PL181723B1 - Pochodne iminowe PL PL PL - Google Patents

Pochodne iminowe PL PL PL

Info

Publication number
PL181723B1
PL181723B1 PL94332405A PL33240594A PL181723B1 PL 181723 B1 PL181723 B1 PL 181723B1 PL 94332405 A PL94332405 A PL 94332405A PL 33240594 A PL33240594 A PL 33240594A PL 181723 B1 PL181723 B1 PL 181723B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ylmethyleneamine
pyridin
formula
group
compound
Prior art date
Application number
PL94332405A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L Adams
Peter W Sheldrake
Timothy F Gallagher
Ravi S Garigipati
Paul E Bender
Jeffrey C Boehm
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL181723B1 publication Critical patent/PL181723B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

1. Pochodne iminowe o wzorze (III) (III) w którym R1 oznacza pierscien 4-pirydylowy ewentualnie podstawiony przez chlorowiec; R2 oznacza nizszy alkil ewentualnie podstawiony przez pierscien morfolinowy, chloro- wiec, amine podstawiona przez grupe nizszoalkilofenylowa, nizsza grupe cykloalkilowa, gru- pe metylosulfanylofenylowa, je d n a lub dwie grupy nizszoalkoksylowe, zestryfikowana grupe karboksylowa, albo oznacza nizszy cykloalkil. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa związków będących pochodnymi iminowymi oraz sposób ich wytwarzania, związki te są użyteczne do wytwarzania nowych związków imidazolowych mających zastosowanie do leczenia chorób, w których bierze udział cytokina oraz do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania w takim leczeniu.
Interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworowej (TNF) sąbiologicznymi substancjami wytwarzanymi przez różne komórki, takie jak monocyty lub makrofagi. Wykazano, że IL-1 pośredniczy w wielu aktywnościach biologicznych uważanych za ważne w immunoregulacji i innych stanach fizjologicznych, takich jak zapalenie [patrz, np., Dinarello et al., Rev, Infect, Disease,
6, 51 (1984)]. Do wielości znanych aktywności biologicznych IL-1 należy aktywacja komórek T pomocnikowych, indukcja gorączki, stymulacja wytwarzania prostaglandyn lub kolagenazy, chemotaksja neutrofilowa, indukcja białka ostrej fazy oraz supresja poziomu żelaza w plazmie.
Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierna lub nieuregulowana produkcja jest wmieszana w zaostrzenie i/lub wywoływanie choroby. Należy do nich reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takie jak reakcje zapalne wywoływane przez endotoksynę lub zapalna choroba jelita, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kacheksja, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, atropatia pourazowa, różyczka stawowa oraz ostre zapalenie błony maziowej. Ostatnie doniesienia wiążątakże działanie IL-1 z cukrzycą i komórkami β trzustki.
Dinarello, J. Clinical Immunology. 5 (5), 287-297 (1985), dokonał przeglądu aktywności biologicznych przypisywanych IL-1. Należy zauważyć, że niektóre z tych działań zostały opisane przez innych jako pośrednie działania IL-1.
Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNF ma udział w wywoływaniu lub zaostrzaniu wielu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalna spondylioza, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany artretyczne, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, powikłania mózgowe w malani, przewlekła choroba płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, resorpcja kości, uszkodzenie reperfuzyjne, reakcja gospodarza na przeszczep, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśni wywołane infekcją taką jak grypa, kacheksja wywołana infekcją lub nowotworem, kacheksja wywołana zespołem nabytego braku odporności (AIDS), ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.
AIDS jest wywoływany infekcją limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-21
181 723
HIV3. W wyniku infekcji HIV uszkodzona zostaje działająca za pośrednictwem komórek T odporność i zainfekowane osobniki wykazują wiele poważnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do limfocyta T wymaga aktywowania tego limfocyta. Inne wirusy, takie jak HIV-1 i HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i ekspresja i/lub replikacja białka tego wirusa zachodzi lub jest utrzymywana przez aktywację tych komórek. Gdy aktywowany limfocyt T ulegnie zakażeniu wirusem HIV, wówczas limfocyt T musi kontynuować pozostawanie w stanie aktywnym aby umożliwić ekspresję genu i/lub replikację HIV. Monokiny, a specyficznie TNF są zaangażowane w ekspresję białka zachodzącą za pośrednictwem HIV w aktywowanej komórce T i/lub replikację wirusa przez branie udziału w utrzymywaniu aktywacji limfocytu T. Stąd też zakłócenie aktywności monokiny, na przykład przez inhibicję wytwarzania, zwłaszcza TNF u zainfekowanego wirusem HIV osobnika pomaga w ograniczeniu utrzymywania aktywacji komórki T i tym samym zmniejsza postęp zakażania przez HIV pierwotnie nie zainfekowanych komórek, co prowadzi do spowolnienia lub eliminacji zaburzeń odporności powodowanych przez infekcję wirusem HIV. Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki „kupffer” i komórki glejowe biorą także udział w utrzymywaniu infekcji wirusem HIV. Te komórki podobnie jak komórki T są celami dla replikacji wirusa i poziom tej replikacji zależy od stanu aktywowania komórek. [Patrz Rosenberg i.in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach [patrz Poli, i.in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], i tym samym inhibicja wytwarzania monokin lub ich aktywności pomaga w ograniczaniu postępu zakażenia wirusem HIV, tak jak to pokazano dla komórek T.
