JPH09500137A - 複数の治療特性を有するトリ置換イミダゾール - Google Patents

複数の治療特性を有するトリ置換イミダゾール

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JPH09500137A
JPH09500137A JP7504744A JP50474494A JPH09500137A JP H09500137 A JPH09500137 A JP H09500137A JP 7504744 A JP7504744 A JP 7504744A JP 50474494 A JP50474494 A JP 50474494A JP H09500137 A JPH09500137 A JP H09500137A
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ベンダー，ポール・エリオット
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一群の新規イミダゾール化合物、その製法、そのサイトカイン介在疾患の治療における使用、およびかかる療法にて用いるための医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 複数の治療特性を有するトリ置換イミダゾール 本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、サイトカイン介在疾 患の治療におけるその使用およびこのような療法において用いるための医薬組成 物に関する。発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ −１は免疫抑制および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら れる種々の生物学的活性を媒介することが証明されている［例えば、ディナレロ （Dinarello）ら、レビュー・オブ・インフェクシャス・ディジーズ（Rev.Infect.D isease）、６、５１（１９８４）参照］。ＩＬ−１の多くの公知の生物学的活性 は、Ｔヘルーパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ 産生の刺激、好中球化学走性、急性相蛋白質の誘発および血漿中鉄レベルの抑制 を包含する。 過度または未調整のＩＬ−１産生が病気の悪化および／または発生に関与する 多くの病気がある。これらの病気は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素 血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応な どの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテローム硬化 症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ 、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠 もまた、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞と関連付けている。 ディナレロ（Dinarello）は、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー （J.Clinical Immunology）、５（５）、２８７〜２９７（１９８５）において 、ＩＬ−１に帰因する生物学的活性を検討している。これらの効果のうちいくつ か は、他の人によりＩＬ−１の間接的効果として記載されていることを留意すべき である。 過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳 性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis ）、骨再吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン フルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に続発す るカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発するカヘキシー、ＡＩ ＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン 病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または悪化に関与する。 ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染する結果起こ る。少なくとも３タイプまたは菌株のＨＩＶ、即ちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ びＨＩＶ−３が確認されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ−細胞介在免疫性が損な われ、感染した個体は重篤な日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。Ｈ ＩＶがＴリンパ球中に入り込むためにはＴリンパ球が活性化されなければならな い。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２などの他のウイルスは、Ｔ細胞活性化の後にＴリン パ球に感染し、このようなウイルス性蛋白質発現および／または複製はこのよう なＴ細胞活性化により媒介されるかまたは維持される。活性化されたＴリンパ球 が、一旦、ＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製の ためにＴリンパ球は活性化状態を継続しなければならない。モノカイン、特にＴ ＮＦはＴリンパ球活性化を維持することにおいて役割を果たすことにより活性化 したＴ細胞媒介ＨＩＶ蛋白質発現および／またはウイルス複製に関与する。した がって、ＨＩＶ感染した個体において、モノカイン、特にＴＮＦの産生を阻害す ることによるようなモノカイン活性の干渉はＴ細胞活性化の維持を制限し、それ によりＨＩＶ感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果ＨＩＶ感染により 起こる免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、なら びに星細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持に関与する 。 これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウイルス複製を目的とし、ウイルス複製のレベ ルは細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンバーグ（Rosenberg）ら、ジ・イ ムノパソゲネシス・オブ・エッチ・アイ・ヴイ・インフェクション（The Immuno pathogenesis of HIV Infection）、アドバンセス・イン・イムノロジー（Advan ces in Immunology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦなどのモノカイン は単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することがわ かっている［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデ ミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、８７：７８２：７８４（ １９９０）参照］。したがって、モノカイン産生または活性の阻害はＴ細胞に関 して前記したようにＨＩＶ進行を制限することを助成する。 ＴＮＦはまた、前記と同様の理由により、サイトメカロウイルス（ＣＭＶ）、 インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症に色 々な役割で関与している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は１９８７年に初めて同定され、特質化さ れた化学走性因子である。ＩＬ−８は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケ タイノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、 ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘発される。ヒトＩＬ−８ はマウス、モルモット、ラットおよびウサギ好中球に作用することが示されてい る。好中球誘引物質／活性化蛋白質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走 性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ細胞リンパ球化学 走性因子のような多くの異なる名称がＩＬ−８に適用されている。 ＩＬ−８はin vitroの種々の機能を刺激する。好中球、Ｔリンパ球および好塩 基球に関して化学誘引性を有することが示されている。加えて、これは正常およ びアトピー性個体の両方に由来する好塩基球からのヒスタミン放出を誘発し、な らびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。Ｉ Ｌ−８はまた、新たに蛋白質を合成することなく、好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ １１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示されており、これは好中球 の血管内皮細胞への接着性の増加に寄与しているかもしれない。多くの疾患が塊 状好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加に付随する症状（好中 球の炎症部位への化学走性が原因である）にはＩＬ−８産生を抑制する化合物が 有益であろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサ イトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は、広範囲に及ぶ疾患および 症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は 、これらの疾患の多くを調節、軽減ならびに緩和するのに有用である。 この分野において、サイトカイン抑制抗炎症薬、即ち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、 ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害しうる化合物が必要とされてい る。発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容され る希釈剤または担体とからなる医薬組成物に関する。 本発明はまたサイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要と する哺乳動物における該阻害および該治療法であって、該哺乳動物に有効量の式 （Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物におけ る該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することか らなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけ る該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することか らなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物における 該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから なる方法に関する。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン− ４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであって、そのヘテ ロアリール環は、所望により、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ Ｈ2ＯＲ12、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄 またはＮＲ15から選択される別のヘテロ原子を含有してもよいＮ−ヘテロサイク リル環から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ4はフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロア リールであって、所望により１または２個の置換基により置換されていてもよく 、その置換基は、各々、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イ ル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、それはハ ロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20 )mＣＯＲ12、ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル キル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ2 0 であり、他の位置の置換基の場合、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ( Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)mＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4ア ルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ13 Ｒ14であり； Ｒ2はＣ1-10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2- 10 アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニル− Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ1 3 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｃ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11Ｏ Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ1 3 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２ ,４−オキサジアゾール−３−イルであり（ここに、アリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロ サイクリルアルキル基は所望により置換されていてもよい）； ｎは１〜１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｍ'は１または２であり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7Ｒ1 7 であり（ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17であり、−ＳＯＲ5が−ＳＯＨである 場合を除く）； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル 、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望によ り酸素、硫黄またはＮＲ15から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５な いし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10ア ルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリール Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ2 0 )nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよい； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されてもよいＣ1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されてもよいアリール、または所望により置換さ れてもよいアリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結 合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ9から選択さ れる別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形 成してもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで あり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘ テロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはアリールを 意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）の新規化合物はまた、サイトカイン阻害または産生の阻害を必要とす るヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物にて治 療的または予防的に処置するためのサイトカイン介在疾患は、本明細書中、治療 法の項目において記載されるような病状を包含するが、特にウイルス性感染症が 挙げられる。このようなウイルスは、例えば、限定されるものではないが、レン チウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビス ナウイルス、またはマエジウイルス、あるいはレトロウイルス感染症、例えば、 限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウ イルス、またはイヌ免疫不全ウイルス、あるいは他のレトロウイルス感染症を包 含する。 式（Ｉ）において、適当なＲ1基は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４− −キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび １−ベンズイミダゾリルであり、そのうち４−ピリジル、４−ピリミジニルおよ び４−キノリルが好ましい。所望により置換されていてもよい４−ピリミジニル および所望により置換されていてもよい４−ピリジルがより好ましく、所望によ り置換されていてもよいピリミジニル環が最も好ましい。 Ｒ1ヘテロアリール環についての適当な置換基は、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＯＨ 、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、 ＣＨ2ＯＲ12、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員であり、所望により、酸素、硫 黄またはＮＲ15から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよいＮ−ヘ テロサイクリル環である。すべてのＲ1基についての好ましい置換基は、Ｃ1-4ア ルキル、特にメチル、およびＮＲ10Ｒ20であり、好ましくはＲ10およびＲ20は水 素またはメチル、さらに好ましくはＲ10およびＲ20は水素である。さらに好まし い置換基はＮＲ10Ｒ20基である。４−ピリジル誘導体で、Ｒ1置換基の好ましい 環置換は、２−メチル−４−ピリジルのように、２−位である。４−ピリミジニ ル上の好ましい環置換もまた、２−メチルピリミジンまたは２−アミノピリミジ ンのように２位である。 適当には、Ｒ4はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、ある いはヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基により置換されて いてもよい。さらに好ましくは、Ｒ4はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ4が ４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト −２−イル基である場合、Ｒ4についての適当な置換基は、独立して、ハロゲン 、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ6、ＣＦ3または−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ20から 選択される１または２個の置換基であり、これら環上の置換が他の位置である場 合、好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ＣＦ3、−(ＣＲ10Ｒ2 0 )mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3および-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ3である。フェニル およびナフト−１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位にある好まし い置換基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素、ならびに−ＳＲ5および−ＳＯ Ｒ5（ここに、Ｒ5は、好ましくは、Ｃ1-2アルキル、さらに好ましくはメチルで ある）を包含する。そのうち、フッ素および塩素がより好ましく、最も好ましく はフッ素である。フェニルおよびナフト−１−イルの３−位にある好ましい置換 基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素；−ＯＲ3、特にＣ1-4アルコキシ；ＣＦ3 ；ＮＲ10Ｒ20、例えばアミノ；−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10ア ルキル)；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8，特に−ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル）、ならびに −ＳＲ3および−ＳＯＲ3（ここに、Ｒ3は、好ましくはＣ1-2アルキル、さらに好 ましくはメチルである）を包含する。フェニル環がジ置換されている場合、それ は、好ましくは、２種の独立するハロゲン基、例えば、フッ素および塩素、好ま しくはジ塩素、さらに好ましくは３，４−位にある。 好ましくは、Ｒ4基は非置換または置換フェニル基である。さらに好ましくは 、Ｒ4はフェニルまたは４−位でフッ素で置換されたフェニルおよび／または３ −位でフッ素、塩素、Ｃ1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトア ミドで置換されたフェニルであるか、またはＲ4は３,４−位で塩素またはフッ素 で、さらに好ましくは塩素でジ置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4 は４−フルオロフェニルである。 式（Ｉ）において、適当には、Ｚは酸素である。 適当には、Ｒ2はＣ1-10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイク リル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ1-10ア ルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シ クロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニル −Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ Ｏ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ2 0 )nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ1 1 ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ) Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４，５−ジヒドロ−１ ,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり（ここに、アリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテ ロサイクリルアルキル基は所望により置換されていてもよい）；ここに、ｎは１ ないし１０の整数であり；ｍは０あるいは１または２の整数であり；ｎ'は０ま たは１ないし１０の整数であり；ｍ'は１または２である。好ましく はｎは１ないし４である。 好ましくは、Ｒ2は、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル環、 所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、所望により 置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、所望により置換されてい てもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝Ｎ ＯＲ6)Ｒ11基である。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、環は、 好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。環が所 望により置換されていてもよい場合、置換基は、ピペリジニル基またはピロール 環にある遊離窒素に、あるいは環それ自体で直接結合してもよい。好ましくは環 はピペリジンまたはピロール、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイク リル環は、所望により、１ないし４回、Ｃ1-4アルキル；アリール（例、フェニ ル）；アリールアルキル（例、ベンジル）（ここに、アリールまたはアリールア ルキル基それ自体が、（以下のセクションに記載するように）所望により置換さ れていてもよい）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11（例、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ 基）；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mC1-4アルキル（ここに、ｍは０、１または２）、ＮＲ10Ｒ2 0 （ここに、Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル）で置換さ れていてもよい。 好ましくは、環がピペリジンである場合、該環は４位でイミダゾールに結合し 、置換基は直接的に利用可能な窒素上にある。即ち、１−ホルミル−４−ピペリ ジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エト キシカルボニル−４−ピペリジンである。環がアルキル基により置換されており 、該環が４位で結合している場合、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジ ン のように２または６位あるいは両方で置換されているのが好ましい。同様に、環 がピロールである場合、該環は３位でイミダゾールに結合し、置換基は直接的に 利用可能な窒素上にある。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル基で ある場合、環は好ましくはモルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基で ある。好ましくは、このアルキル基の炭素数は、１〜４、より好ましくは３また は４、最も好ましくはプロピル基にあるように３である。好ましいヘテロサイク リルアルキル基は、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロ ピル、およびピペリジニルプロピル基を包含するが、これに限定されない。本明 細書中のヘテロサイクリック環はまた、所望により、ヘテロサイクリルの直接結 合について前記したと同様の方法にて置換されていてもよい。