KR20010014420A - 신규한 치환 이미다졸 화합물 - Google Patents

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제리 엘. 아담스
랠프 에프. 홀
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

신규한 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물 및 CSBP/p38 키나아제 억제제로 치료에 사용하기 위한 조성물.

Description

신규한 치환 이미다졸 화합물 {Novel Substituted Imidazole Compounds}
세포내 신호 형질 도입은 세포가 세포외 자극에 반응하는 수단이다. 세포 표면 수용체 (예, 단백질 트로신 키나아제 또는 7개 막간 G-단백질 쌍)의 특성에 상관없이, 단백질 키나아제 및 포스포리파아제와 함께 포스파타아제는 신호가 세포 내에서 추가로 전달되는 필수적인 장치이다 [마샬 (Marshall), J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. 단백질 키나아제는 3개의 종류로 분류되고, 두개의 주요 종류는 효소가 특이 티로신(들) 또는 세린/트레오닌(들) 잔기에서 그의 기질을 인산화하는 것에 따라서 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제이다 [헌터 (Hunter, T.), Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p 3, 헌터, T., 세프톤 (Sefton, B.M.), eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
대부분의 생물학적 반응에 있어서, 다수의 세포내 키나아제가 관련되고 개별적인 키나아제가 하나 이상의 신호 발생에 관련될 수 있다. 이러한 키나아제는 종종 시토졸이고 이들이 전사 및 번역 발생에 각각 영향을 줄 수 있는 핵 또는 리보솜에 전위될 수 있다. 전사 조절에서 키나아제의 관련은 MAP/ERK 키나아제와 관련된 생장 인자 유도된 신호 형질 도입에 대한 연구 [마샬, C.J.Cell, 80, 179 (1995); 허스코비츠 (Herskowitz), I. Cell, 80, 187 (1995); 헌터, T. Cell, 80, 225 (1995); 세거 (Seger, R.) 및 크렙스 (Krebs), E. G. FASEB J. 726-735 (1995)]에 의하여 예시된 바와 같이 현재 그들의 번역에 대한 영향보다 더 많이 이해된다.
다양한 신호 경로가 세포 항상성의 부분인 한편, 다수의 시토킨 (예, IL-1 및 TNF) 및 염증의 다른 특정 중개자 (예, COX-2 및 iNOS)는 박테리아 지질다당류 (LPS) 등의 신호를 강조하는 반응으로서만 제공된다. LPS-유도된 시토킨 생합성을 일으키는 신호 형질 도입 경로가 단백질 키나아제와 관련되는 것을 나타내는 첫번째 지적은 문헌 [바인스타인 (Weinstein 등, J. Immunol. 151, 3829 (1993)]의 연구로부터 개시되었지만 관련된 특정 단백질 키나아제는 확인되지 않았다. 유사한 견지로, 문헌 [한 (Han) 등, Science 265, 808 (1994)]는 티로신이 LPS에 대한 반응으로 인산화되는 키나아제로서 쥐과 p38을 확인하였다. 전염증성 시토킨 생합성의 개시를 일으키는 LPS-자극된 신호 형질 도입 경로에서 p38 키나아제의 관련에 대한 결정적인 증거는 문헌 [리 (Lee) 등, Nature, 372, 739 (1994)]에 의하여 신규한 종류의 항염증성 약제에 대한 분자 표적으로서 p38 키나아제의 독자적인 발견에 의하여 제공된다. p38의 발견 (리에 의하여 CSBP 1 및 2로 불려짐)은 SK& F 86002가 원형 예인 항염증성 화합물 작용의 메카니즘을 제공한다. 이러한 화합물들은 저 mM 범위의 농도로 인간 단핵세포에서 IL-1 및 TNF 합성을 억제하고 [리 등, Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1998)], 시클로옥시게나아제 억제제에 저항성인 동물 모델에서 활성을 나타낸다 [리 등, Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
CSBP/p38이 유사한 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAP) 키나아제 카스케이드와 비슷하고 크게 관계없는 스트레스-반응 신호 형질 도입 경로에 관련된 몇몇 키나아제 중의 하나인 것이 드디어 확실히 확립되었다 (도 1). LPS를 포함하는 스트레스 신호, 전염증성 시토킨, 산화체, UV 광 및 삼투성 압력은 CSBP/p38로부터의 상부 단계 키나아제를 활성화하고, 이것은 또한 트레오닌 180 및 티로신 182에서 CSBP/p38을 인산화하여 CSBP/p38를 활성화시킨다. MAPKAP 키나아제-2 및 MAPKAP 키나아제-3은 CSBP/p38의 하부 단계 기질로 확인되고 이는 또한 열 충격 단백질 Hsp 27을 인산화시킨다 (도 2). MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 또는 Mnk2가 시토킨 생합성에 관련되었는지 또는 다른 방법으로는 CSBP/p38 키나아제가 CSBP/p38로부터 하부 단계의 아직 확인되지 않은 기질을 차단하여 시토킨 생합성을 조절하는지 아직 알려지지 않았다 [코헨 (Cohen, P.) Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
그러나, 알려진 것은 IL-1 및 TNF를 억제하는 것 이외에도, CSBP/p38 키나아제 억제제 (SK&F 86002 및 SB 203580)가 또한 IL-6, IL-8, GM-CSF 및 COX-2를 포함하는 다양한 전염증성 단백질의 합성을 감소시키는 것이다. CSBP/p38 키나아제 억제제는 내피 세포에서 VCAM-1의 TNF 유도된 발현, 시토졸 PLA2의 TNF 유도된 인산화와 활성화 및 콜라게나아제 및 스트로멜리신의 IL-1 자극된 합성을 억제하는 것으로 나타내어진다. 이러한 추가의 데이타는 CSBP/p38이 시토킨 합성뿐만 아니라 시토킨 신호에도 관련되는 것을 나타낸다 [코헨, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)에서 조사됨].
인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 단핵세포 또는 대식세포와 같은 다양한 세포에서 생산되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절, 및 염증과 같은 다른 생리학적 이상 상태에서 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물 활성을 매개하는 것으로 설명되었다 (예를 들면, 문헌[디나넬로(Dinarello) 등, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]을 참조). IL-1의 알려진 수많은 생물 활성은 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 야기, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생산의 자극, 중성구 주화성(chemotaxis), 급성기 단백질 유발 및 혈장 철 농도의 억제를 포함한다.
IL-1 생산이 과도하거나 조절되지 않는 것이 질병을 악화시키고(거나) 유발시키는 것에 관련되는 질병 상태가 많다. 이들 질병은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소 혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 기타 급만성 염증성 질병 상태, 예를 들면, 내독소에 의해 유발된 염증 반응 또는 염증성 대장 질환; 결핵, 아테롬성 동맥 경화증, 근 변성, 악액질(cachexia), 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진(rubella) 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근 IL-1의 활성이 또한 당뇨병 및 췌장 β 세포에 관련됨을 나타내는 증거가 있다 [디나렐로, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985)에서는 IL-1에 기인하는 생물 활성을 개설]
과도하거나 조절되지 않은 TNF 생산은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 이상 상태; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증(silicosis), 폐 유육종증(sarcoisosis), 골흡수 질병, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 질환에 종속되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 종속되는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염 또는 발열(pyresis)을 포함하는 수많은 질병을 매개하거나 악화시키는 것에 관련된다.
인터루킨-8 (IL-8)은 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함하는 몇몇 유형의 세포에서 생산된 주화성 인자이다. 내피 세포에서의 생산은 IL-1, TNF 또는 지질다당류 (LPS)에 의해 유발된다. IL-8은 생체외에서 수많은 기능을 자극한다. IL-8은 호중구, T-림프구 및 호염기구에 대해 화학유인성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, IL-8은 정상 사람 및 아토피성 환자에서 모두 호염기구로부터 히스타민 방출을 유발시킬 뿐만 아니라, 호중구로부터 라이소좀 효소 방출과 호흡 폭발을 유발시킨다. IL-8은 또한 드 노보(de novo) 단백질 합성 없이 호중구 상의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 유착을 증가시킬 수 있다. 많은 질병이 호중구의 대량 침윤을 특징으로 한다. IL-8의 생산 증가 (염증 부위로 호중구 주화성의 원인)와 관련된 이상 상태에 IL-8의 생산을 억제하는 화합물이 유익할 것이다.
IL-1 및 TNF는 수많은 세포와 조직에 영향을 끼치고, 이들 시토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구 유도 시토킨은 수많은 질병 상태와 이상 상태의 중요하고 필수적인 염증 매개체이다. 이들 시토킨을 억제하는 것은 상기 질병 상태의 대다수를 제어하고, 감소시키고 완화시키는데 유익하다.
상기에 언급된 IL-1, TNF 및 IL-8 이외에도 몇몇 추가의 전염증성 단백질 (즉, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신)의 합성 및(또는) 활성에 필요한 CSBP-p38을 통한 신호 형질도입의 억제가 면역계의 과도하고 파괴적인 활성을 조절하기 위한 매우 효과적인 메카니즘으로 기대된다. 이러한 가능성은 CSBP/p38 키나아제 억제제에 대해서 기재된 효능있고 다양한 항염증 활성에 의하여 입증된다 [배저 (Badger) 등, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); 그리스월드 (Griswold) 등, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
본 분야에서 시토킨 억제성 항염증제인 화합물, 즉, CSBP/p38/RK 키나아제를 억제할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 유효량을 시토킨의 억제 및 시토킨 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 시토킨의 억제 및 시토킨 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-1의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-8의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 TNF의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 TNF의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 고리가 Y-Ra및, 임의로는 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유한 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리, N(R10)C(O)Rb또는 NHRa로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 독립적인 치환체로 치환된, 4-피리딜, 피리미디닐, 4-피리다지닐, 1,2,4-트리아진-5-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸린-4-일 고리이고,
Y는 산소 또는 황이고,
R4는 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴이고, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환의 경우 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16또는 (CR10R20)vNR10R20이고, 다른 위치의 치환의 경우 치환체는 할로겐, 시아노, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, (CR10R20)m"NR10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3또는 (CR10R20)m"NR13R14이고,
Z는 산소 또는 황이고,
n은 1 내지 10의 정수이고,
m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고,
m'는 1 또는 2의 정수이고,
m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이고,
v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고,
R2는 -C(H)(A)(R22)이고,
A는 임의로 치환된 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, 치환된 C1-10알킬이고,
R22는 임의로 치환된 C1-10알킬이고,
Ra는 각각의 잔기들이 임의로 치환될 수 있는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴 C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-6알킬이고,
Rb는 수소, 또는 각각의 잔기들이 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬이고,
R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고,
R5는 잔기 SR5가 SNR7R17이고 SOR5가 SOH인 경우를 제외하고는, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고,
R6은 수소, 제약상 허용되는 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10알카노일이고,
R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18또는 (CR10R20)nNR13R14이고, 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고,
R9는 수소, C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고,
R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고, 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,
R12는 수소 또는 R16이고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고,
R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고,
R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이다.
본 발명은 신규한 군의 이미다졸 화합물, 그의 제조 방법, 그의 CSBP/p38 매개 질병의 치료 용도, 및 상기 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I에서, 적합한 R1잔기는 4-피리딜, 피리미디닐, 4-피리다지닐, 1,2,4-트리아진-5-일, 4-퀴놀릴, 6-이소퀴놀리닐 또는 4-퀴나졸리닐 고리이고, 이중에서 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-퀴놀릴 고리가 바람직하다. 보다 바람직하게는 4-피리미디닐 또는 4-피리딜 잔기이고, 4-피리미디닐 고리가 가장 바람직하다.
R1잔기는 Y-Ra기 (Y는 산소 또는 황이다)로 치환되고, Ra는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-6알킬이고, Ra잔기는 각각 하기에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Ra가 아릴일 경우, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다. Ra가 아릴알킬일 경우, 바람직하게는 벤질 또는 나프틸메틸이다. Ra가 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 잔기일 경우, 헤테로시클릭 부분은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피란술피닐, 테트라히드로티오-피란술포닐, 피롤린디닐, 인돌 또는 피페로닐 고리이다. 본 명세서의 헤테로시클릭 고리는 트립타민 고리 등의 불포화 고리를 함유할 수 있다는 것을 유념한다.
Ra가 하기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴 고리일 때, 이는 바람직하게는 피리딘 또는 테트라졸 고리이다.
Ra아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리는 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 독립적으로 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸 등의 C1-4알킬; CF3등의 할로치환된 알킬; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-4알킬; 메톡시 또는 에톡시 등의 (CR10R20)qC1-4알콕시; (CR10R20)qS(O)m알킬 및; (CR10R20)qS(O)m아릴 (여기서, m은 0, 1 또는 2이다); C(O)C1-4알킬 또는 C(O)OH 잔기 등의 (CR10R20)qC(O)OR11; (CR10R20)qC(O)R11; (CR10R20)qOC(O)Rc; O-(CH2)s-O; (CR10R20)qNR13R14; (CR10R20)qN(R10)C(O)Rb; (CR10R20)qC(O)NR13R14; (CR10R20)qC(O)NR10Rc; (CR10R20)qS(O)2NR13R14; (CR10R20)qS(O)2NR10Rc; (CR10R20)qN(R10)S(O)2Rc; 임의로 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리, 시아노, 니트로; 페닐 등의 아릴; 벤질 또는 펜에틸 등의 임의로 치환된 아릴알킬; 페녹시 등의 아릴옥시; 또는 벤질옥시 등의 아릴알킬옥시이고, 여기서 아릴, 알킬알킬, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시 함유 잔기는 이들 자신이 1회 내지 2회 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C1-10알콕시, S(O)m 알킬, 아미노, NR7R17기, C1-4알킬 또는 할로치환된 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, s는 1, 2, 또는 3의 정수이다. 바람직하게는 s는 2로 1,3-디옥시에틸렌 잔기 또는 케탈 관능기를 제공한다.