TNF także bierze udział w różny sposób w innych infekcjach wirusowych, takich jak zakażenie wirusem cytomegalii, wirusem grypy i wirusem opryszczki, z powodów podobnych do omawianych uprzednio.
Interleukina-8 (IL-8) jest czynnikiem chemotaktycznym, pierwszy raz zidentyfikowanym i scharakteryzowanym w roku 1987. IL-8 jest wytwarzana przez różne komórki, w tym komórki jednojądrzaste, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i keratynocyty. Ich wytwarzanie w komórkach śródbłonkowych jest indukowane przez IL-1, TNF, lub lipopolisacharyd (LPS). Stwierdzono, że ludzka IL-8 działa na neutrofile myszy, świnki morskiej, szczura i królika. Dla określenia IL-8, stosuje się wiele nazw takich jak atraktant/aktywator neutrofilowej proteiny-1 (NAP-1), pochodzący z monocytów neutrofilowy czynnik chemotaktyczny (MDNCF), czynnik aktywujący neutrofile (NAF), i czynnik chemotaktyczny komórek T limfocytów.
IL-8 stymuluje in vitro wiele funkcji. Wykazano, że posiada właściwości chemoatrakcyjne wobec neutrofilów, limfocytów T i bazofilów. Ponadto stymuluje on uwalnianie histaminy z bazofilów u zarówno normalnych jak atopowych osobników, a także uwalnianie enzymu lizosomaInego oraz uszkodzenia oddechowe pochodzące z neutrofilów. Stwierdzono także, że IL-8 zwiększa ekspresję powierzchniową Mac-1 (CDI Ib/CD 18) na neutrofilach bez syntezy białka, co można przypisać zwiększonej przyczepności neutrofilów do śródbłonkowych komórek naczyniowych. Wiele chorób charakteryzuje się masowym naciekaniem neutrofilów. Stany związane ze wzrostem wytwarzania IL-8 (którajest odpowiedzialna za chemotakcję neutrofilów w miejscu zapalenia) mogą być łagodzone związkami tłumiącymi wytwarzanie IL-8.
IL-1 i TNF atakująwiele różnych komórek i tkanek, i te cytokiny jak też podchodzące z leukocytów cytokiny są ważnymi i krytycznymi pośrednikami wielu stanów i warunków chorobowych. Inhibicja powyższych cytokin ma korzystne znaczenie w leczeniu, zmniejszaniu i łagodzeniu stanów chorobowych.
Występuje w tej dziedzinie potrzeba związków, które mogąbyć lekami hamuj ącymi i przeciwzapalnymi, to znaczy związków zdolnych do hamowania cytokin, takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF.
181 723
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych iminowych o wzorze (III)
w którym
Ri oznacza pierścień 4-pirydylowy ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
R2 oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony przez pierścień morfolinowy, chlorowiec, aminę podstawioną przez grupę niższoalkilofenylową niższą grupę cykloalkilową grupę metylosulfanylofenylową jedną lub dwie grupy niższoalkoksylowe, zestryfikowaną grupę karboksylową albo oznacza niższy cykloalkil.
Korzystne są związki, w których R2 oznacza morfolinopropyl.
