CZ9904750A3 - Nové substituované imidazolové sloučeniny - Google Patents

Nové substituované imidazolové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ9904750A3
CZ9904750A3 CZ19994750A CZ475099A CZ9904750A3 CZ 9904750 A3 CZ9904750 A3 CZ 9904750A3 CZ 19994750 A CZ19994750 A CZ 19994750A CZ 475099 A CZ475099 A CZ 475099A CZ 9904750 A3 CZ9904750 A3 CZ 9904750A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
methyl
formula
imidazole
compound
Prior art date
Application number
CZ19994750A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L. Adams
Ralph F. Hall
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ9904750A3 publication Critical patent/CZ9904750A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Nové substituované imidazolové sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny imidazolových sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití při léčení nemocí zprostředkovaných CSBP/p38 a farmaceutických přípravků pro použití při této léčbě.
Dosavadní stav techniky
Vnitrobuněčný přenos signálu je prostředkem, kterým buňka reaguje na extracelulární podněty. Bez ohledu na povahu receptorů na buněčném povrchu (např. proteintyrosinkinasy nebo 7-krát membránou procházejícím komplexem G-proteinu), jsou proteinkinasy a fosfatasy spolu s fosfolipasami nezbytným mechanismem, kterým je signál uvnitř buňky dále přenášen (J.C. Marshall, Cell, 80, 179 - 278 (1995)). Proteinkinasy mohou být kategorizovány do pěti tříd se dvěma třídami hlavními, tyrosinkinasami a serin/threoninkinasami v závislosti na tom, zda enzym fosforyluje svůj substrát (substráty) na specifickém tyrosinovém (tyrosinových) nebo serinovém/threoninovém (serinových/threoninových) zbytku (zbytcích). (T. Hunter, Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification), s. 3, T. Hunter, B.M. Sefton, vyd. díl 200, Academie Press, San Diego, 1991).
Většiny biologických odpovědí se účastní mnohé vnitrobuněčné kinasy a jednotlivá kinasa se může účastnit více než jednoho přenosu signálu. Tyto kinasy jsou často cytosolické a mohou informace přenášet do jádra nebo ribosomů, kde mohou ovlivňovat transkripční, respektive translační děje. Účast kinas na kontrole transkripce je v
444444 4 · · 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ···· 4 4 4 · • 4 · · · »444444 ·· ·
4 4 4 4 4 · ···· β · 4 4 ·· 4 44 4«
- 2 současnosti mnohem lépe poznána, než jejich účinek na translaci, jak je ilustrováno studiemi trnasdukce navozené růstovým faktorem zahrnujícími kinasu MAP/ERK (C. J.
Marshall, Cell, £0, 179 (1995), I. Herskowitz, Cell, 80, 187 (1995), T. Hunter, Cell, 80, 225 (1995), R. Seger a E.G. Krebs, FASEB J. , 726 - 735 (1995)).
Zatímco mnoho signálních cest je součástí buněčné homeostázy, četné cytokiny (např. IL-1 a TNF) a jisté další mediátory zánětu (např. COX-2 a iNOS) jsou vytvářeny pouze jako odpověď na stresové signály, jako je bakteriální lipopolysacharid (LPS). První náznaky ukazující, že cesta transdukce vedoucí k biosyntéze cytokinů navozené LPS zahrnuje proteinkinasu pochází z Weinsteinových studií (Weinstein a kol., J. Immunol., 151, 3829 (1993)), ale specifické účastnící se proteinkinasy nebyly identifikovány. Pracujíc z podobné perspektivy identifikoval Han (Han a kol., Science, 265, 808 (1994)) myší p38 jako kinasu, která je v odpověď na LPS fosforylována na tyrosinu. Definitivní důkaz účasti kinasy p38 na procesu přenosu signálu stimulované LPS vedoucímu k zahájení syntézy prozánětlivých citokinů byl poskytnut nezávislým objevením kinasy p38, který učinil Lee (Lee a kol., Nátuře, 372, 739 (1994)) jako molekulárního cíe pro novou třídu protizánětlivých látek. Objev p38 (Lee ji označil jako CSBP 1 a 2) poskytl mechanismus účinku třídy protizánětlivých látek, pro něž byla SK&F 86002 příkladem prototypu. Tyto sloučeniny inhibovaly syntézu IL-1 a TNF v lidských monocytech při koncentracích o nízkém mM rozpětí (Lee a kol., Int. J. Immunopharmac. , 10(7). 835 (1988)) a vykazovaly aktivitu na zvířecích modelech, které byly necitlivé na inhibitory cyklooxygenasy (Lee a kol., Annals N.Y. Acad. Sci., 696. 149 (1993).
φ ·
Kaskády protein kinasy aktivované mitogenem a stresem • φ φ φ « φφφ φ φ « φ φ ♦ «
Obr. 1
Nyní je pevně stanoveno, že CSBP/p38 je jedna z několika kinas účastnících se transdukčního přenosu signálu odpovědi na stres, který je paralelní a z valné části nezávislý na analogické kaskádě mitogenem aktivované kinasy (MAP) kinasy (Obr. 1). Stresové signály, včetně LPS, prozánětlivých cytokinů, oxidantů, UV světla a osmotického stresu, aktivují kinasy nad CSBP/p38, které naopak fosforylují CSBP/p38 na threoninu 180 a tyrosinu 182, což vede k aktivaci CSBP/p38. MAPKAp kinasa-2 a MAPKAP kinasa-3 byly identifikovány jako substráty CSBP/p38, které naopak fosforylují protein tepelného šoku Hsp 27 (Obr. 2). Dosud není známo, zda MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnkl nebo Mnk2 se účastní biosyntézy cytokinů nebo alternativně že inhibitory CSBP/p38 kinasy mohou regulovat syntézu cytokinů blokádou dosud neidentifikovaného substrátu nacházejícího se v kaskádě za • · · • · · · · ·
- 4 působením CSBP/p38 (P. Cohen, Trends Cell Biol·., 353 - 361 (1997)) .
Cesta p38 kinasy ί
LPS/1L-1/TNF stres:/ W
Co je však známo je, že navíc k inhibici IL-1 a TNF inhibitory CSBP/p38 kinasy (SK&F 86002 a SB 203580) také snižují syntézu široké škály prozánětlivých proteinů včetně IL-6, IL-8, GM-CSF a COX-2. U inhibitorů CSBP/p38 kinasy také bylo ukázáno, že potlačuji expresi VCAM-1 navozenou působením TNF na endoteliální buňky, TNF navozenou fosforylaci a ktivaci cytosoiického PLA2 a IL-1 stimulovanou syntézu kolagenasy a stromelysinu. Tato a další data ukazují, že CSBP/p38 se neúčastní pouze syntézy cytokinů ale také cytokinového přenosu signálu (CSBP/p38 kinasa v přehledném článku P. Cohen, Trends Cell Biol., 353 - 361 (1997)).
- 5 φφ φφφφ • φφ φ φ · φ · · φφφφ • * · φφφφ φφφφ • · φφφ ΦΦΦΦΦΦΦΦ· · ♦· φφ φφ φ φφ φφ
Interleukin-1 (IL-1) a faktor tumorové nekrózy (TNF) jsou biologické látky vytvářené různými buňkami, jako jsou monocyty nebo makrofágy. U IL-1 bylo ukázáno, že zprostředkovává řadu biologických aktivit, o nichž se má za to, že jsou důležité při imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět (Viz_např. Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)). Myriáda známých biologických aktivit IL-1 zahrnuje aktivaci pomocných T buněk, indukce horečky, stimulace tvorby prostaglendinu nebo kolagenasy, neutrofilní chemotaxe, indukce proteinů akutní fáze a potlačení plasmatických hladin železa.
Existuje mnoho chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná tvorba IL-1 hraje roli při exacerbaci a/nebo zapříčinění nemoci. Ty zahrnují revmatoidní artritidu, osteoartritidu, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce navozená endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, tuberkulóza, atheroskleróza, svalová degenerace, kachexie, psoriatická artritida, Reiterův syndrom, revmatiodní artritida, dna, traumatická artritida, spalničková artritida a akutní synovitida. Současné důkazy také spojují aktivitu IL-1 s diabetem a pankreatickými beta buňkami (přehled biologických aktivit přisouzených IL-1 Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287 - 297 (1985)).
Nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNF hraje roli při zprostředkování nebo exacerbaci četných nemocí včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a jiných artritických stavech, sepsi, septickém šoku, endotoxickém šoku, gramnegativní sepsi, syndromu toxického šoku, syndromu dechové tísně dospělých, cerebrální malárie, chronické plicní ······ ·· · 44 4 4
4 · 4 4 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
4444 4444 44 44 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44 44 4 44 44
- 6 zánětlivé chorobě, silikóze, plicní sarkoidóze, nemocí kostní resorpce, reperfusní poškození, reakce štěpu proti hostiteli, allografní rejekce, horečky a myalgií v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie při infekci nebo zhoubném nádoru, kachexie při syndromu získané imunudeficience (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorbě keloidu, tvorbě jizvové tkáně, Crohnově nemoci, ulcerativní kolitidě nebo pyresy.
Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor vytvářený několika typy buněk včetně mononukleárních buněk, fibroblastů, endotheliálních buněk a keratinocytů. Jeho torba v endotheliálních buňkách je navozena IL-1, TNF nebo lipopolysacharidem (LPS). IL-8 in vitro stimuluje četné funkce. Bylo ukázáno, že má chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily, T-lymfocyty a basofily. Navíc indukuje uvolňování histaminu z basofilů jak u normálních, tak atopických jedinců, stejně jako uvolňování lysozomálního enzymu a respirační vzplanutí u neutrofilů. U IL-8 bylo také ukázáno, že zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) u neutrofilů bez syntézy proteinů de novo, to může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k cévním endotheliálním buňkám. Mnoho nemocí je charakterizováno masivní infiltrací neutrofily. Stavy spjaté se zvýšenou tvorbou IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu) by mohly být zlepšeny sloučeninami, které potlačují tvorbu IL-8.
IL-1 a TNF působí na širokou škálu buněk a tkání a tyto cytokiny stejně jako jiné cytokiny odvozené z leukocytů jsou důležitými a kritickými mediátory zánětu široké škály chorobných stavů a podmínek. Inhibice těcht cytokinů je přínosem při ovládání, snižování a zmírňování mnoha chorobných stavů.
4 4444
4 4 4 4 4
4 444 4444
4 4444 444«
4444 4444 44 44 4
4444 44 4 4444
44 44 4 44 44
- 7 U inhibice transdukce signálu prostřednictvím CSBP/p38, který je vedle IL-1, TNF a IL-8 popsaných výše také potřebný pro syntézu a/nebo působení několika dalších prozánětlivých proteinů (t.j. IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenasy a ' stromelysinu) se očekává, že bude vysoce účinným mechanismem pro regulaci nadměrné a destruktivní aktivace imunitního systému. Toto očekávání je podporováno mocnými a rozličnými protizánětlivými aktivitami popsanými u inhibitorů CSBP/p38 kinasy (BAdger a kol., J. Pharm. Exp. Thera., 279(3), 1453 1461 (1996), Griswold a kol., Pharmacol. Comm., Ί_, 323 - 229 (1996)).
V této oblasti existuje potřeba léčení, potřeba sloučenin, které jsou cytokin supresivními protizánětlivými léky, t.j. sloučenin, které jsou schopny inhibice CSBP/p38/RK kinasy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I) a farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Tento vynález se týká způsobu léčení nemoci zprostředkované CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice cytokinů a léčení nemoci zprostředkované cytokinem u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
• 9 ···· • 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9999 9999 • 9 999 9999999 99 9 • 999999 9999 ·· ·· 99 9 99 99
- 8 Tento vynález se specifičtěji vztahuje ke způsobu inhibice tvorby IL-1 u savce, který to potřebuje, což zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, který to potřebuje.
Tento vynález se specifičtěji vztahuje ke způsobu inhibice tvorby IL-8 u savce, který to potřebuje, což zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, který to potřebuje.
Tento vynález se specifičtěji vztahuje ke způsobu inhibice tvorby TNF u savce, který to potřebuje, což zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, který to potřebuje.
V souladu s tím poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (I):
ve kterém
Ri je 4-pyridylový, pyrimidinylový, 4-pyridazinylový,
1,2,4-triazin-5-ylový, chinolylový, isochinolinylový nebo chinazolin-4-ylový kruh, který je substituovaný Y-Ra a případně dalším nezávislým substituentem zvolným z C^alkylu, halogenu, hydroxy-, C1.4alkoxy-, C^alkylthioskupiny, C^alkylsulfinylu, CH2OR12, aminoskupiny, mono- a di-C^alkylem substituované aminoskupiny, N-heterocyklylový kruh, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolný z ·· ····
- 9 • · • · ·· •···· · · ·· ··
I · · 4 • · 4 • · 4 • · 4 • · ·· kyslíku, síry nebo NR15, N(R10)C(O)Rb nebo NHRa,
Y je kyslík nebo síra,
R4 je fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen, a který, pro 4-fenylový, 4-naft-l-ylový, 5-naft-2-ylový nebo 6-naft-2-ylový substituent je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20) vCOR12, SR5, SOR5, OR12, halogenem substituovaný
C1_4alkyl, C1_4alkyl, ZC(Z)R12, NR10C (Z) R16 nebo (CR10R2q) vNR10R2q, a který v jiných polohách substituce je halogen, kyanoskupina, C(Z)NR13R14, C(Z)0R3, (CR10R20)m..COR3, SÍO)^, 0R3, halogenem substituovaný C^alkyl, C^alkyl, (CR10R20) ra„NR10C (Z) R3,
NRiqS (0) m,R8, NR10S (0) m. NR7R17, ZC(Z)R3 nebo (CR10R20) m»R13R14,
Z je kyslík nebo síra, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' je celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, m je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 5, v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2,
R2 je -C (H) (A) (R22) ,
A je případně substituovaný arylový, heterocyklylový nebo heteroarylový kruh nebo je A substituovaný Cx_10alkyl, ···· ♦ ♦ · · · · «··· • · · · · · « ···« • · · · · ····*·· · · · • · * · ·· 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
- 10 R22 je případně substituovaný C^alkyl,
Ra je aryl, arylC^alkyl, heterocyklická skupina, heterocyklyl-C^alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-C^alkyl, kde každá z těchto částí může být přpadně substituovaná,
Rb je vodík, C^alkyl, C3_7cykloalkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl-C^alkyl, a kde každá z těchto částí může být případně substituovaná,
R3 je heterocyklyl, het erocy klyl-C^calkyl nebo R8,
R5 je vodík, C^alkyl, C2_4alkenyl, C2.4alkinyl nebo NR7R17, s tím, že je vyloučena část SR5 značící SNR7R17 a část SOR5 značící SOH,
R7 a R17 je každý nezávisle zvolen z vodíku nebo Cx.4alkylu nebo R7 a R17 dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolný z kyslíku, síry nebo NR15,
R8 je CL_10alkyl, halogenem substituovaný C^alkyl,
C2.10alkenyl, C2.10alkinyl, C3_7cykloalkyl, C5_7cykloalkenyl, aryl, aryl-C1<oalkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^alkyl, (CR10R20) n0Ru, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20) nNHS (O) 2R18, (CR1oR2O) nNR13R14, a kde aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl mohou být případně substituovány,
R9 je vodík, C(Z)RU nebo případně substituovaný
Ci.10alkyl, S(O)2R18, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aryl-C^alkyl, ······ · · 0 · 0 · · • · · ··· · · · · tt e · · ♦ · · · · * • · 000 0000000 0« 0 ···· 00 0 0 0 0 0
00 00 · 0· ··
- 11 Rx0 a R20 jsou každý nazávisle zvolen z vodíku nebo Cx_4alkylu,
Rn je vodík, Cx_10alkyl, C3_7cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-Cx_xoalkyl, aryl, aryl-Cx_xoalkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Cx_xoalkyl, kde tyto části mohou být případně substituovány,
R12 je vodík nebo RX5,
R13 a R14 je každý nezávisle zvolen z vodíku nebo případně substituovaného Cx.4alkylu, případně substituovaného arylu nebo případně substituovaného aryl-Cx_4alkylu nebo dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR9,
R15 je R10 nebo C (Z)-Cx_4alkyl,
R16 je Cx.4alkyl, halogenem substituovaný C>4alkyl nebo
C3_7cykloalkyl,
Ris je Cx.10alkyl, C3.7cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl-Cx_xoalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-Cx_10alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Cx_10alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Detailní popis vynálezu
Ve sloučenině obecného vzorce (I), skupina Rx vhodně zahrnuje 4-pyridylový, 4-pyrimidinylový, 4-pyridazinylový,
1,2,4-triazin-5-ylový, 4-chinolylový, β-isochinolylový nebo
4-chinazolinylový kruh, z nichž jsou výhodné 4-pyridylový, • ·
9 9 9 · 9 ···«
9« 9 9 9 9 * ®··|
9 99· 9 · · · · » 9 · · *
9999 9* · 9 9 9 9
9* ·· · ·♦ ·*
- 12 4-pyrimidinylový a 4-chinolylový kruh. Výhodnější je
4-pyrimidinylová nebo 4-pyridylová část, nejvýhodnější je 4-pyrimidinylový kruh.
Část Ri je substituována skupinou Y-Ra, ve které je Y kyslík nebo síra a Ra je aryl, aryl-C^galkyl, heterocyklus, heterocyklus-Ci^alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Cx.galkyl a kde každá z částí Ra může být případně substituována jak je definováno níže.
Je-li Ra aryl, je to výhodně fenyl nebo naftyl.
Je-li Ra aralkyl, je to výhodně benzyl nebo naftylmethyl.
Je-li Ra heterocyklická nebo heterocyklická alkylová část, je heterocyklický díl výhodně pyrrolindinylový, piperidinylový, morfolinový, tetrahydropyranylový, tetrahydrothiopyranylový, tetrahydrothiopyransulfinylový, tetrahydrothiopyransulfonylový, pyrrolindinylový, indolový nebo piperonylový kruh. Poznamenává se, že heterocyklické kruhy mohou obsahovat nennasycenou vazbu, jako v tryptaminovém kruhu.
Je-li Ra heteroarylový kruh jak je definováno níže, je to výhodně pyridinový nebo tetrazolový kruh.
Arylový, heterocyklický a heteroarylový kruh Ra mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až třikrát, nezávisle halogenem, C^alkylem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, halogenem substituovaným alkylem, jako je CF3, hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným C^alkylem, (CR10R20) qC^al koxy skupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, (CR10R20) qS (0) malkyl a (CR10R20) qS (0) maryl (kde m je
0, 1 nebo 2), (CR10R20) qC (0) 0Ru, jako je C (0) C^alkyl nebo » 9 9 9 99 » · · ·* 9
- 13 skupina C(O)OH, (CR10R20C (O) Rn, (CR10R20) qOC (O) Rc, 0-(CH2)S0, (CR10R20) qR13R14, (CR10R20) qN (R10) C (O) R-o, (CR10R20) qC (O) NR13R14, (CR10R20) qC (O) NR1ORC, (CR10R20) qS (O) 2NR13R14, (CR10R20) qS (O) 2NR10Rc, (CR10R20) qN (R10) S (O) ,RC, kyanoskupinou, nitroskupinou, N-heterocyklylovým kruhem, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR15, arylem, jako je fenyl, případně substituovaným aralkylem, jako je benzyl nebo fenylethyl, aryloxyskupinou, jako je fenoxyskupina, nebo aralkyloxyskupinou, jako je benzyloxyskupina, a kde části obsahující aryl, alkylalkyl, aryloxyskupinu a aralkyloxyskupinu mohou být případně samy substituovány jednou až dvakrát halogenem, hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem, C1_10alkoxyskupinou,
S (0) malkýlem, aminoskupinou, NR7R17 skupinou, C^alkylem nebo halogenem substituovaným Cwalkylem.
Vhodně je s celé číslo mající hodnotu 1, 2 nebo 3. Výhodně je s 2, čímž dává 1,3-dioxyethylenovou část nebo ketalovou funkční skupinu.
Vhodně je q 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 4.
