt (ikke cellebundet) IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF høyere enn, eller lik, 1 pikogram per mL; (ii) all celleassosiert IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF; eller (iii) nærvær av IL-1-, IL-6-, IL-8- eller TNF-mRNA over basalnivåene i celler eller vev hvor henholdsvis IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF produseres.
Den oppdagelse at forbindelsene med formel (I) er inhibitorer av cytokiner, nærmere bestemt IL-1, IL-6, IL-8 og TNF, baserer seg på virkningene av forbindelsene med formel (I) på produksjonen av IL 1, IL-8 og TNF i her beskrevne in vitro bestemmelser.
I denne sammenheng refererer betegnelsen "inhibering av produksjonen av IL-1 (IL-6, IL-8 eller TNF)" seg til: a) en senkning av uvanlig høye in vivo nivåer av cytokinet (IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF) hos et menneske til normale eller subnormale nivåer ved inhibering av in vivo frigjøringen av cytokinet i samtlige celler, inklusivt, men ikke begrenset til, monocytter eller makrofager; b) en nedregulering, på det genomiske nivå, av uvanlig høye in vivo nivåer av cytokinet (IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF) i et menneske, til normale eller subnormale nivåer; c) en nedregulering gjennom inhibering av den direkte syntese av cytokinet (IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF) som en post-translasjonell foreteelse; eller d) en nedregulering, på det translasjonelle nivå, av uvanlig høye in vivo nivåer av cytokinet (IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF) i et menneske, til normale eller subnormale nivåer.
I denne sammenheng refererer betegnelsen "TNF-mediert sykdom eller sykdomstilstand" seg til en hvilken som helst sykdomstilstand hvor TNF spiller en rolle, enten gjennom produksjon av TNF som sådant eller ved at TNF forårsaker frigjøring av et annet monokin, så som, men ikke begrenset til, IL-1, IL-6 eller IL-8. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent og hvis produksjon eller virkning eksacerberes eller sekreteres som respons på TNF, vil derfor være å anse som en sykdomstilstand mediert av TNF.
I denne sammenheng refererer betegnelsen "cytokin" seg til et hvilket som helst utskilt polypeptid som påvirker cellenes funksjoner og utgjør et molekyl som modulerer inter-aksjoner mellom celler som en immun, inflammatorisk eller hematopoietisk respons. Et cytokin inkluderer, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner, uansett hvilke celler som produserer dem. For eksempel omtales et monokin i alminnelighet som produsert og sekretert av en mononukleær celle, som f.eks. en makrofag og/eller monocytt. Mange andre celler som naturlige dreperceller, fibroblaster, basofiler, nøytrofiler, endotelceller, hjerne-astrocytter, benmarg-stromaceller, epidermale keratinocytter og B-lymfocytter, produserer imidlertid også monokiner. Lymfokiner omtales i alminnelighet som produsert av lymfocyttceller. Eksempler på cytokiner inkluderer, men er ikke begrenset til, interlevkin-1,
(IL-1), interlevkin-6 (IL-6), interlevkin-8 (IL-8), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og tumornekrosefaktor-beta (TNF-p).
I denne sammenheng refererer betegnelsen "cytokin-interfererende" eller "cytokin-undertrykkende mengde" seg til en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som vil bevirke en senkning i in vivo nivåene av cytokinet til normale eller subnormale nivåer når de gis til en pasient for forebyggelse eller behandling av en sykdomstilstand som forverres av, eller forårsakes av, uvanlig høy eller uregulert cytokin-produksjon.
I denne sammenheng er det cytokin som det refereres til i uttrykket "inhibering av et cytokin for anvendelse ved behandling av en HI V-infisert person" et cytokin som er implisert i (a) initiering og/eller opprettholdelse av T-celleaktivering og/eller aktivert T-cellemediert HIV-genekspresjon og/eller replikasjon og/eller (b) ethvert sykdomsassosiert problem som er cytokin-mediert, som f.eks. kakeksi eller muskeldegenerering.
Siden TNF-p (også kjent som lymfotoksin) har nær strukturell homologi med TNF-a (også kjent som cachectin) og siden begge induserer lignende biologiske responser og bindes til de samme cellulære reseptorer, inhiberes både TNF-a og TNF-P av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og omtales derfor her kollektivt som "TNF" med mindre annet uttrykkelig er angitt.
For å benytte en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, innen terapien, vil den i alminnelighet bli formulert til en farmasøytisk blanding i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis. Denne oppfinnelse vedrører derfor også en farmasøytisk blanding som omfatter en effektiv, ugiftig mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
Forbindelser med formel (I), farmasøytisk akseptable salter derav og farmasøytiske blandinger hvor slike inngår, kan administreres ad en hvilken som helst av de veier som konvensjonelt benyttes for medikamentadimnistrering, for eksempel peroralt, lokalt, parenteralt eller ved inhalasjon. Forbindelsene med formel (I) kan administreres i konvensjonelle doseringsformer som er fremstillet ved å kombinere en forbindelse med formel (I) med vanlige farmasøytiske bærere i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter. Forbindelsene med formel (1) kan også administreres i konvensjonelle doseringer i kombinasjon med et kjent, ytterligere terapeutisk virkestoff. Disse fremgangsmåtene vil kunne innebære blanding, granulering og pressing eller oppløsning av ingrediensene alt etter det ønskede preparat. Det vil være klart at formen og karakteren av den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynner dikteres av den mengde virkestoff som den skal kombineres med, administrasjonsmåten og andre velkjente variabler. Bærere må være "akseptable" i den forstand at de er forlikelige med de øvrige ingredienser i formuleringen og ikke skadelige for mottageren.
Den farmasøytiske bærer som benyttes kan være enten et faststoff eller et væske. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, aksie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende. Likeledes kan bæreren eller fortynneren inkludere velkjent forsinkende materiale, som f.eks. glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat, eventuelt sammen med en voks.
Det kan benyttes et stort utvalg av farmasøytiske former. Dersom det benyttes en fast bærer, kan preparatet tabletteres, anbringes i pulver- eller pellet-form i en hårdgelatinkapsel eller tilberedes i form av en pastill. Mengden av fast bærer vil kunne variere betydelig, men utgjør fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Når det benyttes en flytende bærer, vil preparatet ha form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske, som f.eks. en ampulle eller ikke-vandig flytende suspensjon.