Szczególnie korzystne są następujące związki;
(3-morfolin-4-ylopropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(3-chloropropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(2-morfolin-4-yloetylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
N-benzylo-N-metylo-N'-pirydyn-4-ylometylenopropano-1,3-diamina;
(4-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(3-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(2-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(4-morfolin-4-ylobutylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
cyklopropylopirydyn-4-ylometylenoamina;
izopropylopirydyn-4-ylometylenoamina;
cyklopropylometylopirydyn-4-ylometylenoamina;
tert-butylopirydyn-4-ylometylenoamina;
(3,3-dimetoksypropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
(2-chloropirydyn-4-ylometyleno)-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina;
ester metylowy kwasu 5-[(pirydyn-4-ylometylenoamino)pentanowego;
ester metylowy kwasu 3-[(pirydyn-4-ylometylenoamino]propionowego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych iminowych o wzorze (III)
w którym
R] oznacza pierścień 4-pirydylowy ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
R2 oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony przez pierścień morfolinowy, chlorowiec, aminę podstawioną przez grupę niższoalkilofenylową niższą grupę cykloalkilową grupę metylosulfanylofenylową jedną lub dwie grupy niższoalkoksylowe, zestryfikowaną grupę karboksylową albo oznacza niższy cykloalkil, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze R(CHO poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2NH2, w których to wzorach R, i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (III).
Korzystnie poddaje się reakcji związek o wzorze RjCHO którym jest:
181 723 w którym X oznacza ewentualny podstawnik pierścienia 4-pirydylowego grupy R, we wzorze (III).
Stosowane w opisie określenia:
• „chlorowiec” obejmuje chlorowce: chlor, fluor, brom i jod, a • „niższy alkil” lub alkil w złożeniach, obejmują zarówno proste jak rozgałęzio ne rodniki o 1 do 10 atomach węgla, jeżeli długość łańcucha nie jest inaczej ograniczona, obejmują ale nie są do nich ograniczone, metyl, etyl, «-propyl, zzo-propyl, «-butyl, sec-butyl, zzo-butyl, fór/-butyl, «-pentyl i podobne.
• „niższy cykloalkil” lub „niższa grupa cykloalkilowa” jest stosowane do ozna czania cyklicznych rodników, korzystnie o 3 do 8 atomach węgla, obejmują one ale nie są do nich ograniczone, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i po dobne, • „niższoalkoksylowa” jest stosowane do oznaczania rodników alkoksylowych, w których grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej niż jeden asymetryczny atom węgla i mogą występować w postaciach racemicznych i optycznie czynnych. Wszystkie te związki wchodzą w zakres wynalazku.
Przykłady związków o wzorze (III) obejmują:
(3-morfolin-4-ylopropylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(3-chloropropylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(2-morfolin-4-yloetylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
N-benzylo-N-metylo-N'-piry dyn-4-ylometylenopropano-1,3 -diaminę;
(4-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(3-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(2-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(4-morfolin-4-ylobutylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
cyklopropylopirydyn-4-ylometylenoaminę;
izopropylopirydyn-4-ylometylenoaminę;
cyklopropylometylopirydyn-4-ylometylenoaminę;
tert-butylopirydyn-4-ylometylenoaminę;
(3,3-dimetoksypropylo)pirydyn-4-ylometylenoaminę;
(2-chloropirydyn-4-ylometyleno)-(3-morfolin-4-ylopropylo)aminę;
ester metylowy kwasu 5-[(pirydyn-4-ylometylenoamino)pentanowego;
ester metylowy kwasu 3-[(pirydyn-4-ylometylenoamino]propionowego;
Związki o wzorze (III) mogą być wytwarzane przez zastosowanie sposobu syntezy przedstawionego na poniższym schemacie I. Syntezy przedstawione na tym schemacie majązastosowanie do wytwarzania związków o wzorze (II) o różnych grupach Rb R2 i R4, obejmując ewentualne podstawniki, które są odpowiednio ochronione, dla zapewnienia kompatybilności z przedstawionymi reakcjami. Po usunięciu grup ochraniających otrzymuje się związki według wynalazku. Po uzyskaniu ugrupowania imidazolu, można wytwarzać dalsze związki o wzorze (I) przez zastosowanie standardowych technik przekształcania grup funkcjonalnych, które są dobrze znane.