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または所望によ り置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである場合、該シ クロアルキル基は、好ましくは、Ｃ5ないしＣ6環であり、この環は、所望により 、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；メトキシまた はエトキシなどのＣ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメ チルスルホニルなどのＳ(Ｏ)mアルキル（ここに、ｍは０、１または２である） ；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ7Ｒ17基にあるようなアミノ）； またはＲ7Ｒ17がそれらが結合している窒素と一緒になって環化され、所望によ り、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１個別のヘテロ原子を有する５ないし７員環 を形成したもの；Ｃ1-10アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ルまたはｔ−ブチル）；ハロ置換アルキル（例、ＣＦ3）；ヒドロキシ置換Ｃ1-1 0 アルキル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11（例、遊離酸またはメチルエステル誘導体）；所望に より置換されていてもよいアリール（例、フェニル）；所望により置換されてい てもよいアリールアルキル（例、ベンジルまたはフェネチル）；さらにこれらの アリール基がハロゲンにより１ないし２回置換されているもの；ヒドロキシ；Ｃ1-10 アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、Ｎ Ｒ7Ｒ17基にあるようなアミノ）；アルキルまたはハロ置換アルキルにより、 独立して１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14である場合、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）におい て定義したとおりであり、すなわち、Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素 、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル、所望により置換されていて もよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル から選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、所望によ り酸素、硫黄またはＮＲ9から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有しても よい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。ある場合には、また適当 なＲ2可変基である、前記したヘテロサイクリルＣ1-10アルキル基と同じ基を形 成しうることがわかる。好ましくは、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1- 4 アルキル、好ましくはメチル、またはベンジルである。ｎは、好ましくは、１ 〜４、より好ましくは３または４、最も好ましくは、プロピル基にあるように３ である。好ましい基は、アミノプロピル、（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ プロピル、(Ｎ−フェニルメチル)アミノ−１−プロピルまたはジエチルアミノプ ロピルを包含するが、これに限定されない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基である場合、Ｒ11は、適当には、水素、Ｃ1-4 アルキル、特にメチルである。ｎは好ましくは１〜４、より好ましくは、エ チルまたはプロピルにあるように２または３である。好ましい基は、カルボキシ メチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピルまたは２−アセトキシエチルを 包含するが、これに限定されない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18基である場合、ｍは０、１または２であり、 Ｒ18は、好ましくは、アリール、特にフェニル、またはＣ1-10アルキル、特にメ チルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピ ル基にあるように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ13基である場合、Ｒ11は、適当には、水素、アリール 、特にフェニル、またはＣ1-10アルキル、特にメチルまたはエチルである。ｎは 、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピル基にあるように ２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18基である場合、Ｒ18は、適当には、アル キル、特にメチルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチル またはプロピルにおけるように２または３である。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいアリールである場合、このアリールは 好ましくはフェニルである。アリール環は、所望により、１回またはそれ以上、 好ましくは、１または２回、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、特にフッ素または塩素 、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ11、−(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｒ20、特にアミノあるいはモノ またはジアルキルアミノ−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ25（ここに、ｍは０、１また は２）；−ＳＨ−、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（例、−Ｎ ＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（例、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アル キル)）（ｔは０または１ないし４の整数）より独立して選択される置換基によ り置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは３または４位で−(ＣＲ10Ｒ2 0 )tＳ(Ｏ)mＲ18により置換され、Ｒ18はＣ1-10アルキル、特にメチルであるのが 好ましい。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール アルキル基である場合、環は所望により１回またはそれ以上、好ましくは、１ま たは２回、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、特にフッ素または塩素、(ＣＲ10Ｒ20)tＯ Ｒ11、−(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｒ20、特にアミノあるいはモノまたはジアルキル アミノ−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18（ここに、ｍは０、１または２）；−ＳＨ− 、(ＣＲ10Ｒ20)n−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（例、−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10ア ルキル)）；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（例、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）；ｔは０ または１〜４の整数から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、または(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14 基、あるいは同様に置換された基である場合、ｎは好ましくは少なくとも２であ れば、安定した化合物を合成できることが当業者であれば容易に理解できるであ ろう。 好ましくは、Ｒ2はＣ1-4アルキル（分枝および非分枝）、特にメチル、メチル チオプロピル、メチルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ −ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル、シクロプロピルメチル 、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジ ンまたは置換ピペリジンである。さらに好ましくは、Ｒ2はメチル、イソプロピ ル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、メチルチオプロピルまたはメチルスル フィニルプロピル、モルホリノプロピル、モルホリニルブチル、ハロゲン置換の フェニル、チオアルキルまたはスルフィニルアルキル、例えば、メチルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニル基；ピペリジニル、１−ホルミル−４ −ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、 または１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。 本明細書中、置換基としてアルケニルまたはアルキニル基がある場合はいつで も、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、ＯＲ3 またはＲ2基における、窒素、酸素または硫黄部に直接結合していないことが好 ましい。 本明細書中、「所望により置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハ ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換 Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ（例、メトキシまたはエトキシ）；Ｓ(Ｏ)m アルキル（ここに、ｍは０、１または２）（例、メチルチオ、メチルスルフィニ ルまたはメチルスルホニル）；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ7Ｒ1 7 基にあるようなアミノ）；またはＲ7Ｒ17が結合する窒素と一緒になって環化し 、所望により、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう一つ別のヘテロ原子を有していて もよい５ないし７員環を形成するもの；Ｃ1-10アルキル、シクロアルキルまたは シクロアルキルアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ −ブチル等、またはシクロプロピルメチル）；ハロ置換Ｃ1-10アルキル（例、Ｃ Ｆ3）；所望により置換されていてもよいアリール（例、フェニル）、または所 望により置換されていてもよいアリールアルキル（例、ベンジルまたはフェネチ ル）（ここに、これらのアリール基はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、モノおよびジ置 換アミノ（例、ＮＲ7Ｒ17基にあるようなアミノ）；アルキルまたはＣＦ3によ り１または２回置換されていてもよい）のような置換基で置換されることを意味 する。 式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、Ｒ1が４−ピリジル、２−アルキル− ４−ピリジル、４−キノリル、４−ピリミジニル、または２−アミノ−４−ピリ ミジニル；Ｒ2がモルホリニルプロピル、アミノプロピル、ピペリジニル、Ｎ− ベンジル−４−ピペリジン、またはＮ−メチル−４−ピペリジン；およびＲ4は フェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンス ルホンアミドまたはアセトアミドにより１または２回置換されたフェニルである 化合物である。 適当な医薬上許容される塩は当該分野における当業者に周知であり、無機およ び有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸 、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル 酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はま た、例えば、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容されるカチオンで 形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当該分野における当 業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモ ニウムカチオンを包含する。 本は明細書にて用いる場合、以下の用語は、次のとおりである： ・「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およ びヨウ素を包含する。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、共に、炭素鎖を限定しない限り 、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基をいい、メチル、エチル、ｎ-プ ロピル、iso-プロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ｎ -ペンチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。 ・「シクロアルキル」なる語は、本明細書中、好ましくは、炭素数３〜８の環 状基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する のに用いるが、これらに限定されるものではない。 ・「シクロアルケニル」なる語は、本明細書中、好ましくは、炭素数５〜８の 環状基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を意味するのに用いる が、これらに限定されるものではない。 ・「アルケニル」なる語は、本明細書中いずれの場合であっても、炭素鎖を限 定しない限り、炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖、例えば、エテニル、１−プ ロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを意味す るが、これらに限定されるものではない。 ・「アリール」は、例えば、フェニルおよびナフチルを意味する。 ・「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または 「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける）は、例えば、１また はそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上の ヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環系をいい、限定されるものではない が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キ ナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾー ル、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含する。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独で、または「ヘテロサイクリルアルキル 」のような組み合わせにおける）は、例えば、１またはそれ以上の環がＮ、Ｏま たはＳからなる群より選択される１またはそれ以上ヘテロ原子を含有する飽和ま たは一部不飽和の４〜１０員環系をいい、限定されるものではないが、ピロリジ ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾ リジンを包含する。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ ックアルキル」は、本明細書中、特に限定しない限り、アリール、ヘテロアリー ルまたはヘテロサイクリック基に結合した前記のＣ1-4アルキルを意味するのに 用いる。 ・「スルフィニル」は、例えば、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を意味 し、「チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化さ れたＳ(Ｏ)2基をいう。 ・「アロイル」は、例えば、Ｃ(Ｏ)Ａrをいい、ここに、Ａrはフェニル、ナフ チルまたは前記したアリールアルキル誘導体を意味し、かかる基は、限定される ものではないが、ベンジルおよびフェネチルを包含する。 ・「アルカノイル」は、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここに、アルキルは 前記と同意義である）を意味する。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ 体および光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべて本発明の範 囲内に含まれる。 式（Ｉ）の代表的化合物は、以下のとおりである： １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル)−４−(４−フル オロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニ ル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルチオ フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルスル フィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； １−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール； １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシメチル)エチル-４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[ ３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２−プロピル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( シクロプロピルメチル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ４−ピペリジニル)イミダゾール； １−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−メチル−４−[３-(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール ； １−メチル−４−(３-メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ； １−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール； (＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プロ ピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール； １−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−キノリル)イミダゾール； (＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール； １−(３−フェニルスルホニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール； ４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１ −[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジ ニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； (Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール； １−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イ ミダゾール； ５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチル ピリド−４−イル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５− ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール； ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２ −カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール； １−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１ −メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエチ ル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−ベンジルピロリン−３−イル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール。 式（Ｉ）の好ましい化合物は： ５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４ −Ｎ−モルホリノ−１−プロピル)イミダゾール； ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１ −ベンジル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４ −ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１ −メチル−４−ピペリジニル)イミダゾールを包含する。 本発明の別の態様は、化合物、すなわち、４−フェニル−５−(４−ピリジル) イミダゾールに関する。本発明の別の態様は、担体または希釈体と、有効量の４ −フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾールとからなる医薬組成物に関する。 本発明のさらに別の態様は、サイトカイン介在病状の治療を必要とする哺乳動物 にいて、有効量の４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾールを用いる、該 病状の新規治療法に関する。 本明細書中、その用量範囲、処方および製法は、式(Ｉ)の化合物と類似する。 式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキームＩおよびＶに示す合成操作に従うこと により得ることができる。これらのスキームに示される合成法は、本明細書中に 概説する反応と適合するように、反応性を有し、適当に保護されている任意の置 換基を用いる種々のＲ1、Ｒ2およびＲ4基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適 用できる。その場合、その後に脱保護し、一般に開示されている特性の化合物を 得る。一旦、イミダゾール核が確立されると、式（Ｉ）の化合物は、当該分野に おいて周知の、官能基を相互変換することについての標準技法を用いて製造され る。 例えば：触媒量のシアン化金属と共にまたはなしで、例えば、ＣＨ3ＯＨ中、 ＮaＣＮおよびＨＮＲ13Ｒ14を加熱することによる、−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ(Ｏ) ＮＲ13Ｒ14への変換；例えば、ピリジン中のＣlＣ(Ｏ)Ｒ3を用いた、−ＯＨから −ＯＣ(Ｏ)Ｒ3への変換；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用 いた、−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14への変換；クロロギ酸アルキ ルを用いた、−ＮＨＲ6から−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6への変換；イソシアネート（例 、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との処理による、−ＮＨＲ10から−ＮＲ10 Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14への変換；ピリジン中のＣl−Ｃ(Ｏ)Ｒ3との処理による、− ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ3への変換；Ｈ3ＮＲ3 +ＯＡc-と共にアルコール 中で加熱することによる、−Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3から−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ13Ｎ1 4 への変換；不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ6−Ｉを用いる、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13 Ｒ14から−Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3への変換；無水アルコール中にて加熱すること による、ＨＮＲ13Ｒ14を用いる、−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2から−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14（ただ し、Ｒ8またはＲ9は水素以外の基である）への変換、ＮＨ2ＣＮを用いる、−Ｃ( ＝ＮＲ13Ｒ14)−ＳＲ3から−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ13Ｒ14への変換、別法として、 ＥtＯＨ中、ＢrＣＮおよびＮaＯＥtでの処理による、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ13Ｒ14 からの変換；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮでの処理による、−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ (＝ＮＣＮ)ＳＲ8への変換；ピリジン中にて加熱することによる、ＣlＳＯ2Ｒ3で の処理による−ＮＨＲ10から−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3への変換；ローソン試薬（Lawess on's reagent）［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジ ホスフェタン−２,４−ジスルフィド］での処理による、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8から −ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3への変換；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を 用いる、−ＮＨＲ6から−ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3への変換；（ただし、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ1 0 、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）における記載と同意義である）。 