적합하게는, q는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
적합하게는, Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 잔기이고, 이들 잔기는 모두 하기에 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Rc는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 잔기이고, 이들 잔기는 모두 하기에 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는 Ra기는 벤질, 할로치환된 벤질, 나프틸메틸, 페닐, 할로치환된 페닐, 아미노카르보닐페닐, 알킬페닐, 시아노페닐, 알킬티오페닐, 히드록시페닐, 알콕시페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 페닐페닐, 메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메틸술포닐페닐, 테트라졸, 메틸테트라졸릴, 모르폴리노프로필, 피페로닐, 피페리딘-4-일, 1-메틸 피페리딘 등의 알킬 치환된 피페리딘, 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
벤질 또는 페닐 고리의 바람직한 고리 치환은 4-위치에서이다. 페닐 또는 페닐 알킬기에서의 바람직한 치환체는 플루오로 또는 클로로, 또는 메틸 등의 할로겐, 할로치환된 알킬 또는 알킬기이다.
R1기는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rb, NHRa또는 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다.
임의의 Ra추가 치환체가 N(R10)C(O)Rb일 때, Rb는 바람직하게는 C1-6알킬이고, 바람직하게는 R10이 수소이다. Rb잔기, 구체적으로는 C1-6알킬기가 바람직하게는 1 내지 3회, 바람직하게는 불소 등의 할로겐으로 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸에서와 같이 임의로 치환될 수 있는 것도 인정된다.
4-피리딜 유도체에서 YRa잔기에 대한 바람직한 고리 치환체는 2-위치에서이고, 4-피리딜 유도체에서의 바람직한 고리 치환도 2-위치에서이다.
적합하게는, R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴이고, 이들은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는 R4는 페닐 또는 나프틸 고리이다. R4가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 잔기일 때, 이에 적합한 치환체는 할로겐, SR5, SOR5, OR12, CF3또는 (CR10R20)vNR10R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, 이들 고리 상의 다른 위치의 치환에 있어서 바람직한 치환체는 할로겐, S(O)mR3, OR3, CF3, (CR10R20)m"NR13R14, NR10C(Z)R3및 -NR10S(O)m'R8이다.
페닐 및 나프틸-1-일의 4-위치에 있어서 및 나프틸-2-일의 5-위치에 있어서 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 SR5및 SOR5(여기서, R5는 바람직하게는 C1-2알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다)이며, 이들 중 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다.
페닐 및 나프틸-1-일 고리의 3-위치에 있어서 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR3, 특히 C1-4알콕시; CF3, 아미노 등의 NR10R20; NR10C(Z)R3,특히 NHCO(C1-10알킬); NR10S(O)m'R8, 특히 -NHSO2(C1-10알킬); 및 SR3및 SOR3(여기서, R3은 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다)을 포함한다. 페닐 고리가 이치환될 경우, 바람직하게는 2개의 독립적인 할로겐 잔기, 예를 들면, 플루오로 및 클로로이고, 바람직하게는 디-클로로이며, 보다 바람직하게는 3,4-위치에서이다. 또한, OR3및 ZC(Z)R3잔기 모두의 3-위치에 있어서, R3이 또한 수소를 포함할 수 있는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R4잔기는 비치환 또는 치환된 페닐 잔기이다. 보다 바람직하게는, R4는 페닐이거나, 4-위치에서 플루오로로 치환되고(거나) 3-위치에서 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 R4는 3,4-위치에서 독립적으로 클로로 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 클로로로 이치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 R4는 4-플루오로페닐이다.
Z는 산소 또는 황이고, 산소가 바람직하다.
적합하게는, R3은 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이다.
적합하게는, R5는 잔기 SR5가 SNR7R17이고 SOR5가 SOH인 경우를 제외하고는, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이다.
적합하게는, R6는 수소, 제약상 허용되는 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10알카노일이다.
적합하게는, R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나, R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는, R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R9는 수소, C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이다.
적합하게는, R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택된다.
적합하게는, R11는 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R12는 수소 또는 R16이고, R16은 적합하게는 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이다.
적합하게는, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는, R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이다.
적합하게는, R18는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이다.
적합하게는, v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이다.
적합하게는, m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이다.
적합하게는, m'는 1 또는 2의 정수이다.
적합하게는, m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이다.
적합하게는, n은 1 내지 10의 정수이다.
R2는 치환된 알킬 유도체이다. 이 쇄에서 첫번째 메틸렌 탄소는 3차 탄소이고 이것이 1개의 수소 잔기를 함유하는 것으로 인정된다. 메틸렌기는 2개의 추가 치환체, R22잔기 및 A 잔기, 즉 C(H)(A)(R22)를 가질 것이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 C(AA1)(A) 잔기이지만 (여기서, AA1은 R22잔기이다), 본 명세서에서 더 기재된 바와 같이 구체적으로는 아미노산의 측쇄 잔기 (R)이다.
적합하게는, A는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이거나 A는 치환된 C1-10알킬 잔기이다.
A가 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리인 경우, 고리는 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 C1-10알킬, 할로겐, CF3등의 할로 치환된 C1-10알킬, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR13R14, 특히 아미노 또는 모노 또는 디-C1-4알킬아미노, (CR10R20)tS(O)mR18(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), SH, NR10C(Z)R3(NHCO(C1-10알킬) 등), 또는 NR10S(O)mR8(NHSO2(C1-10알킬) 등)으로 독립적으로 치환될 수 있다.
적합하게는, t는 0, 또는 1 내지 4의 정수이다.
A가 임의로 치환된 시클로알킬인 경우, 이는 R22치환에서 하기에 정의된다.
A가 임의로 치환된 헤테로시클릴인 경우, 고리는 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 고리이다.
A가 임의로 치환된 아릴 잔기인 경우, 이는 바람직하게는 페닐 고리이다.
A가 임의로 치환된 헤테로아릴 고리인 경우, 헤테로아릴이란 용어는 하기 정의 부분에 정의된다.
A가 치환된 C1-10알킬 잔기인 경우, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 쇄가 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐; CF3등의 할로 치환된 C1-10알킬; C3-7시클로알킬; 메톡시 또는 에톡시 등의 C1-10알콕시; OCF2CF2H 등의 할로 치환된 C1-10알콕시; OR11; S(O)mR18(여기서, m은 0, 1 또는 2이다); NR13R14; C(Z)NR13R14; S(O)m'NR13R14; NR23C(Z)R11; NHS(O)2R18; C(Z)R11; OC(Z)R11; C(Z)OR11; C(Z)NR11OR9; N(OR6)C(Z)NR13R14; N(OR6)C(Z)R11; C(=NOR6)R11; NR23C(=NR19)NR13R14; OC(Z)NR13R14; NR23C(Z)NR13R14; 또는 NR23C(Z)OR10으로 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, A는 C3-7시클로알킬, 또는 C1-10알킬, 보다 바람직하게는 C1-2알킬, 즉 메틸렌 또는 에틸렌 잔기, 보다 바람직하게는 상기 언급된 기들 중 하나로 치환된 메틸렌 잔기이다.
바람직하게는, A가 알킬 유도체인 경우, OR11(R11은 바람직하게는 수소, 아릴 또는 아릴알킬이다), NR13R14, OC(Z)R11, 또는 C(Z)OR11에 의하여 치환된다.
보다 바람직하게는, A는 OR11에 의하여 치환된다 (R11은 수소이다).
적합하게는, R22는 독립적으로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 불소, 염소 브롬 또는 요오드 등의 할로겐; OCF2CF2H 등의 할로 치환된 C1-10알콕시; S(O)mR18; NR13R14; C(Z)NR13R14; S(O)m'NR13R14; NR23C(Z)R11; NHS(O)2R18; C(Z)R11; OC(Z)R11; C(Z)OR11; C(Z)NR11OR9; N(OR6)C(Z)NR13R14; N(OR6)C(Z)R11; C(=NOR6)R11; NR23C(=NR19)NR13R14; OC(Z)NR13R14; NR23C(Z)NR13R14; NR23C(Z)OR10; 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 페닐 등의 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-10알킬 쇄이다.
첫번째 연결기로 탄소를 함유하는 이들 R22치환기, 즉 C(Z)OR11, C(Z)NR11OR9, C(Z)R11, C(Z)NR13R14, C(=NOR6)R11가 알킬쇄에서 단독 탄소일 수 있다는 것이 주목된다. 그러므로, R22는 예를 들면, 카르복시, 알데히드, 아미드 뿐만 아니라 카르바모일메틸, 또는 아세트아미도메틸 등의 메틸렌 단위 이외의 치환체일 수 있다. 다시 말하면, R22는 상기에 명시된 임의로 치환된 알킬기일 수 있거나 R22는 C(Z)OR11, C(Z)NR11OR9, C(Z)R11, C(Z)NR13R14, 또는 C(=NOR6)R11일 수 있다.
바람직하게는 R22는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 등의 C1-3알킬렌과 같은 C1-6비치환되거나 치환된 알킬기, 또는 상기에 언급된 잔기 중 하나에 의하여 치환된 메틸렌 또는 에틸렌 잔기이거나, 상기에 언급된 바와 같이 탄소를 함유하는 치환기는 카르복시, C(O)OR11, C(O)NR13R14등의 알킬쇄의 첫번째 메틸렌 단위에 대한 치환체일 수 있거나, R22는 벤질 또는 펜에틸 등의 임의로 치환된 아릴기이다.
바람직하게는 R22는 C1-6비치환되거나 치환된 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌 잔기 등의 C1-2알킬렌 쇄이고, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
바람직하게는 R22알킬쇄는 OR11(R11은 바람직하게는 수소, 아릴 또는 아릴알킬이다), S(O)mR18(여기서, m은 0임이고, R18은 C1-6알킬이다) 또는 임의로 치환된 아릴, 즉 벤질 또는 펜에틸 잔기에 의하여 치환된다.
보다 바람직하게는, R22는 메틸, 페닐, 벤질, CH2OH 또는 CH2-O-아릴이다.
바람직하게는, A 및 R22의 하나 또는 둘 다는 C1-6알킬 OR11(R11은 수소, 즉 CH2CH2OH이다)에서와 같이 히드록시 잔기를 함유한다.
적합하게는, AA1이 아미노산의 (R) 측쇄 잔기인 경우, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-6알킬기이다. 이는 구조식 R-C(H)(COOH)(NH2)의 코어 아미노산에서 떠러진 R기를 의미한다. R 잔기는 예를 들면 알라닌에 대해서는 CH3, 발린에 대해서는 (CH3)2CH-, 류신에 대해서는 (CH3)2CH-CH2-, 페닐알라닌에 대해서는 페닐-CH2-, 메티오닌에 대해서는 CH3-S-CH2-CH2- 등이다. 모든 일반적으로 인정된 1급 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스카라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리진, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 히드록시리진, 메틸히스티딘, 및 b-알라닌, g-아미노부티르산, 호모시스테인, 호모세린, 시트룰린, 오르니틴, 카나바닌, 젠콜산, 및 b-시아노알라닌 등의 단백질에서 발견되지 않는 다른 자연 발생 아미노산, 또는 다른 자연 발생 비 포유류 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는 AA1은 페닐알라닌 또는 알라닌의 잔기이다.
R22가 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기인 경우, 고리는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐기가 바람직하다. 헤테로시클릭 고리가 임의로 치환될 경우, 치환체는 피페리디닐기 또는 피롤 고리에서와 같이 유리 질소에 직접 부착되거나 고리 자체 상에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 고리는 피페리딘 또는 피롤, 보다 바람직하게는 피페리딘이다.
R22헤테로시클릴 고리는 독립적으로 할로겐; C1-4알킬; 아릴, 예를 들면 페닐; 아릴알킬, 예를 들면 벤질(여기서 아릴 또는 아릴 알킬 잔기 자체는 (하기 정의 부분에서와 같이) 임의로 치환될 수 있다); C(O)OR1, 예를 들면 C(O)C1-4알킬 또는 C(O)OH 잔기; C(O)H; C(O)C1-4알킬; 히드록시 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; S(O)mC1-4알킬 (여기서 m은 0, 1 또는 2이다), NR10R20(여기서, R10및 R20은독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)로 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 고리가 피페리딘인 경우, 치환체는 가용 질소, 즉 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘 상에 직접 부착된다. 고리가 알킬기로 치환되고, 고리가 4 위치에서 부착되는 경우, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘과 같이 2 또는 6 위치, 또는 두 위치 모두에서 치환되는 것이 바람직하다. 유사하게, 고리가 피롤인 경우에는, 치환체는 모두 가용 질소 상에 직접 부착된다.
R22가 임의로 치환된 아릴인 경우, 이는 바람직하게는 페닐이거나, R이 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 (하기 정의 부분에서 정의된 바와 같이)인 경우, 고리는 독립적으로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 C1-10알킬; 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로; (CR10R20)tOR11; (CR10R20)tNR13R14, 특히 아미노 또는 모노 또는 디-C1-4알킬아미노, (CR10R20)tS(O)mR18(여기서, m은 0, 1 또는 2이다), SH, OR11; NR10C(Z)R3(NHCO(C1-10알킬) 등); 또는 NR10S(O)mR8(NHSO2(C1-10알킬) 등)으로 임의로 치환될 수 있다.