Forbindelser med formel (I) kan administreres lokalt, hvilket vil si ved ikke-systemisk administrering. Dette innbefatter påføring av en forbindelse med formel (I) eksternt til epidermis eller munnhulen eller instillering av en slik forbindelse i øre, øye og nese slik at forbindelsen ikke i vesentlig grad entrer blodstrømmen. Systemisk administrering refererer seg derimot til peroral, in■travenøs, intraperitoneal og intramuskulær administrasjon.
Formuleringer egnet for lokal administrasjon innbefatter flytende eller halvflytende preparater som kan penetrere gjennom huden til inflammasjonsstedet, så som linimenter, lotions, kremer, salver eller pastaer, og dråper egnet for administrasjon til øyet, øret eller nesen. Virkestoffet kan for lokal administrering, omfatte fra 0,001% til 10% vekt/vekt, for eksempel fra 1% til 2% av formuleringens vekt. Det kan imidlertid omfatte så meget som 10% vekt/vekt, men vil fortrinnsvis omfatte mindre enn 5% vekt/vekt, helst fra 0,1% til 1% vekt/vekt av formuleringen.
Lotions i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter de som er egnet for påføring på huden eller øyet. En øyelotion kan omfatte en steril vandig løsning som eventuelt inneholder et baktericid, og kan fremstilles ved hjelp av tilsvarende metoder som for fremstilling av dråper. Lotions eller linimenter for påføring på huden, kan også innbefatte et middel for å påskynde tørking og for å avkjøle huden, så som an alkohol eller aceton, og/eller en fukt-befordrer, så som glycerol eller en olje som ricinusolje eller jordnøttolje.
Kremer, salver eller pastaer i henhold til foreliggende oppfinnelse er halvfaste formuleringer av virkestoffet for utvortes påføring. De kan fremstilles ved å blande virkestoffet i findelt eller pulverisert form, alene eller i løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, ved hjelp av egnet apparatur, med et smørende eller ikke-smørende basismateriale. Basismaterialet kan være hydrokarboner, som f.eks. hård, myk eller flytende parafin, glycerol, bivoks, en metallsåpe, et slim, en olje av naturlig opprinnelse som f.eks. mandel-, mais-, jordnøtt-, ricinus- eller olivenolje; ullfett eller dets derivater eller en fettsyre som stearin- eller oljesyre sammen med en alkohol, så som propylenglykol eller en makrogel. Formuleringen kan innbefatte et hvilket som helst passende overflateaktivt middel, som f.eks. et anionisk, kanonisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel, f.eks. en sorbitanester eller et polyoksyetylenderivat derav. Suspendeirngsmidler som naturlige gummier, cellulosederivater eller uorganiske materialer, som kiselsyrer og andre ingredienser som lanolin, kan også inngå.
Dråper i henhold til foreliggende oppfinnelse kan omfatte sterile, vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner og kan fremstilles ved å løse virkestoffet i en egnet vandig løsning av et baktericid og/eller fungicid middel og/eller et hvilket som helst annet egnet konserveringsmiddel, og fortrinnsvis inklusivt et overflateaktivt middel. Den resulterende løsning kan deretter klarnes ved filtrering, overføres til en passende beholder som så lukkes og steriliseres ved autoklavering eller ved å holdes ved 98-100°C i 0,5 timer. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og overføres til beholderen ved hjelp av aseptisk teknikk. Eksempler på baktericide og fungicide midler egnet for inkludering i dråpene, er fenylmerkurinitrat eller -acetat (0,002%), benzalkoniumklorid (0,01%) og klorheksidinacetat (0,01%). Egnede løsningsmidler for fremstillingen av en oljeaktig løsning er bl.a. glycerol, fortynnet alkohol og propylenglykol.
Forbindelser med formel (I) kan administreres parenteralt, hvilket vil si ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intranasal, intrarektal, intravaginal eller intraperitoneal administrering. De subkutane og intramuskulære formene for parenteral administrering er i alminnelighet å foretrekke. Passende doseringsformer for administrering på denne måte kan fremstilles gjennom konvensjonelle teknikker. Forbindelser med formel (I) kan også administreres ved inhalasjon, hvilket vil si ved intranasal eller peroral inhalasjon. Passende doseringsformer for slik administrering, som f.eks. en aerosolformulering eller en inhalator, kan fremstilles ved hjelp av konvensjonell teknikk.
For alle her beskrevne anvendelsesmetoder av forbindelser med formel (I) vil den perorale døgndose fortrinnsvis være fra ca. 0,1 til ca. 80 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til 30 mg/kg og helst fra ca. 0,5 mg til 15 mg. Den parenterale døgndose utgjør ca. 0,1 til ca. 80 mg/kg total legemsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til 30 mg/kg og helst fra ca. 0,5 mg til 15 mg/kg. Døgndosen ved lokal administrering vil fortrinnsvis utgjøre fra 0,1 mg til
150 mg, gitt én til fire, fortrinnsvis to eller tre, ganger per dag. Døgndosen ved inhalasjon vil fortrinnsvis utgjøre fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 1 mg/kg. Det vil også være klart for fagmannen at den optimale mengde og intervallene mellom de enkelte doser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vil være bestemt av natur og grad av den tilstand som skal behandles, form, måte og sted for administrering, og av angjeldende pasient, og at slike optimale forhold kan bestemmes gjennom konvensjonelle tekinikker. Det vil også være klart for fagmannen at det optimale behandlingsforløp, dvs. antall doser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, gitt per dag, for et bestemt antall dager, kan fastslås ved bruk av konvensjonelle tester for bestemmelse av behandlingsforløp.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet under henvisning til de nedenfor angitte biologiske eksempler.
BIOLOGISKE EKSEMPLER
De cytokin-inhiberende virkninger av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, ble fastslått gjennom de følgende in vitro bestemmelser:
Interlevkin-1 (IL-1)
Humane perifere monocytter ble isolert og renset enten fra friske blodpreparater fra blodgivere eller fra blodbankens "buffy coats" i henhold til fremgangsmåten til Colotta et al., J. Immunol. 132,936 (1984). Disse monocyttene (1 x IO<6>) ble sådd ut i 24-brønns plater i en konsentrasjon på 1-2 millioner/mL per brønn. Cellene fikk mulighet til adhesjon i 2 timer, hvoretter ikke-adhererende celler ble fjernet ved forsiktig vasking. Testforbindelsene ble deretter tilsatt til cellene 1 time før tilsetningen av lipopolysakkarid (50 ng/mL), hvoretter kulturene ble inkubert ved 37°C i ytterligere 24 timer. Etter dette tidsrom ble kultursupernatantene fjernet og befridd for celler og alle former for rester. Kultursupernatanter ble deretter bestemt umiddelbart med henblikk på IL-1-biologisk aktivitet enten etter Simon et al., J. Immunol. Methods, 84,85 (1985) (basert på den evne IL-1 har til å stimulere en interlevkin-2-produserende cellelinje (EL-4) til å sekretere IL-2, sammen med A23187-ionofor) eller etter Lee et al., J. Immuno Therapy, 6(1), 1-12 (1990)
(ELISA-bestemmelse). Forbindelsene med formel (I) viste seg som det fremgår av Eksempel 1 til 24, å være inhibitorer av IL-1 produsert in vitro av humane monocytter.