スキームＩに関して、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を、式（III） の化合物と反応させることにより適宜製造し［式中、ｐは０、１または２であり 、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義であるか、またはＲ1、Ｒ2およびＲ4基の先 駆体であり、Ａrは所望により置換されていてもよいフェニル基である］、その 後、要すれば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4先駆体をＲ1、Ｒ2およびＲ4基に変換する。 適当には、Ａrは、所望により、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロ により置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａrはフェニルまた は４−メチルフェニルである。適当には、該反応を外界温度で、または冷却（例 、−５０℃ないし１０℃）しながら、不活性溶媒（例、塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、トルエンまたはジメトキシエタン）中、適当な塩基（例、１,８− ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはグアニジン塩基 （例、１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン（ＴＢＤ）の存在 下で行う。適当には、ｐは０または２、好ましくはｐは０であり、その場合、式 （II）の中間体は非常に安定しており、長期間貯蔵できる。 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4基の先駆体は、官能基を相互変換するための標準技法を用 いることにより相互変換できる。例えば、Ｒ2がハロ置換のＣ1-10アルキルであ る化合物は、適当なアジド塩と反応させることにより、対応するＣ1-10アルキル Ｎ3誘導体に変換でき、その後、所望により、対応するＣ1-10アルキルＮＨ2化合 物に還元でき、それを順次、Ｘがハロ（例、クロロ）であるＲ18Ｓ(Ｏ)2Ｘと反 応させ、対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18化合物を得ることができる。 また、Ｒ2がハロ置換Ｃ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物は、アミン：Ｒ1 3 Ｒ14ＮＨと反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＲ13Ｒ14化合物を得ることが でき、またはＲ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1-10アルキルＳ Ｒ18化合物と得ることができる。 さらなる態様において、本発明は、前記した式（II）の化合物（ただし、Ａr Ｓ(Ｏ)pがトシルである場合、Ｒ4は非置換フェニル以外の基である）を提供する 。 スキームＩにおける式（II）の化合物は、ヴァン・ロイセン（Van Leusen）ら 、ＪＯＣ、４２、１１５３（１９７７）の方法により製造してもよい。例えば、 式（II）の化合物は、式（IV）（式中、Ａr、Ｒ4およびｐは本明細書にて定義し たとおりである）の化合物を脱水することにより製造してもよい。 適当な脱水剤は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にある、オキ シ塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化トシルを包含する。 式（IV）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ4は本明細書にて定義したとおりで ある）の化合物を、ＡrＳ(Ｏ)pＨおよびホルムアミドと、脱水条件下、外界温度 または高温（例、３０℃ないし１５０℃）で、都合よくは還流温度で、所望によ り酸触媒の存在下にて反応させることにより製造してもよい。また、酸触媒の代 わりに塩化トリメチルシリルを用いることができる。酸触媒は、例えば、樟脳− １０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。 ｐが２である式（II）の化合物はまた、強塩基の存在下、式（VI）：Ｒ4ＣＨ2 ＮＣの化合物を、式（VII）：ＡrＳＯ2Ｌ1（式中、Ｒ4およびＡrは本明細書にて 定義したとおりであり、Ｌ1はハロのような離脱基（例、フルオロ）である）の 化合物と反応させることにより製造してもよい。 適当な強塩基は、アルカリリチウム（例、ブチルリチウム）またはリチウムジイ ソプロピルアミドを包含する。 式（VI）の化合物は、式（VIII）：Ｒ4ＣＨ2ＮＨ2の化合物を、アルキルホル メート（例、ギ酸エチル）と反応させて中間体のアミドを得、適当な塩基（例、 トリエチルアミン）の存在下、脱水剤（例、塩化オキサリル、オキシ塩化リンま たは塩化トシル）と反応させることにより所望のイソニトリルに変換することに より製造してもよい。 また、式（VIII）の化合物は、相間移動触媒の下、水性ジクロロメタン中、ク ロロホルムおよび水酸化ナトリウムと反応させることにより式（VI）の化合物に 変換してもよい。 式（III）の化合物は、式：Ｒ1ＣＨＯの化合物を、第一級アミン：Ｒ2ＮＨ2と 反応させることにより製造できる。 式（VIII）のアミノ化合物は知られているか、または官能基相互変換の標準的 方法を用いて、対応するアルコール、オキシムまたはアミドから製造できる。 さらに別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（IX）： ［式中、Ｔ1は水素であり、Ｔ4はＲ4であるか、またはＴ1はＲ1であり、Ｔ4はＲ4 である（ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義である）］ で示される化合物の適当な誘導体を：（ｉ）Ｔ1が水素である場合、環カップリ ング条件下、ヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適当な誘導体とカップリングさせ、ヘテ ロアリール環Ｒ1をイミダゾール核に５位でカップリングさせるか；（ii）Ｔ4が 水素である場合、環カップリング条件下、アリール環Ｒ4Ｈの適当な誘導体とカ ップリングさせ、アリール環Ｒ4をイミダゾール核に４位でカップリングさせる ことにより製造してもよい。 このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当該分野における当 業者に周知である。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を別成分の 反応性誘導体と、適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は、式（IX ）のイミダゾール（この場合、アリール／ヘテロアリール化合物により反応性誘 導体が得られる）、あるいはアリール／ヘテロアリール化合物（この場合、イミ ダゾールにより反応性誘導体が得られる）から形成される。したがって、式（IX ）の化合物の適当な誘導体またはアリール／ヘテロアリール環は、有機マグネシ ウム、有機亜鉛、有機錫などの有機金属誘導体およびボロン酸誘導体を包含し、 適当な反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフル オロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な方法は、ＷＯ９１／１９４９ ７号に記載されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。 式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、環カッ プリング触媒（例、パラジウム（０）またはパラジウム（II）触媒）の存在下、 クマダ（Kumada）らの方法［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters) 、２２、５３１９（１９８１）］に従って、ヘテロアリールまたはアリール環の ハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレート誘導体と反応させる。適当 なかかる触媒は、所望により塩化リチウムおよび塩基（例、トリエチルアミン） の存在下にある、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびＰdＣl2 ［１,４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ブタン］を包含する。加えて、ニッケ ル（II）触媒、例えばＮi（II）Ｃl2（１,２−ビフェニルホスフィノ）エタンを プリジェン（Pridgen）の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ ー（J.Org.Chem）、１９８２、４７、４３１９）に従って、アリール環のカップ リングに用いてもよい。適当な反応溶媒は、ヘキサメチルホスホルアミドを包含 する。ヘテロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は、４−ブロ モ−および４−ヨード−ピリジンおよび４−ヒドロキシピリジンのフルオロスル ホネートおよびトリフレートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニ ルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フルオロスルホネート、トリフレート を、好ましくはヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機 亜鉛誘導体は、式（IX）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化 合物で処理して、各々、脱プロトン化または金属交換反応により対応するリチウ ム試薬を得る。ついで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムま たはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属試薬を得てもよい。 式（XI）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメ チルホスホルアミドを含有する不活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、適当 なカップリング触媒（例えば、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウ ムのようなパラジウム（０）触媒）の存在下、スティル（Stille）により、ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、１ ９８７、１０９、５４７８）、米国特許第４７１９２８１号および第５００２９ ４２号に記載の方法によって、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩 基を添加してもよい塩化リチウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性 溶媒中、パラジウム（II）触媒を用いることによって、アリールまたはヘテロア リール環化合物のブロミド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ま しくは、ヨージド誘導体で処理してもよい。トリアルキルスズ誘導体は対応する 式（IX）の化合物は、都合よくは、テトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中 、ｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチオ化剤を用いて金属 化するか、または対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体を、アルキルリチウ ムで処理し、その各々の場合、つづいてトリアルキルスズハライドで処理するこ とにより得られる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体をテトラキス − （トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下、前記と類似の条件 下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物と反応させて もよい。 ボロン酸誘導体もまた有用である。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘 導体、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体 を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−(トリフェニルホス フィン)パラジウムまたはＰdＣl2［１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン ］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなどの溶媒 中、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる（フィッシャーおよび ハビニガ（FischerおよびHaviniga）、レク・トラブ・シム・ペイ・バス（Rec.T rav.Chim.Pays Bas）、８４、４３９、１９６５；スニエクス・ブイ（Snieckus, V.）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、２９、２１３５、１ ９８８およびテラシミア・エム（Terashima,M.）、ケム・ファーム・ブル（Chem .Pharm.Bull.）、１１、４７５５、１９８５）参照）。非水性条件、例えば約１ ００℃の温度で、Ｐd（II）触媒の存在下でＤＭＦなどの溶媒も用いられる（ト ンプソン・ダブリュー・ジェイ（Thompson W J）ら、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（J Org Chem）、４９，５２３７，１９８４）参照）。適 当なボロン酸誘導体は、マグネシウムまたはリチウム誘導体を、標準方法にした がって、トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレートなどのトリア ルキルボレートエステル誘導体で処理することにより調製してもよい。 このようなカップリング反応において、式（IX）の化合物に存在する官能基に 関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノ および硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。 式（IX）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（Ｉ）の化合物 の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α− ハロ−ケトンまたは他の適当に活性化されたケトンＲ4ＣＯＣＨ2Ｈal（Ｔ1が水 素である式（IX）の化合物に関して）またはＲ1ＣＯＣＨ2Ｈal（Ｔ4が水素であ る式（IX）の化合物に関して）を、式：Ｒ2ＮＨ−Ｃ＝ＮＨ（式中、Ｒ2は式（Ｉ ） の記載と同意義）のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば クロロホルムなどの不活性溶媒中、いくらか高温で、必要ならば、塩基などの適 当な縮合剤の存在下で反応させる。適当なａ−ハロ−ケトンの調製はＷＯ９１／ １９４９７に記載されている。適当な反応性エステルは、強有機酸（例、低級ア ルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエ ンスルホン酸）のエステルを包含する。アミジンは、塩として、適当には塩酸塩 として用いるのが好ましく、反応性エステルがクロロホルムのような有機溶媒中 にあり、該塩が水相中にある２相系を用い、その中に２モル量の水性塩基の溶液 がゆっくりと加え、激しく撹拌することにより、系内で遊離アミジンに変換され る。適当なアミジンは、例えば、ガリジパチ・アール（Garigipati R.）、テト ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、１９０、３１、１９８９の標 準技法により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、米国特許第４８０３２７９号、米国特許第４７１９ ２１８号および米国特許第５００２９４２号に開示されている方法にしたがって 、Ｔ1が水素である式（IX）の化合物をＮ−アシルヘテロアリール塩と反応させ て、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、その１,４−ジヒドロ誘導体 として存在する中間体を得、ついでこの中間体を酸化的脱アシル化条件に付すこ とからなる方法により調製してもよい（スキームII）。ヘテロアリール塩、例え ばピリジニウム塩を予め形成させるか、またはより好ましくは系内で置換カルボ ニルハライド（例、アルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホ ルメートエステル、または好ましくは、アルキルハロホルメートエステル、例え ばアセチルブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロロホルメート、または 好ましくはエチルクロロホルメート）を、式（IX）の化合物のヘテロアリール化 合物Ｒ1Ｈまたは不活性溶媒（例、塩化メチレン；予めヘテロアリール化合物を 添加しておいたもの）中溶液に添加することにより調製する。適当な脱アシル化 および酸化条件は、米国特許第４８０３２７９号、第４７１９２１８号および第 ５００２９４２号に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部 とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶媒または溶媒混合物（例、デカ リン、 デカリンとジグライム、ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、また は好ましくは、乾燥空気または酸素を含むｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブト キシドを包含する。 以下のスキームIIIに示される、さらに別のプロセスにおいて、式（Ｉ）の化 合物は、式（Ｘ）の化合物を、加熱または環化剤（例、オキシ塩化リンまたは五 塩化リン）を用いて処理することにより製造してもよい（エンゲルおよびステグ リッヒ（EngelおよびSteglich）、リービッグス・アン・ケム（Liebigs Ann Che m）、１９７８、１９１６）およびストルチブニー（Strzybny）ら、ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー（J Org Chem）、１９６３、２８，３３８ １）参照のこと）。式（Ｘ）の化合物は、例えば、対応するａ−ケト−アミンを 、活性化ホルメート誘導体（例、対応する無水物）で、標準的アシル化条件下、 アシル化し、つづいてＲ2ＮＨ2でイミンを形成させることにより得ることができ る。アミノケトンは、オキシム化および還元操作により親ケトンより誘導しても よく、必須のケトンは、酢酸アリール（ヘテロアリール）エステルをＲ1ＣＯＸ 成分と縮合させることで得られるベーターケトエステルを脱カルボキシ化するこ とにより、製造してもよい。 以下に示すスキームIVにおいて、２つの異なる経路はいずれも、式（Ｉ）の化 合物を調製するのにケトン（式XI）を用いる。ヘテロサイクリックケトン（XI） は、４−メチルキノリン（アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムでの処 理により調製）のようなアルキルヘテロサイクリルのアニオンを、Ｎ−アルキル −Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステル、または同じ酸化状態の他の適宜活性 化された誘導体に加えることにより調製する。また、アニオンを、ベンズアルデ ヒドと縮合してアルコールを得、ついでそれをケトン（XI）に酸化する。 さらなる方法において、式（Ｉ）のＮ−置換化合物は、式（XII）： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （XII） （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である） で示されるアミドのアニオンを： （ａ）式（ＸIII）： Ｒ4ＣＮ （ＸIII） （式中、Ｒ4は前記と同意義である） で示されるニトリル、または （ｂ）過剰の式（ＸIV）： Ｒ4ＣＯＨal （ＸIV） （式中、Ｒ4は前記と同意義であり、Ｈalはハロゲンを意味する） で示されるハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応する無水物と反応 させることにより、ビス−アシル化中間体を得、ついでこれを酢酸アンモニウム などのアンモニア源で処理する。 この方法の１の変形を上記のスキームＶに示す。第一級アミン（Ｒ2ＮＨ2）を 、式：Ｒ1ＣＨ2Ｘのハロメチルヘテロサイクリルと反応させて第二級アミンを得 、ついで該アミンを標準技法によりアミドに変換する。また、アミドを、スキー ムＶに示すように、ホルムアミドをＲ1ＣＨ2Ｘでアルキル化することにより製造 してもよい。このアミドを強アミド塩基（例、リチウムジイソプロピルアミドま たはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミド）で脱保護し、つづいて過剰量 のアロイルクロリドを加えてビスアシル化した化合物を得、ついで該化合物を、 酢酸アンモニウム含有の酢酸中にて加熱することにより、式（Ｉ）のイミダゾー ル化合物に閉鎖する。また、アミドのアニオンを置換アリルニトリルと反応させ 、式（Ｉ）のイミダゾールを直接的に生成してもよい。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に関して用いる適当な保護基は当該分 野において周知であり、多くの文献、例えば、「有機合成における保護基」（Pr otecting Groups in Organic Synthesis）、グリーン・ティー・ダブリュ（Gree ne T W）、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨー ク（New York）、１９８１）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例 は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、 およびアルキルエーテル、例えば種々の結合によりアルキル鎖に結合したメチル 、(ＣＲ10Ｒ20)nを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は、テトラヒ ドロピラニルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知方法にて、例えば、適 当な溶媒の存在下、適量の酸で処理することにより得ることができる。 実施例中、すべての温度は摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない限り、 高速原子衝撃法を用い、ＶＧ Ｚａｂ質量スペクトロメーターで行った。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）分析は、２５０ＭＨzで、Ｂruker ＡＭ２５０ またはＡｍスペクトロメーターを用いて記録した。多重度は：Ｓ＝一重項、ｄ＝ 二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒはブロードシグナル を示す。飽和は飽和溶液を示し、当量は主反応体に対する試薬のモル当量の割合 を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍerck Ｓilica gel ６０（２３０〜４０ ０メッシュ）で操作する。 合成例 本発明を以下の実施例において説明するが、それは単に例示にすぎず、本発明 の範囲を何ら制限するものではない。特に記載しない限り、温度はすべて摂氏で あり、溶媒はすべて入手しうる最高の純度であり、反応はすべて、アルゴン雰囲 気の無水条件下で行う。 実施例１ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール ａ） ４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１３.１ｍＬ、１２２ミリモル）、チオクレ ゾール（１６.６４ｇ、１２２ミリモル）、ホルムアミド（１５.０ｍＬ、４５５ ミリモル）およびトルエン（３００ｍＬ）の溶液を合し、Ｈ2Ｏを共沸蒸留で除 去するのにトルエン還流温度で１８時間加熱した。冷却反応物をＥtＯＡc（５０ ０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎa2ＣＯ3（３ｘ１００ｍＬ）、飽和水性ＮaＣl（ １００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣を石油エーテル で トリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物（２８ .５０ｇ）を得た（８５％）。融点＝１１９−１２０℃。 ｂ） ４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド ＣＨ2Ｃl2（３００ｍＬ）中の実施例１(ａ)の化合物（２５ｇ、９１ミリモル ）を−３０℃に冷却し、機械撹拌して温度を−３０℃以下に維持しながらＰＯＣ l3（１１ｍＬ、１１０ミリモル）を滴下し、つづいてＥt3Ｎ（４５ｍＬ、３２０ ミリモル）を滴下した。−３０℃で３０分間、そして５℃で２時間撹拌し、ＣＨ2 Ｃl2（３００ｍＬ）で希釈し、５％水性Ｎa2ＣＯ3（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し 、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、５００ｍＬに濃縮した。この溶液を大焼結式ガラス漏 斗のシリカのシリンダー（１２ｘ１６ｃｍ）を介してＣＨ2Ｃl2で濾過し、明褐 色ワックス状固体として純粋なイソニトリル（１２.５ｇ、５３％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2Ｃl2）２１３０ｃｍ-1。 ｃ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド[４−モルホリニルプロプ−３−イ ル]イミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２１.４ｇ、２０ミリモル）、４−(３ −アミノプロピル)モルホリン（２.８８ｇ、２０ミリモル）、トルエン（５０ｍ Ｌ）およびＭgＳＯ4（２ｇ）を合し、アルゴン下で１８時間撹拌した。該ＭgＳ Ｏ4を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2より再び濃縮し、1Ｈ ＮＭＲによ れば、アルデヒドを５％未満で含有する黄色油として標記化合物（４.５２ｇ、 ９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.2 8（ｓ,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.84（ｍ,6Ｈ）、2.44（ｍ,6Ｈ）、 1.91（ｍ,2Ｈ）。 ｄ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)− ５−(４−ピリジル)イミダゾール 実施例１(ｂ)の化合物（１.４１ｇ、５.５ミリモル）、実施例１(ｃ)の化合物 （１.１７ｇ、５.０ミリモル）およびＣＨ2Ｃl2（１０ｍＬ）を５℃に冷却した 。１.５.７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン（以下、ＴＢＤという ）（０.７１ｇ、５.０ミリモル）を加え、その反応物を５℃で１６時間保持し、 ＥtＯＡc（８０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎa2ＣＯ3（２x１５ｍＬ）で洗浄した 。該ＥtＯＡcを１Ｎ ＨＣl（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、酸相をＥtＯＡc（２ｘ２ ５ｍＬ）で洗浄し、ＥtＯＡc（２５ｍＬ）で層状とし、pＨ８.０までＫ2ＣＯ3固 体を、ついでpＨ１０まで１０％ＮaＯＨを添加して塩基性にした。