A 또는 R22가 (임의로) 치환된 C3-7시클로알킬기인 경우, 이는 바람직하게는 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 독립적으로 불소 또는 염소 등의 할로겐; (CR10R20)tOR11, S(O)mR18; 시아노, (CR10R20)tNR13R14, 특히 아미노 또는 모노 또는 디-C1-4알킬아미노; NR10C(O)X1(여기서, X1은 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이다); 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸 등의 C1-10알킬; 임의로 치환된 알킬 (여기서, 치환체는 할로겐 (CF3)이다), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노 NR13R14, 또는 S(O)mR8이다); 에틸렌 또는 프로필렌 등의 임의로 치환된 알킬렌; 에틴 등의 임의로 치환된 알킨; C(O)OR11; Re기; C(O)H; =O; =N(H)-OH (또는 질소 또는 옥심 잔기 상의 그의 치환된 알킬 또는 아릴 유도체); 또는 N(ORd)-C(O)-Rf로 임의로 치환될 수 있는 C3또는 C6고리, 보다 바람직하게는 C3고리이다.
적합하게는 Rd는 수소, 제약상 허용되는 양이온, 아로일 또는 C1-10알카노일기이다.
적합하게는 Re는 화학식 -O-(CH2)s-O- (여기서, s는 1 내지 3, 바람직하게는 2이다)의 1,3-디옥시알킬렌기로 1,3-디옥시에틸렌 잔기, 또는 케탈 관능기를 얻는다.
적합하게는 Rf는 NR21R24; 알킬 C1-6; 할로 치환된 알킬 C1-6; 히드록시 치환된 알킬 C1-6; 알케닐 C2-6; 할로겐, 알킬 C1-6, 할로 치환된 알킬 C1-6, 히드록시 또는 알콕시 C1-6로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
적합하게는 R21은 수소, 또는 알킬 C1-6이다.
적합하게는 R24는 수소, 알킬 C1-6, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 할로겐 또는 히드록시로 치환된 알킬, 또는 할로, 시아노, 알킬 C1-6, 알콕시 C1-6, 할로치환된 알킬 C1-6, S(O)m알킬 C1-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 치환된 페닐이거나, R21및 R24는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있는 5 내지 7원인 고리를 형성한다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는 Rf는 NR21R24, 보다 바람직하게는 R21및 R24는 모두 수소이다.
임의의 A 또는 R22치환체가 NR13R14인 경우, 일부 경우에서는 적합한 변수일 수도 있는 상기에 언급된 헤테로시클릭 잔기로 동일한 잔기를 제공할 수 있는 것으로 인정된다. 바람직하게는 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 벤질이다.
임의의 A 또는 R22치환체가 C(Z)OR11인 경우, R11은 적합하게는 수소, C1-4알킬, 특히 메틸이다.
임의의 A 또는 R22치환체가 S(O)mOR18인 경우, R18은 바람직하게는 아릴, 특히 페닐, 또는 C1-10알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
임의의 A 또는 R22치환체가 OR11인 경우, R11은 바람직하게는 수소, 아릴, 특히 페닐, 또는 C1-4알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
임의의 A 또는 R22치환체가 NHS(O)2R18인 경우, R18은 적합하게는 알킬, 특히 메틸이다.
화학식 I의 바람직한 하위 종류로, R1은 2-페녹시-4-피리딜 또는 2-페녹시-4-피리미디닐이다. R4는 페닐 또는 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, -S(O)m알킬, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고, R22는 메틸, 에틸, 메탄올, 또는 CH2-O-페닐이거나, 다른 방법으로는 R2기는 1-히드록시-3-페닐프로프-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 1,3-디히드록시프로프-2-일, 또는 1-히드록시-2-페닐에트-2-일이다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; C1-10알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시; 할로 치환된 C1-10알콕시; S(O)m알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2이다), 예를 들면, 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노 또는 모노- 및 디-치환된 C1-10알킬 등의 NR7R17기 (여기서, R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께 고리화하여 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있다); C1-10알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면, CF2CF2H 또는 CF3; 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 벤질 또는 펜에틸 (여기서, 상기 아릴 잔기는 또한 예를 들면, NR7R17에서와 같이 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m알킬; 아미노, 모노- 및 디-치환된 C1-4알킬 아미노로 1 내지 2회 치환될 수 있다); C1-4알킬 또는 CF3등의 기를 의미한다.
제약상 허용되는 적합한 염은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 주석산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기산 및 유기산의 염기염을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 예를 들면, 치환체기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 양이온은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐: 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "C1-10알킬" 또는 "알킬" - 쇄 길이를 달리 제한하지 않는다면, 둘 모두 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 항상 2-10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 사슬 길이를 이에 제한하지 않는다면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" (그 자체로 또는 임의의 조합으로, 예를 들면, "헤테로아릴옥시", 또는 "헤테로아릴 알킬"로)은 5 내지 10원의 방향족 고리 시스템, 여기서 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클릭" (그 자체로 또는 임의의 조합으로, 예를 들면, "헤테로시클릴알킬"로)은 포화 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 10원의 고리 시스템, 여기서 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시하지 않는 한 또한 본원에 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된 상기 정의한 바와 같은 C1-4알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "술피닐"은 상응하는 술파이드의 옥사이드 S(O)를 나타내고, 용어 "티오"는 술파이드를 나타내고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아로일"은 C(O)Ar이고 (여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 알킬 유도체이다), 이들 기는 벤질 및 펜에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일"은 C(O)C1-10알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다)을 의미한다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I의 예시적인 화합물은
1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1-히드록시-3-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1-히드록시-2-페닐에트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸, 및
1-(4-N-모르폴리닐-2-부트-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
이 있다.
화학식 I의 화합물은 그 일부가 하기 반응식 I 내지 XII에 예시되어 있는 합성 방법을 적용함으로써 얻을 수 있다. 본 명세서에 약술한 반응에 부합시키기 위하여, 이들 반응식에 제공된 합성법을 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시킬 매우 상이한 R1, R2및 R4기를 갖는 화학식 I의 화합물 제조에 적용할 수 있다. 상기의 경우, 이어서, 상기한 경우, 후속적으로 탈보호시켜, 일반적으로 개시한 특성의 화합물을 얻는다. 반응식은 Y가 산소인 화학식 I의 화합물을 나타내며, 당업자는 본원의 실시예에서 유사한 반응 방법을 사용하여 Y가 황인 화학식 I의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
일단 이미다졸 핵이 형성되면, 당업계에 공지된 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용하여 화학식 I의 다른 화합물 예를 들면, 촉매 금속 시안화물, 예를 들면, NaCN을 사용하거나 사용하지 않고 가열함으로써 CH3OH 중 HNR13R14및 -CO2CH3으로부터 -C(O)NR13R14로; 피리딘 중 ClC(O)R3을 사용하여 -OH로부터 -OC(O)R3을; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(S)NR13R14를; 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR6C(O)OR6을; 이소시아네이트, 예를 들면, NH=C=O 또는 R10N=C=O로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10C(O)NR13R14를; 피리딘 중 Cl-C(O)R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(O)R8을; 알코올 중에서 가열함으로써 H3NR3+OAc-를 사용하여 -C(NR13R14)SR3로부터 -C(=NR10)NR13R14를; 불활성 용매, 예를 들면, 아세톤 중 R6-I를 사용하여 -C(S)NR13R14로부터 -C(NR13R14)SR3을; HNR13R14를 사용하여 C(S)NH2로부터 C(S)NR13R14(여기서, R13및 R14는수소가 아님)를; 무수 알코올 중에서 가열함으로써 NH2CN을 사용하여 -C(=NR13R14)-SR3으로부터, 별법으로 EtOH 중 BrCN 및 NaOEt로 처리하여 -C(=NH)-NR13R14로부터 -C(=NCN)-NR13R14를; (R8S)2C=NCN으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(=NCN)SR8을; 피리딘 중에서 가열함으로써 ClSO2R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10SO2R3을; 로웨슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]으로 처리하여 -NR10C(O)R8로부터 -NR10C(S)R3을; 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR10SO2CF3을 (여기서, R3, R6, R10, R13및 R14는 본 명세서에서 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 제조할 수 있다. .
R1, R2및 R4기의 전구체는 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용함으로써 변환될 수 있는 다른 R1, R2 및 R4기일 수 있다. 예를 들면, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 I의 화합물을 적합한 아지드 염과 반응시킴으로써 상응하는 C1-10알킬N3유도체로 전환시킬 수 있고, 이후, 원하는 경우 상응하는 C1-10알킬NH2화합물로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 R18S(O)2X (여기서, X는 할로(예를 들면, 클로로)이다)와 반응시켜 상응하는 C1-10알킬NHS(O)2R18화합물을 얻을 수 있다.
다른 방법으로, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 I의 화합물은 아민 R13R14NH와 반응하여 상응하는 C1-10 알킬NR13R14화합물을 얻을 수 있거나, R18SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C1-10알킬SR18화합물을 얻을 수 있다.
반응식 I을 참조하여, 화학식 I의 화합물은 적합하게 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 (여기서, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, R1, R2및 R4기의 전구체이며, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다), 필요한 경우 R1, R2및 R4의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시킴으로써 제조한다. R1CHO와 반응하여 화학식 III의 이민을 형성하는 R2NH2에서, R2부분은 반응성 작용기, 예를 들면, 1급 또는 2급 아민, 알코올, 티올 화합물을 포함할 경우 적합한 보호기를 필요로 할 수 있다. 적합한 보호기는 본원에 참고로 인용한 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 그린 (Greene T W), Wiley-Interscience, New York, 1981]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, R2가 치환기로서 피페리딘 고리와 같은 헤테로시클릭 고리를 포함할 때, 질소는 t-Boc, CO2R18또는 치환된 아릴알킬 부분와 같은 기로 보호된다.
적합하게는, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3, t-buNH2, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 또는 구아니딘 염기, 예를 들면, 1,5,7-트리아자-비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD)의 존재하에 메틸렌 클로라이드, DMF, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 주변 온도에서, 또는 냉각시키거나(예를 들면, -50℃ 내지 10℃) 가열하여 수행한다. 화학식 II의 중간체는 매우 안정하고, 장기간 저장할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, p는 2이다. PCT는 본원에서 상전이 촉매의 용도로서 정의된다.
화학식 II의 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
상기 식에서, p는 0이거나 2이고, R4는 화학식 I에서 정의한 것과 같고, Ar은 본원에서 정의된 것과 같이 임의로 치환된 아릴이다. 적합하게는 Ar은 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의하여 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Ar은 페닐 또는 토실 유도체와 같은 4-메틸페닐이다.
p=2일때, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응(반응식 I)은 p=0일 때 보다 일정하게 더 높은 수율로 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 II의 화합물(p=2)의 반응은 환경적으로 경제적으로 더 선호된다. 본 명세서에서 더욱 설명하는 바와 같이 상업적으로 선호되는 합성법(p=2)을 이용할 때 보다, p=0일 때, 사용된 바람직한 용매는 대규모 프로세싱에 대해 환경적으로 덜 선호되는 메틸렌 클로라이드이며, 바람직한 염기인 TBD는 또한 고가이며, 약간의 부산물과 불순물을 생산한다.
전술한 바와 같이, 반응식 I에서는 치환된 아릴 티오메틸이소시아나이드(p=0일 때)의 음이온을 이민에 1,3-이극성 시클로첨가시키는 반응을 이용한다. 더 구체적으로, 상기 반응에는 탈양성자 단계에서 사용하기 위해 아민 염기와 같은 강한 염기가 필요하다. t-부톡시드, Li+ 또는 Na+ 또는 K+ 헥사메틸디실라지드를 또한 사용할 수 있지만, 상업적으로 입수가능한 TBD가 바람직하다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이지만, 다른 할로겐화 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 사염화탄소; 에테르, 예를 들면, THF, DME, DMF, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르; 뿐만 아니라 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 피리미딘인 R1기를 포함하는 반응에 대해, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 23℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃, 가장 바람직하게는 약 4℃에서 일어날 수 있다. R1이 피리딘인 화합물에 대해, 예를 들면, 온도를 약 -50℃로 낮추거나 용매를 THF로 변화시키는 것과 같이, 온도 및 용매의 반응 조건을 모두 변화시킬 필요가 있을 수 있음이 인정된다.
추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체를 (i) T1이 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 헤테로아릴 고리 R1H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 헤테로아릴 고리 R1을 이미다졸 핵의 위치 5에; (ii) T4가 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 아릴 고리 R4H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 아릴 고리 R4를 이미다졸 핵의 위치 4에 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, T1은 수소이고 T4는 R4이거나, 다른 방법으로, T1은 R1이고 T4는 H이다 (여기서, R1, R2및 R4는 상기 정의한 바와 같다).
상기 아릴/헤테로아릴 결합 반응은 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 등가물을 적합한 촉매의 존재하에 제2 성분의 반응성 유도체와 결합시킨다. 음이온 등가물은 화학식 IX의 이미다졸 (이 경우, 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공한다) 또는 아릴/헤테로아릴 화합물 (이 경우, 이미다졸이 반응성 유도체를 제공한다) 모두로부터 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물 또는 아릴/헤테로아릴 고리의 적합한 유도체는 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기마그네슘, 유기아연, 유기주석 및 붕소산 유도체를 포함하고, 적합한 반응 유도체는 브로모, 요오도, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 적합한 절차는 본원에 참고로 인용한 제WO91/19497호에 기재되어 있다.