Tumornekrosefaktor (TNF):
Humane perifere blodmonocytter ble isolert og renset enten fra blodbankens buffy coats eller fra blodplateferese-rester etter fremgangsmåten til Colotta, R. et al., J. Immunol, 132(2), 936 (1984). Monocyttene ble utsådd i en tetthet på 1 x IO6 celler/mL/medium/brønn i 24 brønns multiplater. Cellene fikk anledning til å adherere i 1 time, hvoretter supernatanten ble suget av og nytt medium (1 mL, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) inneholdende 1% føtalt kalveserum pluss penicillin og streptomycin (10 enheter/mL) ble tilsatt. Cellene ble inkubert i 45 minutter med eller uten nærvær av en testforbindelse i lnM-lOmM doseområdene (forbindelser ble solubilisert i dimetylsulfoksyd/etanol slik at sluttkonsentrasjonen av løsningsmiddel i dyrkningsmediet var 0,5% dimetylsulfoksyd/0,5% etanol). Bakterielt lipopolysakkarid (E. coli 055:B5 [LPS] fra Sigma Chemicals Co) ble deretter tilsatt (100 ng/mL i 10 mL fosfatbuffret saltløsning) og kulturene inkubert i 16-18 timer ved 37°C i en 5% CC^-inkubator. Etter avsluttet inkubering ble kultursupernatantene fjernet fra cellene og sentrifugert ved 3000 rpm. for å fjerne cellerester. Supernatanten ble deretter undersøkt med henblikk på TNF-aktivitet enten ved å benytte radioimmunoassay eller en ELISA-bestemmelse, som beskrevet i WO 92/10190 og av Becker et al., J. Immunol. 1991,147,4307. Forbindelsene med formel (I) ble som det fremgår av Eksempel 1 til 24, vist å være inhibitorer av TNF produsert in vitro av humane monocytter. IL-1 og TNF-inhiberende virkning synes ikke å korrelere med den evne forbindelsene med formel (I) har til å mediere inhibering av arakidonsyremetabolisme. Evnen til å inhibere produksjon av prostaglandin- og/eller leukotrien-syntese gjennom ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter med potent cyklooksygenase- og/eller lipoksygenase-inhiberende virkning, betyr dessuten ikke at forbindelsen nødvendigvis vil inhibere TNF-eller IL-1-produksjon i ikke-toksiske doser.
Interlevkin-8 (IL-8):
Primære humane endotelceller fra navlestreng (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) holdes i kulturmedium supplert med 15% føtalt bovint serum og 1% CS-HBGF bestående av aFGF og heparin. Cellen fortynnes deretter 20 ganger før utplating (250 uL) på gelovertrukne 96-brønns plater. Før bruk erstattes dyrkningsmediet med friskt medium (200 uL). Buffer eller testforbindelse (25 uL, i konsentrasjoner mellom 1 og 10 uM) tilsettes deretter til hver brønn i fire parallellbrønner, hvoretter platene inkuberes i 6 timer i en Iuftfuktet inkubator ved 37°C med en atmosfære på 5% CO2. Etter inkuberingsperioden fjernes supernatanten og undersøkes med henblikk på IL-8-konsentrasjon ved å benytte et IL-8 ELISA-sett fra R & D Systems (Minneapolis, MN). Alle data er angitt som gjennomsnittverdi (ng/mL) av flere prøver på basis av standardkurven. ICso-verdier hvor dette er aktuelt, beregnes gjennom ikke-lineær regresjonsanalyse.
Bestemmelse av cytokin-spesifikk bindingsprotein
En radiokompetitiv bindingsbestemmelse ble utviklet for å kunne foreta en meget reproduserbar primær screening med henblikk på strukturaktivitetes-undersøkelser. Denne bestemmelse gir mange fordeler fremfor konvensjonelle bioassays som gjør bruk av friskt isolerte humane monocytter som cytokin-kilde og ELISA-teknikk for deres kvantifisering. Ved siden av å utgjøre en betydelig lettere bestemmelse, er det gjennom omfattende studier fastslått at bindingsbestemmelsen gir høy korrelasjon med resultatene av bioassay. En spesifikk og reproduserbar CSAID™-cytokin-inhibitor-bindingsbestemmelse ble utviklet ved å benytte en løselig cytosolfraksjon fra THP.l-celler og en radioaktivt merket forbindelse. En egnet radioaktivt merket forbindelse av denne CSAID™-cytokin-inhibitor-klasse er 4-(fluorfenyl)-2-(4-hydroksyfenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol. I korte trekk ble THP.l-cytosolet fremstillet rutinemessig fra cellelysat oppnådd ved nitrogenkavitasjon med påfølgende sentrifugering ved en 10K x g lav og en 100 K. x g høy hastighet, hvoretter den resulterende supernatant ble betegnet som cytosolfraksjonen. THP. 1-cytosolet ble inkubert med passende fortynnet radioligand ved romtemperatur i en forutbestemt tid for å gi bindingen mulighet til å oppnå likevekt. Prøven ble tilsatt til en G-10-kolonne og eluert med 20 mm TRN, 50 mMb - merkaptoetanol, NaN3. Fraksjonen omfattende void-volumet ble oppsamlet, og radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonstelling. Denne ble bestemt for å reflektere bundet radioligand siden det radioaktive signal ble motvirket gjennom nærværet av overskudd av kald ligand i inkubasjonsblandingen, eller når det ikke forelå noen cytosolfraksjon. Det ble tilsatt forskjellige doser av forbindelser med formel (I) for å oppnå inhibering av binding av det radioaktive merkestoff. IC50- så vel som Ki-verdier ble bestemt ved henholdsvis regresjonsanalyse og vurdering av spredningsdiagram. Det foreligger i alminnelighet meget god korrelasjon mellom ICso-verdien av den undersøkte forbindelse både ved bindingsbestemmelsen og gjennom bioassay, som i mange tilfeller kan benyttes om hverandre.