相を分離し、 水相をさらにＥtＯＡc（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（Ｋ2ＣＯ3） し、濃縮し、残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化させ、標記化合物（０．９４ ｇ、５１％）を得た。融点＝１４９−１５０℃。 実施例２ １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド(３−クロロプロピル)イミン ３−クロロプロピルアミンＨＣl（１５.１ｇ、０.１２０モル）およびＨ2Ｏ（ １００ｍＬ）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（９.５５ｍＬ、０.１０ ０モル）を、ついでＫ2ＣＯ3（８.２８ｇ、０.０６０モル）を、さらにＣＨ2Ｃl2 （１００ｍＬ）を加え、その混合物を４０分間撹拌した。相を分離し、水相を ＣＨ2Ｃl2（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して１７.１ ｇ（９４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ） 、8.32（s,1Ｈ）、8.28（s,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.71（ｍ,2Ｈ ）、3.63（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、2.24（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲは９％の アルデヒドの存在を示した。 ｂ） １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール 実施例１(ｂ)の化合物（６.８５ｇ、２６.６ミリモル）、実施例２(ａ)の化合 物（６.３２ｇ、３４.６ミリモル）、ＣＨ2Ｃl2（７０ｍＬ）およびＴＢＤ（４. ０７ｇ、２８.４ミリモル）を実施例１(ｄ)の操作に従って反応させ、３.１９ｇ （３８％）を得た。融点＝１３９−１４０℃。 実施例３ １−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール 実施例２(ｂ)の化合物（２５０ｍｇ、０.７９ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍ Ｌ）の溶液に、ＮaＮ3（２５６ｍｇ、３.９５ミリモル）およびＮaＩ（１２ｍｇ 、０.０８ミリモル）を加え、ｔｌｃ分析（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（１９：１）） に基づき反応が完了するまで、該混合物を９０℃に加熱した。冷却反応物を５％ 水性Ｎa2ＣＯ3（２０ｍＬ）に加え、ＥtＯＡc（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合 した抽出液をＨ2Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃl2中０〜１％ＭeＯＨを 用いるフラッシュクロマトグラフィー（２.２ｘ１０ｃｍカラム）に付し、白色 固体として標記化合物（２５４ｍｇ、１００％）を得た。融点＝６４−６５℃。 実施例４ １−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール 前記の実施例３に記載した化合物（２５４ｍｇ、０.７９ミリモル）をＴＨＦ （２ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中１Ｎ ＬiＡlＨ4（１.２ｍＬ、１.２ミリモル）の ０℃溶液に滴下し、０℃で１５分間撹拌し、ＥtＯＡc（４ｍＬ）を慎重に加え、 混合物を氷冷１０％ＮaＯＨ（１５ｍＬ）に加え、生成物をＥtＯＡc（４ｘ２５ ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮してワックス状固体（１７５ｍｇ、 ７５％）にした。融点＝８１〜８２℃。 実施例５ １−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール ＣＨ2Ｃl2（０.５ｍＬ）中の前記の実施例４に記載の化合物（７９ｍｇ、０. ２６ミリモル）に、Ｅt3Ｎ（７２μＬ、０.５２ミリモル）を加え、ついで塩化 メタンスルホニル（２５μＬ、０.３１ミリモル）を加えた。反応物は短時間に ＣＨ2Ｃl2還流温度まで発熱した。ｔｌｃ（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（１９：１）） によれば、反応は１分以内に完了し、それを１０％ＮaＯＨ（５ｍＬ）中に注ぎ 、ＥtＯＡc（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）および飽 和水性ＮaＣl（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮し、ＣＨ2Ｃl2 中０〜８％ＭeＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１ｘ１０ｃｍシリ カ）に付し、６３ｍｇ（６５％）を得た。融点＝１８６〜１８７℃。 実施例６ １−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール 求核剤としてベンジルアミンを用いる以外、前記実施例３の操作に従って、粗 生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率 ３２％）として調製した。融点＝１２５〜１２６℃。 実施例７ １−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル)−４−(４−フル オロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール 求核剤としてＮ−ベンジルメチルアミンを用いる以外、前記実施例３の操作に 従って、粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色 固体（収率４２％）として調製した。融点＝９０〜９１℃。 実施例８ １−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール 求核剤としてピロリジンを用いる以外、前記実施例３の操作に従って、粗生成 物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率３５ ％）として調製した。融点＝１０５〜１０７℃。 実施例９ １−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール 求核剤としてジエチルアミンを用いる以外、実施例３の操作に従って、ジエチ ルエーテルで抽出して生成物を単離し、標記化合物を白色固体（収率２１％）と して調製した。融点＝９４〜９５℃。 実施例１０ １−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール 求核剤としてピペリジンを用いる以外、実施例３の操作に従って、粗生成物を 熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率６３％） として調製した。融点＝１０５〜１０８℃。 実施例１１ １−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール 求核剤としてナトリウムチオメタンを用い、ヨウ化ナトリウムを省く以外、実 施例３の操作に従って、つづいて粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精 製し、標記化合物を白色固体（収率５０％）として調製した。融点＝８５〜８６ ℃。 実施例１２ １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド−[２−(４−モルホリニル)エチル] イミン アミンとして４−(２−アミノエチル)モルホリンを用いる以外、実施例１(ｃ) の操作に従って、標記化合物を、1Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒドを１０％未満で 含有する明黄色油（１００％）として調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ8. 68（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、3.82（ｍ ,2Ｈ）、3.72（ｍ,4Ｈ）、2.72（ｍ,2Ｈ）、2.55（ｍ,4Ｈ）。 ｂ） １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール イミンとして実施例２０(ａ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従 って、白色固体として標記化合物（２１％）を得た。融点＝１１４〜１１５℃。 実施例１３ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール ａ） Ｎ−[３−メチルチオフェニル−(トリルチオ)メチル]ホルムアミド アルデヒドとしてｍ−メチルチオベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１( ａ)の操作に従って、標記化合物を白色固体(73%)として調製した。融点＝１０３ 〜１０４℃。 ｂ） ３−メチルチオフェニル−(トリルチオ)メチルイソシアニド ホルムアミドとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｂ)の操作に従 って、明褐色油として標記化合物（７７％）を調製した。ＩＲ（ＣＨ2Ｃl2）２ １２０ｃｃｍ-1。 ｃ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール イソニトリルとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従 って、白色固体として標記化合物（３１％）を得た。融点＝１０５〜１０６℃。 実施例１４ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニ ル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール 実施例１３(ｃ)の化合物（２００ｍｇ、０.４９ミリモル）をＨＯＡc（４ｍＬ ）に溶かした。Ｈ2Ｏに溶かしたＫ2Ｓ2Ｏ8（１５１ｍｇ、０.５６ミリモル）を 加え、その溶液を１６時間撹拌し、１０％水性ＮaＯＨ（５０ｍＬ）（得られた 溶液のpＨは＞１０）中に注ぎ、ＥtＯＡc（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出液 を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、残りの油をアセトン／ヘキサンから結晶化し、 白色固体（８７ｍｇ、４２％）を得た。融点＝１１７〜１１８℃。 実施例１５ １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルチオ フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア ミノプロピル)イミン アミンとして３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン)プロピルアミン（ウエダ ・ティー；イシザキ・ケイ（Ueda,T；Ishizaki,K.）；Chem.Pharm.Bull．１９６ ７、１５、２２８−２３７）を用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、1Ｈ ＮＭＲに基づき１０％未満のアルデヒドを含有する明黄色油として標記化合物（ １００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ 8.65（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,2Ｈ）、8. 21(ｓ,1Ｈ）、7.54（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、7.52（ｍ,5Ｈ）、3.69（ｔ,Ｊ＝11 Ｈz,2Ｈ）、3.48（s,2Ｈ）、2.44（ｔ,Ｊ＝11Ｈz,2Ｈ）、2.18（ｓ,3Ｈ）、1.91 （ｍ,2Ｈ）。 ｂ） １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチ ルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール イソニトリルとして実施例１３(ｂ)の化合物、およびイミンとして前記工程に て調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体の標記 化合物（３６％）を得た。融点＝８７〜８８℃。 実施例１６ １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルスル フィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール スルフィトとして実施例１５(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に 従って、白色固体の標記化合物（９７％）を得た。融点＝８４〜８５℃。 実施例１７ １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (４−メチルチオフェニル)イミン アミンとして４−(メチルチオ）アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作 に従って、1Ｈ ＮＭＲに基づき検出可能な量のアルデヒドを含まない明黄色油（ １００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ 8.75（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8. 47（ｓ,1Ｈ）、7.74（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、7.22（ｄ ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、2.52（ｓ,3Ｈ）。 ｂ） １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール イミンとして前記工程にて調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作 に従って、白色固体として標記化合物(２７％)を得た。融点＝１７２〜１７３℃ 。 実施例１８ １−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール スルフィドとして実施例１７(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に 従って、白色固体の標記化合物（６７％）を得た。融点＝２０２〜２０３℃。 実施例１９ １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (３−メチルチオフェニル)イミン アミンとして３−(メチルチオ)アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に 従って、1Ｈ ＮＭＲに基づき約２.５％のアルデヒドを含む明黄色油（９８％） を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ 8.76（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.44（ｓ,1Ｈ ）、7.74（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、7.34-6.98（ｍ,4Ｈ ）、2.52（ｓ,3Ｈ）。 ｂ） １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール イミンとして前記工程にて調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作 に従って、白色固体の標記化合物（４２％）を得た。融点＝１５５〜１５６℃。 実施例２０ １−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール スルフィドとして実施例１９(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に 従って、白色固体の標記化合物（６７％）を得た。融点＝２３３〜２３４℃。 実施例２１ １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (２−メチルチオフェニル)イミン アミンとして２−(メチルチオ)アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に 従って、1Ｈ ＮＭＲに基づき約８％のアルデヒドを有する明黄色油（９８％）を 得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ 8.75（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.41（ｓ,1Ｈ） 、7.79（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.36-7.00（ｍ,4Ｈ）、2.47（ｓ,3Ｈ）。 ｂ） １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−（４−フルオロフェニル）−５− (４−ピリジル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 ＣＨ2Ｃl2中０〜１％ＭeＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、非結晶性白色泡沫体の標記化合物（５３％）を得た。融点＝５９〜６０℃。 実施例２２ １−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール スルフィドとして実施例２１(ｂ)の化合物を用い、ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＭeＯ Ｈでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する以外、実施例１４の操作に 従って、非結晶性白色泡沫体として標記化合物（５２％）を得た。融点＝６０〜 １６５℃。（この不明確な融点は、おそらく、該化合物の1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ スペクトルで明瞭に示されている構造異性体の混合物によるものである。） 実施例２３ １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール （また、別の製法に関する前記の実施例２参照のこと） ａ） ４−フルオロフェニル−トシルメチルホルムアミド トルエンスルフィン酸ナトリウム塩水和物（１２０ｇ）の水（７５０ｍＬ）中 溶液に、濃硫酸（１６ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、 有機層および水層を分離し；水層をシクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し た。合した有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発乾固し、スルフィン酸固体 （７１.７９ｇ、０.４６モル）を得た。これをｐ−フルオロベンズアルデヒド（ ５７.０４ｇ、０.４６モル）およびホルムアミド（６２.１ｇ、１.３８モル）に 加え、得られた混合物を、窒素下、６０〜６５℃で１０−ショウノウスルホン酸 （２１.３ｇ、０.０９２モル）と一緒に２２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム （３３.６ｇ、０.４０モル）の水（４００ｍｌ）中溶液を、粉砕した氷冷固体生 成物に加え、３０分間撹拌した。粗生成物を収集し、アセトン（２２０ｍＬ）つ いでエーテル（３ｘ２２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、所望の生成物（９１.５ ｇ、６４.８％）を得た。 ｂ） ４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド −１０℃で撹拌した前記工程の化合物（３.２２ｇ、１０.５ミリモル）のジメ トキシエタン（２１ｍｌ）中懸濁液に、オキシ塩化リン（２.３６ｍＬ、２５.３ ミリモル）を５分間にわたって滴下した。ついで、トリエチルアミン（７.３５ ｍＬ、５２.５ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、反応混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、油状生成物をジクロロメタン（２ ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出液を蒸発させて黒色油（３.５１ｇ）を得 、それをジクロロメタンを用いるグレードIII塩基性アルミナ（６０ｇ）で溶出 した。合した生成物フラクションを蒸発させ、エーテルを加え、所望の生成物を 結晶化させた（１.７３５ｇ、５７％）。 ｃ） １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール 前記二程の化合物（１.１８３ｇ、４.０９ミリモル）および実施例２(ａ)の化 合物（１.１２２ｇ、６.１５ミリモル）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）中溶液 に、ＤＢＵ（０.６７ｍＬ、４.５１ミリモル）のジメトキシエタン（１０ｍＬ） 中溶液を室温で１０分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温で１.５時間 撹拌し、ついで蒸発させて油状物を得、それをグレードIII塩基性アルミナ（１ ００ｇ）より溶出し、所望の生成物（１.０９６ｇ、８５％）を得た。 実施例２４ １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール ａ） ４−(４−モルホリノ)ブチル−１−フタルイミド ４−ブロモブチル−１−フタルイミド（５.０ｇ、１７.７ミリモル）およびモ ルホリン（２０ｍＬ）を合し、３時間撹拌し、Ｅt2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、 濾過した。その固体をさらにＥt2Ｏで洗浄し、合した濾液を３Ｎ ＨＣl（３ｘ２ ５ｍＬ）で抽出した。合した酸性相をＥt2Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＥtＯ Ａcと層を形成させ、発泡が止むまでＫ2ＣＯ3固体を添加することで塩基性とし 、ついでそのpＨが＞１０となるまで１０％水性ＮaＯＨを添加した。ＥtＯＡc（ ３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）して濃縮し、まずＣＨ2Ｃl2中０ 〜４％ＭeＯＨで、ついでＣＨ2Ｃl2中４％ＭeＯＨおよび１％Ｅt3Ｎで生成物を 溶出するフラッシュ濾過１Ｌシリカ洗浄に付し、白色固体として標記化合物（５ .５２ｇ、５４％）を得た。 ｂ） ４−（４−モルホリノ）ブチルアミン 実施例２４(ａ)の化合物（１.０ｇ、３.４７ミリモル）、ヒドラジン・モノ水 和物（１９０μＬ、３.８２ミリモル）およびＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）を合し、２ ３℃で一夜撹拌した。ＣＨ3ＯＨを真空下で除去し、残渣をＥtＯＨから蒸発乾固 させた。残渣を２Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）と合し、２時間撹拌し、濾過し、該固体 をＨ2Ｏで洗浄した。合した濾液を真空下で濃縮し、ＥtＯＨより再び２回濃縮し て白色泡沫体を得、それをＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ（３：１）に溶かし、Ｋ2ＣＯ3 と一緒に５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して褐色油（０.５３５ｇ、８０ ％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：3.7-3.2（ｍ,6Ｈ）、2.7-2.2（ｍ,6Ｈ） 、1.6-1.3（ｍ,6Ｈ）。 ｃ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド [４−(４−モルホリニル)ブチル] イミン アミンとして実施例２４(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従 って、1Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒド３０％を含む明黄色油として標記化合物（ １００％）を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：8.60（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8 .19（ｓ,1Ｈ）、7.51（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、3.7-3.2（ｍ,6Ｈ）、2.5-2.2（ｍ,6 Ｈ)、1.7-1.4（ｍ,4Ｈ）。 ｄ） １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール イミンとして実施例２４(ｃ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従 って、標記化合物（３８％）を得た。融点＝１０３〜１０４℃。 実施例２５ １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒドシクロプロピルイミン １００％過剰量の揮発性シクロプロピルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の 操作に従って、標記化合物（１００％）を明黄色油として調製した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3Ｃl）：8.65（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.40（ｓ,1Ｈ）、7.51（ｄ,Ｊ＝6Ｈz ,2Ｈ）、3.07（ｍ,1Ｈ）、1.01（ｍ,4Ｈ）。 ｂ） １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール 前記工程の化合物（２０ミリモル）、実施例１(ｂ)の化合物（５.６５ｇ、２ ２ミリモル）の化合物およびＣＨ2Ｃl2（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＴＢＤ(２ .８４ｇ、２０ミリモル)を加えた。５℃で２時間、２３℃で４８時間撹拌し、３ 時間還流した。粗反応物を、ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＣＨ3ＯＨで溶出する、シリカ （１Ｌのシリカ）を充填した焼結ガラス漏斗を介してフラッシュ濾過した。ヘキ サン／アセトンからの結晶を８３９ｍｇ（１５％）得た。融点＝１２９.０〜１ ２９.５℃。 実施例２６ １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒドイソプロピルイミン アミンとしてイソプロピルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って 、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl） ：8.67（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.59（ｄ,Ｊ＝4.43Ｈz,2Ｈ） 、3.59（ｍ,1Ｈ）、1.27（ｄ,Ｊ＝6.3Ｈz,6Ｈ）。 ｂ） １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イ ミダゾール 前記工程のイミンと置換し、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ （ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＣＨ3ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に 付して化合物を調製した。ヘキサン／アセトンから２回結晶化し、黄褐色針状晶 の標記化合物（３０％）を得た。融点＝１７９.０〜１７９.５℃。 