Vhodně je Rb vodík, C^alkýlová, C3_7cykloalkylová, arylová, aryl-C^alkylová, heteroarylová, heteroarylC^alkylová, heterocyklylová nebo het erocyklyl-C^al kýlová část, přičemž všechny z částí mohou být případně substituovány jak je definováno níže.
Vhodně Rc je C1_6alkylová, C3_7cykloalkylová, arylová, aryl-C^alkylová, heteroarylová, heteroaryl-Cwalkýlová, heterocyklylová nebo heterocyklyl-C1_4alkylová část, přičemž všechny z částí mohou být případně substituovány jak je definováno níže.
φ · e φ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ * Φ«φ ······· · · · • •Φ» φφ < φφφφ «Φ ΦΦ · ·· *·
- 14 Vhodně skupiny Ra zahrnují benzyl, halogenem substituovaný benzyl, naftylmethyl, fenyl, halogenem substituovaný fenyl, aminokarbonylfenyl, alkylfenyl, kyanfenyl, alkylthiofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, fenoxyfenyl, benzyloxyfenyl, fenylfenyl, methylendioxyfenyl, trifluormethylfenyl, methylsulfonylfenyl, tetrazol, methyltetrazolyl, morfolinpropyl, piperonyl, piperidin-4-yl, alkylem substituovaný piperidin, jako je 1-methylpiperidin nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl, nejsou však na ně omezeny.
Výhodná substituce kruhu na benzylovém nebo fenylovém kruhu je v poloze 4. Výhodná substituce fenylové nebo fenylalkylové skupiny je halogenem, halogenem substituovanou alkylovou nebo alkylovou skupinou, jako je fluor nebo chlor nebo methyl.
Je zjištěno, že skupina Rxmůže být navíc substituována jednou nebo vícekrát nezávisle C^alkylem, halogenem, OH, C^alkoxyskupinou, C^alkylthioskupinou, C^alkylsulfinylem, CH2OR12, aminoskupinou, mono- a di-C^alkylem substituovanou aminoskupinou, N (R10) C (0) Rb, NHRa nebo N-heterocyklylovým kruhem, který má od 5 do 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolný z kyslíku, síry nebo NR15.
Je-li další případný Ri substituent N (R10) C (0) Rb, je Rb výhodně C1_6alkylová skupina, výhodně je R10 vodík. Je také zjištěno, že části Rb, obzvláště C^alkylová skupina mohou být případně substituovány, výhodně jednou až třikrát, výhodně halogenem, jako je fluor, jako v trifluormethylu nebo triflurethylu.
Výhodné umístění skupiny YRa na derivátu 4-pyridylového kruhu je v pozici 2 a výhodné umístění na 4-py• · fctofc ·····*· ·· · ···· 9 9 · ···· ·· « 4 ·· · ·« ··
- 15 rimidinylovém kruhu je také v poloze 2.
Vhodně je R, fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty. Výhodněji je R4 fenylový nebo naftylový kruh. Vhodnými substitucemi pro R4, je-li jím 4-fenylová, 4-naft-l-ylová, 5-naft-2-ylová nebo 6-naft-2-ylová skupina, jsou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z halogenu, SR5, SOR5, 0R12, CF3 nebo (CR10R20) vNR10R20, a pro jiné polohy substituce na těchto kruzích je výhodnou substitucí je halogen, S(O)mR3, 0R3, CF3, (CR3oR2q)m..NR13R14, NR10C(Z)R3 a NR10S (0) m,R8.
Je-li R4 heteroarylový kruh, pak je kruh substituovaný podle podobného vzoru jako fenylový kruh, např. halogenem,
SR5, SORj nebo 0R12, CF3 nebo (CR10R20) vNR10R20.
Výhodné substituenty v poloze 4 na fenylu a naft-l-yl a na pozici 5 na naft-2-ylu zahrnují halogen, obzvláště fluor a chlor a SR5 a SOR5, kde R5 je výhodně C^alkyl, výhodněji methyl, z nichž jsou fluor a chlor výhodnější, nejvýhodnější je fluor.
Výhodné substituenty v poloze 3 na fenylovém a naft-l-ylovém kruhu zahrnují halogen, obzvláště fluor a chlor, 0R3, obzvláště C^alkoxyskupinu, CF3, NR10R20, jako je aminoskupina, NR10C(Z)R3, obzvláště NHCO (Cý.^alkyl) , NR10S (0) m,R8, obzvláště NHSO2 (C^alkyl) a SR3 a SOR3, kde R3 je výhodně C^alkyl, výhodněji methyl. Je-li fenylový kruh disubstituován, jsou to výhodně dvě nezávislé halogenové části, jako je fluor a chlor, výhodně dichlor a výhodněji v polohách 3 a 4. Je také výhodné, jsou-li v poloze 3 části buď 0R3 nebo ZC(Z)R3, může-li R3 také zahrnovat vodík.
4 4 4 4 4
4 4 · · · 4 · 4 4 • 4 · 4 4 4 4 · « 4 4 • 4 »44 44*4444 44 4
44*· 44 4 4444
4· 44 44 * 4* *4
- 16 Výhodně je část R4 nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina. Výhodněji je R4 fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze 4 fluorem a/nebo substituovaný v poloze 3 fluorem, chlorem, C^alkoxyskupinou, methansulfonamido- nebo acetamidoskupinou, nebo je R4 fenyl disubstituovaný v poloze 3 a 4 nezávisle chlorem nebo fluorem, výhodněji chlorem.
Nejvýhodněji R4 je 4-fluorfenyl.
Vhodně je Z kyslík nebo síra, výhodně kyslík.
Vhodně je R3 heterocyklyl, heterocyklyl-Cnoalkyl nebo Re.
Vhodně je R8 vodík, C^alkyl, C2_„alkenyl, C2_4alkinyl nebo NR7R17, s tím rozdílem, že je vyloučena část SR5 značící SNR7R17 a část SOR5 značící SOH.
Vhodně je R5 vodík, farmaceuticky přijatelný kation, Cwoalkyl, C3.7cykloalkyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^alkyl, heterocyklyl, aroyl nebo CW0alkanoyl.
Vhodně jsou R7 a R17 každý nezávisle zvoleny z vodíku nebo C^alkylu nebo R7 a R17 dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolný z kyslíku, síry nebo NR15.
Vhodně je R8 C^alkyl, halogenem substituovaný C1_10alkyl, C2_10alkenyl, C2.10alkinyl, C3.7cykloalkyl, C5.7cykloalkenyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl, heteroarylCi_iOalkyl, (CRloR2o) n0Ru, (CR10R20) nS (0) m7R18, (CRloR2o) nNHS (0) 2R18, (CR10R20) nNR13R14, kde části obsahující aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl mohou být případně substituovány.
•φ φφφφ φφφ φφ φφ φ · φ φφφ φφφφ
ΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ Φ φφφ φφφφφφφ ΦΦ Φ
ΦΦΦ» ΦΦ φ φφφφ
ΦΦ Φ· ΦΦ Φ Φ Φ ·Φ
- 17 Vhodně R9 je vodík, C(Z)RU nebo případně substituovaný C^alkyl, S(O)2R18, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aryl-C^alkyl.
Vhodně R10 a R20 jsou každý nezávisle zvoleny z vodíku nebo C^alkylu.
Vhodně je Ru je vodík, C^oalkyl, C3_7cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-Ci^alkyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-C^alkyl, a kde všechny z těchto částí mohou být případně substituovány.
Vhodně je R12 vodík nebo Rlg, a R16 je vhodně C^alkyl, halogenem substituovaný C^alkyl nebo C3_7cykloalkyl.
Vhodně jsou R13 a Ru každý nezávisle zvoleny z vodíku nebo případně substituovaného C^alkylu, případně substituovaného arylu nebo případně substituovaného aryl-C^alkylu nebo dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolný z kyslíku, síry nebo NR9.
Vhodně R15 je R10 nebo C (Z)-C^alkyl.
Vhodně je R18 C^alkyl, C3.7cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, arylC^alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C^oalkyl, heteroaryl nebo heteroarylC1<0alkyl.
Vhodně je v 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo
2.
Vhodně je m 0 nebo celé číslo 1 nebo 2.
• ·· · • · · · 9 · 9
9 · ···· 9 · · 4
9 949 9999449 99 9
9 4 4 9 9 · 9 4 4 9
4 4 9 4 4 9 9 4 · ·
- 18 Vhodně je m' celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2.
Vhodně je m 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až
5.
Vhodně je n celé číslo mající hodnotu 1 až 10.
R2 je substituovaný alkylový derivát. Je zjištěno, že první methylenový uhlík v tomto řetězci je terciární uhlík, a že bude obsahovat vodíkovou část. Tato methylenová skupina bude mít dva další substituenty, část R22 a část A, t.j.
C(H) (A) (R22) . Jak část A tak část R22 nemohou být nesubstituovanými C^al kýlovými skupinami.
Ve výhodném ztělesnění je R, část C(AAJ (A), kde AA2 je část R22, ale je specificky zbytkem postranního řetězce (R) aminokyseliny, jak je zde dále popsáno.
Vhodně je A případně substituovaný C3_7cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh nebo je A substituovaná C^alkylová část.
Je-li A arylový, heteroarylový a heterocyklický kruh, můžebýt tento kruh nezávisle substituovaný jednou nebo vícekrát, výhodně, jednou až třikrát C^alkýlem, halogenem, halogenem substituovaným C^alkýlem, jako je CF3, (CR10R20) tORn, (CR10R10) tNR13Ru, obzvláště aminoskupina nebo mono- nebo di-C^alkylaminoskupina, (CR10R20) tS (0)mRls, kde m je 0, 1 nebo 2, SH, NR10C (Z) R3 (jako je NHCO (C^alkyl)) , nebo NR10S(O)mR8 (jako je NHSO2 (Ci.ioalkyl) ) .
Vhodně je t 0 nebo celé číslo od 1 do 4.
φφφφ ««φ φφ φφ φφ φ φφφ φφφφ • Φ φ φφφφ φφφφ • φ φφφ φφφφφφφ φφ φ φφφφ ·· · φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ
- 19 Je-li A případně substituovaný cykloalkyl, je jak je definováno níže u substituentu R22.
Je-li A případně substituovaný heterocyklylový kruh, je tento kruh výhodně morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidinylový kruh.
Je-li A případně substituovaná arylová část, je to výhodně fenylový kruh.
Je-li A případně substituovaný heteroarylový kruh, je tento heteroaryl jak je definováno níže v části definic.
Je-li A substituovaná C^alkylová část, může být alkylový řetězec přímý nebo rozvětvený. Řetězec je nezávisle substituovaný jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až třikrát, halogenem, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, halogenem substituovaným C^alkýlem, jako je CF3, C3_7cykloalkylem, C^oalkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, hydroxylem substituovanou C^alkoxyskupinou, halogenem substituovanou Cx_10alkoxyskupinou, jako je OCF2CF2H,
0Ru, S(O)mR18 (kde m je 0, 1 nebo 2), NR13R14, C(Z)NR13R14, S(O)m, NR13R14, NR23C(Z)R11z NHS(O)2R18, C(Z)Rn, OC(Z)RU, C(Z)0Ru,
C(Z)NRUOR9, N (OR6) C (Z) NR13R14, N (OR6) C (Z) Rn, C(=NOR6)Ru,
NR23C (=NR19)NR13R14, OC(Z)NR13R14, NR23C (Z) NR13R14 nebo NR23C (Z) 0R10.
Výhodně je A C3_7cykloalkyl nebo Cx.6alkyl, výhodněji C^alkyl, t.j. methylenová nebo ethylenová část, výhodněji methylenová skupina, která je substituována jednou z výše zmíněných skupin.
Výhodně, je-li A alkylový derivát, je substituovaný
ORU, kde Rn je výhodně vodík, aryl nebo aralkyl, NR13R14, ·····« ·« · ·· ·« • · · · · · ···· ♦ · · ···· ···· • · · · · ······· · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
- 20 OC(Z)Ru nebo C(Z)ORn.
Výhodněji je A substituovaný ORU, kde Ru je vodík.
Vhodně je R22 C^alkylový řetězec, který může být přímý nebo rozvětvený, a který může být případně substituovaný nezávisle jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až třikrát, halogenem, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, halogenem substituovaným C^alkýlem, C^alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, hydroxylem substituovanou C^oalkoxyskupinou, halogenem substituovanou Cx.10alkoxyskupinou, jako je OCF2CF2H, 0Ru, S(O)mR18, NR13R14, C(Z)NR13R14, S (O) ra,NR13R14, NR23C(Z)R1X, NHS(O)2R18, C(Z)Ru,
OC(Z)RU, C(Z)OR11, C(Z)NRuOR9, N (OR6) C (Z) NR13R14, N(OR6)C(Z)Ru, C(=NOR6)Rn, NR23C(=NR19)NR13R14, OC (Z) NR13R14, NR23C (Z) NR13R14,
NR23C (Z) 0R10, případně substituovaným C3_7cykloalkylem, případně substituovaným arylem, jako je fenyl, případně substituovaným heteroarylem, nebo případně substituovanou heterocyklickou částí. Případné substituenty těchto cykloalkylových, arylových, heteroarylových a heterocyklických částí mají význam definovaný níže.
Poznamenává se, že ty R22 substituční skupiny, které obsahují uhlík jako první spojovací skupinu, t.j. C(Z)ORn, C(Z)NRuOR9, C(Z)Rn, C(Z)NR13R14, C(=NOR6)Ru, mohou být jediným uhlíkem v alkylovém řetězci. R22 může tedy být například karboxyskupina, aldehyd, amid, stejně jako substituent methylenové jednotky, jako je karbamoylmethyl nebo acetamidomethyl. Jinými slovy, R22 může být případně substituovaná alkylová skupina, jak je definováno výše, nebo R22 může být C(Z)ORU, C(Z)NRu0R9, C(Z)RU, C(Z)NR13R14 nebo C(=NOR6)RU.
• · · φφφ φφφφ • · · · · φ « φφφφ φ φ φφφ φφφφφφφ φφ φ • φφφ φφ φ φφφφ
Μ · φ · · · φφ φ φ
- 21 Výhodně R22 je nesubstituovaná nebo substituovaná C^alkylová skupina, jako je C^alkylen, jako je methyl, ethyl nebo isopropyl, nebo methylenová nebo ethylenová část substituovaná jednou z výše zmíněných částí, nebo jak je poznamenáno výše ty substituční skupiny, které obsahují uhlík, mohou substituovat první methylenovou jednotku alkylového řetězce, jako je karboxyskupina, C(O)OR11Z C(O)NR13R14, nebo R22 je případně substituovaná arylová skupina, jako je benzyl nebo fenethyl.
Výhodně je R22 nesubstituovaná nebo substituovaná C1.6alkylová skupina, výhodněji C^alkylenový řetězec, jako je methylenová nebo ethylenová část, výhodněji methylen.
Výhodně je R22 alkylový řetězec substituovaný jedním 0Ru, kde Ru je výhodně vodík, aryl nebo aralkyl, S(O)mR18, kde m je 0 a R18 je C^alkyl nebo případně substituovaný aryl, t.j. benzylová nebo fenethylová část.
Výhodněji je R22 methyl, fenyl, benzyl, CH2OH nebo CH2-O-aryl.
Výhodně, jedna nebo obě z A a R22 obsahují hydroxylovou část, jako Ci^alkylORu, kde Ru je vodík, t.j. CH2CH2OH.
Vhodně, je-li AAí (R) zbytek postranního řetězce aminokyseliny, je to C^alkylová skupina, která může být přímá nebo rozvětvená. To znamená, že skupina R z původní aminokyseliny struktury R-C(H) (COOH) (NH2) . Pojem R zbytek je například, CH3 pro alanin, (CH3)2CH- pro valin, (CH3)2CH-CH2pro leucin, fenyl-CH2- pro fenylalanin, CH3-S-CH2-CH2- pro methionin, atd. Všechny obecně uznávané primární aminokyseliny jsou v této skupině zahrnuty, jako je alanin,
4
4444
4 444 4444
9 4 4 4 4 4 4444
4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 4
4444 44 4 4444
4444 44 4 44 44
- 22 arginin, asparagin, kyselina asparagová, cystein, glutamin, kyselina glutamová, glycin, histidin, isolucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, hydroxylysin, methylhistidin a jiné přirozeně se vyskytující aminokyseliny, které se nevyskytují v proteinech, jako je b-alanin, kyselina g-aminomáselná, homocystein, homoserin, citrullin, ornithin, kanavanin, kyselina dženkolová a b-kyanalanin nebo jiné přirozeně se vyskytující nesavči aminkyseliny, ale výčet na ně není omezen.
Výhodně je AA! zbytek fenylalaninu nebo alaninu.
Je-li R22 případně substituovaná heterocyklická část, je kruh výhodně morfolinová, pyrrolidinylová, piperazinylová nebo piperidinylová skupina. Je-li heterocyklický kruh případně substituován, mohou být substituenty připojeny přímo na volný atom dusíku, jako je atom dusíku v piperidinylové skupině nebo pyrrolovém kruhu nebo na kruhu samotném. Výhodně je kruh piperidin nebo pyrrol, výhodněji piperidin.
R22 heterocyklylový kruh může být případně substituován jednou až čtyřikrát nezávisle halogenem,
C1_4alkylem, arylem, jako je fenyl, aralkylem, jako je benzyl, (a kde arylová nebo.aralkylová část samotná může být případně substituována jak je definováno v části definic uvedené níže), C(O)OR11Z jako je C (0) C^alkylová nebo C(O)OH skupina, C(O)H, C (0) C^alkyl, hydroxylem substituovaný C^alkyl,
Culkoxy, S (0)„C^alkyl (kde m je 0, 1 nebo 2) nebo NR10R20 (kde R10 a R20 jsou nezávisle vodík nebo C^alkyl) .
Výhodně, je-li kruh piperidin, jsou substituenty připojeny na dostupný atom dusíku, t.j. l-formyl-4-piperidin, l-benzyl-4-piperidin, l-methyl-4- piperidin, 1-ethoxy·· «·«· • · · 9 · · 9999
9 9999 99··
9 999 9999999 99 9 • •99 99 · ····
99 99 · ·· ··
- 23 karbonyl-4-piperidin. Je-li kruh substituován alkylovou skupinou a kruh je připojen v poloze 4, je výhodně substituován v poloze 2 nebo 6 nebo v obou z nich, jako je 2,2,6, 6-tetramethyl-4-piperidin. Podobně je-li kruh pyrol, jsou substituenty všechny nezávisle napojeny na dostupný atom dusíku.
Je-li případný substituent R22 případně substituovaný aryl, je to výhodně fenyl, nebo je-li R,2 případně substituovaný heteroarylový kruh (jak je definováno v části definic níže), mohou být kruhy případně substituovány nezávisle jednou nebo vícekrát, výhodně jednou nebo třikrát C^alkýlem, halogenem, obzvláště fluorem nebo chlorem, (CR10R20) tORu, (CR10R20) tNR13R14, obzvláště aminoskupinou nebo mononebo di-C^alkylaminoskupinou, (CR10 R2o)tS (O)mRi8, kde m is 0, 1 nebo 2, SH, ORU, NR10C(Z)R3 (jako je NHCO (C1<oalkyl) ) , nebo NR10S(O)raRg (jako je NHSO2(C^alkyl) ) .
Je-li A nebo R22 (případně) substituovaná C3.7cykloalkylová skupina, je výhodně C3 nebo C6 kruh, nejvýhodněji C3 kruh, který může být případně substituovaný jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až třikrát nezávisle halogenem, jako je fluor nebo chlor, (CR10R20) tORu , S(O)mR18, kyano, (CR10R20) tNR13R14, obzvláště aminoskupinou nebo mono- nebo di-C^alkylaminoskupinou, N(R10)C(O)Xt a Xt je C^alkyl, aryl nebo arylC1_4aikyl, C^alkyl jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, případně substituovaný alkyl kde substituenty jsou halogen, (jako je CF3) , hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, NR13R14 nebo S(O)mRls, případně substituovaný alkylen, jako je ethylen nebo propylen, případně substituovaný alkin, jako je ethin, C(O)0Ru, skupina Re, C(O)H, =0, =N-ORn, N(H)-OH (nebo jejich substituovaný derivát alkylu nebo arylu na atomu dusíku nebop ·· · ·· ·· ·· · ··· · · · · • · « ···· ···· • · · · · ······· ·· · • · · · · · · ··»· 4 · 4 4 4 4 · 4 4 4 4
- 24 na oximové části), nebo N (0Rd)-C (0)-Rf.