Patentsøknad USSN 08/123175, Lee et al., av september 1993, som herved inkorporeres med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse, beskriver ovennevnte metode for screening av medikamenter for å registrere forbindelser som påvirker og binder seg til det cytokin-spesifikke bindingsprotein (heretter CSBP). I foreliggende sammenheng kan imidlertid bindingsproteinet foreligge i isolert form i løsning eller i immobilisert form eller være genetisk manipulert for å bli uttrykt på overflaten av rekombinante vertsceller, f.eks. som i "phage display system", eller som fusjonsproteiner. Alternativt kan det ved screeningen benyttes helceller eller cytosolfraksjoenr som omfatter CSBP. Uansett formen av bindingsprotein, bringes en rekke forbindelser i kontakt med bindingsproteinet under betingelser som er tilstrekkelige til å danne et forbindelse/bindingsprotein-kompleks, hvorved en forbindelse som er i stand til å danne, forsterke eller forstyrre komplekset, påvises.
Nærmere bestemt foretas bindingsbestemmelsen på følgende måte:
MATERIALER
Inkubasjonsbuffer: 20 mM Tris, 1 mM MgCh, 20 mM Hepes, 0,02% NaN3, oppbevar ved 4°C. Elueringsbuffer: 20 mM Tris, 50 mM 2-merkaptoetanol, NaN3, oppbevar ved 4°C. G-10 Sephadex: tilsett 100 g Sephadex G-10 (Pharmacia, Uppsala, Sverige) til 400 mL dobbeltdestillert H20 og la det svelle ved romtemperatur i 2 timer. Avdekanter finpartikler og vask tre ganger. Tilsett NaN3 og fyll opp med dobbeltdestillert H2O til 500 mL og oppbevar
.ved4°C.
Monteringskolonner: Tynn kolonne, filterfritte og spiss (Kontes, SP 420160-000, 420162-002). Lowsorb-rør (Nunc) benyttet i bindingsreaksjon. THP.l-cytosol sentrifugert ved 15000 rpm. i 5 minutter for klarning. THP.l-cytosol fremstillet ved "hypnotic" behandling av celler og lyse ved dekompresjon i nitrogen. Kjerne- og membran-fragmenter fjernet ved differensialsentrifugering (10.000 g i 1 time og 100.000 gil time). Forbindelser: Ikke-radioaktiv forbindelse I med tilsvarende EtOH-kontroll (fortynninger foretatt i inkuberingsbuffer) og 3H-forbindelse I (fortynninger i inkuberingsbuffer).
METODE:
A. Kolonnefremstilling
1. Start 30 minutter før antatt eluering av reaksjons-
blandingen.
2. Tilsett 3 mL av G-10-oppslemming til kolonne ul et lag på 1,5 mL.
3. Rens med 7 mL elueringsbuffer (fyll opp til toppen av kolonnen).
4. Reguler kolonnen til riktig størrelse.
B. Prøveinkubering
1.15 minutters inkubering ved 4°C.
2. Bindingsreaksjonsblanding: 100 uL cytosol, 10 uL kald forbindelse I eller EtOH-kontroll, 10 uL <3>H-forbindelse I (molar konsentrasjon avhenger av undersøkelsens natur).
3. "Fri" kontroll = 100 uL inkuberingsbuffer i stedet for cytosolpreparat.
C. Eluering av prøve
1. Eluerved4°C.
2. Tilsett hele reaksjonsvolumet til G-10-kolonnen.
3. Tilsatt 400 uL elueringsbuffer til kolonnen og kasser eluatet.
4. Tilsett 500 uL elueringsbuffer til kolonnen under oppsamling av eluert volum i
20 mL scintillasjonsglass.
5. Tilsett 15 mL Ready Safe scintillasjonsvæske.
6. Vortex og tell i væskescintillasjonsteller i 5 minutter.
Inkluder en "total input counts control" (10 uL merket ligand).
D. Datanalyse
1 .Avsett DPMS i diagram og analyser ved regresjonsanalyse og ved hjelp av "Lundon ligand binding" programvare for bestemmelse av henholdsvis ICso og Kd/Ki.
2.0rdne ICso-verdiene av forbindelsene testet ved bioassay i rekkefølge og sammenlign med tilsvarende frembragt ved bindingsbestemmelsen og etabler en korrelasjonskurve.
Bindingsbestemmelsen ble ytterligere validisert gjennom følgende kriterium: THP.l-cytosol oppviste en mettbar og spesifikk binding av den radioaktivt merkede forbindelse.
Fremstilling av 4-(fluorfenyl>2-(4-hydroksyfenyl)-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol (Forbindelse
I)
En 2,9 mg (0,0059 mmol) porsjon 2-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol forbindelse I(p) ble løst i 0,95 mL tørr DMF og 0,05 mL trietylamin i en 2,4 mL rundkolbe forsynt med en liten magnetrørerstav. En 1,7 mg porsjon 5% Pd/C (Engelhard lot 28845) ble tilsatt og kolben forbundet med tritium-forgreningsrøret av rustfritt stål. Blandingen ble utgasset gjennom 4 frys-pump-tine cykluser, hvoretter tritiumgass (5,3 Ci, 0,091 mmol) ble innført. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble kraftig omrørt i 20 timer. Blandingen ble nedfrosset i flytende nitrogen, den gjenværende tritiumgass (2,4 Ci) fjernet og kolben fjernet fra forgreningsrøret. Reaksjonblandingen ble ved hjelp av 3 x 1 mL metanol som rensevæske, overført til en 10 mL rundkolbe og løsningsmidlet fjernet ved opprettholdelse av konstant vakuum. En 1,5 mL porsjon metanol ble tilsatt residuet som så ble fjernet ved opprettholdelse av konstant vakuum. Sistnevnte prosess ble gjentatt. Tilslutt ble residuet suspendert i 1,5 mL etanol og filtrert gjennom et sprøytespiss Millipore filter (0,45 mikron) sammen med 3 x ca. 1 mL etanol-rensinger. Det totale filtratvolum ble bestemt til 3,9 mL og den totale radioaktivitet til 94,2 mCi. HPLC-analyse av filtrat (Partisil 5 ODS-3,4,6 mm LD. x 25 cm, 1 mL/min. 70:30:01 vann/acetonitril/trifluoreddiksyre, Radiomatic Flo-One Beta radioaktivitetsdetektor med 3 mL/min. Ecoscint-H-cocktail gjennom en 0,75 mL celle) viste nærvær av forbindelse I (Rt=60 min. ca. 37% av total radioaktivitet) og et avgrenset mellomprodukt antatt å være monobrom-derivatet av forbindelse Ia (Rt=l 1,8 min. ca. 9%).