実施例２７ １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒドシクロプロピルメチルイミン アミンとしてシクロプロピルメチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作 に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ3Ｃl）：8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.61（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz ,2Ｈ）、3.55（ｄ,Ｊ＝6.7Ｈz,2Ｈ）、1.15（ｍ,1Ｈ）、0.57（ｍ,2Ｈ）、0.27 （ｍ,2Ｈ）。 ｂ） １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール 前記工程のイミンと置換し、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ （ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＣＨ3ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に 付して化合物を調製した。ヘキサン／アセトンから結晶化し、白色フレーク状物 質として標記化合物（６２％）を得た。融点＝１６２.０〜１６２.５℃。 実施例２８ １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒドtert−ブチルイミン アミンとしてtert−ブチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って 、標記化合物を明黄色油（１００％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：8. 67（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.22（ｓ,1Ｈ）、7.61（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、1.30 （ｓ,9Ｈ）。 ｂ） １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イ ミダゾール 前記工程のイミンを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物を シリカ（ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＣＨ3ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後 処理に付して化合物を調製し、黄褐色粉末として標記化合物（１６％）を得た。 融点＝１９９.０〜２００.０℃。 実施例２９ １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド２,２−ジエトキシエチルイミン アミンとして２,２−ジエトキシエチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の 操作に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3Ｃl）：8.69（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.60（ｄ,Ｊ＝4. 4Ｈz,2Ｈ）、4.82（ｔ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.82（ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.72（ ｍ,2Ｈ）、3.57（ｍ,2Ｈ）、1.21（ｔ,Ｊ＝7.3Ｈz,6Ｈ）。 ｂ） １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール 前記工程のイミンを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物を シリカ（ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＣＨ3ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後 処理に、つづいてヘキサン中２５〜１００％ＥtＯＡcでシリカを介するフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、得られたガム状物をヘキサンでトリチュレートし 、白色粉末として標記化合物（４７％）を得た。融点＝６９.５〜７０.０℃。 実施例３０ １−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール 実施例２９(ｂ)の生成物（４００ｍｇ、１.１３ミリモル）、水（１０ｍＬ） 、アセトン（１０ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）を合し、２４時間還流した 。大部分のアセトンを真空下で除去し、その残渣を５％水性Ｎa2ＣＯ3と合し、 ＥtＯＡcで抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮してアセトンから結晶化し、白 色粉末として標記化合物（４７％）を得た。融点＝１１８.５〜１１９.０℃。 実施例３１ １−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール 実施例３０の生成物（３１７ｍｇ、１.１３ミリモル）、ヒドロキシルアミン ・塩酸塩（３１７ｍｇ）、ピリジン（３１７μＬ）およびＥtＯＨ（３.８ｍＬ） を合し、３時間還流し、５％水性Ｎa2ＣＯ3中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出し、乾燥 （Ｎa2ＳＯ4）し、ＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＭeＯＨにてフラッシュ濾過に付し、白 色粉末として標記化合物（２６１ｍｇ、７８％）を得た。融点＝１８４.０〜１ ８５.０℃。 実施例３２ １−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール 実施例３１の生成物（２５０ｍｇ、０.８４ミリモル）およひＣuＳＯ4を合し 、２時間還流した。冷却した反応物をＣＨ2Ｃl2中０〜４％ＭeＯＨにてフラッシ ュ濾過に付し、白色粉末の標記化合物１２９ｍｇ（５５％）を得た。融点＝１３ ２.０〜１３３.０℃。 実施例３３ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール ａ） ４−ホルミル−２−メチルピリジン ４−シアノ−２−メチルピリジンを、文献操作（ヤマナカ・エッチ；アベ・エ ッチ；サカモト・ティー；ヒデトシ・ヒラヌマ・エッチ；カマタ・エイ（Yamana ka,H.；Abe,H.；Sakamoto,T.；Hidetoshi,Hiranuma,H.；Kamata,A.），Chem.Pha rm.Bull.２５（７）、１８２１−１８２６）に従って、２,６−ルチジンより調 製した。４−シアノ−２−メチルピリジン（０.３６７ｇ、３.１１ミリモル）お よびトルエン（３.５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ（ ３.６ｍＬ、３.６ミリモル）をシリンジポンプを介して滴下した（Ｔ＜−６５℃ ）。反応物を５℃に加温し、５分間撹拌し、−７８℃に再び冷却し、ＣＨ3ＯＨ （３.５ｍＬ）を加え（Ｔ＜−４０℃）、５℃に加温し、５分間撹拌し、ついで ２５％水性ロシェル（Rochell）塩を加え、３分間撹拌し、ついで１０％水性Ｈ2 ＳＯ4で＜pＨ１.０まで酸性化した。Ｋ2ＣＯ3固体を添加することにより該水溶 液を塩基性にし、ＥtＯＡcで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮し 、シリカ（ＣＨ2Ｃl2中２％ＭeＯＨ）を介して濾過し、アルテヒド（２５３ｍｇ 、８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：10.05（ｓ,1Ｈ）、8.74（ｄ,Ｊ＝ 7Ｈz,1Ｈ）、7.51（ｓ,1Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、2.68（ｓ,3Ｈ）。 ｂ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モルホリニル)プロピ ル]イミン 前記工程の生成物および４−(３−アミノプロピル)モルホリンを実施例１(ｃ) の操作により反応させ、1Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒドを含まない、黄色油とし て標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）：ｄ 8.57（ｄ,Ｊ＝5.0Ｈz,1Ｈ） 、8.25（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｓ,1Ｈ）、7.36（ｄ,Ｊ＝5.0Ｈz,1Ｈ）、3.71(ｍ,6Ｈ )、2.60(ｓ,1Ｈ)、2.35（ｍ,6Ｈ）、1.90（ｍ,2Ｈ）。 ｃ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)− ５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール 前記工程の化合物、実施例１(ｂ)の化合物を実施例１(ｄ)の操作により反応さ せ、白色固体として標記化合物［３３(ａ)より５１％］を得た。融点＝１１６〜 １１７℃。 実施例３４ ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール ａ） ２−クロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モルホリニ ル)プロピル]イミン ２−クロロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、内容を出典明示により本 明細書の一部とする、特許文献（WPI Acc.No.88-258820／37）の記載に従って調 製した。このアルデヒドを実施例１(ｃ)の操作に従って４−(３−アミノプロピ ル)モルホリンと反応させ、黄色油として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｃl）：δ8.45（ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、8.24（ｓ,1Ｈ）、7.63(ｓ,1Ｈ)、7.51（ ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.72（ｍ,6Ｈ）、2.44(ｍ,6Ｈ)、1.91（ｍ,2Ｈ）。 ｂ） ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(２−クロロ−４−ピリジニル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（９３％）を得た。融点＝９７.０〜９７.５℃。 実施例３５ ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−アミノ−４−ピリジニル）イミダゾール ａ） ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(２−ヒドラジニル−４−ピリジニル)イミダゾール 実施例３４(ｂ)の化合物（８７２ｍｇ、２.１８ミリモル）および９８％ヒド ラジン水和物（９ｍＬ）を１１５℃（浴温度）に２０時間加熱し、２３℃に冷却 し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）と合し、ＥtＯＡc（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した 抽出液をＨ2Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）した。ＣＨ2Ｃl2 中０〜８％ＣＨ3ＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体 として標記化合物（５４７ｍｇ、６３％）を得た。 ｂ） ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール 前記工程の化合物（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）、無水ＥtＯＨ（１５ｍＬ ）およびラネーＮi（０.４ｍＬ）を、Ｈ2（４５ｐｓｉ）下で４時間振盪した。 ＣＨ2Ｃl2中０〜８％ＣＨ3ＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、 白色固体として標記化合物（３４ｍｇ、３７％）を得た。融点＝１８６〜１８７ ℃。 実施例３６ １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル）イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (４−カルボキシメチルブチル)イ ミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、実施例１(ｃ)の操作に従ってメチル −４−アミノブチラートと反応させ、黄色油の標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤ3Ｃl）：δ8.69（ｄ,Ｊ＝5.8Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.56（ｄ,Ｊ＝5. 8Ｈz,2Ｈ）、3.70（ｍ,2Ｈ）、2.31（ｔ,Ｊ＝8.0Ｈz,2Ｈ）、2.08（ｍ,2Ｈ）。 ｂ） １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体の標記化合物（３５％）を得た。融点＝６９.０〜７０.０℃。 実施例３７ １−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−（４−ピリ ジル)イミダゾール 実施例３６の化合物（１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、ＣＨ3ＯＨ（３ｍＬ） およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）を合し、得られた溶液をＬiＯＨ（６２ｍｇ、１.５ ミリモル）のＨ2Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液で処理し、その溶液を４時間撹拌した。 揮発成分を真空下で除去し、Ｈ2Ｏに再び溶かし、溶出液が中性となるまでＨ2Ｏ で、ついで２５％水性ＭeＯＨで溶出するＨＰ−２０を介するクロマトグラフィ ーに付し、リチウム塩として標記化合物（６５ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ（＋ ）ＭＳ ｍ／ｅ＝３２６（ＭＨ+）。 実施例３８ １−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (３−カルボキシメチル)エチルイ ミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを実施例１(ｃ)の操作に従ってβ−アラ ニンメチルエステルと反応させ、黄色油として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤ3Ｃl）：δ8.68（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.33（ｓ,1Ｈ）、7.57（ｄ,Ｊ＝4. 5Ｈz,2Ｈ）、3.93（ｔ,Ｊ＝6.7Ｈz,2Ｈ）、3.68（ｓ,3Ｈ）、2.76（ｔ,Ｊ＝6.7 Ｈz,2Ｈ）。 ｂ） １−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾールＳＢ−２１９３０２ イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（アミンより４０％）を得た。融点＝１１９.０〜１ ２０.０℃。 実施例３９ １−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール 実施例３８(ｂ)の化合物を実施例３７の操作により加水分解し、リチウム塩と して標記化合物（７１％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１２（ＭＨ+）。 実施例４０ １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (１−ベンジルピペリジン−４− イル)イミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、実施例１(ｃ)の操作により４−アミ ノ−Ｎ−ベンジルピペリジンと反応させて黄色油として標記化合物を得た。 ｂ） １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（アミンより９％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ＝４１３（ＭＨ+）。 実施例４１ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[ ３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５ｍＬ、０.４１モル）および ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍＬ、０.４１モル）を合し、１ ００℃に１８時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、油を得た。 ＮaＯＨ（１８ｇ、０.４５モル）のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中溶液をＨ2Ｏ（１００ ｍＬ）中のグアニジンＨＣl（４３ｇ、０.４５モル）に加え、得られた溶液を前 記した油に加えた。得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。濾過して標記 化合物（２５ｇ、５０％）を得た。 ｂ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前記工程の化合物（１.６９ｇ、１０ミリモル）および３Ｎ ＨＣl（７.３ｍＬ 、22ミリモル）を合し、４８℃に１４時間加熱し、冷却し、ＥtＯＡc（５０ｍＬ ）と層を形成させ、ＮaＨＣＯ3（２.１ｇ、２５ミリモル）を少しずつ添加して 中和した。水相をＥtＯＡc（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4 ） し、濃縮して標記化合物（０.７９３ｇ、６４％）を得た。 ｃ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モルホリ ニル)プロピル]イミン 前記工程の化合物および４−(３−アミノプロピル)モルホリンを実施例１(ｃ) の操作に従って反応させ、黄色油として標記化合物を得た。 ｄ） ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−(４−フルオロフェニル) −１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール ＳＢ２１６３８５ イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃl）δ8.15（ｄ,Ｊ＝5.4 Ｈz,1Ｈ）、7.62（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｄｄ,2Ｈ）、7.00(ｔ,Ｊ＝8.6Ｈz,2Ｈ)、6. 50（ｄ,Ｊ＝5.4Ｈz,1Ｈ）、5.09（brd.ｓ,2Ｈ）、4.34（ｔ,Ｊ＝7.0Ｈz,2Ｈ）、 3.69（ｍ,4Ｈ）、2.35（brd.ｓ,4H）、2.24（ｔ,Ｊ＝4.6Ｈz,2Ｈ）、1.84（ｍ,2 Ｈ）。 実施例４２ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (１−ベンジルピペ リジン−４−イル)イミン ２−アミノピリジン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−アミノベンジルピ ペリジンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た 。 ｂ） ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)− １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（アミンから３１％）を得た。融点＝２２７〜２２９ ℃（分解）。 実施例４３ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２−プロピル)イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (２−プロピル)イミ ン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび２−プロピルアミン を実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。 ｂ） ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)− １−(２−プロピル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンアルデヒドから３２％）を得 た。融点＝２０１〜２０２℃。 実施例４４ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( シクロプロピルメチル)イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (シクロプロピルメ チル)イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび２−シクロプロピル メチルアミンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を 得た。 ｂ） ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)− １−(シクロプロピルメチル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンアルデヒドより３８％）を得 た。融点＝１８７〜１８８℃。 実施例４５ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １ −カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (１−カルボキシエ チル−４−ピペリジニル)イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび１−カルボキシエチ ル−４−アミノピペリジンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として 標記化合物を得た。 ｂ） ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)− １−(１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（２−アミノピペリジンアルデヒドより２６％）を得 た。融点＝２１６〜２１８℃（分解）。 実施例４６ ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ４−ピペリジニル)イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−アミノピペリジニル)イミン 実施例４１にて調製した２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドお よび１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（マック・アール・エ ッチ（Mach R.H.）ら、J.Med.Chem.、３６、３７０７〜３７１９、１９９３）を 実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。 ｂ） ５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１ −(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（２−アミノピペリジンアルデヒドより２７％）を得 た。 ｃ） ５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１ −(４−ピペリジニル)イミダゾール ＳＢ−２２００２５ 前記工程の化合物をジオキサン（５ｍＬ）中にて４Ｎ ＨＣlと合し、１０分間 撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、液相をデカントした。固体をＥt2Ｏ（２５ｍＬ）で ２回洗浄し、液相をデカントした。さらにＥtＯＨ（無水）で、ついでＥt2Ｏで トリチュレートし、真空下、５０℃で１６時間乾燥し、トリ塩酸として標記化合 物（４１％）を得た。融点＝２６５〜２７５℃（分解）。 実施例４７ １−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール ベンゾニトリルを用いる以外、実施例４８(ｂ)の操作に従って、白色固体とし て標記化合物を得た。融点＝１６１〜１６２℃。 実施例４８ １−メチル−４−[３−(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール ａ） Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−Ｎ'−メチルホルムアミド ４−ピコリルクロリド−ＨＣl（１５ｇ、９１.４ミリモル）およびＮ−メチル ホルムアミド（５３.４ｍＬ、９１４ミリモル）の撹拌し、アルゴンをパージし たＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、室温で８０％ＮaＨ（５.４８ｇ、１８３ミリ モル）の懸濁液を２０分間にわたって少しずつ加えた。氷を添加して１８時間後 に反応物をクエンチし、塩化メチレンと水の間に分配し、水およびブラインで洗 浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発乾固させて暗色油を得た。シリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色油として標記化合物（１０.５ｇ、７ ６％）を得た。ＴＬＣ；シリカゲル（９：１ ＣＨＣl／ＭeＯＨ）Ｒf＝０.５４ 。 ｂ） １−メチル−４−[３−(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダ ゾール リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡという）（ヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢuＬi（３１.９ｍＬ）を添加することにより、テトラヒドロフラン（以下 、ＴＨＦという）（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１.２ｍＬ）か ら調製）の撹拌し、アルゴンをパージした−７８℃溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ ） 中の前記反応生成物（１０ｇ、６６.５ミリモル）を滴下した。得られた赤褐色 溶液の撹拌を−７８℃で４０分間続け、その時点でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３ −クロロベンゾニトリル（１８.３ｇ１３３ミリモル）を２０分間にわたって滴 下した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、１２時間加熱還流した。反応物 を冷却し、前記反応と同様の方法にて後処理した。シリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーに付して油（２.１５ｇ）を得、加熱しながら酢酸エチル（１ ０ｍＬ）に溶かして結晶化させた。結晶化に付した後、固体を収集し、洗浄し、 乾燥（０.４ｍｍＨｇ）し、明黄褐色固体として標記化合物（１.４３ｇ、８％） を得た。融点＝１１９〜１２１℃。 実施例４９ １−メチル−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール アリールニトリルとして実施例１３(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例４８( ｂ)の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２ ８１（ＭＨ+）。 実施例５０ １−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール スルフィトとして実施例４９の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従っ て、白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２９７（ＭＨ+）。 