181 723
R CHO (V) + ArS(O) H p
H NCHO
CHC1
NaOH
CH Cl 2 2 h2o,ptc
R4ch2nh2 (VIII) czynnik fonrylujący
R CH NHCHO 4 2 czynnik odwadniający
V
Ar-S(O) P (IV)
czynnik odwadniający
Ar-S(O)
P
(I)
Schemat I
Zgodnie ze schematem I związki o wzorze (I) są dogodnie wytwarzane w reakcji związku o wzorze (II), w którym p, R4 i Ar mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze (III), w którym R, oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród CM-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CM-alkoksyl, C|.4-alkilotio, CM-alkilosulfinyl albo NR)0R20; a R2 oznacza
- heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C(|.4), karboksyalkil-C(1.4), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;
181 723
- heterocyklo-C(l.10)alkil wybrany spośród pirolidyno-C(1.10)alkilu, piperydynylo-C(1.10)alkilu, morfblino-C^.^alkilu;
- C(|.|0)alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C(M)-alkil, C(M)-alkoksyl, C(M)-alkilotio, C(3.7)-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub karboksyalkyl-C(M), fenoksyl, fenylo-S(O)m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C(M)sulfmylową, alkil-C(M) sulfonamidową, azydowąlub aminową, która może być ewentualnie podstawiona przez C(M)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil-C(1_4);
- C(3.7)-cykloalkil;
- C(2.10)-alkenyl;
- fenyl ewentualnie podstawiony przez C(M)-alkil-S(O)m; gdzie m oznacza 0,1 lub 2; lub są prekursorami grup Rb R2 i R4, po czym jeżeli to konieczne prowadzi się konwersję prekursorów grup Rb R2 i R4 do grup Rb R2 i R4.
Dogodnie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C, _4-alkil. Korzystnie Ar oznacza fenyl lub 4-metylofenyl. Dogodnie reakcja jest prowadzona w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem (na przykład -50°C do 10°C) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, toluen lub dimetoksyetan w obecności odpowiedniej zasady takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU) lub zasady guanidyny, tak jak l,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD). Dogodnie p oznacza 0 lub 2, korzystnie p oznacza 0, gdyż w tym przypadku związki pośrednie o wzorze (II) są bardzo stabilne i można je przechowywać przez długi czas.
Prekursory grup Rb R2 i R4 mogą być innymi grupami Rb R2 i R4, które mogą być przekształcane przez zastosowanie standardowych technik przekształcania grup funkcjonalnych. Na przykład związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza chlorowco podstawiony C].|0-alkil może być przekształcany do odpowiedniej pochodnej Cl.10-alkilN3 przez reakcję z soląazydu a potem, jeżeli to pożądane może być redukowany do odpowiedniego związku C|.10alkil-NH2.
Alternatywnie związek o wzorze (I), gdzie R2 oznacza chlorowco podstawiony CM0-alkil może być wytwarzany w reakcji z aminą R)3RI4NH dają odpowiedni C|.10-alkilo NR)3RI4.
Związki o wzorze (II), na schemacie I, mogą być wytwarzane sposobami opisanymi przez Van Leusen i.in., JOC, 42,1153 (1977). Na przykład związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane przez dehydratację związku o wzorze (IV), w którym Ar, R4 i p mająznaczenia wyżej zdefiniowane.
Dogodnie środki dehydratyzujące obejmujątlenochlorek fosforu, chlorek oksailu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (V) R4CHO, gdzie R4 ma wyżej podane znaczenie, z ArS(O)p i formamidem w warunkach dehydratacji w temperaturze otoczenia lub podwyższonej na przykład 30°C do 150°C, dogodnie pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora. Alternatywnie chlorek trimetysililu może być stosowany zamiast kwasowego katalizatora. Przykłady kwasowych katalizatorów obejmują kwas kamfor-10-sulfonowy, kwas p-toluenesulfonowy, kwas chlorowodorowy lub siarkowy.
Związki o wzorze (II), w których p oznacza 2 mogą również być wytwarzane w obecności silnej zasady w reakcji związku o wzorze (VI) R4CH2NC ze związkiem o wzorze (VII) ArSO2Lb w którym R4 i Ar mająwyżej podane znaczenia, a L] oznacza grupę opuszczającą takąjak chlorowiec, na przykład fluor. Dogodnie silna zasada obejmuje alkilolity takie jak butylolit lub diizopropyloamidolit.
Związki o wzorze (VI) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze (VIII) R4CH2NH2, z mrówczanem alkilu (na przykład etylomrówczanem) wytwarzając pośredni amid, który może być przekształcony do pożądanego izonitrylu w reakcji ze środkiem dehydratyzującym takim jak chlorek oksahlu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tozylu dogodnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Alternatywnie związki o wzorze (VIII) mogą być przekształcane w związki o wzorze (VI) przez reakcję z chloroformem i wodorotlenkiem sodu w wodnym dichlorometanie z katalizatorami przejścia fazowego.
181 723
Związki o wzorze (III) mogą być wytwarzane przez poddawanie reakcji związku o wzorze R]CHO z pierwszorzędową aminą R2NH2,
Związki amino o wzorze (VIII) są znane lub mogą być wytwarzane z odpowiednich alkoholi, oksymów lub amidów przy użyciu standardowych przekształceń grup funkcjonalnych.