Filtratløsningen ble inndampet nesten til tørthet ved hjelp av en nitrogenstrøm og residuet løst i ca. 1,2 mL av den mobile fase for HPLC. Løsningen ble separert ved HPLC under nedenfor angitte betingelser og toppene tilsvarende forbindelse I og Ia samt SB oppsamlet hver for seg.
HPLC- metode
Kolonne Altex Ultrasphere
10 mm LD. x 25 cm
Mobil fase 70:30:0,1
vann/acetonitril/trifluoreddiksyre
Strømningshastighet 5 mL/min.
UV-deteksjon 210 nm
Injeksjonsvolumer 0,05-0,4 mL
Retensjonstider 7,8 min. Forbindelse I
24 min. Forbindelse Ia
De samlede fraksjoner av forbindelse I utgjorde i alt 32 mL og konsentrasjonen radioaktivitet var 1,52 mCi/mL (totalt 48,6 mCi). De samlede fraksjoner av SB-forbindelse Ia [<3>H] (totalt 10,1 mCi) ble inndampet til tørrhet og residuet for videre analyse kvantitativt overført til en glassampulle ved bruk av 3,8 mL absolutt etanol.
En 8 mL (12,2 mCi) porsjon av forbindelse I ble inndampet til tørrhet i vakuum ved
<35°C og deretter løst opp igjen i 0,5 mL mobil fase. Hele volumet ble injisert i det ovenfor beskrevne HPLC-system og de aktuelle toppene oppsamlet. Inndampning av oppsamlet eluat i vakuum ved <35°C og overføring av det gule residuet til en ampulle ved hjelp av absolutt etanol, førte til en løsning (3,8 mL, 2,44 mCi/mL) av forbindelse I. Den del av denne oppløsningen som ble benyttet for NMR-analyse, ble først inndampet til tørrhet med en nitrogenstrøm, og deretter tatt opp i CD3OD.
Analyse av 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol, Forbindelse I.
Radiokjemisk renhet ifølge HPLC Metode
Radioaktivititetskonsentrasjon ifølge scintillasionstelling Metode
Spesifikk aktivitet ifølge massespektrometri Metode CI-MS, NH3 reagensgass Resultat 20,0 Ci/mmol H-fordeling: umerket 44% enkeltmerket 43% dobbeltmerket 13% 3H NMR9
Metode
Analytisk sammenfatning
Representative forbindelser.med formel (I), Eksempel 1 til 77, med unntak av forbindelsen fra Eksempel 2 som ikke ble undersøkt og forbindelsen fra Eksempel 72, oppviste alle en positiv inhiberende aktivitet ved denne bindingsbestemmelse.
Den ovenfor gitte beskrivelse omtaler oppfinnelsen i sin helhet, inklusivt foretrukne utførelsesformer. Modifikasjoner og forbedringer av de spesielt omtalte utførelsesformer ligger innenfor rammen av de etterfølgende krav. Uten omfattende videre redegjørelse, antas det at fagmannen ved å benytte den forutgående beskrivelse, fullstendig kan utnytte oppfinnelsen. De her gitte eksempler er derfor utelukkende å anse som illustrerende og ikke på noen måte som en begrensning av oppfinnelsen.

Claims (15)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: Ri er 4-pyridyl-, 4-pyrirmdinyl- eller 4-kinolylring, hvilken ring eventuelt er substituert med én substituent som er valgt fra Cm alkyl, halogen, hydroksyl, Cm alkyltio, Cm alkylsulfinyl, NH2, eller N(CMalkyl)2; R4 er fenyl, hvilken fenylring eventuelt er substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Cm alkylS, Cm alkylSO, eller halogensubstituert Cm alkyl; R2 er Cm alkyl-N3, piperidinyl, morfolino-Ci^ alkyl, pyrrolidinyl- Cm alkyl, piperidinyl Cm alkyl, Cm alkyl, halogensubstituert Cm alkyl, C2-6 alkenyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7Cykloalkyl-Cm alkyl, Cm alkylsulfonylamidoCM alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, di(CM alkoksy)CM alkyl, Cm alkanoyloksy Cm alkyl, fbrmylCM alkyl, hydroksyiminoCM alkyl, cyanoCM alkyl, Cm alkoksykarbonyl Cm alkyl, karboksyCM alkyl, fenyl, fenoksyCM alkyl, fenyl S(0)m Cm alkyl, hvor m er 0,1 eller 2, Cm alkylen NR13R14, Cm alkyl S(0)m Cm alkyl, hvor m er 0,1 eller 2; og hvor fenyl eventuelt kan være substituert med en grupper valgt fra halogen, eller Cm alkyl S(0)„ Cm alkyl, hvor n er 0 eller 1; og piperidinyl som eventuelt kan være substituert med én til fire grupper valgt fra Cm alkyl, fenylCM alkyl, C(0)OCm alkyl, C(0)H; og R13 og R14 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller fenyl-CM alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvilken er: l-[3-{4-Morfolmyl)pK>pyI]-4-(4-^ l-(3-Klorpropyl)-4-(4-fluofrenyl)-5<4-pyirdyl)imidazol; l<3-Azidopropyl)-4-(4-fluofrenylV5-(4-pyirdyl)imidazol; l-(3-Ammopropyl)^-{4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)irmdazol; 1-(3-Metylsulfonarmdo^ 1-[3-(N-Fenylmetyl)am^ 1 -[3-(N-Fenylmetyl-N-metyl)aminopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5 -(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(l-PviTolidmyl)pi^Yl]-4-(4-fl^ l-(3-Dietylammoporpyi)-4-(4-mio^ 1 -[3-( 1 -Piperidmyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imia^ l-[3-(Metyltio)propyI]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)im l-[2-(4-Morfolmyl)etyl]-4-(4-lfuoifenylV5-(4-pvridyl)irmo^ l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)im l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyirdyl)imid l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)ammoprc^ l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aimnopro^ l-[4-(Metyltio)fenyl]-4-(4-lfuorfenyl)-5-(4-pyridyl)irmd l-[4-(Metylsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)iim l-[3-(Metyln^)fenyl]^(4-lfuoifenyl)-5-(4-pyridyl)m^ l-[3-(MetyIsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyrid l-[2-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pyridyl)imidaTO