実施例５１ (＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プロ ピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール スルフィドとして実施例１１の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従っ て、飽和水性ＮＨ4ＯＨでクエンチし、白色固体として標記化合物（０.８７ｇ、 ８０％）を得た。融点＝１２２〜１２３℃。 実施例５２ ４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール 実施例５１の化合物（０.５０８７ｇ、１.４８ミリモル）をメタノール（８ｍ Ｌ）に溶かし、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０.１２ｍＬ）を添加し、 つづいてＣＨ2Ｃl2（１０ｍＬ）に溶かしたメタクロロペルオキシ安息香酸（０. ２３ｇ、２.２２ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた 。残渣をＨ2ＯとＥtＯＡcの間に分配し、水相を２Ｎ ＮaＯＨを添加して塩基性 にした。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）して濃縮し、残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製し、標記 化合物（０.３７ｇ、６９％）を得た。融点＝１４６〜１４７℃。 実施例５３ １−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール 実施例２(ｂ)の化合物（０.２２ｇ、０.７０ミリモル）のアセトニトリル（１ ０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０.１９ｇ、１.４０ミリモル）およびフェノール （０.１０ｇ、１.０５ミリモル）を加えた。７０℃で２４時間撹拌した後、反応 物をＨ2Ｏで希釈した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、つづいてヘキサンに て再結晶して精製し、白色固体の標記化合物（０.０２ｇ、８％）を得た。融点 ＝９５〜９６℃。 実施例５４ １−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジニル)イミダゾール 求核剤としてチオフェノールを用いる以外、実施例３の操作に従って、 Ｋ2ＣＯ3（２.２当量）を添加し、ＮaＩを省いた。冷却反応物を１０％ＮaＯＨ で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー、つづ いてヘキサンからの再結晶に付し、白色針状晶の標記化合物（０.１３ｇ、５３ ％）を得た。融点＝９８〜９９℃。 実施例５５ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−キノリル)イミダゾール ａ） キノイル−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モルホリニル)プロピ ル]イミン キノイル−４−カルボキキシアルデヒドおよび４−(３−アミノプロピル)モル ホリンを実施例１(ｃ)の操作に従って反応させ、黄色油として標記化合物を得た 。 ｂ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)− ５−(４−キノリル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（アミンより４８％）を得た。融点＝１３９.５〜１ ４０.０℃ 実施例５６ (＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール スルフィドとして実施例５４の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従っ て、飽和水性ＮＨ4ＯＨでクエンチし、白色固体の標記化合物を得た。融点＝１ ４６.５〜１４８℃。 実施例５７ １−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール 実施例２(ｂ)の化合物のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキ シド（０.８ｍＬ、エタノール中２１重量％）を加えた。１６時間還流した後、 混合物を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出した。溶媒を濃縮し、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製 し、標記化合物（０.０５ｇ、１２％）を得た。融点＝８５〜８６℃。 実施例５８ １−(３−フェニルスルホニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール スルホキシトとして実施例５６の化合物を用いる以外、実施例５２の操作に従 って、ヘキサンから再結晶し、クロマトグラフィーに付して白色固体の標記化合 物を得た。融点＝１０９〜１１０℃。 実施例５９ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール ａ） ３−クロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド アルデヒド成分として３−クロロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１( ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 ｂ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール 前記工程にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従 って、標記化合物を調製した。ＭＳ−ＤＣＩ ＮＨ3＝３８３［Ｍ＋Ｈ｝。 実施例６０ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５ −(４−ピリジル))ミダゾール 実施例６７(ａ)にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操 作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１０６℃。 実施例６１ ４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール ａ） ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モル ホリニル)プロピル]イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［ブレッドレック・エ ッチ（Bredereck H.）ら、Chem.Ber．１９６４、３４０７］を用いる以外、実施 例１(ｃ)の操作に従って、黄色油の標記化合物を得た。 ｂ） ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール 濃縮した水性水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を４−(４−フルオロフェニル)− ５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリ ニル)プロピル]イミダゾール（０.１４ｇ、０.３７ミリモル）［実施例６３にて 調製］に加え、反応混合物を１５０℃に１８時間加熱した。外界温度に冷却した 後、水酸化アンモニウムをデカントした。残渣をジクロロメタン中４％および１ ０％メタノールで連続的に溶出し、つづいてクロロホルム／メタノール／濃水酸 化アンモニウム（９０／１０／１および７０／３０／３）で連続的に溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。エーテルでトリチュレートし、 灰白色固体として標記化合物（０.０３５ｇ、２４％）を得た。 ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例６２ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１ −[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド[３−(４−モルホリニ ル)プロピル]イミン［実施例６１(ａ)にて調製］を用いる以外、１(ｄ)の操作 に従って、黄色油として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ8.31（ｄ ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、7.64（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｄｄ,2Ｈ）、7.05（ｔ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ ）、6.81（ｄ,Ｊ＝5Ｈz,1Ｈ）、4.42（ｔ,Ｊ＝7.5Ｈz,2Ｈ）、3.71（ｔ,Ｊ＝5Ｈ z,4Ｈ）、2.58（ｓ,3Ｈ）、2.37（brd.ｓ,4Ｈ）、2.27（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、1. 85（ｍ,2Ｈ）。 実施例６３ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジ ニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール Ｋ2Ｓ2Ｏ8（０.２０ｇ、０.７３ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を、氷酢酸 （１０ｍＬ）中の４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４− ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール（０.２０ ｇ、０.４８ミリモル）に加えた。外界温度で７２時間撹拌した後、反応混合物 を水中に注ぎ、濃水性水酸化アンモニウムで中和し、ジクロロメタンで４回抽出 した。有機相を合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中１％、２％、４％ および１０％メタノールで連続的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付 して精製し、透明油として標記化合物（０.１５ｇ、７３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ8.57（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、7.77（ｓ,1Ｈ）、7.47（ ｄｄ,2Ｈ）、7.18（ｄ,Ｊ＝5Ｈz,1Ｈ）、7.09（ｔ,Ｊ＝9Ｈz,2Ｈ）、4.56（ｍ,2 Ｈ）、3.72（ｔ,Ｊ＝5Ｈz,4Ｈ）、3.00（ｓ,3Ｈ）、2.40（brd.ｓ,4Ｈ）、2.33 （ｔ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、1.94（ｍ,2Ｈ）。 実施例６４ (Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール ａ） ピリジン−４−カルボキシアルデヒド (２−プロペニル)イミン 実施例１(ｃ)の操作に従って、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドと２−プ ロペニルアミンを反応させ、黄色油の標記化合物を得た。 ｂ） (Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジニル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 標記化合物と１−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジニル)イミダゾールの混合物を得た。該混合物をヘキサン中０〜５０％Ｅt ＯＡcでのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４３％）を得た。融点＝１ ７３.５〜１７４℃。 実施例６５ １−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イ ミダゾール 実施例６４(ｂ)の混合物をさらにクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５ ４％）を得た。融点＝１１６.０〜１１７.０℃。 実施例６６ ５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール 水性ジメチルアミンを用いる以外、実施例６１(ｂ)の操作に従って、黄色ガラ ス状体として標記化合物を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例６７ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール ａ） ４−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド アルデヒド成分として４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外 、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 ｂ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[ ４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール 実施例１(ｃ)にて調製したイミンを、前記工程にて調製したイソシアニドと実 施例１(ｄ)の操作を用いて反応させ、標記化合物を調製した。融点＝１３３℃。 実施例６８ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール ａ） ３−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド アルデヒド成分として３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外 、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 ｂ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル）−４−[ ４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール 実施例１(ｃ)にて調製したイミンを、前記二程にて調製したイソシアニドと実 施例１(ｄ)の操作を用いて反応させ、標記化合物を調製した。ＥＳＭＳ＝４１７ ［Ｍ＋Ｈ］。 実施例６９ １−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール ａ） ３,４−ジクロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド アルデヒド成分として３,４−ジクロロベンズアルデヒドを用いる以外、実施 例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 ｂ） １−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４ −ピリジニル)イミダゾール 実施例２７(ａ)にて調製したイミンおよび実施例６８(ａ)にて調製したイソシ アニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 融点＝１４５.５℃。 実施例７０ １−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル）−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール 実施例２７(ａ)にて調製したイミンおよび実施例６８(ａ)にて調製したイソシ アニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 融点＝１０５.５℃。 実施例７１ １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチル ピリド−４−イル)イミダゾール ａ） ２−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド(シクロプロピルメチル) イミン ４−ホルミル−２−メチルピリジン［実施例３３(ａ)にて調製］およびシクロ プロピルメチルアミンを実施例１(ｃ)の操作に従って反応させ、黄色油として標 記化合物を得た。 ｂ） １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２− メチルピリド−４−イル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンより６２％）を得た。融点＝ １４１.０〜１４１.５℃。 実施例７２ １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５− ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール ａ） ３,５−ビストリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニ ド アルデヒド成分として３,５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドを用 いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。 ｂ） １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−( ３ ,５−ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール 実施例１(ｃ)にて調製したイミンおよび前記工程にて調製したイソシアニドを 代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１ ３６.５〜１３７.５℃。 実施例７３ ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２ −カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール ａ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(エチル３−アミノ− ２,２−ジメチルプロピオナート)イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよびエチル３−アミノ− ２,２−ジメチルプロピオネートを実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油 の標記化合物を得た。 ｂ） ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１ −(２−カルボキシエチル−２,２−ジメチルプロピル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体の標記化合物（アミンより１１％）を得た。 ｃ） ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１ −(２−カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール・リチウム塩 実施例７３(ｃ)の化合物を、実施例３７の操作に従って加水分解し、リチウム 塩として標記化合物（６７％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３５６。 実施例７４ １−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール（１００ｍｇ；実施例４０にて調製）を、アルゴ ン下、１０％ギ酸／メタノールに溶かし、１０％ギ酸／メタノール中に混合した パラジウム黒（１００ｍｇ）を加えた。該反応物を、アルゴン下、室温で１６時 間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ／酢酸エチル中に混合させて 、ｐＨを１０にした。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層 を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／塩化メチレン ／メタノール）に付して灰白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝３５１（ＭＨ+）。 実施例７５ ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−プルオロフェニル)−１−(１ −メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール ａ） ４−アミノ−１−メチルピペリジン １−メチルピペリジン−４−オン（４.２２ｇ、３７ミリモル）およびＥt2Ｏ 中１Ｎ ＨＣlの氷冷溶液（３７ｍＬ、３７ミリモル）を合した。トリチュレート を行い、つづいてアルゴン流の下、２３℃でＥt2Ｏを蒸発させて塩酸塩を得た。 ＭeＯＨ（１１４ｍＬ）、無水ＮＨ4ＯＡc（２８.７ｍＬ、３７３ミリモル）およ び３Åモレキュラーシーブを加えた。１０分間撹拌し、ついでＮaＣＮＢＨ3（２ .３３ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。濃ＨＣlで＜pＨ１ に酸性化し、Ｅt2Ｏで洗浄した。得られた混合物を５０％水性ＮaＯＨで塩基性 とし、ＥtＯＡcで抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、蒸溜（沸点＝５５〜６０℃、１ ５ｍｍ）し、標記化合物（３.８８ｇ、８８％）を得た。 ｂ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド (１−メチルピペリ ジン−４−イル)イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび前記工程の化合物を 実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油の標記化合物を得た。 ｃ） ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)− １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 シリカ上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭeＯＨおよび０〜１％Ｅt3Ｎ／ ＣＨ2Ｃl2）に付して精製し、つづいてＥt2Ｏを含むＭeＯＨから分別沈殿させ、 黄色固体として標記化合物（アミンから２０％）を得た。融点＝２３５〜２３７ ℃（分解）。 実施例７６ １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール ａ） Ｎ−(１−アミノ−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン ２,２−ジメチル−３−Ｎ−モルホリニルプロピオンアルデヒド（チェニー・ エル・エル（Cheney,L.L.）、J.Amer.Chem.Soc.、１９５１、７３、６８５〜６ ８６頁；８５５ｍｇ、５.０ミリモル）をＥt2Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、Ｅt2Ｏ中 １Ｎ ＨＣl（５ｍＬ、５ミリモル）を加えた。５分間撹拌し、アルゴン流下でＥ t2Ｏを蒸発させた。固体を無水ＭeＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、つづいて無水Ｎ Ｈ4ＯＡc（３.８５ｇ、５０ミリモル）および３Åモレキュラーシーブを加えた 。５分間撹拌し、ついでＮaＣＮＢＨ3（０.３１４ｇ、４.０ミリモル）を加えた 。４５分間撹拌し、反応混合物のpＨが＜１になるまで濃ＨＣlを加えた。ＭeＯ Ｈを真空下で除去し、残りの混合物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｅt2Ｏ（２ ５ｍＬ）で抽出した。水相を別のＥt2Ｏと一緒にして層状とし、＞pＨ１０まで ５０％水性ＮaＯＨを添加して塩基性にした。Ｅt2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し 、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して標記化合物（８６％）を得た。 ｂ） ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド [３−(４−モルホリ ニル)−２,２−ジメチルプロピル]イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび前記工程の化合物を 、実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油として標記化合物を得た。 ｃ） １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４− フルオロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、 白色固体として標記化合物（アミンより１６％）を得た。融点＝２４２〜２４５ ℃（分解）。 実施例７７ ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエチ ル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル）イミダゾール（５００ｍ ｇ）を、真空下、５０℃で一夜乾燥し、乾燥した（シーブ）ジメチルホルムアミ ド（以下、ＤＭＦ）（２０ｍＬ）含有のフラスコに加え、ＮaＨと（０℃で）反 応させ、ついで室温で撹拌し、２−アセトキシエチルブロミドを滴下した。３日 後、混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレン中に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下でストリッピングした。残渣をＣＨ2Ｃl2−アセ トン（８５：１５）を用い、０から１０％まで増加するＣＨ3ＯＨで溶出するシ リカ上でフラッシュした。２つの主生成物フラクションを得、純粋なカット成分 を合し、遅く溶出するフラクションと速く溶出する異性体を得た。これらの異性 体をストリッピングし、ＥtＯＡc−ヘキサンから再結晶し、副異性体（遅く移動 する）と、速い主異性体（標記化合物）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3 ）は、δ４.１ｐｐｍで非常に明瞭な一重線としてＣＨ2Ｃl2を、６.９ｐｐｍで 三重線としてＦに対してオルト位のＨを示す。元素分析：計算値、Ｃ，６６.６ ０；Ｈ，４.８６；Ｎ，１２.９２；測定値、Ｃ，６７.１０，６７.０３；Ｈ，５ .０７，４.９４；Ｎ，１３.０８，１３.０９。ＩＲ（ヌジョール）は１７４０ｃ ｍ-1（明確な、エステル）を示す。 治療法 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたはヒト以外の哺乳 動物において、限定されるものではないが、単球および／またはマクロファージ のような前記噛乳動物の細胞による過度または未調整のサイトカイン産生により 悪化または発病する、病状の予防または治療用医薬の製造に用いることができ る。 式(Ｉ)の化合物は前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８およびＴＮＦの阻害能を有し、したがって治療において有用である。ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響し、これら のサイトカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは広範囲に及ぶ病状お よび症状の重要な限界的炎症媒体である。これらの前炎症性サイトカインの阻害 は、これらの多くの病状の抑制、軽減および緩和に有用である。 したがって、本発明は有効なサイトカイン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩を投与することからなるサイトカイン介在疾患の治療法を 提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒト、またはヒト 以外の哺乳動物において、限定されるものではないが、単球および／またはマク ロファージのような前記哺乳動物の細胞による過度または未調整のＩＬ−１、Ｉ Ｌ−８およびＴＮＦ産生により悪化または発病する、病状の予防または治療にお いて有用である。 