Farmaceutyczne kwaśne sole związków o wzorze (I) mogą być otrzymywane znanymi sposobami, na przykład przez traktowanie odpowiednią ilością kwasu dogodnie w obecności rozpuszczalnika.
W przykładach, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C). Widma masowe określano przy użyciu spektrometru masowego VG Zab stosując bombardowanie szybkimi atomami, o ile nie podano inaczej. Widma 'Η-NMR (oznaczane dalej „NMR”) zapisywano przy 250 MHz stosując spektrometr Bruker AM 250 lub Am 400. Krotności określano następująco: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet, a br oznacza szeroki sygnał. Chromatografię wykonano stosując żel Merck Silica gel 60 (230 - 400 mesh).
Wynalazek zostanie dalej opisany poniższymi przykładami, które służą jedynie do zilustrowania i nie stanowią ograniczenia zakresu wynalazku. Wszystkie stosowane rozpuszczalniki miały najwyższą osiągalną czystość oraz wszystkie reakcje prowadzono w bezwodnych warunkach i pod argonem, o ile nie podano inaczej.
Przykład 1 (3-morfolin-4-ylopropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Pirydyno-4-karboksyaldehyd (2,14 g, 20 mmoli), 4-(3-aminopropylo)morfolinę (2,88 g, 20 mmoli), toluen (50 ml) i MgSO4 (2 g) połączono i mieszano w atmosferze argonu przez 18 h. MgSO4 odfiltrowano, a filtrat zatężono, pozostałość ponownie zatężono z CH2C12 otrzymując 4,52 g (97%) tytułowego związku jako żółty olej zawierający mniej niż 5% aldehydu liczone na podstawie *H NMR.
'HNMR(CD3C1):δ8,69(d, J = 4,5Hz,2H),8,28(s, IH),7,58(d, J = 4,5Hz,2H),3,84(m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
Przykład 2 (3-chloropropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Do chlorowca 3-chloropropyloaminy (15,1 g, 0,120 moli (oznaczane dalej jako mol)) i H2O (100 ml) dodano pirydyno-4-karboksyaldehyd (9,55 ml, 0,100 mola), następnie K2CO3 (8,28 g, 0,060 mola), CH2C12 (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 min. Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano z dodatkowąporcjąCH2Cl2 (2x50 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 17,1 g (94%).
Ή NMR (CD3C1): δ 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6Hz, 2H), 2,24 (t, J=6Hz, 2H). Obecność 9% aldehydu została potwierdzona widmem 'H NMR.
Przykład 3 (2-morfolin-4-yloetylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Postępując zgodnie z przykładem 1, stosując 4-(2-aminoetylo)morfolinę jako aminę, wytworzono tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%) zawierający mniej niż 10% aldehydu liczone na podstawie widma 'H NMR.
'HNMR(CD3C1):δ8,68(d, J = 6Hz,2H), 8,28(s, IH),7,58 (d, J = 6Hz,2H),3,82(m,2H), 3,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 4H).
Przykład 4
N-benzy lo-N-metylo-N'-pirydyn-4-ylometylenopropano-1,3 -diamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1, stosując 3-(N-metyl-N-benzyloamino)propyloaminęjako aminę (Ueda, T.; Ishizaki, K.; Chem. Farm. Buli. 1967,15,228 - 237.), tytułowy związek otrzymano jako jasnożółty olej (100%) zawierający mniej niż 10% aldehydu liczone na podstawie widma 'H NMR.
Ή NMR (CD3C1): δ 8,65 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,52 (m,
5H), 3,69 (t, J= 11 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (t,J= 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
181 723
Przykład 5 (4-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując 4-(metylotio)anilinę jako aminę, otrzymano (100%) jasnozółty olej o niewykrywalnej ilości aldehydu na podstawie widma *H NMR.
'HNMR(CD3C1):Ó8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2., 2 (s, 3H).
Przykład 6 (3-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując 3-(metylotio)anilinęjako aminę, otrzymano (98%) jasnożółtego oleju o zawartości ca 2,5% aldehydu liczone na podstawie widma *H NMR.
Ή NMR (CD3C1): δ 8,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34-6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
Przykład 7 (2-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując 4-(metylotio)anilinę jako aminę, otrzymano (98%) jasnożółtego oleju o ca 8% aldehydu liczone na podstawie widma 'H NMR.