Vhodně je Rd vodík, farmaceuticky přijatelný kation, aroylová nebo C^oalkanoylová skupina.
Vhodně je Re 1,3-dioxyalkylenová skupina obecného vzorce -0-(CH2) s-0-, ve kterém s je 1 až 3, výhodně je s 2, čímž vzniká 1,3-dioxyethylenová část nebo ketalová funkční skupina. Vhodně je Rf NR21R24, C^alkyl, halogenem substituovaný C^galkyl, hydroxylem substituovaný C^alkyl, C^alkenyl, aryl nebo heteroaryl případně substituovaný halogenem, C^alkylem, halogenem substituovaným C^alkylem, hydroxylem nebo C^al koxyskupinou.
Vhodně je R21 vodík nebo C^alkyl.
Vhodně je R24 vodík, Cx_6alkyl, aryl, benzyl, heteroaryl, alkyl substituovaný halogenem nebo hydroxylem, nebo fenyl substituovaný členem zvolným ze skupiny sestávající z halogenu, kyanoskupiny, C^alkylu, C>6alkoxyskupiny, halogenem substituovaného C^alkylu. S (O)malkyl1.6, nebo R21 a R24 mohou dohromady s atomem dusíku, s nímž jsou spojeny, tvořit kruh mající 5 až 7 členů, kteří mohou být případně nahrazeni heteroatomem zvolným z kyslíku, síry nebo dusíku. Kruh může být nasycený nebo může obsahovat více než jednu nenasycenou vazbu. Výhodně je Rf NR21R24 a výhodněji jsou R21 a R24 oba vodík.
Jestliže případný substituent A nebo R22 je NR13R14 , je zjištěno, že v některých případech to může dát stejnou část jako je heterocyklická část zmíněná výše, která je také vhodnou možností. Výhodně jsou R13 a R14 nezávisle vodík,
C1_4alkyl, výhodně methyl nebo benzyl.
·· ··«· »· · ·· ·· • · · · · · ···· ·· · · · · · · · · · • · · · · ······· · · · ···· · · · · · · · ·· ·· · ·· ··
- 25 Jestliže případný substituent A nebo R22 skupina je C(Z)ORU, je Ru vhodně vodík, C^alkyl, obzvláště methyl.
Je-li případný substituent A nebo R22 skupina S(O)mR18, R18 je výhodně aryl·, obzvláště fenyl nebo C>10alkyl, obzvláště methyl nebo ethyl.
Je-li případný substituent A nebo R22 skupina 0Ru, je Ru výhodně vodík, aryl, obzvláště fenyl nebo Cwoalkyl, obzvláště methyl nebo ethyl.
Je-li případný substituent A nebo R22 skupina NHS(O)2R18, je R181 vhodně alkyl, obzvláště methyl.
Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce (I) , je Rt 2-fenoxy-4-pyridyl nebo 2-fenoxy-4-pyrimidinyl. R4 je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát fluorem, chlorem, C^alkoxyskupinou, -S (0) „alkylem, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou. A je CH2OH, CH3, benzyl, fenyl, CH,NH (methyl) nebo CH2N (dimethyl) a R22 je methyl, ethyl, methanol nebo CH2-0-fenyl, nebo alternativně je skupina R, l-hydroxy-3-fenylprop-2-yl, l-hydroxyprop-2-yl, l-hydroxybut-2-yl, 1,3-dihydroxyprop-2-yl nebo l-hydroxy-2-fenyleth-2-yl.
Jak je zde užíváno, případně substituovaný, pokud není specificky definováno, bude znamenat takové skupiny jako jsou halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, hydroxyskupinu, hydroxylem substituovaný C^alkyl, C^o alkoxyskupinu, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenem substituovanou C^oalkoxyskupinu, S(O)malkyl, jako je methylthioskupina, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl, NR7R17, jako je aminoskupina nebo mono- nebo disubstituovaný C^alkyl ····
4« 4 44 44
4» · · · 4 4 4 4 4 • 4 4 · · 4 « · 4 · 4
4 4 4 4 4 4*44 4 4 4 4 4
4444 44 4 4444 • 4 44 44 4 44 44
- 26 nebo kde R7R17 může spolu s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, cyklizovat a vytvořit kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z O/N/S,
C1.10alkylová, C>7cykloalkylová nebo C3.7cykloalkyl-C1.10alkylová skupina, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.-butyl, atd., nebo cyklopropylmethyl,halogenem substituovaný C^oalkyl, jako je CF2CF2H nebo CF3, případně substituovaný aryl, jako je fenyl nebo případně substituovaný aralkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, kde tyto arylové skupiny mohou také být substituovány jednou nebo dvakrát halogenem, hydroxyskupinou, hydroxylem substituovaným alkylem, C^alkoxy skupinou, S (0) „^alkylem, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou C1_4alkylaminoskupinou, jako ve skupině NR7R17 a C1.4alkylem nebo CF3.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina bonzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová.
Navíc, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být také tvořeny s farmaceuticky přijatelným kationtem, například pokud substituční skupina zahrnuje karboxyskupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují kationty alkalické, alkalických zemin, amoniový a kvarterní amoniový.
•ft ··«· ft· · ·· ·· • · · ··· ···· • · ft ···· ··*· • · · · * · ··*♦ · · · « · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· · ·· ··
- 27 Pojem halogen nebo halogeny je zde používán ve významu halogenů, chloru, fluoru, bromu a jodu.
Pojem C^alkyl nebo alkyl je zde používán ve významu jak přímých tak rozvětvených řetězcových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezena a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terc.-butyl, n-pentyl a podobně, výčet tím však není omezen.
Pojem cykloalkyl je zde používán ve významu cyklické skupiny, výhodně se 3 až 8 atomy uhlíku a zahrnuje cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, výčet tím však není omezen.
Pojem cykloalkenyl je zde používán ve významu cyklické skupiny, výhodně s 5 až 8 atomy uhlíku, která má přinejmenším jednu vazbu a zahrnuje cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně, výčet tím však není omezen.
Pojem alkenyl je zde používán při každém výskytu ve významu přímé nebo rozvětvené skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce omezena a zahrnuje ethenyl,
1- propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl,
2- butenyl a podobně, výčet tím však není omezen.
Pojem aryl je zde používán ve významu fenyl a naftyl.
Pojem heteroaryl (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heteroaryloxy nebo heteroarylalkyl) je zde používán ve významu aromatického kruhového systému s 5 až 10 členy, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahují jeden nebo • 9 • # * 9··· 999« • 9 999 49*9*99 *9 9 ···· ·9 * 9*99 ·· «4 ** 4 «9 99
- 28 více heteroatomu zvolených ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, výčet tím však není omezen.
Pojem heterocyklic (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heteroc.yklylalkyl) je zde používán ve významu nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhového systému se 4 až 10 členy, ve kterém jeden nebo více kruhů zahrnuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, výčet tím však není omezen.
Pojem aralkyl nebo heteroarylalkyl nebo heterocyklalkyl je zde používán ve významu C^alkyl jak je definován výše navázaný na arylovou, heteroarylovou nebo heterocyklickou skupinu jak je také zde definováno, pokud není naznačeno jinak.
Pojem sulfinyl je zde používán ve významu oxidu S(O) odpovídajícího sulfidu, pojem thio odkazuje na sulfid, a pojem sulfonyl odkazuje na plně oxidovanou skupinu S(O)2.
Pojem aroyl je zde používán ve významu C(O)Ar, kde Ar je jako fenylový, naftylový nebo aralkylový derivát jak je definováno výše, taková skupina zhrnuje benzyl a fenylethyl, výčet tím však není omezen.
Pojem alkanoyl je zde používán ve významu
C (O) C^alkyl, kde alkyl je jak je definováno výše.
9 ·
- 29 Je zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoisomery, regioisomery nebo diastereoisomery. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické a opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny jsou zahrnuty do nároků předloženého vynálezu.
Příklady sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují:
1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl-]imidazol,
1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(l-fenoxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
1-(l-hydroxy-3-fenylprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
1-(l-hydroxy-2-fenyleth-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, • * · • · · ·
O · · · · · • * · •« ϋ « 9 • · *
• ·
- 30 1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy )pyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol a
1-(4-N-morfolinyl-2-but-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidiny-4-yl)imidazol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány použitím syntetických postupů, z nichž některé jsou zde ilustrovány ve schématech I až XII. Syntézy poskytnuté v těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) majících mnoho různých skupin , R2 a R4, které zde za použití případných vhodně chráněných substituentů reagují, aby se dosáhlo kompatibility s reakcemi zde načrtnutými. Následná deprotekce v oněch případech potom poskytuje sloučeniny povahy obecně zveřejněné. Zatímco schémata popisují sloučeniny obecného vzorce (I) s Y jako kyslíkem, odborník v oboru bude rychle schopen za použití podobných reakčních postupů, jak jsou zde uvedeny v příkladech, připravit sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y je síra.
• · 4 » · · * « » · « · · · · · · ftftft· • · ftftft «·*··<· ftft ft ···* «ft · ftftftft ·· ·· ftft ft ·« ··
- 31 Jakmile je připraveno imidazolové jádro, další sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny použitím standardních postupů pro interkonverzi funkčních skupin, v oboru dobře známých. Například: C(O)NR13R14 z CO2CH3 zahříváním s nebo bez katalytického kyanidu kovu, např. NaCN, a HNR13R14 v CH3OH, OC(O)R3 z OH pomocí např. C1C(O)R3 v pyridinu, NR10-C (S) NR13R14 z NHR10 s alkylisothiokyanatem nebo kyselinou thiokyanovou, NR6C(O)OR6 z NHR6 s alkylchloroformatem, NR10C (0) NR13R14 z NHR10 působením isokyanátu, např. HN=C=0 nebo R10N=C=O, NR10-C(0)R8 z NHR10 působením C1-C(O)R3 v pyridinu, C (=NR10) NR13R14 z C (NR13R14rSR3 s H3NR3OAc’ zahříváním v alkoholu, C (NR13R14) SR3 z C(S)NR13R14 s Rs-I v inertním rozpouštědle, např. acetonu, C(S)NR13R14 (kde R13 nebo R14 není vodík) z C(S)NH2 s HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 z C (=NR13R14)-SR3 s nh2cn zahříváním v bezvodém alkoholu, alternativně z C (=NH)-NR13R14 působením BrCN a NaOEt v EtOH, NR10-C (=NCN) SR8 z NHR10 působením (R8S)2C=NCN, NR10SO2R3 z NHR10 působením C1SO2R3 zahříváním v pyridinu, NR10C(S)R3 z -NR10C (0) R8 působením Lawessonova činidla [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidu] , NR10SO2CF3 z NHRg pomocí triflického anhydridu a báze, ve které R3, R6, R10, R13 a R14 mají význam zde definovaný v obecném vzorci (I).
Prekursory skupin Rlz R2 a R4 mohou být jiné skupiny Rlz R2 a R4, které mohou být vzájemně přeměňovány použitím standardních postupů pro interkonverzi funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R2 je halogenem substituovaný C>10alkyl, může být převedena na odpovídající C1.10alkylN3 derivát reakcí s vhodnou azidovou solí a potom pokud je to požadováno může být redukován na odpovídající sloučeninu C1.10alkylNH2, která naopak může reagovat s R18S(O)2X, kde X je halo (např. chlor), k získání odpovídající sloučeniny C^oalkyNHS (0) 2R18.
»· · «· φφ
ΦΦΦ Φ 4 Φ · • · · · φ φφ « φ ΦΦΦΦΦΦΦ φφ φ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ • · Φ Φ Φ « Φ • · · • · · · • Φ ··
Alternativně může sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R, je halogenem substituovaný C1_10alkyl, reagovat s aminem R13R14NH, k získání odpovídající sloučeniny Obálky 1NR13R14 nebo může reagovat se solí alkalického kovu sloučeniny R18SH, k získání odpovídající sloučeniny Ci_io3lkylSR18.
Schéma I
R4CHO (Vj -f-ArS(O^H R4CH2NH2 (VIH)
(I)
- 33 4 4 4 4 · • · 4 · 4 «· ·♦
4 · · • · · 4 • 4 · 4 4 •444 44 4 • «444 • «4 4 4
S odkazem na schéma 1 se sloučeniny obecného vzorce (i) vhodně připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III), ve kterém je p 0 nebo 2,
Rx, R, a R4 jsou jak je zde definováno, pro obecný vzorec (I), nebo to jsou prekursory skupin Rx, R, a R4 a A je případně substituovaná fenylová skupina, a poté, pokud je to nezbytné, se prekursor Rx, R2 a R4 převede na skupinu Rlř R2 a R4. Je zjištěno, že R2NH2, který reaguje s RjCHO, aby se vytvořil imin, musí být skupina R2 z obecného vzorce (II), když obsahuje reaktivní funkční skupinu, jako je primární nebo sekundární amin, alkohol nebo thiolovou sloučeninu, vhodně chráněna. Vhodné chránící skupiny lze nalézt v Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Willey-Interscience, New York, 1981, jejíž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu. Například je-li R2 heterocyklický kruh, jako je piperidinový kruh, dusík se chrání skupinami jako je t-Boc, CO2R18, nebo substituovanou aralkylovou skupinou.
Vhodně se reakce provádí při teplotě místnosti nebo při chlazení (např. na -50 až 10 °C nebo zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, DMF, tetrahydrofuran, toluen, acetonitril nebo dimethoxyethan, za přítomnosti příslušné báze, jako je K2CO3, terc.-buNH2, 1,8-diazabicyklo[5,4,8]undec-7-en (DBU) nebo guanidinové báze, jako je 1, 5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD) . Bylo zjištěno, že meziprodukty obecného vzorce (II) jsou velmi stabilní a schopné dlouhodobého skladování. Výhodně je p 2, PCT je pro použití v této přihlášce definováno jako fázový přechodový katalyzátor.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mají strukturu:
ve které
P je 0 nebo 2,
r4 má význam definovaný u obecného vzorce (I) a
Ar je případně substituovaný aryl, který má zde
definovaný význam.
Vhodně Ar je fenyl případně substituovaný C^alkylem, C^alkoxyskupinou nebo halogenem. Výhodně Ar je fenyl nebo 4-methylfenyl, t.j. tosylderivát.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (II), ve které, p = 2 se sloučeninou obecného vzorce (II) - schéma 1 poskytuje konsistentně vyšší výtěžky sloučenin obecného vzorce (I), než když je p = 0. Navíc reakce sloučenin obecného vzorce (II), ve kterém je p = 2 je z hlediska životního prostředí i z ekonomického hlediska přitažlivější. Je-li p = 0, je výhodným použitým rozpouštědlem methylenchlorid, což je z hlediska životního prostředí nepřitažlivé kvůli velkému rozsahu zpracování a výhodná báze, TBD je také drahá a vytváří vedlejší produkty a nečistoty, než když se použije komerčně atraktivní syntéza (p = 2), jak je zde dále popsáno.
Jak je poznamenáno, schéma 1 používá 1,3-dipolární cykloadice aniontu substituovaného arylthiomethylisokyanidu • 4 · ·
·· «4
4 4 4 4 4 4
444 4 44 4
4444444 44 4
4 4 4 4 4 4
4 44 44
- 35 (je-li p = 0) na imin. Specifičtěji tato reakce vyžaduje pro deprotonační krok silnou bázi, jako je aminová báze. Komerčně dostupný TBD je výhodný, ačkoli terč.-butoxid, Li+- nebo Na+nebo K+ hexamethyldisilazid mohou být také použity. Zatímco výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid, mohou být využita jiná halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform nebo tetrachlomethan, ethery, jako je THF, DME, DMF, diethylether, terč.-butylmethylether, stejně jako acetonitril, toluen nebo jejich směsi. Reakce může probíhat od asi -20°C do asi 40 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 23 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 10 °C a nejvýhodněji okolo 4 °C pro reakce zahrnující skupinu Rx pyrimidinu. Pro sloučeniny, kde R4 je pyridin je zjištěno, že různé reakční podmínky, ať už jde o teplotu nebo rozpouštědlo, mohou být nezbytné, jako je snížení teploty na asi -50 °C nebo změnou rozpouštědla na THF.
V dalším postupu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny spojením vhodného derivátu sloučeniny obecného vzorce (IX):
ve kterém
Ti je vodík a
T4 je R4, nebo alternativně je
Ti Ri a
T4 je H, ve kterém Rlz R2 a R4 mají význam definovaný
• · 9 9 9 9
- 36 9* 9 99« 999· · 9*99 99·· • · 9 · 9 9 ···· 9 9 · 9 ·
9··· 94 · 9999 • 4 ·· 99 9 ·9 99 výše, s tím, že když (i) Ti je vodík, je vhodným derivátem heteroarylového kruhu RiH, za podmínek kondenzace kruhu, aby se ovlivnila kondenzace heteroarylového kruhu Rx na imidazolovém kruhu v poloze 5, (ii) T4 je vodík, je vhodným derivátem heteroarylového kruhu R4H, za podmínek kondenzace kruhu, aby se ovlivnila kondenzace heteroarylového kruhu R4 na imidazolovém kruhu v poloze 4.
Takové aryl/heteroarylové kondenzační reakce jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Obecně je organokovový syntetický ekvivalent aniontu jedné komponenty kondenzován s reaktivním derivátem druhé komponenty za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aniontový ekvivalent může být vytvořen buď z imidazolu obecného vzorce (IX), v kterémžto případě aryl/heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát, nebo z aryl/heteroarylové sloučeniny, v kterémžto případě poskytuje reaktivní derivát imidazol. Stejně tak vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce (IX) nebo aryl/heteroarylové kruhy zahrnují organokovové deriváty, jako je organohořčík, organozinek, organocín a deriváty kyseliny borité a vhodné reaktivní deriváty zahrnují brómované, jodované, fluorsulfonatové a trifluormethansulfonatové deriváty. Vhodné postupy jsou popsány ve WO 91/19497, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Vhodné organohořčíkové a organozinkové deriváty sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou reagovat s halogenovým, fluorsulfonatovým nebo trifluormethansulfonatovým derivátem heteroarylového nebo arylového kruhu za přítomnosti ·· φφ • · φ · φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ ΦΦΦΦΦΦ· φφ φ • φφφ φφ · φφφφ ·· ·· φφ · ·· φφ
- 37 katalyzátoru kondenzace kruhů, jako je katalyzátor palladium (0) nebo palladium (II), po čemž následuje postup podle Kumada a kol., Tetrahedron Letters, 22. 5319 (1981). Vhodné takové katalyzátory zahrnují tetrakis(trifenylfosfin)paladium a PdCl2 [1,4-bis(difenylfosfin)butan], případně za přítomnosti chloridu lithného a báze, jako je triethylamin. Navíc může být pro kondenzaci arylového kruhu použit nikelnatý katalyzátor, jako je Ni(II) Cl2(l,2-bifenylfosfin)ethan, po čemž následuje postup podle Pridgen a kol., J. Org. Chem.,
47, 4319 (1982). Vhodně reakční rozpouštědlo zahrnuje hexamethylfosfoamid. Je-li heteroarylový kruh 4-pyridyl, vhodné deriváty zahrnují 4-brom- a 4-jodpyridin a fluorsulfonatový a trifluorsulfonatový ester
4-hydroxypyridinu. Podobně, vhodné deriváty, je-li arylový kruh fenyl, zahrnují bromový, fluorsulfonatový, trifluorsulfonatový a, výhodně, jodový derivát. Vhodné organohořčíkové a organozinkové deriváty mohou být získány tak, že se na sloučeniny obecného vzorce (IX) nebo její bromderivát působí alkyllithiovou sloučeninou, aby se deprotonací respektive transmetalací získalo odpovídající lithiové činidlo. Tento lithiový meziprodukt může být potom vystaven působení přebytku halogenidu hořečnatého nebo halogenidu zinečnatého, k získání odpovídajícího organokovového činidla.