したがって、別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする 哺乳動物におけるＩＬ−１の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ） の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与する 多くの病状がある。これらの病状は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素 血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性疾患、例え ば内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化 症、筋肉の退化、カヘキシー、骨再吸収症、乾癖性関節炎、ライター症候群（Re iter's syndrome）、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎およ び急性滑膜炎を包含する。最近はまた、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およ びアルツハイマー病に関連することが証明されている。 さらに別の態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳 性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗彫症のような骨再吸 収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザ などの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸 炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または悪化に関与する。 式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる調整に感受性であるかまた はin vivoでのＴＮＦ産生を惹起するウイルス性感染症の治療にて有用である。 本明細書にて治療の対象となるウイルスは、感染の結果、ＴＮＦを産生するもの 、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化合物による直接または間接的複製の減少などの 阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、限定されるものでは ないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（Ｃ ＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス（限定さ れるものではないが、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を包含する。し たがって、さらに別の態様において、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ） に感染した哺乳動物の治療方法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ阻 害量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる 方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物 の獣医学的治療に関しても用いられる。動物において治療または予防的に処置す るためのＴＮＦ介在疾患は、前記した病状を包含するが、特にウイルス性感染症 を包含する。このようなウイルスは、例えば、レンチウイルス感染症（例、ウマ 感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウ イルス）、あるいはレトロウイルス感染症（例、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ) 、 ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルス）を包含するが、これに限 定されない。 式（Ｉ）の化合物はまた、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過度のサ イトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所疾患、例えば、炎症を起 こした関節、湿疹、乾癬および日焼けなどの他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む 眼の炎症性症状；炎症に伴う熱、痛みおよび他の症状の治療または予防において 局所的に用いられる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生 を阻害することが示されている。したがって、さらに別の態様において、本発明 は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその産生の阻害方法であ って、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を 投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与する 多くの病状がある。これらの病状は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎 臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、大きな好中 球浸潤により特徴付けられる。これらの症状はすべて炎症性部位への好中球化学 走性が原因であるＩＬ−８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（Ｉ Ｌ−１、ＴＮＦＩおよびＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性およ び活性化を促進する独特な特性を有する。したかって、ＩＬ−８産生の阻害によ り、好中球浸潤が直接減少する。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ産生を阻害し、通常のレベル、または場合によってはそれレベル以下に 調整して、病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば、本発明 に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ） １ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、 ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ ＮＦに結合した細胞；または（iii）各々、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦが産生される細胞または組織にて基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ −６、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍＲＮＡの存在からなる。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および ＴＮＦの阻害物質であるとの知見は、本明細書において記載するin vitro分析に おけるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合 物の影響に基づく。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージに限定されるものではないが、これを含むすべ ての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の in vivo放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカインの過度のin vivoレベルの 正常または正常レベル以下への減少； ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過度のin vivoレベルの、ゲノムレベルでの、正常または正常レベル以下へ の調節； ｃ）翻訳後の事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ）の直接合成を阻害することによる下方調節；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過度のin vivoレベルの、翻訳レベルでの、正常または正常レベル以下への 下方調節を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、 ＴＮＦそれ自身の産生、または限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６ またはＩＬ−８のような、別のモノカインの放出を惹起することにより役割を果 たすあらゆる病状をいう。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作 用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病状は、したかって、ＴＮＦにより 媒介される病状であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響 を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子で ある分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、限定されるものではないが、い ずれの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含す る。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／ または単球により産生または分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞も また、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細 胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカイン を産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。 サイトカインは、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル ファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するが、 これに限定されない。 本明細書において用いる「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量 」なる語は、過度または未調整のサイトカイン産生により悪化または発病する病 状の予防または治療のために患者に投与した場合、サイトカインのin vivoレベ ルを正常または正常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。 本明細書において用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いる 、サイトカインの阻害」なるフレーズにあるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性 化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現 および／または複製および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉の退化のような サイトカイン介在疾患に関連する問題に関与するサイトカインを意味する。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）はＴＮＦ−α（カヘクチンとして も公知）と緊密な構造的相同性を有し、それそれが同じ細胞レセプターに対して 同様の生物学的応答を誘発し、結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両 方とも本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない かぎりまとめて「ＴＮＦ」と称する。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常、これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。本発明はま た、したがって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される 担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬 組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば、経口、局所、非経 口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、常套手段に 従って式（Ｉ）の化合物を標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される 通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はまた公知の第二の治療的に活 性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの操作は、成分を、 適宜、所望の調製物に混合し、造粒しおよび圧縮しまたは溶解することを包含す る。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分 の量、投与経路および他の周知変数に依存すると考えられる。担体は、処方の他 の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容される」でなければな らない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体は 、例えば、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担 体は、例えば、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担 体または希釈剤は、当該分野において周知の、モノステアリン酸グリセリルまた はジステアリン酸グリセリルなどの遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含 んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる 場合、調製物は、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中にいれて 錠剤にしたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広く変 化するが、好ましくは約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調 製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌 注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮または口腔内への塗布、およびこのような化合 物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよう にする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意 味する。 局所投与に適した処方は、炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏およびペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与に関しては、処方の０.００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２ 重量％である。しかし、処方の１０％ｗ／ｗであってもよいが、好ましくは５％ ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％〜１％ｗ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはまた、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油のような保 湿剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するためのの活性成分の半 固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独でまたは 水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリ ース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化 水素、例えば、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石 鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油などの 天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸またはオレイン酸など の脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルと 一緒に含んでもよい。処方は、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤 のような適当な界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエ チレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体 または無機物質（例、ケイソウ土）および他の成分（例、ラノリン）がまた含ま れていてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤、および 好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される 。ついで得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、ついでこれを 密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌 する。また、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴 剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤は、例えば、硝酸または酢酸フェ ニル水銀（０.００２％）、ベンザルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸 クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリ セロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投 与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は通常の技術により調製さ れる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアロゾル処方または計量吸入器などのこのような投与に適した 投与形は、通常の技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用方法につい て、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、 好ましくは約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇで ある。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましく は約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇで ある。一日の局所投与量は、好ましくは約０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日 につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ま しくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋgである。式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の 性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者によ り決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることは当業者には 理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数、一日につき投与 される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治 療決定試験を用いて当業者により決定できることも、当業者には理解できるで あろう。 本発明を以下に示す生物学的実施例を用いて説明するが、該実施例は単なる例 示であり、本発明の範囲を限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を、以下のin vitro検定により測定し た： インターロイキン−１（ＩＬ−１）： ヒト末梢血液単球を、コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イムノロ ジー（J Immunol）、１３２、９３６（１９８４）の方法に従って、供血者から の新鮮な血液調製物、または血液銀行のバフィーコートより単離し、精製した。 これらの単球（１×１０6）を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１〜２ｘ１ ０6／ｍｌの濃度でプレートした。細胞を２時間付着させ、その後非付着細胞を 穏やかに洗浄することにより除去した。ついで、試験化合物をリポ多糖類（５０ ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に細胞に加え、培養物をさらに２４時間３７℃ でインキュベートした。この期間の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべ ての組織片を清澄化した。ついで、培養上清をサイモン（Simon）ら、ジャーナ ル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（J.Immunol.Methods）、８４、８５（１ ９８５）の方法（Ａ２３１８７イオノフォアと共同してインターロイキン２産生 細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌するＩＬ−１の能力に基づく）） またはリー（Lee）ら、ジャーナル・オブ・イムノセラピー(J.Immuno Therapy) 、６（１）、１−１２（１９９０）（ＥＬＩＳＡ検定））のいずれかによりＩＬ −１生物学的活性について直ちに検定した。実施例１〜２４に示される、式（Ｉ ）の化合物はヒト単球によりin vitroにて産生されたＩＬ−１の阻害物質である ことがわかった。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）： ヒト末梢血単球を、コロッタ・アール（colotta,R）ら、ジャーナル・オブ・ イムノロジー（J Immunol）、１３２（２）、９３６（１９８４）の方法に従っ て、血液銀行のバッフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣から単離し、精 製した。単球を１×１０6細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチデ ィッシュにプレートした。細胞を１時間付着させ、その後上清を吸引し、１％ウ シ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有す る新鮮培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、ホイッティカー・バイオメディカル ・プロダクツ（Whitaker Biomedical Products）、ホイッティカー、ＣＡ）を添 加した。細胞を１ｎＭ〜１０ｍＭの用量範囲（培地中の最終溶媒濃度が０.５％ ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるように、化合物をジメチルス ルホキシド／エタノール中に溶解する）の試験化合物の存在下または非存在下で ４５分間インキュベートした。細菌リポ多糖類（イー・コリ（E.coli）０５５： Ｂ５［ＬＰＳ］、シグマ・ケミカルズ社（Sigma Chemicals Co.）より入手）を 添加し（１０ｍｌリン酸緩衝セイライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、培養物を１６〜 １８時間３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター中でインキュベートした。インキ ュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心 分離して、細胞片を除去した。上清を次に放射イムノまたはＥＬＩＳＡ検定のい ずれかでＷＯ９２／１０１９０およびベッカー（Becker）ら、ジャーナル・オブ ・イムノロジー（J Immunol）１９９１、１４７、４３０７）により記載されて いるようにしてＴＮＦ活性について試験した。実施例１〜２４に示される、式（ Ｉ）の化合物は，in vitro ＴＮＦ産生の阻害物質であることが示された。 ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害 を媒介する性質と相関するとは考えられない。さらに有効なシクロオキシゲナー ゼおよび／またはリポキシゲナーゼ抑制活性を有する非ステロイド系抗炎症剤に よるプロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能 力は、化合物がまた必然的に非毒性量でＴＮＦまたはＩＬ−１産生を阻害するこ とを意味するものではない。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）： ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（セルシステムズ（Cell Systems）、キール ランド、Ｗａ）を１５％ウシ胎仔血清およびａＦＧＦおよびヘパリンからなる１ ％ＣＳ−ＨＢＧＦを補足した培地中で維持する。ついで、細胞をゲル化コート９ ６ウェルプレート中にプレート（２５０μｌ）する前に２０倍に希釈する。使用 前に、培地を新たな培地（２００μｌ）と換える。緩衝液または試験化合物（２ ５μｌ、１および１０ｐＭの間の濃度）を４組のウェルの各ウェルに添加し、プ レートを、加湿インキュベータ中、６時間３７℃で５％ＣＯ2雰囲気下でインキ ュベートする。インキュベーション期間の最後に上清を除去し、Ｒ＆Ｄシステム （ミネアポリス、ＭＮ）から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ− ８濃度について試験する。すべてのデータを標準曲線に基づいて複数のサンプル の平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示す。ＩＣ50を、適宜、非直線回帰解析より得る。 サイトカイン特異性結合蛋白質検定 放射性競合結合検定を行い、構造活性研究について高度に再現可能なスクリー ンを行う。この検定は、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用いる 従来の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定より多くの利点を有する。 ずっと簡易な検定である以外に、該結合検定は生物検定の結果と高度に相関する ことが確認されている。特異的かつ再現可能なＣＳＡＩＤTMサイトカイン阻害剤 結合検定をＴＨＰ.１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトゾルフラク ションを用いて行った。例えば、ＣＳＡＩＤTMサイトカイン阻害物質の適当な放 射標識化合物は４−(フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５ −ｔ2)−５−(４−ピリジル)イミダゾールである。簡単には、ＴＨＰ.