SK282342B6 - Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282342B6
SK282342B6 SK47-96A SK4796A SK282342B6 SK 282342 B6 SK282342 B6 SK 282342B6 SK 4796 A SK4796 A SK 4796A SK 282342 B6 SK282342 B6 SK 282342B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
imidazole
fluorophenyl
pyridyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK47-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4796A3 (en
Inventor
Jerry Leroy Adams
Peter William Sheldrake
Timothy Francis Gallagher
Ravi Shanker Garigipati
Paul Elliot Bender
Jeffrey Charles Boehm
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK4796A3 publication Critical patent/SK4796A3/sk
Publication of SK282342B6 publication Critical patent/SK282342B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Je opísaná skupina imidazolových látok, spôsobov ich prípravy, ich použitie na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi a farmaceutické zmesi na použitie pri takejto terapii.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej skupiny imidazolových látok, spôsobov ich prípravy, ich použitia na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi a farmaceutických zmesí vhodných pri takejto terapii.
Doterajší stav techniky
Interleukín-1 (IL-1) a faktor nekrotizujúci tumory (TNF) sú biologické látky tvorené rôznymi bunkami, ako napríklad monocytmi alebo makrofágmi. Bolo preukázané, že IL-1 sprostredkuje rôzne biologické aktivity a teda je dôležitý v imunoregulácii a iných fyziologických stavoch, ako sú napríklad zápaly [pozri napríklad Dinarello a spol., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Myriáda známych biologických pôsobení IL-1 zahŕňa aktiváciu T pomocných buniek, indukovanie horúčky, stimulovanie tvorby prostaglandínu alebo kolagenázy, chemotaxie neutrofílov, indukovanie akútnych fázových proteínov a potlačenie hladín plazmového železa.
Existuje veľa chorobných stavov, v ktorých je nadmerná a neregulovaná tvorba IL-1 zodpovedná za vyvolanie a/alebo spôsobenie choroby. Tieto zahŕňajú: reumatickú artritídu, osteoartritídu, endotoxemiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové chorobné stavy, ako napríklad zápalové reakcie vyvolané endotoxínmi alebo zápalové choroby vnútornosti; tuberkulóza, ateroskleróza, degenerácia svalov, kachexia, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, reumatická artritída, dna, traumatická artritída, artritída pri osýpkach a akútna synovitída. Posledné dôkazy tiež spájajú IL-1 aktivitu na diabetes a pankreatické β bunky.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5, (5) 287 - 297 (1985) uvádza prehľad biologických aktivít, ktoré sa priradili k IL-1. Treba poznamenať, že niektoré z týchto účinkov boli opísané inými ako nepriame účinky IL-1.
Nadmerná a nekontrolovaná tvorba TNF bola zahrnutá v sprostredkovaní alebo vyvolaní mnohých chorôb zahŕňajúc reumatickú artritídu, reumatickú spondylitídu, osteoartritídu, artritídu pri dne a iné artritické stavy; sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, syndróm respiračnej tvŕdze dospelých, cerebrálnu maláriu, chronický zápal pľúc, silikózu, sarkoidózu pľúc, chorobu resorpcie kostí, reperfuzne poškodenie, reakciu štepu proti hostiteľovi, odvrhnutia aloimplantátov, horúčku a svalovú bolesť spôsobenú infekciou, ako je chrípka, kachexiu sekundárnu po infekcii alebo zhubnosti, kachexiu sekundárnu k syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex príbuzný AIDS), tvorba keloidu, tvorba jazvového tkaniva, Crohnova choroba, vredová kolitída alebo pyréza.
AIDS spôsobuje infekcia T lymfocytov vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Boli identifikované najmenej tri typy alebo kmene HIV, t. j. HIV-1, H1V-2 a HIV-3. Ako následok HIV inľekcie T-bunky sprostredkujúce imunitu sú poškodené a infikovaní jedinci prejavujú silné príležitostné infekcie a/alebo neobvyklé neoplazmy. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T lymfocytu. Iné vírusy, ako napríklad HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po aktivácii T-bunky a tak tvorba vírusového proteínu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná takouto aktiváciou T-bunky. Len čo je T lymfocyt infikovaný s HIV, je T lymfocyt nútený udržiavať sa v aktivovanom stave, aby umožnil prejavenie HIV génu a/alebo replikáciu HIV. Monokíny, zvlášť TNF sú zahrnuté v akti vovanými T bunkami sprostredkovanom prejavení HIV proteínu a/alebo replikácie vírusu tým, že má úlohu pri udržiavaní aktivácie T lymfocytu. Preto interferencia s aktivitou monokínu, rovnako ako inhibícia tvorby monokínu, zvlášť TNF, u HIV infikovaných jedincov, pomáha obmedzeniu aktivácie T bunky a tým znižovaniu rozvoja HIV infekčnosti na skôr neinfikované bunky, čo spôsobí spomalenie alebo elimináciu rozvoja imunitnej disfiinkcie spôsobenej HIV infekciou. Zistilo sa tiež, že monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako napríklad Kuppferove a glialné bunky, sú zahrnuté v udržiavaní HIV infekcie. Tieto bunky, podobne ako T-bunky, sú cieľmi pre vírusovú replikáciu a hladina vírusovej replikácie je závislá od aktívneho stavu buniek, [pozri Rosenberg a spol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Zistilo sa, že monokíny, ako napríklad TNF, aktivujú replikáciu HIV v monocytoch a/alebo makrofágoch [pozri Poli a spol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782 až 784 (1990)], preto inhibícia tvorby monokínu alebo jeho aktivity pomáha obmedziť rozvoj HIV, ako to bolo uvedené pre T-bunky.
Zistilo sa tiež, že TNF má viaceré úlohy pri iných vírusových infekciách, ako napríklad cytomegalovinisom (CMV), vírusom chrípky a vírusom herpesu z podobných dôvodov ako sú už uvedené dôvody.
Interleukín-8 (IL-8) je chemotaktický faktor prvýkrát identifikovaný a charakterizovaný v roku 1987. IL-8 je tvorený viacerými bunkovými typmi, zahŕňajúc mononukleárne bunky, fibroblasty, endotelové bunky a keratínocyty. Jeho tvorba z endotelových buniek je indukovaná IL-1, TNF alebo lipopolysacharidom (LPS). Bolo preukázané, že ľudský IL-8 pôsobí na neutrofily myši, morčaťa, potkana a králika. Na označenie IL-8 sa použilo viacero rôznych mien, ako napríklad neutrofilný atraktantný/aktivačný proteín-1 (NAP-1), monocyt získaný z neutrofilného chemotaktického faktora (MDNCF), neutrofilný aktivačný faktor (NAF), a chemotaktický faktor T-bunkových lymfocytov.
IL-8 stimuluje početné funkcie in vitro. Bolo preukázané, že má chemoatraktantné vlastnosti pre neutrofily, T-lymfocyty a bazofily. Okrem toho indukuje uvoľnenie histamínu z bazofílov u normálnych aj atopických jedincov, ako aj uvoľnenie lyzozomálneho enzýmu a respiračné zlyhanie spôsobené neutrofimi. Bolo tiež preukázané, že IL-8 zvyšuje povrchovú tvorbu Mac- l(CDllb/CD18)na neutrofiloch bez de novo syntézy proteínu, to môže prispieť k rastu adhézie neutrofilov na vaskuláme endotelové bunky. Mnohé choroby sú charakterizované masívnou infiltráciou neutrofílov. Stavy spojené so zvýšenou tvorbou IL-8 (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofílov do zapáleného miesta), by sa mali zlepšovať látkami, ktoré potláčajú tvorbu IL-8.
IL-1 a TNF pôsobia na široký rozsah buniek a tkanív a tieto cytokíny, ako aj iné z leukocytov získané cytokíny, sú dôležité a kritické zápalové mediátory širokého spektra chorobných stavov. Inhibícia týchto cytokínov je užitočná na riadenie, znižovanie a zmiernenie mnohých z týchto chorobných stavov.
V tejto oblasti zostáva potreba vývoja látok, ktoré sú protizápalovými liečivami potláčajúcimi cytokíny, t. j. látok, ktoré sú schopné inhibovať cytokíny, ako napríklad IL-1, IL-6, IL-8 a TNF.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových látok so vzorcom (I) a farmaceutických zmesí obsahujúcich látku so vzorcom (I) a farmaceutický prijateľné zried’ovadlo alebo nosič.
SK 282342 Β6
Vynález sa tiež týka spôsobu inibovania cytokínov a liečenia cytokínom sprostredkovanej choroby u chorých cicavcov, ktoré zahŕňa podávanie účinného množstva látky so vzorcom (I) týmto cicavcom.
Vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby IL-1 u choiých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva látky so vzorcom (I) týmto cicavcom.
Vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby IL-8 u chorých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva látky so vzorcom (I) týmto cicavcom.
Vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby TNF u chorých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva látky so vzorcom (I) týmto cicavcom.
Podľa toho tento vynález poskytuje látku vzorca (I):
R1 je pyrid-4-yl, pyrimidin-4-yl, chinol-4-yl, izochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých je každý nezávisle vybratý z Cj_4alkylu, halogénu, hydroxylu, CMalkoxylu, CMalkyltio skupiny, CMalkylsulfinyl skupiny, CH2OR12, NRl0R20 alebo n-heterocyklylový kruh, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR15;
R4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-ylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybratý, a ktorým pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo 6-naň-2-yl je halogén, kyano skupina, nitro skupina, -C(Z)NR7R17, -QZ/DR16, -(CR'^^COR12, -SR5, -SOR5, OR12, halogénom substituovaný Cwalkyl, CMalkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CRl0R20)nNR10R20 a ktoiý pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano skupina, -C(Z)NRI3R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m-COR3, -S(O)„R3, -OR3, halogénom substituovaný CMalkyl, CMalkyl, -(CR10R20)mNRl<>C(Z)R3, -NR'^ÍOjmR8, -NR'^OyMR’R17, -ZQZ)R3 alebo -(CRl0R20)mNR13R14;
R2 je Ci.I0alkyl N3, -(CR10R20)nOR9, heterocyklický kruh vybraný zpyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu, heterocyklyl C .ij-alkylový kruh vybraný z pyrolidínu Cj.joalkyl, piperidínu Cj-ioalkyl, piperazínu Cj.joalkyl, morfolínu Ci_iOalkyl, tetrahydrupyránu C|.10alkyl alebo imidazolidínu Cj.joalkyl; C].10alkyl, halogénom substituovaný Cj.joalkyl, C2.10alkenyl, C2.ioalkinyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl Cj.joalkyl, C5.7cyldoalkenyl, C5.7cykloalkenyl Cj.joalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Cj.joalkylový kruh vybraný z fenyl C|.10alkylu alebo naftyl C|.10alkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolínu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, midazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl Cj.joalkylový kruh vybraný z pyrol Cj.ioalkylu, pyrazol Cj.loalkylu, furán Cj.10alkylu, tiofén C|.1()alkylu, chinolin Cj.10alkylu, izochinolín Cj.10alkylu, chinazolín Cj.ioalkylu, pyridín C].10alkylu, pyrimidín C|.iOalkylu, oxazol Cj.10alkylu, tiazol Ci.10alkylu, tiadiazol Ci.ioalkylu, triazol Ci.10alkylu, midazol C|.|Oalkylu alebo benzimidazol Cj.10alkylu; (CR^R^OR11, (CR^R^S/O^R18, (CR^R^NnSÍOfeR18, (CR10R2á)IlNR,3Rl4) (CR’^NOj, (CR^YnCN, (CR'^YsOjR18, (CRl0R20)nS(O)mNR13R14, (0^¾20)^)^1. (CR10R2!>)nOC(Z)R11, (CR'^qZjOR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR,1OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)NR1', (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)„N(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR11, (CR10R20)nq=NORs)R11, (CR’°R20)„NR10C(=NOR19)NR13R'4, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CRl0R20)„NR10C(Z)OR'0, 5-(R18)-l,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklický a heterocyklický alkylový kruh môže byť voliteľne substituovaný;
n je celé číslo s hodnotou od 1 do 10; n' je O alebo celé číslo s hodnotou od 1 do 10; m je 0 alebo celé číslo s hodnotou 1 alebo 2;
Z je kyslík alebo síra;
m' je 1 alebo 2;
R3 je R8 alebo heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperzínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; alebo heterocyklyl Cj.joalkylový kruh vybraný z pyrolidín Cj.ioalkylu, piperidín Cj.ioalkylu, piperzín Cj.l0alkylu, morfolín Cj.10alkylu, tetrahydropyrán Cj.10alkylu alebo imidazolidín Cj.|Oalkylu;
R5 je vodík, Cj.4alkyl, C2.4alkenyl, C2Jalkinyl alebo NR7R17, vylučujúc skupiny -SR5, ktorá je -SNR7R17 a -SOR5, ktorá je -SOII;
R6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, Cj.joalkyl, C3.7cykloalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Cj.4alkylový kruh vybraný z fenyl Cj.4alkylu alebo naftyl Cj.4alkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl Cj.joalkylový kruh vybraný z pyrol Cj.joalkylu, pyrazol Cj.10alkylu, furán Cj.joalkylu, tiofén Cj.joalkylu, chinolin Cj.jOalkylu, izochinolín Cj.joalkylu, chinazolinyl Cj.joalkylu, pyridín Cj.joalkylu, pyrimidín Cj.joalkylu, oxazol Cj.joalkylu, tiazol Cj.joalkylu, tiadiazol Cj.joalkylu, triazol Cj.joalkylu, imidazol Cj.joalkylu alebo benzimidazol Cj.joalkylu; heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklický Cj.joalkylový kruh vybraný z pyrolidín Cj.joalkylu, piperidín Cj.joalkylu, piperazín Cj.joalkylu, morfolín Cj.joalkylu, tetrahydropyrán Cj.joalkylu alebo imidazolidín Cj.10alkylu; aroyl alebo Cj.j0alkanoyl;
R7 a R17 sú nezávisle vybraté z vodíka alebo C,^alkylu, alebo R7 a R17 spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR15;
R8 je Cl lOalkyl, halogénom substituovaný Cj.10alkyl, C2.10alkenyl, C2.jOalkinyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkenyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Cj.10alkylový kruh vybraný z fenyl Ct.10alkylu alebo naftyl Cj.ioalkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl Cj.joalkylový kruh vybraný z pyrol Cj.joalkylu, pyrazol Cj.joalkylu, furán Cj.joalkylu, tiofén Cj.joalkylu, chinolin Cj.10alkylu, izochinolín Cj.joalkylu, chinazolinyl Cj.10alkylu, pyridín Cj.joalkylu, pyrimidín Cj.joalkylu, oxazol Cj.10alkylu, tiazol Cj.j0-alkylu, tiadiazol Cj.joalkylu, triazol Cj.joalkylu, imidazol C j jOalkylu alebo benzimidazol Cj.joalkylu; (CR10R^nOR, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR,0R20)„NHS(O)2R18, (CR10R2t>)nNR13R14, kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môže byť voliteľne substituovaný;
R9 je vodík, -C(Z)Rn alebo voliteľne substituovaný Cj.jo-alkyl, S(O)2R18, voliteľne substituovaný arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; alebo voliteľne substituovaný aryl Cj.4alkylový kruh vybraný z fenyl Cj.4alkylu alebo naftyl Cj.4alkylu;
R10 a R20 sú nezávisle vybraté z vodíka alebo C,.4alkylu;
SK 282342 Β6
R” je vodík, Cbl0alkyl, C3.7cykloalkyl, heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklyl C|.l0alkylový kruh vybraný z pyrolidín Ci_iOalkylu, piperidín Ci.ioalkylu, piperazín Cb]calkylu, morfolín Cbloalkylu, tetrahydropyrán C^oalkylu alebo imidazolidín C^oalkylu; arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu, aryl Cb]0alkylový kruh vybraný z fenyl Cb4alkylu alebo naftyl CMalkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolinu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; alebo heteroaryl Ci.|Oalkylový kruh vybraný z pyrol C^oalkylu, pyrazol Cj.ioalkylu, furán C].ioalkylu, tiofén Cbloalkylu, chinolín Ct.joalkylu, izochinolín Ci.10alkylu, chinazolinyl CbiOalkylu, pyridín C|.10alkylu, pyrimidín Cj.ioalkylu, oxazol C|.10alkylu, tiazol C|.10alkylu, tiadiazol C,.10alkylu, triazol Cbloalkylu, imidazol Cj.Kjalkylu alebo benzimidazol Ci ioalkylu;
R12 je vodík alebo R16;
R13 a R14 je každý nezávisle vybratý z vodíka alebo voliteľne substituovaného Ci 4alkylu, voliteľne substituovaného arylového kruhu vybraného z fenylu alebo naftylu; alebo voliteľne substituovaného aryl Cb4alkylového kruhu vybraného z fenyl C,_4alkylu alebo naftyl Cb4alkylu; alebo spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, ktoiý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR5;
R15 je R'° alebo C(Z)-CMalkyl;
R16 je C^alkyl, halogénom substituovaný Cb4alkyl alebo C3.7cykloalkyl;
R18 je Ct.ioalkyl, C3.7cykloalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu, aryl C].10alkylový kruh vybraný z fenyl Cj.joalkylu alebo naftyl Ci.10alkylu; heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklyl Ci.|0alkylový kruh vybraný z pyrolidín CMOalkylu, piperidín Ct.10alkylu, piperazín C].10alkylu, morfolín Cb|Oalkylu, tetrahydropyrán Ci.1()alkylu alebo imidazolidín C^oalkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolinu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; alebo heteroaryl Cbloalkylový kruh vybraný z pyrol Cblualkylu, pyrazol Cpjoalkylu, furán Cj.ioalkylu, tiofén C^oalkylu, chinolín Cbioalkylu, izochinolín C,.10alkylu, chinazolinyl C|.toalkylu, pyridín C|_10alkylu, pyrimidín Cuoalkylu, oxazol Ci.10alkylu, tiazol Cj.^alkylu, tiadiazol Cbloalkylu, triazol Cbloalkylu, imidazol C,.19alkylu alebo benzimidazol Cbloalkylu;
R15je vodík, kyano skupina, Cb4alkyl, C3_7cykloalkyl alebo arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Nové látky so vzorcom (I) sa môžu tiež použiť v spojení s veterinárnym liečením cicavcov, iných ako ľudia, ktoré potrebujú inhibíciu cytokínu alebo inhibíciu jeho tvorby. Zvlášť, na liečenie cytokínom sprostredkovaných chorôb, terapeuticky alebo profylaktický, pri zvieratách zahŕňa také chorobné stavy ako sú uvedené v tomto dokumente v časti Metódy liečenia, ale najmä vírusové infekcie. Príklady takých vírusov zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, lentivírusové infekcie, ako sú napríklad vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus alebo maedi vírus, retrovírusové infekcie, ako sú napríklad, ale neobmedzuje sa na ne, vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek (FIV), vírus imunitnej nedostatočnosti hovädzieho dobytka alebo vírus imunitnej nedostatočnosti psov alebo iné retrovírusové infekcie.
Vo vzorci (I) vhodné R1 skupiny zahŕňajú 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-izochinolinyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, z ktorých 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl a 4-chinolyl sú výhodné. Výhodnejší je voliteľne substituovaný 4-pyrimidinyl a voliteľne substituovaný 4-pyridyl, a najvýhodnejší je voliteľne substituovaný 4-pyrimidinylový kruh.
Vhodné substituenty pre R1 heteroarylové kruhy sú CMalkyl, halogén, OH, Cb4alkoxyl, C,.4alkyltio skupina, C,.4alkylsulfinyl skupina, CH2OR12, NR10R20 alebo N-heterocyklylový kruh, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR15. Výhodným substituentom pre všetky R1 skupiny je Cb4alkyl, zvlášť metyl, a NR’°R20, kde výhodne R10 a R20 sú vodíky alebo metyly, výhodnejšie sú R10 a R20 vodíky. Výhodnejším substituentom je skupina NR10R20. Výhodné umiestnenie substituentu R1 na kruhu pre 4-pyridyl derivát je v polohe 2, ako napríklad 2-metyl-4-pyridyl. Výhodné umiestnenie na 4-pyrimidyle je tiež v polohe 2, ako napríklad 2-metylpyrimidín alebo 2-aminopyrimidín.
R4 je vhodne fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi. Výhodnejšie je R4 fenylový alebo naftylový kruh. Vhodnými substituentmi pre R4, keď je to 4-fenylová, 4-naft-l-ylová, 5-naft-2-ylová alebo 6-naft-2-ylová skupina, sú jeden alebo dva substituenty, z ktorých každý je vybratý nezávisle z halogénu, -SR5, -SOR5, -OR6, CF3 alebo -(CR10R2°)mNRloR2<) a pre iné polohy substitúcie na týchto kruhoch je výhodným substituentom halogén, -S(O)raR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR*°C(Z)R3 a -NRl0S(O)mR3. Výhodné substituenty pre polohu 4 vo fenyle a naft-l-yle a pre polohu 5 v naft-2-yle zahŕňajú halogén, zvlášť fluór a chlór a -SR5 a -SOR5, kde R5 je výhodne Ci-2 alkyl, výhodnejšie metyl; z ktorých fluór a chlór sú výhodnejšie, a najvýhodnejší je fluór. Výhodné substituenty pre polohu 3 vo fenylovom a naft-l-ylovom kruhu zahŕňajú halogén, zvlášť fluór a chlór; -OR3, zvlášť C^alkoxyl; CF3, NRl0R20, ako napríklad amino skupina; -NR10C(Z)R3, zvlášť NHCO(CMoalkyl); NR^SfO)^8, zvlášť-NHSO2(C1.I0alkyl), a -SR3 a -SOR3, kde R3 je výhodne Ci_2 alkyl, výhodnejšie metyl. Ak fenylový kruh je disubstituovaný, sú to výhodne dve nezávislé halogénové skupiny, ako napríklad fluór a chlór, výhodne dichlór a výhodnejšie v polohe 3,4.
Výhodne je R4 skupinou nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina. Výhodnejšie je R4 fenyl alebo fenyl substituovaný v polohe 4 s fluórom a/alebo substituovaný v polohe 3 s fluórom, chlórom, C].4alkoxylom, metánsulfónamidom alebo acetamidom, alebo R4 je fenyl disubstituovaný v polohe 3,4 s chlórom alebo fluórom, výhodnejšie s chlórom. Najvýhodnejšie je R4 4-fluórfenyl.
Vhodným Z vo vzorci (I) je kyslík.