Trialkylcínový derivát sloučeniny obecného vzorce (IX) se může vystavit působení bromového, fluorsulfonatového trifluorsulfonatového nebo, výhodně, jodového derivátu kruhové arylové nebo heteroarylové sloučeniny v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně obsahující 10 % hexamethylfosfoamidu, za přítomnosti vhodného kondenzačního katalyzátoru, jako je katalyzátor palladium (0), například tetrakis(trifenylfosfin)palladium, postupem, který popsal • fc fcfcfcfc • · • fc · fcfc fcfc · fcfcfc ···· • fc fc ···· · · · · • » fcfcfc fcfcfcfc··· ·· · • fcfcfc ·· · fcfcfcfc ·· fcfc fcfc · fcfcfcfc
- 38 Stille, J. Amer. Chem. Soc., 109. 5478 (1987), US patenty č.
719 218 a č. 5 002 941, nebo za použití katalyzátoru palladium (II) za přítomnosti chloridu lithného, případně s přídavkem báze jako je triethylamin v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Trialkylcínové deriváty mohou být příhodně získány metalací odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IX) pomocí lithiačního činidla, jako je s-butyllithium nebo n-butyllithium v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo vystavením bromderivátu odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IX) působení alkyllithia, po čemž následuje, v každém případě, působení trialkylcínhalogenidu. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (IX) vystavena působení vhodné heteroarylové nebo aryltrialkylcínové sloučeniny za přítomnosti katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium za podmínek podobných těm, které jsou popsány výše.
Deriváty kyseliny borité jsou také užitečné. Vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce (IX), jako je bromový, jodový, trifluorsulfonatový nebo fluorsulfonatový derivát, se tedy může nechat reagovat s kyselinou heteroaryl- nebo arylboritou za přítonosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo PdCl2[l,4-bis(difenylfosfin)butan], za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, za podmínek zpětného toku v rozpouštědle jako je dimethoxyethan (viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84., 439 (1965), V. Snieckus, Tetrahedron Lett., 29, 2135, (1988) a M. Terashimia, Chem. Pharm. Bull., 11, 4755 (1985)) . Za bezvodých podmínek například může být také použito rozpouštědlo jako je DMF za teploty okolo 100 °C za přítomnosti Pd(II) katalyzátoru (viz W. J. Thompson a kol.,
J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)). Vhodné deriváty kyseliny borité mohou být připraveny tak, že se na hořečnatý nebo •4 4444
- 39 lithiový derivát podle standardních postupů působí trialkylboratovým esterem, jako je triethyl-, triisopropylnebo tributylborat.
Při takových kondenzačních reakcích se rychle zjistí, že pokud jde o funkční skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce (IX), je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Obecně tedy by měly být aminosubstituenty a substituenty obsahující síru neoxidovány nebo chráněny.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) jsou imidazoly a mohou být získány kterýmkoli z postupů zde výše popsaných pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I). Obzvláště, halogenketon nebo jiné vhodně aktivované ketony R4COCH2Hal (pro sloučeniny obecného vzorce (IX), kde T, je vodík) nebo R1COCH2Hal (pro sloučeniny obecného vzorce (IX) , kde T4 je vodík) se mohou nechat reagovat s amidinem obecného vzorce R2NH-C=NH, kde R2 má význam definovaný v obecném vzorci (I), nebo s jeho solí, v inertním rozpouštědle, jako je halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, například chloroform, za mírně zvýšené teploty a, pokud je to nezbytné, za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je báze. Příprava vhodných aktivovaných haloketonů je popsána ve WO 91/19497. Vhodné reaktivní estery zahrnují estery silných organických kyselin, jako jsou nižší alkansulfonové nebo arylsulfonové kyseliny, například kyselina methan- nebo p-toluensulfonová. Amidin je výhodně použit jako sůl, vhodně hydrochloridová sůl, která potom in sítu může být převedena na volný amidin použitím dvoufázového systému, ve kterém je reaktivní ester v inertním organickém ropouštědle jako je chloroform a sůl je ve vodné fázi, ke které je pomalu přidán vodný roztok báze v dimolárním množství za silného míchání. Vhodné amidiny mohou být získány standardními postupy, viz
• · 9 ·
9 9 9 ·
99999 9 ·
9 · 9
9 9
9
9
9
9
- 40 například R. Garigipati, Tetrahedron Letters, 31, 190
9 (1989) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být připraveny postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IX), kde Ί\ je vodík, s N-acylheteroarylovou solí podle postupu zveřejněného v US patentu č.
803 279, US patentu č. 4 719 218 a US patentu č. 5 002 941, k získání meziproduktu, ve kterém je heteroarylový kruh napojen na imidazolové jádro a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát, kterýžto meziprodukt může potom být vystaven oxidativním-deacylačním podmínkám (schéma II). Heteroarylová sůl, například piridiniová sůl, může být buď vytvořena předem, nebo, výhodněji, připravena in sítu přidáním substituovaného karbonylhalogenidu (jako je acylhalogenid, aroylhalogenid, aralkylester kyseliny halogenmravenčí, nebo, výhodně, alkylester kyseliny halogenmravenčí, jako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchloroformiat, nebo, výhodně, ethylchloroformiat) k roztoku sloučeniny obecného vzorce (IX) v heteroarylová sloučenině RXH nebo v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, ke kterému byla heteroarylová sloučenina přidána. Vhodné deacylační a oxidační podmínky jsou popsány v US patentech čísel 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 941, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazů v jejich celistvosti. Vhodné oxidační systémy zahrnují síru v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je dekalin, dekalin a bis(2-methoxyethyl)ether, p-cymen, xylen nebo mesitylen, za podmínek zpětného toku, nebo, výhodně, terč.-butoxid draselný v terč.-butanolu se suchým vzduchem nebo kyslíkem.
Schéma II • · ···· ·· · ·· ·· • · · · · · · ' · · ·· · ··»· ···* • · · · · · ··*· · · » · · ···· ·· · «*·« ·· ·· ·· · ·· «·
HN. 0 NH O Rf7* 0 fl S/dekaliruá nebo K* terč. -butoxid/1 vzduch------- R x> 4
pyrrcSr 'R.COC! R/ 0
V dalším způsobu, ilustrovaném ve schématu III níže,
mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny ze
sloučeniny obecného vzorce (IX) působením tepla nebo pomocí cyklizačního činidla, jako je oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný (viz Engel a Steglich, Liebigs Ann Chem, 1916 (1978) a Strzybny a kol., J. Org. Chem, 28., 3381 (1963)) . Sloučeniny obecného vzorce (X) mohou být získány například acylací odpovídajícího a-ketoaminu s aktivovaným derivátem mravenčanu, jako je odpovídající anhydrid, za standardních acylačních podmínek, po čemž následuje vytvoření iminu s R2NH2. Amino keton může být odvozen z mateřského ketonu oxaminací a redukcí a požadovaný keton může naopak být připraven dekarboxylací beta-ketoesteru získaného kondenzací esteru kyseliny aryl (heteroaryl)octové se složkou RjCOX.
Schéma III
OR
1. )NaOMe
2. ) HCI βγ3 l.)N3NQ,.Ha.H;0 reďukce a,.
a;
O
NHj ’·) o o
2.5NHjRj. -HjO
a/ vzorec (X)
Ve schématu IV ilustrovaném níže se vyskytují dvě (2) odlišné cesty, které používají keton (obecný vzorec XI) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I). Heterocyklický keton (XI) se připraví přidáním aniontu alkylového heterocyklů, jako je 4-methylchinolin (připravený tak, že se na něj působí alkyllithiem, např. n-butyllithiem), k esteru N-alkyl-O-alkoxybenzamidu, nebo jakéhokoli jiného vhodně aktivovaného
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · • · · · • · • 9
- 42 derivátu stejného oxidačního stavu. Alternativně může být kation kondenzován s benzaldehydem, aby se získal alkohol, který je často potom oxidován na keton (XI).
V dalším postupu mohou být N-substituované sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny tak, že se na anion amidu obecného vzorce (XII):
R^H^RzCOH (XII) ve kterém
Rx a R2 jsou působí:
.1
a) nitrilem obecného vzorce (XIII):
R4CN (XIII) ve kterém
R4 mají význam zde definovaný výše, nebo
b) přebytkem acylhalogenidu, například acylchloridu, obecného vzorce (XIV):
R4COHal (XIV) ve kterém ·· ftftft · • ft
- 43 • ft · ·· • ft · ftftft ftftftft • ft · ···· ftftftft • · ftftftft ftftftft · · ftft · ft··· ·· · ftftftft ·· ·· ·· · ·· ftft
R4 má význam zde definovaný výše a
Hal je halogen, nebo odpovídajícím anhydridem, aby se získal bis-acylovaný meziprodukt, který se potom vystaví působení zdroje amoniaku, jako je octan amonný.
Schéma V
RjHN báze //“Η 0
R2 ’\^-N
1.) LN-Níi-Pr)
CN
(XII)
Jedna varianta tohoto přístupu je ilustrována ve schématu V výše. Primární amin (R2NH2) se vystaví působení halogenmethylového heterocyklů obecného vzorce R^HoX, aby se získal sekundární amin, který se potom převede standardními postupy na amid. Alternativně může být amid připraven tak, jak je ilustrováno ve schématu V alkylací formamidu pomocí RjCH^. Deprotonací tohoto amidu pomocí silné amidové báze, jako je di-isopropylamid lithný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný, po čemž následuje přidání přebytku aroylchloridu, se získá bis-acylovaná sloučenina, která se potom uzavře na imidazolovou sloučeninu obecného vzorce (I) zahříváním v kyselině octové obsahující octan amonný. Alternativně se může nechat reagovat anion amidu se substituovaným arynitrilem, aby se vytvořil přímo imidazol obecného vzorce (I).
Následující popis a schémata jsou dalšími příklady způsobu jak byl popsán výše ve schématu I. Různé deriváty pyrimidinaldehydu 6, jak je zobrazeno ve schématu VI níže,
0» 090« ♦ * · 09 90 • · » 9*0 «0·· • ♦ · 0900 9999 • · «90 9999090 0« 9 •• 0 9 99 9 «099 ·· ·· 99 9 99 09
- 44 mohou být připraveny modifikací postupů z Bredereck a kol., Chem. Ber., 97, 3407 (1964), jehož poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu. Tyto pyrimidinaldehydy se potom využijí jako meziprodukty při syntéze, jak je zde dále popsáno.
Schéma VI
Reakce iminů s tosylmethylisonitrily byla poprvé oznámena van Leusenem (van Leusen a kol., J. Org. Chem., 42, 1153 (1977)) . Oznámeny byl následující podmínky:
terč.-butylamin (tBuNH2) v dimethoxyethanu (DME), K2CO3 v MeOH a NaH v DME. Po přezkoušení těchto podmínek byla každá z nich shledána jako málo výtěžná. Druhá cesta zahrnující výměnu aminu, aby se získal terč.-butylimin následovaná reakcí s isokyanidem, aby se získal 1-terc.-butylimidazol byla také funkční. To se pravděpodobně objeví při ppoužití jakéhokoli primárního aminu jako báze. Ačkoliv nejsou výhodné, mohou být použity sekundární aminy, ale mohou také isonitril pomalu rozložit. Reakce budou pravděpodobně vyžadovat okolo 3 ekvivalentů aminu aby probíhalo dokončení, což povede k přibližně 50% isolovanému výtěžku. Chráněné sekundární aminy (diisopropylamin) jsou sice použitelné, ale velmi pomalé a obecně nepříliš účinné. Použitím terciárních a aromatických • · · · » ® ···* • · * · · · · «··· • * · · é ·····>· · 9 a • ·· · · · · « · · £ • · ·· ·· 9 9 9 9 9
- 45 aminů, jako je pyridin a triethylamin se za jistých testovacích podmínek nedosáhlo žádné reakce, ale bazičtšjší typy, jako je DBU a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), ačkoliv pomalu, vedly k určitému výtěžku a mohou tedy být pro použití zde vhodné.
Jak je zobrazeno ve schématech VII a VIII níže, pyrimidinaldehydy ze schématu VI se mohou spojit s primárním aminem, aby se vytvořil imin, který vhodně může být isolován nebo může reagovat in šitu s požadovaným isonitrilem za přítomnosti různých vhodných bází a rozpouštědel, jak jsou zde popsány, aby se získaly 5-(4-pyrimidinyl)substituované imidazoly, kde R2 a R4 jsou jak je zde definováno pro sloučeniny obecného vzorce (I) .
Jeden z výhodných postupů přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) je ukázán níže ve schématu VII, ve kterém se imin připraví a isoluje v odděleném kroku před přidáním isonitrilu. Výtěžek při přípravě iminů se lišil a často byla při jejich přípravě používána z hlediska životního prostředí méně přijatelná rozpouštědla, jako je CH2C12.
Tato reakce, kde p = 2, vyžaduje pro pokračování reakce vhodnou bázi. Reakce vyžaduje bázi dostatečně silnou, aby isonitril deprotonovala. Vhodné báze zahrnují amin, uhličitan, hydrid nebo alkyl- nebo aryllithiové činidlo nebo jejich směs. Báze zahrnují uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako je terč.-butylamin, diisopropylamin, morfolin, piperidin, pyrrolidin a jiné nenukleofilní báze, jako je DBU, DMAP a 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), výčet tím však není omezen.
Vhodná rozpouštědla pro použití zde zahrnují organická ·
- 46 rozpouštědla N,N-dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, benzen, toluen, DME nebo EtOAc, výčet tím však není omezen. Vhodně je rozpouštědlem DMF, DME, THF nebo MeCN, výhodněji DMF. Isolace produktu může obecně být provedena přidáním vody a odfiltrováním produktu jako čisté sloučeniny. Ve schématu VII níže Ra má význam definovaný ve sloučeninách obecného vzorce (I) a X je kyslík nebo síra.
Schéma VII
NH2 imin se isoluje před cykloadicí, x=o,s
Ačkoliv to není vhodné pro práce ve velkém rozsahu, je pravděpodobně potřeba přidat k isonitrilu NaH, snad při teplotách nižších než 25 °C (v THF). Navíc bylo sděleno, že BuLi je účinnou bází pro deprotonaci tosylbenzylisontrilů při -50 °C (DiSanto a kol., Synth. Commun., 25., 795 (1995)).
Různé teplotní podmínky mohou být použity v závislosti na výhodné bázi. Například při použití terč.-BuNH,/DME, K,CO3/MeOH v DMF při teplotách nad 40 °C může výtěžnost klesnout na asi 20 %, ale při teplotách mezi 0 °C a 25 °C se neočekává větší rozdíl. Následkem toho se teplotní rozpětí pod 0 °C a nad 80 °C považují za spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodně je teplota v rozpětí od asi 0 °C do asi 25 °C. Pro zdejší účely je teplota místnosti obecně zobrazena φ φ • φ φφφφ φ φ φ φ
- 47 jako 25 °C, ale je zjištěno, že může kolísat v rozmezí od 20 °C do 30 °C.
Jak je ukázáno ve schématu VIII níže, výhodně se imin tvoří in sítu v rozpouštědle. Tato výhodná syntéza je proces, který se objevuje jako syntéza v jedné nádobě. Vhodně je-li primární amin použit jako sůl, jako je dihydrochloridová sůl v příkladech provedení vynálezu, může reakční směs před přidáním isonitrilu dále zahrnovat bázi, jako je uhličitan draselný. Pro aminy obsahující hydroxyl může při reakcích tvorby iminu a cykloadičních reakcích být vyžadována chráněná skupina (PG), vhodně je PG silyl (jako je triethyl, difenyl-terc.-butyl, dimethyl-terc.-butyl) nebo C(O),R, kde R je výhodně alkylová, arylová nebo aralkylová skupina odborníkovi v oboru dobře známá. Reakční podmínky, jako jsou rozpouštědla, báze, teploty atd., jsou podobné těm, které jsou ilustrovány a diskutovány výše pro isolované iminy, jak je ukázáno ve schématu VII. Odborník v oboru by snadno zjistil, že za určitých okolností může in šitu tvorba iminu vyžadovat dehydratační podmínky nebo může vyžadovat kyselou katalýzu.
Schéma VIII
reaguje in šitu
Schéma IX popisuje altenativní způsob přípravy
- 48 ssloučenin obecného vzorce (I). V tomto obzvláštním případě je alkylthioskupina oxidována na methylsulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, která se nechá reagovat s vhodnou skupinou YRa.
Schéma IX • * · · · ♦ 9 9 9 · • * · · · ···· 9 i · 9 9 ,* * * · · · · · 9 · 1 * * » * · 99 99
Jiným ztělesněním předloženého vynálezu je nová hydrolýza acetalu 2-thioalkylpyrimidinu na aldehyd
2-thioalkylpyrimidinu, jak je ukázáno ve schématu X níže. Hydrolýza acetalu na aldehyd za použití známých reakčních podmínek, jako je kyselina mravenčí, nevedla k uspokojivému výtěžku aldehydu, bylo získáno méně než 13 %. Výhodná syntéza zahrnuje použití AcOH (čerstvé) jako rozpouštědla a koncentrované H2SO4 při zahřívání, výhodně katalytické množství kyseliny sírové. Zahřívání zahrnuje teploty od asi 60 do 85 °C, výhodně od asi 75 do asi 80 °C, jelikož vyšší teploty se projevují tmavnutím reakční směsi. Po dokončení reakce se směs ochladí přibližně na teplotu místnosti a kyselina octová se odstraní. Výhodnější alternativní postup zahrnuje zahřívání acetalu v 3N HCI při 40 °C asi 18 hodin, ochlazení a extrakce hydrogenuhličitanem neutralizovaného roztoku pomocí EtOAc.
• «
Schéma X
R = aikyi
Konečné 2-(RaY)pyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce (I), stejně jako podobné sloučeniny obsahující pyridin, mohou být připraveny jedním ze tří postupů:
1) přímá reakce 2-(RaY) pyrimidiniminu s isonitrilem,
2) oxidace derivátu 2-alkylthiopyrimidinu na odpovídající sulfoxid následovaná nahrazením požadovaným HYRa za bázických podmínek, například za použití kovové soli HYRa nebo za přítomnosti nenukleofilního aminu nebo alkalické kovové báze, nebo
3) reakce iminu 2-halogenpyrimidinu nebo pyridinu s isonitrilem následovaná nahrazením HYRa za bázických podmínek popsaných v druhém postupu, viz také Adams a kol., USSN 08/659 102 podané 3. června 1996, schéma XI, jehož poznatky jsou zde v jejich celistvosti zahrnuty formou odkazu.
Jakkoli jsou zde tato schémata předložena, například s R22 = CH2fenyl a (A) = methyl v poloze R, a 4-fluorfenyl pro R4, může být přidána jakákoli vhodná skupina R2 nebo R4 tímto způsobem, pokud může být připravena na primárním aminu. Podobně může být přidána jakákoli vhodná skupina R4 cestou isonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve schématu I mohou být připraveny postupy podle van Leusena a kol., viz výše.
*· · · » • 9 ί» · · »· «γ • 4 · 4 4 <
• 4 · 9 9 4 · «44·· 44 · 4 9
4 4 4 4 ·
4· « 94 ««
- 50 Například sloučeniny obecného vzorce (II) může být připravena dehydratací sloučeniny obecného vzorce (IV) - schéma I, kde Ar, R4 a p jsou jak je zde definováno.
Vhodná dehydratační činidla zahrnují oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo podobných bází, jako je pyridin atd. Vhodnými rozpouštědly jsou dimethoxyether, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, výhodně THF. Reakce je nejúčinnější jsou-li reakční teploty udržovány v rozmezí -10 °C a 0 °C. Při nižších teplotách nastává neúplná reakce a při vyšších teplotách roztok tmavne a výtěžek produktu klesá.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) - schéma I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (V) - schéma I, R4CHO, kde R4 je jak je zde definováno, s ArS(O)pH a formamidem s odstraňováním vody nebo bez něj, výhodně za dehydratačních podmínek při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě, např. 30 až 150 °C, vhodně za zpětného toku, případně za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Alternativně může místo kyselého katalyzátoru být použit trimethylsilylchlorid. Příklady kyselého katalyzátoru zahrnují kyselinu kafr-10-silfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou.