１サイト ゾルを、窒素空洞化、つづいて１０Ｋ×ｇ低速および１００Ｋ×ｇ高速遠心分離 に付して得られる細胞溶解物から慣用的に調製し、その上清をサイトゾルフラク ションと称した。ＴＨＰ.１サイトゾルを適宜希釈した放射リガンドと共に室温 で所定の時間インキュベートし、結合を平衡化させた。サンプルをＧ−１０カラ ムに添加し、２０ｍｍＴＲＮ、５０ｍＭｂ−メルカプトエタノール、ＮaＮ3で 溶出した。空隙体積を含め、フラクションを収集し、放射活性を液体シンチレー ション計数により評価した。放射活性シグナルは、培養混合物中の過剰の冷リガ ンドの存在により、またはサイトゾルフラクションが存在しない場合、阻害され るので、これを測定し、放射リガンドの結合を反映させた。種々の用量の式（Ｉ ）の化合物を結合検定に加え、放射標識の結合の阻害を得た。ＩＣ50ならびにＫ i値を、各々、回帰分析およびスカッチャードプロット分析により測定した。一 般に、結合検定および生物検定の両方において試験した化合物のＩＣ50の間には 優れた相関関係があり、多くの場合に変換して用いることができる。 特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３１７５号（リー（Lee）ら、１９９３年９月出 願）は、サイトカイン特異性結合蛋白質（以下、ＣＳＢＰという）と相互作用し 、結合する化合物を同定するための薬剤の前記スクリーニング法を記載しており 、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。しかし、本発明の目的のた めに、結合蛋白質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であってもよく、 あるいは遺伝子操作を行い、ファージディスプレーシステム中にあるような、ま たは融合蛋白質として組み換え宿主細胞の表面上で発現させてもよい。また、全 細胞またはＣＳＢＰを含むサイトゾルフラクションをスクリーニングプロトコル において用いてもよい。結合蛋白質の形態にかかわらず、化合物／結合蛋白質の 複合体を形成するのに十分な条件下、複数の化合物を結合蛋白質と接触させ、該 複合体を形成、強化または干渉できる化合物を検出する。 より詳細には、結合検定を以下のように行う：物質 インキュベーション緩衝液：２０ｍＭ Ｔris、１ｍＭ ＭgＣl2、２０ｍＭＨepes 、０.０２％ ＮaＮ3を、４℃で保存する。溶出緩衝液：２０ｍＭ Ｔris、５０ｍ Ｍ２−メルカプトエタノール、ＮaＮ3を、４℃で保存する。 Ｇ−１０セファデクス：セファデクスＧ−１０（Pharmacia，Uppsala，スウェー デン）（１００ｇ）を４００ｍＬ ｄｄＨ2Ｏに添加し、室温で２時間膨潤させる 。微細物をデカンテトし、３回洗浄する。ＮaＮ3を適量添加し、ｄｄＨ2Ｏで５ ００ｍＬにし、４℃で保存する。集成カラム ：ストローカラム、フィルターフリットおよびチップ（コンテス（Kn otes）、ＳＰ４２０１６０−０００、４２０１６２−００２）、ローソルブチュ ーブ（Nunc）を結合反応に用いた。ＴＨＰ.１サイトゾルを１５０００rpmで５分 間回転させて清澄化させた。ＴＨＰ.１サイトゾルを、細胞催眠処理および窒素 中の減圧処理による溶解により調製した。核および膜フラグメントを分別遠心分 離（１００００ｇで１時間および１０００００ｇで１時間）により除去した。化合物 ：非放射活性化合物Ｉ＋対応するＥtＯＨ対照（培養緩衝液で希釈する） および3Ｈ−化合物Ｉ（培養緩衝液中希釈）方法 ： Ａ．カラム調製 １．反応混合物の予想される溶出前３０分に始める ２．３ｍＬのＧ−１０スラリーを１.５ｍｌのベッド体積のカラムに添加する ３．７ｍＬの溶出緩衝液ですすぐ（カラムの頂部まで満たす） ４．カラムを切断する Ｂ．サンプルインキュベーション １．４℃で１５分インキュベーション ２．結合反応混合物：１００μＬサイトゾル、１０μＬ冷化合物ＩまたはＥt ＯＨ対照、１０μＬ 3Ｈ−化合物Ｉ（モル濃度は研究の種類による） ３．「フリー」な対照＝サイトゾル調製物のかわりに１００μＬインキュベー ション緩衝液 Ｃ．サンプル溶出 １．４℃で溶出 ２．全反応物をＧ−１０カラムに添加 ３．４００μＬの溶出緩衝液をカラムに添加し、溶出液を捨てる ４．５００μＬの緩衝液をカラムに添加し、溶出物を２０ｍｌシンチレーショ ンバイアル中に集める ５．１５ｍＬのレディーセーフシンチレーション液体を添加する ６．液体シンチレーションカウンター中で５分間回転させ、計測する。「全入 力量カウントコントロール」を含む（標識リガンド１０μＬ） Ｄ．データ分析 １．ＤＰＭＳを出力量としてグラフにてプロットし、ＩＣ50およびＫd／Ｋiを 決定するために、各々、回帰分析および「ランドン・リガンド・バインディング （Lundon Iigand binding）」ソフトウェアにより分析する。 ２．生物検定における試験化合物のＩＣ50をランク付けし、結合検定により得 られたものと比較し、相関曲線を確立する。 結合検定をさらにＴＨＰ.１サイトゾルが放射標識化合物の飽和および特異性 結合を示す範鴫にしたがって確認する。 ４−(フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ2)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール（化合物Ｉ）の調製 ２.９ｍｇ（０.００５９ミリモル）の２−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシ フェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール、 化合物Ｉ（ｐ）を小さな磁気撹拌棒を備えた２.４ｍＬの丸底フラスコの乾燥Ｄ ＭＦ（０.９５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.０５ｍＬ）中に溶解した。１ .７ｍｇの５％Ｐd／Ｃ（エンゲルハード（Engelhard）ロット２８８４５）を添 加し、フラスコをステンレス鋼トリチウムマニホールドに取り付けた。混合物を 凍結−ポンプ−解凍サイクルに４回かけて脱気し、トリチウムガス（５.３Ｃi、 ０.０９１ミリモル）を導入した。反応混合物を室温まで加温し、２０時間激し く撹拌した。混合物を液体窒素中で凍結させ、残留するトリチウムガス（２.４ Ｃi）を除去し、フラスコをマニホールドから除去した。リンス液としてメタノ ール（３ｘ１ｍＬ）を用いて、反応混合物を１０ｍＬ丸底フラスコ中に移し、静 的真空トランスファーにより溶媒を除去した。１.５ｍＬのメタノールを残渣に 添加し、静的真空トランスファーにより除去した。後者のプロセスを繰り返した 。最終的に、残渣を１.５ｍＬエタノール中に懸濁させ、シリンジチップミリポ アフィルター（０.４５ミクロン）を通して濾過し、３×約１ｍＬエタノールで リ ンスした。全濾液体積を３.９ｍＬとし、全放射能を９４.２ｍＣiとした。溶液 を３.９ｍＬとし、全放射能を９４.２ｍＣiとした。濾液のＨＰＬＣ分析（Parti sil ５ ＯＤＳ−３、４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.ｘ２.５ｃｍ、１ｍＬ／分 ７０：３０： １ 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、ラジオマチックＦlo−Ｏneベータ ラジオ検出器 ３ｍＬ／分 Ｅcoscint−Ｈカクテル ０.７５ｍＬ細胞）は化合 物Ｉの存在を示し（Ｒt＝６０分、全放射能約３７％）、別の中間体は化合物Ｉ ａのモノブロモ誘導体であると推定される（Ｒt＝１１.８分、約９％）。 濾液を窒素気流を用いてほぼ蒸発乾固させ、残渣を約１.２ｍＬのＨＰＬＣ移 動層中に溶解した。溶液を以下に示すようにしてＨＰＬＣにより分離し、化合物 ＩおよびIａおよびＳＢに対応するピークを別々に集めた。ＨＰＬＣ法 カラム Ａltex Ｕltrasphere １０ｍｍ Ｉ.Ｄ.ｘ２５ｃｍ 移動相 ７０：３０：０.１ 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 流速 ５ｍＬ／分 ＵＶ検出 ２１０ｎｍ 注入容積 ０.０５〜０.４ｍ 保持時間 ７.８分 化合物Ｉ ２４分 化合物Ｉａ プールした化合物Ｉフラクションは合計容積が３２ｍＬであり、放射活性濃度 は１.５２ｍＣi／ｍＬ（合計４８.６ｍＣi）であった。プールしたＳＢ化合物Ｉ ａ［3Ｈ］フラクション（合計１０.１ｍＣi）を蒸発乾固させて、３.８ｍＬの無 水エタノールを用いて以下の分析のために残渣を定量的にガラスバイアル中に移 した。 ８ｍＬ（１２.２ｍＣi）の化合物Ｉを真空下、＜３５℃で蒸発乾固させ、０. ５ｍＬの移動相中に再溶解させた。全体積を前記のＨＰＬＣシステム中に注入し 、 適当なピークを集めた。集めた溶出液を真空下、＜３５℃で蒸発させ、黄色残渣 を無水エタノールでバイアル中に移して、化合物Ｉの溶液（３.８ｍＬ、２.４４ ｍＣi／ｍＬ）を得た。ＮＭＲ分析に用いたこの溶液の一部をまず窒素気流を用 いて蒸発乾固させ、次にＣＤ3ＯＤ中に溶かした。 ４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ2)− ５−(４−ピリジル)イミダゾール、化合物Ｉの分析ＨＰＬＣによる放射化学純度 方法 カラム Ｕltrasphere Octyl ５ｍｍ、４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.ｘ２５ｃｍ、ベックマン 移動相 ３５０：１５０：０.５（ｖ／ｖ／ｖ） 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 流速 １.０ｍＬ／分 質量検出 ＵＶ検出 ２１０ｎｍ 放射能検出 ラモナ−Ｄ放射能流検出器 シンチレーター Ｔru−Ｃount（Tru-Lab Supply Co.） 流速 ５.０ｍＬ／分 細胞容積 ０.７５ｍＬ 保持時間 ７.７分 結果 ９８.７ シンチレーションカウントによる放射能濃度 方法 シンチレーター Ｒeady Safe（Beckman Instruments,Inc.） 装置 ＴＭ分析型６８８１ 効率 クエンチ曲線から自動化ＤＰＭ計算 結果 ２.４４ｍＣi／ｍＬ質量分析による特異活性 方法 ＣＩ−ＭＳ、ＮＨ3試薬ガス 結果 ２０.０Ｃi／ミリモル 3Ｈ分布： 未標識 ４４％ シングル標識 ４３％ ダブル標識 １３％ 3Ｈ ＭＲ9 方法 装置 Ｂrunker ＡＭ４００ 実験 プロトンデカップルド3Ｈ ＮＭＲ プロトン非デカップルド3Ｈ ＮＭＲ プロトン非デカップルド3Ｈ ＮＭＲ ピーク メタノールの溶媒ピークｄ３.３ 溶媒 メタノール−ｄ4 結果 トリチルリチウムが排他的に芳香族ヒドロキシル基に対 してオルトの炭素原子上に取りこまれる分析の要約 検定 結果 ＨＰＬＣにより決定される放射化学純度 ９８.７％ シンチレーションカウントにより決定される放射能 ２.４４ｍＣi／ｍＬ 質量分析により決定される特異活性 ２０.０Ｃi／ミリモル3 ＨＮＭＲ 提案された構造と一致 する 実施例１ないし７７の式（Ｉ）の代表的化合物（実施例２の化合物については 試験せず、実施例７２の化合物を除く）はこの結合検定においてすべて正の阻害 活性を示す。 前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明 細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲に含まれる。当業 者は前記載事項を用いてさらに努力することなく本発明を十分に活用できると考 えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲 をなんら制限するものではないと考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１１ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 403/04 ２３３ 9159−4Ｃ 403/04 ２３３ 413/14 ２３３ 9159−4Ｃ 413/14 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 シェルドレイク，ピーター・ウィリアム イギリス国ケント・ティーエヌ２・７エヌ ダブリュー、タンブリッジ・ウェルズ、ブ ロードミード77番 (72)発明者 ギャラガー，ティモシー・フランシス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19438、 ハーレイズビル、マナー・ロード255番 (72)発明者 ガリギパティ，ラビ・シャンカール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、フリントロック・レーン５番 (72)発明者 ベンダー，ポール・エリオット アメリカ合衆国ニュージャージー州08003、 チェリー・ヒル、ライラック・レーン504 番 (72)発明者 ベーム，ジェフリー・チャールズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 キング・オブ・プルシア、アンソニー・ロ ード248番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン− ４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであって、そのヘテ ロアリール環は、所望により、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ Ｈ2ＯＲ12、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄 またはＮＲ15から選択される別のヘテロ原子を含有してもよいＮ−ヘテロサイク リル環から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ4はフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロア リールであって、所望により１または２個の置換基により置換されていてもよく 、その置換基は、各々、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イ ル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、それはハ ロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20 )mＣＯＲ12、ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル キル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ2 0 であり、他の位置の置換基の場合、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、 −Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)mＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4 アルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ (Ｏ)mＲ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m ＮＲ13Ｒ14であり； Ｒ2はＣ1-10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2- 10 アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニル−Ｃ1-10アル キル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、( ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｏ Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾ−ル−３ −イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキ サジアゾール−３−イルであり（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル アルキル基は所望により置換されていてもよい）； ｎは１〜１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｍ'は１または２であり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7Ｒ1 7 であり（ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17であり、−ＳＯＲ5が−Ｓ ＯＨである場合を除く）； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル 、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望によ り酸素、硫黄またはＮＲ15から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５な いし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10ア ルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリール Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ2 0 )nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよい； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されてもよいＣ1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されてもよいアリール、または所望により置換さ れてもよいアリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結 合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ9から選択さ れる別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員のヘテロサイクリッ ク環を形成してもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで あり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘ テロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはアリールを 意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． Ｒ1が所望により置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミ ジニルである請求項１記載の化合物。 ３． 任意の置換基がメチルまたはアミノである請求項２記載の化合物。 ４． Ｒ4が所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の 化合物。 ５． フェニルが、独立して、ハロゲン、−ＳＲ5、−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、−ＯＲ12、 ハロ−置換Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルによって１またはそれ以上の回数 置換されている請求項４記載の化合物。 ６． Ｒ2がＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイク リル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、アリールＣ1-10アルキ ル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロア ルキル、または所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10ア ルキルから選択される請求項１記載の化合物。 ７． Ｒ2がモルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンまたは Ｎ−ベンジルピペリジンである請求項２記載の化合物。 ８． １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニル) −５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル)−４−(４−フル オロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニ ル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルチオ フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルスル フィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) イミダゾール； １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ ゾール； １−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾ ール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−( ２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール； １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−（４− ピリジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (４−ピリジル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[ ３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２−プロピル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１− （シクロプロピルメチル）イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ４−ピペリジニル)イミダゾール； １−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−メチル−４−[３-(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール ； １−メチル−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ； １−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミ ダゾール； (＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プロ ピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール； １−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−キノリル)イミダゾール； (＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール； １−(３−フェニルスルホニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３，４−ジクロロフェニル)−５ −(４−ピリジル)イミダゾール； ４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]− ５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１ −[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジ ニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； (Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ニル)イミダゾール； １−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イ ミダゾール； ５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(ト リフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３，４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピ リジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチル ピリド−４−イル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３，５ −ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール； ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２ −カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール； １−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１ −メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエチ ル)イミダゾール；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物 。 ９． 請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される 担体または希釈剤とからなる医薬組成物。 10． サイトカイン介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治 療法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与 することからなる方法。 11． 哺乳動物が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通 風性関節炎および他の関節炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラ ム陰性敗血症、毒性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア 、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、骨粗鬆症、再潅流障害 、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎または 熱病から選択されるサイトカイン介在疾患を患っている請求項１０記載の方法。 12． 病状がＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって媒介される 請求項１０記載の方法。 13． サイトカイン介在疾患が喘息または関節炎である請求項１１記載の方法 。 14． 炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、該 哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる 方法。 15． 喘息の治療を必要とする哺乳動物における喘息の治療方法であって、該 哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる 方法。 16． 式（II）： で示される化合物を、式（III）： で示される化合物と反応させ、 ［式中、ｐは０、１または２であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１の記載と同 意義であるか、またはそのＲ1、Ｒ2およびＲ4基の先駆体であり、Ａrは所望によ り置換されていてもよいフェニルを意味する］ その後、要すれば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の先駆体を、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4基に変換 することからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。 17． ＡrＳ(Ｏ)pがトシルである場合、Ｒ4は非置換フェニル以外の基である 請求項１６に記載の式（II）の化合物。 18． ｐが０または２である請求項１６に記載の式（II）の化合物。 19． サイトカインの阻害を必要とする哺乳動物におけるサイトカイン阻害法 であって、該哺乳動物に有効量の４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾー ルを投与することからなる方法。
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