R2 je vhodne C^oalkyl N3, -(CR,0R20)„OR5, heterocyklyl, hetrocyklyl Cj.ioalkyl, Cbloalkyl, halogénom substituovaný Cuoalkyl, C2_i0alkenyl, C2_ioalkinyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl Cuoalkyl, Cs.jcykloalkenyl, C5.7cykloalkenyl Cbloalkyl, aryl, aryl C^oalkyl, heteroaryl, heteroaryl C,.10alkyl, (CR'°R20)nOR, (CR10R2C)nS(O)mR18, (CR,0R20)„NHS(O)2R's, (CR10R20)nNR13R14, (CR^R^O* (CR’^CN, (CR,ttR2VO2R18, (CR10R2(>)í1S(O)itfNR13R14 (CR'^QZjR, (CR10R20JnOC(Z)R ', (CR'^CXZjOR1’, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R25„C(Z)NROR5 (CR10R20)„NR10C(Z)NR. (CR1OR2OX,NRIOC(Z)NR13RI4„ (0^^^(0R6)C(Z)NR13R14, (CRlftR2o)riN(OR6)C(Z)NR, (CR'^^C(=NOR6)R11, (CR10R20)„NR10C(=NOR19)NR'3R'4) (CR’°R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNRl0C(Z)NR13R14, (CR'°
R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-l,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 4-(R12)-5-(Rl8R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklická a heterocyklická alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná; kde n je celé číslo s hodnotou od 1 do 10; m je 0 alebo celé číslo s hodnotou 1 alebo 2;
n'je 0 alebo celé číslo s hodnotou od 1 do 10; m'je 1 alebo 2. n je výhodne 1 až 4.
Výhodne je R2 voliteľne substituovaný heterocyklylový kruh a voliteľne substituovaný heterocyklyl Ci.iOalkyl, voliteľne substituovaný Cj.ioalkyl, voliteľne substituovaný C3.7cykloalkyl, voliteľne substituovaný C3.7cykloalkyl Q.ioalkyl, (Οΐ’^ίχζχ)^1 skupina, (CR,oR2X\R'3R14, (CRl0R)nNHS(O)2R18, (CR'^jnSÍO)^18, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl Ci.iOalkyl, skupina (CR'VjnOR11, (CR10R20)„C(Z)R11 alebo (CR^R^^NOR^R11.
Výhodnejšie je R2 voliteľne substituovaný heterocyklylový kruh, a voliteľne substituovaný heterocyklyl C).)oalkyl, voliteľne substituovaný aryl, skupina (CR10-R20)„NR13R14 alebo (CR10R20)nC(Z)OR11.
Ak R2 je voliteľne substituovaný heterocyklyl, kruhom je výhodne morfolíno, pyrolidinylová alebo piperidinyiová skupina. Ak kruh je voliteľne substituovaný, substituenty môžu byť naviazané na voľný dusík, ako napríklad v piperidinylovej skupine alebo pyrolový kruh, alebo na kruh samotný. Kruh je výhodne piperidínový alebo pyrolový, výhodnejšie piperidínový. Heterocyklylový kruh môže byť voliteľne substituovaný jeden až štyrikrát nezávisle halogénom; C1.4alkylom; arylom, ako je napríklad fenyl; arylalkylom, ako je napríklad benzyl - kde aryl alebo arylalkylové skupiny samotné môžu byť voliteľne substituované (ako v definičnom odseku uvedenom nižšie); C(O)ORH, ako napríklad C(O)CMalkyl alebo C(O)OH skupiny; C(O)H; C(O)CMalkyl, hydroxy substituovaný CMalkyl, CMalkoxyl, S(O)mCU4alkyl (kde m je 0,1 alebo 2), NR10R20 (kde R10 a R20 sú nezávisle vodík alebo CMalkyl).
Ak kruhom je piperidín, výhodne je kruh naviazaný na imidazol v polohe 4 a substituenty sú priamo na dostupnom dusíku, t. j. l-formyl-4-piperidín, l-benzyl-4-piperidín, 1-metyl-4-piperidín, 1 -eloxykarbonyl-4-piperidín. Ak kruh je substituovaný alkylovou skupinou a kruh je naviazaný v polohe 4, je výhodne substituovaný v polohe 2 alebo 6 alebo v oboch, ako napríklad 2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidín. Podobne ak kruhom je pyrol, kruh je naviazaný na imidazol v polohe 3 a substituenty sú tiež priamo na dostupnom dusíku.
Keď R2 je voliteľne substituovaná heterocyklyl C1.10alkylová skupina, kruhom je výhodne morfolíno, pyrolidinylová alebo piperidinyiová skupina. Táto alkylová skupina je výhodne od 1 do 4, výhodnejšie 3 alebo 4, a najvýhodnejšie 3, ako napríklad propylová skupina. Výhodné heterocyklické alkylové skupiny zahŕňajú, ale nie sú nimi obmedzené, morfolínoetylovú, morfolínopropylovú, pyrolidynylpropylovú a piperidinylpropylovú skupinu. Heterocyklický kruh je tu tiež voliteľne substituovaný podobným spôsobom, ako je naznačené pre priame naviazanie na heterocyklyl.
Keď R2 je voliteľne substituovaný C3.7cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3.7cykloalkyl C].)oalkyl, cykloalkylovou skupinou je výhodne C5 až C6 kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný 1 alebo viackrát nezávisle halogénom, ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxylom, C^^alkoxylom, ako je napríklad metoxyl alebo etoxyl; S(0)m alkylom, kde m je 0, 1 alebo 2, ako je napríklad metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono- a di-substituovanou amino skupinou, ako je naprí klad NR7R17 skupina; alebo kde NR7R17 môže cyklizovať spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoriť 5 až 7 členný kruh, ktorý voliteľne zahŕňa ďalší heteroatóm vybratý z O/N/S; Ci.|Oalkyl, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo terc.butyl; halogénom substituovaný alkyl, ako je napríklad CF3; hydroxylom substituovaný Cvioalkyl; C(Ó)OR”, ako je napríklad voľná kyselina alebo metylesterový derivát; voliteľne substituovaný aryl, ako je napríklad fenyl; voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je napríklad benzyl alebo fenetyl; a ďalej kde tieto arylové skupiny tiež môžu byť substituované jeden alebo dva razy halogénom; hydroxylom; Cj.ioalkoxylom; S(O)m alkylom; amino, mono- a di-substituovanou amino skupinou, ako je napríklad NR7R17 skupina; alkylom alebo halogénom substituovaným alkylom.
Ak R2 je (CRl0R20)nNRl3R14, R13 a R14 sú ako je definované vo vzorci (I), to jest R13 a R14 sú nezávisle vybraté z vodíka, voliteľne substituovaného Ci.iOalkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl Cb4alkylu, alebo spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklický kruh z 5 až 7 členov, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR9. Je zrejmé, že v niektorých prípadoch to môže poskytnúť rovnaké skupiny ako zmienená heterocyklická Ct.|Oalkylová skupina, ktorá je tiež vhodným R2 substituentom. Výhodne sú R13 a R14 nezávisle vodík, Cwalkyl, výhodne metyl alebo benzyl. Hodnota n je výhodne 1 až 4, výhodnejšie 3 alebo 4, a najvýhodnejšie 3, ako napríklad v propylovej skupine. Výhodné skupiny zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na ne, aminopropyl, (N-metyl-N-benzyl)aminopropyl, (N-fenylmetyl)-amino-l -propyl alebo dietylaminopropyl.
Ak R2 je skupina (CR10R20)nC(Z)OR11, R11 je vhodne vodík, CMalkyl, zvlášť metyl. Hodnota n je výhodne 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako napríklad v etylovej alebo v propylovej skupine. Výhodné skupiny zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na ne, karboxymety 1-1 -butyl, karboxy-1-propyl alebo 2-acetoxyetyl.
Ak R2 je skupina (CRl0R20)„S(O)mR18, m je 0, 1 alebo 2, R18 je výhodne aryl, zvlášť fenyl alebo Ci.I0alkyl, zvlášť metyl. Hodnota n je výhodne 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako napríklad v etylovej alebo v propylovej skupine.
Ak R2 je skupina (CR^R^jnOR11, R11 je vhodne vodík, aryl, zvlášť fenyl alebo Cuoalkyl, zvlášť metyl alebo etyl. Hodnota n je výhodne 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako napríklad v etylovej alebo v propylovej skupine.
Ak R2 je skupina (CR^R^HSÍO^R18, R18 je výhodne alkyl, zvlášť metyl. Hodnota n je výhodne 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako napríklad v etylovej alebo v propylovej skupine.
Ak R2 je voliteľne substituovaný aryl, arylom je výhodne fenyl. Arylový kruh môže byť voliteľne substituovaný jeden alebo viackrát, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybratými z CMalkylu, halogénu, zvlášť fluóru alebo chlóru, (CR'^OR11, (CR10R2<))tNR10R20, zvlášť amino alebo mono-, alebo dialkylamino(CR'°R20)t-S(O)mR18, kde m je 0, 1 alebo 2; -SH-, (CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 (ako je napríklad -NHCOÍCMoalkyl)); -NR*°S(O)mR8 (ako napríklad -NHSO2(C1.10alkyl); t je 0 alebo celé číslo od 1 do 4. Výhodne je fenyl substituovaný v polohe 3 alebo 4 skupinou -(CR10R20),S(O)mR18 a R18 je výhodne CMoalkyl, zvlášť metyl.
Ak R2 je voliteľne substituovaná heteroarylová alebo heteroarylalkylová skupina, kruh môže byť voliteľne substituovaný jeden alebo viackrát, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybratými z C].4alkylu, ha
SK 282342 Β6 logénu, zvlášť fluóru alebo chlóru, (CR10R20)tORn, (CRl0R2°)tNR1()R20, zvlášť amino alebo mono-, alebo dialkylamino-(CR10R20)tS(O)rnR18, kde m je 0, 1 alebo 2; -SH-, -(CR10R20)„NRl3R'4, -NR10C(Z)R3 (ako je napríklad -NHCOÍCnoalkyl)); -NR10S(O)mR8 (ako je napríklad -NHS02(Ci.ioalkyl); t je O alebo celé číslo od 1 do 4.
Odborník v danej oblasti môže ľahko poznať, že ak R2 je (CRl0R20)nOC(Z)R11 alebo -(CR'°R20)„OC(Z)NRI3R14 skupina, alebo akákoľvek podobná substituovaná skupina, že n je výhodne najmenej 2, čo dovoľuje syntézu stabilných látok.
Výhodne je R2 CMalkyl (rozvetvený alebo nerozvetvený), zvlášť metyl, metyltiopropyl, metylsulfmylpropyl, aminopropyl, N-metyl-N-benzylaminopropylová skupina, dietylaminopropyl, cyklopropylmetyí, morfolinylbutyl, morfolinylpropyl, morfolinyletyl, piperidín alebo substituovaný piperidín.
Výhodnejšie je R2 metyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, n-propyl, metyltiopropyl alebo metylsulfmylpropyl, morfolinylpropyl, morfolinylbutyl, fenyl substituovaný halogénom, tioalkylom alebo sulfinylalkylom, ako je napríklad metyltio, metylsulfmylová alebo metylsulfonylová skupina; piperidinyl, l-formyl-4-piperidín, l-benzyl-4-piperidín, 1-metyl-4-piperidín alebo l-etoxykarbonyl-4-piperidín.
Vo všetkých prípadoch v tomto dokumente, kde je alkenylová alebo alkinylová skupina ako skupina substituentu, nenasýtená väzba, t. j. vinylénová alebo acetylénová väzba výhodne nie je priamo viazaná na dusík, kyslík alebo síru, napríklad v OR3 alebo v niektorých R2 skupinách.
Pojem „voliteľne substituovaný“, ako sa používa v tomto dokumente, ak nie je zvlášť definované, bude znamenať také skupiny ako halogén, napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxyl, hydroxylom substituovaný Cj.ioalkyl; C^oalkoxyl, ako je napríklad metoxyl alebo etoxyl; S(O)m alkyl, kde m je 0, 1 alebo 2, ako je napríklad metyltio, metylsulfmyl alebo metylsulfonyl; amino, monoa disubstituovanou amino skupina, ako je napríklad NR7R17 skupina; alebo kde NR7R17 môže cyklizovať spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoriť 5 až 7 členný kruh, ktorý voliteľne zahŕňa ďalší heteroatóm vybratý z O/N/S; C|. iOalkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkylová skupina, ako napríklad metyl, etyl, propyl izopropyl alebo terc.butyl atď, alebo cyklopropylmetyl; halogénom substituovaný C]_ioalkyl, ako je napríklad CF3; voliteľne substituovaný aryl, ako je napríklad fenyl, alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je napríklad benzyl alebo fenetyl, kde tieto arylové skupiny tiež môžu byť substituované jeden alebo dva razy halogénom; hydroxylom; hydroxysubstituovaným alkylom; Cj.ioalkoxylom; S(O)m alkylom; amino, mono- a disubstituovanou amino skupinou, ako je napríklad NR7R17 skupina; alkyl alebo CF3.
Vo výhodnej podskupine látok so vzorcom (I), R1 je 4-pyridyl, 2-alkyl-4-pyridyl, 4-chinolyl, 4-pyrimidinyl alebo 2-amino-4-pyrimidinyl; R2 je morfolinylpropyl, aminopropyl, piperidinyl, N-benzyl-4-piperidín alebo N-metyl-4-piperidín; a R4 je fenyl alebo fenyl substituovaný jeden alebo dva razy s fluórom, chlórom, C].4alkoxylom, -S(O)m alkylom, metánsulfónamido skupinou alebo acetamido skupinou.
Výhodné podskupiny látok so vzorcom (I) sú tie, kde R2 je iný ako metyl, ak R* je pyridyl a R4 je voliteľne substituovaný fenyl.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe odborníkom v tomto odbore a zahŕňajú zásadité soli anorganických a organických kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyse liny etánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny jablčnej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny jantárovej, kyseliny fúmarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny benzoovej, kyseliny salicylovej, kyseliny fenyloctovej a kyseliny mandlovej. Okrem toho, farmaceutický prijateľné soli látok so vzorcom (I) sa tiež môžu tvoriť s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad ak substituentová skupina zahŕňa karboxylovú skupinu. Vhodné farmaceutický prijateľné katióny sú dobre známe odborníkom a zahŕňajú katióny alkalických kovov, kovov alkalických zemín, amónium a kvartéme amóniové katióny.
Nasledujúce pojmy používané v tomto dokumente zodpovedajú:
- „Halogén“ alebo „halogény“, zahŕňa halogény: chlór, fluór, bróm a jód.
- .,C140alkyl“ alebo „alkyl“ - radikály s priamym aj rozvetveným reťazcom z 1 až 10 uhlíkových atómov, ak dĺžka reťazca nie je obmedzená inak, zahŕňajúc, ale neobmezujúc sa na ne, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek.butyl, izo-butyl, terc.butyl, n-pentyl a podobne.
- Pojem „cykloalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená cyklické radikály, výhodne z 3 až 8 uhlíkov, zahŕňajúc, ale neobmedzujúc sa na ne, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
- Pojem „cykloalkenyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená cyklické radikály, výhodne z 5 až 8 uhlíkov, ktoré majú najmenej jednu dvojitú väzbu zahŕňajúc, ale neobmedzujúc sa na ne, cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobne.
- Pojem „alkenyl“, ako sa používa v tomto dokumente, vo všetkých prípadoch znamená radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom z 2 až 10 uhlíkových atómov, ak dĺžka reťazca nie je obmedzená inak, zahŕňajúc, ale neobmedzujúc sa na ne, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobne.
- „Aryl“ - fenyl a naftyl.
- „Heteroaryl“ (vlastný alebo v akejkoľvek kombinácii, ako napríklad „heteroaryloxy“ alebo „heteroarylalkyl“) - 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, vybratých zo skupiny pozostávajúcej z N, O alebo S, ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, pyrol, pyrazol, furán, tiofén, chinolín, izochinolín, chinazolinyl, pyridín, pyrimidín, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol alebo benzimidazol.
- „Heterocyklický“ (vlastný alebo v akejkoľvek kombinácii, ako napríklad „heterocyklylalkyl“) - nasýtený alebo čiastočne nenasýtený 4 až 10 členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viaceré kruhy obsahujú jeden alebo viaceré heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z N, O alebo S, ako napríklad, ale bez obmedzenia na ne, pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tetrahydropyrán alebo imidazolidín.
Pojem „aralkyl“ alebo „heteroaralkyl“, alebo „heterocyklylalkyl“ sa tu používa na označenie Ci.4alkylu, ako je definovaný, naviazaného na aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu, ako je tiež definovaná v tomto dokumente, ak to nie je naznačené inak.
- „Sulfmyl“ - oxid S(O) zodpovedajúceho sulfidu, pojem „tio“ zodpovedá sulfidu a pojem sulfonyl zodpovedá úplne oxidovanej S(O)2 skupine.
- „Aroyl“ - C(O)Ar, kde Ar je fenyl, naftyl alebo arylalkylový derivát, tak ako je definovaný, takáto skupina zahŕňa, ale neobmedzuje sa na ne, benzyl a fenetyl.
- „Alkanoyl“ - C(O)Ci.i0alkyl, kde alkyl je podľa uvedenej definície.
Látky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viaceré asymetrické uhlíkové atómy a môžu existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Všetky tieto látky sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Látky so vzorcom (I) uvedené ako príklad zahŕňajú: l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol; l-(3-chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-azidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-aminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-metylsulfonamidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
- [3 -(N-fenylmety l)aminopropy 1] -4-(4-fluórfeny l)-5 -(4-pyridyljimidazol;
l-[3-(N-fenylmetyl-N-metyl)aminopropyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[3-(l-pyrolidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
l-(3-dietylaminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[3-(l-piperidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
l-[3-(metyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyljimidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3-metylsulíinylfenyl)-5-(4-pyridyljimidazol;
l-[3-(N-metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[3-(N-metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5 -(4-pyridyl)imidazol;
l-[4-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
l-[3-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-[3-(metylsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
l-[2-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[2-(metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
- [4-(4-morfol iny ljbuty 1] -4-(4-fluórfeny l)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-izopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-cyklopropylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-terc.butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(2,2-dietoxyetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-formylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-hydroxyiminylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-kyanometyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)imidazoí;
4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-chlórpyridm-4-yl)imidazol;
4-(4-fIuórfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyljimidazol;
l-(4-karboxymetyl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-(4-karboxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-(3-karboxymetyl)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-(3-karboxy)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfeny])-1 -(2-propyl)imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(cyklopropylmetyljimidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-karboxyetyl-4-piperidinyl)imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(4-piperidinyljimidazol;
l-metyl-4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-metyl-4-[3-(chlórfenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol;
l-metyl-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
l-metyl-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; (+/-)-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(metylsulfinyl]propyl]-5-(4-pyridinyljimidazol;
4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(metylsulfonyl]propyl]-5-(4-pyridinyljimidazol;
-(3-fenoxypropy l)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridiny l)imida7.ol; l-[3-(fenyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-chinolyl)-imidazol;
(+/-)-1 -(3-fenylsulfinylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyljitnidazol;
l-(3-etoxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(3-fenylsulfonylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
- [3 -(4-morfolinyl)propyl] -4-(3 -chlórfeny 1 )-5 -(4-pyridy 1)-imidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridyljimidazol;
4-[4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(pyrimid-2-ón-4-yl)imidazol;
4-(4-fluórfenyl)-5-[2-metyltio)-4-pyrimidyl]-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol;
4- (4-fluórfenyl)-5-[2-metylsulfinyl)-4-pyrimidyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol;
(E)-1 -(1 -propenyl)-4-(4-fluórfeny l)-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(2-propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
5- [2-N,N-dimetylamino)pyrimidm-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl] imidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol;
l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol;
l-(cyklopropylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
l-(cyklopropylmetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-5-(4-pyridinyljimidazol;
l-(cyklopropylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)-imidazol;
-[3 -(4-morfolinyl)propylJ -5-(4-pyridinyl)-4-(3,5 -bistrifluórmetylfenyljimidazol;
5-[4-(2-aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-1 -(2-karboxy-2,2-dimetyletyl)imidazol;
l-(l-formyl-4-piperidinyl)-4-(4-íluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fhiórfenyl)-1 -(1 -mety 1-4-piperidinyljimidazol;
l-(2,2-dimetyl-3-morfolin-4-yl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl) imidazol;
4- (4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-1 -(2-acetoxyetyl)imidazol;
5- (2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -benzylpyrolin-3-yl)imidazol;
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol.
Výhodné látky so vzorcom (I) zahŕňajú: 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1 -(4-N-morfolino-1 -propyljimidazol; 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-benzyl-4-piperidinyljimidazol; 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(4-piperidinyl)imidazol; 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -metyl-4-píperidinyljimidazol.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je látka 4-fenyl-5-(4-pyridyljimidazol. Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutická zmes, ktorá obsahuje nosič alebo zrieďovadlo a účinné množstvo 4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazolu. Ešte ďalším aspektom tohto vynálezu je nový spôsob liečenia cytokínom sprostredkovaného chorobného stavu u chorých cicavcov účinným množstvom 4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazolu.
Na účely tohto dokumentu dávkové rozsahy, podrobnosti prípravku a spôsoby výroby sú analogické ako pre látky so vzorcom (I).
Látky so vzorcom (I) sa môžu získať aplikovaním postupov syntézy, z ktorých niektoré sú ilustrované v schémach I a V. Syntéza uvedená v týchto schémach je aplikovateľná na výrobu látok so vzorcom (I), ktoré majú rôzne skupiny R1, R2 a R4, ktoré reagujú s použitím voliteľných substituentov, ktoré sú vhodne chránené na dosiahnutie kompatibility s tu načrtnutými reakciami. Následná deprotekcia v týchto prípadoch potom poskytuje látky všeobecne opísanej povahy. Len čo je založené imidazolové jadro, ďalšie látky so vzorcom (I) sa môžu pripraviť štandardnými technikami na interkonverziu funkčných skupín, ktoré sú v odbore dobre známe.