Optimální postup přípravy isontrilu obecného vzorce (II) je ilustrován níže ve schématu XI.
4
4··
4 »4 4 4
Schéma
XI
CHO
ToiSC^H
90%
4
0,5 M THF POCI3 _Et3N
-10áž,'0 °Q 30 min
70% výtěžek
Převedení substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid může být provedeno zahříváním v aldehydu 1 schéma XI s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina kafrsulfonová, s formamidem a kyselinou p-toluensulfonovou (za reakčních podmínek okolo 60 °C po dobu asi 24 hodin) . Výhodně se nepoužije žádné rozpouštědlo. Pokud jsou použita rozpouštědla, jako je DMF, DMSO, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu, může mít reakce nízké výtěžky (méně než 30 %). Teploty menší než 60 °C vedou obecně k nízkým výtěžkům požadovaného produktu a teploty nad 60 °C mohou vytvářet produkt, který se rozpadá nebo se získá benzylický bis-formamid 2 - schéma XI.
Jiným ztělesněním předloženého vynálezu je syntéza sloučeniny tosylbenzylamidu, získané rekcí bis-formamidového meziproduktu 2 - schéma XI s kyselinou p-toluensulfonovou. Při této výhodné cestě se příprava bis-formamidu z aldehydu uskuteční zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle s kyselou katalýzou. Vhodnými rozpouštědly jsou φ · · · · ·
- 52 toluen, acetonitril, DMF a DMSO nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou v oboru dobře známy a zahrnují chlorovodík, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a jiné bezvodé kyseliny, výčet tím však není omezen. Reakce se může provádět při teplotách v rozmezí od asi 25 °C do 110 °C, výhodně okolo 50 °C, vhodně po dobu od asi 4 do asi 5 hodin, delší reakční časy jsou také přijatelné. Rozklad produktu a nižší výtěžky lze pozorovat při vyšších teplotách (více než 70 °C) při prodloužených reakčních časech. Úplné převedení produktu obecně vyžaduje odsrtaňování vody z reakční směsi.
Výhodné podmínky pro převádění derivátu bis-formamidu na tosylbenzylformamid se uskuteční zahříváním bis-formamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem a kyselinou p-toluensulfonovou. Rozpouštědla pro použiti v této reakci zahrnují toluen a acetonitril nebo jejich směsi, výčet tím však není omezen. Další směsi těchto rozpouštědel s DMF nebo DMSO mohou být také použity, ale mohou vést k nižším výtěžkům. Teploty mohou být v rozmezí od asi 30 °C do asi 100 °C. Teploty nižší než 40 °C a vyšší než 60 °C nejsou výhodné, protože se snižuje výtěžek a rychlost reakce. Výhodně je rozmezí od asi 40 do 60 °C, nejvýhodněji okolo 50 °C.
Optimální čas je okolo 4 až 5 hodin, ačkoliv může být delší. Výhodně použité kyseliny zahrnují kyselinu toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a chlorovodík a jiné bezvodé kyseliny, výčet tím však není omezen. Nejvýhodněji se bis-formamid zahřívá v toluenu:acetonitrilu v poměru 1:1 s kyselinou p-toluensulfonovou a chlorovodíkem.
Jiným ztělesněním předloženého vynálezu je výhodná syntetická cesta pro syntézu sloučeniny tosylbenzylformamidu, která se uskuteční za použití postupu v jedné nádobě. Tento postup napřed přemění aldehyd na derivát bis-formamidu a
4
• 4 44 · 4 4 «
4444 4 9 4 4 •44 4444944 99 4 • 4 4 4 9499 ·· ·· · 44 44
- 53 následně se derivát bis-formamidu nechá reagovat s kyselinou toluensulfinovou. Tento postup kombinuje optimalizované podmínky do jednoho účinného postupu. Tímto způsobem lze dosáhnout vysokých výtěžků arylbenzylformamidu, více než 90 o
o ·
Výhodné reakční podmínky využívají katalyzátoru, jako je trimethylsilylchlorid (TMSC1), ve výhodném rozpouštědle, toluen:acetonitril, výhodně v poměru 1:1. Výhodné je takové reakční činidlo, jako je TMSC1, které reaguje s tam vznikající vodou a zároveň vytváří chlorovodík ke katalýze reakce. Také je výhodné použití chlorovodíku a kyseliny p-toluensulfonové. Tři vhodné reakční podmínky pro použití zde tedy zahrnují:
1) použití dehydratačního činidla, které také poskytuje chlorovodík, jako je TMSC1, nebo
2) použití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako je kyseliny kafrsulfonová, chlorovodík nebo kyselina toluensulfonová, výčet tím však není omezen, a
3) alternativní dehydratační podmínky, jako je azeotropní odnímání vody, a použití kyselého katalyzátoru a kyseliny p-toluensulfinové.
Sloučeniny obecného vzorce (II), kde p = 2, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) schéma I, R4CH2NC za přítomnosti silné báze se sloučeninou obecného vzorce (VII) - schéma I, ArSO,!^, kde R4 a Ar mají význam zde definovaný a Lx je odstupující skupina jako je halogen, např. fluor. Vhodné silné báze zahrnují alkyllithia, jako je butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid, výčet tím • · ·
- 54 však není omezen (Van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23, 2367 - 2368 (1972)).
Sloučeniny obecného vzorce (VI) - schéma I mohou být připraveny reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VIII) schéma I, R4CH2NH2 s alkylformiatem (např. ethylformiatem) , k získání amidu jako meziproduktu, který může být převeden na požadovaný ísonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako je oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo tosylchlorid, tím však výčet není omezen, za přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin.
Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (VIII) - schéma I převedena na sloučeninu obecného vzorce (VI) schéma I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichloromethanu za katalýzy fázového přenosu.
Sloučenina obecného vzorce (III) - schéma I může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce RXCHO s primárním aminem R2NH2.
Amínosloučeniny obecného vzorce (VIII) - schéma I jsou známy nebo mohou být připraveny z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů za použití standardních interkonverzí funkčních skupin.
Amínosloučeniny použité pří přípravě iminů obecného vzorce (III) - schéma I jsou známy nebo mohou být připraveny za použití standardních interkonverzí funkčních skupin (schéma XI). Obzvláště užitečný a obecný postup pro přípravu těchto aminů je z aminokyselin, které jsou snadno dostupné a pokud ne, mohou být připraveny z odpovídajícího aldehydu za použití standardní syntézy aminokyseliny, jako je Streckerova ·
9 • 9 · · · « · · · ·
9 99·· 9999
9999 9999 99 99 · • 9*9 99 9 9999
9« 99 ·9 · 99 99
- 55 syntéza. Volné aminokyseliny nebo odpovídající sloučeniny chráněné na aminoskupině (CBZ, fMOC nebo terč.-BOC), z nichž mnohé jsou komerčně dostupné, mohou být redukovány za standardních podmínek na karbinol. Při redukci může být například použit bor na karboxylové kyselině nebo v případě esteru hydrídové činidlo. Chráněné aminialkoholy mohou být použity jako meziprodukty pro další zpracování postranního řetězce. Dále mohou být chránící skupiny použity k maskování reakčních funkčních skupin a tedy usnadnit tvorbu iminu a následnou cykloadiční reakci vedoucí k vytvoření imidazolu. Příkladem toho je použití silylové chránící skupiny na alkoholu. n -
1)
2)
Schéma XII (___ Sloučeniny užitečné pro __ Streckerova syntéza reakci s aldehydy, aby se vytvořily imíny obecného kyselá hydrolýza vzorce (III) ve schématu I
OH O—PG
HjN GO,H redukce
deprotekce
Nu aminy, aniliny, kyanid nebo halogen
oxiduje se na aldehyd
Wittigova nebo
Emmons-Wadsworthova reakce deprotekce
O—PG deprotekce
I R^H deprotekce
Nu Ft
Sloučeniny užitečné pro reakci s aldehydy, aby se vytvořily iminy obecného vzorce (III) ve schématu I
Vhodné chránící skupiny pro použití u hydroxylových skupin a dusíku imidazolu jsou v oboru dobře
000000 · · 0 ··
0 0 0 0 0 0
0 0 0000 « • 0 0000 0000 00 00 0
0000 00 0 0000
0· 00 00 0 00 00
- 56 známy a jsou popsány v mnoha odkazech, například Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W.,
Willey-Interscience, New York, 1981. Vhodné příklady skupin chránících hydroxyl zahrnují silylethery, jako je terč.-butyldimethyl- nebo terč.-butyldifenylether, a alkylethery, jako je methylether, spojené alkylovým řetězcem variabilní vazby, (CR10R20)n. Vhodné příklady skupiny chránící dusík imidazolu zahrnují tetrahydropyranyl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou mohou být získány známý způsobem, například jejich vystavením působení příslušného množství kyseliny za přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Způsoby léčení
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány při výrobě léčiva pro profylaktické nebo terapeutické použití při jakémkoli chorobném stavu u člověka nebo jiného savce, který exacerbuje nebo je zapříčiněn nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinů buňkou takového savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, jimiž však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny inhibice prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-8 a TNF a jsou tedy užitečné v terapii. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF ovlivňují širokou škálu buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a kritickými mediátory široké škály chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je přínosná při kontrole, snižování a zmírňování mnoha z těchto chorobných stavů.
• 9 • · · · · · 9 · · · • · 9 9999 9999 • · 999 9999999 99 9 ···· ·9 9 9999
9· 99 99 « 99 ··
- 57 Předložený vynález tudíž poskytuje způsob léčení nemoci zprostředkované cytokiny, který zahrnuje podávání účinného množství interferujícího s cytokinem sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny inhibice indukovatelných prozánětlivých proteinů, jako je COX-2, jež je také označována mnoha jinými jmény, jako syntasa-2 prostaglandinperoxidu (PGHS-2), a jsou tedy užitečné v terapii. Tyto prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenasové (CO) cesty jsou tvořeny indukovatelným enzymem COX-2. Regulace COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené z kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny, tedy ovlivňují širokou škálu buněk a tkání. Exprese COX-1 není sloučeninami obecného vzorce (I) ovlivněna. Tato selektivní inhibice COX-2 může zmírnit nebo potlačit ulcerogenitu spojenou s inhibici COX-1 navozenou inhibici prostglandinů nezbytných pro cytoprotektivní účinky. Inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je tedy přínosná při kontrole, snižování a zmírňování mnoha těchto chorobných stavů. Nejvýznamněji se tyto zánětlivé mediátory, obzvláště prostgiandiny, účastní bolesti, jako při senzitizaci receptorů bolesti, nebo edému. Tento aspekt zvládání bolesti tedy zahrnuje léčení neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti provázející rakovinu a artritické bolesti, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při profylaxi nebo terapii u lidí nebo jiných savců inhibici syntézy enzymu COX-2.
Předložený vynález tudíž poskytuje způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky ·· · ·*· fc « · 4 ·· · fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fcfc· fcfcfc···· ·· · ♦··· ·· · ···· • fc · · · ·
- 58 přijatelné soli. Předložený vynález také poskytuje způsob profylaxe u lidí nebo jiných savců inhibici syntézy enzymu COX-2.
Obzvláště jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmeceuticky přijatelné soli užitečné pro profylaktické nebo terapeutické použití při jakémkoli chorobném stavu u člověka nebo jiného savce, který exacerbuje nebo je zapříčiněn nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou 11-1, IL-6, IL-8 nebo TNF buňkou takového savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, jimiž však výčet není omezen.
Z jiného hlediska se tudíž předložený vynález týká způsobu inhibice tvotby IL-1 u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Existuje mnoho chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná tvorba IL-1 hraje roli při exacerbací a/nebo zapříčinění nemoci. Ty zahrnují revmatoidní artritidu, osteoartritidu, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce navozená endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, tuberkulóza, atheroskleróza, svalová degenerace, kachexie, psoriatická artritida, Reiterův syndrom, revmatiodní artritida, dna, traumatická artritida, spalničková artritida a akutní synovitida. Současné důkazy také spojují aktivitu IL-1 s diabetem a pankreatickými beta buňkami a Alzheimerovou chorobou.
Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu inhibice tvorby TNF u savce, který to potřebuje, který
- 59 zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
•φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ · φφφφ φ · · · φ · φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ ·· φ φφ φφ
Nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNF hraje roli při zprostředkování nebo exacerbaci četných nemocí včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a jiných artritických stavech, sepsi, septickém šoku, endotoxickém šoku, gramnegativní sepsi, syndromu toxického šoku, syndromu dechové tísně dospělých, cerebrální malárie, chronické plicnízánětlivé chorobě, silikóze, plicní sarkoidóze, nemocí kostní resorpce, reperfusní poškození, reakce štěpu proti hostiteli, allografní rejekce, horečky a myalgií v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie při infekci nebo zhoubném nádoru, kachexie při syndromu získané imunudeficience (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorbě keloídu, tvorbě jizvové tkáně, Crohnově nemoci, ulcerativní kolitidě a pyresy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné při léčení virových infekcí, kde takové viry jsou citlivé na upregulaci prostřednictvím TNF nebo in vivo navodí tvorbu TNF. Viry zde považované za vhodné k léčbě jsou ty, které tvoří jako výsledek infekce TNF nebo ty, které jsou citlivé na inhibici, jako sníženou replikací, přímo nebo nepřímo, sloučeninami obecného vzorce (I), které inhibují TNF. Takové viry zahrnují, aniž by tím výčet byl omezen, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a skupina herpesvirů, jako jsou herpes zoster a herpes simplex, tím však jejich výčet není omezen. Z dalšího hlediska se tudíž tento vynález týká způsibu léčení savce postiženého virem lidské imunodeficience (HIV), který zahrnuje podávání
949 9
94944 4 9
- 60 takovému savci účinného množství inhibujícího tvorbu TNF sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) také mohou být používány v souvislosti s veterinární léčbou savců jiných než je člověk, kteří potřebují inhibici tvorby TNF. Nemoci zprostředkované TNF, které mají být u zvířat ovlivněny, terapeuticky nebo profylakticky, zahrnují chorobné stavy jako jsou ty uvedené výše, ale u zvláštních virových infekcí. Příklady takových virů zahrnují, přičemž tím výčet není omezen, infekce lentiviry, jako je virus infekční koňské anemie, virus kozí artritidy, infekce visnaviry, maediviry nebo retroviry, jako jsou virus kočičí imunodeficience (FIV), virus hovězí imunodeficience nebo virus psí imunodeficience nebo jiné retrovirové infekce, tím však jejich výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také použity topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou tvorbou cytokinů, jako je 11-1 respektive TNF, jako jsou zanícené klouby, ekzém, psoriáza nebo jiné zánětlivé stavy kůže, jako jsou spáleniny po opalování, zánětlivé stavy očí včetně konjunktivitidy, pyresa, bolest a jiné stavy spojené se zánětem.
Pro sloučeniny obecného vzorce (I) bylo také ukázáno, že inhibují tvorbu IL-8 (Interleukin-8, NAP). Z dalšího hlediska se tudíž tento vynález týká způsobu inhibice tvorby IL-8 u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
- 61 • 4 · ·· · • · · · 4 4 4 4 · * 4 9··· 4 4 4 4
4 1 4 4449449 44 4 ··· ·4 9 ····
44 44 · ιι ,,
Existuje mnoho chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná tvorba IL-8 hraje roli při exacerbaci a/nebo zapříčinění choroby. Tyto nemoci jsou charakterizovány masovou infiltrací neutrofily, jako je psoriáza, nemoc zánětlivého střeva, astma, reperfúzní poškození srdce a ledvin, syndrom dechové tísně dospělých, trombóza a glomerulonefritida. Všechny tyto nemoci jsou spojeny se zvýšenou tvorbou IL-8, který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu. Narozdíl od jiných cytokinů zánětu (IL-1, TNF a IL-6) má IL-8 jedinečnou vlastnost, že usnadňuje chemotaxi a aktivaci neutrofilů. Inhibice tvorby IL-8 by tedy vedla k přímému snížení infiltrace neutrofily.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v množství postačujícím k inhibici tvorby cytokinů, obzvláště IL-1,
IL-6, IL-8 nebo TNF, takovým způsobem, že je snížen na normální hladiny, nebo v některých případech na hladiny subnormální, tak aby se zlepšil nebo nenastal chorobný stav. Abnormální hladiny IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF, například v kontextu předloženého vynálezu, představují:
(i) hladiny volného (nikoli vázaného v buňkách) IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF vyšší než nebo rovné 1 pikogramu na ml, (ii) jakoukoli buňku spojenou s IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF, nebo (iii) přítomnost IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF mRNA nad bazálními úrovněmi v buňkách nebo tkáních, ve kterých je IL-1, respektive IL-6, respektive IL-8 nebo respektive TNF vytvářen.
• 0 0 • 0
- 62 00 0000
00 0 0 0
0 ·
0 0
0 0 0 0 0 00
Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory cytokinů, specificky IL-1, IL-6, IL-8 a TNF je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce (I) na tvorbu IL-1, IL-6, IL-8 a TNF v in vitro stanoveních, která jsou zde popsána.
Jak je zde používáno, pojem inhibice tvorby IL-1 (IL-6, IL-8 nebo TNF) odkazuje na:
a) snížení nadměrných hladin cytokinů (IL-1, IL-β, IL-8 nebo TNF) in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladiny inhibici uvolňování cytokinů veškerými buňkami in vivo, včetně monocytů nebo maktofágů, čímž však výčet není omezen,
b) downregulaci, na úrovni genomů, nadměrných hladin cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladiny,
c) downregulaci inhibici přímé syntézy cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) jako postranslačního děje, nebo
d) downregulaci, na translační úrovni, nadměrných hladin cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladiny.
Jak je zde používáno, odkazuje pojem choroby nebo chorobné stavy zprostředkované TNF na jakékoli a veškeré chorobné stavy, při kterých hraje TNF roli, buď tvorbou TNF samotného, nebo tím, že TNF způsobuje uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo IL-8, tím však jejich výčet není omezen. Chorobný stav, ve kterém je například IL-1 hlavní komponentou a jehož tvorba nebo účinek jsou
Μ Φ··Φ • Φ β ·· *· • I Φ ΦΦΦ φφ»« • · * ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ φ Φ Φ φ • ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦΦ
Φ· Φ· ΦΦ Φ ΦΦ φφ
- 63 exacerbovány nebo uvolňovány jako odpověď na TNF, by tedy měl být považován za chorobu zprostředkovanou TNF.
Jak je zde používáno, odkazuje pojem cytokin na jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami v imunitní, zánětlivé nebo hemopoetické odpovědi. Cytokin zahrnuje monokiny a lymfokiny, čímž jejich výčet není omezen, bez ohledu na to, které buňky je tvoří. Například monokin je obecně označován jako vytvářený a secernovaný mononukleárními buňkami, jako jsou makrofágy a/nebo monocyty. Monokiny však také vytváří mnoho jiných buněk, jako jsou přirození zabijáci, fibroblasty, basofily, neutrofily, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, buňky stromatu kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokny jsou obecně ozačovány jako vytvářené lymfocytárními buňkami. Příklady cytokinů zahrnují interleukin-1 (IL-1) , interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumeor necrosis factor alfa (TNF-alfa) a tumor necrosis factor beta (TNF-beta).
Jak je zde používáno, odkazuje pojem interferující s cytokinem nebo množství potlačující cytokin na účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I), které způsobí snížení in vivo hladin cytokinů na normální nebo subnormální hladiny, pokud je podáno pacientovi pro profylaxi nebo léčení chorobného stavu, který exacerbuje nebo je zapříčiněn nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinů.
Jak je zde používáno, cytokin označovaný ve frázi inhibice cytokinů pro použití při léčbě člověka infikovaného HIV je cytokin, který se účastní
a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buňky a/nebo • ftftft « ·
- 64 • · · ··· · · · · ft· · ftftftft ft ftftft • ft ftftft ······· ftft · • ftftft ftft · ftftftft • ft ftft ftft · ft· ·· exprese genu HIV aktivované a zprostředkované T buňkou a/nebo
b) jakýkoli problém spojený s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
Jelikož TNF-beta (také známý jako lymfotoxin) je strukturně blízce homologní s TNF-alfa (také známý jako kachektin) a protože oba indukují podobné biologické odpovědi a váží se na stejný buněčný receptor, jsou jak TNF-alfa, tak TNF-beta inhibovány sloučenina! podle předloženého vynálezu a jsou zde tedy označovány kolektivně jako TNF pokud není specificky označeno jinak.