1 -[2-(Mety UuJfinyl)fenyl]-4-(4-fluorfénylV5-(4-pyridyl)iinidazol; l-[4-(4-Morfolinyl)butyl]-4-{4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)im l-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-p<y>irdyl)imida2ol;
1 -Isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; 1-CyWopropylmetyl-4-(4-fluorfe^^ l-tert-Butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)iimdazol; l-(2,2-Dietoksyetyl)^-{4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)imidazol; l-Fc™ylmetyl-4-(4-fluorfenylV5-{4-pyridyl)irmdazol; l-Hydroksyiminylmetyl-4-(4-fluorfenylV5-(4^^ 1 -Cyancmetyl-4-{4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-MorfoKnyl)propyl)-4-(4-fl^ 4-{4-Fluorfenyl)-l-[3-(4-morfolm<y>l)pro<p>yl]-5-(2-klor<p>Yirdin-4-yl) imidazol; 4-{4-Fluorfenyl)-l -[3-(4-morfolmyl)propyl]-5-(2-ammo-4-pyridinyl) imidazol; l-(4-Karboksymetyl)propyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyri l-(4-Karboksyporpyl)-4-(4-fluorfenyl>5-(4-pyridyl)iimda^ 1-(3-Karboksymetyl)etyl^ 1-(3-Kartrøksy)etyl-4-{4-fluo^ l-(l-Benzylpiperic!m-4-yi)-4-(4-flirø^ 5-(2-Aminopvrimidin-4-yl)^ 1 -[3-(4-Morfolinyl)propyl]imidazol; 5-(2-Ammopyrirmdm-4-yi)-4-(^ 1 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)imidazol; 5-(2-Ammc^yriimcUn-4-yl>4-(4-fluorfenyl)-l-(2-^ 5-(2-Airimopvrirmdin-4^ 1 -(cyklopropybnetyl)imidazol; 5-(2-Anmiopyrirmdin-4-yl)-4-(4-lfuorfenyl)-l -(1 -karboksyetyl-4-piperioUnyl)imidazol; 5-(2-AmiiK>pyriim<iin-4^ l-Metyl-4-[3-(klorfenyl)]-5-[4-^pyircUnyl]imid l-Metyl-4-{3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)irmdazol; l-Metyl-4-(3-metylsulfmylfenyl)-5^ (+/-)^-(4-Fluorfenyl)-l-[3-(me1ylsulrmyl)propyl]-5-(4-py^ 4-{4-Fluorfenyl)-1 -[(3-metylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyri<Unyl)imidazol; l-(3-Fenolcsypropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdinyl)imidazol; l-[3-{Fenylu^)propyl]-4-(4-fluo^ l-[3-(4-Mcirfolmyl)propyl]-4-(4-fiuorfenyl)-5-(4-]dnolyl)im (+/_)_i.(3-Fenylsulfinylpropyl)-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pvridm l-(3-Etoksyprcipyl)-4-(4-fluorf^ l-(3-Fenylsulfonylpropyl-4-{4-lfuorfenyl)-5-{4-pyridinyl)imi l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3-ldorfenyl)-5-(4-pyridyl)irm l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3,4-dikto 4-[4-(4-Fluorfenyl)-l-[3-(4-moi^^^ 4-{4-Fluorfenyl)-5-[2-(metyltio)-4-pyrimid^ 4^4-Fluorfenyl)-5-[2-(metylsulfinyl)-4-pyrimidmyl^ (E)-l-(l-Pror^yl)-4^4-fluorfenyl)-5-(4-pyridlnyl)i^ l-(2-Propenyl)-4-(4-flucrfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
5- [(2-N,N-dimetylammo)pyr^ propyl]imidazol; l-[3-(4-Mcriblmyl)propyl]-5-(4-^^ l-[3-(4-Mcrfblinyl)prc^yl]-5-(4-pv^^ l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3,4-diklo l-(Cykloporpylmetyl)-4-(3-tflfuonnety^ l-(Cyklopix>pylmetyl)-4-(4-fluorfenylV5-(2-metyIpyri l-[3-(4-Morfblmyl)piøpyl]-5-(4-pyridm^ 5-[4-{2-Arnmopyrimidmyl)]-4-(4-flucde^ 1 -(2-karboksy-2,2-dimetyl-etyl)irnidazol; l-(l-Fonnyl-4-piperidmyl)-4-{4-iluoifeTiyl)-5-(4-pyridinyl) 5-<2-Arnmo-4-pyririudmyl)-4-{4-fluorf^ l-(2,2-Dimetyl-3-morfoUn-4-yl)propyl-4-^^^ 4- (4-nuorfenyl)-5-(4-pyridyl)-l-(2-acetoksyetyl)irnidazol;
5- (2-Aimnopyrimidm-4-yl)-4-(4-fluorf^ eller 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-(2-ammopyirmidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Farmasøytisk preparat, omfattende en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor: Ri er 4-pyridyl-, 4-pyrimidinyl- eller 4-kinolylring, hvilken ring eventuelt er substituert med én substituent som er valgt fra Cm alkyl, halogen, hydroksyl, Cm alkyltio, Cm alkylsulfinyl, NH2f eller N(CMalkyl)2; Rt er fenyl, hvilken fenylring eventuelt er substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Cm alkylS, Cm alkylSO, eller halogensubstituert Cm alkyl; R2 er Cm alkyl-N3, piperidinyl, morfolino-Ci-6 alkyl, pyrrolidinyl- Cm alkyl, piperidinyl Cm alkyl, Cm alkyl, halogensubstituert Cm alkyl, Cw alkenyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7cykloaIkyl-Cm alkyl, Cm alkylsulfonylarnidoCM alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, <u(Cm alkoksy)CM alkyl, Cmalkanoyloksy Cm alkyl, formylCM alkyl, hydroksyiminoCM alkyl, cyanoCM alkyl, Cm alkoksykarbonyl Cm alkyl, karboksyCM alkyl, fenyl, fenoksyCM alkyl, fenyl S(0)m Ci.6 alkyl, hvor m er 0,1 eller 2, Cm alkylen NRi3Ri4, Cm alkyl S(0)m Cm alkyl, hvor m er 0,1 eller 2; og hvor fenyl eventuelt kan være substituert med en grupper valgt fra halogen, eller Cm alkyl S(0)n Cm alkyl, hvor n er 0 eller 1; og piperidinyl som eventuelt kan være substituert med én til fire grupper valgt fra Cm alkyl, fenylCM alkyl, C(0)OCM alkyl, C(0)H; og Ri3 og R)4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller fényl-CM alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Preparat ifølge krav 4, hvor Ri i formel (I) er en eventuelt substituert 4-pyridyl eller 4-pyrimidinyl.
6. Preparat ifølge krav 4, hvor den eventuelle substituent er metyl.
7. Preparat ifølge krav 4, hvori R» er fenyl substituert i 4-stilling med fluor eller substituert i 3-stilling med fluor, klor, eller R* er fenyl disubsitutert i 3,4-stilling med klor eller eller 3,5-stilling med trifluormetyl.
8. Preparat ifølge krav 7 hvori R4 er 4-fluorfenyl.
9. Preparat i henhold til hvilket som helst av krav 4-8, hvor R2 i formel (I) er valgt fra Cm alkyl, morfolino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino-CM alkyl, pyrrolidinyl-CM alkyl, piperidinyl-CM alkyl, Cm alkyl, halogensubstituert Cm alkyl, Cm alkyl S(0)m Cm alkyl, fenylCM alkyl, Cm alkylen NR13R14* C3-7cykloalkyl eller C3-7cykloalkyl-Ci-6 alkyl.
10. Preparat ifølge krav 9, hvor R2 er 3-(4-morfolino)propyl, piperidin, N-metylpiperidin eller N-benzylpiperidin.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 omfattende en forbindelse med formelen valgt fra: l-[3-(4-Morfolmyl)prc^yl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)m l-(3-Kloipropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdyl)iimdazo^ l-(3-Azidopropyl)-4-(4-fluorfen^^ l-(3-AmmopropyI)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)iimd l-(3-Metylsulfciiaimdoporpyl)-4-{4-lfuorfenyl)^ l-[3-(N-Fenylmetyl)aimnopr^^ l-[3-(N-Fenylmetyl-N-metyl)am^ 1 -[3-( 1 -Pyrrolidmyl)propyl]-4-(4-fluc^ l-(3-Dietylammopropyl)-4-(4-fluc^ l-[3-(l-Piperidmyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pvridyl)ir^
1 -[3-(Metyltio)propyl]-4-(4-fluorfenyl>5-(4-pvridyl)im l-[2-(4-Morfolmyl)etyl]-4-(4-fluo^ l-[3-(4-Moifolmyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)im^ l-[3-(4-Morfolinyl)pn)pyl]-4-{3-metylsulfmylfenyl)-5-(4-pyri l-[3-(N-Metyl-N-beii2yl)aimnopropyl]-4-(3-me l-[3-(N-Meryl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-rjMtylsmfm l-[4-(Metyluo)fenyl]-4-^ l-[4-(Metylsulifnyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) l-[3-(Metylito)feoyl]-4-(4-fluorfeiiyl)-5-{4-pyri l-[3-(Metylsulifnyl)fimyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)m^ l-[2-(MetyHio)fenyl]-4-(4-fiuorfenyl)-5-(4-pyridyl)miid l-[2-(Merykulfmyl)fenyl]-4-(4-fl^ l-[4-(4-MorfoU^yl)butyl]-4-{4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)m^ l-Cyklc^rc9yl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)irmd^^
1 -Isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5 -{4-pyridyl)imidazol; l-Cyklopropylmetyl-4-(4-fluo^ l-tert-Butyl-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pyirdyl)irm'daro l-(2,2-Dietoksyetyl)-4-(4-fluorf^ l-Foimylmetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-pyridyl)UTiid l-HycbDksyimmylmetyl-4-(4-iluorfenyl) l-Cyanometyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-Morfolinyl)propyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylpyri 4-(4-Flucfrenyl)-l-[3-(4-morfo imidazol;
4- (4-Fluorfenyl)-l -[3-(4-morfoHnyl)propyl]-5-(2-anuno-4-pyridinyl) imidazol; H4-Karboksymeryl)propyl-4-<4-^ l-(4-KaAoksypropylM-(4-fiuorfe^^ l-(3-Karboksymetyl)etyl-4-(4-imo^ l-(3-Karboksy)etyl-4-(4-fluoifenyl)-5-(4-pyirdyl)uTiidazol; l-(l-Benzylpiperidtø-4-yl)-4-(4-fl^ 5- (2-Ammopyirrmd1n-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[3-(4-M 5-(2- Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(1 -benzylpipeirdin-4-yl)irnidazol; 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(2-propyl)imidazol; 5-(2-Airunopyrimidm-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 -(cyklopropylmetyl)imidazol; 5-(2-Aminopyrimid^-4-ylV4-{4-fluorienyl)-l -(1 -karboksyetyl-4-piperidinyl)-imidazol; 5-(2-Ammopyrimidm-4-ylV4-(4-lfuorfenyl)-1 -(4-piperidinyl) imidazol;
1 -Metyl-4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol; l-Metyl-4-[3-(Worfenyl)]-5-[4-pyridmyl]inudazol; l-Metyl-4-(3-metyltiofenyl>5-(4-pyridyl)imidazol; l-Metyl-4-(3-metylsiUfinylfenyl)-5-(4-pyirdyl)imid^zol; (+/-)-4-(4-Fluorfenyl)-1 -[3-(metylsultmyl)propylJ-5-(4-pyridmyl)inudazol; 4-(4-Fluorfenyl)-1 -[(3-metylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazbl; l-(3-Fenoksypropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyrimnyl)imi l-[3-{Fenyltio)propyl]-4-(4-fl^ l-[3-<4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-kmolyl)im^ (+/-)-1 -(3-Fenylsulfmylpropyl)^-(4-flu^ l-(3-Etoksypropyl)-4-(4-lfuorfei^ l-(3-Fenylsulfonylpropyl-4-(4-fluo^ l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3-klorfenyl)-5-(4-pyridyl)inu l-[3-(4-Morfolmyl)propyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-pyridyl)i^ 4-[4-(4-Fluorfenyl)-l-[3-(4-moifol^ 4-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(metyltio)-4^^ 4-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(metylsulfmyl>^ (E)-l-(l-Propenyl)-4-(4-fluorfenylV5-(4-pyri<lmyl)m^ l-(2-Piopenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyirdmyl)inudaz 5-[(2-N,N-cMetylairuno)pyrimidm-4-yl]-4 propyl]imidazol; l-[3-(4-Moifolinyl)propyl]-5-(4-pyridmyl)-4-[4-(1rifluome^ l-[3-(4-Morfolmyi)propyl]-5-(4-pyridm^ l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-pyrid^ 1-(Cytøopropylmetyl)-4r(3-tri^ l-(CyWopropyImetyl)-4-(4-lfuorfetiyl)-5-(2-metylpyri l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridmyl)-4-(3,5-bistrifluorm 5-[4-(2-Ammopyrimidmyl)]-4-(4-flu^ 1 -(2-karboksy-2,2-dimetyl-ety l)imidazol; l-(l-Fc*myl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfen^ 5-(2-Ammc^pyrimidmyl)-4-(4-lfuorfenyl)-1 -(1 -metyl-4-piperidinyl)imidazol; l-(2,2-Dimetyl-3-morfoUn-4-yl)propyl-4-(4-fluorfenylV5-{2-am 4- (4-Flucrfenyl)-5-(4-pyridyl)-l-(2-acetoksyeryl)imidazol;
5- (2-Aimnopyi™idm-4-yl)-4-(4-fluorfe^^ eller 5-{2-Ammopyrirmd^n-4-yl)-4-(4-fluorfenyI)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 omfattende forbindelsen 5-(2-aminopyrimidin-4-ylV4^4-fluorfenyl)-l-(2,2,6,6-tetramety^^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
13. Forbindelse for anvendelse i terapi, hvilken er en forbindelse med formel (I), som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for behandling av revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artritiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, astma, voksent åndenødssyndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonal sarcososis, benresorpsjonsykdommer, osteoporose, reperfusjonsskade, imploantat-mot-vert- reaksjon, allotransplantatawisninger, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt eller pyresis.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon.