Napríklad: -C(O)NRI3R14 z -CO2CH3 zahrievaním za prítomnosti alebo bez prítomnosti katalytického kyanidu kovu, napríklad NaCN a HNR13R14 v CH3OH; -OC(O)R3 z OH napríklad s C1C(O)R3 v pyridíne; -NR10-C(S)NRl3R14 z -NHR10 s alkylizotiokyanátom alebo kyselinou tiokyanatou; NR6C(O)OR6 z -NHR6 s alkylchlórformiátom; -NR1<)C(O)NR,3R14 z -NHR10 opracovaním s izokyanátom, napríklad HN=C=O alebo R10N=C=O; -NR10-C(O)R8 z -NHR10 opracovaním s C1-C(O)R3 v pyridíne; -C(=NR10)NR”R14 z -C(NR13RI4)SR3 s H3NR3OAc' zahrievaním v alkohole; -C(NRl3R14)SR3 z -C(S)NR13R14 s R6-I v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne; -C(S)NR13R14 (kde R13 alebo R14 nie je vodík) z -C(S)NH2 s HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 z -C(=NR13R14)-SR3 s NH2CN zhrievaním v bezvodom alkohole, alternatívne z -C(=NH)-NR13R14 opracovaním s BrCN a NaOEt v EtOH; -NR10-C(=NCN)SR8 z -NHR10 opracovaním s (R8S)2C=NCN; -NR10SO2R3 z -NHR10 opracovaním s ClSO2R3 zahriatím v pyridíne; -NR10C(S)R3 z -NR10C(O)R8 opracovaním s Lawessonovým reagentom [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3,2,4,-ditiadifosfetán-2,4-disulfidj; -NR10SO2CF3 z -NHR6 s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej a bázou, kde R3, R6, R10, R13 a R14 sú podľa definície vo vzorci (I) v tomto dokumente.
Podľa schémy I sa látky so vzorcom (I) vhodne pripravia reagovaním látky so vzorcom (II) s látkou so vzorcom (III), kde p je 0, 1 alebo 2, R1, R2 a R4 sú podľa definície v tomto dokumente, alebo sú to prekurzory skupín R1, R2 a R4 a Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina, a potom je potrebné konvertovanie prekurzora R1, R2 a R4 na skupinu R1, R2 a R4.
Vhodným Ar je fenyl voliteľne substituovaný s Cl 4alkylom, CMalkoxylom alebo halogénom. Výhodne je Ar fenyl alebo 4-metylfcnyl. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri laboratórnej teplote alebo s chladením (napríklad -50 °C až 10 °C) v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, toluén alebo dimetoxyetán, v prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (DBU) alebo guanidínovej zásady, ako je napríklad l,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-én (TBD). Hodnota p je vhodne 0 alebo 2, výhodne je p 0, v tomto prípade medziprodukty so vzorcom (II) sú veľmi stabilné a schopné uskladnenia na veľmi dlhý čas.
Prekurzory skupín R1, R2 a R4 môžu byť iné ako skupiny R1, R2 a R4, a môžu byť interkonvertované aplikovaním štandardných techník na interkonverziu funkčných skupín. Napríklad látka so vzorcom (I), kde R2 je halogénom substituovaný Cj.^alkyl sa môže interkonvertovať na zodpovedajúci C1_llJalkylN3 derivát reagovaním s vhodnou azidovou soľou a potom, ak sa to požaduje, sa môže redukovať na zodpovedajúcu Ci_iOalkyl NH2 látku, ktorá zas môže reagovať s R18S(O)2X, kde X je halogén (napríklad chlór), a poskytnúť zodpovedajúcu C10alkyl NHS(O)2R18 látku.
Alternatívne môže látka so vzorcom (I), kde R2 je halogénom substituovaný Ci.ioalkyl, reagovať s amínom R13R14NH a poskytnúť zodpovedajúcu C|.1()alkylNR13R14 látku alebo môže reagovať so soľou alkalického kovu Ri8SH a poskytnúť zodpovedajúcu CMOalkyl SR18 látku.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje látky so vzorcom (II), ako sú definované v tomto dokumente s výhradou, že ak ArS(O)pje tozyl, potom R4 nie je nesubstituovaný fenyl.
Látky so vzorcom (II) v schéme I sa môžu pripraviť metódami Van Leusena a spol., JOC, 42, 1153 (1977). Napríklad látka so vzorcom (II) sa môže pripraviť dehydratovanim látky so vzorcom (IV), kde Ar, R4 a p sú podľa definície v tomto dokumente.
Vhodným dehydratačným reagentom je oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo tozylchlorid v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad trietylamín.
Látky so vzorcom (IV) sa môžu pripraviť reagovaním látky so vzorcom (V) R4CHO, kde R4 je podľa definície v tomto dokumente, s ArS(O)pH a formamidom za dehydratačných podmienok pri laboratórnej alebo zvýšenej teplote, napríklad 30 °C až 150 °C, výhodne pod refluxom, voliteľne v prítomnosti kyslého katalyzátora. Alternatívne sa môže použiť na miesto katalyzátora trietylsilylchlorid. Príklady kyslých katalyzátorov zahŕňajú kyselinu gáfor-10-sulfónovú, kyselinu p-toluén-sulfónovú, chlorovodík alebo kyselinu sírovú.
Látky so vzorcom (II), kde p je 2 sa tiež môžu pripraviť reagovaním za prítomnosti silnej zásady látky so vzorcom (VI) R4CH2NC s látkou so vzorcom (VII) ArSO2L', kde R4 a Ar sú podľa definície v tomto dokumente a Ľ je odchádzajúca skupina, ako je napríklad halogén, napríklad fluór. Vhodné silné zásady zahŕňajú alkyllitiové zlúčeniny, ako napríklad butyllítium alebo lítiumdiizopropylamid.
Látky so vzorcom (VI) sa môžu pripraviť reagovaním látky so vzorcom (VIII) R4CH2NH2 s alkylformiátom (napríklad s etylformiátom), čím poskytne medziproduktový amid, ktorý sa môže konvertovať na požadovaný izonitril reagovaním s dehydratačným reagentom, napríklad oxalylchloridom, oxychloridom fosforečným alebo tozylehloridom za prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad trietylamínu.
Alternatívne sa látka so vzorcom (VIII) môže konvertovať na látku so vzorcom (VI) reakciou s chloroformom a hydroxidom sodným vo vodnom dichlórmetáne za katalýzy fázového prenosu.
Látky so vzorcom (III) sa môžu pripraviť reagovaním látky so vzorcom R’CHO s primárnym amínom R2NH2.
Aminozlúčeniny so vzorcom (VIII) sú známe alebo sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich alkoholov, oxímov alebo amidov s použitím štandardných interkonverzií funkčných skupín.
V ďalšom spôsobe sa látky so vzorcom (I) môžu pripraviť spájaním vhodného derivátu látky so vzorcom (IX): r’ T 1IX|·’ kde T1 je vodík a T4 je R4 alebo alternatívne T1 je R1 a T4 je H, kde R1, R2 a R4 sú podľa definície v toto dokumente; (i) keď T1 je vodík, s vhodným derivátom heteroarylového kruhu R*H, za podmienok spájania kruhu, na naviazanie heteroarylového kruhu R1 na imidazolové jadro v polohe 5; (ii) keď T4 je vodík, s vhodným derivátom arylového kruhu R4H, za podmienok spájania kruhu, na naviazanie heteroarylového kruhu R4 na imidazolové jadro v polohe 4.
Takéto reakcie spájania aryl/heteroaryl sú odborníkom dobre známe. Všeobecne sa organokovové syntetické ekvivalenty aniónu jednej zložky spájajú s reaktívnym derivátom druhej zložky v prítomnosti vhodného katalyzátora. Aniónový ekvivalent sa môže vytvoriť buď z imidazolu so vzorcom (IX), v tom prípade aryl/heteroarylová látka poskytuje reaktívny derivát, alebo z aryl/heteroarylovej látky, v tom prípade poskytuje reaktívny derivát imidazol. Podľa toho vhodné deriváty látok so vzorcom (IX) alebo aryl/heteroaiylovými kruhmi zahŕňajú organokovové deriváty, ako napríklad deriváty organohorečnaté, organozinočnaté, organocínové a deriváty kyseliny boritej a vhodné reaktívne deriváty zahŕňajú deriváty bróm-, jód-, fluórsulfonátové a trifluórmetánsulfonátové. Vhodné postupy sú o písané v WO 91/19497, ktorej objavy sú v tomto dokumente zahrnuté odkazom.
Vhodné organohorečnaté a organozinočnaté deriváty látky so vzorcom (IX) môže reagovať s halogénovým, fluórsulfonátovým alebo trifluórmetánsulfonátovým derivátom heteroarylového alebo arylového kruhu, v prítomnosti katalyzátora spájania kruhu, napríklad katalyzátora paládia (0) alebo paládia(II), podľa postupu Kumadu a spol., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Vhodné katalyzátory zahŕňajú tetrakis-(trifenylfosfin)paládium a PdCl2[l ,4-bis-(difenylfosfino)-bután], voliteľne v prítomnosti chloridu lítneho a zásady, ako napríklad trietylamínu. Okrem toho sa tiež na spájanie arylového kruhu môže použiť nikelnatý katalyzátor, napríklad Ni(II)Cl2(l,2-bifenylfosfíno)etán, podľa postupu Pridgena, J. Org. Chem. 1982, 47, 4319. Vhodné reakčné rozpúšťadlá zahŕňajú hexametylfosforamid. Ak heteroarylovým kruhom je 4-pyridyl, vhodné deriváty zahŕňajú 4-bróm- a 4-jódpyridín a fluórsulfonátové a trifluórmetánsulfonátové estery 4-hydroxypyridínu. Podobne vhodné deriváty, pre ktoré arylový kruh je fenyl, zahŕňajú brómderiváty, fluórsulfonátové, trifluórmetánsulfonátové a výhodne jódderiváty. Vhodné organohorečnaté a organozinočnaté deriváty sa môžu získať opracovaním látky so vzorcom (IX) alebo jej bróm derivátu, s alkyllítiovou látkou, čím sa získa zodpovedajúci lítiový reagent deprotonáciou alebo transmetaláciou. Tento lítiový medziprodukt sa môže potom opracovať s prebytkom halogenidu horečnatého alebo zinočnatého, čím sa získa zodpovedajúci organokovový reagent.
Trialkylcínové deriváty látky so vzorcom (IX) sa môžu opracovať s bromidovým, fluórsulfonátovým, trifluórmetánsulfonátovým derivátom alebo výhodne jódderivátom zlúčeniny s arylovým alebo heteroarylovým kruhom, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, výhodne obsahujúci 10 % hmotnostných hexametylfosforamidu, v prítomnosti vhodného katalyzátora spájania, ako je napríklad katalyzátor paládia(0), napríklad tetrakis-(trifenylfosfm)paládium, podľa metódy opísanej Stilleom, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109. 5478, US patenty 4719218 a 5002942 alebo s použitím katalyzátora paládia(II) v prítomnosti chloridu lítneho, voliteľne s pridanou zásadou, ako napríklad trietylamínom, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid. Trialkylcínové deriváty sa môžu vhodne získať metaláciou zodpovedajúcej látky so vzorcom (IX) s lítiačným reagentom, ako je napríklad sek.butyllítium alebo n-butyllítium, v éterickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, alebo opracovaním brómderivátu zodpovedajúcej látky so vzorcom (IX) s alkyllítiom, po čom vždy nasleduje opracovanie halogenidom trialkylcínu. Alternatívne sa brómderivát látky so vzorcom (IX) môže opracovať s vhodnou heteroaiylovou alebo arylovou trialkylcínovou látkou v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad tetrakis-(trifenylfosfín)paládium, za podmienok podobných ako sú opísané podmienky.
Užitočné sú aj deriváty kyseliny boritej. Pretože vhodné deriváty látky so vzorcom (IX), ako sú napríklad bróm-, jód-, trifluórmetánsulfonátové a fluórsulfonátové deriváty môžu reagovať s heteroarylovou alebo arylovou kyselinou boritou v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je napríklad tetrakis-(trifenylfosfín)paládium, alebo PdCl2[l,4-bis-(difenylfosflno)bután], v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, za podmienok refluxu v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetoxyetán (pozri Fischer a Haviniga, Rec.Trav.Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 a Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Môžu sa tiež po užiť nevodné podmienky, napríklad rozpúšťadlo ako DMF, pri teplote okolo 100 °C v prítomnosti Pd(II) katalyzátora (pozri Thompson W. J. a spol., J. Org. Chem. 49, 5237, 1984). Vhodné deriváty kyseliny boritej sa môžu pripraviť opracovaním horčíkových alebo lítiových derivátov s trialkylborátovým esterom, ako napríklad trietyl, tri-izo-propyl alebo tributylborát, podľa štandardných postupov.
Ľahko možno pochopiť, že v takýchto reakciách spájania sa musí venovať patričná pozornosť vzhľadom na funkčné skupiny prítomné v látke so vzorcom (IX). Všeobecne sa teda amino substituenty a sírne substituenty nemajú oxidovať alebo sa majú chrániť.
Látky so vzorcom (IX) sú imidazoly a môžu sa získať akýmikoľvek v tomto dokumente skôr uvedenými postupmi opísanými na prípravu látok so vzorcom (I). Zvlášť a-halogén-ketón a iné vhodné aktivované ketóny R4COCH2Hal (pre látky so vzorcom (IX), v ktorých T1 je vodík) alebo R’COCH2Hal (pre látky so vzorcom (IX), v ktorých T4 je vodík), môžu reagovať s amidom so vzorcom R2NHC=NH, kde R2 jc podľa definície vo vzorci (I), alebo jeho soľou v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, pri mierne zvýšenej teplote, a ak je to potrebné v prítomnosti vhodného kondenzačného reagentu, ako je napríklad zásada. Príprava vhodných α-halogénovaných ketónov je opísaná v WO 91/19497. Vhodné reaktívne estery zahŕňajú estery silných organických kyselín, ako napríklad nižší alkán-sulfónová kyselina a arylsulfónová kyselina, napríklad kyselina metán- alebo p-toluén-sulfónová. Ako soľ sa výhodne používa amidín, vhodne hydrochloridová soľ, ktorá sa môže konvertovať na voľný amidín in situ použitím dvojfázového systému, v ktorom reaktívny ester je v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, a soľ je vo vodnej fáze, do ktorej sa sa pomaly pridáva roztok vodnej zásady v dimolámom množstve za prudkého miešania. Vhodné amidíny sa môžu získať štandardnými metódami, pozri napríklad Garigipati R., TetrahedromLetters, 190,31,1989.
Látky so vzorcom (I) sa tiež môžu pripraviť spôsobom, ktoiý zahŕňa reagovanie látky so vzorcom (IX), kde T1 je vodík, s N-acylheteroarylovou soľou podľa metódy opísanej v US patente 4 803 279, US patente 4 719 218 a US patente 5 002 942, čím sa poskytne medziprodukt, v ktorom heteroarylový kruh je naviazaný na imidazolové jadro a je prítomný ako jeho 1,4-dihydroderivát, a tento medziprodukt sa môže potom podrobiť oxidačným deacylačným podmienkam (schéma II). Heteroarylová soľ, napríklad pyridíniová soľ, môže byť buď hotová, alebo výhodnejšie pripravená in situ pridaním substituovaného karbonylového halogenidu (ako napríklad acylhalogenidu, aroylhalogenidu, arylalkylhalogénformiátového esteru alebo výhodne alkylhalogénformiátového esteru, ako je napríklad acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchlórformiát alebo výhodne etylchlórformiát) do roztoku látky so vzorcom (IX) v heteroarylovej látke R‘H alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, do ktorého sa už pridala heteroarylová látka. Vhodné deacylačné a oxidačné podmienky sú opísané v US patentoch č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, ktorých odkazy sú v tomto dokumente včlenené odkazom ako celok. Vhodné oxidačné systémy zahŕňajú síru v inertnom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi, ako je napríklad dekalín, dekalín a dietylénglykoldimetyléter, 4-propyltoluén, xylén alebo 1,3,5-trimetylbenzén, za pod mienok refluxu alebo výhodne terc.butoxid draselný v terc.butanole so suchým vzduchom alebo kyslíkom.
Schéma II
R’
V ďalšom spôsobe, ilustrovanom schémou III, sa látky so vzorcom (I) môžu pripraviť spracovaním látky so vzorcom (X) tepelne alebo pomocou cyklizačného reagentu, ako jc napríklad oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný (pozri Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 a Strzybny a spol., J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Látky o vzorcom (X) sa môžu získať napríklad acyláciou zodpovedajúceho α-ketoamínu s aktívnym formiátovým derivátom, ako je napríklad zodpovedajúci anhydrid, za štandardných acylačných podmienok s nasledujúcou tvorbou imínu s R2NH2. Aminoketón sa môže získať z východiskového ketónu oxamináciou a redukciou a potrebný ketón sa zas môže pripraviť dekarboxyláciou beta-ketoesteru získaného z kondenzácie aryl(heteroaryl)octanového esteru so zložkou R’COX.
Schéma III
V ilustrovanej schéme IV, sú dve (2) rôzne cesty, ktoré používajú ketón vzorec (XI) na prípravu látky so vzorcom (I). Heterocyklický ketón XI sa pripravuje pridaním aniónu alkylheterocyklu, ako je napríklad 4-metylchinolín (pripravený opracovaním s alkyllítiom, napríklad butyllítiom) k N-alkyl-O-alkoxybenzamidu, esteru alebo akémukoľvek vhodnému aktivovanému derivátu rovnakého oxidačného stavu. Alternatívne sa anión môže kondenzovať s benzaldehydom, čím poskytne alkohol, ktorý sa potom oxiduje na ketón XI.
Schéma IV
V ďalšom spôsobe sa N-substituované látky so vzorcom (I) môžu pripraviť opracovaním aniónu amidu so vzorcom (XII):
R'CH2NR2COH (XII), kde R1 a R2 sú podľa uvedenej definície:
a) s nitrilom so vzorcom (XIII):
R4CN (XIII), kde R4 je podľa uvedenej definície alebo
b) s prebytkom acylhalogenidu, napríklad acylchloridu, so vzorcom (XIV):
R4COHal (XIV), kde R4 je podľa vyššie uvedenej definície a Hal je halogén, alebo so zodpovedajúcim anhydridom, čím poskytne bis-acetylovaný medziprodukt, ktorý sa potom opracuje zdrojom amóniových iónov, napríklad octanom amónnym.
Schéma V r!hn R'^CI
O^H --------1
1,)U*-NJ-P|)2, f?
—--------------r- R V-.N .CNa*''*
R‘ (XII)
Jedna variácia tohto prístupu je ilustrovaná na uvedenej schéme V. Primárny amín (R2NH2) sa opracuje s halogénmetylheterocyklom so vzorcom R'CHjX, čím poskytne sekundárny amín, ktorý sa potom konvertuje na amid štandardnými technikami. Alternatívne sa môže amid pripraviť, ako je ilustrované v schéme V, alkyláciou formamidu s R'C^X. Deprotonácia tohto amidu so silnou amidovou zásadou, ako je napríklad diizopropylamid lítny, alebo bis(trimetylsilyl)-amid sodný, nasledovaná adíciou prebytku aroylchloridu poskytuje bis-acylovanú látku, ktorá sa potom uzavrie na imidazolovú látku so vzorcom (I) zahriatím v kyseline octovej obsahujúcej octan amónny. Alternatívne môže anión amidu reagovať so substituovaným arylnitrilom, čím tvorí imidazol so vzorcom (I) priamo.
Vhodné ochranné skupiny pre hydroxylové skupiny a imidazolový dusík sú v odbore dobre známe a opísané v mnohých publikáciách, napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Vhodné príklady ochranných skupín hydroxylu zahŕňajú silylétery, ako napríklad terc.butyldimelyl alebo terc.butyldifenyl a alkyl étery, napríklad metyl viazaný alkylovým reťazcom rôzneho spojenia, (CR‘°R20)n. Vhodné príklady ochranných skupín imidazolového dusíka zahŕňajú tetrahydropyranyl.
Farmaceutické kyslé adičné soli látok so vzorcom (I) sa môžu získať známym spôsobom, napríklad ich spracovaním s vhodným množstvom kyseliny za prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch sú všetky teploty uvedené v Celziových stupňoch (°C). Hmotnostné spektrá sa namerali na VG Zab hmotnostnom spektrometri s použitím bombardovania s rýchlymi atómami, ak to nie je označené inak. 'H-NMR (ďalej v tomto dokumente „NMR“) spektrá boli zaznamenané pri 250 MHz pomocou Bruker AM 250 alebo Am 400 spektrometra. Multiplicity sú označené: s = singlet, d = = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br. označuje široký signál. Sat. označuje nasýtený roztok, eq. označuje podiel reagentu v molovom ekvivalente vo vzťahu k hlavnému reaktantu.
Blesková chromatografia sa robila na Merckovom silikagéli 60 (230 až 400 mesh).
Syntetické príklady
Vynález bude teraz opísaný odkazom na nasledujúce príklady, ktoré sú ilustratívne a nie sú zostavené ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. Všetky teploty sú dané v stupňoch Celzia, všetky rozpúšťadlá sú najvyššej dostupnej čistoty a všetky reakcie bežali za bezvodých podmienok v argónovej atmosfére, ak to nie je označené inak.
Príklad 1 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-íluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-itnidazol
a) 4-Fluórfenyl-tolyltiometylformamid
Roztok p-fluórbenzaldehydu (13,1 mililitrov (ďalej v tomto dokumente ml), 122 milimólov (ďalej v tomto dokumente mmol) tiokrezol (16,64 gramov (ďalej v tomto dokumente g), 122 mmol), formamid (15,0 ml, 445 mmol) a toluén (300 ml) sa zmiešali a zahrievali na reflux toluénu s azeotropickým odstránením H2O počas 18 h. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s EtOAc (500 ml) a premyla s sat. vodným Na2CO3 (3 x 100 ml), sat. vodným NaCl (100 ml), sušila (Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa rozotrel s petroléterom, prefiltroval a sušil za vákua, čím poskytol 28,50 g látky z názvu odseku ako bielu tuhú látku (85 %). Teplota topenia (ďalej v tomto dokumente 1.1.) = 119 až 120 °C.
b) 4-Fluórfenyl-tolyltiometylizokyanid
Látka z príkladu l(a) (25 g, 91 mmol) v CH2C12 (300 ml) sa ochladila na -30 °C a po kvapkách sa za mechanického premiešavania pridal POC13 (11 ml, 110 mmol), nasledovalo pridanie Et3N (45 ml, 320 mmol) po kvapkách s udržiavaním teploty pod -30 °C. Zmes sa premiešavala pri -30 °C počas 30 minút a pri 5 °C počas 2 hodín, zriedila sa s CH2C12 (300 ml) a premyla s 5 % vodným Na2CO3 (3 x 100 ml), sušila sa (Na2SO4) a skoncentrovala na 500 ml. Tento roztok sa prefiltroval cez 12x16 cm valec silikagélu na širokom sklenom lieviku s fritou s CH2C12, čím sa získalo 12,5 g (53 %) čisteného izonitrilu ako slabohnedá voskovitá tuhá látka. IČ (CHjClj) 2130 cm1.
c) Pyridín-4-karboxaldehyd[4-morfolinylprop-3-yl]imín
Pyridín-4-karboxaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4,3-aminopropyl)morfolín (2,88 g, 20 mmol), toluén (50 ml) a MgSO4 (2 g) sa spojili a premiešavali pod argónom počas 18 hodín. MgSO4 sa odfiltroval, filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa rekoncentroval z CH2C12, čím poskytol 4,52 g (97 %) látky z názvu tohto odseku ako žltý olej obsahujúci podľa 'H NMR menej ako 5 % hmotnostných aldehydu. lH NMR (CD3C1): 8 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m,2H).
d) l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu l(b) (1,41 g, 5,5 mmol) a látka z príkladu 1 (c) (1,17 g, 5,0 mmol) a CH2C12 (10 ml) sa ochladili na 5 °C. Pridal sa l,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-én, ďalej označovaný ako TBD, (0,71 g, 5,0 mmol) a reakčná zmes sa udržiavala pri 5 °C počas 16 hodín, zriedila sa s EtOAc (80 ml) a premyla s sat. vodným Na2CO3 (3x15 ml). EtOAc sa extrahoval s 1 mol/1 HC1 (3x15 ml) a kyslé fázy sa premyli s EtOAc (2 x 25 ml), prevrstvili s EtOAc (25 ml) a alkalizovali s prídavkom K2CO3 do pH 8,0 a potom s 10 % NaOH do pH 10. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s ďalším EtOAc (3 x 25 ml). Extrakty sa sušili (K2CO3), skoncentrovali a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi acetón/hexán, čím sa získalo 0,94 g (51 %) látky z názvu tohto odseku. 1.1. = 149 až 150 °C.