Nový člen rodiny kinas MAP, alternativně nazývaný CSBP, p38 nebo RK byl zjištěn nezávisle v několika laboratořích. Aktivace této nové proteinkinasy cestou duální fosforlace byla pozorována v různých buněčných sytémech prostřednictvím širokého spektra podnětů, jako jsou fyziochemický stres a působení lipopolysacharidu nebo prozánětlivých citokinů, jako jsou interleukin-1 nebo fakor tumorové nekrózy. Inhibitory biosyntézy cytokinu, podle předloženého vynálezu, sloučeniny obecného vzorce (I) byly zjištěny jako mocné a selektivní inhibitory aktivity CSBP/p38/RK kinasy. Tyto inhibitory jsou nápomocny při rozlišování účasti signálních cest v zánětlivých odpovědích. Obzvláště může být poprvé připsána definitivní cesta přenosu signálu při tvorbě cytokinu v makrofázích působení lipopolysacharidu. Vedle nemocí již zmíněných je také zahrnuta léčba mrtvice, neurotraumatu, poškození při srdeční a renální reperfuzi, městnavého srdečního selhání, chronického selhání ledvin, angiogeneze a souvisejících procesů, jako jsou rakovina, trombózy, glomerulonefritidy, diabetů a pankreatických beta buněk, roztroušené sklerózy, svalové degenerace, ekzému, psoriázy, ·' · ·· · « · · · · · · ·· « ···· ···« • · ··· ·····»· · · · ···* · · * · · · · e · · · · · · · · · ·
- 65 spálenin po opalování a konjunktivitidy.
Inhibitory CSBP byly následně testovány na četných zvířecích modelech na protizánětlivou aktivitu. Byly zvoleny modelové sytémy relativně necitlivé na inhibitory cyklooxygenasy, aby se odhalily jedinečné aktivity látek potlačujících cytokiny. Inhibitory vykázaly významnou aktivitu v mnohých z těchto in vivo studii. Nejpozoruhodnější je jeho účinnost v modelu kolagenem navozené artritidy a inhibice tvorby TNF v modelu endotoxického šoku. V posledně zmíněné studii korelovalo snížení plasmatických hladin TNF s přžíváním a ochranou před mortalitou související s endotoxickým šokem. Velkou důležitost má také účinnost sloučenin při inhibici resorpce kosti v systému orgánové kultury krysích dlouhých kostí. Griswold a kol., Arthritis Rheum., 31, 1406 - 1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock,
27, 51 - 61 (1989), Votta a kol., in vitro. Bone, 15, 533 538 (1994), Lee a kol., B Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 149 170.
Chronické nemoci s nepatřičnou angiogenní komponentou jsou různé oční neovaskularizace, jako diabetická retinopatie a makulární degenerace. Jiné chronické nemoci s nadměrnou nebo zvýšenou proliferaci cév jsou růst tumoru a metastáz, atheroskleróza a jisté artritické stavy. Inhibitory CSBP kinasy budou tedy užitečné při blokování angiogenní komponenty těchto chorobných stavů.
Pojem nadměrná nebo zvýšená proliferace cév nepatřičnou angiogenezí, jak je zde používán, zahrnuje nemoci, které jsou charakterizované hemagiomy a oční choroby tím však výčet není omezen.
• 4
4
44
44 4 4444
444 4 44 ·
444 4444444 44 ·
- 66 Pojem nepatřičná angiogeneze, jak je zde používán, zahrnuje nemoci, jejichž výčet tímto není omezen, které jsou charakterizovány proliferaci cévy s provázející proliferaci tkáně, jaká se vyskytuje při rakovině, metastáze, artritidě a atheroskleróze.
Předložený vynález tudíž poskytuje způsob léčení nemocí zprostředkovaných CSBP kinasou u savce, který to potřebuje, výhodně u člověka, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Nyní byl zjištěno, že rozvětvení skupiny R2, jako v pojmu R22, poskytuje zlepšenou aktivitu proti enzymu CSBP a zlepšenou aktivitu in vivo ve srovnání s nerozvětveným řetězcem R,, tak jak je zveřejněno v US patentu 5 593 992.
Aby se sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl dala použít při léčbě, bude normáně formulována do farmaceutického přípravku v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy týká farmaceutického přípravku obsahujícího účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické přípravky je obsahující mohou být vhodně podávány jakoukoli cestou konvenčně používanou pro podávání léčiv, například, orálně, topicky, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány v konvenčních lékových formách připravených smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) se standardním farmaceutickým nosičem podle konvenčních postupů. Sloučeniny obecného vzorce • · • φ ·· φφφφ φ φ * • · φ · φ · · • · φ φ··· φ φ φ φφφ ΦΦΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ · · 9
ΦΦ ΦΦ ·· ·
- 67 (I) mohou být podávány v konvenčních dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto postupy mohou zahrnovat míchání, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek jak se patří pro požadovaný přípravek.
Bude oceněno, když forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče a ředidla bude určen množstvím aktivní složky s níž má být smíchán, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče) musí být přijatelný (přijatelné) v tom smyslu, že musí být kompatibilní s jinými složkami přípravku a nesmí být pro svého příjemce škodlivé.
Použitý farmaceutický nosič může být například buď tuhý nebo kapalný. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arbská guma, magnesiumstearat, kyselina stearová a pod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, voda a pod. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat zpomalovač uvolňování v oboru dobře známý, jako jsou glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotný nebo s voskem.
Může být využita široká paleta farmaceutických forem. Pokud je použit tuhý nosič, může tedy být přípravek tabletován, vložen do tuhé želatinové kapsule v práškové nebo granulované formě nebo ve formě pastilky nebo pokroutky. Množství tuhého nosiče se bude velmi lišit, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, bude přípravek ve formě sirupu, emulse, měkké želatinové kapsule, sterilní injikovatelní kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány topicky, to jest nesystémovým podáním. To zahrnuje aplikaci
- 68 sloučeniny obecného vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální dutiny nebo instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, tak, aby sloučenina ve významném množství nevstoupila do krevního oběhu. Naproti tomu systémové podání odkazuje na orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.
Přípravky vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné přípravky vhodné pro penetraci kůží na místo zánětu, jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka může zahrnovat, pro topické podání, od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních přípravku. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude zahrnovat méně než 5 % hmotnostních, výhodněji od 0,1 % do 1 % hmotnostních přípravku.
Locia podle předloženého vynálezu zahrnují přípravky vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidní látku a může být připraven postupy podobnými postupům přípravy kapek. Locia nebo linimenta pro aplikaci na kůži mohou také zahrnovat látku zpomalující vysychání a k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a látku zvlhčující, jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo olej arachový.
Krémy, mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polutuhé příravky aktivní složky pro externí aplikaci. Mohou být připraveny smícháním aktivní složky v jemně dělené nebo práškové formě, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, pomocí vhodného zařízení, s mastným nebo nemastným základem. Základ může zahrnovat ······ · · · ·9 · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · 9 · t • · 9 9 · ······· 9 · · < · · · · · · · · · · ·· · 9 · · 9 9 9 9 9
- 69 uhlovodíky, jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arachový, ricinový nebo olivový olej, cera lanae nebo její derivát, nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Přípravek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je anionický, kationický nebo neionický surfaktant, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Suspendující činidla, jako přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako je křemičitý křemičitan, a jiné složky, jako je lanolin, mohou být také zahrnuty.
Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vhodném roztoku baktericidní a/nebo fungicidní látky a/nebo jakékoli jinéh vhodné konzervační látky, a který výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok potom může být vyčeřen filtrací, přensen do vhodné nádoby, která se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se půl hodiny udržuje při teplotě 98 až 100 °C. Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a antiseptickým postupem přenesen do nádoby. Příklady baktericidních a fungicidních látek vhodných pro zahrnutí do kapek jsou nitrát nebo acetat fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány parenterálně, to jest podáním intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním. Obecně jsou výhodné • · · · · · • · • · • · » · · · · • · · · · · · * • ······· *· · ·« · · · · · · · · ·
- 70 subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání. Příhodné dávkové formy pro takové podání mohou být připraveny konvenčními postupy, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány inhalací, to jest intranasálním nebo orálním inhalačním podáním. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhaler s odměřenými dávkami, mohou být připraveny konvenčními postupy.
Pro všechny postupy zde zveřejněné pro sloučeniny obecného vzorce (I) bude denní dávkovači režim výhodně od asi 0,1 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg, výhodněji od asi 0,5 do asi 15 mg. Denní parenterální dávkovači režim asi 0,1 do asi 80 mg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg a výhodněji od asi 0,5 do asi 15 mg. Denní topický dávkovači režim bude výhodně od 0,1 mg do 150 mg, podáváno jednou až čtyřikrát, výhodně dva nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a umístění jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určeno povahou a rozsahem léčeného stavu, formou, cestou a místem podání a jednotlivým léčeným pacientem, a že taková optima mohou být určena standardními technikami. Odborník v oboru si je také vědom, že optimální průběh léčení, t.j. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo'její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po definovaný počet dní, může být stanoven odborníkem v oboru za použití konvenčního postupu testem stanovení léčby.
Nové sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také použity v souvislosti s veterinární léčbou savců jiných než člověk, kteří potřebují inhibici CSBP/p38 nebo inhibici · 9 9 9 9
9 ·
9 9 9
99999 9 9
99
- 71 cytokinu nebo jeho tvorby. Obzvláště nemoci zprostředkované CSBP/p38 pro ovlivnění, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnují chorobné stavy jako jsou stavy zmíněné zde v části Způsoby léčení, ale obzvláště virových infekcí. Příklady takových virů zahrnují infekce lentiviry, jako je virus infekční koňské anemie, virus kozí artritidy, infekce visnaviry, maediviry nebo retrovíry, jako jsou virus kočičí imunodeficience (FIV), virus hovězí imunodeficience nebo virus psí imunodeficience nebo jiné retrovirové infekce, tím však jejich výčet není omezen.
Vynález nyní bude popsán pomocí odkazů na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být vykládány tak, aby omezily rozsah předloženého vynálezu.
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předloženého vynálezu na cytokiny mohou být stanoveny následujícími in vitro stanoveními.
Stanovení interleukinu-1 (IL-1), interleukinu-8 (IL-8) a faktoru tumorové nekrózy (TNF) jsou v oboru dobře známa a lze je nalézt v četných publikacích a patentech. Reprezentativní vhodná stanovení pro použití zde jsou popsána v Adams a kol., US patentu č. 5 593 992, jehož poznatky jsou zde v jejich celistvosti zahrnuty formou odkazu.
Stanovení TNF in vivo:
1) Griswold a kol., Drugs Under Exp. and Clinical Res.,
XIX (6), 243 - 248 (1993) nebo ·· · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · ··· ······· · · · ···· · · · ···· ·· · · ·· · · · ··
- 72 2) Boehm a kol., Journal Of Medicinal Chemistry, 39, 3929 - 3937 (1996), jejichž poznatky jsou zde v jejich celistvosti zahrnuty formou odkazu.
Tvorba TNF-alfa u myší a krys indukovaná LPS
Aby bylo možno stanovit in vivo inhibici tvorby TNF-alfa u hlodavců indukovanou LPS, byl jak myší, tak krysám injikován LPS.
Metoda na myších
Samci myší Balb/c z Charles River Laboratories se premedikují (30 minut) sloučeninou nebo vehikulem. Po 30 minutách premedikačního času se myším intraperitoneálně podá LPS (lipopolysacharid z Escherichia coli, sérotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 pg/myš ve 25 pl fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (pH 7,0). O dvě hodiny později se myši usmrtí inhalací C02 a krevní vzorky se odeberou exsangvinací do heparinizovaných zkumavek na krev a skladují se na ledu. Krevní vzorky se odstředí a odebere se plasma a skladuje se při -20 °C dokud se neprovede stanovení TNF-alfa metodou ELISA.
Metoda na krysách
Samci krys kmene Lewis z Charles River Laboratories se různě dlouho před stanovením premedikují sloučeninou nebo vehikulem. Po stanoveném premedikačním čase se krysám podá intraperitoneálně LPS (lipopolysacharid z Escherichia coli, sérotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3,0 mg/kg. Krysy se usmrtí inhalací CO2 a heparinizovaná celá krev se odebere z každé krysy kardiální punkcí 90 minut po injekci
4
4444
4 4 ··· · · · · >4 4 4444 4444 · 444 4444444 44 4
4444 44 4 4444
44 44 4 44 44
- 73 LPS. Krevní vzorky se odstředí a odebere se plasma pro analýzu hladin TNF-alfa metodou ELISA.
Metoda ELISA
Hladiny TNF-alfa se měří za použití sandwichové ELISA, jak je popsána v Olivera a kol., Circ. Shock, 37, 301 - 306 (1992), jehož poznatky jsou zde zahrnuty ve své celistvosti formou odkazu, za použití křeččího monoklonálního protimyšího TNF-alfa (Genzyme, Boston, MA) jako vazebné protilátky králičího polyklonálního protimyšího TNF-alfa (Genzyme) jako druhé protilátky. Pro detekci se přidá kozí protikráličí protilátka spojená s peroxidasou (Pierce, Rockford, IL), následovaná substrátem pro peroxidasu (lmg/ml ortofenyldiethylaminu s 1% peroxidmočovinou). Hladiny TNF-alfa v každém vzorku plasmy z každého zvířete se vypočítají ze standardní křivky generované rekombinantním myším TNF-alfa (Genzyme).
Tvorba cytokinů v lidské krvi stimulovaná LPS
Stanovení: Koncentrace testované sloučeniny se připraví v desetinásobných koncentracích a LPS se připraví v koncentraci 1 pg/ml (konečná koncentrace 50 pg/ml LPS) a přidá se v 50μ1 objemech do eppendorfových zkumavek o obsahu
1,5 ml. Od zdravých dobrovolníků se získá heparinizovaná celá krev a v objemu 0,4 ml se umístí do eppendorfových zkumavek obsahujících sloučeniny a LPS a zkumavky se inkubují při 37 °C. Po 4 hodinách inkubace se zkumavky odstředí při frekvenci otáček 5 000 za minutu a mikrocentrifuze TOMY, plasma se odebere a zmrazí na -80 °C.
Měření cytokinů: IL-1 a/nebo TNF se kvantifikují za
0 0
0000 0 0 0 0 0 ·
00 00 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 *
0000 00 00 ·
0 0 0 0 0 00 00 0« použití stnadardizované technologie ELISA. K detekci IL-1 a TNF se použije ELISA kit. Koncentrace IL-1 nebo TNF se stanoví ze standardních křivek příslušného cytokinů a hodnoty IC50 pro testovanou sloučeninu (koncentrace, která inhibuje 50 % tvorby cytokinů stimulované LPS) se vypočítají lineární regresní anylýzou.
Stanovení CSBP/p38 kinasy
Toto stanovení měří přenos 32P z (a-32P)ATP na threonininový zbytek peptidu odvozeného z epidermálního růstového faktoru (EGFR) (T669) s následující sekvencí: KREL VELPTPSGEAPNQALLR (zbytky 661 - 681) katalyzovaný CSBP/p38. (Viz Gallagher a kol., Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 5., 49-64 (1997)) .
Reakce se prováděly na plotně s 96 jamkami s kulatým dnem (od fy Corning) ve 30 ml objemu. Reakční směsi obsahovaly (ve finální koncetraci): 25 mM Hepes, pH 7,5, 8 mM MgCl2, 0,17 mM ATP (Km,ATP) p38 (viz Lee a kol., Nátuře 300, n72, 639 - 746, (1994)), 92,5 kBq (g-32P)ATP, 0,2 mM ortovanadatu sodného, 1 mM DTT, 0,1 % BSA, 10 % glycerolu, 0,67 mM peptidu T669 a 2 až 4 nM exprimovaného aktivovaného a vyčištěného kvasinkového p38. Reakce se iniciovaly přidáním (gamma-32P) Mg/ATP a inkubovaly se 25 minut při 37 °C.
Inhibitory (rozpuštěné v DMSO) se inkubovaly s reakční směsí na ledu 30 minut před přidáním 32P-ATP. Konečná koncentrace DMSO byla 0,16 %. Reakce se ukončila přidáním 10 μΐ 0,3M kyseliny fosforečné a fosforylovaný peptid se z reakčních směsí isoloval zachycením na fosfocelulózových filtrech p81. Filtry se promyly 75mM kyselinou fosforečnou a inkoroporovaný
9 ·» 4944
44
4 4 4 9 9 4 9 4 4
4 4 9 4 9 9 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 ·
9 9 4 9 4 4 4 9 4 4
94 44 4 94 ··
- 75 32P se kvantifikoval za použití počítače beta scintilace. Za těchto podmínek byla sspecifická aktivita p38 400 až 450 pmol/pmol enzymu a aktivita byla lineární až do dvou hodin po inkubaci. Hodnoty aktivity kinasy se získaly po odečtení hodnot generovaných za nepřítomnosti substrátu, které byly 10 až 15 % celkových hodnot.
Representativní finální sloučeniny obecného vzorce (I), příklady 1 až 23 ukázaly v těchto vazebných nebo podobných stanoveních pozitivní inhibiční aktivitu o hodnotách IC50 menších než 50 μΜ.
Stanovení syntasy-2 prostaglandinendoperoxidu (PGHS-2)
Toto stanovení popisuje postup pro určení inhibičních účinků sloučenin obecného vzorce (I) na expresi lidského proteinu PGHS-2 u lidských monocytů stimulovaných LPS. Vhodné stanovení exprese proteinu PGHS-2 lze nalézt v četných publikacích, včetně US patentu č. 5 593 992, jehož poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Stanovení TNF-alfa při traumatickém poškození mozku
Toto stanovení se týká vyšetření exprese mRNA faktoru nekrózy tumoru ve specifických oblastech mozku, která následuje po experimentálně navozené laterální fluid-perkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys.
Jelikož TNF-alfa je schopen indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolňování jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje toto posttraumatické poškození genové exprese TNF-alfa důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odpovědi na trauma CNS. Vhodné stanovení lze nalézt ve WO 97/35856, jehož poznatky jsou zde zahrnuty • ·
- 76 formou odkazu.
Model poranění CNS pro mRNA IL-beta
Toto stanovení charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu-beta (IL-beta) ve specifických oblastech mozku po laterálním fluid-perkusním poškození mozku (TBI) u krys. Výsledky těchto stanovení ukazují, že po TBI je dočasně stimulována exprese mRNA IL-beta ve specifických částech mozku. Regionální změny cytokinů, jako je IL-beta, hrají roli v posttraumatických patologických nebo regenerativních následcích poranění mozku. Vhodné stanovení lze nalézt ve WO 97/35856, jehož poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Stanovení angiogenese
Popsáno ve WO 97/35856, jehož poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu, je stanovení pro určení zánětlivé angiogenese, které může být použito, aby se ukázalo, že inhibice cytokinů zastaví destrukci tkáně z nadměrné nebo nepřiměřené proliferace cév.
Příklady syntézy
Tento vynález bude nyní popsán prostřednictvím odkazů na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být vykládány tak, aby omezily rozsah vynálezu.
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, všechna rozpouštědla jsou v nejvyšší dostupné čistotě a všechny reakce se provádějí za bezvodých podmínek v argonové atmosféře, pokud není naznačeno jinak.
V příkladech jsou všechny teploty ve stupních celsia ······ ··· ·« tt
9 · ··· · · · · • · · 1111 119 1
1 111 1 1111 1 1 11 1
9 9 1 11 · 9 119
9.9- 19 1 tt 9 9
- 77 (°C). Hmotnostní spektra se získala na spektrometru VG Zab za použití bombardování rychlými atomy nebo na hmotnostním spektrometru mikrohmotové platformy elektrosprayové ionizace v modu kladného iontu za použití CH3CN/CH3OH 95:5 s 1 % kyseliny mravenčí jako nosného roztoku, pokud není označeno jinak. Ti-NMR (dále NMR) spektra byla zanamenána při 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Multiplicity zde značené jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet,, m = multiplet a br označuje široký signál. Sat. označuje nasycený roztok, eq označuje proporci molárních ekvivalentů reagencia ve vztahu k hlavnímu reaktantu.