화학식 IX의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체를 문헌[쿠마다(Kumada) 등, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)]의 절차에 따라, 고리 결합 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 할로겐, 플루오로술포네이트 또는 트리플레이트 유도체와 반응시킬 수 있다. 그러한 적합한 촉매는 임의로 염화리튬 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]을 포함한다. 또한, 니켈 (II) 촉매, 예를 들면, Ni(II)Cl2(1,2-비페닐포스피노)에탄을 또한 문헌[프리젠(Pridgen) 등, J. Org. Chem. 1982, 47, 4319]의 절차에 따라, 아릴 고리를 결합시키기위해 사용할 수 있다. 적합한 반응 용매는 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 4-피리딜일 때, 적합한 유도체는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘, 및 4-히드록시 피리딘의 플루오로술포네이트 및 트리플레이트 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아릴 고리가 페닐일 때 적합한 유도체는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 및 바람직하게는 요오도-유도체를 포함한다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물로 처리하여, 각각 탈양성자 또는 트란스메탈화에 의해 상응하는 리튬 시약을 얻음으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드로 처리하여 상응하는 유기금속 시약을 얻을 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 트리알킬주석 유도체는 문헌[스틸레(Stille), J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478], 미국 특허 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 의해, 팔라듐 (0) 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 결합 촉매의 존재하에, 바람직하게 10% 헥사메틸포스포르아미드를 포함하는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 화합물의 브롬화물, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 또는 바람직하게는 요오드화물 유도체로 처리하거나, 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 염화리튬의 존재하에 팔라듐 (II) 촉매를 사용함으로써 처리할 수 있다. 트리알킬 주석 유도체는 편리하게 에테르 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 상응하는 화학식 IX의 화합물을 s-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 리튬화제로 메탈화시키거나, 상응하는 화학식 IX의 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리한 후, 각각의 경우 트리알킬주석 할라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 IX의 화합물의 브로모-유도체를 상기 설명한 바와 유사한 조건 하에 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬 주석 화합물로 처리할 수 있다.
붕소산 유도체를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면, 브로모, 요오도, 트리플레이트 및 플루오로술포네이트 유도체를, 환류 조건하에서 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 또는 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로아릴- 또는 아릴-붕소산과 반응시킬 수 있다 (문헌[피셔(Fisher) 및 하비니가(Haviniga), Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965], 문헌[스니에쿠스 (Snieckus, V.), Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988] 및 문헌[테라쉬미아 (Terashimia, M.), Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985] 참조). 비수성 조건, 예를 들면, 약 100℃의 온도에서 Pd(II) 촉매의 존재하에 DMF와 같은 용매도 또한 사용할 수 있다 (문헌[톰슨 (Thompson, W J) 등, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984] 참조). 적합한 붕소산 유도체는 표준 절차에 따라 마그네슘 또는 리튬 유도체를 트리알킬보레이트 에스테르, 예를 들면, 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 결합 반응에서, 화학식 IX의 화합물에 존재하는 작용기의 면에 적절한 관심을 기울여야 하는 것이 쉽게 이해될 것이다. 따라서, 일반적으로, 아미노 및 황 치환체는 산화되지 않거나 보호되어야 한다.
화학식 IX의 화합물은 이미다졸이고, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 전술한 임의의 절차에 의해 얻을 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 다른 적합하게 활성화된 케톤 R4COCH2Hal (T1이 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해) 또는 R1COCH2Hal (T4가 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해)을 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 승온에서, 필요한 경우, 염기와 같은 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R2NH-C=NH (여기서, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 적합한 α-할로-케톤의 제법은 제WO91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르는 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면, 메탄 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 강한 유기산의 에스테르를 포함한다. 아미딘은 바람직하게는 염, 적합하게는 염산염으로서 사용된 후, 상기 반응성 에스테르가 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중에 존재하고, 염이 수성 염기 용액 2몰량을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가시키는 수성상 중에 존재하는 2상 시스템을 이용함으로써, 동일 반응계 내에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있다. 적합한 아미딘은 표준 방법(예를 들면, 문헌[가리기파티 (Garigipati R), Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989]을 참조)에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제4,803,279호; 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라 화학식 IX (여기서, T1은 수소이다)의 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 반응시켜, 헤테로아릴 고리가 이미다졸 핵에 결합된, 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 얻은 다음, 이 중간체를 산화적-탈아실화 조건으로 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 II). 상기 헤테로아릴 염, 예를 들면, 피리디늄 염은, 치환된 카르보닐 할라이드 (예를 들면, 아실 할라이드, 아로일 할라이드, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르 또는 바람직하게는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면, 아세틸 브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤질 클로로포르메이트 또는 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R1H 중의 또는 헤테로아릴 화합물을 첨가한, 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중의 화학식 IX의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행되거나 보다 바람직하게는 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 전문을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재되어 있다. 적합한 산화 시스템은 환류 조건하에 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 데칼린, 데칼린과 디글림, p-사이멘, 크실렌 또는 메시틸렌 중의 황, 또는 바람직하게는 건조 공기 또는 산소 하에 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡시드를 포함한다.
하기 반응식 III에 예시된 추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 열적으로 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 환화제의 보조하에 처리함으로써 제조할 수 있다 (예를 들면, 문헌[엔겔(Engel) 및 스테글리히(Steglich), Liebigs Ann Chem, 1978, 1916] 및 문헌[스트르자이브니(Strzybny) 등, J. Org. Chem. 1963, 28, 3381]을 참조하시오). 화학식 X의 화합물은 예를 들면, 상응하는 α-케토-아민을 표준 아실화 조건하에 상응하는 무수물과 같은 활성화된 포르메이트 유도체로 아실화시킨 후, R2NH2를 사용하여 이민을 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 아미노케톤은 모 케톤으로부터 옥스아민화 및 환원에 의해 유도될 수 있고, 필수적인 케톤은 다시 아릴(헤테로아릴) 아세트산 에스테르와 R1COX 성분의 축합 반응으로부터 얻은 베타-케토에스테르를 탈카르복실화시켜 제조될 수 있다.
하기 반응식 IV에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 케톤(화학식 XI)을 사용하는 두 개(2)의 상이한 경로를 예시한다. 헤테로시클릭 케톤(화학식 XI)은 4-메틸-퀴놀린과 같은 알킬 헤테로사이클의 음이온(알킬 헤테로사이클을 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 처리함으로써 제조함)을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르 또는 동일한 산화 상태의 임의의 다른 적합하게 활성화된 유도체에 첨가함으로써 제조된다. 별법으로, 음이온을 벤즈알데히드와 축합하여 알코올을 얻은 다음, 케톤(화학식 XI)으로 산화시킬 수 있다.
추가의 과정에서, 화학식 I의 N-치환된 화합물은 하기 화학식 XII
R1CH2NR2COH
(상기 식에서, R1및 R2는 정의된 바와 같다)의 아미드의 음이온을,
(a) 하기 화학식 XIII
R4CN
(상기 식에서, R4는 정의된 바와 같다)의 니트릴; 또는
(b) 과량의 하기 화학식 XIV
R4COHal
(상기 식에서, R4는 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다)의 아실 할라이드, 예를 들면, 아실 클로라이드, 또는 상응하는 무수물로 처리하여, 비스-아실화 중간체를 얻은 다음, 이를 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아원으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 방법의 한 변법을 상기 반응식 V에 예시하였다. 1급 아민(R2NH2)을 화학식 R1CH2X의 할로메틸 헤테로사이클로 처리하여 2급 아민을 얻은 다음, 이를 표준 기법에 의해 아미드로 전환시킨다. 별법으로, 상기 아미드는 R2CH2X를 사용하여 포름아미드를 알킬화시킴으로써 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 아미드를 아미드 강염기, 예를 들면, 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화시킨 후, 과량의 아로일 클로라이드를 첨가하여, 비스-아실화 화합물을 얻은 다음, 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열함으로써 폐환시켜 화학식 I의 이미다졸 화합물을 얻는다. 별법으로, 아미드의 음이온을 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜 화학식 I의 이미다졸을 직접 제조할 수 있다.
하기 설명과 반응식은 반응식 I에서 정의된 바와 같은 방법의 추가의 예이다. 하기 반응식 VI에 도시된 다양한 피리미딘 알데히드 유도체 6, 7 및 8은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[브레데렉(Bredereck) 등, Chem. Ber. 1964, 97, 3407]의 절차를 변경하여 제조할 수 있다. 이어서, 상기 피리미딘 알데히드를 본 명세서에 더욱 설명된 바와 같은 합성법에서 중간체로 사용한다.
이민과 토실메틸 이소니트릴의 반응은 문헌[반 로인센(van Leusen) 등, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153]에 처음 보고되었다. 디메톡시에탄(DME) 중 3급 부틸 아민(tBuNH2), MeOH 중 K2CO3, 및 DME 중 NaH와 같은 조건이 보고되어 있다. 이들 조건을 각각 재시험한 결과, 낮은 수율을 얻는 것이 밝혀졌다. 아민 교환에 의해 t-부틸 이민을 제조한 후, 이소시아나이드와 반응시켜, 1-tBu 이미다졸을 제조하는 것을 포함하는 두 번째 경로를 또한 수행하였다. 이 경로는 아마도 염기로서 임의의 1급 아민을 사용하여 수행될 것이다. 바람직하지는 않지만 2급 아민을 사용할 수 있지만, 이는 또한 이소니트릴을 서서히 분해시킬 수 있다. 상기 반응은 아마도 완결되기 위해 약 3당량의 아민을 필요로 할 것이고, 대략 50%의 단리 수율을 얻는다. 보호된 2급 아민(디이소프로필아민)은 사용가능하지만, 매우 느리고 일반적으로 별로 효과적이지 않다. 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 방향족 아민을 사용하면 특정 시험 조건 하에 반응이 일어나지 않고, DBU 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 더 염기성인 유형은 느리지만, 약간의 수율을 얻었고, 따라서, 본 명세서에서 사용하기에 적합할 수 있다.
하기 반응식 VII 및 VIII에 예시된 바와 같이, 반응식 VI의 피리미딘 알데히드를 1급 아민과 축합시켜 이민을 생산할 수 있고, 이를 적합하게 단리시키거나 동일 반응계 내에서 다양한 적합한 염기와 본 명세서에서 설명한 바와 같은 용매의 존재하에, 원하는 이소니트릴과 반응시켜, 5-(4-피리미디닐)-이미다졸을 얻을 수 있다 (여기서, R2및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다).
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 바람직한 방법을 하기 반응식 VII에 나타냈다. 이민은 종종 취급하기 어려운 타르로 별도의 단계로 제조되고 단리된다. 또한 종종 흑색이 최종 제품내에 이월된다. 이민을 제조하기 위한 수율은 변하고, CH2Cl2와 같은 환경적으로 덜 허용되는 용매가 이들의 제법에 종종 사용된다.
상기 반응(p=2)에서는 반응을 진행시키기 위해 적합한 염기가 필요하다. 상기 반응은 이소니트릴을 탈양성자화하기에 충분히 강한 염기를 필요로 한다. 적합한 염기는 아민, 탄산염, 수소화물 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1급 및 2급 아민, 예를 들면, t-부틸아민, 디이소프로필 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 다른 비친핵성 염기, 예를 들면, DBU, DMAP 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 N,N-디메틸-포름아미드(DMF), MeCN, 할로겐화 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 벤젠, 톨루엔, DME 또는 EtOAc를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 DMF, DME, THF, 또는 MeCN이고, 보다 바람직하게는 DMF이다. 생성물의 단리는 일반적으로 물을 첨가하고 생성물을 순수한 화합물로서 여과함으로써 수행할 수 있다.
대규모 작업에는 편리하지 않지만, 아마도 온도를 25℃ 미만으로 낮추면서 (THF 중에서) 이소니트릴에 t-부틸아민 대신 NaH를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 또한, BuLi가 또한 -50℃에서 토실 벤질이소니트릴을 탈양성자화하기 위해 효과적인 염기인 것으로 보고되었다 [디산토(DiSanto) 등, Synth. Commun. 1995, 25, 795].
바람직한 염기에 따라 다양한 온도 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, t-BuNH2/DME, K2CO3/MeOH, DMF 중 K2CO3, 약 40℃ 이상의 온도에서, 수율은 약 20%로 떨어질 수 있지만, 0℃ 내지 25℃ 사이에서 차이가 거의 기대되지 않는다. 결론적으로, 0℃ 미만 및 80℃ 이상의 온도 범위도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 본 발명의 목적을 위해, 25℃로 서술되는 실온은 20℃ 내지 30℃로 변할 수 있는 것으로 인정된다.
하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, 이민은 바람직하게는 용매 중에서 동일 반응계 내에서 형성된다. 이러한 바람직한 합성법은 1-반응 용기 합성법으로 일어나는 과정이다. 적합하게는, 1급 아민을 하기 실시예에서 염산염과 같은 염으로서 사용할 때, 반응은 이소니트릴을 첨가하기 전에 탄산칼륨과 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 별법으로, 피페리딘 질소는 하기에서 보여지는 바와 같이, (PG)를 보호할 것이 요구될 수 있으며, 적합하게는 PG는 BOC 또는 C(O)2R이고, 식중 R은 바람직하게는 당업자에게 공지된 알킬, 아릴, 아릴알킬부분이다.