1H NMR (CD3C1): δ 8,75 (d, J=6 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36-7,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
Przykład 8 (4-morfolin-4-ylobutylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
a) 4-(4-Morfolino)butyl-l-ftalimid
4-Bromobutyl-l-ftalimid (5,0 g, 17,7 mmol) i morfolinę (20 ml) połączono i mieszano przez 3 h, rozcieńczono Et2O (200 ml), i filtrowano. Otrzymaną tą pozostałość przemyto dalszą porcją Et2O i połączone filtraty ekstrahowano 3 N HC1 (3 x 25 ml). Połączone fazy kwasowe przemyto Et2O (3 x 50 ml), rozdzielono warstwy EtOAc i przeprowadzono w zasadę przez dodanie stałego K2CO3 aż do zaprzestania pienienia i następnie dodano 10% aq NaOH do pH> 10. Ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml), suszono, (K2CO3), zatężano i filtrowano na IL krzemionki najpierw 0 - 4% MeOH w CH2C12, a następnie eluowano produkt 4% MeOH i 1 % E^N w CH2C12 otrzymując 5,52 g (54%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.
b) 4-(4-Morfolino)butyloamina
Związek z przykładu 8 (a) (1,0 g, 3,47 mmol), monowodzian hydrazyny (190 μΐ, 3,82 mmol) i CH3OH (20 ml) połączono i mieszano w 23°Ć przez noc. Usunięto CH3OH pod próżnią a pozostałość zatężono do sucha z EtOH. Pozostałość połączono z 2 N HC1 (20 ml) i mieszano przez 2 h, odfiltrowano a ciało stałe przemyto H2O. Połączone filtraty zatężono w próżni i powtórnie dwukrotnie zatężono z EtOH otrzymując białą pianę, którą rozpuszczono w 3:1 CH2C12/CH3OH, i mieszano ze stałym K2CO3 przez 5 min, odfiltrowano. Filtrat zatężono otrzymując 0,535 g (80%) brązowego oleju.
Ή NMR (CD3C1): δ 3,7-3,2 (m, 6H), 2,7-2,2 (m, 6), 1,6-1,3 (m, 6H).
c) (4-morfolin-4-ylobutylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując związek z przykładu 8(b) jako aminę, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%) zawierający 30% aldehydu liczone na podstawie widma 'H NMR.
Ή NMR (CD3C1): δ 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,7-3,2 (m, 6H), 2,5-2,2 (m, 6), 1,7-1,4 (m, 4H).
Przykład 9 cyklopropylopirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując 100% nadmiar lotnej cyklopropyloaminy, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%).
Ή NMR (CD3C1): δ 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H),
1,01 (m, 4H).
Przykład 10 izopropylopirydyn-4-ylometylenoamina
181 723
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując izopropyloaminę jako aminę, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%).
ΉNMR(CD3C1):δ8,67 (d, J = 4,4Hz, 2H), 8,27 (s, IH), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, IH), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Przykład 11 cyklopropylometylopirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując cyklopropylometyloaminę jako aminę, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%).
'HNMR(CD3C1): 58,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,27 (s, IH), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,15 (m, IH), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
Przykład 12 tert-butylopirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując tert-butylolaminę jako aminę, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%).
' H NMR (CD3C1): 5 8,67 (d, J=4,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
Przykład 13 (3,3-dimetoksypropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina
Powtórzono procedurę z przykładu 1 stosując 2,2-dietoksyetyloaminę jako aminę, otrzymano tytułowy związek jako jasnożółty olej (100%).
1H NMR (CD3C1): 5 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, IH), 3,82 (d, J = 5,l Hz, 1H),3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Przykład 14 (2-chloropirydyn-4-ylometyleno)-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina
2-Chloropirydyno-4-karboksyaldehyd przygotowano jako opisano w publikacji patentowej (WP1 Acc. No. 88-258820/37) włączonej jako odnośnik literaturowy. Ten aldehyd poddano reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną zgodnie z procedurą z przykładu l(c), otrzymano tytułowy związek jako żółty olej.
ΉNMR (CD3C1):58,45 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 7,63 (s, 1H); 7,51 (d, J = 5,1 Hz, IH), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
Przykład 15 ester metylowy kwasu 5-(pirydyn-4-ylometylenoamino)pentanowego
Pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z metylo-4-aminomaślanem zgodnie z procedurą z przykładu 1, otrzymano tytułowy związek jako żółty olej.
ΉNMR(CD3C1):58,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,27 (s, IH), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H); 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
Przykład 16 ester metylowy kwasu 3-(pirydyn-4-ylometylenoamino)propionowego
Pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z estrem metylowym β-alaniny zgodnie z procedurą z przykładu 1, otrzymując tytułowy związek jako żółty olej.