Blesková chromatografie se provádí na Merck Silica gel 60 (velikost zrn 1,8 až 1,3 mm).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
a) 4-Fluorfenyltolylsulfonmethylformamid
K suspenzi sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (30 gramů, dále jen g) v H20 (100 mililitrů, dále jen ml) s přidá methyl-terc.-butylether (50 ml), a následně se po kapkách přidá koncentrovaná HCI (15 ml). Po 5 minutách míchání se organická fáze odstraní a vodná fáze se extrahuje methyl-terc.-butyletherem. Organická fáze se vysuší (Na2SO4) a odpaří téměř do sucha. Přidá se hexan a volná kyselina se
999999 · · · ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · · · • · ♦ 9 · 9999999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
- 78 odfiltruje. Kyselina p-toluensulfinová (22 g, 140,6 milimolu (dále jen mmol)), p-fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid ( 20 ml, 503 mmol) a kyselina kafrsulfonová (4 g,
17,3 mmol) se smíchají a asi 18 hodin míchají při 60 °C.
Výsledná tuhá látka se rozbije a míchá se směsí MeOH (35 ml) a hexanu (82 ml), potom se zfiltruje. Tuhá látka se resuspenduje v MeOH/hexanu (1:3, 200 ml) a silně míchá, aby se rozbily zbývající kusy. Filtrací se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (27 g, 62% výtěžek) . XH NMR (400 MHz,
CDC13) : d 8,13 (s, IH), 7,71 (d, 2H) , 7,43 (dd, 2H) , 7,32 (d,
2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, IH) , 2,45 (s, 3H) .
b) 4-Fluorfenyltolylsulfonmethýlisokyanid
Sloučenina v předchozím kroku (2,01 g, 6,25 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (DME) (32 ml) se ochladí na -10 °C. Přidá se PdCl3 a potom se po kapkách přidá triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) v DME (3 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -5 °C. Směs se během 1 hodiny postupně ohřeje, zalije se H2O a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysuší (Na2SO4) a odpaří. Výsledný odparek se trituruje petroletherem a zfiltruje se, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,7 g, 90% výtěžek). XH NMR (CDC13) : d 7,63 (d, 2H) , 7,33 (m, 4H) , 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, IH), 2,50 (s, 3H).
c) Dimethylacetal 2-propylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu
1-litrová nádoba se třemi hrdly vybavená míchadlem, teploměrem, lOOml přídatnou nálevkou a zpětným chladičem se naplní dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu (88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) a dimethylacetalem pyruvaldehydu (85,3 g, 86,8 ml, 700 mmol) a zahřívá se na olejové lázni 3 až 4 hodiny na φφ • · φ φ · φ · φ · φ » φ · φ φφφ • φ · φφφφ • φ φφφ φφφφφ
- 79 110 °C. Roztok se ochladí na 85 °C a přidá se thiomočovina (48,9 g, 636,4 mmol) a NaOMe (25 % hmotnostních v MeOH, 151,2 g, 160 ml, 700 mmol) a 3 až 4 hodiny se míchá při 85 °C.
Roztok se ochladí na 65 °C a do přídatné nálevky se přidá brompropan (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) a pomalu se během 10 až 15 minut přidává do reakční směsi, přičemž se roztok přivede k mírnému zpětnému toku. Po 1 hodině se k reakční směsi přidá 100 ml EtOAc a teplota olejové lázně se zvýší na 95 °C. Zpětný chladič se nahradí destilační hlavou a z reakční směsi se oddestiluje 150 až 200 ml rozpouštědla. Přidá se dalších 400 ml EtOAc a 120 ml H,0 a míchá se 5 minut při 50 °C. Přenese se do dělicí nálevky a oddělí se vodná fáze. Přidá se 60 ml H2O, protřepe se a vodná fáze se oddělí. Vzorek se odpaří, aby se získal žlutý olej: Ή NMR (300 MHZ, CDC13) : d 8,53 (ÍH, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (ÍH, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (ÍH, s), 3,42 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, m),
1, 05 (3H, t, J = 7,3 Hz) .
Alternativně může být brompropan nahrazen jakýmkoli vhodným alkylhalogenidem a alkylační proces může probíhat při asi 0 až asi 100 °C.
d) 2-propylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
Produkt z předchozího kroku (24 g, 105 mmol) se rozpustí v THF (75 ml) a přidá se 3N HCI (150 ml). Výsledná směs se míchá pod atmsférou argonu a 4 hodiny se zahřívá na 57 °C. THF se slije a směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se EtOAc (300 ml) a následuje přidání tuhého NaHCO3. Přidá se další H2O, aby se rozpustila veškerá tuhá látka a vodná fáze se extrahuje EtOAc (3x150 ml). Organické fáze se spojí, vysuší (Na2SO4) a odpaří, aby se získal hnědý olej. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 0 • · *. ·« · ♦ * · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9999999 9 9 9
9 9 · 9 · · 9 · · ·
- 80 1% MeOH/CHoCl,) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutý olej. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, ÍH), 7,45 (d, ÍH), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) .
e) 2-Propylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-[(S)-2-amino-l-propanol]imin
K roztoku 2-propylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu (10,9 g, 60 mmol) v CH2C12 (200 ml) se přidá (S)-2-amino-1-propanol (5,85 g, 78 mmol). Roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Roztok se odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví. ES(+) MS m/e = 240 (MH+) .
f) (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol
Produkt z předchozího kroku (14,7 g, 60 mmol) se rozpustí v DMF (200 ml) a míchá se pod atmosférou argonu. Přidá se uhličitan draselný (6,6 g, 48 mmol) a potom se přidá produkt z příkladu lb) (12,14 g, 42 mmol). Směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. DMF se odsaje a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4) a odpaří. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 0-4 % MeOH/CH2Cl2) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 373 (MH+) .
g) (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(propylsulfonyl)pyrimidin-4-ylJimidazol
Produkt z příkladu lf) (4 g, 10,75 mmol) se rozpustí
- 81 v methanolu (100 ml) a ochladí se na ledové lázni, zatímco se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se OXONE (8,26 g, 13,44 mmol) v H2O (60 ml) a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. MeOH se stripuje a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a H2O. Směs se alkalizuje přidáním tuhého K2CO3 a extrahuje se EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4) a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jak bílá tuhá látka. ES( + )
MS m/e = 405 (MH+) .
h) (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
K roztoku 4-fluorfenolu (2,21 g, 19,8 mmol) v suchém THF (50 ml) se po malých částech přidá NaH (95%) (252 mg, 10 mmol). Poté, co mohutná reakce ustoupí, se tento roztok přidá k roztoku produktu z příkladu lg) (2 g, 4,95 mmol) rozpuštěnému v suchém THF (200 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická fáze se promyje IN roztokem NaOH, roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4) a odpaří se. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 0-4 % MeOH/CH2Cl2) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žlutá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 409 (MH+) .
Příklad 2 (R)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-ylJ imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, ♦ · · • · · · · · · « · · · · · • ftft · · · » ft······ ftft ·
- 82 že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R)-2-amino-l-propanol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 409 (MH+) .
Příklad 3
1- (1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl-]imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije
2- amino-l,3-propandiol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 425 (MH+) .
Příklad 4 (R)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R) -2-amino-l-propanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žluté krystaly. ES( + ) MS m/e = 391 (MH+) .
Příklad 5 (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol • * · · · · · · · · • · · · · · · · ♦ · · • · · · · ······· ·· · • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··
- 83 Podle postupu z příkladu 1 h), s tím rozdílem, že místo 4-fluorfenolu se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žluté krystaly. ES( + ) MS m/e = 391 (MH+) .
Příklad 6 (+/-)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (+/-)-2-amino-l-propanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žluté krystaly. ES( + ) MS m/e = 391 (MH+) .
Příklad 7 (+/-)-1-(l-Fenoxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (+/-)-l-fenoxy-2-aminopropan a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žluté krystaly. ES( + ) MS m/e = 467 (MH+) .
Příklad 8 (R)-1-(l-Hydroxy-3-fenylprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5- 84 -(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h) , s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R) -2-amino-3-fenyl-l-propanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 467 (MH+) .
Příklad 9 (S) -1-(l-Hydroxy-3-fenylprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (S) -2-amino-3-fenyl-l-propanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 467 (MH+) .
Příklad 10 (R) -1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h) , s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R) -2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES(+) MS m/e = 405 (MH+) .
Příklad 11 • · ··
• · · · • · · · • * · • ·
- 85 • · • 4 • ·
(S) -1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (S)-2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 405 (MH+) .
Příklad 12
1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije 2-amino-l,3-propandiol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES ( + ) MS m/e = 407 (MH+) .
Příklad 13 (R)-1-(l-Hydroxy-2-feneth-2-yl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R)-2-amino-2-fenylethanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 453 (MH+) .
• · · • •99»
- 86 Příklad 14 (S)-1-(l-Hydroxy-2-fenyleth-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (S)-2-amino-2-fenylethanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 453 (MH+) .
Příklad 15 (S)-1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupu z příkladu 1 h), s tím rozdílem, že místo 4-fluorfenolu se použije 4-chlorfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES(+) MS m/e = 425 (MH+) .
Příklad 16 (R)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R)-2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije 4-chlorfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 439 (MH+) .
- 87 •» · · · · · • · · ··· · · · · • · · * · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9999 9 9 · · · ···· ·· · 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Příklad 17 (S)-1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (S) -2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije 4-chlorfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 439 (MH+) .
Příklad 18 (S)-1-(l-Hydroxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupu z příkladu 1 h), s tím rozdílem, že místo 4-fluorfenolu se použije 4-methylfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES(+) MS m/e = 405 (MH+) .
Příklad 19.
(R)-1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (R)-2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se ·· fcfcfcfc fcfc · ·· fcfc • · · ··· · · · · ·· · fc · · · fcfcfcfc • · fcfcfc ······· ·· · • · · · fcfc fc fcfcfcfc • fc fcfc fcfc · fcfc fcfc
- 88 použije 4-methylfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES{ + ) MS m/e = 419 (MH+) .
Příklad 20 (S) -1-(l-Hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije (S)-2-amino-l-butanol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije 4-methylfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 419 (MH+) .
Příklad 21
1- (1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije
2- amino-l,3-propandiol a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije 4-methylfenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 421 (MH+) .
Příklad 22 (S)-1-(4-N-Morfolinyl-2-but-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidiny-4-yl)imidazol
9« Ml · *«· · 99 «9 • 9 9 9 9 9 »999
9 9 9 9 9 9 999»
9 999 9999999 99 9
9999 99 9 9999
99 99 « 99 99
- 89 a) (S)-3- (terc.-Butoxykarbonylamino)-1-butanol
Methyl-[(S)-3-(terc.-butoxykarbonylamino)-1-butyrat], připravený podle Mclntosh a Acquaah, Can. J. Chem., 66, 1752 (1988), (3 g, 13,8 mmol) se rozpustí ve suchém THF (100 ml) a ochladí se v ledové lázni při míchání pod atmosférou argonu. Přidá se lithiumborohydrid (305 mg, 13,9 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyjme EtOAc, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4) a odpaří se. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 0 20 % EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES( + ) MS m/e = 190 (MH+) .
b) (S) -3-(terc.-Butoxakarbonylamino)-1-butanolmesylat
Produkt z příkladu 22 a) (1,06 g, 5,6 mmol) se rozpustí v CH2C12 (10 ml) a ochladí se v ledové lázni při míchání pod atmosférou argonu. Přidá se triethylamin (0,667 g, 6,6 mmol) a potom se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (0,687 g, 6 mmol). Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a směs se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se stripuje a isoluje se sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka. ES(+) MS m/e =
268 (MH+) , 290 (MNa+) .
c) 4-[(S)-3-(terc.-Butoxykarbonylamino)but-l-yl]morfolin
Surový produkt z příkladu 22 b) (asi 5,6 mmol) se rozpustí v morfolinu (10 ml) a pod atmosférou argonu se 1 hodinu zahřívá na 57 °C. Rozpouštědlo se odsaje a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4) a odpaří. Surový produkt se • 4 • 4
4
- 90 • · · 4 ί I ’
• 4 · · · · 4 • 4 · • 4 • 4 4 4 4 4 vyčistí bleskovou chromatografií silikagel, 2 - 5 %
MeOH/CH,Cl2) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka. ES ( + ) MS m/e = 259 (MH+) .
d) 4-(3-Aminobut-l-yl)morfolin
Produkt z příkladu 22 c) (0,41 g, 1,59 mmol) se rozpustí v CH2C12 (10 ml) a při míchání pod atmosférou argonu se ochladí v ledové lázni. Přidá se roztok kyseliny trifluoroctové (5 ml) v CH2C12 (5 ml) a směs se nechá 1 hodinu ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědla se odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako olej. ES(+) MS m/e = 159 (MH+) .
e) (S)-1-(4-N-Morfolinyl-2-but-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidiny-4-yl)imidazol
Podle postupů z příkladu 1 e) - h), s tím rozdílem, že v kroku 1 e) se místo (S)-2-amino-l-propanolu použije surový produkt z příkladu 22 d) a přebytek triethylaminu a místo 4-fluorfenolu v kroku 1 h) se použije fenol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako růžová tuhá látka. ES ( + ) MS m/e = 474 (MH+) .
Postupy analogickými postupům označeným výše mohou být připraveny následující sloučeniny:
- 91 4· 4 ·» 4 444 4 4 4 4
4 · 9 49· 444«
I 4 * 9 944499» 44 4 • 494 4· 4 4 4 4 ♦>
· · * ♦ * C · · · *
-.'fe.__
# RI R2
23 methyl hydroxymethyl
24 ethyl hydroxymethyl
25 isopropyl hydroxymethyl
26 2-(methy llproDvl hydroxymethyl
27 fenyl hydroxymethvl
28 benzvl hydroxymethyl
29 feňylethyl hydroxymethyl
30 methyl dimethylaminomethyl
31 ethyl dimethylaminomethyi
32 isopropyl dimethylaminomethyl
33 2-(methyl)propyl dimethylaminomethyi
34 fonyl dimethylaminomethyl
35 benzyl dimethylaminomethyi
36 fenylethyl dimethylaminomethyl
37 methyl karboxy
38 ethyl karboxy
39 isopropyl k:arboxy
40 2-(methyi)propyl karboxy
41 fienyl karboxy
42 benzyl karboxy
43 fenylethyl k:arboxy
* · φ » · · » · · · φ * » φ
- 92 • · φφφφ ♦ φ · · • 5 · * * « · · · • * φ · * φ> ·· «
χχ ΤΡ R1 R2
44 methyl -CONHo
• 45 methyl -CONHMe
46 methyl CONMe2
47 methyl methoxvmethyl
48 methyl f enoxymethyl
49 methyl benzyloxvmethyl
50 methyl karbamoyimethyl
51 methyl karbamoylmethvl
52 methyl aminomethyl
53 methyl /VýmethyDaminomethyl
54 methyl /V-(dimethyl)aminomethyl
55 methyl JV-(benzyl)aminomethyl
56 methyl acetamidomethyl
57 methyl benzamidomethyi
58 methyl methansulfonamidomethyl
59 methyl benzensulfonamidomethyí
60 methyl . f enyimethylsulfonamidomethyl
61 methyl ΛΓ-ethylureidomethyl
62 methyl Ν'- fenyiureidomethyl
63 methyl -CH2OCH2CH2Ph
64 methyl -CONHPh
65 methyl -CONHBn
66 methyl -CH2OCH2 (4-j4ePh)
67 methyl -CH2ÓCH2(4 FPh)
68 methyl -CH2OCH2(4-ClPh)
69 methyl -CH2ÓCH2(3 ciph)
70 methyl -CH2O(4-MePh)
71 methyl -CH20l(4-FPh)
• · • · • ft
- 93 ftft ··· · » · · » ft ft • · ft ► * * » · · · » ftft ftft · » · · ftft ·
rř RI R2
72 methyl -CH2Q(4-CIPh)
73 methyl -CH20i(3-ClPh)
74 ethyl -conh2
75 ethyl -CONHMe
76 ethyl CONMe?
77 ethyl methoxymethvl
78 ethyl f.enoxymethvi
79 ethyl benzyioxymethvl
80 ethyl karbamoyl
81 ethyl karbamoylmethvi
82 ethyl aminomethyl
83 ethyi žV-(methyl) aminomethyl
84 ethyl M<dimethyl)aminomethyl
85 ethyl Y-(benzyl)aminomethyl
86 ethyl acetamidomethyl
87 ethyl benzamidomethyl
88 ethyi methansulfonamidomethyl
89 ethyl benzensulfonamidomethyl
90 ethyi fíenvlmethylsulfonamidomethyi
91 '' ethyl /V-ethviureidomethyl
92 ethyl N'-\ fěnylureidomethyl
93 ethyl -CH2OCH2CH2Ph
94 ethyl -CONHPh
95 ethyl -CONHBn
96 ethyl -CH2OCH2(4-MePh)
• » • 4 • « • 4 * ·
- 94 « · 4 4 *
4 4 · · • » 4 · 4 « * · · · · · 4 ♦ f, ·· «4 * • · · 4 » · · • 4 4 9 • 4 4 4 • 4 4 4
97 ethyl -CH2OCH2,(4-FPh)
98 ethyl -CH2OCH2(4-ClPh)
99 ethvl -CH2OCH,(3-ClPh)
100 ethyl -CH20i(4-MePh)
101 ethyl -CH2O(4-FPh)
102 ethyl -CH2O(4-ClPh)
103 ethvi -CH,O(3-ClPh)
Veškeré publikace, včetně, ale nikoli pouze, patentů a patentových přihlášek citované v této specifikaci jsou zde zahrnuty formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace, která je zde zahrnuta formou odkazu, byla zde uvedena v celém rozsahu.
Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje, včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky zveřejněných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Má se za to, že bez dalšího rozpracování může odborník v oboru za použití předchozích popisů využít vynález v jeho celém rozsahu. Příklady zde uvedené mají být tedy vykládány jako pouze ilustrativní a ne jako omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Ztělesnění vynálezu, pro něž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definována následovně.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ
    0 4 4
    4 4 · • · · '4 • · 4 0 • 9 4 0
    NÁROKY
    0 4 0 4
    4 4 4 4
    9 · 4 ·
    4 9 9 4
    4 0 4 4 • · 4 4
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    Ri.