용매, 염기, 온도 등과 같은 반응 조건은 반응식 VII에 나타낸 바와 같이 단리된 이민에 대해 상기 예시하고 논의한 바와 유사하다. 당업계의 기술자는 일부 환경 하에서, 동일 반응계내 이민 형성에서 탈수 조건이 필요할 수 있거나, 산 촉매가 필요할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
하기 반응식 IX는 화학식 I의 다른 화합물의 또다른 제조방법이다. 특별한 경우, 알킬티오 부분을 메틸 술피닐 또는 술포닐 부분으로 산화시키고, 이것을 적합한 YRa부분과 반응시킨다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 반응식 X에 나타낸 바와 같이, 2-티오메틸피리미딘 아세탈의 2-티오메틸 또는 알콕시 피리미딘 알데히드로의 신규 가수분해이다. 포름산과 같은 다양한 공지 반응 조건을 사용하는 아세탈의 알데히드로의 가수분해는 알데히드의 수율이 만족스럽지 않고 13 % 미만을 얻는다. 바람직한 합성은 가열 조건하에 용매로서 AcOH (신선함), 및 농축 H2SO4, 바람직하게는 촉매량의 황산의 사용을 포함한다. 고온은 반응 혼합물을 어둡게 하기 때문에, 가열 조건은 온도 약 60 내지 85 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 80 ℃를 포함한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고 아세트산을 제거한다. 이에 대한 별법 과정은 40 ℃에서 3N HCl 중의 아세탈을 약 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고 중탄산염 중화액을 EtOAc 중으로 추출하는 것을 포함한다.
유사한 피리딘 함유 화합물뿐만 아니라 최종 화학식 I의 2-(RaY)-피리미딘-4-일 이미다졸 화합물은 세가지 방법: 1) 2-(RaY)알콕시피리미딘 이민과 이소니트릴과의 직접 반응, 2) 2-알킬티오피리미딘 유도체의 상응하는 술폭시드로의 산화, 이어서 예를 들면, HYRa의 금속염을 사용하거나, 비친핵성아민 또는 알킬리 금속 염기의 존재하, 염기조건에서 목적하는 HYRa로의 치환 3) 2-할로피리미딘 또는 피리딘 이민과 이소니트릴과의 반응, 이어서 두번째 방법에서 기술된 염기 조건하 HYRa로 치환(문헌[Adams 등, USSN 08/659,102 1996년 6월 3일 출원, 반응식 XI 참조-본원에서 참고 문헌으로 그 전부가 인용되어 있다) 중 하나로 제조할 수 있다.
이들 반응식들은 예를 들면 생성된 R2위치에서 R22=CH2OPh로 R2위치에서 (A)=메틸로, 그리고 R4에 대해서 4-플루오로 페닐로 나타내는 반면, 임의의 적절한 R2잔기 또는 R4잔기는 1차 아민 상에서 제조할 수 있는 경우 이 방식으로 가할 수 있다. 유사하게, 임의의 적절한 R4는 이소니트릴을 통하여 가할 수 있다.
반응식 I에서 화학식 II의 화합물은 반 루센 (Van Leusen) 등의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물 (반응식 I, 식 중, Ar, R4및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같다)을 탈수시켜 제조할 수 있다.
적절한 탈수제에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 또는 피리딘과 같은 유사 염기 등의 존재하에 산염화인, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 토실 클로라이드가 포함된다. 적절한 용매는 디메톡시 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 할로겐화 용매, 바람직하게는 THF이다. 반응은 반응 온도가 -10 ℃ 및 0 ℃ 사이를 유지할 경우 매우 효율적이다. 저온에서는 반응이 불완전하게 일어나고, 고온에서는 용액이 어두워지고 생성물 수율이 저하된다.
화학식 IV의 화합물 (반응식 I)은 주위 온도 또는 승온, 예를 들면 30 내지 150 ℃에서 편리하게는 환류하에 임의로 산 촉매의 존재하에, 바람직하게는 탈수 조건에서 화학식 V의 화합물 (반응식 I), R4CHO (식 중, R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다)을 ArS(O)pH 및 포름아미드와 함께 물을 제거하거나 제거하지 않고 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 트리메틸실릴클로라이드를 산 촉매 대신 사용할 수 있다. 산 촉매의 예에는 캠퍼-10-술폰산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산이 포함된다.
화학식 II의 이소니트릴 제조의 최적 방법은 하기 반응식 XI에서 설명된다.
치환된 알데히드의 토실벤질 포름아미드로의 전환은 알데히드 1 (반응식 XI)을 p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 캠퍼술폰산과 함께, 포름아미드 및 p-톨루엔-술핀산과 함께 가열하여 [약 60℃에서 약 24시간 동안의 반응 조건하에] 달성할 수 있다. 바람직하게는, 용매를 사용하지 않는다. DMF, DMSO, 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 과량의 포름아미드와 같은 용매를 사용하는 경우 반응은 수율이 불량하다 (30 % 미만). 60℃ 미만의 온도는 일반적으로 목적하는 생성물을 제조하는데 불량하며, 60℃를 초과하는 온도는 분해되는 생성물을 생성하거나, 벤질 비스-포름아미드 2 (반응식 XI)을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 비스포름아미드 중간체 2 (반응식 XI)을 p-톨루엔술핀산과 반응시켜 달성되는 토실 벤질 포름아미드 화합물의 합성이다. 이 바람직한 경로에서, 알데히드로부터의 비스포름아미드의 제조는 알데히드를 산 촉매와 함께 적절한 용매 중에서 포름아미드와 함께 가열하여 달성한다. 적절한 용매는 툴루엔, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 또는 이들의 혼합물이다. 산 촉매는 당업계에 잘 알려진 것이고, 염화수소, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 및 다른 무수 산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 약 25 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 적절하게는 약 4 내지 약 5시간 동안 행해질 수 있으며, 더 긴 반응 시간이 또한 허용될 수 있다. 높은 온도 (70℃ 초과)에서 연장된 반응 시간에서 생성물 분해 및 저수율이 관찰될 수 있다. 일반적으로, 생성물의 완전한 전환은 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 것이 필요하다.
비스포름아미드 유도체를 토실 벤질 포름아미드로 전환하는데 바람직한 조건은 비스포름아미드를 적절한 용매 중에서 산 촉매 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열하여 달성한다. 이 반응에 사용하는 용매는 톨루엔 및 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 용매와 DMF 또는 DMSO와의 추가의 혼합물을 또한 사용할 수 있지만 수율이 저하될 수 있다. 온도는 약 30 내지 약 100℃의 범위이다. 0℃ 미만의 온도 및 60℃를 초과하는 온도는 수율 및 속도가 감소하기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 범위는 약 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃이다. 최적 시간은 더 길 수도 있지만 약 4 내지 5시간이다. 바람직하게는, 사용되는 산은 톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 및 염화수소 및 다른 무수 산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 비스포름아미드를 1:1 비율의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술핀산 및 염화수소와 함께 가열한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1회 과정을 사용하여 달성되는 토실벤질 포름아미드의 합성을 위한 바람직한 합성 경로이다. 이 과정은 먼저 알데히드를 비스포름아미드 유도체로 전환시키고, 후속적으로 비스포름아미드를 툴루엔술핀산과 반응시킨다. 이 과정은 최적화된 조건을 단일의 효율적인 과정으로 합한다. 아릴 벤질포름아미드의 90 %를 초과하는 고수율을 이러한 방식으로 얻을 수 있다.
바람직한 반응 조건은 바람직한 용매, 바람직하게는 1:1의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl)와 같은 촉매를 사용한다. 생성된 물과 반응하고, 동시에 반응을 촉진하기 위한 염화수소를 생성하는 TMSCl과 같은 시약이 바람직하다. 염화수소 및 p-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 본 명세서에 사용하기 위한 3개의 적절한 반응 조건에는 1) 염화수소를 또한 제공하는 TMSCl과 같은 탈수제의 사용, 2) 적절한 탈수제 및 산 공급원의 적절한 공급원, 예를 들면 캠퍼술폰산, 염화수소 또는 톨루엔술폰산 (이에 제한되지 않는다)의 사용, 및 3) 대체 탈수 조건, 예를 들면 물의 공비적 제거 및 산 촉매 및 p-톨루엔 술핀산의 사용이 포함된다.
또한, p가 2인 화학식 II의 화합물은 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물 (반응식 I), R4CH2NC을 화학식 VII의 화합물 (반응식 I), ArSO2L1(식 중, R4및 Ar은 본 명세서에 정의된 바와 같고, L1은 할로, 예를 들면 플루오로와 같은 이탈기이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 강염기는 알킬 리튬, 예를 들면 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (반 루센 (van Leusen) 등, Tetrahedron Letters, No. 23, 2367-68 (1972)).
화학식 VI의 화합물 (반응식 I)은 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I), R4CH2NH2를 알킬 포르메이트 (예를 들면, 에틸포르메이트)와 반응시켜 중간체 아미드를 얻고, 이것을 잘 알려진 탈수제, 예를 들면 옥살릴 클로라이드, 산염화인 또는 토실 클로라이드 (이에 제한되지 않는다)와 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 반응시켜 이소니트릴로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I)은 상 전이 촉매하에 수성 디클로로메탄 중에서 클로로포름 및 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 (반응식 I)로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물 (반응식 I)은 화학식 R1CHO의 화합물을 1차 아민 R2NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 아미노 화합물 (반응식 I)은 공지되어 있거나, 표준 관능기 상호전환을 사용하여 상응하는 알콜, 옥심 또는 아미드로부터 제조할 수 있다.
반응식 I의 화학식 III의 이민을 제조하는 데 사용되는 아미노 화합물은 공지되어 있거나 표준 관능기 상호전환을 사용하여 제조될 수 있다 (반응식 XII). 이러한 아민을 제조하는 데 특히 유용하고 일반적인 방법은 쉽게 입수 가능한 아미노산으로부터 제조하는 것이고, 그렇지 않으면, 스트레커 (Strecker) 합성법 등의 표준 아미노산 합성을 사용하여 대응하는 알데히드로부터 제조될 수 있다. 구매 가능한 유리 아미노산 또는 대응하는 아미노 보호된 화합물 (CBZ, fMOC, 또는 t-BOC)은 표준 조건 하에서 카르비놀로 환원될 수 있다. 예를 들면, 카르복실산에 보란 또는 에스테르인 경우 수소화제를 환원에 사용할 수 있다. 보호된 아미노 알코올을 측쇄를 만드는 데 중간체로 사용할 수 있다. 또한, 보호기들은 반응성 관능기를 은폐시키는 데 사용할 수 있으므로 이민의 형성 및 이미다졸을 형성하는 후속적인 고리화 부가 반응을 용이하게 한다. 이의 예는 알코올의 실릴 보호기의 사용이다.
히드록실기 및 이미다졸 질소를 갖는 적합한 보호기는 당업계에서 공지되어 있으며 많은 참조 문헌(예를 들면, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981.)에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예는 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐과 같은 실릴 에테르류, 및 변하기 쉬운 결합의 알킬 사슬(CR10R20)n에 의하여 연결된 메틸과 같은 알킬에테르류를 포함한다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예는 테트라히드로피라닐을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약적 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 용매의 존재하에 적정량의 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
치료 방법
화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 단핵세포 및/또는 대식세포에 같은 포유류 세포 (이에 제한되지 않는다)에 의한 과도하거나 비조절된 시토킨 생성에 의하여 악화되거나 발병된 사람 또는 다른 포유류의 질환 상태의 예방 또는 치료용 의약품 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 전염증성 시토킨을 억제할 수 있으므로, 치료용으로 유용하다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 다른 백혈구-유도 시토킨 뿐만 아니라 광범위한 세포 및 조직 및 이들 시토킨에 영향을 미치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증성의 매개자이다. 이들 전염증성 시토킨의 억제는 다수의 이들 질병 상태를 조절, 감소 및 완화시키는데 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 시토킨 억제 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 시토킨 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)와 같은 많은 다른 이름으로 또한 불리는 COX-2와 같이 유도할 수 있는 전염증성 단백질을 억제할 수 있으므로, 치료에 유용하다. 시클로옥시게나아제(CO) 경로의 이들 전염증성 지질 매개자는 유도할 수 있는 COX-2 효소에 의하여 생성된다. 그러므로, 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산으로 부터 유도되는 이들 생성물의 원인인 COX-2의 조절은 광범위한 세포 및 조직에 영향을 끼치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증성 매개자이다. COX-1의 발현은 화학식 I의 화합물에 의하여 영향을 받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적인 억제는 COX-1의 억제와 관련된 궤양유발성향을 완화시키거나 또는 면하게 할 수 있어, 세포 보호 효과에 필수적인 프로스토글란딘을 억제한다. 따라서, 이들 전염증성 매개자의 억제는 다수의 이들 질병 상태를 조절, 감소, 완화시키는데 유용하다. 가장 두드러지게는, 이들 염증성 매개자, 특히 프로스타글란딘은 통증, 예를 들면 통증 수용자의 민감화, 또는 부종과 관련이 있다. 그러므로, 통증에 대한 상기 측면은 신경 근육통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써, 사람 또는 다른 포유류에게서 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 COX-2 합성의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 사람 또는 다른 포유류에게서 예방 치료 방법을 제공한다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 단핵세포 및(또는) 대식세포와 같은 포유류의 세포(이에 제한되지 않는다)에 의한 과도하거나 비조절된 IL-2, IL-8 또는 TNF 생성에 의하여 악화되거나 발병되는 사람 또는 다른 포유류에게서 질병 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 IL-1 생성이 질환을 악화 및(또는) 발병시키는 것과 관련이 있는 많은 질병 상태가 있다. 이에는 류머티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증, 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독소 또는 염증성 장 질환에 의하여 유발되는 염증성 반응과 같은 기타의 급성 또는 만성 염증성의 질병 상태, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 다중 경화증, 건강불량상태, 골 재흡수증, 건선 관절염, 로이터 증후군, 류머티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염이 포함된다. 최근의 증거에 따르면, IL-1 활성은 또한 당뇨병, 췌장의 β세포 및 알츠하이머 병과도 관련이 있다.