ΉNMR(CD3C1):58,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
181 723
Departament Wydawnictw UP RJP Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne iminowe o wzorze (III)
    w którym
    R, oznacza pierścień 4-pirydylowy ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
    R2 oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony przez pierścień morfolinowy, chlorowiec, aminę podstawioną przez grupę niższoalkilofenylową niższągrupę cykloalkilową grupę metylosulfanylofenylową jedną lub dwie grupy niższoalkoksylowe, zestryfikowaną grupę karboksylową albo oznacza niższy cykloalkil.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza morfolinopropyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    (3-morfolin-4-ylopropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (3-chloropropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (2-morfolin-4-yloetylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    N-benzylo-N-metylo-N'-pirydyn-4-ylometylenopropano-1,3-diamina;
    (4-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (3-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (2-metylosulfanylofenylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (4-morfolin-4-ylobutylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    cyklopropylopirydyn-4-ylometylenoamina;
    izopropylopirydyn-4-ylometylenoamina;
    cyklopropylometylopirydyn-4-ylometylenoamina;
    tert-butylopirydyn-4-ylometylenoamina;
    (3,3-dimetoksypropylo)pirydyn-4-ylometylenoamina;
    (2-chloropirydyn-4-ylometyleno)-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina;
    ester metylowy kwasu 5-(pirydyn-4-ylometylenoamino)pentanowego;
    ester metylowy kwasu 3-(pirydyn-4-ylometylenoamino)propionowego;
  4. 4. Sposób wytwarzania pochodnych iminowych o wzorze (III)
    w którym
    R, oznacza pierścień 4-pirydylowy ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
    R2 oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony przez pierścień morfolinowy, chlorowiec, aminę podstawioną przez grupę niższoalkilofenylową niższągrupę cykloalkilową grupę metylosulfanylofenylową jedną lub dwie grupy niższoalkoksylowe, zestryfikowaną grupę karboksylową albo oznacza niższy cykloalkil, znamienny tym, że związek o wzorze R|CHO pod
    181 723 daje się reakcji ze związkiem o wzorze R2NH2, w których to wzorach R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (III).
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze R^HO, którym jest:
    OHO &
    w którym X oznacza ewentualny podstawnik pierścienia 4-pirydylowego grupy R] we wzorze (III).
    * * *
PL94332405A 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne iminowe PL PL PL PL181723B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL181723B1 true PL181723B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=22234840

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312614A PL181705B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL
PL94332408A PL181721B1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Formamide derivatives
PL94332406A PL181694B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne cyjanidowe PL PL PL
PL94332405A PL181723B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne iminowe PL PL PL

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312614A PL181705B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL
PL94332408A PL181721B1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Formamide derivatives
PL94332406A PL181694B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne cyjanidowe PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP1291346B1 (pl)
JP (4) JPH09500137A (pl)
CN (2) CN1050126C (pl)
AP (1) AP484A (pl)
AT (2) ATE291576T1 (pl)
AU (1) AU694130C (pl)
BR (2) BR9407079A (pl)
CA (1) CA2167311A1 (pl)
CZ (1) CZ11996A3 (pl)
DE (2) DE69434316T2 (pl)
DK (1) DK0708768T3 (pl)
DZ (1) DZ1798A1 (pl)
ES (2) ES2197167T3 (pl)
FI (1) FI960177A (pl)
HK (4) HK1049657A1 (pl)
HU (1) HUT75313A (pl)
IL (2) IL110296A (pl)
MA (1) MA23270A1 (pl)
MY (1) MY116478A (pl)
NO (4) NO316881B1 (pl)
NZ (2) NZ269457A (pl)
PL (4) PL181705B1 (pl)
PT (1) PT708768E (pl)
RU (1) RU2140918C1 (pl)
SG (1) SG52368A1 (pl)
SI (1) SI0708768T1 (pl)
SK (1) SK282342B6 (pl)
TW (1) TW330934B (pl)
UA (1) UA63875C2 (pl)
WO (1) WO1995002591A1 (pl)
ZA (1) ZA945193B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996021654A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997025047A1 (en) * 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
KR19990077164A (ko) * 1996-01-11 1999-10-25 스티븐 베네티아너 신규 치환된 이미다졸 화합물
WO1997032583A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6610695B1 (en) 1997-06-19 2003-08-26 Smithkline Beecham Corporation Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2306077A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) * 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
US6335340B1 (en) * 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
CZ20004339A3 (cs) 1998-05-22 2001-10-17 Smithkline Beecham Corporation Nové 2-alkylem substituované imidazolové sloučeniny
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69933460T2 (de) 1998-06-24 2007-08-23 University Of Dundee, Dundee Mitogen- und stress-aktivierte proteinkinasen, die zwei kinase domänen enthalten, und deren verwendungen
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ES2221426T3 (es) * 1998-08-20 2004-12-16 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de triazol sustituidos.