Príklad 2 l-(3-Chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(3-chlórpropyl)imin
K 3-chlórpropylamín HC1 (15,1 g, 0,120 molov (v tomto dokumente ďalej mol)) a H2O (100 ml) sa pridal pyridín-4-karboxaldehyd (9,55 ml, 0,100 mol), potom K2CO3 (8,28 g, 0,060 mol), potom CH2C12 (100 ml) a zmes sa premiešavala počas 40 minút. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s ďalším CH2C12 (2 x 50 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala, čím poskytla 17,1 g (94 %). ‘H NMR (CDC13): δ 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6 Hz, 2H). Pomocou 'H NMR bola dokázaná prítomnosť 9 % aldehydu.
b) l-(3-Chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu l(b) (6,85 g, 26,6 mmol), látka z príkladu 2(a) (6,32 g, 34,6 mmol), CH2C12 (70 ml) a TBD (4,07 g, 28,4 mmol) reagovali podľa postupu z príkladu l(d), čím poskytli 3,19 g (38 %). 1.1. = 139 až 140 °C.
Príklad 3 l-(3-Azidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
K roztoku látky z príkladu 2(b) (250 miligramov (ďalej v tomto dokumente mg), 0,79 mmol) a DMF (5 ml) sa pridal NaN3 (256 mg, 3,95 mmol) a Nal (12 mg, 0,08 mmol) a zmes sa zahrievala na 90 “C, kým sa podľa TLC analýzy (19:1 CH2C12/ /MeOH) reakcia nedokončila. Ochladená reakčná zmes sa pridala ku 5 % vodnému Na2CO3 (20 ml) a extrahovala sa s EtOAc (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyli s H2O (3 x 25 ml) a chromatografovali (kolóna 2,2 x 10 cm) s 0 až 1 % MeOH v CH2C12, čím poskytli 254 mg (100 %) látky z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku. 1.1. = 64 až 65 °C.
Príklad 4 l-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu 3, opísaná vyššie (254 mg, 0,79 mmol) sa rozpustená v THF (2 ml) pridala po kvapkách k 0 °C roztoku 1 mol/1 LiAlH4 v THF (1,2 mol, 1,2 mmol), premiešavala sa pri 0 °C počas 15 minút, pozorne sa pridal EtOAc (4 ml) a zmes sa pridala do ľadovo studeného 10 % NaOH (15 ml) a produkt sa extrahoval s EtOAc (4 x 25 ml), sušil (K2CO3) a skoncentroval na voskovitú tuhú látku (175 mg, 75 %). 1.1. = 81 až 82 °C.
Príklad 5 l-(3-Metylsulfonamidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Ku látke z príkladu 4 opísanej vyššie (79 mg, 0,26 mmol) v CH2C12 (0,5 ml) sa pridal Et3N (72 μΐ, 0,52 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (25 μΐ, 0,31 mmol). Reakčná zmes sa exotermicky krátko zahriala k refluxu CH2C12. Podľa TLC (19:1 CH2Cl2/MeOH) reakcia skončila po jednej minúte a reakčná zmes bola vyliata do 10 % NaOH (5 ml) a extrahovaná s EtOAc (3 x 20 ml). Extrakty sa premyli s H2O ( 10 ml) a sat. vodným NaCl (10 ml), sušili (Na2SO4), skoncentrovali a chromatografovali (1 x 10 cm silikagélu) s 0 až 8 % MeOH v CH2C12, čím poskytli 63 mg (65%). 1.1. = 186 až 187 °C.
Príklad 6 l-[3-(N-Fenylmetyl)aminopropyl]-4-(4-fluórfcnyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia benzylamínu ako nukleoíilu a čistenia surového produktu rozotretím v horúcom hexáne, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (32 % výťažok), t. t. = = 125 až 126 “C.
Príklad 7 l-[3-(N-Fenylmetyl-n-metyl)aminopropyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia N-benzylmetylamínu ako nukleofilu a čistenia surového produktu rozotretím v horúcom hexáne, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (42 % výťažok). 1.1. = 90 až 91 °C.
Príklad 8 l-[3-(l-Pyrolidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia pyrolidínu ako nukleofilu a čistenia surového produktu rozotretím v horúcom hexáne, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (35 % výťažok). 1.1. = 105 až 107 °C.
Príklad 9 l-(3-dDetylaminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia dietylamínu ako nukleofilu a izolácie produktu extrakciou s dietyléterom, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (21 % výťažok). 1.1. = 94 - 95 °C.
Príklad 10 l-[3-(l-Piperidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia piperidínu ako nukleofilu a čistenia surového produktu rozotretím v horúcom hexáne, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (63 % výťažok). 1.1. = 105 až 108 “C.
Príklad 11 l-[3-(Metyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imiazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia tiometánu sodného ako nukleofilu a vynechania jodidu sodného, s nasledujúcim čistením surového produktu rozotretím v horúcom hexáne, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (50 % výťažok). 1.1. = 85 až 86 °C.
Príklad 12 l-[2-(4-Morfolinyl)etyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-[2-(4-morfolinyl)etyl]imín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia 4-(2-aminoetyl)morfolínu ako amínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %), ktorý obsahoval podľa 'H NMR menej ako 10 % hmotnostných aldehydu. 'H NMR (CDClj): δ 8,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,28 (s, IH), 7,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 4H).
b) 1 -[2-(4-Morfolinyl)etyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z príkladu 20 (a) ako iminu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (21 %) t. t.= 114 až 115°C.
Príklad 13 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) N-[3-Metyltiofenyl-(tolyltio)metyl]formamid
Podľa postupu z príkladu l(a), s výnimkou použitia m-metyltiobenzaldehydu ako aldehydu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (73 %) 1.1.= 103 až 104 °C.
b) 3-Metyltiofenyl-(tolyltio)metylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(b), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako formamidu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabohnedý olej (77 %). IČ CH2C12 2120 cm’1.
c) l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d) s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako izonitrilu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (31 %) 1.1.= = 105 až 106 °C.
Príklad 14 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu 13(c) (200 mg, 0,49 mmol) sa rozpustila v HOAc (4 ml). Pridal sa K2S2O8 (151 mg, 0,56 mmol) rozpustený v H2O a roztok sa premiešaval počas 16 hodín, vylial sa do 10 % vodného NaOH (50 ml) (výsledný roztok mal pH > 10) a extrahoval sa s EtOAc (3 x 25 ml). Extrakty sa sušili (K2CO3), skoncentrovali a výsledný olej sa kryštalizoval zo zmesi acetón/hexán, čím poskytol 87 mg (42 %) bielej tuhej látky. 1.1. = 117 až 118 °C.
Príklad 15 l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridin-4-karboxaldehyd-3-(N-metyl-N-benzylamino-propyl)-imín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia 3-(N-metyl-N-benzylaminopropyl)ammu ako amínu (Ueda, T., Ishizaki, K., Chem. Pharm. Bull. 1967,15,228-237.), sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %), ktorý obsahoval podľa 'H NMR menej ako 10 % hmotnostných aldehydu. ’H NMR (CDC13): δ 8,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 3,69 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
b) l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5 -(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z príkladu 13(b) ako izonitrilu a látky pripravenej v predchádzajúcom kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (36 %) 1.1.= 87 až 88 °C.
Príklad 16 l-[3-(N-Metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Použitie postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 15(b) ako sulfidu poskytlo látku z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku (97 %). 1.1 = 84 až 85 °C.
Príklad 17
-[4-(Metyltio)feny 1] -4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(4-metyltiofenyl)imín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia (4-metyltio)anilínu ako amínu, sa pripravil slabožltý olej (100 %) bez množstva aldehydu detegovateľného pomocou ’H NMR. ’H NMR (CDCIj): δ 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
b) l-[4-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 1 (d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (27 %) t. t.= = 172 až 173 °C.
Príklad 18 l-[4-(Metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Použitie postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 17(b) ako sulfidu, poskytlo látku z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku (67 °/o). 1.1. = 202 až 203 “C.
Príklad 19 l-[3-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(3 -metyltiofenyl)imín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia (3-metyltio)anilínu ako amínu, sa pripravil slabožltý olej (98 %) s cca 2,5 % aldehydu podľa ’H NMR. ’H NMR (CDCIj): δ 8,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 - 6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
b) l-[3-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (42 %) t. t.= = 155 až 156 °C.
Príklad 20 l-[3-(Metylsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Použitie postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 19(b) ako sulfidu poskytlo látku z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku (67 %). 1.1. = 233 až 234 “C.
Príklad 21 l-[2-(Metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(2-metyltiofenyl)imín
Podľa postupu z príkladu 1 (c), s výnimkou použitia (2-metyltio)anilínu ako amínu, sa pripravil slabožltý olej (98 %) s cca 8 % aldehydu podľa ’H NMR. ’H NMR (CDCIj): δ 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36 - 7,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
b) 1 -[2-(Mctyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 1 (d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu a čistenia bleskovou chromatografiou s 0 až 1 % MeOH v CH2C12, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako nekryštalizujúca bicia tuhá pena (53 %) 1.1.= 59 až 60 °C.
Príklad 22 l-[2-(Metylsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Použitie postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 21 (b) ako sulfidu a čistenie bleskovou chromatografiou s 0 až 4 % MeOH v CH2C12, poskytlo látku z názvu tohto odseku ako bielu nekryštalizujúcu penu (52 %). 1.1. = 60 až 165 °C. (Zle definovaná teplota topenia je pravdepodobne dôsledkom zmesi konformačných izomérov, ktoré sú jasne indikované v ’H a ’3C NMR spektrách týchto látok).
Príklad 23 l-(3-Chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (Pozri tiež uvedený príklad 2 ako alternatívnu metódu prípravy)
a) 4-Fluórfenyl-(p-toluénsulfonyl)metylformamid
K roztoku hydrátu sodnej soli kyseliny toluénsulfínovej (120 g) vo vode (750 ml) sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (16 ml). Pridal sa dichlórmetán (500 ml) a organická a vodná vrstva sa rozdelili; vodné vrstvy sa extrahovali dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a odparili dosucha, čím poskytli tuhú sulfiniovú kyselinu (71,79 g, 0,46 mol). Táto sa pridala do p-fluórbenzaldehydu (57,04 g, 0,46 mol) a formamidu (62,1 g, 1,38 mol) a výsledná zmes sa premiešavala s kyselinou gáfor-10-sulfónovou (21,3 g, 0,092 mol) pri 60 až 65 °C pod dusíkom počas 22 hodín. K ľadovo studenému tuhému produktu, ktorý sa rozlámal, sa pridal roztok hydrogenuhličitanu sodného (33,6 g, 0,40 mol) vo vode (400 ml) a premiešaval sa počas 30 minút. Surový produkt sa oddelil a premyl acetónom (220 ml) a potom éterom (3 x 220 ml) a sušil, čim poskytol požadovaný produkt,
91.5 g, 64,8 %.
b) 4-Fluórfenyl-(p-toluénsulfonyl)metylizokyanid
K suspenzii látky z predchádzajúceho kroku (3,22 g,
10.5 mmol) v dimetoxyetáne (21 ml) premiešavanému pri -10 “C sa pridal po kvapkách počas 5 minút oxidochlorid fosforečný (2,36 ml, 25,3 mmol). Potom sa po kvapkách počas 10 minút pridal trietylamín (7,35 ml, 52,5 mmol) a reakčná zmes sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a olejovitý produkt sa extrahoval do dichlórmetánu (2 x 30 ml). Organické extrakty sa odparili, čím poskytli čierny olej (3,51 g), ktorý sa eluoval z bázického oxidu hlinitého so stupňom aktivity III (60 g) pomocou dichlórmetánu. Spojené frakcie produktu sa odparili a pridal sa éter na kryštalizáciu požadovaného produktu, 1,735 g 57%.
c) l-(3-Chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
K roztoku látky z predchádzajúceho kroku (1,183 g, 4,09 mmol) a látky z príkladu 2(a) (1,122 g, 6,15 mmol) v dimetoxyetáne (15 ml) pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridal počas 10 minút roztok DBU (0,67 ml, 4,51 mmol) v dimetoxyetáne (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 až 1,5 hodiny a potom sa odparila, čím zanechala olej, ktorý sa eluoval z bázického oxidu hlinitého so stupňom aktivity III (100 g), čim poskytol požadovaný produkt, 1,096 g, 85 %.
Príklad 24 l-[4-(4-Morfolinyl)butyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 4-(4-Morfolino)butyl-l-ftalimid
4-Brómbutyl-l-ftalimid (5,0 g, 17,7 mmol) a morfolín (20 ml) sa spojili a premiešavali počas 3 hodín, zriedili s Et2O (200 ml) a prefiltrovali. Tuhá látka sa premyla s ďalším Et2O a spojené filtráty sa extrahovali s 3 mol/1 HC1 (3 x 25 ml). Spojené kyslé fázy sa premyli s Et2O (3 x 50 ml), prevrstvili s EtOAc a alkalizovali prídavkom tuhého K2CO3 do prerušenia penenia a potom sa pridal 10 % vodný roztok NaOH do pH > 10. Extrakcia s EtOAc (3 x 100 ml), sušenie (K2CO3), skoncentrovanie a blesková filtrácia 1 1 silikagélu premytého najprv 0 až 4 % MeOH v CH2C12 a potom elúcia produktu so 4 % MeOH a 1 % Et3N v CH2C12, poskytli 5,52 g (54 %) látky z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku.
b) 4-(4-Morfolino)butylamín
Látka z príkladu 24(a)(l,0 g, 3,47 mmol), monohydrát hydrazínu (190 μί, 3,82 mmol) a CH3OH (20 ml) sa spojili a premiešavali pri 23 °C počas noci. CH3OH sa odstránil za vákua a zvyšok sa skoncentroval dosucha z EtOH. Zvyšok sa spojil s 2 mol/1 HC1 (20 ml) a premiešaval sa počas 2 hodín, prefiltroval a tuhá látka sa premyla s H2O. Spojené filtráty sa skoncentrovali za vákua a dvakrát rekoncentrovali z EtOH, čím poskytli bielu penu, ktorá sa rozpustila v zmesi 3:1 CH2C12/CH3OH a premiešavala s tuhým K2CO3 počas 5 minút a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval, čím poskytol 0,535 g hnedého oleja. 'H NMR (CDClj): 3,7 - 3,2 (m, 6H), 2,7 - 2,2 (m, 6H, 1,6-1,3 (m, 6H).
c) Pyridín-4-karboxaldehyd-[4-(4-morfolinyl)butyl]imín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia látky z príkladu 24(b) ako aminu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %) obsahujúci 30 % aldehydu podľa 'H NMR. *H NMR (CDClj): δ 8,60 (d, J = = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,7 - 3,2 (m, 6H), 2,50 - 2,2 (m, 6H), 1,7-1,4 (m, 4H).
b) 1 -[4-(4-Morfolinyl)butyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z príkladu 24(c) ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku (38 %) 1.1.= 103 až 104 “C.
Príklad 25 l-Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-cyklopropylimm
Podľa postupu z príkladu 1 (c), s výnimkou použitia 100 % prebytku prchavého cyklopropylamínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %). ’H NMR (CDClj): δ 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = = 6 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,01 (m, 4H).
b) 1 -Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z predchádzajúceho kroku (20 mmol), látka z príkladu 1 (b) (5,65 g, 22 mmol) a CH2C12 (20 ml) sa ochladili na 0 °C a pridal sa TBD (2,84 g, 20 mmol). Premiešavali sa pri 5 °C počas 2 hodín, pri 23 °C počas 48 hodín a refluxovali počas 4 hodín. Surový reakčný produkt sa bleskovo filtroval cez sklený lievik s fritou naplnený silikagélom (11 silikagélu) eluovanim s 0 až 4 % CHjOH v CH2C12. Kryštály zo zmesi hexán/acetón poskytli 839 mg (15 0) 1.t. = 129,0 až 129,5 °C.
Príklad 26 l-Izopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-izopropylimín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia izopropylamínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %). ’H NMR (CDClj): δ 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
b) 1 -Izopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d) a nahradením imínom z predchádzajúceho kroku sa pripravila látka s použitím modifikovanej vypracovanej bleskovej filtrácie surového produktu cez silikagél (0 - 4 % CH3OH v CH2C12). Dve kryštalizácie zo zmesi hexán/acetón poskytli látku z názvu tohto odseku ako nahnedlé ihličky (30 %) 1.1. = 179,0 až 179,5 “C.
Príklad 27 l-Cyklopropylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
SK 282342 Β6
a) Pyridín-4-karboxaídehyd-cyklopropyImetylimín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia cyklopropylmetylamínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %). ’H NMR (CDC13): δ 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
b) l-Cyklopropylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d) a nahradením imínom z predchádzajúceho kroku sa pripravila látka s použitím modifikovanej vypracovanej bleskovej filtrácie surového produktu cez silikagél (0-4 % CH3OH v CH2C12). Kryštalizácia zo zmesi hexán/acetón poskytla látku z názvu tohto odseku ako biele fliačky (62 %) 1.1. = 162,0 až 162,5 “C.
Príklad 28 l-Terc.butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-terc.butylimín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia terc.butylamínu ako amínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %). ’H NMR (CDC13): δ 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
b) l-Terc.butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d) a nahradením imínom z predchádzajúceho kroku sa pripravila látka, ktorá s použitím modifikovanej vypracovanej bleskovej filtrácie surového produktu cez silikagél (0 - 4 % CH3OH v CH2C12) poskytla látku z názvu tohto odseku ako hnedastý prášok (16 %) 1.1. = 199,0 až 200,0 ’C.
Príklad 29 l-(2,2-Dietoxyetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-2,2-dietoxyetylimín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia 2,2-dietoxyetylamínu ako amínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako slabožltý olej (100 %). ’H NMR (CDC13): δ 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
b) l-(2,2-Dietoxyetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d) a nahradením imínom z predchádzajúceho kroku sa pripravila látka, ktorá s použitím modifikovanej vypracovanej bleskovej filtrácie surového produktu cez silikagél (0 - 4 % CHjOH v CH2C12), nasledovanej bleskovou chromatografiou cez silikagél s 25 až 100 % EtOAc v hexáne) a rozotretie výslednej gumy s hexánom poskytlo látku z názvu tohto odseku ako biely prášok (47 %) 1.1. = 69,5 až 70,0 ’C.
Príklad 30 l-Formylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Produkt z príkladu 29(b) (400 mg, 1,13 mmol), H2O (10 ml, acetón (10 ml) a koncentrovaná H2SO4 (1 ml) sa zmiešali a refluxovali 24 hodín. Väčšina acetónu sa odstránila za vákua a zvyšok sa spojil s 5 % Na2CO3 a extrahoval s EtOAc, sušil (Na2SO4), skoncentroval a kryštalizoval z acetónu, čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako biely prášok (47 %). 1.1. = 118,5 až 116,0 ’C.
Príklad 31 l-Hydroxyiminylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Produkt z príkladu 30 (317 mg, 1,13 mmol), hydroxylaminhydrochlorid (317 mg), pyridín 317 μΐ, a EtOH (3,8 ml) sa zmiešali a refluxovali počas 3 hodín, vyliali do 5 % vodného Na2CO3 a extrahovali s EtOAc, sušili (Na2SO4) a bleskovo filtrovali v 0 až 4 % MeOH v CH2C12, čím poskytli 261 mg (78 %) látky z názvu tohto odseku ako bieleho prášku, m.p. = 184,0 až 185,0.
Príklad 32 l-Kyanometyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Produkt z príkladu 31 (250 mg, 0,84 mmol) a CuSO4 sa spojili a refluxovali počas 2 hodín. Ochladená reakčná zmes sa bleskovo filtrovala v 0 až 4 % MeOH v CH2CI2, čím poskytla 129 mg (55 %) látky z názvu tohto odseku ako bieleho prášku, m.p. = 132,0 až 133,0.
Príklad 33 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-íluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)imidazol
a) 4-Formyl-2-metylpyridín
4-Kyano-2-metylpyridín sa pripravil z 2,6-lutidínu podľa literárneho postupu (Yamanaka, H., Abe, H., Sakamoto, T., Hidetoshi, Hirunama, H.,Kamata, A., Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1821 - 1826.). Roztok 4-kyano-2-metylpyridínu (0,367 g, 3,11 mmol) a toluénu (3,5 ml) sa ochladili na -78 ’C a po kvapkách sa pridal 1 mol/1 DIBAL v hexáne pomocou striekačky (T < -65 ’C). Reakčná zmes sa zahriala na 5 °C a premiešavala počas 5 minút, znova ochladila na -78 °C a pridal sa CH3OH (3,5 ml) (T < -40 ’C), zahriala na 5 °C a premiešavala počas 5 minút a potom sa pridala 25 % vodná Rochelleova soľ, premiešavala sa 3 minúty a potom sa okyslila na pH<l,0 s 10 % vodnou H2SO4. Vodný roztok sa alkalizoval prídavkom K2CO3 a extrahoval s EtOAc. Extrakty sa sušili (Na2SO4), skoncentrovali a filtrovali cez silikagél (2 % MeOH v CH2C12), čím poskytli 253 mg (84 %) aldehydu. 'H NMR (CDC13): δ 10,05 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
b) Pyridín-4-karboxaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyl]imín
Produkt z predchádzajúceho kroku a 4-(3-aminopropyl)-morfolín reagovali postupom podľa príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej, ktorý podľa ’H NMR neobsahoval aldehyd. ’H NMR (CDC13): δ 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,60 (s, 1H), 2,35 (m, 6H), 1,90 (m, 2H).
c) 1 -[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)imidazol
Látka z predchádzajúceho kroku a látka z príkladu l(b) reagovali postupom z príkladu l(d), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku [51 % z 33(a)], t. t = 116 až 117 ’C.
Príklad 34 4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-chlórpyridin-4-yl)imidazol
a) 2-Chlórpyridín-4-karboxaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyl]-imín
2-Chlórpyridín-4-karboxaldehyd bol pripravený ako je opísané v patentovej literatúre (WPI Acc. No. 88-258820/ /37), ktorej obsah je včlenený v tomto dokumente odkazom ako celok. Tento aldehyd reagoval s 4-(3-aminopropyl)morfolínom postupom z príkladu 1 (c), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako žltý olej. ’H NMR (CDC13): δ 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
b) 4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-chlórpyridin-4-yl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (93 %), t. t. = = 97,0 až 97,5 °C.
Príklad 35 4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol
a) 4-(4-F luórfenyl)-1 - [3 -(4-morfolinyl)propylj -5 -(2-hydrazinyl-4-pyridinyl)imidazol
Látka z príkladu 34(b) (872 mg, 2,18 mmol) a 98 % hydrazínhydrát (9 ml) sa zahrievali na 115 °C (teplota kúpeľa) počas 24 hodín, ochladili na 23 °C, spojili s H2O (20 ml) a extrahovali s EtOAc (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyli s H2O (2 x 20 ml) a sušili (Na2SO4). Blesková chromatografia s 0 - 8 % CH3OH v CH2C12 poskytla 547 mg (63 %) látky z názvu tohto odseku ako tuhú bielu látku.
b) 4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol
Látka z predchádzajúceho kroku (100 mg, 0,25 mmol), absolútny EtOH (15 ml) a Raneyov nikel (0,4 ml) sa trepali pod H2 (310,5 kPa) počas 4 hodín. Blesková chromatografia s 0 až 8 % CH3OH v CH2C12 poskytla 34 mg (37 %) látky z názvu tohto odseku ako tuhú bielu látku. 1.1. = 186 až 187 °C.
Príklad 36 l-(4-Karboxymetyl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) 2-Pyridín-4-karboxaldehyd-(4-karboxymetylbutyl)imín
Pyridín-4-karboxaldehyd reagoval s metyl-4-aminobutyrátom postupom z príkladu l(c), čim poskytol látku z názvu tohto odseku ako žltý olej. ’H NMR (CDC13): δ 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
b) l-(4-Karboxymetyl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (35 %), t. t. = = 69,0 až 70,0 °C.
Príklad 37 l-(4-Karboxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu 36 (100 mg, 0,29 mmol), CH3OH (3 ml) a THF (1,5 ml) sa zmiešali a výsledný roztok sa opracoval s roztokom LiOH (62 mg, 1,5 mmol) v H2O (1,5 ml) a výsledný roztok sa premiešaval 4 hodiny. Odstránenie prchavých zložiek za vákua, opätovné rozpustenie v H2O a chromatografia cez HP-20 s H2O kým eluát nebol neutrálny a potom s 25 % vodným MeOH poskytli látku z názvu tohto odseku ako lítnu soľ, 65 mg (68 %), ES(+)MS m/e = 326 (MH+).
Príklad 38 l-(3-Karboxymetyl)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(3-karboxymetyl)etylimín
Pyridín-4-karboxaldehyd reagoval s metylesterom β-alanínu postupom z príkladu l(c), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako žltý olej. ’H NMR (CDC13): δ 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
b) 1 -(3-Karboxymetyl)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol SB-219302
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (40 %), t. t. = = 119,0 až 120,0 °C.
Príklad 39 l-(3-Karboxy)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Látka z príkladu 38(b) sa hydrolyzovala postupom z príkladu 37, čim poskytla látku z názvu tohto odseku ako lítnu soľ; (71 %). ES(+)MS m/e = 312 (MH+).
Príklad 40
-(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-( 1 -benzylpiperidin-1 -y 1) imí n
Pyridín-4-karboxaldehyd reagoval s 4-amino-N-benzylpiperidínom postupom z príkladu l(c), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 1 -(1 -Benzylpiperidin-4-y l)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (9 % z amínu), ES(+)MSm/e = 413 (MH+)·
Príklad 41
-(2-Aminopyrimidin-4-y l)-4-(4-fluórfenyl)-1 -[3 -(4-morfolinyl)propyl]imidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetal
Dimetylformamiddimetylacetál (55 ml, 0,41 mol) a 2-oxopropánaldehyddimetylacetál (50 ml, 0,41 mol) sa zmiešali a zahrievali na 100 “C počas 18 hodin. Metanol sa odstránil za vákua, čím poskytol olej.
Roztok NaOH (18 g, 0,45 mol) v H2O (50 ml) sa pridal ku guanidínhydrochloridu (43 g, 0,45 mol) v H2O (100 ml) a výsledný roztok sa pridal k opísanému oleju. Výsledná zmes sa premiešavala pri 23 “C počas 48 hodín. Filtrácia poskytla 25 g (50 %) látky z názvu tohto odseku.
b) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd
Látka z prechádzajúceho kroku (1,69 g, 10 mmol) a 3 mol/1 HC1 (7,3 ml, 22 mmol) sa zmiešali a zahrievali na 48 °C počas 14 hodín, ochladili, prevrstvili s EtOAc (50 ml) a neutralizovali prídavkom NaHCO3 (2,1 g, 25 mmol) malými podielmi. Vodná fáza sa extrahovala s EtOAc (5 x x 50 ml), extrakty sa sušili (Na2SO4) a skoncentrovali, čím poskytli 0,793 g (64 %) látky z názvu tohto odseku.
c) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyljimín
Látka z predchádzajúceho kroku a 4-(3-aminopropyljmorfolín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
d) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyljpropyl] imidazol SB 216385
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka. 'H NMR (CDC13): δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,62 (s, IH), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H),6,50 (d, J = 5,4 Hz, IH), 5,09 (br,s,2H), 4,34 (t, J = 7,0 Hz, H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (br, m, 4H),2,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Príklad 42 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)imidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-( 1 -benzylpiperidin-3-yl)imín
2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd a 4-aminobenzylpiperidín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (31 % z aminu).
1.1. 227 až 229 °C (rozklad).
Príklad 43 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(2-propyl)imidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-(2-propyl)imín
2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd a 2-propylamín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(2-propyi>imidazol
Podľa postupu z príkladu 1 (d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (32 % z 2-aminopyrimidínaldehydu). 1.1. 201 až 202 °C.
Príklad 44 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(cyklopropylmetyljimidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-(cyklopropylmetyl)imín
2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd a 2-cyklopropylmetylamín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(cyklopropylmetyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (38 % z 2-aminopyrimidínaldehydu). 1.1.187 až 188 °C.
Príklad 45
5-(2-Aminopyrimidin-4-y l)-4-(4-fluórfeny 1)-1 -(1 -karboxyetyl-4-piperidinyl)imidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-( 1 -karboxyety 1-4-piperidinyl)imín
2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd a l-karboxyetyl-4-aminopiperidín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -karboxyetyl-4-piperidinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 1 (d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (26 % z 2-aminopyrimidínaldehydu). 1.1. 216 až 218 °C (rozklad).
Príklad 46 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(4-piperidinyl)imidazol
a) 2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-( 1 -terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperidinyl)imín
2-Aminopyrimidín-4-karboxaldehyd pripravený v príklade 41 a l-terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperidín (Mach R., H., a spol., J. Med. chem. 36, 3707 - 3719, 1993) reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 5-[4-(2-Amino)pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (27 % z 2-aminopyrimidínaldehydu).
c) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(4-piperidinyl)imidazol SB-220025
Látka z predchádzajúceho kroku sa spojila so 4 mol/1 HCI v dioxáne (5 ml), premiešavala 10 minút, zriedila s EtOAc a kvapalná fáza sa dekantovala. Tuhá látka sa dvakrát premyla s Et2O (25 ml) a kvapalná fáza sa dekantovala. Ďalšie rozotretie s EtOH (s absolútnym) a potom s Et2O a sušenie za vákua pri 50 °C počas 16 hodín poskylo látku z názvu tohto odseku ako trichlorid (41 %). 1.1. = 265 až 275 °C (rozklad).
Príklad 47
-Metyl-4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 48(b), s výnimkou použitia benzonitrilu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka. 1.1. = 161 -162 °C.
Príklad 48 l-Metyl-4-[3-(chlórfenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol
a) N-(4-Pyridinylmetyl)-N'-metylformamid
K premiešavanému roztoku 4-pikolylchloridu-HCl (15 g, 91,4 mmol a N-metylformamidu (53,4 ml, 914 mmol) v 300 ml THF pod argónom pri laboratórnej teplote sa po častiach pridala počas 20 minút suspenzia 80 % NaH (5,48 g, 183 mmol). Reakcia sa zastavila o 18 hodín neskoršie pridaním ľadu. Produkty sa rozdelili medzi dichlórmetán a vodu, premyli s vodou a soľankou, sušili nad MgSO4 a odparili dosucha, čím poskytli tmavý olej. Blesková chromatografia na silikagéli poskytla 10,5 g (76 %) látky z názvu tohto odseku ako bledožltý olej. TLC : silikagél (9 : 1 CH2Cl2/MeOH) Rf = 0,54).
b) 1 -Metyl-4-[3-(chlórfenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol
K premiešavanému argónom pokrytému roztoku pri -78 °C diisopropylamidu lítia (ďalej v tomto dokumente LDA), (pripravený z 11,2 ml diizopropyl amínu v 150 ml tetrahydrofuránu (ďalej THF) pridaním 31,9 ml 2,5 mol/1 n-BuLi v hexánoch) sa pridal po kvapkách produkt z predchádzajúcej reakcie (10 g, 66,5 mmol) v 100 ml THF. Premiešavame výsledného čcrvcnkavo-hnedého roztoku pokračovalo pri -78 °C počas 40 minút, v tomto bode sa po kvapkách pridal 3-chlórbenzonitril (18,3 g, 133 mmol) v 100 ml THF. Reakčná zmes sa ponechala zahriať sa na laboratórnu teplotu, premiešavala sa počas 1 hodiny a zahrievala pod refluxom počas 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a spracovala spôsobom podobným ako pri predchádzajúcej reakcii. Blesková chromatografia na silikagéli poskytla 2,15 g oleja, ktorý kryštalizoval zriedením su zahrievaním v 10 ml etylacetátu. Nasledujúca kryštalizácia, oddelenie tuhej látky, premytie a sušenie (0,4 mm Hg) poskytlo 1,43 g (8 %) látky z názvu tohto odseku ako svetlohnedastú tuhú látku. 1.1. = 119 až 121 °C.
Príklad 49 l-Metyl-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 48(b), s výnimkou použitia látky z príkladu 13(b) ako arylnitrilu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka. ES(+)MS m/e = 281 (MH+).
Príklad 50 l-Metyl-4-(3-metylsulfmylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 49 ako sulfidu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka. ES (+)MS m/e = 297 (MH4).
Príklad 51 (+/-)-4-(4-Fluórfenyl)-1 -[3-(metylsulfinyl]propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 11 ako sulfidu a zastavením reakcie s nasýteným vodným roztokom NH4OH, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (0,87 g, 80 %). 1.1. = 122 až 123 °C.
Príklad 52 4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol
Látka z príkladu 51 (0,5087 g, 1,48 mmol) sa rozpustila v metanole (8 ml) a ochladila na 0 °C. Po prídavku kyseliny trifluóroctovej (0,12 ml) nasledovalo pridanie po kvapkách kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej (0,23 g, 2,22 mmol). Zvyšok sa rozdeľoval medzi H2O a EtOAc a vodná fáza sa alkalizovala s prídavkom 2 mol/1 NaOH. Organická fáza sa oddelila, sušila (MgSO4) a skoncentrovala a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2), čím poskytol látku z názvu tohto odseku (0,37 g, 69 %).
1.1. = 146 až 147 °C.
Príklad 53 l-(3-Fenoxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Ku roztoku látky z príkladu 2(b) (0,22 g, 0,70 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridal K2CO3 (0,19 g, 1,40 mmol) a fenol (0,10 g, 1,05 mmol). Po premiešavaní pri 70 °C počas 24 hodín sa reakčná zmes zriedila s H2O. Organická fáza sa oddelila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2) nasledovanou rekryštalizáciou v hexáne, čím poskytol látku z názvu tohto odseku (0,02 g, 8 %) ako bielu tuhú látku. 1.1. = = 95 až 96 °C.
Príklad 54 l-[3-(Fenyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 3, s výnimkou použitia tiofenolu ako nukleofílu, pridaním 2,2 ekvivalentu K2CO3 a vynechaním Nal. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s 10 % NaOH a produkt sa extrahoval éterom. Blesková chromatografia bola nasledovaná rekryštalizáciou z hexánu, čím poskytla látka z názvu tohto odseku (0,13 g, 53 %) ako biele ihlice. 1.1. = 98 až 99 °C.
Príklad 55 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-chinolyl)-imidazol
a) Chinoyl-4-karboxaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyl]imín
Chinoyl-4-karboxaldehyd a 4-(3-aminopropyl)morfolín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) 1 -[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (48 % z amínu).
1.1. = 139,5 až 140,0.
Príklad 56 (+/-)-1 -(3-Fenylsulfinylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 14, s výnimkou použitia látky z príkladu 54 ako sulfidu a zastavením reakcie nasýteným vodným roztokom NH4OH, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka, 1.1. = 146,5 až 148 °C.
Príklad 57 l-(3-Etoxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
K roztoku látky z príkladu 2(b) (0,40 g, 1,26 mmol) v etanole (25 ml) sa pridal etoxid sodný (0,8 ml, 21 % hmotnostných v etanole). Po refluxovaní 16 hodín sa zmes ochladila, zriedila s H2O a extrahovala s EtOAc. Skoncentrovanie rozpúšťadla a čistenie bleskovou chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo látku z názvu tohto odseku (0,05 g, 12 %). 1.1. = 85 až 86 °C.
Príklad 58 l-(3-Fenylsulfonylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol
Podľa postupu z príkladu 52, s výnimkou použitia látky z príkladu 56 ako sulfoxidu a rekryštalizáciou z hexánu nasledovanou chromatografiou, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka, 1.1. = 109 až 110 °C.
Príklad 59 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-chlórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
a) 3-Chlórfenyl-tolyltiometylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(a,b), s výnimkou použitia
3-chlórbenzaldehydu ako aldehydovej zložky, sa pripravila látka z názvu tohto odseku.
b) l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3-chlórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu (ld), s nahradením izokyanidom pripraveným v predchádzajúcom kroku, sa pripravila látka z názvu tohto odseku. MS-DCINH3 = 383 [M+H].
SK 282342 Β6
Príklad 60 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu (ld), s nahradením izokyanidom pripraveným v príklade 67(a), sa pripravila látka z názvu tohto odseku. 1.1. = 106 °C.
Príklad 61
4-[4-(4-Fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolmyl)propyl]-5-(pyrimid-2-ón-4-yl)imidazol
a) 2-Metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd- [3 -(4-morfol iny I)-propyljimín
Podľa postupu z príkladu l(c), s výnimkou použitia 2-metyltiopyrimidin-4-karboxaldehydu (Bredereck H. a spol., Chem. Ber. 1964, 3407), sa získala látka z názvu tohto ako žltý olej.
b) 4-[4-(4-Fluórfenyl)-1 -[3 -(4-morfolinyl)propyl] -5-(pyrimid-2-ón-4-yl)imidazol
Koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amónneho (2 ml) sa pridal k 4-(4-fluórfenyl)-5-[2-metylsulfinyl)-4-pyrimidyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazolu (0,14 g, 0,37mmol) (pripravený v príklade 63) a reakčná zmes sa zahrievala na 150 °C počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa hydroxid amónny dekantoval. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou elúciou postupne so 4 % a 10 % metanolom v dichlórmetáne, nasledovala postupná elúcia so zmesami 90/10/1 a 70/30/3 chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny. Rozotretie s éterom poskytlo látku z názvu tohto odseku ako špinavobielu tuhú látku (0,035 g, 24 %). ESMS (m/z): 384 (M++H).
Príklad 62 4-(4-Fluórfenyl)-5-[2-metyltio)-4-pyrimidyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd-[3-(4-morfolinyl)propyl]-imínu (pripravený v príklade 61(a)), sa získala látka z názvu tohto odseku ako žltý olej. ’H NMR (CDC13): δ 8,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (br,s, 4H), 2,27 (t, J = 6Hz,2H), 1,85 (m, 2H).
Príklad 63 4-(4-Fluórfenyl)-5-[2-metylsulfinyl)-4-pyrimídyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol
Roztok KjSjOg (0,20 g, 0,73 mmol) vo vode (5 ml) sa pridal ku 4-(4-fluórfenyl)-5-[2-metyltio)-4-pyrimidyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazolu (0,20 g, 0,48 mmol) v ľadovej kyseline octovej (10 ml). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 72 hodín sa reakčná zmes vyliala do vody, neutralizovala s koncentrovaným vodným hydroxidom amónnym a extrahovala sa dvakrát s dichlórmetánom. Organické fázy sa spojili a odparili. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou elúciou postupne s 1 %, 2 %, 4 % a 10 = metanolom v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako číry olej (0,15 g, 73 %). *H NMR (CDClj): δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (br,s, 4H), 2,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H).
Príklad 64 (E)-l-(l-Propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd-(2-propenyl)imín
Pyridín-4-karboxaldehyd a 2-propenylamín reagovali podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
b) (E)-l-(l-Propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala zmes látky z názvu tohto odseku a l-(2-propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazolu. Chromatografía zmesi s 0 až 50 % EtOAc v hexáne poskytla látku z názvu tohto odseku (43 %).
1.1. = 173,5 až 174 °C.
Príklad 65 l-(2-Propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Ďalej chromatografía zmesi z príkladu 64(b) poskytla látku z názvu tohto odseku (54 %). t. t.=l 16,0 až 117,0 °C.
Príklad 66
5-[2-N,N-Dimetylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl] imidazol
Podľa postupu z príkladu 61 (b), s výnimkou použitia vodného dimetylamínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako žlté sklo. ESMS (m/z):411 (M++H).
Príklad 67 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol
a) 4-Trifluórmetylfenyl-tolyltiometylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(a,b), s výnimkou použitia 4-trifluórmetylbenzaldehydu ako aldehydovej zložky, sa pripravila látka z názvu tohto odseku.
b) 1 -[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol
Imín pripravený ako v príklade l(c) reagoval s izokyanidom pripraveným v predchádzajúcom kroku s použitím postupu z príkladu l(d), čím sa pripravila látka z názvu tohto odseku. 1.1. = 133 °C.
Príklad 68 l-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol
a) 3-Trifluórmetylfenyl-tolyltiometylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(a,b), s výnimkou použitia
3-trifluórmetylbenzaldehydu ako aldehydovej zložky, sa pripravila látka z názvu tohto odseku.
b) 1 -[3-(4-Morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol
Imín pripravený ako v príklade l(c) reagoval s izokyanidom pripraveným v predchádzajúcom kroku s použitím postupu z príkladu l(d), čím sa pripravila látka z názvu tohto odseku. ESMS = 417 [M + H]
Príklad 69 l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol
a) 3,4-Dichlórfenyl-tolyltiometylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(a,b), s výnimkou použitia 3,4-dichlórmetylbenzaldehydu ako aldehydovej zložky, sa pripravila látka z názvu tohto odseku.
b) l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu 1 (d), s nahradením imínu imínom pripraveným v príklade 27(a) a izokyanidom pripraveným v predchádzajúcom kroku, sa pripravila látka z názvu tohto odseku. 1.1. = 145,5 °C.
Príklad 70 l-(Cyklopropylmetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-5-(4-pyridinyljimidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s nahradením imínu imínom pripraveným v príklade 27(a) a izokyanidom pripraveným v príklade 68(a), sa pripravila látka z názvu tohto odseku. 1.1. = 105,5 °C.
Príklad 71 l-(Cyklopropylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)-imidazol
a) 2-Metylpyridín-4-karboxaldehyd-(cyklopropylmetyl)imín
Reakcia 4-formyl-2-metylpyridínu [pripraveného v príklade 33(a)] a cyklopropylmetylamínu podľa postupu z príkladu l(c) poskytla látku z názvu tohto ako žltý olej.
b) 1 -(Cyklopropylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (62 % z 2-aminopyrimidínaldehydu). 1.1. = 141,0 a 141,5 °C.
Príklad 72
-[3 -(4-Morfolinyl)propyl] -5-(4-pyridinyl)-4-(3,5-bi s tri fluórmetylfenyljimidazol
a) 3,5-Bistrifluórmetylfenyl-tolyltiometylizokyanid
Podľa postupu z príkladu l(a,b), s výnimkou použitia 3,5-bistrifluórmetylbenzaldehydu ako aldehydovej zložky, sa pripravila látka z názvu tohto odseku.
b) 1 -[3 -(4-Morfolinyl)propylJ -5 -(4-pyridinyl)-4-(3,5 -bi strifluórmetylfenyljimidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s nahradením imínu imínom pripraveným v príklade l(c) a izokyanidom pripraveným v predchádzajúcom kroku, sa pripravila látka z názvu tohto odseku. 1.1. = 136,5 až 137,5 °C.
Príklad 73 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyľ)-l-(2-karboxy-2,2-dimetyletyl)imidazol
a) 2-Aminopyrimidin-4-karboxaldehyd(etyl-3-amino-2,2-dimetyletylpropionát reagoval podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytol látku ako žltý olej.
b) 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-l-(2-karboxyetyl-2,2-dimetyletyl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (11 % z amínu).
c) Lítna soľ 5-[4-(2-aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-l-(2-karboxy-2,2-dimetyletyl) imidazolu
Látka z príkladu 73(c) sa hydrolyzovala postupom z príkladu 37, čím poskytla látku z názvu tohto odseku ako lítnu soľ; (67 %). ES(+) MS m/e = 356.