NO960173A 1993-07-16 1996-01-15 Tri-substituerte imidazoler med multippel-terapeutiske egenskaper, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem NO316881B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960173L NO960173L (no) 1996-01-15
NO960173D0 NO960173D0 (no) 1996-01-15
NO316881B1 true NO316881B1 (no) 2004-06-14

Family

ID=22234840

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO960173A NO316881B1 (no) 1993-07-16 1996-01-15 Tri-substituerte imidazoler med multippel-terapeutiske egenskaper, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem
NO20010838A NO20010838D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Aromatiske sulfider og oksyder derav
NO20010839A NO20010839D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Formamidforbindelser
NO20010837A NO20010837D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Heterocykliske iminer

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010838A NO20010838D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Aromatiske sulfider og oksyder derav
NO20010839A NO20010839D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Formamidforbindelser
NO20010837A NO20010837D0 (no) 1993-07-16 2001-02-19 Heterocykliske iminer

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP1291346B1 (no)
JP (4) JPH09500137A (no)
CN (2) CN1050126C (no)
AP (1) AP484A (no)
AT (2) ATE291576T1 (no)
AU (1) AU694130C (no)
BR (2) BR9407079A (no)
CA (1) CA2167311A1 (no)
CZ (1) CZ11996A3 (no)
DE (2) DE69432463T2 (no)
DK (1) DK0708768T3 (no)
DZ (1) DZ1798A1 (no)
ES (2) ES2237650T3 (no)
FI (1) FI960177A0 (no)
HK (4) HK1049658A1 (no)
HU (1) HUT75313A (no)
IL (2) IL110296A (no)
MA (1) MA23270A1 (no)
MY (1) MY116478A (no)
NO (4) NO316881B1 (no)
NZ (2) NZ329994A (no)
PL (4) PL181723B1 (no)
PT (1) PT708768E (no)
RU (1) RU2140918C1 (no)
SG (1) SG52368A1 (no)
SI (1) SI0708768T1 (no)
SK (1) SK282342B6 (no)
TW (1) TW330934B (no)
UA (1) UA63875C2 (no)
WO (1) WO1995002591A1 (no)
ZA (1) ZA945193B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ302117A (en) * 1995-01-12 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
JP2001508395A (ja) * 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
US5977103A (en) * 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1005343A4 (en) * 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corp USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
AU708883B2 (en) * 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
JP2001519381A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
JP2001526230A (ja) * 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU4273099A (en) 1998-06-24 2000-01-10 Medical Research Council Polypeptides, polynucleotides and uses thereof
AU4395399A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ATE266399T1 (de) * 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
CN101613321A (zh) 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
DK1864665T3 (da) * 2005-03-11 2012-07-23 Zenyaku Kogyo Kk Immunsuppressivt middel indeholdende en heterocyklisk forbindelse som aktiv bestanddel
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
PT2493876E (pt) * 2009-10-28 2014-03-20 Pfizer Derivados de imidazol como inibidores de caseína cinase
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
EP3273955A4 (en) 2015-03-23 2019-05-01 The University of Melbourne TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
KR930703321A (ko) * 1990-12-13 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
MY116478A (en) 2004-02-28
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
PT708768E (pt) 2003-08-29
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
CN1218801A (zh) 1999-06-09
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
NO10837A (no) 1996-01-15
AU7185098A (en) 1998-08-27
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
HUT75313A (en) 1997-05-28
SI0708768T1 (en) 2003-10-31
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
CN1050126C (zh) 2000-03-08
AU694130B2 (en) 1998-07-16
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
AP484A (en) 1996-04-23
NZ329994A (en) 1999-07-29
UA63875C2 (en) 2004-02-16
ZA945193B (en) 1995-04-20
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
CN1129447A (zh) 1996-08-21
PL312614A1 (en) 1996-04-29
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
SG52368A1 (en) 1998-09-28
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
NO960173L (no) 1996-01-15
PL181705B1 (pl) 2001-09-28
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
FI960177A (fi) 1996-01-15
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
CZ11996A3 (en) 1996-10-16
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
IL110296A (en) 1999-12-31
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
AU7335494A (en) 1995-02-13
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
NZ269457A (en) 1998-08-26
NO10839A (no) 1996-01-15
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
SK4796A3 (en) 1997-01-08
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
TW330934B (en) 1998-05-01
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
NO960173D0 (no) 1996-01-15
PL181723B1 (pl) 2001-09-28
BR1100546A (pt) 2004-08-31
ES2197167T3 (es) 2004-01-01
IL124318A0 (en) 1998-12-06
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
NO10838A (no) 1996-01-15
AU694130C (en) 2002-12-05
SK282342B6 (sk) 2002-01-07
BR9407079A (pt) 1996-08-27
IL110296A0 (en) 1994-10-21
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
AU705568B2 (en) 1999-05-27
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
PL181721B1 (en) 2001-09-28
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
CA2167311A1 (en) 1995-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316881B1 (no) Tri-substituerte imidazoler med multippel-terapeutiske egenskaper, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem
US6222036B1 (en) Process of preparing 2-thiopyrimidine aldehyde
US6150557A (en) Compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
JPH10512264A (ja) 新規化合物
NO316625B1 (no) Nye substituerte imidazol-forbindelser
JP2002507992A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
WO2008010934A2 (en) Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
KR100366169B1 (ko) 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸
AU1869402A (en) Intermediates used in the manufacture of tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees