KR100366169B1 - 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 군의 이미다졸 화합물, 이들의 제조 방법, 사이토킨 매개 질병의 치료에 있어서 이들의 용도 및 이와 같은 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

다중 치료 특성을 갖는 삼치환 이미다졸
본 발명은 신규한 군의 이미다졸 화합물, 이들의 제조 방법, 사이토킨 매개 질병을 치료하기 위한 이들의 용도 및 그러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)는 단핵구 및 대식구와 같은 다양한 세포에 의해 생산되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역조절 및 염증과 같은 기타 생리학적 조건에 중요한 것으로 여겨지는 다양한 생물학적 작용을 매개하는 것으로 입증되고 있다[Dinarello et al., Rev. Infect, Disease, 6, 51(1984) 참조]. IL-1의 수많은 생물학적 작용은 T 헬퍼 세포의 활성화, 열의 유발, 프로스타글란딘 또는 콜라게나아제 생산의 자극, 호중구 화학주성, 급성 단계 단백질의 유도 및 혈장 철 농도의 억제 등을 포함한다.
과도하거나 조절되지 않는 IL-1 생산이 질병의 악화 및(또는) 유발에 수반되는 많은 질병 상태가 있다. 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및(또는) 독소 쇼크 증후군, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응 또는 장염성 질병 등의 기타 급성 또는 만성 염증성 질병 상태, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 축퇴, 악태중, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 창상성 관절염, 통풍성 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근의 증거에 의하면 IL-1 활성은 또한 당뇨병 및 췌장의 β 세포에 대해서도 관련이 있다.
디나렐로[Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5) 287-297(1985)]는 IL-1의 생물학적 활성을 검토하였다. 이들 효과의 일부는 다른 사람들에 의해 IL-1의 간접 효과로서 기술되었음을 유의해야 한다.
과도하거나 조절되지 않는 TNF 생산은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태: 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴 질병, 규폐증, 폐 사르코이소시스(sarcoisosis), 골흡수질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 이인자형이식 거부, 감기 등의 감염에 기인한 열 및 근통증, 감염 또는 악성종양에 이은 2차 악태증, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 이은 2차 악태증, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 상처 조직 형성, 크론 질병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 피레시스(pyresis) 등을 포함하는 다수의 질병을 매개하거나 악화시키는데 관련되어 있다.
AIDS는 T 임파구가 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염됨으로써 초래된다. 적어도 3가지 유형 또는 균주의 HIV가 동정되었으며, 이들은 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이다. HIV 감염의 결과, T-세포 매개 면역성은 손상되고, 감염된 개체는 심각한 기회 감염 및(또는) 특이한 신생물의 징후가 나타난다. T 임파구내로 HIV의 도입은 T 임파구 활성화를 요한다. HIV-1, HIV-2 등의 기타 바이러스들은 T 세포 활성화 후 T 임파구를 감염시키며 그러한 바이러스 단백질 발현 및(또는) 복제는 그러한 T 세포 활성화에 의해 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 임파구가 HIV로 감염되면, T 임파구는 HIV 유전자 발현 및(또는) HIV 복제를 계속적으로 허용하도록 활성화된 상태로 유지되어야 한다. 모노킨류, 특히 TNF는 T 임파구 활성화를 유지하도록 작용함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질 발현 및(또는) 바이러스 복제에 관련된다. 따라서, HIV-감염된 개체에서 모노킨, 주로 TNF 생성의 억제에 의해서와 같은 모노킨 활성의 방해는 T 세포 활성화의 유지를 제한시키는데 도움이 되며, 따라서 HIV 감염성의 진행을 이전의 비감염 세포로 줄일 수 있으며 이는 HIV 감염에 의해 유발된 면역 이상기능의 진행을 완화시키거나 제거하는 결과를 초래한다. 단핵구, 대식구 및 쿠퍼 및 신경교 세포 등의 관련 세포들도 역시 HIV 감염의 유지에 관여하고 있다. 이들 세포는 T-세포와 같이 바이러스 증식을 위한 표적이며 바이러스 증식의 수준은 세포의 활성화 상태에 의존된다[Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989) 참조]. TNF 등의 모노킨류는 단핵구 및(또는) 대식구애 있어서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났으며[Poli, et al., Proc, Natl. Acad. Sci., 87:782-784(1990) 참조], 따라서 모노킨의 생산 및 활성의 억제는 상기 T-세포에서 진술한 바와 같이 HIV 진행을 억제하는 데 도움이 된다.
TNF는 또한 상기한 바와 유사한 이유로 사이토메갈로 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스 및 수두 바이러스 등의 다른 바이러스 감염과 관련이 있다.
인터루킨-8(IL-8)은 1987년에 처음 동정되고 특성화된 화학주성 인자이다. IL-8은 단핵 세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 케라티노사이트를 포함하는 여러 세포 유형에 의해 생산된다. 내피 세포로부터의 이것의 생산은 IL-1, TNF 또는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도된다. 인간 IL-8은 마우스, 기니아 피그, 쥐 및 토끼 호중구에 작용하는 것으로 밝혀졌다. IL-8에 대하여 호중구 유인물/활성 단백질-1(NAP-1), 단핵구 유도 호중구 화학 추성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 임파구 화학추성 인자 등의 많은 다른 이름이 부가되었다.
IL-8은 시험관 내에서 많은 기능을 자극한다. 호중구, T-임파구 및 호염기구에 대한 화학 유인 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이외에도 이것은 호중구로부터 라이소좀 효소 방출 및 호흡기 파열 뿐만아니라 정상 개체 및 아토피성 개체 모두에서 호염기구로부터의 히스타민 방출을 유도한다. IL-8은 또한 신생 단백질 합성이 없이 호중구 상에 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 호중구의 혈관의 내피 세포로의 중대된 부착에 기여할 수 있다. 많은 질병들이 대량의 호중구 침윤에 의해 특징지워진다. IL-8 생산에 있어서 증가와 관련된 조건(호중구 염증 부위내로의 화학 주성에 관여하는 것)은 IL-8 생산의 억제제인 화합물에 의해 이롭게 될 것이다.
IL-1 및 TNF는 아주 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 다른 백혈구 유래 사이토킨 뿐만 아니라 이들 사이토킨은 아주 다양한 질병 상태 및 조건의 중요하고 결정적인 염증성 매개체이다. 이들 사이토킨의 억제는 이들 질병 상태를 조절하거나, 줄이거나 또는 경감시키는데 이로운 것이다.
이 분야에 있어서 사이토킨 억제성 소염제인 화합물, 예컨대 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF 등의 사이토킨을 억제할 수 있는 치료용 화합물에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 일반식(I)의 신규 화합물 및 일반식(I)의 신규 화합물 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 부형제로 이루어지는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 이를 필요로 하는 포유동물에 있어서 사이토킨의 억제 방법 및 사이토킨 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로 일반식(I)의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 이를 필요로 하는 포유동물에 있어서 IL-1의 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 일반식(I)의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 이를 필요로 하는 포유동물에 있어서 IL-8의 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 일반식(I)의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 이를 필요로 하는 포유동물에 있어서 TNF의 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 이들의 염을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 헤테로아릴 고리가 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, NR10R20으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된, 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이거나, 또는 고리가 5 내지 7원으로 이루어지며 임의로 산소, 황 또는 NR15으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리이며,
R4는 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일 또는 헤테로 아릴이며, 이들은 임의로 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환의 경우 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 또는 -(CR10R20)mNR10R20에서, 다른 위치의 치환의 경우에는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)m·NR7R17, -ZC(Z)R3 또는 -(CR10R20)mNR13R14에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되며:
R2는 C1-10알킬 N3, -(CR10R20)n·OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐-C1-10-알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10-알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)mS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n·SO2R18, (CR10R20)nS(O)m·NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR19R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이며; 여기서 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬기는 임의로 치환될 수 있으며,
n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
n'는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며,
Z는 산소 또는 황이며,
m'는 1 또는 2이며,
R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬 또는 R8이며,
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이되, 단 -SR5 잔기가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하며,
R6는 수소, 제약학상 허용가능한 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 아로일, 또는 C1-10알카노일이며,
R7 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, R7 및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이며, 여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 수소, -C(Z)R11 또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이며;
R10 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며;
R12는 수소 또는 R16이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
R15는 R10 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
R16은 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
R19는 수소, 시아노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이다.
발명의 상세한 설명
일반식(I)의 신규 화합물은 또한 사이토킨 억제 또는 생산을 요하는 인간 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 특히, 동물에 있어서 치료학상 또는 예방학상으로 치료하기 위한 사이토킨 매개 질병은 상기 치료 방법 부분에 언급된 것과 같은 질병 상태를 포함하나 특히 바이러스 감염증을 포함한다. 이러한 바이러스의 예로는 이에 한정함이 없이, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 매디 바이러스 등의 렌티바이러스 감염, 또는 이에 한정함이 없이 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스 등의 레트로바이러스 감염 또는 기타 레트로바이러스 감염이 포함된다.
일반식(I)에 있어서, 적합한 R1 잔기는 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-퀴놀릴, 6-이소퀴놀리닐, 4-퀴나졸리닐, 1-이미다졸릴 및 1-벤즈이미다졸릴을 포함하며, 그 중, 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-퀴놀릴이 바람직하다. 더욱 바람직한 것들은 임의 치환된 4-피리미디닐 및 임의 치환된 4-피리딜이며, 가장 바람직한 것은 임의 치환된 4-피리미디닐 고리이다.
R1 헤테로아릴 고리에 대한 적합한 치환체는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, NR10R20, 또는 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리이다. 모든 R1 잔기에 대한 바람직한 치환체는 C1-4알킬, 특히 메틸 및 NR10R20 (여기서, 바람직하게는 R10 및 R20은 수소 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소임)이다. 보다 바람직한 치환체는 NR10R20 잔기이다. 4-피리딜 유도체 상의 R1 치환체의 바람직한 고리 위치는 2-메틸-4-피리딜 등의 2-위치이다. 4-피리미디닐 상의 바람직한 고리 위치도 또한 2-메틸-피리미딘 또는 2-아미노 피리미딘 등의 2-위치이다.
적합하기로는, R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는 R4는 페닐이거나 나프틸 고리이다. R4가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 잔기일 때 R4에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -SR5, -SOR5, -OR6, CF3 또는 -(CR10R20)mNR10R20으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체이며, 이들 고리 상의 다른 위치의 치환에 대해서 바람직한 치환체는 할로겐, -S(O)mR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR10C(Z)R3 및 -NR10S(O)mR3이다. 페닐 및 나프트-1-일의 4-위치 및 나프트-2-일의 5-위치 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 -SR5 및 -SOR5(여기서, R5는 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)를 포함하고, 그중 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하며, 가장 바람직한 것은 플루오로이다. 페닐 및 나프트-1-일 고리의 3-위치에 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR3, 특히 C1-4알콕시; CF3, 아미노 등의 NR10R20; -NR10C(Z)R3, 특히 -NHCO(C1-10알킬); -NR10S(O)mR8, 특히 -NHSO2(C1-10알킬), 및 -SR3 및 SOR3(여기서, R3은 바람직하게는 C1-2알킬, 더욱 바람직하게는 메틸임)를 포함한다. 페닐 고리가 이치환될 경우, 이것은 플루오로 및 클로로 등의 두개의 독립된 할로겐 잔기, 바람직하게는 디클로로, 더욱 바람직하게는 3,4-위치이다.
바람직하게는, R4 잔기는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기이다. 보다 바람직하게는, R4는 페닐이거나 또는 4-위치에서 플루오로로 치환된 페닐 및(또는) 3-위치에서 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 R4는 3,4-위치에서 클로로 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 클로로로 이치환된 페닐이다. 가장 바람직하기로는 R4는 4-플루오로페닐이다.
일반식(I)에 있어서 적합한 Z는 산소이다.
적합하게는 R2는 C1-10알킬N3, -(CR10R20)n·OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, C1-10알킬, 할로-치환 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐C1-10알킬, 아릴, 아릴1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n·SO2R18, (CR10R20)nS(O)m·NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11,
(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,
(CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14,
(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이며, 여기서 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알킬 잔기는 임의 치환될 수 있으며; n은 1 내지 10의 정수이며, m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이며; n'은 0이거나 또는 1 내지 10의 정수이고; m'는 1 또는 2이다. 바람직하게는 n은 1 내지 4이다.
바람직하게는 R2는 임의 치환된 헤테로시클릴 고리, 및 임의 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, 임의 치환된 C1-10알킬, 임의 치환된 C3-7시클로알킬, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 C1-10알킬, (CR10R20)nC(Z)OR11기, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, 임의 치환 아릴; 임의 치환 아릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nC(Z)R11, 또는 (CR10R20)nC(=NOR6)R11기이다.
보다 바람직하게는 R2는 임의 치환된 헤테로시클릴 고리 및 임의 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, 임의 치환된 아릴, (CR10R20)nNR13R14 또는 (CR10R20)nC(Z)OR11기이다.
R2가 임의 치환된 헤테로시클릴일 때, 고리는 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기이다. 고리가 임의 치환될 때 치환체는 피페리디닐기 또는 피롤 고리 등과 같은 유리 질소 또는 고리 그 자체 상에 직접 부착될 수 있다. 바람직하게는 고리는 피페리딘 또는 피롤이며, 보다 바람직하게는 피페리딘이다. 헤테로시클릴 고리는 할로겐; C1-4알킬; 페닐 등의 아릴; 벤질 등의 아릴 알킬(여기서, 아릴 또는 아릴 알킬 잔기 자체들은 다음의 정의에서와 같이 임의 치환됨); C(O)C1-4알킬 또는 C(O)OH 잔기 등의 C(O)OR11; C(O)H; C(O)C1-4알킬, 히드록시 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬(여기서 m은 0, 1 또는 2임), NR10R20(여기서 R10 및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)에 의해 독립적으로 1 내지 4회 임의 치환될 수 있다.
바람직하게는 고리가 피페리딘인 경우, 고리는 4-위치에서 이미다졸에 부착되며, 치환체들은 예컨대 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘과 같은 가능한 질소 상에 직접 존재한다. 고리가 알킬기로 치환되고 고리가 4-위치에 부착될 경우, 이는 바람직하게는 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘과 같이 2 또는 6위치 또는 이들 모두에서 치환된다. 마찬가지로, 고리가 피롤인 경우, 고리는 3-위치에서 이미다졸에 부착되며, 치환체는 마찬가지로 가능한 질소 상에 직접 존재한다.
R2가 임의 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬기인 경우, 고리는 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기이다. 바람직하게는 이 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 3 또는 4, 가장 바람직하게는 프로필기와 같이 3이다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기는 이들에 한정됨이 없이, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필 및 피페리디닐 프로필 잔기를 포함한다. 본 명세서에 있어서 헤테로시클릭 고리는 또한 헤테로사이클의 직접 부착에 대해 전술한 바와 유사한 방식으로 임의 치환된다.
R2가 임의 치환된 C3-7시클로알킬 또는 임의 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬일 경우, 이 시클로알킬기는 바람직하게는 고리가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐; 히드록시; 메톡시 또는 에톡시 등의 C1-10알콕시, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐 등의 S(O)m알킬(여기서 m은 0, 1 또는 2임); NR7R17기 (또는 R7R17은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리화되어 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있음)에 있어서와 같은 아미노, 일 및 이치환된 아미노; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸 등의 C1-10알킬; CF3 등의 할로 치환 알킬; 히드록시 치환된 C1-10알킬; 유리산 또는 메틸에스테르 유도체 등의 C(O)OR11; 페닐 등의 임의 치환된 아릴; 펜에틸의 벤질 등의 임의 치환된 아릴알킬에 의해 독립적으로 1회 이상 임의 치환될 수 있는 C5 내지 C6 고리이며, 추가로 이들 아릴 잔기는 할로겐; 히드록시; C1-10알콕시; S(O)m알킬; NR7R17기의 경우에 있어서와 같은 아미노, 일 및 이치환된 아미노; 알킬 또는 할로 치환된 알킬에 의해 1회 내지 2회 치환될 수도 있다.
R2가 (CR10R20)nNR13R14인 경우, R13 및 R14는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 즉, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리가, 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 어떤 경우에 있어서는 이는 또한 적절한 R2인 상기한 바의 헤테로시클릭 C1-10알킬 잔기와 동일한 잔기를 생성할 수 있는 것으로 인식된다. 바람직하게는 R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 벤질이다. 용어 n은 바람직하게는 1 내지 4이며, 더욱 바람직하게는 3 또는 4, 가장 바람직하게는 프로필기 등의 3이다. 바람직한 기들은 이들에 한정함이 없이 아미노프로필, (N-메틸-N-벤질)아미노프로필, (N-페닐메틸)아미노-1-프로필 또는 디에틸아미노 프로필을 포함한다.
R2가 (CR10R20)nC(Z)OR11기인 경우, R11은 적합하게는 수소, C1-4알킬, 특히 메틸이다. n의 수는 바람직하게는 1 내지 4이고, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기와 같은 2 또는 3이다. 바람직한 기들은 이들에 한정됨이 없이 카르복시메틸-1-부틸, 카르복시-1-프로필 또는 2-아세톡시에틸이다.
R2가 (CR10R20)nS(O)mR18기인 경우, m은 0, 1 또는 2이고, R18은 바람직하게는 아릴, 특히 페닐 또는 C1-10알킬, 특히 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4이며, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에 있어서와 같은 2 또는 3이다.
R2가 (CR10R20)nOR11기인 경우, R1l은 적합하게는 수소, 아릴, 특히 페닐, 또는 C1-10알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4이며, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에 있어서와 같은 2 또는 3이다.
R2가 (CR10R20)nNHS(O)2R18기인 경우, R18은 적합하게는 알킬, 특히 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4이며, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에 있어서와 같은 2 또는 3이다.
R2가 임의 치환된 아릴일 경우, 이 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 C1-4알킬, 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로, (CR10R20)tOR11, -(CR10R20)tNR10R20, 특히 아미노 또는 모노- 또는 디-알킬아미노-(CR10R20)tS(O)mR18(여기서 m은 0, 1 또는 2이고 t는 0 또는 1 내지 4의 정수임); -SH-, -(CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3(예, -NHCO(C1-10알킬)); -NR10S(O)mR8(예, -NHSO2(C1-10알킬))로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 1회 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 페닐은 -(CR10R20)tS(O)mR18에 의해 3 또는 4-위치에서 치환된 것이며, R18은 바람직하게는 C1-10알킬, 특히 메틸이다.
R2가 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기인 경우, 고리는 C1-4알킬, 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로, (CR10R20)tOR11, -(CR10R20)tNR10R20, 특히 아미노 또는 모노- 또는 디-알킬아미노-(CR10R20)tS(O)mR18(여기서 m은 0, 1 또는 2이고, t는 0 또는 1 내지 4의 정수임); -SH-, -(CR10R20)n-NR13R14, -NR10C(Z)R3(예, -NHCO(C1-10알킬)); -NR10S(O)mR8(예, -NHSO2(C1-10알킬))로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 1회이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있다.
당업자는 R2가 (CR10R20)nOC(Z)R11 또는 (CR10R20)nOC(Z)NR13R14 잔기이거나 또는 n이 바람직하게는 2 이상인 임의의 유사하게 치환된 기일 경우, 안정된 화합물이 생성될 수 있음을 인식할 것이다.
바람직하게는 R2는 C1-4알킬(분지형 및 비분지형), 특히 메틸, 메틸티오 프로필, 메틸술피닐 프로필, 아미노 프로필, N-메틸-N-벤질아미노 프로필 기, 디에틸아미노 프로필, 시클로프로필 메틸, 모르폴리닐 부틸, 모르폴리닐 프로필, 모르폴리닐 에틸, 피페리딘 또는 치환 피페리딘이다. 보다 바람직하게는 R2는 메틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, n-프로필, 메틸티오프로필, 또는 메틸술피닐 프로필, 모르폴리노 프로필, 모르폴리닐 부틸, 할로겐에 의해 치환된 페닐, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐 잔기 등의 티오 알킬 또는 술피닐 알킬; 피페리디닐, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘 또는 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘이다.
치환기로서 알케닐 또는 알키닐 잔기가 있는 모든 경우에 있어서, 불포화 연쇄(예, 비닐렌 또는 아세틸렌 연쇄)는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 잔기(예컨대 OR3에 있어서 또는 특정 R2 잔기에 있어서)에 대하여 직접적으로 연결되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "임의 치환된"은 달리 구체적으로 정의하지 않을 경우에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; 메톡시 또는 에톡시 등의 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐 등의 S(O)m알킬(여기서 m은 0, 1 또는 2임); NR7R17기 (또는 R7R17은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합되어 O/N/S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)에 있어서와 같은 아미노, 일 및 이치환된 아미노; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 시클로프로필 메틸 등의 C1-10알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬기; CF3와 같은 할로치환된 C1-10알킬; 페닐 등의 치환 아릴, 또는 벤질 또는 펜에틸 등의 임의 치환된 아릴알킬(여기서, 아릴 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m알킬; NR7R17기에 있어서와 같은 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노; 알킬 또는 CF3에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있음)에 의해 치환되는 것을 의미한다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 아군에 있어서, R1은 4-피리딜, 2-알킬-4-피리딜, 4-퀴놀릴, 4-피리미디닐, 또는 2-아미노-4-피리미디닐이고; R2는 모르폴리닐 프로필, 아미노프로필, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리딘 또는 N-메틸-4-피페리딘이며; R4는 페닐 또는 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, -S(O)m알킬, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도에 의해 1 또는 2회 치환된 페닐이다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 R1이 피리딜이고, R4가 임의 치환된 페닐일 경우 R2가 메틸 이외의 것인 것들이다.
적합한 제약학상 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있으며, 염산, 취화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산 등의 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함한다. 또는 일반식(I)의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은 예컨대 치환기가 카르복시 잔기로 이루어져 있을 경우에는 제약학상 허용가능한 양이온으로 형성시켜도 좋다. 적합한 제약학상 허용가능한 양이온은 당업계에 공지되어 있으며 알칼리, 알칼리토, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
·"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
·"C1-10알킬" 또는 "알킬"은 사슬 길이를 달리 한정하지 않을 경우 1 내지 10개의 탄소 원자로된 직쇄 또는 분지쇄 기 모두를 의미하며, 이들에 한정됨이 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-페닐 등을 포함한다.
·본 명세서에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자로 된 환식 기를 의미하며, 이들에 한정됨이 없이 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
·본 명세서에서 사용된 바의 용어 "시클로알케닐"은 1개 이상의 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자로 된 환식 기를 의미하며, 이들에 한정됨이 없이 시클로펜테닐, 시클로헥실 등을 포함한다.
·본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 모든 경우에 있어서 사슬 길이를 제한하지 않을 경우 2 내지 10개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 이들에 한정됨이 없이 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다.
·"아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함하며;
·"헤테로아릴"(그 자체로 또는 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴알킬"과 같이 혼합된 형태에 있어서)은 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 고리 체계로서, 이들에 한정됨이 없이, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸 또는 벤즈이마다졸을 포함한다.
·"헤테로시클릭"(그 자체로 또는 "헤테로시클릭 알킬"과 같은 혼합된 형태에 있어서)은 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4-10원 고리 체계로서, 이들에 한정됨이 없이, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 또는 이미다졸리딘을 포함한다.
·용어 "아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지적하지 않는 한 본 명세서에 사용된 바의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 상기한 바와 같이 연결된 C1-4알킬을 의미한다.
·"술피닐"은 대응 술파이드의 산화물 S(O)이며, 용어 "티오"는 술파이드를 의미하며, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2 잔기를 의미한다.
·"아로일"은 Ar이 상기 정의한 바와 같은 페닐, 나프틸 또는 아릴 아킬 유도체인 (CO)Ar로서, 이러한 기는 이들에 한정됨이 없이 벤질 및 펜에틸을 포함한다.
"알카노일"은 알킬이 상기 정의한 바와 같은 C(O)C1-10알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 부재 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미 또는 광학 활성 형으로 존재할 수도 있다. 모든 이들 화합물들은 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 예로는 다음을 포함한다:
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-클로로프로필 )-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-아지도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-메틸술폰아미도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(N-페닐메틸)아미노프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(N-페닐메틸-N-메틸)아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-디에틸아미노프로핀)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(메틸티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[4-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[4-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[2-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[2-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-tert-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(2,2-디에톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-포르밀메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-히드록시이미닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-시아노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-클로로피리딘-4-일)이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-아미노-4-피리디닐)이미다졸;
1-(4-카르복시메틸)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(4-카르복시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-카르복시메틸)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(3-카르복시)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로필)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시클로프로필메틸)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-카르복시에틸-4-피페리디닐)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸;
1-메틸-4-페닐-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-메틸-4-[3-(클로로페닐)]-5-[4-피리디닐]이미다졸;
1-메틸-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-메틸-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
(+/-)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸술포닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(3-페녹시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-[3-(페닐티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-퀴놀릴)이미다졸;
(+/-)-1-(3-페닐술피닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(3-에톡시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(3-페닐술포닐프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(피리미드-2-온-4-일)이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸술피닐)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
(E)-1-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
5-[(2-N,N-디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸;
1-(시클로프로필메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(시클로프로필메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸;
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)이미다졸;
5-[4-(2-아미노피리미디닐)]-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)이미다졸;
1-(1-포르밀-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다졸;
1-(2,2-디메틸-3-모르폴린-4-일)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-아미노-4-피리미디닐)이미다졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-아세톡시에틸)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피롤린-3-일)이미다졸;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)이미다졸.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
5-[4-(2-아미노)피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-N-모르폴리노-1-프로필)이미다졸,
5-[4-(2-아미노피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질-4-피페리디닐)이미다졸,
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 및
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다졸.
본 발명의 다른 일면은 화합물, 4-페닐-5-[4-피리딜)이미다졸을 제공하는데 있다. 본 발명의 또다른 일면은 담체 또는 희석제 및 유효량의 4-페닐-5-[4-피리딜)이미다졸로 이루어지는 제약 조성물에 있다. 본 발명의 다른 일면은 유효량의 4-페닐-5-[4-피리딜)이미다졸로 이를 필요로 하는 포유동물에 사이토킨 매개 질병 상태를 치료하는 신규 방법에 있다.
이러한 목적을 위한 투여량 범위, 제제 형태 및 제조 방법은 일반식(I)의 화합물에서와 유사하다.
일반식(I)의 화합물은 그 일부를 반응식 I 및 V에 나타낸 합성 공정을 응용함으로써 얻을 수 있다. 이를 반응식에 제공된 합성을 적절히 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시킴으로써 여기에서 나타낸 반응과 적합성을 얻는 상이한 R1, R2 및 R4를 갖는 일반식(I)의 화합물을 생성하는데 응용될 수 있다. 그러한 경우에 있어서, 후속적인 탈보호에 의하여 전체적으로 기술한 성질을 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 이미다졸핵이 일단 설정되면, 일반식(I)의 추가 화합물은 당업계에 공지된 기능기 상호 전환을 위한 표준 방법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
예컨대, -CO2CH3로부터 촉매 금속 시안화물(예, NaCN) 및 CH3OH 중의 NHR13R14와 함께 또는 이것이 없이 가열함으로써 -(CO)NR13R14; 예컨대 피리딘 중의 Cl(CO)R3를 사용하여 -OH로부터 -O(CO)R3; -NHR10으로부터 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용하여 -NR10-C(S)NR13R14; -NHR6으로부터 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 NR6(CO)OR6; -NHR10으로부터 이소시아네이트(예, HN=C=O 또는 R10N=C=O)로 처리함으로써 -NR10(CO)NR13R14; -NHR10으로부터 피리딘 중의 Cl(CO)R3로 처리함으로써 -NR10-(CO)R8; -C(NR13R14)SR3로부터 알코올 중에 가열함으로써 H3NR3 +OAc-를 처리하여 -C(=NR10)NR13R14; -C(S)NR13R14로부터 불활성 용매(예, 아세톤) 중의 R6-I로 처리하여 -C(NR13R14)SR3; -C(S)NH2로부터 HNR13R14를 사용한 -C(S)NR13R14(여기서 R13 또는 R14는 수소가 아님); -C(=NR13R14)-SR3로부터 NH2CN을 사용하여 무수 알코올 중에서 가열에 의해 또는 별법으로 에탄올 중의 BrCN 및 NaOEt 처리에 의해 -C(=NH)-NR13R14로 부터 -C(=NCN)-NR13R14; -NHR10으로부터 (R8S)2C=NCN으로 처리함으로써 -NR10-C(=NCN)SR8; -NHR10으로부터 ClSO2R3로 처리하여 피리딘 중에 가열함으로써 -NR10SO2R3; -NR10C(O)R8로부터 로손 시약(Lawesson's agent)[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]로 처리함으로써 -NR10C(S)R3: -NHR6로부터 트리플릭 무수물 및 염기를 사용한 -NR10SO2CF3의 제조 방법을 사용할 수 있다 (여기서, R3, R6, R10, R13 및 R14는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음).
반응식 I에 관련하여, 일반식(I)의 화합물들은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R1, R2 및 R4는 본 발명에서 정의한 바와 같거나 또는 기 R1, R2 및 R4의 전구체이며. Ar은 임의 치환된 페닐기임)과 반응시키고 이어서 필요하면, R1, R2 및 R4의 전구체를 기 R1, R2 및 R4로 전환시킴으로써 적합하게 제조된다.
적합하게는 Ar은 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 Ar은 페닐 또는 4-메틸페닐이다. 적합하게는 반응은 주위 온도 또는 냉각(예, -50 ℃ 내지 10 ℃)시키면서, 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메톡시에탄 등의 불활성 용매 중에서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU) 등의 적절한 염기 또는 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔(TBD) 등의 구아니딘 염기의 존재하에 수행한다. 적합하게는 p는 0 또는 2, 바람직하게는 p는 0이며 이 경우 일반식(II)의 중간체는 매우 안정하고 장기간 보존될 수 있다.
기 R1, R2 및 R4의 전구체들은 기능기 상호전환에 대한 표준 기술을 응용함으로써 상호전환될 수 있다. 예컨대 R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 일반식(I)의 화합물은 적합한 아지드 염과 반응시킨 후, 필요한 경우 대응하는 C1-10알킬 NH2 화합물로 환원시키고, 이어서 차례로 X가 할로겐(예, 클로로)인 R18S(O)2X와 반응시켜 대응하는 C1-10알킬NHS(O)2R18 화합물을 얻음으로써 대응하는 C1-10알킬 N3 유도체로 전환시킬 수 있다.
별법으로 R2가 할로치환된 C1-10알킬인 일반식(I)의 화합물은 아민 R13R14NH와 반응시켜 대응하는 C1-10알킬 NR13R14 화합물을 얻거나, 또는 R18SH의 알칼리 금속 염과 반응시켜 대응하는 C1-10알킬 SR18 화합물을 얻을 수 있다.
추가의 일면에 있어서 본 발명은 ArS(O)p가 토실인 경우 R4가 비치환 페닐이 아닌 것을 전제로 하는 일반식 (II)의 화합물을 제공한다.
반응식 I에서 일반식 (II)의 화합물은 반 류센(Van leusen et al., JOC, 42,115(1977) 참조)의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(II)의 화합물은 Ar, R4 및 p가 상기한 바와 같은 일반식 (IV)의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다.
적합한 탈수제는 트리에틸아민 등의 적합한 염기의 존재하에 옥시염화인, 염화옥살릴 또는 염화 토실을 포함한다.
일반식 (IV)의 화합물은 R4가 본원에서 정의한 바와 같은 일반식(V) R4CHO의 화합물을 ArS(O)pH 및 포름아미드와 탈수 조건하에서 주위 또는 상승된 온도(예, 약 30 ℃ 내지 150 ℃)에서 편리하게는 환류하에, 임의로 산 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 트리메틸실릴 클로라이드는 산촉매 대신에 사용될 수 있다. 산촉매의 예로는 캄포르-10-술폰산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산을 들 수 있다.
p가 2인 일반식 (II)인 화합물은 강염기의 존재하에 일반식 (VI) R4CH2NC의 화합물을 일반식 (VII) ArSO2L1의 화합물(여기서, R4는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, L1은 할로(예, 플루오로) 등의 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 강염기로는 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드 등의 알킬 리튬을 들 수 있다.
일반식(VI)의 화합물은 일반식(VIII)R4CH2NH2의 화합물을 알킬 포르메이트(예, 에틸 포르메이트)와 반응시켜 중간체 아미드를 얻고 이것을 트리에틸아민 등의 적합한 염기의 존재하에 염화옥살릴, 옥시염화인 또는 염화 토실 등의 탈수제와 반응시켜 목적하는 이소니트릴로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로 일반식(VIII)의 화합물은 디클로로메탄 수용액 중에서 상전이 촉매화하에서 클로로포름 및 수산화 나트륨과의 반응에 의해 일반식(VI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 일반식 R1CHO의 화합물을 일급아민 R2NH2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 아미노 화합물은 공지되어 있거나 표준 기능기 상호전환법을 사용하여 대응 알코올, 옥심 또는 아미드로부터 제조할 수 있다.
추가의 공정에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IX)의 적합한 유도체를 (i) T1이 수소일때, 고리 커플링 조건하에서 헤테로아릴 고리 R1H의 적합한 유도체와 커플링시켜 헤테로아릴 고리 R1을 이미다졸핵의 5 위치에 커플링시키거나, (ii) T4가 수소일때, 고리 커플링 조건하에서 아릴 고리 R4H의 적합한 유도체와 커플링시켜 아릴 고리 R4를 이미다졸 핵의 4 위치에 커플링시킴으로서 제조할 수 있다.
식중, T1은 수소이고 T4는 R4이거나 또는 별법으로 T1이 R1이고 T4는 수소이며, 여기서 R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
적합한 아릴/헤테로아릴 커플링 반응은 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 등가물을 적합한 촉매의 존재하에 두번째 성분의 반응성 유도체와 커플링시킨다. 음이온 등가물은 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공하는 경우에는 일반식(IX)의 이미다졸, 또는 이미다졸이 반응성 유도체를 제공하는 경우에는 아릴/헤테로아릴 화합물 중 어느 하나로부터 형성할 수 있다. 따라서, 일반식(IX)의 화합물의 적합한 유도체 또는 아릴/헤테로 아릴 고리의 예로는 유기마그네슘, 유기아연, 유기스타난 및 보론산 유도체 등의 유기금속 유도체를 들 수 있으며, 적합한 반응성 유도체는 브로모, 요오도, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 들 수 있다. 적합한 공정은 국제 특허 출원 공개 제WO91/19497호에 기술되어 있으며, 여기에 개시된 것은 본 명세서에 참고로 인용된다.
일반식(IX)의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기 아연 유도체를 구마다 [Kumada, et al, Tetrahedron Letters, 22, 5319(1981)] 등의 방법에 따라서 고리 커플링 촉매, 예를 들면 팔라듐(O) 또는 팔라듐(II) 촉매의 존재 중에서 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 트리플레이트 유도체, 또는 할로겐 또는 플루오로술포네이트와 반응시킬 수 있다. 적합한 촉매의 에로서는 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄], 임의로 염화리튬 존재 중에 및 염기, 예를들면 트리에틸아민을 들 수 있다. 또한 니켈(II) 촉매, 예를 들면 Ni(II)Cl2(1,2-비페닐포스피노)에탄을 문헌[Pridgen, J Org. Chem, 1982, 47, 4319]에 따라서 아릴 고리를 커플링시키는데 사용할 수 있다. 적합한 반응 용매는 헥사메틸포스포르-아미드를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 4-피리딜일때, 적합한 유도체는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘 및 플루오로술포네이트 및 4-히드록시 피리딘의 트리플레이트 에스테르를 포함한다. 유사하게는, 아릴 고리가 페닐일 때 적합한 유도체는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트, 바람직하기로는 요오도-유도체를 포함한다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 일반식(IX)의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물과 처리하여 각각 탈양자화 또는 전이금속화에 의해 대응하는 리튬 반응물을 얻음으로써 얻을 수 있다. 상기 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드와 처리하여 대응하는 유기 금속성 반응물을 얻을 수 있다.
일반식(IX)의 트리알킬주석 유도체는 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 바람직하기로는 10 ％ 헥사메틸포스포르아미드를 함유하며, 적합한 커플링 촉매, 예를들면 팔라듐(O) 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 중에서 스틸릴[Stille, J. Amer Chen Soc. 1987, 109, 5478, 미합중국 특허제4,719,218 및 동제 5,002, 942호]에 기재된 방법에 의해 브로미드, 플루오로술포네이트, 트리플레이트, 또는 바람직하기로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 화합물의 요오드 유도체와 반응을 시키거나 또는 염화리튬의 존재 중에 임의로 염기의 첨가, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 중에 불활성 용매, 예를 들면 디메틸 포름아미드 중에서 팔라듐(II) 촉매를 사용하여 반응시킬 수 있다. 트리알킬주석 유도체는 통상 일반식(IX)의 대응하는 화합물을 에테르성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 리튬화제, 예를 들면 S-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬으로 금속화시킴으로써 얻을 수 있거나 또는 일반식(IX)의 대응하는 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리하고, 이어서 각각의 경우, 트리알킬주석 할라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 다르게는, 일반식(IX)의 화합물의 브로모-유도체는 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬주석 화합물과 함께 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐의 존재 중에 상기 방법과 유사한 조건하에서 반응시킬 수 있다.
붕산 유도체가 유용하다. 따라서, 일반식(IX)의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 플루오로술포네이트 유도체를 헤테로아릴- 또는 아릴-붕산과 함께 팔라듐 촉매 존재, 예를 들면 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 또는 PdCl2[1,4-비스-(디페닐-포스피노)-부탄)의 존재 중에 염기, 예를 들면 중탄산나트륨 존재 중에서 환류 조건하에 디메톡시에탄과 같은 용매(Fischer 및 Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 및 Terashimia, M., Chem. Pharm. Bu11 11, 4755, 1985) 중에서 반응시킬 수 있다. 약 100 ℃의 온도의 Pd(II) 촉매 존재 중에서 비수용성 조건, 예를 들면 DMF와 같은 용매를 사용할 수 있다(Thompson W J et al, J. Org. Chem. 49, 5237, 1984 참조). 적합한 붕산 유도체는 마그네슘 또는 리튬 유도체를 트리알킬보레이트 에스테르, 예를 들면 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트와 표준 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기와 같은 커플링 반응에 있어서, 적절한 관련이 일반식(IX)의 화합물에 존재하는 관능기에 대하여 연습될 수 있어야 함을 알아야 한다. 따라서, 통상 아미노 및 황 치환체는 비산화되거나 또는 보호되어야 한다.
일반식(IX)의 화합물은 이미다졸이며, 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 대해 본 명세서에서 상기한 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 다른 적합하게 활성화된 케톤류 R4COCH2Hal(T1이 할로겐인 일반식(IX)의 일반식 화합물) 또는 R1COCH2Hal(T4가 수소인 일반식(IX)의 화합물)이 일반식 R2NH-C=NH의 아민(여기서, R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같음) 또는 그의 염과 함께 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 적절히 상승된 온도에서, 및 필요한 경우 적합한 축합제, 예를 들면 염기 중에서 반응시킬 수 있다. 적합한 할로-케톤의 제조는 WO 91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르는 강유기산, 예를 들면 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면 메탄 또는 P-톨루엔 술폰산을 들 수 있다. 아민을 바람직하기로는 염기로서, 적합하기로는 염산으로서 사용될 수 있으며, 이것은 그 자체로 유리 아미딘으로 전환될 수 있으며, 이것은 반응성 에스테르가 불활성 유기용매, 예를 들면 클로로포름 중에 있는 2개의 상 시스템을 사용함으로써, 그리고 염이 수용성 염의 용액이 서서히 첨가되는 수용액 상 중에 있으며, 이중몰량으로 격렬하게 교반시키면서 사용한다., 적합한 아민은 표준 방법[Garigipati R. Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989]에 의해 얻을 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 T1이 수소인 일반식(IX)와 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 함께 미합중국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라서 반응시켜 헤테로아릴 고리가 이미다졸 핵에 결합되어 있으며 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 얻는 것으로 이루어지는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 그 중간체는 이어서 산화성 탈아실화를 시킬 수 있다(반응식 II). 헤테로아릴 염, 예를 들면 피리디늄염은 치환된 카르보닐 할라이드(예를 들면 아실할라이드, 아로일 할라이드, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르 또는 바람직하기로는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면 아세틸 브로미드, 벤조일클로라이드, 벤질클로로포르메이트, 또는 바람직하기로는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R1H 중의 일반식(IX)의 화합물의 용액에 첨가함으로써 그 자체로서 행하거나 또는 더욱 바람직하기로는 제조될 수 있거나 또는 불활성 용매, 예를 들면 헤테로아릴 화합물이 첨가된 염화메틸렌 중에서 행하거나 제조될 수 있다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 미합중국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재되어 있으며, 이것은 본 명세서에 참고로 기재하였다. 적합한 산화 시스템의 예로서는 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 데칼린, 데칼린 및 디글리메, P-시멘, 크실렌 또는 메시틸렌 중의 황을 들 수 있으며, 환류 조건하에서 또는 바람직하기로는 건조 공기 또는 산소와 같이 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡시드를 들 수 있다.
추가의 단계에 있어서, 하기 반응식 III 중에 예시된 일반식(I)의 화합물은 일반식(X)의 화합물을 열적으로 또는 고리화제, 예를 들면 옥시염화인 또는 오염화인 (Engel 및 Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 1916 및 Strzybny et al., J Org. Chem., 1963, 28, 3381 참조)의 도움으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반식 (X)의 화합물은 대응하는 α-케토-아민을 활성화된 포르메이트 유도체, 예를 들면 대응하는 무수물로 표준 아실화 조건하에서 아실화시킴으로서 얻을 수 있으며, 이어서 이민을 R2NH2로 형성시킨다. 아미노케톤은 케톤 모체로부터 옥스아민화 및 환원에 의해 유도될 수 있고 요구되는 케톤은 이어서 아릴 (헤테로아릴) 아세트성 에스테르를 R1COX 성분과 축합시킴으로써 얻은 베타-케토에스테르의 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 IV에 있어서, 2개의 상이한 루트는 케톤(일반식 XI)을 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용한다. 헤테로시클릭 케톤(XI)은 알킬 헤테로싸이클, 예를 들면 4-메틸-퀴놀린(알킬 리튬, 예를 들면 n-부틸 리튬과 함께 처리함으로써 제조함)의 음이온을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르, 또는 동일한 산화 상태의 임의의 다른 적합한 활성화된 유도체 중에 첨가시킴으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 음이온은 벤즈알데히드와 함께 축합시켜 알콜을 얻고, 이어서 이것은 케톤(XI)로 산화시킨다.
추가의 공정에 있어서, 일반식 (I)의 N-치환된 화합물은 하기 일반식(XII)의 아미드의 음이온을
(a) 하기 일반식 (XIII)의 니트릴과 반응시키거나 또는
(b) 하기 일반식 (XIV)의 아실 할라이드, 예를 들면 아실클로라이드의 과량과 반응시켜 얻거나 또는 대응하는 무수물과 반응시켜서 비스-아실화된 중간체를 얻고, 이것을 암모니아 원료, 예를 들면 암모늄 아세테이트로 처리한다.
R1CH2NR2COH (XII)
R4CN (XIII)
R4COHal (XIV)
상기 식 중, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
상기 방법의 한 변형이 반응식 V에 예시되었다. 일차 아민(R2NH2)을 일반식 R1CH2X의 할로메틸 헤테로사이클로 처리하여 이차 아민을 얻고, 이어서 표준 기술을 사용하여 아미드로 전환시킨다. 다르게는, 아미드는 반응식 V에 예시된 바와 같이 포름아미드를 R1CH2X와 함께 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 아미드를 강아미드 염기, 예를 들면 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드와 함께 탈양성자화시키고, 이어서 과량의 아로일클로라이드를 첨가하여 비스-아실화된 화합물을 얻고 이어서 일반식(I)의 이미다졸 화합물로 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열시킴으로써 폐환시킨다. 다르게는, 아미드의 음이온은 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜서 직접적으로 일반식(I)의 이미다졸을 생산할 수 있다.
히드록실기와 이미다졸 질소와 함께 사용하기 위한 적합한 보호기는 당업계에 공지된 것이며, 많은 참고 문헌에 기재되어 있다 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greens TW, Wiley-Interiscience, New York, 1981). 히드록실 보호기의 적합한 예로서는 실릴 에테르, 예를 들면 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐 및 알킬 에테르, 예를 들면 변화가능한 링크 (CR10R20)n의 알킬쇄에 의해 연결된 메틸을 들 수 있다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예로서는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 제약학상 산부가염은 공지된 방법으로 적합한 용매의 존재중에 산의 적절한 양과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
실시예에 있어서 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다. 질량 분광 분석은 다른 특별한 언급이 없는 한 빠른 원자 폭격을 사용하는 VG Zab 질량 분광 분석기 상에서 행하였다. 1H-NMR (이후 NMR 이라 칭함) 스펙트라는 Bruker AM 250 또는 An 400 분광 분석기를 사용하는 250 MHz에서 기록하였다. 다중선은 다음과 같이 나타낸다. S=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선 및 br은 넓은 신호를 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내며, eq는 주요 반응제에 상대적인 시약의 몰 당량의 부분을 나타낸다.
플래쉬 크로마토그패피는 Merck Silica 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 행한다.
합성 실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참고로하여 기재하며, 이것은 단지 예시적이며, 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것이 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도이며, 모든 용매는 최고급 순도를 갖는 것이며, 모든 반응은 특별한 언급이 없는한 아르곤 분위기 중에 무수 조건하에 행한다.
실시예 1
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
a) 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸포름아미드
p-플루오로벤즈알데히드 (13.1 밀리리터 (이후 mL로 칭함)) 122 mmol(이후 mmol이라 칭함)의 티오크레졸 (16.64 그람 (이후 g라 칭함), 122 mmol), 포름아미드 (15.0 mL, 445 mmol) 및 톨루엔 (300 mL)의 용액을 합하고, 톨루엔 환류 온도까지 H2O를 공비적으로 제거시키면서 18시간 동안 가열시켰다. 냉각된 반응물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, 포화 Na2CO3 (3 x 100 mL)의 적당량으로 세척하고, 포화 NaCl (100 mL)의 적당량으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 적정시키고, 진공중에서 여과시키고 건조시켜 백색 고상물(85％)로서 표제 화합물 258.50 g을 얻었다. 융점 (이후 mp라 칭함) = 119-120 ℃
b) 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드
CH2Cl2 (300 mL)중의 실시예 1(a)의 화합물 (25 g, 91 mmol)을 -30 ℃까지 냉각시키고, 기계적으로 교반시키면서 POCl3 (11 mL, 110 mmol)을 적가시킨 후, Et3N(45 mL, 320 mmol)을 -30 ℃ 이하로 유지시키면서 적가하였다. -30 ℃에서 30분 동안, 5 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, CH2Cl2 (300 mL)로 희석시키고, 5％ Na2CO3 (3 x 100 mL)로 세척시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 500 mL 까지 농축시켰다. 이 용액을 CH2Cl2가 큰 소성 유리 깔때기 중의 실리카 실린더 12 x 16 cm를 통해 여과시켜서 연갈색 왁스성 조성물로서 정제된 이소니트릴 12.5 g (53％)를 얻었다. IR (CH2Cl2) 2130 cm-1.
c) 피리딘-4-카르복스알데히드 [4-모르폴리닐프로프-3-일]이민
피리딘-4-카르복스알데히드 (2.14 g, 20 mmol), 4-(3-아미노프로필)모르폴린 (2.88 g, 20 mmol), 톨루엔 (50 mL) 및 mgSO4 (2 g)을 합하고, 아르곤하에서 18시간 동안 교반시켰다. MgSO4를 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 부터 재농축시켜서 1H NMR에 기초하여 5％ 미만의 알데히드를 함유하는 황색 오일로서 표제 화합물 4.52 g (97％)을 얻었다.
1H NMR (CD3Cl) : d 8.69 (d, J =4.5 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 2.44 (m, 6H), 1.91 (m, 2H).
(d) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(b) (1.41 g, 5.5 mmol)의 화합물, 실시예 1 (c)와의 화합물 (1.17 g, 5.0 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 5 ℃까지 냉각시켰다. 1.5.7-트리아자비시클로 [4.4.0]데크-5-엔 (이후 TBD라 칭함) (0.71 g, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응을 5℃에서 16시간 동안 지속시키고, EtOAc (80 mL)로 희석시키고, 포화 Na2CO3 적당량 (2 x 15 mL)로 세척하였다. EtOAc를 1N HCl (3 x 15 mL)로 추출시키고, 산성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 세척하고, EtOAc (25 mL)로 층을 형성시키고, 고상형 K2CO3를 pH 8.0이 될 때가지, 이어서 10％ NaOH를 pH 10이 될 때까지 첨가하여 염기성을 만들었다. 상기 상을 분리시키고, 적당량을 추가의 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출시켰다. 추출물을 건조 (K2CO3)시키고, 농축시키고, 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화시켜서 표제 화합물 0.94 g (51％)를 얻었다. m.p. = 149-150 ℃
실시예 2
1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
a) 피리딘-4-카르복스알데히드 (3-클로로프로필)이민
3-클로로프로필아민 HCl (15.1 g, 0.120 mol) 및 H2O (100 mL)에 피리딘-4-카르복스알데히드 (9.55 mL, 0.100 mol)을 첨가하고, 이어서 K2CO3 (8.28 g, 0,60 mol), 이어서 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고, 수용액 상을 추가의 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜서 17.1 g (94％)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : d 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6Hz, 2H). 알데히드 9％의 존재가 1H NMR에 의해 확인되었다.
(b) 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(b)의 화합물 (6.85 g, 26.6 mmol), 실시예 2(a)의 화합물 (6.32 g, 34.6 mmol), CH2Cl2 (70 mL) 및 TBO (4.07 g, 28,4 mmol)을 실시예 1(d)의 방법에 따라 행하여 3.19 g (38％)를 얻었다. mp = 139-140 ℃
실시예 3
1-(3-아지도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 2(b)의 화합물 (250 밀리그람 (이후 mg라 칭함), 0.79 mmol) 및 DMF (5 mL)의 용액에 NaN3 (256 mg, 3.95 mmol) 및 NaI (12 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 TLC 분석 (19:1 CH2Cl2/MeOH)에 기초하여 반응이 종결될 때까지 90 ℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 5％ Na2CO3 (20 mL) 수용액에 첨가하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 H2O (3 x 25 mL)로 세척하고, CH2Cl2 중의 0-1％ MeOH로 플래쉬 크로마토그래피(2.2 x 10 cm 컬럼)로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 254 mg (100％)를 얻었다. mp = 64-65°.
실시예 4
1-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
상기 실시예 3의 화합물 (254 0.79 mmol)을 THF (2 mL)중에 용해시키고, THF (1.2 mL, 1.2 mmol)중의 1N LiAlH4의 0 ℃ 용액에 적가하고, 0 ℃에서 15분 동안 교반시키고, EtOAc (4 mL)를 조심스립게 첨가하고, 혼합물을 빙 냉각된 10％ NaOH (15 mL)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (4 x 25 mL)로 추출시키고, 건조 (K2CO3)시키고, 농축시켜 왁스성 고상물 (175 mg, 75％)를 얻었다. mp = 81-82 ℃.
실시예 5
1-(3-메틸술폰아미도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 상기 실시예 4의 화합물 (79 mg, 0.26 mmol)에 Et3N (72 μL, 0.52 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (25 μL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응은 CH2Cl2 환류까지 간단하게 발열 반응시켰다. 반응을 TLC (19:1 = CH2Cl2/MeOH)에 기초하여 1분 이내에 중지시켰으며, 10％ NaOH(5 mL)중에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 추출물을 H2O (10 mL)로 세척하고, 포화 NaCl (10 mL) 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중의 8％ MeOH로 플래쉬 크로마토그래피 (1 x 10 cm 실리카)를 시켜서 63 mg (65％)를 얻었다. mp = 186-187 ℃.
실시예 6
1-[3-(N-페닐메틸)아미노프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 벤질아민을 사용하고 고온 헥산으로 적정시킴으로써 조야한 생성물을 정제시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (수율 32％) mp = 125-126 ℃.
실시예 7
1-[3-(N-페닐메틸-N-메틸)아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 N-벤질메틸아민을 사용하고 고온 헥산으로 적정시킴으로써 조야한 생성물을 정제시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (수율 42％) mp = 90-91 ℃.
실시예 8
1-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 피롤리딘을 사용하고, 고온 헥산으로 적정시킴으로써 조야한 생성물을 정제시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (수율 35％) mp = 105-107℃.
실시예 9
1-(3-디에틸아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 디에틸아민을 사용하고, 디에틸 에테르로 추출시킴으로써 생성물을 단리시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (수율 21％) mp = 94-95 ℃.
실시예 10
1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 피페리딘을 사용하고, 고온 헥산으로 적정시킴으로써 조야한 생성물을 정제시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (수율 63％) mp = 105-108 ℃.
실시예 11
1-[3-(메틸티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
친핵체로서 소듐 티오메탄올을 사용하고, 소듐 요오디드를 사용하지 아니하고 고온 헥산으로 적정시킴으로써 조야한 생성물을 정제시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (수율 50％) mp = 85-86 ℃.
실시예 12
1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드-[2-(4-모르폴리닐)에틸]이민
아민으로서 4-(2-아미노에틸) 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 1H NMR에 기초하여 10％ 미만의 알데히드를 함유하는 연황색 오일 (100％)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) : d 8.68 (d, J = 6Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 4H).
(b) 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 실시예 20 (a)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (21％). mp= 114-115 ℃.
실시예 13
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) N-[3-메틸티오페닐-(톨릴티오)메틸]포름아미드
알데히드로서 m-메틸티오벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 제조하였다 (73％). mp = 103-104 ℃.
(b) 3-메틸티오페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드
포름아미드로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 방법을 따라서 표제 화합물을 연갈색 오일로서 제조하였다 (77％). IR (CH2Cl2) 2120 cm-1.
(c) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이소니트릴로서 전 단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (31％). mp = 105-106 ℃.
실시예 14
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 13(c)의 화합물(200g, 0.49mmol)을 HOAc(4mL) 중에 용해시켰다. H2O 중에 용해된 K2S2O8(151mg, 0.56mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반시키고, 10％ NaOH (50mL) 중에 붓고(생성되는 용액은 pH 10 이상임), EtOAC (3 x 25mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (K2CO3), 농축시키고, 잔류성 오일을 아세톤/헥산으로 부터 결정화시켜서 백색 고상물로서 87mg을 얻었다.(42％) mp=117 - 118 ℃
실시예 15
1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 3-(N-메틸-N-벤질아미노프로필)이민
아민으로서 3(-N-메틸-N-벤질아미노)프로필아민을 사용 [Ueda, T.: Ishizaki, K. ; Chem. Pharm. Bull, 1967, 15, 228-237)하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 1H NMR에 기초하여 10％ 미만의 알데히드를 함유하는 연황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : d 8.65 (d, J = 7Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.52 (m, 5H), 3.69 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (m, 2H).
(b) 1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이소니트릴로서 실시예 13(b)의 화합물 및 이민으로서 전단계에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (36％). mp = 87-88 ℃.
실시예 16
1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
술피드로서 실시예 15(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (97％). mp = 84-85 ℃.
실시예 17
1-[4-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 (4-메틸티오페닐)이민
이민으로서 4-(메틸티오)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 1H NMR에 기초하여 전혀 추적 불가능한 양의 알데히드를 갖는 연황색 오일을 얻었다 (100％).
1H NMR (CDCl3) : d 8.75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8Hz, 2H), 2.52 (s, 3H).
(b) 1-[4-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하여 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (27％) mp = 172-173 ℃.
실시예 18
1-[4-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
술피드로서 실시예 17(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (67％) mp = 202-203 ℃.
실시예 19
1-[3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 (3-메틸티오페닐)이민
아민으로서 3-(메틸티오)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 1H NMR에 기초하여 약 2.5％의 알데히드를 포함하는 연황색 오일은 얻었다 (98％).
1H NMR (CDCl3) : d 8.76 (d, J = 6Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34-6.98 (m, 4H), 2.52 (s, 3H).
(b) 1-[3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. (42％). mp = 155-156 ℃.
실시예 20
1-[3-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
술피드로서 실시예 19(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (67％). mp = 233-234 ℃.
실시예 21
1-[2-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 (2-메틸티오페닐)이민
아민으로서 2-(메틸티오)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 1H NMR에 기초하여 약 8％의 알데히드를 포함한 연황색 오일을 얻었다(98％).
1H NMR (CDCl3) : d 8.75 (d, J = 6Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6Hz, 2H), 7.36-7.00 (m, 4H), 2.47 (s, 3H).
(b) 1-[2-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하여 CH2Cl2 중의 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 비경정질 백색 포움으로서 표제 화합물을 얻었다 (53％) mp - 59-60 ℃.
실시예 22
1-[2-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
술피드로서 실시예 2(b)의 화합물을 사용하고, CH2Cl2 중의 0-4％ MeOH로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 비경정질 백색 포움으로서 표제 화합물을 얻었다. (52％) mp=60-165 ℃. (불량하게 정의된 mp는 본 화합물의 1H 및 13C NMR 스펙트럼에 분명히 나타나는 배열 이성질체의 혼합의 결과로 보여진다).
실시예 23
1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(다른 제조 방법은 상기 실시예 2를 참조)
(a) 4-플루오로페닐-토실메틸포름아미드
물(750 mL) 중의 톨루엔 술핀산 나트륨 염 수화물(120 g)의 용액에 농축 황산(16 mL)를 첨가하였다. 디클로로메탄(500 mL)를 첨가하고, 유기 및 수용액 층을 분리시키고, 수용액 층은 디클로로메탄(2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 증발 건조시켜서 고상 술핀산(71.79 g, 0.46 mol)을 얻었다. 이것을 p-플루오로벤즈알데히드(57.04 g, 0.40 mol) 및 포름아미드(62.1 g, 1.38 mol)에 첨가하고, 생성 혼합물을 질소하에 22시간 동안 60-65 ℃에서 캠포르-10-술폰산(21.3 g, 0.092 mol)로 교반시켰다. 물(400 mL) 중의 중탄산나트륨(33.6 g, 0.40 mol)의 용액을 빙냉각된 고상 생성물에 첨가하였으며, 상기 고상 생성물dmf 분쇄시키고, 30분 동안 교반시켰다. 조야한 생성물을 회수하고, 아세톤(220 mL)으로 세척하고, 이어서 에테르(3x220 mL)로 세척하고, 건조시켜서 목적 생성물 (91.5 g, 64.8 ％)를 얻었다.
(b) 4-플루오로페닐-토실메틸이소시아나이드
디메톡시에탄(21 mL) 중의 전단계 화합물(3.22 g, 10.5 mmol)의 현탁액에 -10 ℃에서 교반시키면서 포스포러스 옥시클로라이드(2.36 mL, 25.3 mmol)을 5분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 이어서 트리에틸아민(7.35 mL, 52.5 mmol)을 10분 동안에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL) 중에 붓고, 오일성 생성물을 디클로로메탄(2x30 mL) 중에 추출시켰다. 유기 추출물을 증발시켜서 흑색 오일을 얻었으며(3.51 g), 이것을 디클로로메탄을 사용하여 III급 염기성 알루미나(60 g)으로 부터 용출시켰다. 합한 생성물 분획물을 증발시키고, 에테르를 첨가하여 목적 생성물을 결정화시켰다(1.735 g, 57 ％).
(c) 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸
전단계의 화합물(1.183 g, 4.09 mmol) 및 디메톡시에탄(15 mL) 중의 실시예 2(a)의 화합물의 용액에 실온에서 10분 동안에 걸쳐서 디메톡시에탄(10 mL)중의 DBU(0.67 mL, 4.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 증발시켜 오일을 얻었으며, 이것을 III급 염기성 알루미나(100 g)으로 부터 용출시켜서 목적 생성물을 얻었다(1.096 g, 85 ％).
실시예 24
1-[4-(모르폴리닐)부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 4-(4-모르폴리노)부틸-1-프탈이미드
4-브로모부틸-1-프탈이미드(5.0 g, 17.7 mmol) 및 모르폴린(20 mL)를 합하고, 3시간 동안 교반시키고, Et2O(200 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 고상물을 좀더 많은 양의 Et2O로 세척하고, 합한 여액을 3N HCl(3x25 mL)로 추출하였다. 합한 산성 상을 Et2O(3x50 mL)로 세척하고, EtOAc로 층을 형성시키고, 고상 K2CO3를 발포가 정지될 때까지 첨가하여 염기성을 만들고, 이어서 10 ％ NaOH 수용액을 pH>10이 될 때까지 첨가하였다. EtOAc(3x100 mL)로 추출시키고, 건조시키고(K2CO6), 농축시키고, CH2Cl2 중의 0-4 ％ MeOH로 먼저 1리터 실리카를 세척하여 플래쉬 여과시키고, 이어서 생성물을 4 ％ MeOH 및 CH2Cl2 중의 1 ％ Et3N으로 용출시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 5.52 g (54 ％)을 얻었다.
(b) 4-(4-모르폴리노)부틸아민
실시예 24(a)의 화합물(1.0 g, 3.47 mmol), 히드라진 일수화물(190 ul, 3.82 mmol 및 CH3OH(20 mL)를 합하고, 23 ℃에서 철야 교반시켰다. CH3OH를 진공 중에서 교반시키고, 잔류물을 농축시켜 EtOH로부터 건조시켰다. 잔류물을 2N HCl(20 mL)와 합하고, 2시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 고상물을 H2O로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에서 농축시키고, EtOH로부터 2회 재농축시켜서 백색 포움을 얻고, 이것을 3:1 CH2Cl2/CH3H중에 용해시키고, 고상 K2CO3와 같이 교반시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜서 갈색 오일 0.535 g(80 ％)를 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) : 3.7-3.2(m, 6H), 2.7-2.2(m, 6), 1.6-1.3(m, 6H).
(c) 피리딘-4-카르복스알데히드[4-(4-모르폴리닐)부틸]이민
이민으로서 실시예 24(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 1H NMR에 기초하여 30 ％ 알데히드를 함유하는 연황색 오일(100 ％)로서 제조하였다.
1H NMR(CD3Cl) : 8.60(d, J=6Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 7.51(d, J=6Hz, 2H), 3.7-3.2(m, 6h), 2.5-2.2(m, 6), 1.7-1.4(m, 4H).
(d) 1-[4-(모르폴리닐)부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 실시예 24(c)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물(38 ％)를 얻었다(38 ％). mp=103-104 ℃.
실시예 25
1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 시클로프로필이민
휘발성 시클로프로필아민의 100 ％ 과량을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다(100 ％).
1H NMR(CD3Cl) : 8.65(d, J=6 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 7.51(d, J=6 Hz, 2H), 3.07(m, 1H), 1.01(m, 4H).
(b) 1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
전단계의 화합물(20 mmol), 실시예 1(b)의 화합물(5.65 g, 22 mmol) 및 CH2Cl2(20 mL)을 첨가하였다. 5 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 23 ℃에서 48시간 동안 교반시키고, 4시간 동안 환류시켰다. 조야한 반응물을 실리카가 충전된(실리카 1L) 소성 유리 깔때기를 통해 CH2Cl2 중의 0-4 ％ CH3OH로 용출시키면서 플래쉬 여과시켰다. 헥산/아세톤으로부터 결정화시켜서 839 mg(15 ％)을 얻었다. mp=129.0-129.5 ℃.
실시예 26
1-이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딜-4-카르복스알데히드 이소프로필이민
아민으로서 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다(100 ％).
1H NMR(CD3Cl) : 8.67(d, J=4.4 Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 7.59(d, J=4.43 Hz, 2H), 3.59(m, 1H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 6H).
(b) 1-이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(d)의 방법을 따르고 전단계의 이민을 치환시켜서 화합물을 실리카(CH2Cl2 중의 0-4 ％ CH3OH)를 통해 조야한 반응물의 플래쉬 여과의 변형된 작업을 사용하여 얻었다. 헥산/아세톤으로부터 2회 결정화시켜서 주석 바늘 모양의 표제 화합물을 얻었다(30 ％).
mp = 179.0-179.5
실시예 27
1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 시클로프로필메틸이민
아민으로서 시클로프로필메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.
1H NMR(CD3Cl): 8.69(d, J=4.5 Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 7.61(d, J=4.5 Hz, 2H), 3.55(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.15(m, 1H), 0.57(m, 2H), 0.27(m, 2H).
(b) 1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(d)의 방법을 따르고, 전단계의 이민을 사용치 아니하고 화합물을 실리카(CH2Cl2 중의 0-4 ％ CH3OH)를 통해 조야한 반응물을 플래쉬 여과의 변형된 작업을 사용하여 제조하였다. 헥산/아세톤으로부터 결정화시켜서 백색 플레이크(flakes)로서 표제 화합물을 얻었다(62 ％).
mp = 162.0-162.5 ℃.
실시예 28
1-tert-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 tert-부틸이민
아민으로서 tert-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 연황색 오일로서 제조하였다(100 ％)
1H NMR(CD3Cl) : 8.67(d, J=4.4 Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 7.61(d, J=4.4 Hz, 2H), 1.30(s, 9H).
(b) 1-tert-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(d)의 방법을 따르고, 전 단계의 이민을 사용하지 아니하고 실리카(CH2Cl2 중의 0-4 ％ MeOH)를 통하여 조야한 생성물의 플래쉬 여과의 변형된 작업을 사용하여 제조하였으며, 갈색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(16 ％)
mp = 199.0-200.0 ℃.
실시예 29
1-(2,2-디에톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 2,2-디에톡시에틸이민
아민으로서 2,2-디에톡시에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 연황색 오일로서 제조하였다(100 ％)
1H NMR(CD3Cl) : 8.69(d, J=4.4 Hz, 2H), 8.28(s, 1H). 7.60(d, J=4.4 Hz, 2H), 4.82(t, J=5.1 Hz, 1H), 3.82(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.57(m, 2H), 1.21(t, J=7.3 Hz, 6H).
(b) 1-(2,2-디톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(d)의 방법을 따르고, 전단계의 이민을 사용하지 아니하고 화합물을 실리카(CH2Cl2 중의 0-4 ％ CH3OH)를 통해 조야한 반응물을 플래쉬 여과의 변형된 작업을 사용하여 제조한 후 실리카(헥산 중의 25-100 ％ EtOAc)를 통해 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성되는 흑색 헥산으로 적정하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(47 ％). mp = 69.5-70.0 ℃
실시예 30
1-포르밀메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 29(b)(400 mg, 1.13 mmol), H2O(10 mL), 아세톤(10 mL) 및 진한 H2SO4(1 mL)의 생성물을 합하고 24시간 동안 환류시켰다. 대부분의 아세톤을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 Na2CO3의 5 ％ 수용액과 합하고, EtOAc로 추출시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 아세톤으로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(47 ％). mp=118.5-119.0 ℃
실시예 31
1-히드록시이미닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 30(317 mg, 1.13 mmol)의 생성물, 히드록시아민 염산염(317 mg), 피리딘(317 μL) 및 EtOH(3.8 mL)을 합하고, 3시간 동안 환류시키고, Na2CO3의 5 ％ 수용액 중에 붓고, EtOAc로 추출시키고, 건조(Na2SO4)시키고, CH2Cl2중의 0-4 ％ MeOH 중에서 플래쉬 여과시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 261 mg(78 ％)을 얻었다. mp = 184.0-185.0
실시예 32
1-시아노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 31(250 mg, 0.84 mmol)의 생성물 및 CuSO4를 합하고 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응물을 CH2Cl2중의 0-4 ％ MeOH 중에서 플래쉬 여과시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 I29 mg(55 ％)를 얻었다. mp = 132.0-133.0 ℃
실시예 33
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸
(a) 4-포르밀-2-메틸피리딘
4-시아노-2-메틸피리딘을 문헌[Yamanaka, H.; Abe, H.: Sakamoto, T.: Hidetoshi, Hiranuma, H.: Kamata, A. Chem. Pharm. Bu11 25(7), 1821-1826]의 방법에 따라 2,6-루티딘으로부터 제조하였다. 4-시아노-2-메틸피리딘(0.367 g, 3.11 mmol) 및 톨루엔(3.5 mL)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고, 헥산 중의 1M DIBAL(3.6 mL, 3.6 mmol)을 시린지 펌프(syringe pump)(T<-65 ℃)를 통해 적가하였다. 반응을 5 ℃까지 가온시키고, 5분 동안 교반시키고, -78 ℃까지 재냉각시키고, CH3OH(3.5 mL)를 첨가하고(T<-40 ℃), 5 ℃로 가온시키고, 5분 동안 교반시키고, 이어서, 로첼 염(Rochell's Salt)의 25 ％ 수용액을 첨가하고, 3분 동안 교반시키고, 이어서 pH 1.0 미만까지 H2SO4의 10 ％ 수용액으로 산성화시켰다. 수용액은 고상 K2CO3을 첨가하여 염기성으로 만들고 EtOAC로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카(CH2Cl2 중의 2 ％ MeOH)를 통해 여과시켜서 알데히드 253 mg(84 ％)를 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) : d 10.05(s, 1H), 8.74(d, J=7 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.30(d, J=7 Hz, 1H), 2.68(s, 3H).
(b) 피리딘-4-카르복스알데히드[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민
전단계의 생성물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 1H NMR에 기초하여 알데히드를 전혀 함유하지 않은 연황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) : d 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H); 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (m, 6H), 2.60 (s, 1H0; 2.35(m, 6H), 1.90(m, 2H).
(c) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸
전단계의 화합물 및 실시예 1(b)의 화합물을 실시예1(d)의 방법에 의해 반응시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (실시예 33(a)로 부터 51％) mp = 116-117 ℃.
실시예 34
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-클로로피리딘-4-일)이미다졸
(a) 2-클로로피리딘-4-카르복스알데히드 [3-(4-모르폴리닐)프로필]이민
2-클로로피리딘-4-카르복스알데히드를 특허 문헌 [WPI Acc. No. 88-258820/37]에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로 기재하였다. 이 알데히드는 4-(3-아미노프로필)모르폴린과 실시예(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) : δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 6H), 2.44 (m, 6H), 1.91 (m, 2H).
(b) 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-클로로-4-피리디닐)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물은 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. (93％). mp=97.0-97.5 ℃.
실시예 35
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-아미노-4-피리디닐)이미다졸
(a) 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-히드라지닐-4-피리디닐)이미다졸
실시예 34(b)의 화합물(872 mg, 2.18 mmol)및 98％ 히드라진 수화물(9 mL)를 115 ℃(반응조 온도)에서 20시간 동안 가열하고, 23 ℃로 냉각시키고, H2O (20 mL)와 합하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 H2O (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. CH2Cl2 중의 0-8％ CH3OH로 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 백색 고상물로서 표제 화합물 547 mg (63％)을 얻었다.
(b) 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-아미노-4-피리디닐)이미다졸
전단계의 화합물 (100 mg, 0.25 mmol), 절대 EtOH(15 mL) 및 라이니 니켈(0.4 mL)를 H2(45psi)하에 4시간 동안 진탕시켰다. CH2Cl2 중의 0-8％ CH3OH로 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 백색 고상물로서 표제 화합물 34 mg(37％)를 얻었다. mp = 186-187 ℃.
실시예 36
1-(4-카르복시메틸)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드 (4-카르복시메틸부틸)이민
피리딘-4-카르복스알데히드를 메틸-4-아미노부티레이트와 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) : δ 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H): 7.56 (d, J = 5.8 hz, 2H), 3.70 (m, 2H): 2.31 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.08 (m, 2H).
(b) 1-(4-카르복시메틸)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. (35％) mp = 69.0-70.0 ℃.
실시예 37
1-(4-카르복시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 36의 화합물 (100 mg, 0.29 mmol), CH3OH(3 mL) 및 THF (1.5 mL) 합하고, 생성된 용액을 H2O (1.5 mL) 중의 LiOH 용액 (62 mg, 1.5 mmol)로 처리하였으며, 생성되는 용액을 4시간 동안 교반시켰다. 진공중에서 휘발성 성분을 제거하고, H2O 중에 재용해시키고, H2O로 HP-20을 통해서 크로마토그래피를 용출액이 중성이 될때까지 행하고, 이어서 MeOH의 25％ 수용액으로 행하여 리튬염으로서 표제 화합물을 얻었다(65 mg, 68％). ES(+)MSm/e = 326(MH+)
실시예 38
1-(3-카르복시메틸)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드(3-카르복시메틸)에틸 이민
피리딘-4-카르복스알데히드를 β-알라닌 메틸 에스테르와 함께 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3Cl): δ 8.68(d, J=4.5Hz, 2H), 8.33(s, 1H); 7.57(d, J=4.5Hz, 2H), 3.93(t, 6.7Hz, 2H); 3.68(s, 3H), 2.76(t, J=6.7Hz, 2H)
(b) 1-(3-카르복시메틸)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸 SB-219302
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(아민으로부터 40％), mp=119.0-120.0 ℃
실시예 39
1-(3-카르복시)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 38(b)의 화합물을 실시예 37의 방법에 의해 가수분해시켜서 리튬염으로서 표제 화합물을 얻었다(71 ％). ES(+)MS m/e = 312(MH+)
실시예 40
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드(1-벤질피페리딘-4-일)이민
피페리딘-4-카르복스알데히드를 4-아미노-N-벤질피페리딘과 함께 실시예 1(c)의 방법에 의해 행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
이민으로서 전단계의 실시예 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(아민으로부터 9 ％).
ES(+)MS m/e = 413 (MH+)
실시예 41
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(55 mL, 0.41 mol), 및 피루브산 알데히드 디메틸 아세탈(50 mL, 0.41 mol)을 합하고, 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하여 오일을 얻었다.
H2O(50 mL) 중의 NaOH 용액(18 g, 0.45 mol)을 H2O(100 mL) 중의 구아니딘 HCl(43 g, 0.45 mol)에 첨가하고, 생성되는 용액을 상기 오일에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 23 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 여과하여 표제 화합물 25 g(50 ％)를 얻었다.
(b) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
전단계의 화합물(1.69 g, 10 mmol) 및 3N HCl(7.3 mL, 22 mmol)을 합하고, 48 ℃로 14시간 동안 가열하고, EtOAc(50 mL)로 층을 이루고, 소량의 NaHCO3(2.1 g, 25 mmol)를 첨가하여 중화시켰다. 수용액 상을 EtOAc(5 x 50 mL)로 추출시키고, 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 0.793 g(64 ％)를 얻었다.
(c) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민
전단계의 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(d) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)이미다졸 SB 216385
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3Cl) δ 8.15(d, J=5.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.46(dd, 2H), 7.00(t, J=8.6Hz, 2H), 6.50(d, J=5.4Hz, 1H), 5.09(brd.s, 2H), 4.34(t, J=7.0Hz, 2H), 3.69(m, 4H), 2.35(brd.s, 4H), 2.24(t, J=4.6hz, 2H), 1.84(m, 2H)
실시예 42
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(1-벤질피페리딘-4-일)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 및 4-아미노벤질피페리딘을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)이미다졸
이민으로서의 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서, 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(아민으로부터 31 ％) mp = 227-229 ℃(분해).
실시예 43
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로필)이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 (2-프로필)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 및 2-프로필아민을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로필)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(2-아미노피리미딘 알데히드로부터의 32 ％). mp = 201-202 ℃
실시예 44
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시클로프로필메틸)이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(시클로프로필메틸)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 및 2-시클로프로필메틸 아민을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시클로프로필메틸)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(2-아미노피리미딘알데히드로부터 38 ％). mp = 187-188 ℃.
실시예 45
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-카르복시에틸-4-피페리디닐)이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(1-카르복시에틸-4-피페리디닐)이민
2-아미노피릴미딘-4-카르복스알데히드 및 1-카르복시에틸-4-아미노피페리딘을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-카르복시에틸-4-피페리디
(c) 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸 SB-220025
전단계의 화합물을 디옥산(5 mL) 중의 4N HCl과 합하고, 10분 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키고, 액상을 버렸다. 고상물을 Et2O(25 mL)로 2회 세척하고, 액상을 버렸다. EtOH(절대)로 추가로 적정시킨 후, Et2O로 적정시키고, 50 ℃의 진공 중에서 16시간 동안 건조시켜서 트리히드로클로라이드로서 표제 화합물을 얻었다(41 ％).
mp = 265-275(분해)
실시예 47
1-메틸-4-페닐-5-(4-피리딜)이미다졸
벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 48(b)의 방법을 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. mp = 161-162 ℃.
실시예 48
1-메틸-4-[3-(클로로페닐)]-5-[4-피리디닐]이미다졸
(a) N-(4-피리디닐메틸)-N'-메틸포름아미드
THF 300 mL 중의 4-피콜릴 클로라이드-HCl(15 g, 91.4 mmol) 및 N-메틸포름아미드(53.4 mL, 914 mmol)의 교반되고, 아르곤 주입된 용액에 실온에서 80 ％ NaH(5.48 g, 183 mmol)의 현탁액을 20분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 반응을 18시간 후에 얼음을 첨가하여 급냉시키고, 염화메틸렌과 물 사이에 분할시키고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜서 암색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 연황색 오일의 표제 화합물 10.5 g(76 ％)를 얻었다. TLC:실리카 겔(9:1 = CHCl/MeOH) Rf = 0.54.
(b) 1-메틸-4-[3-(클로로페닐)]-5-[4-피리디닐]이미다졸
리튬 디이소프로필아미드의 교반되고 아르곤이 덮인 -78 ℃ 용액(이후 LDA라 칭함)(테트라히드로푸란(이후 THF라 칭함) 150 mL 중의 디이소프로필아민 11.2 mL에 헥산 중의 2.5M n-BuLi 31.9 mL를 첨가하여 제조함)에 THF 100 mL 중에 전단계 반응 생성물(10 g, 66.5 mmol)을 적가하였다. 생성되는 적갈색 용액을 -78 ℃에서 40분 동안 교반을 계속하였으며, THF 100 mL 중의 3-클로로벤조니트릴(18.4 g, 133 mmol)을 20분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 반응을 방치하여 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 환류 온도에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 전단계와 유사한 방법으로 작업하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 오일로서 2.15 g을 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트 10 mL 중에서 가열시키면서 용해시킴으로써 결정화시켰다. 결정화에 이어서, 고상물을 회수하고, 세척하고, 건조(.0.4 mmHg)시켜서 연갈색 고상물로서 표제 화합물 1.43 g(8 ％)을 얻었다. mp = 119-121 ℃.
실시예 49
1-메틸-4-[3-(클로로페닐)]-5-[4-피리딜]이미다졸
아릴니트릴로서 실시예 13(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 48(b)의 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. ES(+)MS m/e = 281(MH+).
실시예 50
1-메틸-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
술피드로서 실시예 49의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. ES(+)MS m/e=296 (MH+)
실시예 51
(+/-)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸
술피드로서 실시예 11의 화합물을 사용하고 NH4OH 포화 수용액으로 급냉시키는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. (0.87 g, 80％) mp=122 - 123 ℃
실시예 52
4-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸술포닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸
실시예 51의 화합물(0.5087 g, 1.48 mmol)을 메탄올(8 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(0.12 mL)을 첨가한 후, CH2Cl2(10 mL) 중에 용해된 메타-클로로퍼옥시벤조산(0.23 g, 2.22 mol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분할시키고, 수용액 상을 2N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 유기상을 분리시키고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 ％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.37 g, 69 ％). mp = 146-147 ℃.
실시예 53
1-(3-페녹시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
아세토니트릴(10 mL) 중의 실시예 2(b)의 화합물(0.22 g, 0.70 mmol)의 용액에 K2CO3(0.19 g, 1.40 mmol) 및 페놀(0.10 g, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 H2O로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 5 ％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시키고, 헥산 중에서 재결정화시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g, 8 ％). mp = 95-96 ℃.
실시예 54
1-[3-(페닐티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
친핵체로서 티오페놀을 사용하고, K2CO3 2.2 당량을 첨가하고 NaI를 첨가하지 아니하는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 따랐다. 냉각된 반응물을 10％ NaOH로 희석시키고, 생성물을 에테르로 추출시켰다. 플래쉬 크로마토그래에 이어서 헤산으로 부터 재결정화시켜서 백색 침상 모양의 표제 화합물을 얻었다. (0.13 g, 53％) mp = 98 - 99℃
실시예 55
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-퀴놀릴)이미다졸
(a) 퀴놀릴-4-카르복스알데히드 [3-(4-모르폴리닐)프로필]이민
퀴놀릴-4-카르복스알데히드 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 실시예 1(c)의 방법에 따라서 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-퀴놀릴)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. (아민으로 부터 48％) mp=139.5 - 140.0 ℃
실시예 56
(+/-)-1-(3-페닐술피닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
술피드로서 실시예 54의 화합물을 사용하고 NH4OH 포화 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. mp=146.5 - 148 ℃
실시예 57
1-(3-에톡시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
에탄올(25mL) 중의 실시예 2(b)의 화합물(0.40g, 1.26mmol)의 용액에 소듐 에톡시드(0.8mL, 에탄올 중의 21 중량％)를 첨가하였다. 16시간 동안 환류시킨후에, 혼합물을 냉각시키고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출시켰다. 용매를 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (0.05g, 12％) mp= 109 - 110℃
실시예 58
1-(3-페닐술포닐프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
술폭시드로서 실시예 56의 화합물을 사용하고 헥산으로부터 재결정화시킨 후 크로마토그래피를 행하는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. mp = 109-110 ℃.
실시예 59
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)]-4-(3-클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
(a) 3-클로로페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드
알데히드로서 3-클로로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a, b)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)]-4-(3-클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
전단계 중에 제조한 이소시아나이드를 사용하지 아니하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. MS-DCI NH3 = 383[M+H].
실시예 60
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)]-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 67(a)에서 제조한 이소시아나이드를 사용하지 아니하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. mp = 106 ℃.
실시예 61
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(피리미드-2-온-4-일)이미다졸
(a) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민
2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 [Bredereck H. et al, Chem. Ber, 1964, 3407] 실시예 1(c)의 방법에 따라서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(피리미드-2-온-4-일)이미다졸
농축 수산화암모늄 수용액(2 mL)를 4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸술피닐)-4-피리미디질]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-이미다졸(0.14 g, 0.37 mmol)(실시예 63에서 제조함)에 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화암모늄을 버렸다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 4 ％ 및 10 ％ 메탄올로 용출시키고, 이어서 90/10/1 및 70/30/3의 클로로포름/메탄올/농축 수산화암모늄으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에테르로 적정시켜서 약간 회색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.035 g, 24 ％), ESMS(m/z) : 384 (M+ + H).
실시예 62
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-이미다졸
2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민(실시예 61(a)에서 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.31(d, J = 7 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.46(dd, 2H), 7.05(t, J = 8Hz, 2H), 6.81(d, J = 5 Hz, 1H), 4.42(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.71(t, J = 5Hz, 4H), 2.58(s, 3H), 2.37(brd. s, 4H), 2.27(t, J = 6 Hz, 2H), 1.85(m, 2H).
실시예 63
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸술피닐)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸
물(5 mL) 중의 K2S2O8(0.20 g, 0.73 mmol)의 용액을 빙초산(10 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-1-][3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸(0.20 g, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합부를 물 중에 붓고, 농축 수산화암모늄 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 4회 추출시켰다. 유기 상을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 1 ％, 2 ％, 4 ％ 및 10 ％ 메탄올로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 맑은 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.15 g, 73 ％).
1H NMR(CDCl3) δ 8.57(d, J = 7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.47(dd, 2H), 7.18(d, J = 5 Hz, 1H) 7.09(t, J = 9 Hz, 2H), 4.56(m, 2H), 3.72(t, J = 5Hz, 4H), 3.00(s, 3H), 2.40(brd. s, 4H), 2.33(t, J = 8 Hz, 2H), 1.94(m, 2H).
실시예 64
(E)-1-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
(a) 피리딘-4-카르복스알데히드(2-프로페닐)이민
피리딘-4-카르복스알레히드 및 2-프로페닐 아민을 실시예 1(C)의 방법에 따라서 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물로 얻었다.
(b) (E)-1-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물 및 1-(2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸의 혼합물을 얻었다. 헥산 중의 0-50 ％ EtOAc로 혼합물을 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다(43 ％). mp = 173.5 - 174.0 ℃
실시예 65
1-(2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
실시예 65(b)로 부터의 혼합물을 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다 (54％). mp = 116.0 - 117.0 ℃
실시예 66
5-[(2-N,N-디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)-프로필]이미다졸
디메틸아민 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 61(b)의 방법에 따라서 황색 유리질의 표제 화합물을 얻었다. ESMS(m/z): 411(M++H).
실시예 67
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸
(a) 4-트리플루오로메틸페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드
알레히드 성분으로서 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a, b)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸
실시예 1(C)에서 제조한 이민을 전단계에서 제조한 이소시아나이드와 실시예 1(d)의 방법을 사용하여 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. mp = 133 ℃.
실시예 68
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸
(a) 3-트리플루오로메틸페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드
알레히드 성분으로서 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a, b)의 방법에 따라서, 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸
실시예 1(c)에서 제조한 이민을 전단계에서 제조한 이소시아나이드와 실시예 1(d)의 방법을 사용하여 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. ESMS = 417[M + H].
실시예 69
1-(시클로프로필메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
(a) 3,4-디클로로페닐-톨리티오메틸이소시아나이드
알데히드 성분으로서 3,4-디클로로벤즈알데히드를 사용하는것을 제외하고는 실시예 1(a, b)의 방법을 따라서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-(시클로프로필메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
실시예 27(a) 에서 제조한 이민 및 전단계에서 제조한 이소시아나이드를 사용하지 아니하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. mp = 145.5 ℃
실시예 70
1-(시클로프로필메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
실시예 27(a)에서 제조한 이민 및 실시예 68(a)에서 제조한 이소시아나이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 얻었다. mp = 105.5 ℃
실시예 71
1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸
(a) 2-메틸피리딘-4-카르복스알데히드(시클로프로필메틸)이민
4-프로필-2-메틸피리딘(실시예 33(a)에서 제조함) 및 시클로프로필메틸 아민을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물의 표제 화합물을 얻었다(2-아미노피리미딘 알데히드로 부터 62 ％). mp = 141.0 - 141.5 ℃
실시예 72
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)이미다졸
(a) 3,5-비스트리플루오로메틸페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드
알데히드 성분으로서 3,5-비스트리플루오로메틸 벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a, b)의 방법을 따라서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)이미다졸
실시예 1(c)에서 제조한 이민과 전단계에서 제조한 이소시아나이드를 사용하지아니하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. mp = 136.5 - 137.5 ℃
실시예 73
5-[4-(2-아미노피리미디닐)]-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-카르복시-2,2-디메틸에틸)-이미다졸
(a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(에틸 3-아미노-2,2-디메틸-프로피오네이트)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 및 에틸 3-아미노-2,2-디메틸-프로피오네이트를 실시예 1(c)의 방법에 따라서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-[4-(2-아미노피리미디닐)]-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-카르복시-2,2-디메틸프로필)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(아민으로부터 11 ％).
(c) 5-[4-(2-아미노피리미디닐)]-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-카르복시-2,2-디메틸에틸)-이미다졸 리튬염.
실시예 73(c)의 화합물을 실시예 37의 방법에 의해 가수분해시켜서 리튬염으로서 표제 화합물을 얻었다(67 ％). ES(+) MS m/e = 356.
실시예 74
1-(1-포르밀-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸(100 mg, 실시예 40에서 제조함)을 아르곤하에 10 ％ 포름산/메탄올 중에 용해시키고, 10 ％ 포름산/메탄올 중에 혼합된 팔라듐 블랙(100 mg)을 첨가하였다. 반응을 실온의 아르곤하에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 H2O/에틸아세테이트 중에 혼합시키고, pH를 10으로 맞추었다. 층을 분리시키고, 수용액상을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기층을 증발시키고, 잔류물을 플레쉬 크로마토그래피(실리카 겔/염화 에틸렌/메탄올)를 시켜서 약간 회색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 351(MH+)
실시예 75
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다졸
(a) 4-아미노-1-메틸피페리딘
1-메틸피페리딘-4-온(4.22 g, 37 mmol) 및 Et2O 중의 1 N HCl의 빙냉각 용액을 합하였다. 적정시킨 후 23 ℃의 아르곤 스트림하에서 Et2O를 증발시켜서 염산염을 얻었다. MeOH(114 mL), 무수 NH4OAc(28.7, 373 mmol) 및 3 A 분자체를 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, NaCNBH3(2.33 g, 37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 진한 HCl를 첨가하여 pH 1.0 미만의 산성을 만들고, Et2O로 세척하였다. 생성되는 혼합물을 NaOH 50 ％ 수용액으로 염기성을 만들고, EtOAc로 추출시키고, 건조(K2CO3)시키고, 증류(bp=55-60 ℃, 15 mm)시켜서 표제 화학물 3.88 g(88％)을 얻었다.
(b) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(1-메틸피페리딘-4-일)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드및 전단계의 화합물을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피페리디닐-4-일)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법을 따라서 표제 화합물을 얻고, 실리카 상에서 CH2Cl2 중의 0-10 ％ MeOH 및 0-1 ％ Et3H로 크로마토그래피를 행하여 정제한 후, MeOH로부터 Et2OH로 분획 침전시켜서 황색 고상물을 얻었다(아민으로부터 20 ％) mp = 235 - 239 ℃(분해)
실시예 76
1-(2,2-디메틸-3-모르폴린-4-일)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-아미노-4-피리미디닐)이미다졸
(a) N-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)모르폴린
2,2-디메틸-3-N-모르폴리닐 트로피온알데히드(Cheney, L. L. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 9685-686; 855 mg 5.0 mmol)을 Et2O(2 mL) 중에 용해시키고, Et2O(5 mL, 5 mmol)중에 1 N HCl을 첨가하였다. 5분동안 교반시키고, Et2O를 아르곤 스트림 중에 증발시켰다. 고상물을 무수 MeOH(15 mL)중에 용해시킨 후, 무수 NH4OAc(3.85 g, 50 mmol) 및 3A 분자체에 의해 용해시켰다. 5분 동안 교반시키고, NaCNBH3(0.314 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 45분 동안 교반시키고, 진한 HCl을 반응 혼합물이 pH 1 미만이 될 때까지 첨가하였다. MeOH를 진공 중에서 제거시키고, 잔류 혼합물을 H2O(15 mL) 중에서 용해시키고, Et2O(25 mL)로 추출시켰다. 수용액상을 Et2O의 다른 일부로 층을 형성시키고, NaOH 50 ％ 수용액을 pH 10 이상이 될 때까지 첨가하여 염기성을 만들었다. Et2O(3 x 40 mL)로 추출시키고, 건조(K2CO3)시키고, 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다(86 ％).
(b) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드[3-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필]이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 및 전단계의 생성물을 실시예 1(c)의 방법에 의해 반응시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
(c) 1-(2,2-디메틸-3-모르폴린-4-일)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-아미노-4-피리미디닐)이미다졸
이민으로서 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(아민으로 부터 16 ％) mp = 242 - 245 ℃(분해)
실시예 77
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-아세톡시에틸)이미다졸
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸 500 mg을 50 ℃의 진공 중에서 철야 건조시키고, 건조된 (체질된)디메틸포름아미드(이후 DMF라 칭함) 20 mL를 포함하는 플라스크에 첨가하고, NaH(0 ℃에서)로 처리하고, 이어서 실온에서 교반시키고, 2-아세톡시 에틸브로미드로 적가하였다. 3일 후에, 혼합물을 빙수에 붓고, 염화메틸렌 중에 추출시키고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 스트립시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-아세톤(85:15)를 사용하고, CH3OH의 0 내지 10％ 까지 농도 구배로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피를 행하였다. 2개의 주요 분획 생성물을 얻고, 순수 절단물을 합하여 느린 용출 분획 및 빠른 용출 이성질체를 얻었다. 이들 이성질체들을 스트립시키고, EtOAc-헥산으로부터 재결정시켜서 부수 이성질체(느린 이동) 및 빠른 이동 주요 이성질체(표제 화합물)을 얻었다. NMR(250 mHz, CDCl3)는 84.1 ppm에서 단일선으로서 CH2Cl2를 나타냈으며, H-오르토 내지 H는 6.9 ppm에서 매우 깨끗한 삼중선을 나타냈다. 계산값은 C: 66.60, H: 4.86, N: 12.92이었으며, 실제값은 C: 67.10, 67.03, H: 5.307, 4.94, N: 13.08, 13.09를 나타냈다. IR(najo1 mull)은 1740 cm-1(샤프함, 에스테르)를 나타냈다.
치료 방법
일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 그의 염은 포유 동물의 세포, 예를 들면 단핵구 및(또는) 대식구에 의해 과도하거나 또는 비조절된 사이토킨(cytokine) 생성물에 의해 악화되거나 유발되는, 인간 또는 다른 포유 동물의 임의의 질병 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 전염증성 사이토킨, 예를 들면 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제능이 있기 때문에 치료용도를 갖는다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 세포 및 조직에 광범위하게 영향을 끼치며, 이들 사이토킨 및 기타 백혈구 유도 사이토킨은 다양한 질병의 중요하고 결정적인 염증 매개자이다. 이들 전-염증성 사이토킨의 억제는 많은 상기 질병 상태를 치료하고, 경감시키고, 완화시키는데 유효성이 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 유효한 사이토킨-억제량을 투여하는 것을 포함하는 사이토킨 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
특히, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염은 포유동물 세포, 예를 들면 이들에 한정되는 것은 아니지만 단핵구 및(또는) 대식구에 의해 과도하거나 또는 비조절된 IL-1, IL-8 또는 TNF 생성에 의해 유발되거나 또는 악화되는, 인간 또는 다른 포유 동물의 임의의 질병을 예방 또는 치료하는 용도로 사용된다.
따라서, 다른 면에 있어서, 본 발명은 포유 동물에 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유 동물중의 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 또는 비조절된 IL-1 생성에 의해 악화되고(거나) 유발되는 많은 질병이 존재한다. 이들 질병의 예로서는 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증(endotoxemia) 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증 질환, 예를 들면 엔도톡신에 의해 유도된 염증성 반응 또는 염증성 장 질환, 결핵증, 아테롬성동맥경화증, 근육 축퇴증, 다중 경화증, 악태증, 골흡수증, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 레이터 증후군(Reiter's syndrome), 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염(traumatic arthritis), 통풍성 관절염(rubella arthritis), 및 급성 활막염(acute synovitis)을 들 수 있다. 최근 증거는 IL-1 활성이 또한 당뇨병, 소화성 β세포 및 알즈하이머 병에 관련됨을 보여주고 있다.
또 다른 면에 있어서, 본 발명은 포유 동물에 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에게서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 또는 비조절된 TNF 생성은 다수의 질병, 예를 들면 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐 사르코이소시스, 골 흡수 질병, 예를 들면 골다공증, 재관류 손상(reperfusion injury), 이식편 대 숙주 반응(graft vs. host reaction), 이인자형이식 거부, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 발열 및 근통증, 악태성 2차 감염 또는 악성질병, 악태성 2자 후천성 면역 결핍증(AIDS), AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 상처 조직 형성, 크론 질병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 및 피레시스 등을 포함한 다수의 질병을 매개 또는 악화시키는데 관여하여 왔다.
일반식(I)의 화합물은 또한 바이러스 감염의 치료에 유용한데, 상기와 같은 바이러스는 TNF에 의한 상승조절에 민감하거나 생체내 TNF 생성을 유도한다. 본원에서 치료에 고려되는 바이러스는 감염 결과 TNF를 생성하는 것들이거나 또는 일반식(I)의 TNF 억제성 화합물에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 복제가 감소되는 것과 같은 억제에 민감한 것들이다. 이와 같은 바이러스의 예로서는 HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 바이러스의 헤르페스 군, 예를 들면 헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex)를 들수 있으며, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 따라서, 좀더 다른 면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 유효한 TNF 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV)에 감염된 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 TNF 생성의 억제를 필요로 하는 인간을 제외한 포유 동물의 가축 치료에 관련하여 사용될 수 있다. 동물의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 TNF 매개 질병의 예로서는 상기와 같은 질병을 들 수 있지만 특히 바이러스성 감염을 들 수 있다. 이러한 바이러스성 감염의 예로서는 렌티바이러스, 예를 들면, 말 감염성 빈혈 바이러스(equine infectious anaemia virus), 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스성 감염, 또는 매디 바이러스 또는 레트로바이러스, 예를 들면 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스 또는 다른 레트로바이러스성 감염을 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 사이토킨의 과다 생성, 예를 들면 IL-1 또는 TNF에 의한 국부적 질병, 예를 들면 염증을 일으킨 조인트, 습진, 건선 및 다른 염증성 피부 질병, 예를 들면 태양광 화상; 결막염을 포함한 염증성 안질환; 피레시스, 통증 및 염증 관련 다른 질병의 국부적 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 IL-8(인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 다른면에 있어서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물에게서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 또는 비조절된 IL-8 생성에 의해 악화되고(거나) 유발되는 많은 질병이 존재한다. 이들 질병은 대량 호중구 침윤, 예를 들면 건선, 염증성 장질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡 장애 증후군, 혈전증(thrombosis) 및 사구체신염에 의해 특징지워진다. 이들 모든 질병은 염증 부위로의 호중구 화학주성의 원인인 IL-8 생성의 증가와 관련이 있다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF, 및 IL-6)과는 대조적으로, IL-8은 호중구 화학주성 및 활성을 향상시키는 독특한 특성을 가진다. 따라서, IL-8 생성의 억제는 호중구 침윤에 직접적인 감소를 일으킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8, 또는 TNF 생성을 억제하기에 층분한 양으로 투여되며, 이것은 보통 수준 이하로 조절되거나 또는 일부 경우에 있어서는 통상 이하의 수준으로 조절되어 상기 질병 상태를 예방 또는 치료한다. 본 발명에 있어서, IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준이란 다음과 같다: (i) 1 피코그램/㎖ 이상의 유리 (세포 결합안됨) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 수준, (ii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 각각이 생성되는 세포 또는 조직에서의 기본 수준 이상의 임의의 세포 결합 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 또는 (iii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재
일반식 (I)의 화합물의 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본 명세서에 기재된 시험관내 분석에서 IL-1, IL-8 및 TNF의 생산에 대한 일반식(I)의 화합물의 영향에 기초한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성을 억제하는 것"이란 용어는
(a) 단핵구 또는 대식구(이에 한정되지 않음)를 비롯한 모든 세포에 의해 사이토킨의 생체내 방출을 억제함으로써 과다한 인간의 신체내 사이토킨 수준을 보통 또는 보통 이하로 하강 조절하거나,
(b) 게놈 수준에서 인간 중의 사이토킨의 과다한 신체내 수준을 보통 또는 보통 이하의 수준으로 하강 조절하거나,
(c) 전사후 이벤트로서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성의 억제에 의해 하강 조절하거나, 또는
(d) 전사 수준에서 인간의 사이토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과다한 신체내 수준을 보통 또는 보통 이하의 수준으로 하강 조절시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "TNF 매개 질병 또는 질병 상태"란 용어는 TNF가 TNF 자신의 생성 또는 TNF을 유발하는 다른 모노킨, 예를 들면 IL-1, IL-6 또는 IL-8이 방출되도록 하는 역할을 하는 곳에서의 임의의 또는 모든 질병을 의미한다. 예를 들면, IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 심해지거나 또는 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개된 질병으로 간주될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "사이토킨"이란 용어는 세포 기능에 영향을 끼치고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포들 사이에 관계를 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 의미한다. 사이토킨의 예로서는 모노킨 및 림포킨을 들 수 있으며, 이들에만 한정되지 않으며, 어느 세포가 이들을 생산하는 가에는 무관하다. 예를 들면, 모노킨은 통상 단핵 세포, 예를 들면 대식구 및(또는) 단핵구에 의해 생산 및 분비되는 것을 의미한다. 많은 다른 세포들도 역시 모노킨, 예를 들면 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피세포, 뇌 성상세포, 골수 기질 세포(bone marrow stromal cell), 상피 각질세포 및 B-임파구를 생산한다. 림포킨은 통상 임파구 세포에 의해 생성되는 것을 의미한다. 사이토킨의 예로서는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 종양 괴사 인자 베타 (TNF-β)를 들 수 있으며, 이들에만 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "사이토킨 억제" 또는 "사이토킨 억제량"이란 용어는 과도하거나 또는 비조절된 사이토킨 생성에 의해 악화되거나 또는 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여할 때 사이토킨의 신체내 수준을 보통 또는 보통 이하의 수준까지 감소시키는 일반식 (I)의 화합물의 유효량은 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "HIV 감염 인간의 치료를 위한 사이토킨의 억제"란 용어에 언급된 사이토킨이란 용어는 (a) T 세포의 활성 및(또는) 활성화된 T 세포 매개된 HIV 유전자 발현 및(또는) 복제의 개시 및(또는) 유지, 및(또는) (b) 악패증 또는 근육 축퇴증과 같은 임의의 사이토킨 매개 질병 관련 문제에 관련된 사이토킨이다.
TNF-β(림포톡신으로 공지됨)가 TNF-α(카켁틴으로 공지됨)와 밀접한 구조 유사성을 가지며, 각각은 유사한 생물학적 반응을 유도하며 동일한 세포성 수용체에 결합되기 때문에 TNF-α 및 TNF-β 모두는 본 발명의 화합물에 의해 억제되며, 따라서 특별한 언급이 없는한 "TNF"로서 포괄적으로 언급된다.
일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염을 치료에 사용하기 위해서는 표준 제약 기술에 따른 제약 조성물로 제형시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제의 유효한 비독성량으로 이루어지는 제약 조성물에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물, 제약학상 허용가능한 그의 염 및 상기를 혼입시킨 제약 조성물은 종래의 약물 투여 방식, 예를 들면, 경구, 국부, 비경구 또는 흡입과 같은 통상의 투여방법에 의해 투여할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 종래의 방법에 따른 표준 제약 담체와 합하여 제조한 종래의 투여 형태로 투여할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 공지된 2차 치료 활성 화합물과 조합하여 종래의 투여로 투여시킬 수 있다. 이들 방법은 목적하는 제제에 적절하게 성분을 혼합하고, 과립화시키고, 타정시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 제약학상 허용가능한 특성 또는 희석제의 형태 및 특성은 함께 혼합되는 활성 성분의 양, 투여의 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 기술됨을 알아야 한다. 담체는 제형의 다른 성분과 상보적이어야하며, 그의 수용체에 유해하지 않아야 한다는 면에서 "수용가능한" 것이어야 한다.
사용된 제약 담체는 고상물 또는 액상일 수 있다. 고형 담체의 예로서는 락토오스, 테라 알바(Terra alba), 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 들 수 있다. 액상 담체의 예로서는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 서방 물질, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와 함께 포함될 수 있다.
제약학상 형태의 광범위한 변형이 사용될 수 있다. 따라서, 만약 고형 담체가 사용될 경우, 제제는 타정될 수 있으며, 분말 또는 펠릿형 중에 경질 젤라틴 캡슐에 포함시키거나 또는 트로키(trocse) 또는 로진제(lozenge)의 형태로 포함시킬 수 있다. 고형 담체의 양은 광범위하게 변할 수 있지만 25 mg 내지 약 1 g이 바람직하다. 액상 담체를 사용할 때, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 액체, 예를 들면 앰플 또는 비수용성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 국부적으로 투여 될 수 있으며, 즉 비전신성 투여를 할 수 있다. 이것은 일반식(I)의 화합물을 표피 또는 구강에 외부에서 적용하고, 상기와 같은 화합물을 귀, 눈 및 코 중에 점적주입시켜 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 이와는 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 피하내 및 근육내 투여를 의미한다.
국부 투여에 적합한 제형의 예로서는 피부를 통해 염증 부위에 침투시키기에 적합한 액상, 또는 반액상 제제, 예를 들면 도포제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제, 및 눈 또는 코에 투여하기에 적합한 드롭제를 들 수 있다. 국부 투여제에 대하여 활성 성분은 제형의 0.001 내지 10 중량％, 예를 들면 1 내지 2 중량％일 수 있다. 그러나 10중량％ 만큼일 수 있지만 5 중랑％ 미만이 바람직하며, 제형의 0.1 내지 1 중량％가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 로션제는 피부 또는 눈에 적용시키기에 적합한 것들일 수 있다. 눈 로션제는 임의로 박테리아 살균제를 함유하는 멸균 수용액으로 이루어 질 수 있으며, 드롭제의 제제를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제제될 수 있다. 피부에 적용시키기 위한 로션제 또는 도포제는 건조를 촉진시키고, 피부를 냉각시키는 제제, 예를 들면 알콜, 또는 아세톤 및(또는) 보습제, 예를 들면 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 피마자유 또는 아라키스 오일을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제, 또는 페이스트제는 외부 적용용 활성 성분의 반고형 제형이다. 이들은 활성 성분을 미세 분쇄된 또는 분말 형태로 단독으로 또는 수용성 또는 비수용성 유동액 중의 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기재와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기재는 탄화수소, 예를들면 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 연랍(beeswak), 금속성 비누: 점장제; 천연 오리진 유, 예를 들면, 아몬드유, 옥수수유, 아라키스유, 피마자유, 또는 올리브유; 울 지방(wool fat) 또는 그의 유도체 또는 지방산, 예를 들면 스테르산 또는 올레산을 알콜류, 예를들면 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 함께 이루어질 수 있다. 제형은 임의의 적합한 표면 활성제, 예를 들면 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 표면활성제, 예를 들면 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁액제, 예를 들면 천연 고무, 셀룰로오스성 유도체 또는 무기 재료, 예를 들면 실리카성 실리카스 및 다른 성분들, 예를 들면 라롤린 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 드롭제는 멸균 수용액 또는 오일성 용액 또는 현탁액으로 이루어질 수 있으며, 활성 성분을 적절한 박테이라 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 적합한 방부제의 수용액 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있고, 바람직하기로는 표면 활성제를 함유할 수 있다. 생성되는 용액은 여과에 의해 깨끗하게 하고, 적합한 용기 중에 이송시키고, 이것을 밀봉시키고, 98-100℃에서 30분 동안 유지시키거나 또는 고압고온 멸균에 의해 멸균처리한다. 다르게는 용액을 여과에 의해 멸균시키거나 무균 기술에 의해 용기에 이송시킨다. 드롭제 중에 혼입시키기에 적합한 박테리아 살균제 또는 살균제의 예로서는 페닐머큐릴 니트레이트 또는 아세테이트(0.002 ％), 벤즈알코늄클로라이드(0.01 ％) 및 클로로헥시딘 아세테이트(0.01 ％)를 들 수 있다. 오일성 용액의 제제에 적합한 용매의 예로서는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있으며, 즉 정맥내, 근육내, 피하 비점막내, 직장내, 질내, 복강내 투여할 수 있다. 비경구적 투여의 피하 및 근육내 형이 통상 바람직하다. 상기와 같은 투여용에 적합한 투여 형태는 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 출입에 의해 투여될 수 있으며, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 상기와 같은 투여용에 적절한 투여 형태는 에어로졸 제형 또는 미터화된 투여 흡입제는 종래의 기술에 의해 제형될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 위한 본 명세서에 기재된 모든 사용 방법에 대해, 일일 경구 투여량은 전체 체중 당 약 0.1 내지 80 mg/kg, 바람직하기로는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 15 mg/kg이다. 일일 비경구 투여량은 전체 체중당 약 0.1 내지 80 mg/kg, 바람직하기로는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하기로는 약 0.5 내지 15 mg/kg이다. 일일 국부 투여량은 약 0.1 내지 150 mg을 하루에 1 내지 4회, 바람직하기로는 2 또는 3회 투여할 수 있다. 일일 흡입 투여량은 약 0.01 내지 1 mg/kg/일이다. 당업계의 숙련된 기술자는 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 개별 투여량의 간격 및 최적 투여량은 치료할 질병의 특성 및 경중, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 특히 치료할 환자에 의해 결정되며, 최적의 조건은 종래의 기술에 의해 결정될 수 있다. 당업계의 숙련된 기술자는 치료에 최적의 코스, 즉 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염의 투여 회수는 치료 결정 시험의 종래의 코스를 사용하여 당업계의 숙련된 기술자에 의해 확신될 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 하기 생물학적 실시예를 참고로 하여 기재될 것이며, 이것은 단지 예시적이며 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 사이토킨 억제 효과는 다음의 생체내 분석에 의해 결정된다.
인터루킨-1(IL-1)
인간 말초혈 단핵구를 분리시키고, 자원 기증자로부터 신선한 혈 제제로부터 또는 혈액 은행 버피 코트로부터 문헌[Colotta et al, J Immunol, 132, 936(1984)]의 방법에 따라서 정제하였다. 이들 단핵구(1 x 106)를 웰 당 1-2 백만/ml의 농도로 24-웰 플레이트 중에 위치시켰다. 세포들을 방치하여 2시간 동안 접착시키고, 이어서 비접착된 세포를 가벼운 세척에 의해 제거하였다. 시험화합물을 리포폴리사카라이드(50 mg/ml)를 첨가시키기 1시간 전에 세포에 첨가하고, 배양액을 37 ℃에서 추가로 24시간 동안 배양시켰다. 마지막에 배양 상징액을 취하고, 세포와 모든 부스러기를 제거하였다. 배양 상징액을 즉시 IL-1 생물학적 활성에 대해서 문헌에 기재된 시몬 등의 방법[Simon et al., J. Immunol, Methods, 84, 85, (1985)](A23187 이오노포아와 일치하여 IL-2를 분비하는 인터루킨 2 생성 세포주(EL-4)를 자극하는 IL-1의 능력에 기초함) 또는 리 등의 방법[Lee et al, J. Immuno Therapy, 6(I), 1-12(1990)(ELISA 분석)]에 의해 분석하였다. 일반식(I)의 화합물은 실시예 1 내지 24에서 증명된 바와 같이 인간 단핵구에 의해 생성된 생체내 IL-1의 억제제임이 밝혀졌다.
종양 괴사 인자(TNF)
문헌[Colotta, R. et al, J. Immunol, 132(2), 936(1984)]의 방법에 따라서 인간 말초혈 단핵구를 혈액 은형 버피 코트 또는 혈소판 성분 채집술 잔류물로 부터 단리시키고 정제하였다. 단핵구를 24-웰 다중 접시 중에 1 x 106 세포/ml/웰의 농도로 플레이팅시켰다. 세포를 1시간 동안 방치하여 접착시킨 후, 상징액을 흡입시키고, 1 ％ 태아 소 혈청 및 페니실린 및 스트렙토마이신(10 단위/ml)를 함유하는 신선한 매질(1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA)을 첨가하였다. 세포를 1 nM-10 mM투여 범위에서 시험 화합물의 존재 또는 부재중에서 45분 동안 배양시켰다(화합물을 디메틸술폭시드/에탄올 중에 배양 매질 중의 최종 용매 농도가 0.5 ％ 디메틸술폭시드/0.5 ％ 에탄올이 되도록 용해시켰음). 박테리아성 리포폴리-사카라이드(E. coli 055: B5[LPS]. Sigma Chemicals Co.사 제품)를 첨가하고(10 ml 인산염 완충 염수 중에 100 ng/ml), 배양액을 5 ％ CO2 인큐베이터 중에서 37 ℃에서 16-18시간 동안 배양시켰다. 배양 마지막 기간에 배양 상징액을 세포로부터 제거시키고, 3000 rpm에서 원심분리시켜서 세포 부스러기를 제거하였다. 이어서 상징액을 방사선-면역 또는 ELISA 분석을 사용하여 TNF 활성에 대해 WO 92/10190에 기재된 것 및 베커[Becker et al. J. Immunol, 1991, 147, 4307] 등의 방법에 의해 TNF 활성을 분석하였다. 일반식(I)의 화합물은 실시예 1 내지 24에서 증명된 바와 같이 인간 단핵구에 의해 생성된 시험관내 TNF의 억제제로 나타났다.
IL-1 및 TNF 억제 활성은 아라키돈산 대사 억제를 매개하는 일반식(I)의 화합물의 특성과는 상호 관련이 없는 것으로 보인다. 더우기, 잠재적인 시클로옥시게나제 및(또는) 리폭시게나제 억제 활성을 갖는 비스테로이드성 항염중성 약물에 의해 프로스타글라딘의 생성 및(또는) 류코트리엔 합성의 억제능은 화합물이 비독성투여량에서 TNF 또는 IL-1 생성을 반드시 억제한다는 것을 의미하지는 않는다.
인터루킨-8(IL-8):
일차 인간 탯줄 내피 세포(HUVEC)(Cell Systems, Kirland, Wa)를 aFGF 및 헤파린으로 이루어지는 15 ％ 소태아 혈청 및 1 ％ CS-HBGF가 보충된 배양 매질 중에서 유지시켰다. 이어서, 세포를 겔라팅 코팅된 96-웰 플레이트 중에 플레이팅시키기 전에(250 μl) 20배 희석시켰다. 사용전에 배양 매질을 신선한 매질(200 μl)로 대체시켰다. 이어서 완충액 또는 시험 화합물(25 μl, 1 및 10 μM 사이의 농도)을 4배 복제 웰 중의 각각의 웰에 첨가시키고, 플레이트를 5 ％ CO2 분위기 중의 37 ℃에서 습한 인큐베이터 중에서 6시간 동안 배양시켰다. 배양 마지막 순간에 상징액을 제거시키고, R＆D Systems(Minneapolis, MN)사로부터 구입한 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 IL-8 농축물에 대해 분석하였다. 모든 데이타를 표준 곡선에 기초한 다중 시료의 평균 값(ng/ml)으로 나타냈다. 적절한 IC50은 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
사이토킨 특정 결합 단백질 분석:
방사선 경쟁적 결합 분석법을 개발하여 구조적 활성 연구를 위한 매우 재현성 있는 일차 스크린법을 제공하였다. 본 분석은 사이토킨의 원료로 새로이 단리된 인간 단핵구를 이용하는 종래의 생분석 및 이들을 정량화하는 ELISA 분석에 비해 많은 장점을 제공한다. 좀더 용이한 분석 이라는 점 외에도, 결합 분석은 생분석의 결과와 고도로 상호관련이 있음이 널리 확인되었다. 특이성 및 재현성의 CSAIDTM 사이토킨 억제제 결합 분석을 THP.1 세포로부터의 용해성 시스토졸 분획물 및 방사선 표지된 화합물을 사용하여 개발하였다. 예를 들면, 상기 CSAIDTM 사이토킨 억제제 급의 적합한 방사선 표지된 화합물은 4-(플루오로페닐)-2-(4-히드록시페닐-3,5-t2)-5-(4-피리딜)이미다졸이다. 간단하게는 THP.1 시토졸은 질소 공동현상에 이어서 10 K x g 저속 및 100 K x g 고속 원심분리에 의해 얻은 세포 용리액으로부터 루틴하게 제조하였으며, 그의 상징액을 시토졸 분획물로 칭하였다. THP.1 시토졸을 실온에서 적절하게 희석시킨 방사선 리간드와 함께 결합이 평형을 이루는 예비 결정 시간 동안 배양시켰다. 시료를 G-10 컬럼에 첨가하고 20 mm TRN, 50 mNb-머캅토에탄올, NaN3를 용출시켰다. 공극 부피를 포함하는 분획물을 수집하고, 방사선 활성을 액체 섬광계수에 의해 측정하였다. 방사선 활성 시그날은 배양 혼합물 중에 과다 냉각 리간드가 존재하거나 또는 시토졸 분획물이 존재하지 않을 때 없어지기 때문에 결합된 방사선 리간드를 반영하는데 이를 측정하였다. 방사선 표지의 결합 억제를 성취하기 위해 다양한 투여량의 일반식(I)의 화합물을 결합 분석에 첨가하였다. IC50 및 Ki 값은 회귀분석 및 스케챠드 플롯(Scatchard Plot) 분석에 의해 각각 결정되었다. 통상 결합 분석 및 생분석 모두에서 시험된 화합물의 IC50 간에는 뛰어난 상호관계가 존재하며, 많은 경우에 있어서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 전체 기재 내용이 참고로 포함되는 미합중국 특허출원 제 08/123175호(Lee, et al, 1993년 9월 출원됨)는 사이토킨 특정 결합 단백질(이후 CSBP라 칭함)에 상호반응하고 결합되는 화합물을 동정하기 위한 약물을 스크리닝하는 상기 방법을 기재하고 있다. 그러나, 본 명세서의 목적을 위해서 결합 단백질은 용액중의 단리된 형태 또는 부동형으로 존재할 수 있거나, 또는 재조합된 숙주 세포, 예를 들면 파아지 디스플레이 시스템 또는 융합 단백질의 표면상에 발현되도록 유전적으로 처리될 수 있다. 다르게는, CSBP를 포함하는 전세포 또는 시토졸 분획물을 스크리닝 프로토콜에서 사용할 수 있다. 결합 단백질의 형태에 무관하게 다수의 화합물을 화합물/결합 단백질 복합체를 형성하기에 충분한 조건 하에서 결합 단백질과 접촉시키고, 상기 복합체와 함께 형성하고, 향상시키거나 또는 방해 가능한 화합물을 추적한다.
더욱 구체적으로는, 결합 분석은 다음과 같이 행하였다.
재료
배양 버퍼: 20 mM Tris, 1 M MgCl2, 20 mM Hepes, 0.02 ％ NaN3, 4 ℃에서 저장.
용출 버퍼: 20 mM Tris, 50 mM 2-머캅토에탄올, NaN3, 4 ℃에서 저장. G-10
Sephadex: 400 mL dd H2O 중에 100 g Sephadex G-10(Pharmacia, Uppsala, Sweden)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 방치하여 팽창시켰다. 미세물을 버리고 3회 세척하였다. NaN3를 첨가하고 dd H2O를 첨가하여 500 mL가 되게 하고, 4 ℃에서 저장하였다.
어셈블리 컬럼: 스트로우 컬럼, 필터 프릿 및 (Kontes, SP 420160-000, 420162-002). Lowsorb tubes(Nunc)를 결합 반응 중에 사용하였다. THP.1 시토졸을 맑게하기 위해 15000 rpm에서 5분 동안 회전시켰다. THP.1 시토졸을 세포의 최면 처리(hypnotic treatment) 및 질소중의 분해에 의한 용리에 의해 제조하였다. 핵 및 막단편을 자동 원심분리(10,000 g에서 1시간 동안 및 100,000 g에서 1시간 동안)에 의해 제거하였다.
화합물 : 상응하는 EtOH 대조물과 함께 비방사선 활성 화합물 I (배양 버퍼 중에 만들어진 희석액) 및 3H-화합물 I(배양 버퍼 중의 희석액).
방법
A. 컬럼 제조
1. 반응 혼합물의 용출을 시작하기전 30분에 시작.
2. 1.5 mL의 베드 부피를 위해 G-10 슬러리 3 mL를 컬럼에 첨가.
3. 7 mL 용출 버퍼로 헹굼(컬럼 상부까지 충전)
4. 컬럼을 작은 크기로 절단.
B. 시료 배양
1. 4 ℃에서 15분 동안 배양
2. 결합 반응 혼합물, 100 μL 시토졸, 10 μL 냉각 화합물 I 또는 EtOH 대조물, 10 μL 3H-화합물 I(연구 특성에 의존한 몰 농도)
3. "유리" 대조용 = 시토졸 제제 대신에 100 μL 배양 버퍼.
C, 시료 용출
1. 4 ℃에서 용출
2. 전체 반응 부피를 G-10 컬럼에 첨가
3. 400 μL 용출 버퍼를 컬럼에 첨가하고 용출액을 버린다.
4. 용출된 부분을 20 mL 액체 섬광계수용 바이알 중에 수집하면서 500 μL 용출 버퍼를 컬럼에 첨가한다.
5. 레디 세이프 액체 섬광계수 유동액 15 μL를 첨가한다.
6. 진탕시키고, 액체 섬광계수카운터 중에서 5분동안 계수한다. "전체 입력 계수 대조용"을 포함한다(표지된 리간드 10 μL).
D. 데이타 분석
1. 그래프 형태의 산출로서 DPMS를 그리고 회귀 분석에 의해 분석하고, 각각 IC50 및 Kd/Ki의 결정용 소프트웨어 "Lundon Ligand binding"에 의해 분석한다.
2. 생분석 중에 시험 화합물의 IC50 을 순서대로 정하고 결합 분석에 의해 생성된 값과 비교하고, 상호 관련 곡선을 그린다.
결합 분석은 다음의 기준에 의해 더욱 확인하였다: THP.1 시토졸은 방사선 표지된 화합물의 포화가능한 특정 결합을 나타냈다.
4-(플루오로페닐)-2-(4-히드록시페닐-3,5-t2)-5-(4-피리딜)이미다졸(화합물 I)의 제조
2-(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸, 화합물 I(p)의 2.9 mg(0.0059 mmol) 일부를 소형 자석 교반 막대가 장착된 2.4 mL용 둥근 바닥 플라스크 중에서 건조 DMF 0.95 mL 및 트리에틸아민 0.05 mL에 용해시켰다. 5 ％ Pd/C(Engelhard lot 28845)의 1.7 mg 일부를 첨가하고, 플라스크를 스테인레스 강 트리튬 매니폴드에 부착시켰다. 혼합물을 4개의 냉동 펌프 토우(thaw) 사이클을 통해 탈가스화시키고, 이어서 트리튬 가스(5.3 Ci, 0.091 mmol)를 도입시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시키고, 격렬하게 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 액체 질소 중에서 냉동시키고, 잔류 트리튬 가스(2.4 Ci)를 제거하고, 플라스크를 매니폴드로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 3 x 1 mL 메탄올을 헹굼제로 사용하면서 10 mL용 둥근 바닥 플라스크 중에 이송시키고, 용매를 정전기적 진공 이송기에 의해 제거하였다. 메탄올 1.5 mL 일부를 잔류물에 첨가시키고, 이어서 정전기적 진공 전송기에 의해 제거하였다. 후속 공정을 반복하였다.
최종적으로, 잔류물을 에탄올 1.5 mL 중에 현탁시키고, 시린지- Milipore 여과기(0.45 미크론)을 통해 여과시키고, 3 x 약 1 mL 에탄올 헹굼제와 함께 여과시켰다. 전체 여과액 부피가 3.9 mL가 되도록 하고, 전체 방사선 활성이 94.2 mCi가 되도록 하였다. 용액을 3.9 mL가 되도록 결정하고, 전체 방사선 활성이 94.2 mCi가 되도록 결정하였다. 여과액의 HPLC 분석(Partisil 5 ODS-3,4.6 mm ID x 25 cm, 1 mL/분, 70:30:1 = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산, Radiomatic Flo-One Beta 방사선 검출기, 0.75 mL 세포를 통해 Ecoscint-H 칵테일의 3 mL/분)은 화합물 I의 존재를 나타냈으며(Rt=60분, 전체 방사선 활성의 약 37 ％), 불연속 중간체가 모노브로모 유도체 화합물 Ia인 것으로 간주된다(Rt=11.8분, 약 9 ％).
여과 용액을 질소 스트림과 함께 거의 건조 상태까지 증발시키고, 잔류물을 HPLC 이동 상의 약 1.2 mL 중에 용해시켰다. 용액을 하기한 바와 같이 HPLC에 의해 분리시키고, 화합물 I 및 Ia및 SB에 해당하는 피크를 별도로 회수하였다.
HPLC 방법
합한 화합물 I 분획물은 전체 부피가 32 mL였으며, 방사선 활성 농도는 1.52 mCi/mL(전체 48.6 mCi)였다. 합한 SB 화합물 Ia[3H] 분획물(전체 10.1 mCi)을 증발 건조시키고, 잔류물을 추가의 분석을 위해 절대 에탄올 3.8 mL를 사용하여 유기 바이알 중에 정량적으로 이송시켰다.
화합물 I의 8 mL(12.2 mCi) 일부를 35 ℃ 미만의 진공 중에서 증발 건조시키고, 이동상의 0.5 mL 중에서 재용해시켰다 전체 부피를 상기 HPLC 계중에 주입시키고, 적절한 피크를 회수하였다. 회수된 용출물은 35 ℃의 진공 중에서 증발시키고, 황색 잔류물을 화합물 I의 용액을 제공한(3.8 mL, 2.44 mCi/mL) 절대 에탄올과 함께 바이알 중에 이송시켰다. NMR 분석에 사용된 상기 용액의 일부를 먼저 질소 스트림을 사용하여 증발 건조시키고, CD3OD중에 용해시켰다.
4-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시페닐-3,5-t 2 )-5-(4-피리딜)이미다졸, 화합물 I 의 분석
HPLC에 의한 방사선 화학적 순도
섬광 계수에 의한 방사선 활성 농도
질량 분광분석에 의한 특정 활성도
3 H NMR 9
분석 결과
시험하지 않은 실시예 2 및 실시예 72의 화합물은 제외하고, 대표적인 일반식 (I)의 화합물인 실시예 1 내지 77의 화합물은 모두 결합 분석에 있어서 양성 억제 활성도를 나타내었다.
상기는 바람직한 실시 태양을 포함하여 본 발명을 기재하고 있다. 본 발명에 구체적으로 기재된 실시태양의 변형 및 개선은 다음의 특허 청구의 범위내에 속한다. 더 상세한 설명 없이도 당업계의 숙련된 기술자는 선행 기술을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 어떠한 방법으로든지 제한하지 아니한다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시태양은 하기와 같이 한정된다.

Claims (24)

  1. 다음 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염
    상기 식 중,
    R1은 헤테로아릴 고리가 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, NR10R20으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된, 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이거나, 또는 고리가 5 내지 7원으로 이루어지며 임의로 산소, 황 또는 NR15으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리이며,
    R4는 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일 또는 헤테로 아릴이며, 이들은 임의로 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환의 경우 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 또는 -(CR10R20)mNR10R20에서. 다른 위치의 치환의 경우에는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)m·NR7R17, -ZC(Z)R3 또는 -(CR10R20)mNR13R14에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되며;
    R2는 C1-10알킬 N3, -(CR10R20)n·OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐-C1-10-알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10-알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n·SO2R18, (CR10R20)nS(O)m·NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이며; 여기서 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬기는 임의로 치환될 수 있으며,
    n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
    n'는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며,
    Z는 산소 또는 황이며,
    m'는 1 또는 2이며,
    R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬 또는 R8이며,
    R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이되, 단 -SR5 잔기가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하며,
    R6는 수소, 제약학상 허용가능한 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 아로일, 또는 C1-10알카노일이며,
    R7 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, R7 및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이며, 여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소, -C(Z)R11 또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이며;
    R10 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
    R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며;
    R12는 수소 또는 R16이며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R15는 R10 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
    R16은 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R19는 수소, 시아노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이되, R2가 메틸인 경우 R1과 R4가 모두 4-피리딜인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 임의의 치환체가 메틸 또는 아미노인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 페닐이 할로, -SR5, -S(O)R5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬 또는 C1-4알킬에 의해 독립적으로 1회 이상 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1-10알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, (CR10R20)nNS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, 아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nNR13R14, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 모르폴리노 프로필, 피페리딘, N-메틸피페리딘 또는 N-벤질피페리딘인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-클로로프로필 )-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-아지도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-메틸술폰아미도프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(N-페닐메틸)아미노프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(N-페닐메틸-N-메틸)아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-디에틸아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(메틸티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(N-메틸-N-벤질)아미노프로필]-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[4-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[4-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[2-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[2-(메틸술피닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-tert-부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(2,2-디에톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-포르밀메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-히드록시이미닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-시아노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸;
    4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-클로로피리딘-4-일)이미다졸;
    4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(2-아미노-4-피리디닐)이미다졸;
    1-(4-카르복시메틸)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(4-카르복시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-카르복시메틸)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(3-카르복시)에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로필)이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시클로프로필메틸)이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-카르복시에틸-4-피페리디닐)이미다졸;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸;
    1-메틸-4-페닐-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-메틸-4-[3-(클로로페닐)]-5-[4-피리디닐]이미다졸;
    1-메틸-4-(3-메틸티오페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-메틸-4-(3-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    (+/-)-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    4-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸술포닐)프로필]-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(3-페녹시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-[3-(페닐티오)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-퀴놀릴)이미다졸;
    (+/-)-1-(3-페닐술피닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(3-에톡시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(3-페닐술포닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3-클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;
    4-[4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(피리미드-2-온-4-일)이미다졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸술피닐)-4-피리미디닐]-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
    (E)-1-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    5-[(2-N,N-디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필1-5-(4-피리디닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸;
    1-(시클로프로필메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(시클로프로필메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸피리드-4-일)이미다졸;
    1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-(4-피리디닐)-4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)이미다졸;
    5-[4-(2-아미노피리미디닐)]-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)이미다졸;
    1-(1-포르밀-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다졸;
    1-(2,2-디메틸-3-모르폴린-4-일)프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-아미노-4-피리미디닐)이미다졸; 또는
    4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-아세톡시에틸)이미다졸인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 사이토킨 매개 질병의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 사이토킨 매개 질병이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 질병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴 질병, 규폐증, 폐 사르코이소시스(pulmonary sarcoisosis), 골흡수질병, 골다공증, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 이인자형이식 거부, 크론질병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 피레시스(pyresis)인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 질병이 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF에 의해 매개되는 것인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 사이토킨 매개 질병이 천식 또는 관절염인 조성물.
  13. 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 R1, R2 및 R4의 전구 물질을 R1, R2 및 R4의 기로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식 중,
    P는 0, 1 또는 2이며,
    R1, R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같거나, 또는 R1, R2 및 R4기의 전구물질이며,
    Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
  14. 다음 일반식 (II) 화합물.
    상기 식 중,
    P는 0, 1 또는 2이며,
    Ar은 임의 치환된 페닐기이며,
    R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며, 이들은 임의로 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환의 경우 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된 -C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 또는 -(CR10R20)mNR10R20에서, 다른 위치의 치환의 경우에는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)m·NR7R17, -ZC(Z)R3 또는 -(CR10R20)mNR13R14에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되며;
    n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며,
    Z는 산소 또는 황이며,
    m'는 1 또는 2이며,
    R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬 또는 R8이며,
    R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이되, 단 -SR5 잔기가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하며,
    R7 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, R7 및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 혜테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이며, 여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소, -C(Z)R11 또는 임의로 치관된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이며;
    R10 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
    R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며;
    R12는 수소 또는 R16이며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R15는 R10 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
    R16은 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이되;
    ArS(O)p가 토실인 경우에, R4는 비치환 페닐이 아니다.
  15. 제14항에 있어서, p가 0 또는 2인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, 시클로알킬기가 할로겐, 히드록시, C1-10알콕시, S(O)m알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), NR7R17, C1-10알킬, 할로치환 알킬, 히드록시 치환 C1-10알킬, C(O)OR11, 또는 임의 치환된 아릴에 의해 독립적으로 1회 이상 임의 치환될 수 있는 C5 내지 C6고리인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-10알킬 잔기가 할로겐, C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, C(O)OR11, C(O)H, C(O)C1-4알킬, 히드록시 치환 C1-10알킬, C1-4알콕시, S(O)m 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임) 또는 NR10R20(여기서, R10과 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)에 의해 독립적으로 1 내지 4회 임의 치환된 것인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, p가 0인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, p가 2이고, R4가 치환 페닐인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R4가 4-플루오로페닐인 화합물.
  21. 다음 일반식 (IV)의 화합물.
    상기 식 중,
    P는 0, 1 또는 2이며,
    Ar은 임의 치환된 페닐기이며,
    R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며, 이들은 임의로 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환의 경우 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된 -C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NS10C(Z)R16 또는 -(CR10R20)mNR10R20에서, 다른 위치의 치환의 경우에는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)m·NR7R17, -ZC(Z)R3 또는-(CR10R20)mNR13R14에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되며;
    n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이며,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며,
    Z는 산소 또는 황이며,
    m'는 1 또는 2이며,
    R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬 또는 R8이며,
    R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이되, 단 -SR5 잔기가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하며,
    R7 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, R7 및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이며, 여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소, -C(Z)R11 또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이며;
    R10 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로분터 선택되며,
    R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며;
    R12는 수소 또는 R16이며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며,
    R15는 R10 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
    R16은 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, 4-플루오로페닐톨릴티오메틸포름아미드; N-[3-메틸티오페닐(톨릴티오)메틸]포름아미드; 4-플루오로페닐토실메틸포름아미드; 또는 N-(4-피리디닐메틸)-N'-메틸포름아미드인 화합물.
  23. 제14항에 있어서, 4-플루오로페닐톨릴티오메틸이소시아나이드; 3-메틸티오페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드; 4-플루오로페닐토실메틸이소시아나이드; 3-클로로페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드; 4-트리플루오로메틸페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드; 3-트리플루오로메틸페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드; 3,4-디클로로페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드; 또는 3,5-비스트리플루오로메틸페닐-(톨릴티오)메틸이소시아나이드인 화합물.
  24. 피리디닐-4-카르복스알데히드-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-[3-클로로프로필]이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-[2-(4-모르폴리닐)에틸]이민:
    피리디닐-4-카르복스알데히드-3-(N-메틸-N-벤질아미노프로필)이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(4-메틸티오페닐)이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(3-메틸티오페닐)이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(2-메틸티오페닐)이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-[4-(4-모르폴리닐)부틸]이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-시클로프로필이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-이소프로필이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-시클로프로필메틸이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-tert-부틸이민;
    2-클로로피리디닐-4-카르복스알데히드-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(4-카르복시메틸부틸)이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(3-카르복시메틸)에틸 이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(1-벤질피페리딘-4-일)이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(2-프로필)이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(시클로프로필메틸)이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(1-카르복시에틸-4-피페리디닐)이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(1-t-부톡시카르보닐-4-아미노피페리디닐)이민;
    2-메틸티오피리미디닐-4-카르복스알데히드-[3-(4-모르폴리닐)프로필]이민;
    피리디닐-4-카르복스알데히드-(2-프로페닐)이민;
    2-메틸피리디닐-4-카르복스알데히드(시클로프로필메틸)이민;
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(에틸-3-아미노-2,2-디메틸-프로피오네이트)이민; 또는
    2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드-(1-메틸피페리딘-4-일)이민인 화합물.
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