Príklad 74
-(1 -Formyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol
-(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol (100 mg; pripravený v príklade 40) sa rozpustil v 10 % kyseline mravčej v metanole pod argónom a pridala sa paládiová čerň (100 mg) zmiešaná so zmesou 10 % kyseliny mravčej/metanol. Reakčná zmes sa premiešavala pod argónom pri laboratórnej teplote počas šestnástich hodín. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa zmiešal so zmesou H2O/etylacetát a pH sa upravilo na hodnotu 10. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa odparili a zvyšok sa chromatografoval (silikagél/ dichlórmetán/metanol), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako špinavobielu látku. ES(+)MSm/e = 351 (ΜΗ*)
Príklad 75 5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-metyl-4-piperidinyl)imidazol
a) 4-Amino-l-metylpiperidín
1- Metylpiperidin-4-ón (4,22 g, 37 mmol) a ľadovo studený roztok 1 mol/1 HC1 v Et2O (37 ml, 37 mmol) sa zmiešali. Rozotretie nasledované odparením Et2O pri 23 °C v prúde argónu poskytlo hydrochlorid. Pridal sa MeOH (114 ml), bezvodý NH4OAc (28,7 g, 373 mmol) a 3A molekulové sito. Zmes sa 10 minút premiešavala a potom sa pridal NaCNBHj (2,33 g, 37 mmol) a zmes sa premiešavala 1 hodinu. Zmes saa okyslila sa na pH<l s koncentrovanou HC1 a premyla s Et2O. Výsledná zmes sa alkalizovala s 50 % vodným NaOH a extrahovala s EtOAc, sušila (K2CO3) a destilovala (t.v. = 55 až 60 °C, 15 mm), čím poskytla 3,88 g (88 %) látky z názvu tohto odseku.
b) 2-Aminopyrimidin-4-karboxaldehyd( 1 -metyIpiperidin-4-yl)-imín
2- Aminopyrimidin-4-karboxaldehyd a látka z predchádzajúceho kroku reagovala podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytla látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
c) 5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(benzylpiperidin-4-yl)imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku po čistení chromatografiou na silikgéli s 0 až 10 % MeOH a 0 až 1 % Et3N v CH2C12 nasledovanom frakčným zrážaním s MeOH s Et2O; ako žltá tuhá látka (20 % z amínu). 1.1. = 235,5 až 237 °C.
Príklad 76 l-(2,2-Dimetyl-3-morfolin-4-yl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl) imidazol
a) N-( 1 -Amino-2,2-dimetylpropyl)morfolín
2,2-Dimetyl-3-N-morfolinylpropionaldehyd (Chaney, L. L. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, str. 685 až 686; 855 mg, 5,0 mmol) sa rozpustil v Et2O (2 ml) a pridala sa 1 mol/1 HC1 v Et2O (5 ml, 5 mmol). Zmes sa premiešavala 5 minút a Et2O sa odparil v prúde argónu. Tuhá látka sa rozpustila v bezvodom MeOH (13 ml), nasledovalo pridanie bezvodého NH4OAc (3,85 g, 50 mmol) a 3A molekulového sita. Zmes sa premiešavala 5 minút a potom sa pridal NaCNBH3 (0,314 g, 4,0 mmol). Zmes sa premiešavala 45 minút a pridala sa koncentrovaná HC1, kým reakčná zmes nemala pH<l. MeOH sa odstránil za vákua a zvyšná zmes sa rozpustila v H2O (15 ml) a extrahovala s Et2O (25 ml).
Vodná fáza sa prevrstvila s ďalším podielom Et2O a alkalizovala sa prídavkom 50 % vodného NaOH, kým pH nebolo >11. Extrakcia s Et2O (3 x 40 ml), sušenie (K2CO3) a skoncentrovanie poskytli látku z názvu tohto odseku (86 %).
b) 2-Aminopyrimidin-4-karboxaldehyd[3-(4-morfolinyl)-2,2-dimetylpropyl)imín
2-Aminopyrimidin-4-karboxaldehyd a produkt z predchádzajúceho kroku reagoval podľa postupu z príkladu l(c), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako žltý olej.
c) 1 -(2,2-Dimetyl-3-morfolin-4-yl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl) imidazol
Podľa postupu z príkladu l(d), s výnimkou použitia látky z predchádzajúceho kroku ako imínu, sa získala látka z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka (16 % z amínu).
1.1. = 242 až 245 °C.
Príklad 77
4-(4-Fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-l-(2-acetoxyetyl)imidazol
500 mg 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu sa sušilo pri 50 °C počas noci za vákua a pridalo do banky obsahujúcej 20 ml suchého (molekulové sito) dimetylformamidu (ďalej v tomto dokumente DMF) a opracovalo s NaH (pri 0 °C), potom sa zmes premiešavala pri laboratórnej teplote a po kvapkách sa pridal 2-acetoxyetylbromid. Po troch dňoch sa zmes vyliala do ľadovej vody, extrahovala do dichlórmetánu, organická fáza sa premyla s vodou, sušila nad síranom sodným a oddelila za vákua. Zvyšok sa čistil chromatogrfiou na silikagéli pomocou zmesi CH2CI2-acetón (85 : 15) a eluovaním s rastúcim MeOH od 0 do 10 %. Získali sa dve frakcie s hlavným produktom. Čisté rezy sa spojili tak, aby poskytli pomalšie sa eluujúcu frakciu a rýchlejšie sa eluujúci izomér. Tieto izoméry sa oddelili a rekiyštalizovali zo zmesi EtOAc-hexán, čím poskytli minoritný izomér (pomalšie sa pohybujúci) a rýchly majoritný izomér (látka z názvu tohto odseku). NMR (250 MHz, CDC13 ukázalo CH2CH2 ako singlet pri δ 4,1 ppm, veľmi čistý, H-orto k F, triplet pri 6,9 ppm. Vypočítané C: 66,60, H: 4,86, N: 12,92; Nájdené C: 67,10, 67,03 H: 5,07, 4,94 N: 12,92, 13,09. IČ (nujolová technika) vykázalo 1740 cm'1 (ostrý, ester).
Spôsoby liečenia
Látky so vzorcom (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu použiť na výrobu liekov na profylaxiu alebo liečenie chorobných stavov človeka alebo iného cicavca, ktorý je vyvolaný alebo spôsobený nadmernou alebo nekontrolovanou tvorbou cytokínu bunkami takýchto cicavcov, ako napríklad ale bez obmedzenia na ne, monocytmi a/alebo makrofágmi.
Látky so vzorcom (I) sú schopné inhibovať prozápalové cytokíny, ako je IL-1, IL-6, IL-8 a TNF a sú teda použiteľné na terapiu. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF pôsobia na široký rozsah buniek a tkanív a tieto cytokíny, ako aj iné leukocytmi produkované cytokíny, sú dôležité a kritické zápalové mediátory širokého rozsahu chorobných stavov. Inhibícia týchto prozápalových cytokinov je užitočná na riadenie, znižovanie a zmiernenie mnohých z týchto chorobných stavov.
Podľa toho tento vynález poskytuje metódu liečenia cytokínom sprostredkovanej choroby, ktorá zahŕňa podávanie účinného cytokín-interferujúceho množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Zvlášť sú látky so vzorcom (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli použiteľné v profylaxii alebo terapii chorobných stavov človeka alebo iného cicavca, ktorý je vyvolaný alebo spôsobený nadmernou alebo nekontrolovanou tvorbou IL-1, IL-8 alebo TNF takými bunkami cicavcov, ako napríklad sú ale bez obmedzenia na ne, monocyty a/alebo makrofágy.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka spôsobu inhibovania tvorby IL-1 u chorých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Existuje veľa chorobných stavov, v ktorých je nadmerná a neregulovaná tvorba IL-1 zahrnutá vo vyvolaní a/alebo spôsobení choroby. Tieto zahŕňajú: reumatickú artritídu, osteoartritídu, endotoxemiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové chorobné stavy, ako napríklad zápalové reakcie vyvolané endotoxínmi alebo zápalové choroby vnútorností, tuberkulóza, ateroskleróza, degenerácia svalov, skleróza multiplex, kachexia, resorpcia kostí, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, reumatická artritída, dna, traumatická artritída, artritída pri osýpkach a akútna synovitída. Posledné dôkazy tiež viažu IL-1 aktivitu na diabetes, pankreatické β bunky a Alzheimerovu chorobu.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka spôsobu inhibovania tvorby TNF u chorých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Nadmerná a nekontrolovaná tvorba TNF bola zahrnutá v sprostredkovaní alebo vyvolaní mnohých chorôb zahŕňajúc reumatickú artritídu, reumatickú spondylitídu, osteoartritídu, artritídu pri dne a iné artritické stavy, sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, syndróm respiračnej tvŕdze dospelých, cerebrálnu maláriu, chronický zápal pľúc, silikózu, sarkoidózu pľúc, chorobu resorpcie kostí, ako napríklad osteoporózu, reperfuzne poškodenie, reakciu štepu proti hostiteľovi, odvrhnutia aloimplantátu, horúčku a svalovú bolesť spôsobenú infekciou, ako je chrípka, kachexiu sekundárnu po infekcii alebo zhubnosti, kachexiu sekundárnu k syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex príbuzný AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu jazvového tkaniva, Crohnovu chorobu, vredovú kolitídu alebo pyrézu.
Látky so vzorcom (I) sú tiež užitočné na liečenie vírusových infekcií, ak takéto vírusy sú citlivé na doregulovanie s TNF alebo budú vyvolávať tvorbu TNF in vivo. Vírusy určené na liečenie v tomto dokumente sú tie, ktoré produkujú TNF ako výsledok infekcie, alebo tie, ktoré sú citlivé na inhibíciu, ako napríklad zníženou replikáciou, priamo alebo nepriamo, pomocou TNF inhibujúcich látok so vzorcom (I). Takéto vírusy zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípkový vírus, adenovírus a vírusy skupiny Herpes, ako napríklad ale bez obmedzenia na ne, herpes zoster a herpes simplex. Podľa toho v ďalšom aspekte sa tento vynález týka spôsobu liečenia cicavcov postihnutých vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktorá zahŕňa podávanie účinného TNF inhibujúceho množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli týmto cicavcom.
Látky so vzorcom (I) sa môžu tiež použiť v spojení s veterinárnym liečením cicavcov iných ako sú ľudia, ktoré potrebujú inhibíciu tvorby TNF. TNF sprostredkované choroby, ktoré sa majú liečiť, terapeuticky alebo profylaktický, pri zvieratách zahŕňajú chorobné stavy ako sú napríklad choroby, ktoré sú zmienené, ale zvlášť vírusové infekcie. Príklady takých vírusov zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, lentivírusové infekcie, ako sú napríklad vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus alebo maedi vírus, alebo retrovírusové infekcie, ako napríklad
SK 282342 Β6 sú, ale neobmedzuje sa na ne, vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek (FIV), vírus imunitnej nedostatočnosti hovädzieho dobytka alebo vírus imunitnej nedostatočnosti psov, alebo iné retrovírusové infekcie.
Látky so vzorcom (I) sa môžu tiež použiť topikálne na liečenie alebo profylaxiu chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou tvorbou cytokínu, ako napríklad IL-1 alebo TNF, ako sú napríklad zapálené spojivky, ekzém, psoriáza a iné zápalové stavy kože, ako je napríklad spálenie od slnka; zápalové stavy očí, zahŕňajúc zápal spojiviek; pyrexia, bolesť a iné stavy spojené so zápalom. Tiež sa zistilo, že látky so vzorcom (I) majú inhibíciu tvorby IL-8 (interleukín-8, NAP). Podľa toho, z ďalšieho aspektu sa tento vynález týka spôsobu inhibovania tvorby IL-8 u chorých cicavcov, ktorá zahŕňa podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Je mnoho chorobných stavov, pri ktorých nadbytočná alebo neregulovaná tvorba IL-8 spôsobuje vyvolanie a/alebo spôsobenie choroby. Tieto choroby sú charakterizované masívnou infiltráciou neutrofilov, ako napríklad psoriáza, zápalové vnútorné choroby, astma, srdcové alebo obličkové reperfuzne poškodenie, syndróm respiračnej tvŕdze dospelých, trombóza a glomerulonefritída. Všetky tieto choroby sú spojené so zvýšenou tvorbou IL-8, ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilov do zapáleného miesta. V kontraste s inými zápalovými cytokínmi (IH, TNF a IL-6) má IL-8 jedinečnú vlastnosť podpory chemotaxie neutrofilov a ich aktivácie. Preto inhibícia tvorby IL-8 by mala viesť k priamemu zníženiu infiltrácie neutrofilov.
Látky so vzorcom (I) sa podávajú v množstve dostatočnom na inhibovanie tvorby cytokínu, zvlášť IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF tak, že sa táto upraví nadol na normálne hladiny alebo v niektorých prípadoch na subnormálne hladiny, a tak na zlepšenie alebo zabránenie chorobnému stavu. Abnormálne hladiny IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF, napríklad v kontexte tohto vynálezu tvoria: (i) hladiny voľného (neviazaného v bunke) IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF väčšie alebo rovnajúce sa 1 pikogram na ml; (ii) s bunkou spojený IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF; alebo (iii) prítomnosť IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF mRNA nad základnými hladinami v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sa tvorí IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF.
Objav, že látky so vzorcom (I) sú inhibítory cytokínov, konkrétne IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF je založený na účinku látok so vzorcom (I) na tvorbu IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF v in vitro skúškach, ktoré sú opísané v tomto dokumente.
Pojem „inhibovanie tvorby IL-1 (IL-6, IL-8 alebo TNF)“, ako je používaný v tomto dokumente, zodpovedá:
a) poklesu nadmerných in vivo hladín cytokínov (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u ľudí na normálne alebo subnormálne hladiny inhibíciou in vivo uvoľnenia cytokínu všetkými bunkami, zahŕňajúc, ale bez obmedzenia na ne, monocyty a makrofágy;
b) upravenie nadol, pri genomickej hladine, nadmerných in vivo hladín cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u ľudí na normálne alebo subnormálne hladiny;
c) upravenie nadol, inhibíciou priamej syntézy cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) ako posttranslačný jav;
d) upravenie nadol, pri translačnej hladine, nadmerných in vivo hladín cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u ľudí na normálne alebo subnormálne hladiny.
Pojem „TNF sprostredkovaná choroba alebo chorobný stav“, ako je používaný v tomto dokumente, zodpovedá ktorýmkoľvek a všetkým chorobným stavom, pri ktorých TNF má úlohu, buď vlastnou tvorbou TNF, alebo spôsobe ním toho, že sa prostredníctvom TNF uvoľní ďalší monokín, napríklad, ale nie s obmedzením na ne, IL-1, IL-6 alebo IL-8. Chorobný stav, pri ktorom napríklad IL-1 je hlavnou zložkou, a ktorého tvorba alebo pôsobenie je vyvolané alebo vylučované odozvou na TNF, sa teda bude považovať za chorobný stav sprostredkovaný pomocou TNF.
Pojem „cytokín“ ako sa používa v tomto dokumente, zodpovedá akémukoľvek vylúčenému polypeptidu, ktorý pôsobí na funkcie bunky a má molekulu, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunitnej, zápalovej alebo hematopoetickej odozve. Cytokín zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, monokíny a lymfokíny, bez ohľadu na to, ktoré bunky ich tvoria. Napríklad monokín sa všeobecne považuje za tvorený a vylučovaný mononukleámymi bunkami, ako sú napríklad makrofág a/alebo monocyt. Mnohé iné bunky však tiež produkujú monokíny, ako napríklad bunky NK, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epiderálne keratínocyty a B-lymfocyty. Lymfokíny sa všeobecne považujú za látky tvorené lymfocytovými bunkami. Príklady cytokínov zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na ne, Interleukín-1 (IL-1), Interleukín-6 (IL-6), Interleukín-8 (IL-8), faktor-alfa nekrotizujúci tumory (TNF-α) a faktor-beta nekrotizujúci tumory (TNF-β).
Pojem „cytokín-mterferujúce“ alebo „cytokín potláčajúce množstvo“, ako sa používa v tomto dokumente, zodpovedá účinnému množstvu látky so vzorcom (I), ktoré spôsobí pokles in vivo hladín cytokínu na normálne alebo subnormálne hladiny, keď sa podáva pacientovi na profylaxiu alebo liečenie chorobného stavu, ktofy je vyvolaný alebo spôsobený nadmernou alebo neregulovanou tvorbou cytokínu.
Ako sa používa v tomto dokumente, cytokín zodpovedajúci fráze „inhibícia cytokínu, na použitie pri liečení HlV-infikovaného človeka“, je cytokín, ktorý je určený (a) na iniciáciu a/alebo udržanie T bunkovej aktivácie a/alebo T bunkami sprostredkovanej HIV génovej expresie a/alebo replikácie a/alebo (b) akéhokoľvek chorobného problému spojeného s cytokínovým sprostredkovaním, ako napríklad kachexia alebo degenerovanie svalov.
Pretože TNF-β (tiež známy ako lymfotoxín) má tesnú štrukturálnu homológiu s TNF-α (tiež známy ako kachektín) a pretože spôsobujú podobné biologické odpovede a viažu sa na tie isté bunkové receptory, aj TNF-α aj TNF-β sa inhibujú látkami podľa tohto vynálezu a teda sú uvažované spoločne ako „TNF“, ak nie je zvlášť označené inak.
Pri používaní v terapii sa látka so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ bude normálne upravovať do ťarmaceutickej zmesi v zhode so štandardnou farmaceutickou praxou. Tento vynález sa teda tiež týka farmaceutických zmesí obsahujúcich účinné, netoxické množstvo látky so vzorcom (I) a farmaceutický prijateľného nosiča alebo zrieďovadlá.
Látky so vzorcom (I), ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické zmesi, ktoré ich obsahujú, sa môžu vhodne podávať akýmkoľvek konvenčné používaným spôsobom na podávanie liekov, napríklad orálne, topikálne, parenterálne alebo inhaláciou. Látky so vzorcom (I) sa môžu podávať v konvenčných dávkových formách pripravených kombinovaním látky so vzorcom (I) so štandardnými farmaceutickými nosičmi, podľa konvenčných postupov. Látky so vzorcom (I) sa môžu podávať konvenčnými dávkami v spojení so známou, druhou terapeuticky aktívnou látkou. Tieto postupy môžu zahŕňať miešanie, granulovanie a lisovanie alebo rozpúšťanie zložiek, ako je vhodné pre požadovný prípravok. Je zrejmé, že forma a charakter farmaceutický prijateľného nosiča alebo zrieďovadlá sa určuje
SK 282342 Β6 množstvom aktívnej zložky, s ktorým sa má zmiešať, spôsobom podania a inými dobre známymi premennými. Nosič(e) musí byť „prijateľný“ v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prípravku a nemá nepriaznivý vplyv na príjemcu.
Použitý farmaceutický nosič môže byť napríklad buď tuhý, alebo kvapalný. Príkladmi tuhých nosičov sú laktóza, tera alba, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, akácia, stearát horečnatý, kyselina stearová a podobne. Príkladmi kvapalných nosičov sú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobne. Podobne nosič alebo zrieďovadlo môže zahŕňať materiál na oneskorenie pôsobenia, dobre známy v odbore, ako napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát samotný alebo s voskom.
Môže sa použiť široký rozsah farmaceutických foriem. Ak sa používa tuhý nosič, prípravok sa môže tabletovať, umiestniť do tvrdej želatínovej kapsuly v práškovej forme alebo vo forme pelety, alebo vo forme pilulky alebo pastilky. Množstvo tuhého nosiča sa bude široko meniť, ale výhodne bude od asi 25 mg do 1 g. Keď sa používa kvapalný nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilnej injektovateľnej kvapaliny, napríklad vodnej alebo nevodnej kvapalnej suspenzie.
Látky so vzorcom (I) sa môžu podávať topikálne, to jest nesystemickým podávaním. To zahŕňa aplikovanie látky so vzorcom (I) externe na epidermis alebo lícnu dutinu a nakvapkanie takejto látky do ucha, oka a nosa tak, že látka významne nevstupuje do krvného obehu. V kontraste k tomu systemické podanie zodpovedá orálnemu, intravenóznemu, intraperitoneálnemu a intramuskulámemu podaniu.
Prípravky vhodné ma topikálne podávanie zahŕňajú kvapalné alebo polokvapalné prípravky, vhodné na penetráciu cez pokožku do miesta zápalu, ako napríklad mazadlo, lotion, krémy, masti alebo pasty, a kvapky vhodné na podanie do oka, ucha alebo nosa. Aktívna zložka môže zahŕňať na topikálne podávanie od 0,001 % hmotnostného do 10 % hmotnostných, napríklad od 1 % hmotnostného do 2 % hmotnostných z prípravku. Môže však zahŕňať až do 10 % hmotnostných, ale výhodne bude zahŕňať menej ako 5 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,1 do 1 % hmotnostného z prípravku.
Lotiony podľa tohto vynálezu zahŕňajú lotiony vhodné na aplikovanie na pokožku alebo do oka. Očný lotion môže obsahovať sterilný vodný roztok, voliteľne obsahujúci baktericíd a môže sa pripraviť spôsobmi podobnými, ako sú spôsobu prípravy kvapiek. Lotiony alebo mazadlá na aplikovanie na pokožku môžu tiež zahŕňať reagent na urýchlenie vysychania pokožky a na chladenie pokožky, ako je napríklad alkohol alebo acetón, a/alebo zvlhčovadlo, ako napríklad glycerín alebo olej, ako napríklad ricínový olej alebo arašídový olej.
Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú polotuhé prípravky aktívnej zložky na externú aplikáciu. Môžu sa vyrobiť zmiešaním aktívnej zložky v jemnej alebo práškovej forme, samotnej alebo v roztoku, alebo suspenzii vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, pomocou vhodného mechanizmu, s tukovým alebo netukovým základom. Základ môže obsahovať uhľovodíky, ako napríklad tvrdé, mäkké alebo kvapalné parafíny, glycerol, včelí vosk, mydlá kovov; sliz; olej prírodného pôvodu, ako je napríklad mandlový olej, kuričný, arašídový, ricínový alebo olivový olej; tuk z vlny alebo jeho deriváty alebo mastné kyseliny ako kyselina stearová alebo kyselina olejová spolu s alkoholom, ako je napríklad propylénglykol alebo makrogél. Prípravok môže obsahovať akúkoľvek vhodnú povrchovo aktívnu látku, ako napríklad aniónovú, katiónovú alebo neiónovú povrchovo aktívnu látku, ako napríklad sorbitanester alebo je ho polyoxyetylénový derivát. Môžu byť tiež zahrnuté suspendujúce reagenty, ako napríklad prírodné gumy, ceulózové deriváty alebo anorganické materiály, ako napríklad kremičité kremene, a iné zložky ako lanolín.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať sterilné vodné alebo olejové roztoky, alebo suspenzie a môžu sa pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vhodnom vodnom roztoku baktericídneho a/alebo fiingicídneho reagentu a/alebo akejkoľvek inej vhodnej konzervačnej látky, a výhodne budú obsahovať povrchovo aktívnu látku. Výsledný roztok sa môže potom vyčíriť filtráciou, preniesť do vhodného kontajnera, ktorý sa potom zapečatí a sterilizuje v autokláve alebo pri 98 až 100 °C počas pol hodiny. Alternatívne sa roztok môže sterilizovať filtráciou a preniesť do kontajnera aseptickou technikou. Príkladom baktericídnych a fungicídnych reagegentov vhodných na začlenenie do kvapiek sú dusičnan alebo octan fenylortuti (0,002 % hmotnostného), benzalkónium (alkyldimetylbenzylamónium) chlorid (0,01 % hmotnostného) a octan chlórhexidínu (0,01 % hmotnostného). Vhodné rozpúšťadlá na prípravu olejových roztokov zahŕňajú glycerín, zriedený alkohol a propylénglykol.
Látky so vzorcom (I) sa môžu podávať parenterálnym, to jest intravenóznym, intramuskulámym, subkutánnym, intranasálnym, intrarektálnym, intravaginálnym alebo intraperitoneálnym podávaním. Všeobecne sú výhodné subkutánne a intramuskuláme formy parenterálneho podávania. Vhodné dávkové formy pre takéto podávanie sa môžu pripraviť konvenčnými technikami. Látky so vzorcom (I) sa tiež môžu podávať inhaláciou, to jest intranasálnym a orálnym inhalačným podaním. Vhodné dávkové formy na takéto podávanie, ako napríklad aerosólový prípravok alebo inhlátor s meranou dávkou sa môžu pripraviť konvenčnými technikami.
Pre všetky spôsoby použitia opísané v tomto dokumente pre látky so vzorcom (I) denný orálny dávkový režim bude výhodne od asi 0,1 do 80 mg/kg celkovej hmotnosti tela, výhodne od asi 0,2 do 30 mg/kg, výhodnejšie od asi 0,5 mg do 15 mg. Denný parenterálny dávkový režim bude od asi 0,1 do 80 mg/kg celkovej hmotnosti tela, výhodne od asi 0,2 do 30 mg/kg, výhodnejšie od asi 0,5 mg do 15 mg. Denný topikálny dávkový režim bude výhodne od asi 0,1 do 150 mg podané jeden až štyrikrát denne, výhodne dva až trikrát denne. Denný inhalačný dávkový režim bude výhodne od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg na deň. Odborník tiež ľahko spozná, že optimálne množstvo a časový rozvrh individuálnych dávok látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli sa určí povahou a rozsahom stavu, ktorý sa má liečiť, formou, spôsobom a miestom podania, a zvlášť pacientom, ktorý sa lieči, a že takéto optimá sa určia konvenčnými technikami. Odborníkovi je tiež zrejmé, že optimálny priebeh liečenia, t. j. počet dávok látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli daný na deň počas definovaného počtu dní sa môže zistiť odborníkom v danej oblasti použitím konvenčných testov priebehu liečenia.
Vynález bude teraz opísaný pomocou nasledujúcich biologických príkladov, ktoré sú len ilustratívne a neboli zostavené ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Biologické príklady
Účinky inhibície cytokínu látok podľa tohto vynálezu sa určili nasledujúcimi skúškami in vitro:
Interlcukín -1 (IL-1)
Monocyty ľudskej periférnej krvi sa izolovali a čistili z čerstvých preparátov krvi od dobrovoľných darcov a lebo z pokrytia zrazených leukocytov krvnej banky, podľa postupu od Colotta a spol., J. Immunol. 132, 936 (1984). Tieto monocyty (lxlO6) sa umiestnili na 24 kalíškovú platňu s koncentráciou 1 až 2 milióny/ml na kalíšok. Bunky sa ponechali počas dvoch hodín zachytiť, po tomto čase sa nezachytené bunky odstránili jemným premytím. Testovaná látka sa pridala k bunkám 1 hodinu pred pridaním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultúry sa inkubovali pri 37 °C počas ďalších 24 hodín. Na konci tejto doby sa kultivačné supematanty odobrali a vyčírili od buniek a všetkých zlomkov. Kultivačné supematanty sa potom ihneď skúšali na IL-1 biologickú aktivitu, buď metódou Šimona a spol., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (založené na schopnosti IL-1 stimulovať Interleukín-2 produkujúci bunkový kmeň (EL-4) vylučovať IL-2 v zhode s A23187 ionofórom) alebo metódou Lee a spol., J. Immunotherapy, 6, (1), 1 - 12 (1990) (ELISA skúška). Zistilo sa, že látky so vzorcom (I), ako je evidentné podľa príkladov 1 až 24 sú inhibítory in vitro IL-1 produkovaného ľudskými monocytmi.
Faktor nekrotizujúci tumory (TNF)
Monocyty ľudskej periférnej krvi sa izolovali a čistili z pokrytia zrazených leukocytov krvnej banky alebo zo zvyškov krvných doštičiek, podľa postupu od Colotta R. a spol., J. Immunol. 132 (2), 936 (1984). Tieto monocyty sa umiestnili s hustotou lxlO6 buniek/ml prostredia/kalíšok na 24 kalíškovú platňu. Bunky sa ponechali počas dvoch hodín zachytiť, po tejto dobe sa supematant odsal a pridalo sa čerstvé prostredie (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) obsahujúce 1 % fetálneho teľacieho séra s penicilínom a streptomycínom (10 jednotiek/ml). Bunky sa inkubovali 45 minút v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej látky s dávkovým rozsahom 1 nmol/1 až 1 mmol/1 (látky sa solubilizovali v zmesi dimetylsulfoxid/etanol, takže konečná koncentrácia rozpúšťadla v kultivačnom prostredí bola 0,5 % hmotnostného dimetylsulfoxidu/0,5 % hmotnostného etanolu). Potom sa pridal bakteriálny lipopolysacharid (E. coli 055:B5 [LPS] od Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml v 10 ml fosfátovej pufrovanej soľanky) a kultúry sa inkubovali 16 až 18 hodín pri 37 °C v 5 % CO2 inkubátore. Na konci času inkubácie sa kultivačné supematanty odobrali od buniek, centrifugovali pri 3000 ot/min. na odstránenie zlomkov buniek. Potom sa supematant skúšal na TNF aktivitu buď použitím radio-imuno skúšky, alebo ELISA skúšky, ako je opísané v WO 92/10190 a Beckerom a spol., J. Immunol, 1991.147.4307. Zistilo sa, že látky so vzorcom (I), ako je evidentné podľa príkladov 1 až 24 sú inhibítory in vitro TNF produkovaného ľudskými monocytmi.
IL-1 a TNF inhibičná aktivita sa nezdá byť korelovaná s vlastnosťou látok so vzorcom (I) v sprostredkovaní inhibície metabolizmu kyseliny arachidonovej. Ďalej schopnosť inhibovať tvorbu prostaglandínu a/alcbo syntézu leukotriénu nesteroidnými protizápalovými liečivami so silnou cyklooxygenázovou a/alebo lipoxygenázovou inhibičnou aktivitou neznamená, že látka bude pri netoxických dávkach nevyhnutne tiež inhibovať tvorbu TNF alebo IL-1.
Interleukín-8 (IL-8)
Primáme ľudské endotelové bunky pupočnej šnúry (HUVEC) (Celí Systems, Kirland, Wa) sa udržiavali v kultivačnom prostredí doplnenom s 15 % fetálnym teľacím sérom a 1 % CS-HBGF pozostávajúcim z aFGF a heparínu. Potom sa bunky zriedili 20 krát pred tým, ako sa umiestnili (250 μΐ) na želatínou pokrytú 96 kalíškovú platňu. Pred použitím sa kultivačné prostredie nahradilo čerstvým prostredím (200 μί). Potom sa pridal pufer alebo testovaná látka (25 μί, s koncentráciami medzi 1 a 10 pmol/l) do každého kalíška kvadruplikačných kalíškov a platne sa inkubovali 6 hodín vo vlhčenom inkubátore pri 37 “C v atmosfére 5 % hmotnostných CO2. Na konci inkubačného času sa supernatant odstránil a skúšal na IL-8 koncentráciu pomocou IL-8 ELISA kitu získaného od R&D Systems (Minneapolis, MN). Všetky údaje sú predstavované strednou hodnotou (ng/ml) z opakovaných vzoriek založené na štandardnej krivke. IC50 sa zistili, ak to bolo vhodné, nelineárnou regresnou analýzou.
Skúška cytokínšpecifického viazania proteínu
Bola vyvinutá skúška rádiokonkurenčného viazania, aby sa získalo vysoko reprodukovateľné primáme triedenie pre štúdium štruktúry a aktivity. Táto skúška poskytla mnoho výhod pred konvenčnými bioskúškami, ktoré používali čerstvo izolovné ľudské monocyty ako zdroj cytokínov a ELISA skúškou na ich kvantifikáciu. Okrem toho, že je to oveľa ľahšia skúška, skúška viazania bola rozsiahle overená ako vysokokorelujúca s výsledkami bioskúšky. Špecifická a reprodukovateľná CSAID™ skúška viazania cytokínového inhibítora sa vyvinula s použitím rozpustných cytosolických frakcií z ΊΉΡ.1 buniek a rádioaktívne označenej látky. Napríklad vhodná rádioaktívne označená látka tejto triedy CSAID™ cytokínového inhibítora je 4-(fluórfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol. V stručnosti, THP.l cytosol sa rutinne pripravil z bunkového lyzátu získaného dusíkovou kavitáciou nasledovanou 10 K x g nízkorýchlostnou a 100 K x g vysokorýchlostnou centrifugáciou, ktorých supematant bol označený ako cytosolická frakcia. THP.l cytosol sa inkuboval s vhodným zriedeným rádioligandom pri laboratórnej teplote počas vopred určeného času na dosiahnutie rovnováhy viazania. Vzorka sa pridala do G-10 kolóny a eluovala sa s 20 mmol/1 TRIS, 50 mmol/1 2-merkaptoetanolu, NaN3. Frakcia zaberajúca voľný objem sa odobrala a rádioaktivita sa merala kvapalným scintilátorom. Bolo určené, že to zodpovedá viazanému rádioligandu, lebo rádioaktívny signál bol potlačený prítomnosťou prebytku neaktívneho ligandu v inkubačnej zmesi alebo keď nebola prítomná cytosol ická frakcia. Látky so vzorcom (I) s rôznou dávkou sa pridávali do skúšky viazania na dosiahnutie inhibície viazania rádioaktívnej značky. IC50 ako aj Ki hodnoty sa určili regresnou analýzou a scatchard analýzou. Existuje vynikajúca korelácia medzi IC50 testovaných látok v skúške viazania a bioskúške a v mnohých prípadoch môžu byť použité zameniteľné.
Patentová prihláška USSN 08/123175 Lee a spol. podaná v septembri 1993, ktorej objavy sú včlenené v tomto dokumente ako odkaz vcelku, opisuje zmienenú metódu na skrining liečiv na identifikovaie látok, ktoré interagujú a viažu sa na cytokínom špecificky viazaný proteín (ďalej v tomto dokumente CSBP). Ale na účely v tomto dokumente, viazací proteín môže byť v izolovanej forme v roztoku alebo v imobilizovanej forme, alebo môže byť geneticky zavedený do povrchu rekombinantnej hostiteľskej bunky, ako napríklad displey systému fágu alebo ako protelny fúzie. Alternatívne sa môžu v triediacom postupe použiť celé bunky alebo cytosolické frakcie obsahujúce CSBP. Bez ohľadu na formu viazacieho proteínu, mnohé látky sa kontaktujú s viazacím proteínom za podmienok vhodných na tvorbu komplexu látka/viazací proteín a deteguje sa látka schopná tvoriť, zväčšovať alebo interferovať s týmto komplexom.
Konkrétnejšie sa viazacia skúška uskutočňovala takto:
SK 282342 Β6
Materiály:
Inkubačný pufer: 20 mmol/1 Tris, 1 mmol/1 MgCl2,20 mmol/1 Hepes, 0,02 % NaN3, uložený pri 4 °C. Elučný pufer: 20 mmol/1 Tris, 50 mmol/1 2-merkaptoetanolu, NaN3, uložený pri 4 °C, G-10 Sephadex: pridaj 100 g Sephadex G-10 Pharmacia, Uppsala, Sweden) do 400 ml destilovanej H2O a nechaj napučať pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Dekantuj jemné podiely a 3-krát premy. Pridaj NaN3 a doplň s destilovanou vodou do 500 ml a ulož pri 4 °C.
Montáž kolón: Náplňová kolóna, filtračná frita a špička (Kontes, SP 420160-000,420162-002). Vo viazacej reakcii sa použili skúmavky Lowsorb(Nunc). Na vyčirenie bol THP.l cytosol odstredený pri 15000 ot/min. počas 5 minút. THP.l cytosol bol pripravený hypnotickým opracovaním buniek a rozštiepením podtlakom v dusíku. Jadrové a membránové fragmenty boli odstránené diferenčnou centrifugáciou (10000 g počas 1 hodiny a 100000 g počas 1 hodiny).
Látky: Neradioaktivna látka I so zodpovedajúcou EtOH kontrolou (zriedenia urobené v inkubačnom pufri) a 3H-látka I (zriedenia inkubačným pufrom).
Metóda:
A. Príprava kolóny
L Začni 30 minút pred predpokladanou elúciou reakčnej zmesi.
2. Pridaj 3 ml kaše G-10 do kolóny na vytvorenie vrstvy náplne objemu 1,5 ml.
3. Opláchni so 7 ml elučného pufra (plniť z vrchu kolóny).
4. Uprav kolóny na patričnú veľkosť.
B. Inkubácia vzorky
1.15 minútová inkubácia pri 4 °C.
2. Viazacia reakčná zmes; 100 μΐ cytosolu, 10 μΐ neaktívnej Látky I alebo EtOH kontroly, 10 μΐ 3H-látky I (látková koncentrácia závisí od povahy štúdia).
3. „Slepá“ kontrola = 100 μΐ inkubačného pufra namiesto cytosolového prípravku.
C. Elúcia vzorky
1. Eluuj pri 4 °C.
2. Pridaj celkový reakčný objem do G-10 kolóny.
3. Pridaj 400 μΐ elučného pufra do kolóny a vyhoď eluát.
4. Pridaj 500 μΐ elučného pufra do kolóny, zbieraj eluát do 20 ml scintilačnej nádobky.
5. Pridaj 15 ml Ready Safe kvapalného scintilátora.
6. Zamiešaj a meraj v kvapalnom scintilačnom detektore počas 5 minút.
Začleň „kontrolu celkovej vstupnej aktivity“ (10 μΐ označeného ligandu).
D. Analýza údajov
1. Nakresli DPMS ako výstup v grafickej forme a analyzuj regresnou analýzou a softvérom „Ludon ligand binding“ na určenie IC5o a Kd/Ki.
2. Usporiadaj IC50 testovaných látok v bioskúške a porovnaj s poradím generovaným skúškou viazania a urči korelačnú krivku.
Skúška viazania sa ďalej overovala podľa nasledujúcich kritérií: THP. 1 cytosol demonštroval schopnosť nasýtenia a špecifického viazania rádioaktívne značenej látky.
Príprava 4-(fluórofenyl)-2-(4-hydroxyfenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazolu, (Látka I).
Podiel 2,9 mg (0,0059 mmol) 2-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu, Látka
I(p), sa rozpustil v 0,95 ml suchého DMF a 0,05 ml trietylamínu v 2,4 ml banke s okrúhlym dnom vybavenej malou magnetickou miešacou tyčinkou. Podiel 1,7 mg 5 % Pd/C (Engelhard šarža 28845) sa pridal do banky a banka sa pripojila na oceľové tríciovacie zariadenie. Zmes sa odplynila cez štyri cykly zmrazenie-odsatie-roztopenie, potom sa zaviedlo plynné trícium (5,3 Ci, 0,0091 mmol). Reakčná zmes bola ponechaná zahriať sa na laboratórnu teplotu a prudko sa premiešavala počas 20 hodín. Zmes sa zmrazila v kvapalnom dusíku, zostávajúce plynné trícium (2,4 Ci) sa odstránilo a banka sa odstránila zo zariadenia. Reakčná zmes sa preniesla pomocou 3 x 1 ml metanolu ako oplachovadla do 10 ml banky s okrúhlym dnom a rozpúšťadlo sa odstránilo prenosom v statickom vákuu. Ku zvyšku sa pridal 1,5 ml podiel metanolu, potom sa odstránil statickým vákuovým prenosom. Posledný proces sa opakoval. Nakoniec sa zvyšok suspendoval v 1,5 ml etanolu a prefiltroval cez striekačkou zakončený Millipore filter (0,45 mikrónov), ďalej sa opláchol 3-krát s cca 1 ml etanolu. Celkový objem filtrátu bol určený ako 3,9 ml a celková rádioaktivita 94,2 mCi. HPLC analýza filtrátu (Partsil 5 ODS-3, 4,6 mm vnútorný priemer krát 25 cm, 1 ml/min., zmes 70 : 30 : 0,1 voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová, detektor Radiomatic Flo-One Beta s 3 ml/min. zmesi Ecoscint-H cez 0,75 ml celu) ukázala prítomnosť Látky I (Rt=60 minút, cca 37 % z celkovej rádioaktivity) a oddelený medziprodukt, o ktorom sa predpokladá, že je monobróm derivát Látky la (Rt=l 1,8 min., cca 9 %).
Roztok filtrátu sa odparil takmer dosucha v prúde dusíka a zvyšok sa rozpustil v asi 1,2 ml mobilnej fázy pre HPLC. Roztok sa oddelil pomocou HPLC ako je uvedené a piky zodpovedajúce Látkam I, la a SB sa odoberali oddelene.
HPLC metóda
Kolóna Altex Ultrasphere Vnútorný priemer 10 mm x 25 cm
mobilná fáza 70:30: 0,1 voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová,
prietok 5 ml/min.
UV detekcia 210 nm
Injektovaný objem 0,05 až 0,4 ml
Retenčné časy 7,8 minúty látka I 24 minút látka la
Spojené frakcie látky I mali celkový objem 32 ml a rádioaktívna koncentrácia bola 1,52 mCi/ml (celkovo 48,6 mCi). Spojené frakcie SB látky la [3H] (celkovo 10,1 mCi) sa odparili dosucha a zvyšok sa kvantitatívne preniesol do sklenej fľaštičky pomocou 3,8 ml absolútneho etanolu pre ďalšiu analýzu.
Podiel 8 ml (12,2 mCi) látky I sa odparil dosucha za vákua pri <35 °C, potom sa znovu rozpustil v 0,5 ml mobilnej fázy. Celý objem sa injektoval do HPLC systému opísaného vyššie a zbierali sa zodpovedajúce piky. Odparenie odseparovaného eluátu za vákua pri <35 °C a prenesenie žltého zvyšku do fľaštičky s absolútnym etanolom poskytlo roztok (3,8 ml, 2,44 mCi/ml) látky I. Podiel z tohto roztoku použitý na NMR analýzy sa najprv odparil dosucha s použitím prúdu dusíka, a potom sa vybral do CD3OD.
Analýza 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridylimidazolu, látka I.
Rádiochemická čistota podľa HPLC Spôsob kolóna mobilná fáza
Prietok
Hmotnostná detekcia
Rádioaktívna detekcia
Scintilátor Prietok
Objem cely Retenčný čas
Výsledok
Ultrasphere Octyl, 5 mm, 4,6 mm vnútorný priemer x 25 cm, Beckman 350 : 150 : 0,5 (objemovo) voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová, 1,0 ml/min.
UV pri 210 nm
Ramona-D prietokový detektor
Tru-count (Tru-Lab Supply Co.) 5,0 ml/min.
0,75 ml
7.7 min.
98.7
Scintilačné meranie rádioaktívnej koncentrácie
Metóda
Scintilátor Ready Safe (Beckman Instruments, Inc.)
Prístroj TM Analytic model 6881
Účinnosť Automatizovaný DPM výpočet z krivky zhášania
Výsledok 2,44 mCi/ml
Špecifická aktivita podľa hmotnostnej spektrometrie
Metóda CI-MS, NH3 reakčný plyn
Výsledok 3H NMR9
Metóda
Prístroj
Experiment
Porovnávací pík Rozpúšťadlo Výsledok
20,0 Cl/mmol 3H distribúcia
Neoznačený 44 %
Jedna značka 43 %
Dvojitá značka 13 %
Brukner AM 400
Protónové dekaplované * 3H NMR
Protónové ne-dekaplované 3H NMR Rozpúšťadlový pík metanolu δ 3,3 Metanol-d4
Trícium je včlenené výlučne na uhlíkových atómoch v orto polohe ku aromatickej hydroxylovej skupine
Analytický súhrn
Skúška Výsledok
Rádiochem. čistota určená pomocou HPLC 98,7 % Rádioak. koncen. určená scintilač. metódou 2,44 mCi/ml Merná aktivita určená hmotn. spektrom. 20,0 Ci/mmol 3H NMR zodpovedá navrhnutej štruktúre
Reprezentatívne látky so vzorcom (I), príklady 1 až 77, okrem látky z príkladu 2 - netestovaná a látky z príkladu
72, všetky demonštrovali inhibičnú aktivitu v tejto skúške viazania.
Uvedený opis úplne opisuje vynález zahŕňajúc jeho výhodné uskutočnenia. Modifikácie a zlepšenia uskutočnení zvlášť opísané v tomto dokumente sú v rozsahu nasledujúcich nárokov. Bez ďalšieho rozpracovania sa predpokladá, že odborník v tejto oblasti môže s použitím predchádzajúceho opisu použiť tento vynález v jeho plnom rozsahu.
Preto príklady uvedené v tomto dokumente sú zostavené len ilustratívne a nie na obmedzenie rozsahu tohto vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Uskutočnenia vynálezu, v ktorých je nárokovaná exkluzívna vlastnosť alebo výsada, sú definované nasledovne.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tri-substituované imidazoly vzorca (I):
    kde
    R1 je pyrid-4-yl, pyrimidin-4-yl, chinol-4-yl, izochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých je každý nezávisle vybratý z Cj.4alkylu, halogénu, hydroxylu, CMalkoxylu, C1.4alkyltio skupiny, C14alkylsulfinyl skupiny, CH2OR12, NRICR20 alebo n-heterocyklylový kruh, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR15;
    R4 * je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-ylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybratý, a ktorým pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo 6-naft-2-yl je halogén, kyano skupina, nitro skupina, -C(Z)NR7 *R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR3, -SOR3, -OR12, halogénom substituovaný CMalkyl, CMalkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)mNR10R20 a ktorý pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano skupina, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m-COR3, -SÍO)^3, -OR3, halogénom substituovaný Cwalkyl, CMalkyl, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)m.NR7R17, -ZC(Z)R3 alebo -(CR10R20)mNR13R14;
    R2 je C|.10alkyl N3, -(CR10R20)nOR9, heterocyklický kruh vybraný zpyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu, heterocyklyl Ci_i0alkylový kruh vybraný z pyrolidínu Ci.iOalkyl, piperidínu Cj.ioalkyl, piperazínu C|.10alkyl, morfolínu Ci.10alkyl, tetrahydropyránu Cj.ioalkyl alebo imidazolidínu Ci_|Oalkyl; CMoalkyl, halogénom substituovaný Ci.ioalkyl, C2.10alkenyl, C2_i0alkinyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl Cuoalkyl, C5.7cykloalkenyl, C5.7cykloalkenyl Ci.ioalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Ct.|fjalkylový kruh vybraný z fenyl C1.|Oalkylu alebo naftyl C^^alkylu; heteroarylový kruh vybraný zpyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolínu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, midazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl Q.^alkylový kruh vybraný z pyrol Cbloalkylu, pyrazol C|_iOalkylu, lurán Cj.malkylu, tiofén Cj-ioalkylu, chinolín C|.10alkylu, izochinolín Cj.|Oalkylu, chinazolín Cj.^alkylu, pyridín C^oalkylu, pyrimidín C|.IBalkylu, oxazol Ci_1()alkylu, tiazol C|.|Oalkylu, tiadiazol C^ioalkylu, triazol Cj.^alkylu, midazol C^oalkylu alebo benzimidazol Ci_10alkylu; (CR^R^OR11, (CR'^^SfOjJt18, (CRl0R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)„NR13R14, (CR10R20)„NO2, (CR10R20)nCN, (CR^R^OzR18, (¢^^(0)^1¾^ (CR’VWjR11, (CR’^OCXZjR”, (CR'^CÍZjOR11, (CR10R20)nC(Z)NRl3R14, (CR10R20)„C(Z)NR1'OR9, (CR10R20)nNRl0C(Z)NR' *, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)hN(OR6)C(Z)NRl3R14, (CR’^^OR^CXZjNR11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR1(’C(=NOR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R2<’)nNR,t’C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR'°C(Z)OR10, 5-(Rls)-l,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklický a heterocyklický alkylový kruh môže byť voliteľne substituovaný;
    n je celé číslo s hodnotou od 1 do 10; n' je 0 alebo celé číslo s hodnotou od 1 do 10; m je 0 alebo celé číslo s hodnotou 1 alebo 2;
    Z je kyslík alebo síra; m' je 1 alebo 2;
    R3 je R8 alebo heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperzínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; alebo heterocyklyl Cv10alkylový kruh vybraný z pyrolidín Cvioalkylu, piperidin Cvioalkylu, piperzín Cvioalkylu, morfolín Cvioalkylu, tetrahydropyrán Clloalkylu alebo imidazolidín Cj.^alkylu;
    R5 je vodík, Cwalkyl, C2.4alkenyl, C^alkinyl alebo NR’R17, vylučujúc skupiny -SR5, ktorá je -SNR7R17 a -SOR5, ktorá je -SOH;
    R6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, Ci_iOalkyl, C3.7cykloalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Cwalkylový kruh vybraný z fenyl Ci^alkylu alebo naftyl CMalkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl Cj.^alkylový kruh vybraný z pyrol CMOalkylu, pyrazol Cvioalkylu, furán Cvioalkylu, tiofén Cvioalkylu, chinolín Cvioalkylu, izochinolín Ci.ioalkylu, chinazolinyl Cuoalkylu, pyridin Cvioalkylu, pyrimidín Ci.)0alkylu, oxazol Cvioalkylu, tiazol Cvioalkylu, tiadiazol Cvioalkylu, triazol Cvioalkylu, imidazol C|.loalkylu alebo benzimidazol C1.|Oalkylu; heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklický C|.)0alkylový kruh vybraný z pyrolidín C^oalkylu, piperidin Cvioalkylu, piperazín Cj.^alkylu, morfolín Cvioalkylu, tetrahydropyrán Cj.^alkylu alebo imidazolidín Cvioalkylu, aroyl alebo C|.|0alkanoyl,
    R7 a R17 sú nezávisle vybraté z vodíka alebo Cwalkylu, alebo R7 a R17 spolu s dusíkom na ktoiý sú naviazané tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR15;
    R8 je C|.|Oalkyl, halogénom substituovaný C1.10alkyl, C2.10alkenyl, C2.1()alkinyl, C3.7cykloalkyl, C5.7cykloalkenyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; aryl Cj.ioalkylový kruh vybraný z fenyl Cv10alkylu alebo naftyl C1.10alkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, ftiránu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; heteroaryl CMOalkylový kruh vybraný z pyrol CJ JOalkylu, pyrazol C110alky]u, furán Ci.iOalkylu, tiofén Cvioalkylu, chinolín Cvioalkylu, izochinolín C|.loalkylu, chinazolinyl Cvioalkylu, pyridín Cvioalkylu, pyrimidín Cvioalkylu, oxazol Cvioalkylu, tiazol CMOalkylu, tiadiazol Ci_i<>alkylu, triazol Cvioalkylu, imidazol Cjjoalkylu alebo benzimidazol Cvioalkylu; (CR10R2<>)aOR11, (CR^^OVl18, (CR'^jnNHSjOjjR18, (CR’^NR13R14, kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môže byť voliteľne substituovaný;
    R9 je vodík, -C(Z)R“ alebo voliteľne substituovaný C].I0alkyl, S(O)2R18, voliteľne substituovaný arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu; alebo voliteľne substituovaný aryl CMalkylový kruh vybraný z fenyl CMalkylu alebo naftyl CMalkylu;
    R10 a R20 sú nezávisle vybraté z vodíka alebo CMalkylu;
    R11 je vodík, Ci_]oalkyl, C17cykloalkyl, heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklyl C1.10alkylový kruh vybraný z pyrolidín Ci.1()alkylu, piperidin Ci.ioalkylu, piperazín Cvioalkylu, morfolín Ci.10alkylu, tetrahydropyrán Cvioalkylu alebo imidazolidín Cvioalkylu; arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu, aryl CMOalkylový kruh vybraný z fenyl CMalkylu alebo naftyl C]_4alkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, furánu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridí nu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; alebo heteroaryl Ci.ioalkylový kruh vybraný z pyrol C^^alkylu, pyrazol C].10alkylu, furán Cvioalkylu, tiofén Cvicialkylu, chinolín Cvioalkylu, izochinolín Cvioalkylu, chinazolinyl Cvioalkylu, pyridín C|.10alkylu, pyrimidín Cvioalkylu, oxazol Cvioalkylu, tiazol Ci.I0-alkylu, tiadiazol Cvioalkylu, triazol Cvioalkylu, imidazol Culoalkylu alebo benzimidazol C1.10alkylu;
    R12 jc vodík alebo R16;
    R13 a R14 je každý nezávisle vybratý z vodíka alebo voliteľne substituovaného Cr4alkylu, voliteľne substituovaného arylového kruhu vybraného z fenylu alebo naftylu; alebo voliteľne substituovaného aryl Cv4alkylového kruhu vybraného z fenyl C|_4alkylu alebo naftyl CMalkylu; alebo spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybratý z kyslíka, síry alebo NR9;
    R15 je R10 alebo C(Z)-CMalkyl;
    R16 je CMalkyl, halogénom substituovaný C1.4alkyl alebo C3.7cykloalkyl;
    R18 je Ci_iOalkyl, C3.7cykloalkyl, arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu, aryl Cvioalkylový kruh vybraný z fenyl CMoalkylu alebo naftyl Cvioalkylu; heterocyklický kruh vybraný z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu, tetrahydropyránu alebo imidazolidínu; heterocyklyl C^oalkylový kruh vybraný z pyrolidín Cv^alkylu, piperidin Cj.ioalkylu, piperazín Cvioalkylu, morfolín Č|.iOalkylu, tetrahydropyrán C110alkylu alebo imidazolidín Cvioalkylu; heteroarylový kruh vybraný z pyrolu, pyrazolu, ftiránu, tiofénu, chinolínu, izochinolínu, chinazolinylu, pyridínu, pyrimidínu, oxazolu, tiazolu, tiadiazolu, triazolu, imidazolu alebo benzimidazolu; alebo heteroaryl Cvioalkylový kruh vybraný z pyrol Ci10alkylu, pyrazol Ci.|Oalkylu, furán Cvioalkylu, tiofén Cvioalkylu, chinolín Cvioalkylu, izochinolín Cvioalkylu, chinazolinyl Cvioalkylu, pyridín Cv10aL kýlu, pyrimidín C|.10alkylu, oxazol C|.10alkylu, tiazol Cvjoalkylu, tiadiazol Cj.^alkylu, triazol Cvioalkylu, imidazol Cvioalkylu alebo benzimidazol Cvioalkylu;
    R19 je vodík, kyano skupina, CMalkyl, C3.7cykloalkyl alebo arylový kruh vybraný z fenylu alebo naftylu;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku
    1, kde R1 je voliteľne substituovaný 4-pyridyl alebo 4-pyrimidinyl.
  3. 3. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku
    2, kde voliteľným substituentom je metyl alebo amino skupina.
  4. 4. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 2, kde R4 je voliteľne substituovaný fenyl.
  5. 5. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 4, kde fenyl je substituovaný jeden alebo viackrát nezávisle halogénom, -SR5,-S(O)R5, -OR12, halogénom substituovanou C14alkyl skupinou alebo Cv4alkyl skupinou.
  6. 6. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 1, kde R2 je vybratý z Cvioalkylu, voliteľne substituovaného heterocyklylu, voliteľne substituovaného heterocyklyl Cvioalkylu, (CR,0R20)„NS(O)2R18, (CR10R20)„S(O)mR18, arylCvioalkylu,(CR1oR2O)nNRl3R14, voliteľne substituovaného C3.7cykloalkylu alebo voliteľne substituovaného C3.7cykloalkyl Cvioalkylu.
  7. 7. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 6, kde cykloalkylová skupina je C5 až C6 členný kruh, ktorý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát nezávisle halogénom, hydroxylom, Cvioalkoxylom, SfOj^lkylom; kde m je 0, 1 alebo 2; NR7R17, Cvioalkylom, halogénom substituovanou alkyl skupinou, hydroxylom substituovanou
    Cj.joalkyl skupinou, C(O)ORn alebo voliteľne substituovanou aryl skupinou.
  8. 8. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 6, kde voliteľne substituovaná heterocyklická alebo heterocyklo C, ]t)alkylová skupina je voliteľne substituovaná jeden alebo štyrikrát nezávisle halogénom, C1.4alkylom, arylom, arylalkylom, C(0)0R, C(0)H, C(O)CMalkylom, hydroxylom substituovanou C1.10alkvl skupinou, C^alkoxylom, S(0)malkylorn, (kde m je O, 1 alebo 2), alebo NR10R20, kde R10 a R20 sú nezávisle vodík alebo Ci 4alkyl.
  9. 9. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 1, kde R2 je morfolinopropyl, piperidín, N-metylpiperidín alebo N-benzylpiperidín.
  10. 10. Tri-substituované imidazoly vzorca (I), podľa nároku 1, ktorými sú: l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol; l-(3-chlórpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-azidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-aminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-metylsulfonamidopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[3-(N-fenylmetyl)aminopropyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1 - [3 -(N-fenylmety 1-N-metyl )aminopropy 1] -4-(4-fluórfenyl )-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(l-pyrolidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-(3-dietylaminopropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1 -[3-(l -piperidinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[3-(metyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[3-(4-morfolmyl)propyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyljimidazol;
    l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[3-(N-metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[3-(N-metyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-metylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[4-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[3-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[3-(metylsulfinyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[2-(metyltio)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-[2-(metylsulfmyl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[4-(4-morfolinyl)butyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-izopropyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-cyklopropylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-terc.butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(2,2-dietoxyetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-formylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-hydroxyiminylmetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-kyanometyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)imidazol;
    4-(4-fluórfenyl)-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-chlórpyridin-4-yl)imidazol;
    4- (4-íluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol;
    l-(4-karboxymetyl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-(4-karboxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-(3-karboxymetyl)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; l-(3-karboxy)etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    5- (2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyljpropyljimidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-benzylpiperidm-4-yl)imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(2-propyl)imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(cyklopropylmetyl)imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -karboxyetyl-4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-l-(4-piperidinyl)imidazol;
    l-metyl-4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol;
    l-metyl-4-[3-(chlórfenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    l-metyl-4-(3-metyltiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1 -metyl-4-(3 -metylsulfínylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol; (+/-)-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(metylsulfinyl]propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    4-(4-íluórfenyl)-1 -[3 -(metylsulfonyl]propyl]-5-(4-pyridinyljimidazol;
    l-(3-fenoxypropyl)4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imídazol; l-[3-(fenyltio)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-pyridinyl)imidazol; l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-chinolyl)-imidazol;
    (+/-)-1 -(3 -fény lsulftnylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyljimidazol;
    l-(3-etoxypropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol; l-(3-fenylsulfonylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
    l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3-chlórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol;
    l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridyljimidazol;
    4-[4-(4-fluórfeny 1)-1 -[3 -(4-morfolinyI)propylJ -5 -(pyrimid-2-ón-4-yl)imidazol;
    4-(4-fluórfenyl)-5-[2-metyltio)-4-pyrimidyl]-1 -[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol;
    4- (4-fluórfenyl)-5-[2-metylsulfmyl)-4-pyrimidyl]-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol;
    (E)-l-(l-propenyl)-4-(4-fluórfenyl>5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1 -(2-propenyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    5- [2-N,N-dimetylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl] imidazol;
    l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol;
    l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]imidazol;
    1 -(cyklopropylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
    l-(cyklopropylmetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    l-(cyklopropylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylpyrid-4-yl)-imidazol;
    SK 282342 Β6 l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-(4-pyridmyl)-4-(3,5-bistrifluórmetylfenyl] imidazol;
    5-[4-(2-aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-1 -(2-karboxy-2,2-dimetyletyl)imidazol;
    1 -(1 -formyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridinyl)-imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfeny 1)-1 -(1 -mety 1-4-piperidinyl)imidazol;
    l-(2,2-dimetyl-3-morfolin-4-yl)propyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl) imidazol;
    4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-l-(2-acetoxyetyl)imidazol; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tri-substituované imidazoly vzorca (I) podľa hociktorého z nárokov 1 až 8 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo.
  12. 12. Použitie tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie cytokínom sprostredkovanej choroby u chorých cicavcov.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde cytokínom sprostredkovaná choroba je vybratá z reumatickej artritídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy, artritídy pri dne a iných artritických stavov, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, astmy, syndrómu respiračnej tvŕdze dospelých, cerebrálnej malárie, chronickáho zápalu pľúc, silikózy, sarkoidózy pľúc, choroby resorpcie kostí, osteoporózy, reperfúzneho poškodenia, reakcie štepu proti hostiteľovi, odvrhnutí aloimplantátov, Crohnovcj choroby, vredovej kolitídy alebo pyrézy.
  14. 14. Použitie podľa nároku 12, kde chorobný stav je sprostredkovaný Interleukínom-1, Interleukínom-6, Interleukínom-8 alebo faktorom nekrotizujúcim tumory.
  15. 15. Použitie podľa nároku 13, kde cytokínom sprostredkovaný chorobný stav je astma alebo artritída.
  16. 16. Použitie tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie zápalov u chorých cicavcov.
  17. 17. Použitie tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie astmy u cicavcov.
  18. 18. Spôsob prípravy tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reagovanie látky vzorca (II):
    Ar- S(O)p (H)
    21. Medziprodukt vzorca (III), kde R1 a R2 sú definované v nároku 1 alebo sú prekurzory skupín R1 a R2, na prípravu tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1.
    22. Medziprodukt vzorca (IV)
    Ar-StO), kde R4 je definované v nároku 1, p je 0 alebo 2, Ar je voliteľne substituovaný fenyl; s výhradou, že ak ArS(O)p je tozyl, R4 nie je nesubstituovaný fenyl; na prípravu trisubstituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1.
    23. Použitie 4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazolu podľa nároku 10, na výrobu lieku na inhibovanie cytokinov u chorých cicavcov.
    Koniec dokumentu s látkou vzorca (III):
    kde p je 0, 1 alebo 2, R1, R2 a R4 sú definované v nároku 1 alebo sú prekurzory skupín R1, R2 a R4 a Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina, a potom ak je potrebné, konvertovanie prekurzora R1, R2 a R4 na skupinu R1, R2 a R4.
  19. 19. Medziprodukt vzorca (II), kde p je 0,1 alebo 2 a R4 je definovaný v nároku 1 alebo je prekurzor skupiny R4 a Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina; s výhradou, že ak ArS(O)p je tozyl, R4 nie je nesubstituovaný fenyl; na prípravu tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1.
  20. 20. Medziprodukt vzorca (II), kde R4 je definovaný v nároku 1 a p je 0 alebo 2, na prípravu tri-substituovaných imidazolov vzorca (I), podľa nároku 1.
SK47-96A 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282342B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4796A3 SK4796A3 (en) 1997-01-08
SK282342B6 true SK282342B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=22234840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK47-96A SK282342B6 (sk) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP1229035A1 (sk)
JP (4) JPH09500137A (sk)
CN (2) CN1050126C (sk)
AP (1) AP484A (sk)
AT (2) ATE236896T1 (sk)
AU (1) AU694130C (sk)
BR (2) BR9407079A (sk)
CA (1) CA2167311A1 (sk)
CZ (1) CZ11996A3 (sk)
DE (2) DE69432463T2 (sk)
DK (1) DK0708768T3 (sk)
DZ (1) DZ1798A1 (sk)
ES (2) ES2237650T3 (sk)
FI (1) FI960177A0 (sk)
HK (4) HK1049657A1 (sk)
HU (1) HUT75313A (sk)
IL (2) IL110296A (sk)
MA (1) MA23270A1 (sk)
MY (1) MY116478A (sk)
NO (4) NO316881B1 (sk)
NZ (2) NZ269457A (sk)
PL (4) PL181721B1 (sk)
PT (1) PT708768E (sk)
RU (1) RU2140918C1 (sk)
SG (1) SG52368A1 (sk)
SI (1) SI0708768T1 (sk)
SK (1) SK282342B6 (sk)
TW (1) TW330934B (sk)
UA (1) UA63875C2 (sk)
WO (1) WO1995002591A1 (sk)
ZA (1) ZA945193B (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1997025047A1 (en) * 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ES2205167T3 (es) * 1996-01-11 2004-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
JP2000507224A (ja) * 1996-03-08 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
AU708883B2 (en) * 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
CA2316296A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
EP1037639A4 (en) 1997-12-19 2002-04-17 Smithkline Beecham Corp HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
BR9910621A (pt) 1998-05-22 2001-01-30 Smithkline Beecham Corp Novos compostos de imidazol 2-alquil substituìdos
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7122360B1 (en) 1998-06-24 2006-10-17 University Of Dundee Polypeptides, polynucleotides and uses thereof
AU4395399A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
AU2725000A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Bayer Corporation Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
ES2241675T3 (es) 1999-11-23 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa.
DE60023025T2 (de) 1999-11-23 2006-07-13 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
WO2003075921A2 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
AU2006221285B2 (en) * 2005-03-11 2011-03-31 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
DK2493876T3 (en) 2009-10-28 2014-03-10 Pfizer Imidazole derivatives AS casein kinase inhibitors
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
CN113350352A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
AU2018262108A1 (en) * 2017-05-03 2019-11-21 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CN110531023B (zh) * 2019-10-08 2024-06-14 安徽理工大学 一种薄层色谱分析仪
CN114112812B (zh) * 2021-10-29 2024-05-24 华北电力大学 相变颗粒测试装置、固-液相变机理可视化实验台及方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
IE914327A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-17 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
JPH06504779A (ja) * 1990-12-13 1994-06-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ｃｓａｉｄｓ
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100546A (pt) 2004-08-31
CN1218801A (zh) 1999-06-09
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
PT708768E (pt) 2003-08-29
SK4796A3 (en) 1997-01-08
NO960173L (no) 1996-01-15
FI960177A (fi) 1996-01-15
IL110296A (en) 1999-12-31
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
UA63875C2 (en) 2004-02-16
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
NZ269457A (en) 1998-08-26
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
PL312614A1 (en) 1996-04-29
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
NZ329994A (en) 1999-07-29
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
IL110296A0 (en) 1994-10-21
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
PL181705B1 (pl) 2001-09-28
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
NO960173D0 (no) 1996-01-15
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
AU7185098A (en) 1998-08-27
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
AP484A (en) 1996-04-23
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
BR9407079A (pt) 1996-08-27
AU694130C (en) 2002-12-05
HUT75313A (en) 1997-05-28
MY116478A (en) 2004-02-28
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
NO316881B1 (no) 2004-06-14
AU705568B2 (en) 1999-05-27
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
PL181723B1 (pl) 2001-09-28
CN1129447A (zh) 1996-08-21
ZA945193B (en) 1995-04-20
IL124318A0 (en) 1998-12-06
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
ES2197167T3 (es) 2004-01-01
NO10837A (no) 1996-01-15
SI0708768T1 (en) 2003-10-31
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
CA2167311A1 (en) 1995-01-26
AU694130B2 (en) 1998-07-16
AU7335494A (en) 1995-02-13
TW330934B (en) 1998-05-01
CN1050126C (zh) 2000-03-08
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
PL181721B1 (en) 2001-09-28
NO10838A (no) 1996-01-15
NO10839A (no) 1996-01-15
SG52368A1 (en) 1998-09-28
CZ11996A3 (en) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282342B6 (sk) Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6222036B1 (en) Process of preparing 2-thiopyrimidine aldehyde
US6150557A (en) Compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
US6288062B1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
SK92898A3 (en) Novel substituted imidazole compounds
US20040106793A1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
KR100366169B1 (ko) 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