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
WO2001038313A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
EP1474393A1 (en) 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
EP2324830A1 (en) * 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
SI1864665T1 (sl) * 2005-03-11 2012-09-28 Zenyaku Kogyo Kk Imunosupresivno sredstvo, ki obsega heterociklično spojino kot učinkovino
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
ES2460065T3 (es) * 2009-10-28 2014-05-13 Pfizer Inc. Derivados de imidazol como inhibidores de la caseína quinasa
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
US10722513B2 (en) 2015-03-23 2020-07-28 The University Of Melbourne Treatment of respiratory diseases
WO2018201192A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-08 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CN110531023B (zh) * 2019-10-08 2024-06-14 安徽理工大学 一种薄层色谱分析仪
CN114112812B (zh) * 2021-10-29 2024-05-24 华北电力大学 相变颗粒测试装置、固-液相变机理可视化实验台及方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
WO1992010498A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
JPH06504779A (ja) * 1990-12-13 1994-06-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ｃｓａｉｄｓ
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1129447A (zh) 1996-08-21
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
CZ11996A3 (en) 1996-10-16
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
NO10839A (no) 1996-01-15
AU705568B2 (en) 1999-05-27
BR1100546A (pt) 2004-08-31
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
NO960173L (no) 1996-01-15
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
NZ329994A (en) 1999-07-29
ZA945193B (en) 1995-04-20
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
BR9407079A (pt) 1996-08-27
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
SI0708768T1 (en) 2003-10-31
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
PL312614A1 (en) 1996-04-29
AU694130C (en) 2002-12-05
AU7185098A (en) 1998-08-27
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
CA2167311A1 (en) 1995-01-26
SK4796A3 (en) 1997-01-08
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
ES2197167T3 (es) 2004-01-01
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
AU694130B2 (en) 1998-07-16
SK282342B6 (sk) 2002-01-07
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
CN1050126C (zh) 2000-03-08
AU7335494A (en) 1995-02-13
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
NO10838A (no) 1996-01-15
IL110296A (en) 1999-12-31
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
TW330934B (en) 1998-05-01
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
MY116478A (en) 2004-02-28
NO316881B1 (no) 2004-06-14
SG52368A1 (en) 1998-09-28
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
NO10837A (no) 1996-01-15
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
NO960173D0 (no) 1996-01-15
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
PT708768E (pt) 2003-08-29
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
IL124318A0 (en) 1998-12-06
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
UA63875C2 (en) 2004-02-16
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
CN1218801A (zh) 1999-06-09
FI960177A (fi) 1996-01-15
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
AP484A (en) 1996-04-23
PL181721B1 (en) 2001-09-28
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
HUT75313A (en) 1997-05-28
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
PL181705B1 (pl) 2001-09-28
NZ269457A (en) 1998-08-26
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
IL110296A0 (en) 1994-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181723B1 (pl) Pochodne iminowe PL PL PL
US6103936A (en) Process of making tosylbenzyl formamide derivatives
US5670527A (en) Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
WO2003084935A2 (en) Diaryl pyrimidinone derivatives useful for the treatment of inflammation and immunogolical diseases
EA008865B1 (ru) Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
JP2003523335A (ja) Ｌｄｌ−ｐｌａ２阻害剤としてのピリミジン−４−オン誘導体
JP2002515058A (ja) Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体
ZA200006761B (en) Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds.
RU2006130002A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ А2b
CZ9904750A3 (cs) Nové substituované imidazolové sloučeniny
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
US20040009975A1 (en) Novel pyrimidinedione derivatives
JP5715146B2 (ja) ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製方法
WO1986001206A1 (en) Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
JPWO2004026842A1 (ja) 新規ウラシル誘導体及びその医薬用途
WO2006016399A1 (ja) ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬
KR20060120164A (ko) 항고혈압제의 니트록시유도체들
EP0272694B1 (en) 2-dithioalkyl-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2842302B2 (ja) チアゾリン誘導体
JP2000143637A (ja) ピリミジン誘導体及びその製造法
JP2000086642A (ja) ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
JPH0987262A (ja) ４−（置換アミノメチル）チアゾリン誘導体
JPH09241307A (ja) 新規なフッ素含有ポリマー
KR20000065865A (ko) 4,5-다이아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법