다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 TNF 생성은 류머티스성 관절염, 류머티스성 척추염, 골 관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 질병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크증, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌졸중, 뇌 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐의 유육종증, 골 재흡수증, 예를 들면 골다공증, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 타가 이식 거부반응, 인플루엔자와 같은 감염에 기인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 의한 건강불량상태, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 의한 건강불량상태, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 손상 조직의 형성, 염증성 장 질환, 크로헨 질환, 궤양성 대장염 및 발열을 포함하는 많은 질환을 매개하거나 악화시키데에 관여한다.
화학식 I의 화합물은 또한 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 생체내 TNF 생성을 유도하는 바이러스 감염의 치료에 또한 유용하다. 본 명세서에서 치료하기 위해 고려되는 바이러스는 감염 결과 TNF를 생성하는 것들, 또는 직접 또는 간접적으로 복제의 감소에 의해, 화학식 I 화합물의 TNF 억제 화합물에 의해서와 같이 억제에 민감한 것들이다. 이러한 바이러스에는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르퍼스군 바이러스(헤르페스 조스터 (Herpes Zoster) 및 헤르페스 심플렉스 (Herpes Simplex)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 TNF 억제 유효량을 사람의 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 TNF 생성의 억제를 필요로 하는 사람 이외의 포유류의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 TNF 매개 질병에는 상기한 것들, 특히 바이러스 감염과 같은 질병 상태를 포함한다. 이러한 바이러스의 예는 말의 감염성 빈혈증 바이러스, 염소의 관절 바이러스, 비스나 바이러스 또는 메디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염증, 또는 고양이과의 면역 결핍 바이러스(FIV), 소의 면역결핍 바이러스 또는 개의 면역결핍 바이러스와 같은 (이에 제한되지 않는다) 레트로바이러스, 또는 그밖의 레트로바이러스 감염증이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 과도한 시토킨 생성에 의해, 예를 들면 각각, IL-1 또는 TNF에 의해 매개되거나 악화되는 국부 질병 상태, 예를 들면 관절염증, 습진, 접촉성 건선 및 태양광 화상에 탄것과 같은 그밖의 염증성 피부병, 결막염을 포함하는 염증성 눈병, 발열, 통증 및 염증과 관련된 그 밖의 질환의 예방 및 치료에 국부적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8(인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 나타나고 있다. 따라서, 또다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 IL-8 생성이 질병을 악화 및(또는) 발병시키는 것과 관련된 많은 질병 상태가 있다. 이들 질병은 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심신 재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염과 같은 거대한 호중구 침윤에 의해 특징지워진다. 이들 모든 질병은 염증 부위로의 호중구의 화학 주성에 원인이 있는 증가된 IL-8 생성과 관련이 있다. 다른 염증성 시토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 달리, IL-8은 호중구의 화학 주성 및 활성화를 촉진하는 고유 성질을 갖는다. 그러므로, IL-8 생성의 억제는 호중구 침윤에서 직접적인 감소를 야기한다.
화학식 I의 화합물은 질병 상태를 개선하거나 또는 방지하기 위하여 시토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생성을 억제하기 충분한 양으로 투여하여 정상 수준, 또는 어떠한 경우에는 정상 이하의 수준으로 조절한다. 예들 들면, 본 발명의 명세서에서 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준은 (i) 1피코그램/㎖ 이상의 유리 (세포 결합되지 않는다) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 수준, (ii)IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF와 관련있는 임의의 세포 또는 (iii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF가 각각 생성되는 세포 또는 조직내 기본 수준 이상의 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재로 구성된다.
화학식 I의 화합물이 시토킨, 구체적으로는 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본 명세서에 기재된 시험관내 분석에서 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 대한 화학식 I의 화합물의 영향을 기본으로 한다.
본문에서 사용된 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성 억제"는 a) 단핵세포 또는 대식세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 세포에 의해 시토킨의 생체내 방출을 억제함으로써 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 저하, b) 게놈 수준에서, 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 하향 조절, c) 번역 후 결과로서, 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성 억제에 의한 하향조절, d) 번역 수준에서, 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 하향 조절하는 것을 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "TNF 매개 질병 또는 질병 상태"는 TNF 자체의 생성에 의하여, 또는 TNF가 IL-1, IL-6 또는 IL-8과 같은 (이에 제한되지 않는다) 다른 모노킨이 방출되도록 하는 것에 의하여, TNF가 역할을 하는 임의의 모든 질병 상태를 의미한다. 그러므로, 예를 들면 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 활성이 TNF에 대한 반응으로 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 의하여 매개된 질병 상태로 간주된다.
본문에서 사용된 용어 "시토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치고, 면역, 염증성 또는 혈액 생성 반응에서의 세포간 상호작용을 조정하는 분자인 분비된 폴리펩티드를 말한다. 시토킨은 어떠한 세포가 이를 생성하는 가와 관계없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의하여 생성되고 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포는 또한 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 피부 각질세포 및 B-임파구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 임파구에 의하여 생성되는 것을 의미한다. 시토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 종양 괴사 인자 베타 (TNF-β)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "시토킨 방해" 또는 "시토킨 억제량"은 과도하거나 비조절된 시토킨 생성에 의하여 악화되거나 또는 발병된 질병 상태를 예방 또는 치료하기 위하여 환자에게 제공될 때, 생체내 시토킨의 수준을 정상 또는 정상 이하로 저하시키는 화학식 I의 화합물의 유효량을 말한다.
본문에서 사용된 "HIV-감염된 사람의 치료에 사용하기 위한 시토킨의 억제"라는 구절에서 의미하는 시토킨은 (a) T 세포 활성화의 개시 및(또는) 유지 및(또는) 활성화된 T 세포 매개된 HIV 유전 발현 및(또는) 복제 및(또는) (b) 질병 상태 또는 근육 변성과 같은 문제와 관련된 임의의 시토킨 매개 질병과 관련되는 시토킨이다.
TNF-β (또한 림포톡신으로 공지됨)는 TNF-α (또한 카케틴으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동관계를 갖고, 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발하고, 같은 세포 수용자와 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β는 모두 본 발명의 화합물에 의하여 억제되며, 따라서 명세서에서 특별하게 설명하지 않는 한, 본 명세서에서는 총괄적으로 "TNF"를 의미한다.
최근 여러 실험실에서, 대체적으로 CSBP, p38, 또는 RK로 불리우는 MAP 키나아제군의 새로운 구성원들이 독자적으로 확인되고 있다. 2중 포스포릴레이션을 통한 이 신규 단백질 키나아제의 활성화는 물리화학적 스트레스 및 지질다당류로 또는 인터루킨-1 및 종양 괴사 인자와 같은 전염증성 시토킨으로의 처리와 같은 광범위한 자극 스펙트럼에 의해 자극될 때 상이한 세포 시스템에서 관찰된다. 본 발명의 시토킨 생합성 억제제인 화학식(I)의 화합물은 CSBP/p38/RK 키나아제 활성의 잠재적이고 선택적인 억제제인 것으로 측정되었다. 이들 억제제는 염증성 반응에서 신호 경로 관련성을 결정하는데 도움이 된다. 특히, 처음으로 한정된 신호 형질도입 경로는 대식세포에서 시토킨 생성에서의 지질다당류의 작용으로 규정될 수 있다. 이미 언급한 질병들 이외에, 뇌졸중, 신경외상, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체의 신염, 당뇨병 및 췌장의 β세포, 다중 경화증, 근육 변성, 습진, 건선, 태양광 화상 및 결막염의 치료를 또한 포함한다.
후속적으로 CSBP 억제제를 항염증성 활성에 대해 여러 동물 모델에서 시험하였다. 모델 시스템은 시토킨 억제제의 고유 활성을 밝히기 위하여 시클로옥시게나아제 억제제에 상대적으로 민감하지 않은 것에서 선택된다. 억제제는 생체내 연구에서 많은 경우 상당한 활성을 나타낸다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서의 그 효과 및 내독소 쇼크 모델에서 TNF 생성의 억제가 가장 두드러진다. 후자의 연구에서, TNF의 플라즈마 수준의 감소는 사망과 관련된 내독소 쇼크으로부터의 생존 및 보호와 관련이 있다. 또한 매우 중요한 점은 태아쥐의 장골 기관 배양 시스템에서 골 재흡수 억제시 화합물 유효성이 매우 중요하다 (문헌 (Griswold 등, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, 등, (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta 등, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee 등, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170 참조).
부적절한 맥관형성 성분을 가진 만성 질병은 당뇨병 망막증 및 반점 변성 등의 다양한 시각상 신혈관 형성이다. 맥관 구조가 과다하거나 증가되어 증식된 다른 질병들은 종양 및 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 및 특정 관절염 상태이다. 그러므로 CSBP 키나아제 억제제는 이러한 질병 상태의 맥관형성 성분을 차단하는 데 유용할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부적절한 맥관 형성의 맥관 구조의 과도하거나 증가된 증식"은 혈관종 및 시각상 질환을 특징으로 하는 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부적절한 맥관형성"은 암, 전이, 관절염 및 아테롬성 동맥 경화증 등의 조직 증식과 동반하는 소낭 증식을 특징으로 하는 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약상 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물의 CSBP 키나아제 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
R22용어에서와 같이, R2잔기의 분지는 미국 특허 제5,593,992호에 개시된 바와 같이 CSBP 효소에 대한 개선된 활성, 및 분지되지 않은 R2알킬쇄에 대한 개선된 생체내 활성을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염을 치료에 사용하기 위하여, 통상적으로 표준 제약적 실시에 따라 제약 조성물로 제형화한다. 그러므로, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 비독성 유효량 및 그의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 이를 혼입한 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 과정에 따라 표준 제약적 담체와 화학식 I의 화합물을 배합하여 제조된 통상적인 투여 형태로 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 제2 치료적으로 활성인 화합물과 배합하여 통상적인 투여법으로 투여할 수 있다. 이들 과정은 목적하는 제제에 적절하게 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 배합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 잘 알려진 변수에 의하여 규정된다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용할 수 있고 그의 수용자에게 유독하지 않다는 점에서 "허용가능하여야" 한다.
사용된 제학적 담체는 예를 들면, 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토스, 백도토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께와 같은 당업계에서 공지된 지연재를 포함할 수 있다.
광범위한 제약 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용하는 경우, 분말 또는 펠릿 형태 또는 알약 또는 로젠지 형태의 경질 젤라틴 캡슐에 두어 제제를 정제화할 수 있다. 고형 담체의 양은 광범위하게 변화하지만, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액상 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수용성 액체 현탁액과 같은 멸균 주사용 액체의 형태이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로 투여할 수 있는데, 이는 비계통적 투여방법이다. 이는 화학식 I의 화합물을 외부에서 표피 또는 구강으로 적용하는 것 및 귀, 눈 및 코로 이러한 화합물을 적하하는 것을 포함하며, 화합물 투여량이 실질적으로 혈류에 주입되는 것은 아니다. 한편, 전계 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제형은 바르는 약, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통하여 염증 부위에 침투하기에 적합한, 액상 또는 반액상 제제 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 적제(滴劑)를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 0.001 내지 10 w/w%, 예를 들면, 제형의 1 중량% 내지 2 중량%를 함유할 수 있다. 그러나, 이는 제형의 10 중량% 정도를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 5 w/w% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 w/w%를 포함한다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것들을 포함한다. 눈용 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고 적제의 제제의 경우와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부용 로션 또는 바르는 약은 알콜 또는 아세톤과 같이 피부의 건조를 촉진시키고 시원하게 하는 시약, 및(또는) 글리세롤과 같은 습윤제 또는 피마자유 또는 아라키스 오일과 같은 오일을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부에 적용하기 위한 활성 성분의 반고형 제형이다. 이들은 미분 또는 분말 형태로 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 기기의 도움으로 기름기가 있거나 없는 기재와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 기재는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누와 같은 탄화수소류, 점액, 아몬드유, 옥수수유, 아라키스유, 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연 오일, 양모의 지방 또는 그 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산을 프로필렌 글리콜과 같은 알콜 또는 거대겔과 함께 포함할 수 있다. 제형은 솔비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 적합한 계면 활성제를 혼입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 규소성 실리카와 같은 무기 물질과 같은 현탁제 및 라놀린과 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수용성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 다른 적합한 방부제의 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과하여 정화하고, 적합한 용기로 옮긴 다음, 밀봉하고, 오토클레이브시키거나 98-100 ℃에서 반시간 동안 유지시켜 멸균시킨다. 별법으로는, 용액을 여과하여 멸균시키고 방부 처리 기술에 의하여 용기에 옮길 수 있다. 적제에 혼입하기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머쿠릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액을 제조하기 위한 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비경구로 즉 정맥내, 근육내, 피하의 비내(鼻內), 직장내, 질내 또는 복강내 투여법에 의하여 투여할 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여를 위한 적당한 투여 형태는 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입, 즉 비내 및 경구 흡입 투여법에 의하여 투여될 수 있다. 이러한 투여법에 적합한 조제 형태, 예를 들면 에어로졸 제형 또는 계량된 복용량 흡입제는 통상적인 기술에 의하여 제조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 사용의 경우, 바람직하게는 경구용 일일 투여량은 총 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg이다. 비경구용 일일 투여량은 총 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg/kg이다. 국소용 일일 투여량은 바람직하게는 0.1 내지 150 mg, 매일 1내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회이다. 일일 흡입용 투여량은 바람직하게는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일이다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 각 투여량의 최적량 및 간격은 처리될 질환의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위 및 치료받을 특정 환자에 의하여 결정되며, 이러한 최적성은 통상적인 기술에 의하여 결정될 수 있다는 것을 또한 당업자들은 알 수 있다. 치료의 최적 과정, 즉 매일 제공되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 다수의 투여량은 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 당업자에 의하여 확인될 수 있다는 것을 당업자들은 알 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물은 또한 시토킨의 억제 또는 생산 억제를 요하는, 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료할 시토킨 매개 질병은 본 명세서에서 치료 방법 섹션에 기술한 바와 같은 질병 상태를 포함하지만, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 렌티바이러스(lentivirus) 감염 (예를 들면, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스 또는 메디(maedi) 바이러스) 또는 레트로바이러스 감염 (예를 들면, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다), 또는 다른 레트로바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 생물학적 실험에 의해 참고로 기술될 것이고, 이는 단순히 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되면 안된다.
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 시토킨 억제 효과는 하기의 시험관내 분석으로 측정하였다.
인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-8 (IL-8) 및 종양 괴사 인자 (TNF)의 분석은 당업계에 잘 알려져 있고, 수많은 문헌 및 특허에서 찾을 수 있다. 거명을 통해 전체 내용을 열거한 것과 마찬가지로 포함되는 아담스 (Adams) 등의 미국 특허 제5,593,992호에 본 원에서 사용하기 위한 대표적인 적합한 분석법이 기재되었다.
생체내 TNF 분석:
거명을 통해 전체 내용을 열거한 것과 마찬가지로 포함되는 (1) 문헌[참조: Griswold 등, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)]; 또는 (2) 문헌[참조: Boehm 등, Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)]에 기술한 바와 같은 생체내 시스템에서 시험할 수 있다.
생쥐와 쥐에서 LPS-유도된 TNFα 생성:
설치류에서 LPS-유도된 TNFα 생성의 생체내 억제를 평가하기 위하여, 생쥐 및 쥐에 LPS를 주사한다.
생쥐 방법
챨스 리버 래보러터리 (Charles River Laboratories)로부터의 숫컷 Balb/c 생쥐를 화합물 또는 부형제로 전처리하였다 (30 분). 30분의 전처리 후에, 생쥐에게 25 ㎕ 인산염 완충 염수 (pH 7.0) 중의 LPS (에셔리치아 콜리 세로타입 (Esherichia coli Serotype) 055-85, 미시간주 세인트루이스 소재의 Sigma Chemical Co.로부터 얻은 지질다당류) 25 ㎍/생쥐를 쥐에 복막내 주사하였다. 2시간 후 생쥐를 CO2흡입으로 죽이고, 혈액 샘플을 헤파린화 혈액 수집 튜브로 방혈하여 수집하고, 얼음 중에 보관하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 수집하고 ELISA에 의하여 TNFα에 대하여 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
쥐 방법
챨스 리버 래보러토리로부터의 숫컷 루이스 (Lewis) 쥐를 화합물 또는 부형액으로 시간을 달리하여 전처리하였다. 예정된 전처리 시간 후에, 쥐에게 LPS (에셔리치아 콜리 세로타입 055-85, 미시간주 세인트루이스 소재의 Sigma Chemical Co.로부터 얻은 지질다당류) 3.0 mg/kg을 쥐에 복막내 주사하였다. 생쥐를 CO2흡입으로 죽이고, 헤파린화된 총 혈액을 LPS 주사한 90분 후에 심장에 구멍을 내어 각 쥐로부터 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 ELISA로 TNFα 농도 분석을 위하여 수집하였다.
ELISA 방법
TNFα 농도를 거명을 통해 전체 내용을 열거한 것과 마찬가지로 포함되는 [올리베라 (Olivera) 등의 Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)]에서 기재된, 포착 항체로 햄스터 단일세포 항쥐과 TNFα (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 Genzyme) 및 제2항체로 다중세포 토끼 항쥐과 TNFα (Genzyme)을 사용하는 샌드위치 ELISA를 사용하여 측정하였다. 검출을 위하여, 퍼옥시다아제 컨주게이트된 염소 항토끼 항체 (미국 일리노이주 락포드 소재의 Pierce)를 가하고, 이어서 퍼옥시다아제에 대한 기질 (1% 우레아 퍼옥시다아제와 함께 오르토페닐렌디아민 1 mg/ml)를 가하였다. 각 동물로부터의 혈장 샘플 중의 TNFα 농도를 재조합형 쥐과 TNFα (Genzyme)으로 생성된 표준 곡선으로 계산하였다.
인간 전체 혈액에서 LPS-자극된 시토킨 생성
방법: 시험 화합물 농도를 10 X 농도로 제조하고, LPS를 1 ㎍/ml (최종 농도 50 ng/ml LPS)로 제조하고 1.5 ml 에펜도르프 튜브에 50 ㎕ 부피로 가하였다. 헤파린화된 인간 전체 혈액을 건강한 지원자로부터 얻고 화합물및 LPS를 0.4 ml 부피로 함유하는 에펜도르프 튜브에 계량분배하고, 튜브를 37℃로 배양하였다. 4시간의 배양 후에, 튜브를 5 분간 TOMY 마이크로퓨지에서 5000 rpm으로 원심분리시키고, 혈장을 빼내고 -80℃에서 얼렸다.
시토킨 측정: IL-1 및(또는) TNF를 표준화 ELISA 기술을 사용하여 정량하였다. 조직내 ELISA 키트를 사용하여 인간 IL-1 및 TNF를 검출하였다. IL-1 및 TNF의 농도를 적절한 시토킨의 표준 곡선으로부터 정하고, 시험 화합물에 대한 IC50 (LPS 자극된 시토킨 생성 50%를 억제하는 농도)를 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
CSBP/p38 키나아제 분석:
이 분석은 하기 서열을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 유도된 펩티드(T669) 내에서 [a-32P]ATP로부터 트레오닌 잔기로의 CSBP 촉매된32P 이동을 측정한다: KREL VEPLTPSGEAPNQALLR(잔기 661-681). (Gallagher 등, "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64 참조).
반응을 30 ml 부피인 둥근 바닥 96 웰 플레이트 (코닝 (Corning)사)에서 수행하였다. 반응은 (최종 농도로) 25 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5; 8 mM MgCl2; 0.17 mM ATP (p 38의 Km[ATP](리 (Lee) 등의 Nature 300, n72pg 639-746(1994년 12월)); [g-32P]ATP의 2.5 μCi; 0.2 mM 나트륨 오르토바나데이트; 1 mM DTT; 0.1% BSA; 10% 글리세롤; 0.67 mM T699 펩티드; 및 효모 발현되고, 활성화되고 정제된 p38의 2-4 nM를 함유하였다. [감마-32P]Mg/ATP를 가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 25분 동안 배양시켰다. 억제제 (DMSO 중에 용해된)를 32-P-ATP를 가하기 전에 30 분 동안 얼음 상에 반응 혼합물로 배양시켰다. 최종 DMSO 농도는 0.16%였다. 반응을 10 ㎕의 0.3M 인산을 첨가함으로써 중단시키고, 포스포릴화 펩티드를 p81 포스포셀룰로오스 필터 상에서 포획하여 반응으로부터 분리시켰다. 필터를 75 mM 인산으로 세척하고, 혼입된 32P를 베타 섬광계측기를 사용하여 정량하였다. 이러한 조건 하에서, p38의 특이 활성은 400-450 pmol/pmol 효소이고, 활성은 2 시간의 배양 동안 선형이었다. 키나아제 활성값을 기질의 부재하에서 얻어진 값 (10-15%)을 뺀 후에 얻었다.
화학식 I의 전형적 최종 화합물(실시예 1 내지 23)은 모두 본 결합 분석 또는 유사한 분석에서 IC50이 50 μM 미만인 긍정적 억제 활성을 나타내었다.
프로스토글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2) 분석:
하기 분석은 LPS 자극된 인간 단핵세포에서 화학식 I의 화합물의 인간 PGHS-2 단백질 발현에 대한 억제 효과의 측정 방법을 나타내었다. PGHS-2 단백질 발현에 대한 적합한 분석은 거명을 통해 전체 내용을 열거한 것과 마찬가지로 포함되는 미국 특허 제5,593,992호를 포함하는 다수의 문헌에서 찾을 수 있다.
외상성 뇌 손상 분석에서의 TNF-α
본 분석은 특이 뇌 영역에서 종양 괴사 인자 mRNA의 발현 실험을 제공한 후, 쥐에서 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)을 실험적으로 유도한다.
TNF-α가 신경 성장 인자(NGF)를 유도할 수 있고 기타 시토킨의 활성화된 성상세포로부터의 방출을 자극시킬 수 있기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 상기 후 외상 변경은 CNS 외상에 대한 급성 및 재생식 반응 둘다에서 중요한 역할을 한다. 적합한 분석은 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 국제 공개 제WO97/35856호에서 찾을 수 있다.
IL-β mRNA에 대한 CNS 손상 모델
본 분석은 쥐에서의 실험적 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI) 후의 특히 뇌 영역에서의 국소적 인터루킨-1β(IL-1β) mRNA 발현을 특징으로 한다. 이들 결과는 하기 TBI를 나타내고, IL-1β mRNA의 일시적 발현이 특이한 뇌 영역에서 국소적으로 자극된다. 이들 IL-1β와 같은 시토킨의 국소적 변화는 뇌 손상의 후 외상 병리학적 또는 재생식 후유증에서 역할을 한다. 적합한 분석은 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 국제 공개 제WO97/35856호에서 찾을 수 있다.
맥관 형성 분석
시토킨 억제가 혈관의 과도하거나 부적절한 증식의 조직 파괴를 중단시키는 것을 나타내는 데 사용될 수 있는 염증성 맥관형성의 측정 분석은 본 명세서에 참고로 포함되는 국제 공개 제WO97/35856호에 기재되었다.
<합성예>
이제 단지 실례가 되는 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지는 않는 하기 실시예들에 기준하여 본 발명을 기재한다. 달리 지적하지 않는 한 모든 온도는 섭씨이고 모든 용매는 고순도이며 모든 반응은 아르곤 대기 내에서 무수 상태로 진행된다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨이다. 달리 지적하지 않는 한 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광기 또는 캐리어 용매로서 1% 포름산과 함께 있는 95 : 5의 CH3CN/CH3OH를 사용하여 양이온 모드의 미세질량 플랫폼 전기스프레이 이온화 매스 분광기 상에서 수행한다.1H-NMR(이하, "NMR") 스펙트럼은 Bruker AM 250 또는 Am 400 분광기를 사용하여 250 MHz에서 기록된다. 나타난 다중도는 : s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, m=다중항이고 br은 넓은 신호를 가리킨다. Sat.는 포화 용액, eq는 주요 반응 물질에 대한 시약의 분자 당량 비율을 가리킨다.
플래쉬 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230-400 메쉬) 상에서 진행된다.
<실시예 1>
(S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
a) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드
H2O (100 밀리미터 (하기에는 ml)) 중의 p-톨루엔술핀산 나트륨염 (30 그람, 하기에는 "g")의 현탁액에 메틸 t-부틸 에테르 (50 ml)를 가하고 이어서 진한 HCl (15 ml)를 적가하였다. 5 분간 교반한 후에, 유기상을 제거하고 수성상을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 거의 마를 때까지 농축시켰다. 헥산을 가하고 유리산을 여과하였다. p-톨루엔술핀산 (22 g, 140.6 밀리몰 (하기에는 "mmol")), p-플루오로벤즈알데히드 (22 ml, 206 mmol), 포름아미드 (20 ml, 503 mmol) 및 캠퍼 술폰산 (4 g, 17.3 mmol)을 배합하고 약 18 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 깨고 MeOH (35 ml)와 헥산 (82 ml)의 혼합물과 교반하고, 여과하였다. 고체를 MeOH/헥산 (1:3, 200 ml) 중에 재현탁시키고, 격렬하게 교반시켜서 남아있는 덩어리를 부수었다. 여과하여 표제 화합물 (27 g, 62% 수율)을 얻었다.
b) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아나이드
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (DME)(32 ml) 중의 이전 단계의 화합물 (2.01 g, 6.25 mmol)을 -10℃로 냉각시켰다. POCl3(1.52 ml, 16.3 mmol)을 가하고 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 DME (3 ml) 중의 트리에틸아민 (4.6 ml, 32.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 점차 가온하고, H2O 중에서 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르로 미분화하고 여과하여 표제 화합물 (1.7 g, 90% 수율)을 얻었다.
c) 2-프로필티오피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
교반 막대, 온도계, 100 ml 첨가 깔때기 및 환류 응축기가 장착된 1 L 3구 플라스크를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (88.7 g, 98.9 ml, 700 mmol) 및 피루브알데히드 디메틸 아세탈 (85.3 g, 86.8 ml, 700 mmol)로 채우고, 3-4 시간 동안 110℃에서 오일조 중에서 가열하였다. 용액을 85℃로 냉각시키고, 티오우레아 (48.9 g, 636.4 mmol) 및 NaOMe (MeOH 중의 25 중량%, 151.2 g, 160 ml, 700 mmol)를 가하고, 3-4 시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 용액을 65℃로 냉각시키고, 첨가 깔때기에 1-브로모로판 (86.9 g, 64.4 ml, 700 mmol)을 충전시키고, 10-15 분에 걸쳐서 서서히 반응에 가하여 용액이 온화하게 환류되도록 하였다. 1 시간 후에, EtOAc 100 ml를 반응에 가하고, 오일조 온도를 95℃로 하였다. 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고 반응물로부터 용매 150-200 ml를 증류하였다. 추가의 EtOAc 400 ml 및 H2O 120 ml를 가하고 5 분 동안 50℃에서 교반하였다. 분리 깔때기로 옮기고 수성상을 분리하였다. H2O 60 ml를 가하고, 진탕시키고, 수성상을 분리하였다. 샘플을 농축시켜서 황색 오일을 얻었다.
다른 방법으로는, 브로모프로판을 적합한 알킬 할라이드로 대체하여 알킬화 공정이 약 1 내지 약 100℃에서 발생할 수 있다.
d) 2-프로필티오피리미딘-4-카르복스알데히드
이전 단계의 생성물 (24 g, 105 mmol)을 THF (75 ml) 중에 용해시키고 3N HCl (150 ml)를 가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 교반시키고 4 시간 동안 57℃로 가열하였다. THF를 제거하고 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시켰다. EtOAc (300 ml)를 가하고 나서 고체 NaHCO3을 가하였다. 추가의 H2O를 가하여 모든 고체를 용해시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 150 ml)로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켜서 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-1% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
e) 2-프로필티오피리미딘-4-카르복스알데히드[(S)-2-아미노-1-프로판올]이민
CH2Cl2(200 ml) 중의 2-프로필티오피리미딘-4-카르복스알데히드 (10.9 g, 60 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-1-프로판올 (5.85 g, 78 mmol)을 가하였다. 용액을 아르곤 하에서 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 240 (MH+)
f) (S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(프로필티오)피리미딘-4-일]이미다졸
이전 단계의 생성물 (14.7 g, 약 60 mmol)을 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 교반시켰다. 탄산칼륨 (6.6 g, 48 mmol)을 가하고 나서 실시예 1(b)의 생성물 (12.14 g, 42 mmol)을 가하였다. DMF를 펌프로 제거하고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 373 (MH+)
g) (S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(프로필술포닐)-피리미딘-4-일]이미다졸
실시예 1(f)의 생성물 (4 g, 10.75 mmol)을 메탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 교반시키면서 얼음조에서 냉각시켰다. H2O (60 ml) 중에 OXONE (8.26 g, 13.44 mmol)을 가하고 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. MeOH를 제거하고 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 혼합물을 고체 K2CO3를 가하여 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 배합된 츄기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켜서 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 405 (MH+)
h) (S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)-피리미딘-4-일]이미다졸
NaH (95%) (252 mg, 10 mmol)을 무수 THF (50 ml) 중의 4-플루오로페놀 (2.21 g, 19.8 mmol)의 용액에 소량씩 가하였다. 격렬한 반응이 끝난 후에, 용액을 무수 THF (200 ml) 중에 용해된 실시예 1(g)의 생성물 (2 g, 4.95 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 아르곤 하 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N NaOH와 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 409 (MH+)
<실시예 2>
(R)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-프로판올을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 회색을 띤 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 409 (MH+)
<실시예 3>
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 회색을 띤 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 425 (MH+)
<실시예 4>
(R)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-프로판올을 사용하고 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 담황색 결정체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 391 (MH+)
<실시예 5>
(S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라서 담황색 결정체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 391 (MH+)
<실시예 6>
(+/-)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (+/-)-2 아미노-1-프로판올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 담황색 결정체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 391 (MH+)
<실시예 7>
(+/-)-1-(1-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (+/-)-1 페녹시-2-아미노프로판을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 담황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 467 (MH+)
<실시예 8>
(R)-1-(1-히드록시프로-3-페닐프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 467 (MH+)
<실시예 9>
(S)-1-(1-히드록시-3-페닐프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (S)-2 아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 467 (MH+)
<실시예 10>
(R)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 405 (MH+)
<실시예 11>
(S)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (S)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 405 (MH+)
<실시예 12>
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 2 아미노-1,3-프로판디올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 407 (MH+)
<실시예 13>
(R)-1-(1-히드록시-2-페닐에트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-2-페닐에탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 453 (MH+)
<실시예 14>
(S)-1-(1-히드록시-2-페닐에트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (S)-2 아미노-2-페닐에탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 453 (MH+)
<실시예 15>
(S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-플루오로페놀 대신에 4-클로로페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 425 (MH+)
<실시예 16>
(R)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 4-클로로페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 439 (MH+)
<실시예 17>
(S)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 4-클로로페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 439 (MH+)
<실시예 18>
(S)-1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 467 (MH+)
<실시예 19>
(R)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 4-메틸페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 419 (MH+)
<실시예 20>
(S)-1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2 아미노-1-부탄올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 4-메틸페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 419 (MH+)
<실시예 21>
1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 2 아미노-1,3-프로판디올을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 4-메틸페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 421 (MH+)
<실시예 22>
(S)-1-(4-N-모르폴리닐-2-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
a) (S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-부탄올
(McIntosh and Acquaah, Can.J.Chem 66, 1752(1988))에 따라서 제조된 메틸 (S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-부티레이트 (3 g, 13.8 mmol)을 무수 THF (100 ml) 중에 용해시키고 아르곤 하에서 교반하면서 얼음조에서 냉각시켰다. 수소화붕소리튬 (305 mg, 13.9 mmol)을 가하고 혼합물을 실온이 되게 가온하고 16 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 190 (MH+)
b) (S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-부탄올 메실레이트
실시예 22 (a)의 생성물 (1.06 g, 5.6 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 교반시키면서 얼음조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.667 g, 6.6 mmol)을 가하고 이어서 염화메탄술포닐 (0.687 g, 6 mmol)을 적가하였다. 10 분 후에 얼음조를 제거하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고 표제 화합물을 황색 오일로 단리시켰다. ES(+) MS m/e = 268 (MH+), 290 (MNa+)
c) 4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)부트-1-일]모르폴린
실시예 22 (b)의 조생성물 (약 5.6 mmol)을 모르폴린 (10 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 1 시간 동안 교반시키면서 57℃로 가열하였다. 용매를 펌프로 제고하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 259 (MH+)
d) 4-(2-아미노부트-1-일)모르폴린
실시예 22 (c)의 생성물 (0.41 g, 1.59 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 교반시키면서 얼음조에서 냉각시켰다. CH2Cl2(5 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (5 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시켜서 오일인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 159 (MH+)
e) (S)-1-(4-N-모르폴리닐-2-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
단계 1(e)의 (S)-2 아미노-1-프로판올 대신에 실시예 22(d)의 조생성물과 과량의 트리에틸아민을 사용하고, 단계 1(h)의 4-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하는 경우를 제외하고는 실시예 1(e)-(h)의 방법에 따라서 분홍색 고체인 표제 화합물을 얻었다. ES(+) MS m/e = 474 (MH+)
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원에 한정되지 아니하고 이들을 포함한 모든 간행물은 비록 그 전부가 개시되었다 하더라도 마치 각 간행물이 구체적이고 개별적으로 본원의 참고 문헌으로 인용된 것과 같이 본원의 참고 문헌으로 인용된다.
상기의 명세서는 본 발명을 이의 바람직한 양태를 포함하여 완전히 기재한다. 본원에 특히 기재된 양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범위 내에 있다. 추가 설명없이도, 당업계의 기술자가 상기 명세서를 사용하여 본 발명을 그의 최대 정도까지 사용할 수 있다는 것이 믿어진다. 따라서, 본원의 실시예는 설명하려는 것으로서만 간주되어야지 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 독점적 특성 또는 특권을 청구한 본 발명의 양태를 하기와 같이 한정한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 고리가 Y-Ra및, 임의로는 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유한 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리, N(R10)C(O)Rb또는 NHRa로부터 선택된 추가의 독립적인 치환체로 치환된, 4-피리딜, 피리미디닐, 4-피리다지닐, 1,2,4-트리아진-5-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸린-4-일 고리이고,
    Y는 산소 또는 황이고,
    R4는 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴이고, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환의 경우 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16또는 (CR10R20)vNR10R20이고, 다른 위치의 치환의 경우 치환체는 할로겐, 시아노, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, (CR10R20)m"NR10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)m"NR13R14이고,
    Z는 산소 또는 황이고,
    n은 1 내지 10의 정수이고,
    m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고,
    m'는 1 또는 2의 정수이고,
    m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이고,
    v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고,
    R2는 -C(H)(A)(R22)이고,
    A는 임의로 치환된 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, 치환된 C1-10알킬이고,
    R22는 임의로 치환된 C1-10알킬이고,
    Ra는 각각의 잔기들이 임의로 치환될 수 있는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴 C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-6알킬이고,
    Rb는 수소, 또는 각각의 잔기들이 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬이고,
    R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고,
    R5는 잔기 SR5가 SNR7R17이고 SOR5가 SOH인 경우를 제외하고는, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고,
    R6은 수소, 제약상 허용되는 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10알카노일이고,
    R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18또는 (CR10R20)nNR13R14이고, 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고,
    R9는 수소, C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고,
    R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고, 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,
    R12는 수소 또는 R16이고,
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고,
    R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고,
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ra잔기가 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    Ra잔기가 1회 이상 할로겐; C1-4알킬; 할로치환된; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-4알킬; (CR10R20)qC1-4알콕시; (CR10R20)qS(O)m알킬; (CR10R20)qS(O)m아릴; (CR10R20)qC(O)OR11; (CR10R20)qC(O)R11; (CR10R20)qOC(O)Rc; -O-(CH2)s-O-; (CR10R20)qNR13R14; (CR10R20)qN(R10)C(O)Rb; (CR10R20)qC(O)NR13R14; (CR10R20)qC(O)NR10Rc; (CR10R20)qS(O)2NR13R14; (CR10R20)qS(O)2NR10Rc; (CR10R20)qN(R10)S(O)2Rc; 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리, 시아노, 니트로; 아릴; 아릴알킬; 아릴옥시; 또는 아릴알킬옥시로 치환되고, 여기서 아릴, 알킬알킬, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시는 이들 자신이 1회 내지 2회 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C1-10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, NR7R17기, C1-4알킬 또는 할로치환된 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고,
    q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
    Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 잔기이고,
    Rc는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 잔기이고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있는
    화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ra잔기 상의 치환기가 할로겐, 할로 치환된 알킬, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 아세트아미도, 프로피온아미도, 메틸렌디옥시, 테트라졸, 메틸테트라졸릴인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 페닐이 1회 이상 독립적으로 할로겐, SR5, S(O)R5, OR12, 할로 치환된 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬로 치환된 화합물.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  9. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 히드록시 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  11. 제1항 또는 제9항에 있어서, R22가 C1-10알킬 또는 히드록시 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    1-(4-N-모르폴리닐-2-부트-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시-3-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시-2-페닐에트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 염증 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 치료를 필요로 하는 포유 동물의 염증 치료 방법.
  15. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병 치료를 필요로 하는 포유 동물의 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병이 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알쯔하이머 (Alzheimer) 병, 졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골흡수 질병, 골다공증, 재협착, 졸중, 심장 및 신장 재관류 손상, 만성 신장 질환, 충혈성 심부전, 맥관형성 질병, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병, 이식편 대 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 감염성 내장 질환, 크론(Crohn) 질병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 근육 변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 또는 결막염인 방법.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 화학식 II의 이소니트릴 잔기를 탈양성자화시키기에 충분한 강염기와 반응시키고, 필요한 경우 R1, R2및 R4의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같거나, R1, R2및 R4기의 전구체이며, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
  18. 제17항에 있어서, p=0인 방법.
  19. 제17항에 있어서, p=2인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 염기가 아민, 탄산염, 수소화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 화학식 III의 이민이 화학식 II와의 반응 전에 단리되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 화학식 III의 이민이 화학식 II와의 반응 전에 반응계 내에서 형성되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이민이 화학식 R1CHO (여기서, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 알데히드를 화학식 R2NH2(여기서, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 1급 아민과 반응시킴으로써 반응계 내에서 형성되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 반응계 내에서 이민의 형성은 탈수 조건을 이용하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 알코올, 벤젠, 톨루엔, MeCN, 또는 DME인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 알데히드 R1CHO가 하기 화학식의 피리미딘 알데히드이어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 방법.
    상기 식에서, X는 YRa이고, X1은 제1항에 따른 화학식 I의 R1잔기 상의 임의의 치환기이다.
  27. 제24항에 있어서, 알데히드 R1CHO가 하기 화학식의 피리딘 알데히드이어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 방법.
    상기 식에서, X는 YRa이고, X1은 제1항에 따른 화학식 I의 R1잔기 상의 임의의 치환기이다.
  28. 제27항에 있어서, 화합물이
    1-(4-N-모르폴리닐-2-부트-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시-3-페녹시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시-2-페닐에트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1-히드록시부트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸,
    1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    또는 그의 제약상 허용되는 염
    인 방법.
  29. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제29항 또는 제30항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  32. 유효량의 제29항 또는 제30항에 따른 화합물을 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병 치료를 필요로 하는 포유 동물의 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병이 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알쯔하이머 병, 졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골흡수 질병, 골다공증, 재협착, 졸중, 심장 및 신장 재관류 손상, 만성 신장 질환, 충혈성 심부전, 맥관형성 질병, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병, 이식편 대 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 감염성 내장 질환, 크론 질병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 근육 변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 또는 결막염인 방법.
  34. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제29항 또는 제30항에 정의된 것인 방법.
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