    Rý
    N
    Z>
    N ve kterém
    Rx je 4-pyridylový, pyrimidinylový, 4-pyridazinylový,
    1,2,4-triazin-5-ylový, chinolylový, isochinolinylový nebo chinazolin-4-ylový kruh, který je substituovaný Y-Ra a případně dalším nezávislým substituentem zvoleným z C^alkylu, halogenu, hydroxy-, Cx_4alkoxy-, C^alkylthioskupiny,
    C^al kyl sulf inylu, CH2OR12, aminoskupiny, mono- a di-C^alkylem substituované aminoskupiny, N-heterocyklylový kruh, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR15, N(R10)C(O)Rb nebo NHRa,
    Y je kyslík nebo síra,
    R4 je fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen, a který, pro 4-fenylový, 4-naft-l-ylový, 5-naft-2-ylový nebo 6-naft-2-ylový substituent je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, C (Z) NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20) vCOR12, SR5, SORs, 0R12, halogenem substituovaný
    C^alkyl, C^alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 nebo (CR10R20) vNR10R20, a který v jiných posicích substituce je halogen, kyanoskupina, C(Z)NR13R14, C(Z)0R3, (CR10R20)m„COR3, S(0)raRm, 0R3, halogenem • 4 · 4
    44 4 · · 4 4444
    44 4 4 · 4 4 «444 • 4 444 44444 4 · 44 «
    4444 4* * 4 4 4 4
    4« 44 4 · 4 1 1 4 4
    - 96 substituovaný C^alkyl, C^alkyl, (CR10R20)m„NR10C (Z) R3,
    NR10S (0) ιη'^β^ NR10S (0) NR7R17, ZC (Z) R3 nebo (CR10R20) m,.R13R14, Z je kyslík nebo síra, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
    m' je celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, m je O nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 5, v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2,
    R2 je -C(H) (A) (R22) ,
    A je případně substituovaný arylový, heterocyklylový nebo heteroarylový kruh nebo je A substituovaný C^alkyl,
    R22 je případně substituovaný Cx.^alkyl,
    Ra je aryl, arylC^alkyl, heterocyklická skupina, heterocyklyl-C1.6alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Ci^alkyl, kde každá z těchto částí může být případně substituovaná,
    Rb je vodík, C^alkyl, C3_7cykloalkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl-C^alkyl, a kde každá z těchto částí může být případně substituovaná,
    R3 je heterocyklyl, heterocyklyl-C^oalkyl nebo R8,
    - 97 • · φ · · · ·
    Φ · « ·*· · · · a ·· φ · · · · « · · ♦ » 9 ··· ······« · · · • · « · Φ« * »»»· • » « Φ ·» · ** #·
    R5 je vodík, C^alkyl, C2_4alkenyí, C2_4alkinyl nebo NR7R17, s tím, že je vyloučena část SRs značící SNR7R17 a část SOR5 značící SOH,
    R6 je vodík, farmaceuticky přijatelný kation, C^alkyl,
    C3.7cykloalkyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_4alkyl, heterocyklyl, aroyl nebo CL_10alkanoyl,
    R7 a R17 je každý nezávisle zvolen z vodíku nebo Cx_4alkylu nebo R7 a R17 dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR15,
    R8 je C^alkyl, halogenem substituovaný Cwoalkyl,
    C2-10alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, C5_7cykloalkenyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^alkyl, (CR10R20) n0Ru, (CR10R20) nS (O) mR18, (CRloR2o) nNHS (O) 2R18, (CR10R20) nNR13R14, a kde aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl mohou být případně substituovány,
    R9 je vodík, C(Z)RU nebo případně substituovaný
    Cx_10alkyl, S(O)2Ri8, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aryl-C^alkyl,
    R10 a R20 jsou každý nazávisle zvolen z vodíku nebo C^alkylu,
    Ru je vodík, C^alkyl, C3_7cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1.10alkyl, aryl, aryl-C^alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Cx^alkyl, kde tyto části mohou být případně substituovány,
    RX2 je vodík nebo R16, « · · a · · * » · · · · · • · » ··· » · « · • · » · · · * » · · · • · #»········ »» · • » · · W · * » · · » • « · · · * a * * ♦»
    - 98 Rn a R14 je každý nezávisle zvolen z vodíku nebo případně substituovaného Cx.4alkylu, případně substituovaného arylu nebo případně substituovaného aryl-C^alkylu nebo dohromady s dusíkem, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR9,
    R15 je R10 nebo C(Z)-Cx_4alkyl,
    R]g je Cx.4alkyl, halogenem substituovaný C^alkyl nebo
    C3.7cykloalkyl,
    R1S je C^alkyl, C3_7cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl-C^^alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-Cx.^alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-C^oalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podlá nároku 1, ve které Rx je substituovaný 4-pyridyl nebo 4-pyrimidyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které skupina Ra je případně substituovaný aryl nebo aralkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, ve které je skupina Ra substituována jednou nebo vícekrát halogenem, C^alkylem, halogenem substituovaným alkylem, hydroxyskupinou, hydroxy skupinou substituovaným Ci_4alkylem, (CR10R20) qC^alkoxyskupinou, (CR10R20) qS (O)malkylem a (CR10R20) qS (0) marylem, (CR10R20)qC(O)ORu, (CR10R20C(O)Ru, (CR10R20) q0C (0) Rc, 0-(CH2)30, (CR10R20) qRi3RX4, (CR10R20) qN (R10) C (0) Rb, (CR10R20) qC (0) NR13R14, (CR10R20) qC (0) NR1ORC, (CR10R20) qS (0) 2NR13RX4, (CR10R20) qS (0) 2NR10Rc, (CR10R,0) qN (R10) S (0) 2Rc, kyanoskupinou, nitroskupinou,
    - 99 N-heterocyklylovým kruhem, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo NR15, arylu, aryloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, a kde skupiny obsahující aryl, alkylalkyl, aryloxyskupinu a aralkyloxyskupinu mohou být případně samy substituovány jednou až dvakrát halogenem, hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem, C^oalkoxyskupinou, S (0) malkylern, aminoskupinou, NR7R17 skupinou, C^alkylem nebo halogenem substituovaným C^alkýlem, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 4,
    Rb je vodík, C^alkylová, C3.7cykloalkylová, arylová, aryl-C^alkýlová, heteroarylová, heteroaryl-C^alkylová, heterocyklylová nebo heterocyklyl-C^alkylová část, a
    Rc je C^alkylová, C3_7cykloalkylová, arylová, aryl-C^alkylová, heteroarylová, heteroaryl-C1_4alkylová, heterocyklylová nebo heterocyklyl-C^alkylová část, přičemž všechny z těchto částí mohou být případně substituovány.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde substituční skupinou na skupině Ra je halogen, halogenem substituovaný alkyl, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkyl, aryl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, aminokarbonyl, acetamidoskupina, propionamidoskupina, methylendioxyskupina, tetrazol, methyltetrazolyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 je případně substituovaný fenyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde je fenyl substituován
    4 9 «444 • 4 t 4 4 4 4
    44 4 «44 4*· «
    94 4 4444 «·«·
    4 4 4*4 49444«· «9 4
    4 * ·4
    -100 jednou nebo vícekrát halogenem, SR5, S(O)R5, 0R12, halogenem substituovaným (^alkylem nebo C^alkylem.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde A je případně substituovaný arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde A je substituovaný C^oalkyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde A je hydroxyskupinou substituovaný C^alkyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 nebo 9, kde R22 je C^alkylem nebo hydroxylem substituovaný C^alkyl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    1-(4-N-morfolinyl-2-but-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidiny-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy) pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)—5—[2—(4 — -fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl-]imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-fenoxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    99 999· ·· * ·· ·· • · * 9 * · 9 · · · «9 9 9999 « * · ·
    9 9 · 9 · 9 9 · · · 9 · ♦ · ·
    9999 ·· · 9 9 9 9
    99 «9 99 9 *> 99
    -101 1-(l-hydroxy-3-fenylprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxy-2-fenyleth-2-yl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy) pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol a
    1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
    • · φ φ φ φφφ φφφφ • · · φφφφ φφφφ • » φφφ ΦΦΦΦΦΦ· φ* · φφφφ «φ φ φφφφ «φ ·< »» * ·· ·Φ
    -10214. Způsob léčení zánětu u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 12 uvedenému savci.
  14. 15. Způsob léčení nemoci zprostředkované CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 12 uvedenému savci.
    15. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že nemocí zprostředkovanou CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická artritida, Reiterův syndrom, revmatiodní artritida, dna, traumatická artritida, spalničková artritida a akutní synovitida, revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, dnavá artritida a jiné artritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom dechové tísně dospělých, cerebrální malárie, chronická plicní zánětlivé choroba, silikóza, plicní sarkoidóza, nemoci kostní resorpce, restenóza, mrtvice, poškození při srdeční a renální reperfuzi, chronické selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, angiogenické choroby, trombóza, glomerulonefritida, diabetes, reakce štěpu proti hostiteli, allografní rejekce, nemoc zánětlivého střeva, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, svalová degenerac, ekzém, psoriáza, spáleniny po opalování nebo konjunktivitida.
  15. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II):
    9 9
    9 9 9
    9 · · 9 9 •9 999· • · · 9
    -103(Π) se sloučeninou obecného vzorce (III) :
    v kterýchžto vzorcích p je 0 nebo 2, a bází dostatečně silnou k deprotonaci isonitrilové části sloučeniny obecného vzorce (II) a
    Rx, R, a R„ mají význam definovaný v nároku 1, nebo to jsou prekursory skupin Rlř R, a R4 a
    Ar je případně substituovaná fenylová skupina, a poté, pokud je to nezbytné, se prekursor Rlz R2 a R4 převede na skupinu R7, R2 a R4.
    « · ···· • · · · • · » · • » · » · • · · · · ·· ·» • · · · • ♦ · · • * · ♦ • · · · · • · · ·
    Λ· · «
    -10418. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že p = 0.
  16. 19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že p = 2.
  17. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že bází je amin, uhličitan, hydrid nebo alkyl- nebo aryllithiové činidlo.
  18. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že imin obecného vzorce (III) se isoluje před reakcí se sloučeninou obecného vzorce (II).
  19. 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že imin obecného vzorce (III) se vytvoří in sítu před reakcí se sloučeninou obecného vzorce (II).
  20. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že imin se vytvoří in šitu reakcí aldehydu obecného vzorce RjCHO, kde R4 má význam definovaný pro obecný vzorec (I), s primárním aminem obecného vzorce R2NH2, kde R, má význam definovaný pro obecný vzorec (I) .
  21. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se při tvorbě iminu in sítu využívá dehydratačních podmínek.
  22. 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid (DMF), halogenované rozpouštědlo, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkohol, benzen, toluen, MeCN nebo
  23. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že aldehydem RjCHO je pyrimidinaldehyd obecného vzorce
    -10599 ··♦· • · 9
    9 9 9
    9 · 9
    9 9 · 9
    99 9 9
    9 9 9 9 9 ··
    9 · 9 · · 9 ·
    9 9 9 · 9 99 9 • »····»· 99 9
    9 9 9 9 9 9 ·
    9 9 9 9 · 9 9
    DME.
    X ve kterém
    X je YRa a
    Xi je definován jako případný substituent skupiny v části Rx v obecném vzorci (I) podle nároku 1, k získání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že aldehydem RjCHO je pyridinaldehyd obecného vzorce:
    ve kterém je YRa a • fc fc *fc · • · fcfc • fcfc · • · fcfc* fcfcfcfc fc fc· fcfc fc · fc fcfc · • fcfc · • fc fcfc · fc fcfc fc fcfc fcfc
    -106Xx je definován jako případný substituent skupiny v části Rx v obecném vzorci (I) podle nároku 1, k získání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že sloučeninou je:
    1-(4-N-morfolinyl-2-but-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidiny-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy) pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl-]imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-fenoxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxy-3-fenylprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    00 ··»«
    0 0 0 0 0 0 0
    0 000 0 00 0
    0 0 0 0 0 0 0 0 00 ·
    0 0 0 0 0 0 0
    00 0 00 00
    -1071-(l-hydroxy-2-fenyleth-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-chlorfenoxy) pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(l-hydroxyprop-2-yl)-4-{4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(1-hydroxybut-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol a
    1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-methylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  26. 29. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je:
    F' φ φ φ · φφφ φ • · · · · φ φ • φ ·
    -108-
    R1 R2 methyl hydroxymethyl ethyl hydroxymethyl isopropyl hydroxymethyl 2-(methvl)propvl hydroxymethyl fenyl hydroxymethyl benzyl hydroxymethyl fenylethyl hydroxymethyl methyl dimethylaminomethyi ethyl dimethylaminomethyl isopropyl dimethylaminomethyi 2-(methyi)propyl dimethylaminomethyl . f.enyl dimethylaminomethyi benzyl dimethylaminomethyl fenylethyl dimethylaminomethyl methyl karboxy ethyl karboxv isopropyl karboxy l-fmethyDpropyl karboxy . fenyl karboxy benzyl, karboxy fenylethyl karboxy methyl -CONH2 methyl -CONHMe methyl -C0NMe2
    ftftft • · v • ··· ft · · · • · · · • ftft · • · · · · · • ftftft · · · ft··· ftft ftft ftft · * · * ·
    -10930. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou
    Rl R2 methyl methoxvmethvl methyl řenoxvmethvl methyl benzvloxymethvl methyl k.arbamovl methyl karbamoylmethyl methyl aminomethvi methyl methvDaminomethyl methyl N-( dimethyDaminomethyl methyl 'V-íbenzvDaminomethyl methyl acetamidomethyl methyl benzamidomethvl methyl me t ha nsuifonamidomethy 1 methyl ben z ensulfonamidomethyl methyl fenyimethyisulfonamidomethvl methyl N-ethvlureidomethvl methyl N- f enylureidomethvl methyl -CH2OCH2CH2Ph methyl -CONHPh methyl -CONHBn methyl -CH2OCH2(4-MePh) methyl -CH2OCH2(4-FPh) methyl -CH2OCH/4-ClPh) methyl -CH2OCH2(3-CIPh) methyl -CH2O,(4-MePh) methyl -CH2O(4 FPh) methyl -CH2O(4-ClPh)
    • 4 44 4 4
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·
    4 4 444 44444
    4 4 4 4 4 4 ·
    44 44 44 4
    -110-
    methyl -CH,O(3-ClPh) ethyl -CONH? ethvi -CONHMe ethvl CONMe? ethyl methoxvmethyl ethvl fenoxvmethyi ethyl benzvloxvmethyl ethyl karbamovlmethyl ethyl karbamoylmethvi ethyl aminomethyl ethyl yV-(methví)aminomethyl ethyl N-{dimethvl)aminomethyl ethyl //-{benzvl') aminomethyl ethyl acetamidomethyí ethyl benzamidomethyl ethyl methansulfonamidomethyl ethyl ben zensulfonamidomethy 1 ethyl f enylmethy Ísulfonamidomethy 1 ethyl N'-ethylureidomethyl ethyl Ν'- fienyiureidomethyl ethyl -CH,OCH2CH2Ph ethyl -CONHPh ethyl -CONHBn ethyl -CH2OCH2(4-MePh) ethyi -CHiOCH^Fph) ethyl -CH2OCH2(4.dPh) ethyl -CH2OCHy3 ciPh) ethyl -CH20i(4-MePh) ethyl -•eftiO(4-FPh) ethyl -<CH2‘O(4-ClPh) ethyl -CHýO(3-OPh)
    111
    9 9 9 9 9
    9 9 · 9 · · • 9999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 • 9 ····
    9 99
  27. 31. Farmaceutický přípravek vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 29 nebo 30, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  28. 32. Způsob léčení nemoci zprostředkované CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 29 nebo 30 uvedenému savci.
  29. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že nemocí zprostředkovanou CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická artritida, Reiterův syndrom, revmatiodní artritida, dna, traumatická artritida, spalničková artritida a akutní synovitida, revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, dnavá artritida a jiné artritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom dechové tísně dospělých, cerebrální malárie, chronická plicní zánětlivé choroba, silikóza, plicní sarkoidóza, nemoci kostní resorpce, restenóza, mrtvice, poškození při srdeční a renální reperfuzi, chronické selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, angiogenické choroby, trombóza, glomerulonefritida, diabetes, reakce štěpu proti hostiteli, allografní rejekce, nemoc zánětlivého střeva, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, svalová degenerac, ekzém, psoriáza, spáleniny po opalování nebo konjunktivitida.
  30. 34. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je definována v nároku 29 nebo 30.
CZ19994750A 1997-07-02 1998-07-01 Nové substituované imidazolové sloučeniny CZ9904750A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5159297P 1997-07-02 1997-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9904750A3 true CZ9904750A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=21972242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994750A CZ9904750A3 (cs) 1997-07-02 1998-07-01 Nové substituované imidazolové sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0996446B1 (cs)
JP (2) JP2002507992A (cs)
KR (1) KR20010014420A (cs)
CN (1) CN1134420C (cs)
AR (1) AR016294A1 (cs)
AT (1) ATE290001T1 (cs)
AU (1) AU8381298A (cs)
BR (1) BR9810342A (cs)
CA (2) CA2294524A1 (cs)
CO (1) CO4950624A1 (cs)
CZ (1) CZ9904750A3 (cs)
DE (2) DE69829192T2 (cs)
ES (2) ES2237843T3 (cs)
HU (1) HUP0002050A3 (cs)
IL (3) IL133035A0 (cs)
NO (1) NO996572D0 (cs)
NZ (1) NZ500922A (cs)
PL (1) PL337738A1 (cs)
TR (1) TR200000014T2 (cs)
TW (1) TW536539B (cs)
WO (2) WO1999001131A1 (cs)
ZA (1) ZA985763B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002502380A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ATE266399T1 (de) 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
JP2003523954A (ja) 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
ES2278170T3 (es) * 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
SV2005001973A (es) 2003-12-12 2005-11-04 Wyeth Corp Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ref. wyth0090-504 (am101500)
TWI332003B (en) * 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006062110A1 (ja) * 2004-12-06 2006-06-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペラジン誘導体
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2627497C (en) 2005-10-28 2014-10-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
CN104955459B (zh) * 2012-11-05 2019-02-01 南特知识产权控股有限责任公司 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
CA3159239A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Pui Leng Loke Novel compounds for treatment of diseases related to dux4 expression
EP4065107A1 (en) * 2019-11-29 2022-10-05 Facio Intellectual Property B.V. New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ188244A (en) * 1977-09-13 1981-04-24 Ici Australia Ltd 2-substituted pyrimidines compositions growth regulating processes
CA1175431A (en) * 1980-07-25 1984-10-02 Alfred Sallmann Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
JPH082883B2 (ja) * 1986-06-06 1996-01-17 クミアイ化学工業株式会社 ２−フエノキシピリミジン誘導体および除草剤
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
PL321292A1 (en) * 1995-01-12 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Novel xchemical compounds
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
BR9706973A (pt) * 1996-01-11 1999-04-06 Smithkline Beecham Corp Novos compostos de imidazol substituídos
US6372741B1 (en) * 1996-03-08 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Use of CSAID™ compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries

Also Published As

Publication number Publication date
CA2294522A1 (en) 1999-01-14
BR9810342A (pt) 2000-09-05
PL337738A1 (en) 2000-08-28
IL190215A0 (en) 2008-11-03
NO996572L (no) 1999-12-30
NZ500922A (en) 2001-12-21
DE69818266T2 (de) 2004-07-15
EP1014976B1 (en) 2005-03-02
CO4950624A1 (es) 2000-09-01
KR20010014420A (ko) 2001-02-26
DE69829192D1 (de) 2005-04-07
EP0996446A1 (en) 2000-05-03
EP0996446A4 (en) 2001-08-29
ATE290001T1 (de) 2005-03-15
CN1261277A (zh) 2000-07-26
EP1014976A4 (en) 2001-08-29
WO1999001131A1 (en) 1999-01-14
IL190216A0 (en) 2008-11-03
HUP0002050A2 (hu) 2001-04-28
JP2002507994A (ja) 2002-03-12
CA2294524A1 (en) 1999-01-14
AU8381298A (en) 1999-01-25
WO1999001130A1 (en) 1999-01-14
TW536539B (en) 2003-06-11
CN1134420C (zh) 2004-01-14
ES2207847T3 (es) 2004-06-01
JP2002507992A (ja) 2002-03-12
ES2237843T3 (es) 2005-08-01
NO996572D0 (no) 1999-12-30
AU737637B2 (en) 2001-08-23
ZA985763B (en) 1999-01-19
AR016294A1 (es) 2001-07-04
IL133035A0 (en) 2001-03-19
DE69818266D1 (de) 2003-10-23
AU8381598A (en) 1999-01-25
DE69829192T2 (de) 2006-02-16
TR200000014T2 (tr) 2000-11-21
EP0996446B1 (en) 2003-09-17
EP1014976A1 (en) 2000-07-05
HUP0002050A3 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9904750A3 (cs) Nové substituované imidazolové sloučeniny
US6569871B1 (en) Substituted imidazole compounds
US6548520B1 (en) Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6610695B1 (en) Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
US7223760B2 (en) Substituted triazole compounds
US6335340B1 (en) compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
US6861417B2 (en) Pyridin-4-YL or pyrimidin-4-YL substituted pyrazines
US6046208A (en) Substituted imidazole compounds
US6469018B1 (en) Compounds
US20050288503A1 (en) Novel compounds
SK90297A3 (en) 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
US20080114010A1 (en) Novel Substituted Imidazole Compounds
CA2306077A1 (en) Novel cycloalkenyl substituted compounds
US6489325B1 (en) Substituted imidazole compounds
AU737637C (en) Novel substituted imidazole compounds
MXPA00000151A (en) Novel substituted imidazole compounds
AU9333301A (en) Novel substituted imidazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic