DE69818266T2 - Neue substituierte imidazolverbindungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in der Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen und Arzneimittel, die in einer derartigen Therapie verwendet werden.
  • Die intrazelluläre Signalübertragung ist das Mittel, mit dem Zellen auf extrazelluläre Reize reagieren. Ungeachtet der Natur des Zelloberflächen-Rezeptors (z. B. Protein-Tyrosin-Kinase oder gekoppeltes siebenfach transmembranöses G-Protein), sind Proteinkinasen und Phosphatasen zusammen mit Phospholipasen die wesentliche Maschinerie, durch die das Signal innerhalb der Zelle weiter übertragen wird [Marshall, J. C. Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen eingeteilt werden, bestehend aus den zwei Hauptklassen der Tyrosinkinasen und der Serin-/Threoninkinasen, abhängig davon, ob das Enzym sein Substrat (seine Substrate) an einem bestimmten Tyrosin- oder Serin-/Threoninrest (bestimmten Tyrosin- oder Serin-/Threoninresten) phosphoryliert [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, Hunter, T.; Sefton, B, M.; Hrsg. Band 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • An den meisten biologischen Reaktionen sind mehrere intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine einzelne Kinase kann an mehr als einem Signalereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind häufig cytosolisch und können sich zum Kern oder an die Ribosomen verlagern, wo sie die Transcriptions- beziehungsweise Translationsereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung der Kinasen an der Transcriptionskontrolle ist gegenwärtig viel besser verstanden als ihr Einfluss auf die Translation, wie anhand der Studien über die Wachstumsfaktor-induzierte Signalübertragung unter Beteiligung der MAP/ERK-Kinase veranschaulicht [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., und Krebs, E. G. FASEB J. 726–735 (1995)].
  • Während viele Signalübertragungswege Teil der Zell-Homöostasis sind, werden zahlreiche Cytokine (z. B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Mediatoren von Entzündungen (z. B. COX-2 und iNOS) nur als Reaktion auf Stresssignale wie bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) hergestellt. Die ersten Hinweise, die vermuten ließen, dass der Signalübertragungsweg zu den an der LPS-induzierten Cytokin-Biosynthese beteiligten Proteinkinasen führt, kamen von Studien von Weinstein [Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], jedoch wurden die beteiligten spezifischen Proteinkinasen nicht identifiziert. Ausgehend von einer ähnlichen Herangehensweise, identifizierte Han [Han, et al., Science 265, 808 (1994)] das p38 der Maus als eine Kinase, die als Antwort auf LPS am Tyrosin phosphoryliert wird. Ein definitiver Beweis der Beteiligung der p38-Kinase an dem LPS-stimulierten Signalübertragungsweg, der zur Anregung der proentzündlichen Cytokin-Biosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung der p38-Kinase durch Lee [Lee; et al., Nature, 372, 739 (1994)] als das molekulare Ziel für eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln erbracht. Die Entdeckung von p38 (von Lee als CSBP 1 und 2 bezeichnet) lieferte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von entzündungshemmenden Verbindungen, für die die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen hemmten die IL-1- und die TNF-Synthese in menschlichen Monocyten bei Konzentrationen im niedrigen mM-Bereich [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)] und zeigten in Tiermodellen Wirksamkeit, die gegenüber Cyclooxygenase-Inhibitoren unempfindlich sind [Lee, et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
  • MITOGEN- UND STRESS-AKTIVIERTE PROTEINKINASE-KASKADEN
    Figure 00030001
    Figur 1
  • Es gilt inzwischen als sicher, dass CSBP/p38 eine von vielen Kinasen ist, die an einem Signalübertragungsweg bei einer Stressantwort beteiligt ist, die parallel zu und weitestgehend unabhängig von der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase-(MAP-) Kinase-Kaskade abläuft (1). Stresssignale, einschließlich LPS, proentzündlichen Cytokinen, Oxidantien, UV-Licht und osmotischem Stress aktivieren Kinasen oberhalb der CSBP/p38, die dann wieder die CSBP/p38 am Threonin 180 und am Tyrosin 182 phosphoryliert, was eine Aktivierung der CSBP/p38 zur Folge hat. Die MAPKAP-Kinase-2 und die MAPKAP-Kinase 3 wurden als Substrate unterhalb der CSBP/p38 identifiziert, die dann wiederum das Hitzeschock-Protein Hsp 27 (2) phosphorylieren. Es ist noch nicht bekannt, ob MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 oder Mnk2 an der Cytokin-Biosynthese beteiligt sind oder alternativ dazu, ob Inhibitoren der CSBP/p38-Kinase die Cytokin-Biosynthese durch Blockierung eines noch nicht identifizierten Substrats unterhalb der CSBP/p38 regulieren können [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • p38-Kinase-Weg
    Figure 00040001
    Figur 2
  • Was jedoch bekannt ist, ist, dass zusätzlich zur Hemmung von IL-1 und TNF die CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) die Synthese einer großen Vielzahl von proentzündlichen Proteinen einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2 erniedrigen. Es wurde bei den Inhibitoren der CSBP/p38-Kinase auch gezeigt, dass sie die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 auf Endothelzellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung der cytosolischen PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese der Collagenase und des Stromelysins unterdrücken. Diese und weitere Daten zeigen, dass CSBP/p38 nicht nur an der Cytokin-Synthese, sondern auch an der Cytokin-Signalgebung beteiligt ist [CSBP/p38-Kinase zusammengefasst in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind biologische Substanzen, die von einer Vielzahl von Zellen, wie Monocyten oder Makrophagen, hergestellt werden. An IL-1 wurde gezeigt, dass es eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten vermittelt, von denen man glaubt, dass sie in der Immunregulation oder in anderen physiologischen Zuständen, wie Entzündungen, bedeutsam sind [siehe z. B., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die große Vielzahl von bekannten biologischen Aktivitäten des IL-1 schließt die Aktivierung der T-Helferzellen, die Anregung von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenase-Bildung, neutrophile Chemotaxis, Anregung der Akute-Phase-Proteine und die Unterdrückung der Eisenspiegel im Plasma ein.
  • Es gibt viele Krankheitsstadien, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Bildung eine Verschlimmerung und/oder das Verursachen der Erkrankung zur Folge hat. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Krankheitsstadien, wie die Entzündungsreaktion, ausgelöst durch ein Endotoxin oder eine entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein jüngster Nachweis verbindet die IL-1-Aktivität auch mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen [Übersichtsartikel über die biologischen Aktivitäten, die der IL-1 zugeschrieben werden, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5) 287–297 (1985)].
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Bildung wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderer arthritischer Zustände; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Fieber und Myalgien auf Grund einer Infektion, wie einer Influenza, Kachexie infolge einer Infektion oder Malignität, Kachexie infolge des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloid-Bildung, Narbengewebe-Bildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der von einigen Zelltypen einschließlich mononukleärer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinocyten, hergestellt wird. Seine Bildung durch Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharide (LPS) angeregt. IL-8 stimuliert eine Anzahl von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, dass es für Neutrophile, T-Lymphocyten und Basophile chemotaktische Eigenschaften aufweist. Zusätzlich regt es sowohl bei normalen als auch bei atopischen Individuen eine Histamin-Freisetzung aus den Basophilen an sowie eine Freisetzung eines lysosomalen Enzyms und einen respiratorischen Impuls von Neutrophilen. Für IL-8 wurde auch gezeigt, dass es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf den Neutrophilen ohne de novo-Proteinsynthese erhöht, was zu einer erhöhten Adhäsion der Neutrophilen an vaskuläre Endothelzellen beiträgt. Viele Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophilen-Infiltration gekennzeichnet. Zustände, die mit einer erhöhten IL-8-Bildung einhergehen (was für die Chemotaxis der Neutrophilen an die Entzündungsstelle verantwortlich ist), könnten von Verbindungen profitieren, die die IL-8-Bildung unterdrücken.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sind ebenso wie andere von Leukocyten abgeleitete Cytokine wichtige und entscheidende Mediatoren bei Entzündungen in einer großen Vielzahl von Krankheitsstadien und -zuständen. Die Hemmung dieser Cytokine ist in der Kontrolle, Verminderung und Milderung vieler dieser Krankheitsstadien von Nutzen.
  • Es wird erwartet, dass die Hemmung der Signalübertragung über CSBP/p38, die zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 für die Synthese und/oder Wirkung von zahlreichen zusätzlichen proentzündlichen Proteinen (d. h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin) ebenfalls benötigt wird, ein hoch wirksamer Mechanismus zur Regulation der übermäßigen und destruktiven Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird durch die wirksamen und zahlreichen entzündungshemmenden Aktivitäten unterstützt, die für CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren beschrieben wurden [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453–1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323–229 (1996)].
  • US 5,593,992 offenbart neue 1,4,5-substituierte Imidazol-Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung in der Therapie als Cytokin-Inhibitoren.
  • Es verbleibt ein Bedarf an Verbindungen zur Behandlung auf diesem Gebiet, die Cytokin-unterdrückende entzündungshemmende Arzneistoffe sind, d. h. Verbindungen, die zur Hemmung der CSBP/p38/RK-Kinase fähig sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch ein Cytokin vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bildung von IL-1 in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bildung von IL-6 in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bildung von IL-8 in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bildung von TNF in einem Säuger, der dessen bedarf.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00080001
    wobei
    R1 ein 4-Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 4-Pyridazinyl-, 1,2,4-Triazin-5-yl-, Chinolyl-, Isochinolinyl-, Chinazolin-4-yl-, 1-Imidazolyl- oder ein 1-Benzimidazolylring ist, wobei der Ring mit Y-Ra substituiert und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen unabhängigen Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkylsulfinylrest, einem Rest CH2OR12, einer Aminogruppe, einem mono- und di-C1-6-Alkyl substituierten Aminorest, einem N-heterocyclischen Ring, der zwischen 5 und 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einem Rest NR15, N(R10)C(O)Rb oder NHRa;
    Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist;
    R4 ein Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-yl- oder ein Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist, und der für einen 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, ein Rest C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, ein Halogen-substituierter-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkylrest, ein Rest ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16, oder (CR10R20)vNR10R20 ist, und der für andere Positionen der Substitution ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Rest C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m''COR3, S(O)mR3, OR3, ein Halogen-substituierter-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkylrest, ein Rest (CR10R20)m''NR10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3 oder (CR10R20)m''NR13R14 ist;
    v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist,
    m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist;
    R2 ein Rest (CR10R23)n'OR9, ein Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl-, C1-10-Alkyl-, Halogen-substituierter C1-10-Alkyl-, C2-10-Alkenyl-, C2-10-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-Alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R23)nOR11, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)n'S(O)2R18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CK10R23)nNR23C(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR23C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR23C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR23C(Z)OR10, ein 5-(R18)-1,2,4,-Oxadiazol-3-yl- oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Rest ist; wobei der Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, der heterocyclische Rest und der heterocyclische Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann;
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatome ist;
    Ra ein Aryl-, Aryl-C1-6-alkylrest, ein heterocyclischer Rest, Heterocyclyl-C1-6-Alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Rb ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-alkylrest ist; wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R3 ein Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-alkylrest oder ein Rest R8 ist;
    R5 ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinylrest oder ein Rest NR7R17 ist, ausgenommen die Einheit SR5, sofern sie ein Rest SNR7R17 ist und die Einheit SOR5 sofern sie SOH ist;
    R6 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl-, Aroyl- oder ein C1-10-Alkanoylrest ist;
    R7 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkylrest oder die Reste R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einem Rest NR15 ausgewählt ist;
    R8 ein C1-10-Alkyl-, ein Halogen-substituierter C1-10-Alkyl-, C2-10-Alkenyl-, C2-10-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 ist; wobei der Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R9 ein Wasserstoffatom, ein Rest C(Z)R11 oder ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein Rest S(O)2R18, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C1-4-alkylrest ist;
    R10 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkylrest;
    R11 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-10-alkylrest ist, wobei diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R12 ein Wasserstoffatom oder ein Rest R16 ist;
    R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten C1-4-Alkylrest, einem gegebenenfalls substituierten Aryl- oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einem Rest NR9 ausgewählt ist;
    R15 ein Rest R10 oder ein C(Z)-C1-4-Alkylrest ist;
    R16 ein C1-4-Alkyl-, ein Halogen-substituierter C1-4-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylrest ist;
    R18 ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-10-alkylrest ist;
    R19 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein C1-4-Alkyl-, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein Arylrest ist;
    R23 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl-Einheit ist, die alle gegebenenfalls substituiert sein können;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In Formel (I) schließen geeignete R1-Einheiten 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl-, 4-Pyridazinyl-, 1,2,4-Triazin-5-yl-, 4-Chinolyl-, 6-Isochinolinyl-, 4-Chinazolinyl-, 1-Imidazolyl- und 1-Benzimidazolylringe ein, wobei 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl- und 4-Chinolylringe bevorzugt sind. Stärker bevorzugt ist die 4-Pyrimidinyl- oder 4-Pyridyl-Einheit und am meisten bevorzugt ist der 4-Pyrimidinylring.
  • Die R1-Einheit ist mit dem -Y-Ra-Rest substituiert, wobei Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist und Ra ein Aryl-, Aryl-C1-6-alkylrest, ein heterocyclischer Rest, ein heterocyclischer C1-6-Alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist; und wobei jede der Ra-Einheiten gegebenenfalls, wie nachstehend definiert, substituiert sein kann.
  • Wenn Ra ein Arylrest ist, ist er bevorzugt eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Wenn Ra ein Arylalkylrest ist, ist er bevorzugt eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe. Wenn Ra eine heterocyclische Einheit oder eine heterocyclische Alkyl-Einheit ist, ist der heterocyclische Teil bevorzugt ein Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholino-, Tetrahydropyran-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrothiopyransulfinyl-, Tetrahydrothiopyransulfonyl-, Pyrrolidinyl-, Indol- oder Piperonylring. Es sei bemerkt, dass die heterocyclischen Ringe hierin einen ungesättigten Charakter wie in einem Tryptaminring aufweisen können.
  • Wenn Ra ein wie nachstehend definierter Heteroarylring ist, ist er bevorzugt ein Pyridin- oder Tetrazolring.
  • Die Ra-Arylringe, heterocyclischen Ringe und Heteroarylringe können gegebenenfalls ein- oder mehrfach, bevorzugt ein- bis dreifach, unabhängig substituiert sein mit einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, wie einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe; einem Halogen-substituierten Alkylrest, wie einem Rest CF3; einer Hydroxygruppe oder einem Rest OR11; einem Hydroxy-substituierten C1-4-Alkylrest; einem (CR10R20)qC1-4-Alkoxyrest, wie einer Methoxy- oder Ethoxygruppe; einem (CR10R20)qS(O)m-Alkylrest und einem (CR10R20)qS(O)m-Arylrest (wobei m 0, 1 oder 2 ist); einem Rest (CR10R20)qC(O)OR11, wie einer C(O)C1-4-Alkyl- oder C(O)OH-Einheit; einem Rest (CR10R20)qC(O)R11; (CR10R20)qOC(O)Rc; -O-(CH2)s-O-, wie in einer Ketaloder Dioxyalkylenbrücke; einem Rest (CR10R20)qNR13R14; (CR10R20)qN(R10)C(O)Rb; (CR10R20)qC(O)NR13R14; (CR10R20)qC(O)NR10Rc; (CR10R20)qS(O)2NR13R14; (CR10R20)qS(O)2NR10Rc; (CR10R20)qN(R10)S(O)2Rc; einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einem N-Heterocyclylring, der zwischen 5 und 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus einem Sauerstoffatom; Schwefelatom oder einem Rest NR15; einem Arylrest, wie einem Phenylrest; einem gegebenenfalls substituierten Arylalkylrest, wie einem Benzyl- oder Phenethylrest; einem Aryloxyrest, wie einem Phenoxyrest; oder einem Arylalkyloxyrest, wie einem Benzyloxyrest; und wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Aryloxy- und Arylalkyloxy-Einheiten selbst gegebenenfalls ein bis zweifach substituiert sein können durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Hydroxy-substituierten Alkyl-, C1-10-Alkoxy-, S(O)m-Alkylrest, eine Aminogruppe, einen Rest NR7R17, einen C1-4-Alkyl- oder Halogen-substituierten C1-4-Alkylrest.
  • Geeigneter Weise ist q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4.
  • Rb ist geeigneter Weise ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl-Einheit; wobei alle gegebenenfalls wie nachstehend definiert substituiert sein können.
  • Rc ist geeigneter Weise eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-Alkyl, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-Alkyl-Einheit, wobei alle gegebenenfalls wie nachstehend definiert substituiert sein können.
  • Geeignete Ra-Reste schließen einen Benzyl-, Halogen-substituierten Benzyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Halogen-substituierten Phenyl-, Aminocarbonylphenyl-, Alkylphenyl-, Cyanophenyl-, Alkylthiophenyl-, Hydroxyphenyl-, Alkoxyphenyl-, Phenoxyphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Phenylphenyl-, Methylendioxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Tetrazol-, Methyltetrazolyl-, Morpholinopropyl-, Piperonyl-, Piperidin-4-ylrest, einen Alkyl-substituierten Piperidinrest, wie eine 1-Methylpiperidin- oder eine 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl-Gruppe ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Es ist erkennbar, dass der R1-Rest zusätzlich ein- oder mehrfach unabhängig substituiert sein kann durch einen C1-4-Alkylrest, ein Halogenatom, eine OH-Gruppe, einen C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkylsulfinylrest, einen Rest CH2OR12, eine Aminogruppe, eine mono- und di-C1-6-Alkyl-substituierte Aminogruppe, einen Rest N(R10)C(O)Rb, NHRa oder einen N-Heterocyclylring, der zwischen 5 und 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einem Rest NR15
  • Wenn der zusätzliche optionale R1-Substituent ein Rest N(R10)C(O)Rb ist, ist Rb bevorzugt ein C1-6-Alkylrest; ist R10 bevorzugt ein Wasserstoffatom. Es ist auch erkennbar, dass die Rb-Einheiten, insbesondere der C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert sein können, vorzugsweise zwischen ein- und dreifach, bevorzugt mit einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, wie in einer Trifluormethyl- oder Trifluorethylgruppe.
  • Die bevorzugte Ringposition an dem R1-Substituenten für YRa an dem 4-Pyridyl-Derivat ist die 2-Position und eine bevorzugte Ringposition an dem 4-Pyrimidinylring ist ebenfalls an der 2-Position.
  • Geeigneter Weise ist R4 ein Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-yl- oder ein Heteroarylring, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist. Stärker bevorzugt ist R4 ein Phenyl- oder Naphthylring. Geeignete Substituenten für R4 sind, wenn dieser eine 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Einheit ist, ein oder zwei Substituenten, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einem Rest SR5, SOR5, OR12, CF3 oder (CR10R20)vNR10R20, und für andere Positionen der Substitution an diesen Ringen ist eine bevorzugte Substitution ein Halogenatom, ein Rest S(O)mR3, OR3, CF3, (CR10R20)m''NR13R14, NR10C(Z)R3 und NR10S(O)m'R8. Bevorzugte Substituenten für die 4-Position am Phenyl- und Naphth-1-ylrest und an der 5-Position am Naphth-2-ylrest schließen ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- und Chloratom, und einen Rest SR5 und SOR5, ein, wobei R5 bevorzugt ein C1-2-Alkylrest, stärker bevorzugt eine Methylgruppe ist; von denen das Fluor- und Chloratom stärker bevorzugt ist, und am meisten ist insbesondere ein Fluoratom bevorzugt. Bevorzugte Substituenten für die 3-Position im Phenyl- und Naphth-1-ylring schließen ein: ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- und Chloratom; einen Rest OR3, insbesondere einen C1-4 Alkoxyrest; einen Rest CF3, NR10R20, wie eine Aminogruppe; einen Rest NR10C(Z)R3, insbesondere NHCO(C1-10-Alkyl); einen Rest NR10S(O)m'R8, insbesondere NHSO2(C1-10-Alkyl), und einen Rest SR3 und -SOR3, wobei R3 bevorzugt ein C1-2-Alkylrest ist, stärker bevorzugt eine Methylgruppe. Wenn der Phenylring disubstituiert ist, sind es bevorzugt zwei unabhängige Halogen-Einheiten, wie ein Fluor- und Chloratom, bevorzugt zwei Chloratome und stärker bevorzugt in der 3,4-Position. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass für die 3-Position von sowohl der OR3- als auch der ZC(Z)R3-Einheit, der R3 auch ein Wasserstoffatom einschließen kann.
  • Vorzugsweise ist die R4-Einheit eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Einheit. Stärker bevorzugt ist R4 eine Phenylgruppe oder ein Phenylrest, der an der 4-Position mit einem Fluoratom substituiert ist und/oder an der 3-Position mit einem Fluoratom, Chloratom, C1-4-Alkoxy-, Methansulfonamid- oder Acetamidrest substituiert ist, oder R4 ist ein Phenylrest, der an der 3,4-Position unabhängig mit Chlor- oder Fhoratomen, stärker bevorzugt mit Chloratomen, disubstituiert ist. Am stärksten bevorzugt ist R4 eine 4-Fluorphenylgruppe.
  • Geeigneter Weise ist Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, bevorzugt ein Sauerstoffatom.
  • Geeigneter Weise ist R2 ein Rest (CR10R23)n'OR9, ein Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl-, C1-10-Alkyl-, Halogen-substituierter C1-10-Alkyl-, C2-10-Alkenyl-, C2-10-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-Alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R23)nOR11, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)n'S(O)2R18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR23C(Z)R11 (CR10R23)nC(Z)NA11OR9, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NA13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR23C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR23C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR23C(Z)OR10, ein 5-(R18)-1,2,4,-Oxadiazol-3-yl- oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Rest; wobei der Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, der heterocyclische Rest und heterocyclische Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneter Weise ist n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 10, m ist 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2; n' ist 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 10; und m' ist 1 oder 2. Vorzugsweise ist n 1 bis 4.
  • Geeigneter Weise ist R23 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl-Einheit, von denen alle gegebenenfalls wie nachstehend definiert substituiert sein können.
  • Vorzugsweise ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring und gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R23)n'OR9, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest; ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R23)nOR11, (CR10R23)nC(Z)R11 oder (CR10R23)nC(=NOR6)R11.
  • Stärker bevorzugt ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring und ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R23)n'OR9, (CR10R20)nNR13R14 oder (CR10R20)nC(Z)OR11.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, ist der Ring bevorzugt ein Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest. Wenn der Ring gegebenenfalls substituiert ist, können die Substituenten direkt an das freie Stickstoffatom gebunden sein, wie in dem Piperidinylrest oder dem Pyrrolring oder an den Ring selbst. Vorzugsweise ist der Ring ein Piperidin- oder Pyrrolring, stärker bevorzugt ein Piperidinring. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls ein bis vierfach unabhängig substituiert sein durch ein Halogenatom; einen C1-4-Alkylrest; einen Arylrest, wie eine Phenylgruppe; einen Arylalkyrest, wie einen Benzylrest – wobei die Aryl- oder Arylalkyl-Einheiten selbst gegebenenfalls substituiert sein können (wie in dem nachstehenden Definitionsabschnitt); einen Rest C(O)OR11, wie die C(O)C1-4-Alkyl-Einheit oder die Einheit C(O)OH; einen Rest C(O)H; einen C(O)C1-4-Alkylrest, Hydroxy-substituierten C1-10-Alkyl-, C1-10-Alkoxy-, S(O)mC1-4-Alkylrest (wobei m 0, 1 oder 2 ist), einen Rest NR10R20 (wobei die Reste R10 und R20 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest sind).
  • Vorzugsweise ist der Ring, wenn er ein Piperidinring ist, an den Imidazolrest an der 4-Position gebunden und die Substituenten sind direkt an den vorhandenen Stickstoff gebunden, d. h. eine 1-Formyl-4-piperidin-, 1-Benzyl-4-piperidin-, 1-Methyl-4-piperidin-, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidingruppe. Wenn der Ring durch einen Alkykest substituiert ist und der Ring an die 4-Position gebunden ist, ist er bevorzugt in der 2-oder 6-Position oder beiden Positionen substituiert, wie eine 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidingruppe. Ähnlich ist der Ring, wenn er ein Pyrrolring ist, an den Imidazolrest an der 3-Position gebunden und die Substituenten sind alle direkt an den vorhandenen Stickstoff gebunden.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-Alkylrest ist, ist der Ring bevorzugt ein Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder ein Piperidinylrest. Vorzugsweise ist diese Alkyl-Einheit zwischen 1 und 4, stärker bevorzugt 3 oder 4 und am meisten bevorzugt 3, wie in einer Propylgruppe. Bevorzugte heterocyclische Alkylreste schließen Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- und Piperidinylpropyl-Einheiten ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Der heterocyclische Ring hierin ist auch gegebenenfalls in der gleichen Weise substituiert, wie vorstehend für die direkte Bindung an den Heterocyclylrest gezeigt.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest ist, ist der Cycloalkylrest bevorzugt ein C4-oder C6-Ring, am stärksten bevorzugt ein C6-Ring, der gegebenenfalls substituiert ist. Der Cycloalkylring kann gegebenenfalls ein bis dreifach unabhängig substituiert sein durch ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom; eine Hydroxygruppe; einen C1-10-Alkoxyrest, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; einen S(O)m-Alkylrest, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe; einen S(O)m Arylrest; eine Cyano-, Nitro-, Aminogruppe, einen mono- und disubstituierten Aminorest, wie in dem Rest NR7R17, wobei die Reste R7 und R17 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder wobei der Rest R7R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclisieren kann, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder dem Rest NR15 (und R15 die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat) ausgewählt ist; einen Rest N(R10)C(O)X1 (wobei R10 die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat und X1 ein C1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylrest ist); einen N(R10)C(O)-Arylrest; einen C1-10-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe; einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, wobei die Substituenten Halogenatome (wie CF3), eine Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einen mono- und disubstituierten Aminorest, wie in dem Rest NR7R17, S(O)m-Alkyl- und S(O)m-Arylrest sind, wobei m 0, 1 oder 2 ist; einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest, wie eine Ethylen- oder Propylengruppe; einen gegebenenfalls substituierten Alkinrest, wie eine Ethingruppe; einen Rest C(O)OR11 (wobei R11 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat), wie die freie Säure oder das Methylester-Derivat; den Rest Re; eine Gruppe -C(O)H; =O; einen Rest =N-OR11; -N(H)-OH (oder ein substituiertes Alkyl- oder Aryl-Derivat davon an der Stickstoff- oder der Oxim-Einheit); einen Rest -N(ORd)-C(O)-Rf; einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, wie eine Phenylgruppe; einen gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-Alkylrest, wie eine Benzyl- oder Phenethylgruppe; einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder einen heterocyclischen C1-4-Alkylrest, und ferner sind diese Aryl-, Arylalkylreste, heterocyclischen Einheiten und heterocyclischen Alkyl-Einheiten gegebenenfalls ein bis zweifach durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen C1-10-Alkoxy-, S(O)m-Alkylrest, eine Cyano-, Nitro-, Aminogruppe, einen mono- und disubstituierten Aminorest, wie in dem Rest NR7R17, einen Alkylrest, Halogen-substituiertem Alkylrest substituiert.
  • Geeigneter Weise ist der Rest Rd ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, ein Aroyl- oder ein C1-10-Alkanoylrest.
  • Geeigneter Weise ist der Rest Re ein 1,3-Dioxyalkylenrest der Formel -O-(CH2)s-O-, wobei s 1 bis 3 ist, bevorzugt ist s 2, wobei sich eine 1,3-Dioxyethylen-Einheit ergibt, oder eine Ketal-Funktionalität. Ein geeigneter Rest Rf ist ein Rest NR21R22; ein Alkyl-1-6-; Halogen-substituierter Alkyl-1-6-; Hydroxy-substituierter Alkyl-1-6-; Alkenyl-2-6-; Aryl- oder Heteroarylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl-1-6-, einen Halogen-substituierten Alkyl-1-6-Rest, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxy-1-6-Rest substituiert ist.
  • Geeigneter Weise ist der Rest R21 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-1-6-Rest.
  • Geeigneter Weise ist der Rest R22 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-1-6-, Aryl-, Benzyl-, Heteroaryl-, Alkylrest, der durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist, oder ein Phenylrest, der durch ein Mitglied substituiert ist, das ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkyl-1-12-, Alkoxy-1-6-Rest, einem Halogen-substituierten Alkyl-1-6-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest; oder die Reste R21 und R22 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei die Glieder gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt sein können, das ausgewählt ist aus einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom. Der Ring kann gesättigt sein oder kann mehr als eine ungesättigte Bindung enthalten. Vorzugsweise ist Rf ein Rest NR21R22 und stärker bevorzugt sind R21 und R22 beides Wasserstoffatome.
  • Wenn die Cycloalkyl-Einheit R2 durch einen Rest NR7R17 oder einen NR7R17C1-10-Alkylrest substituiert ist und die Reste R7 und R17 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, ist der Substituert bevorzugt eine Amino-, eine Aminoalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-Einheit.
  • Eine bevorzugte Position für den Ring an der Cycloalkyl-Einheit ist die 4-Position, wie in einen C6-Ring. Wenn der Cycloalkyl-Ring disubstituiert ist, ist er bevorzugt an der 4-Position disubstitiuert, wie in:
    Figure 00190001
    wobei R1' und R2' unabhängig die optionalen Substituenten sind, die vorstehend für R2 angegeben sind. Vorzugsweise sind R1' und R2' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Alkyl-, ein substituierter Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter Alkin-, Aryl-, Arylalkylrest, eine Rest NR7R17 und N(R10)C(O)R11. Geeigneter Weise ist der Alkylrest ein C1-4-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, oder Isopropylgruppe; ein Rest NR7R17 und ein NR7R17-Alkylrest, wie eine Amino-, Methylamino-, Aminomethyl-, Aminoethylgruppe; ein substituierter Alkylrest, wie in einer Cyanomethyl-, Cyanoethyl-, Nitroethyl-, Pyrrolidinylgruppe; ein Arylrest wie in einer Phenylgruppe; ein Arylalkylrest, wie in einer Benzylgruppe; ein gegebenenfalls substituierter Alkinrest, wie eine Ethin- oder Propinylgruppe; oder die Reste R1' und R2' sind zusammen eine Keto-Funktionalität.
  • Wenn R2 ein Rest (CR10R20)nNR13R14 ist, dann haben R13 und R14 die in Formel (I) angegebene Bedeutung, das heißt, R13 und R14 sind unabhängig ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-4-Alkylrest, einem gegebenenfalls substituierten Aryl- oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-alkylrest, oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einem Rest NR9. Es ist verständlich, dass in einigen Beispielen dies die gleiche Einheit wie eine heterocyclische C1-10-Alkyl-Einheit, die vorstehend erwähnt ist, ergeben kann, die auch eine geeignete R2-Variable ist. Vorzugsweise sind die Reste R13 und R14 unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest, bevorzugt eine Methyl- oder Benzylgruppe. Der Term n ist bevorzugt 1 bis 4, stärker bevorzugt 3 oder 4 und am meisten bevorzugt 3, wie in einer Propylgruppe. Bevorzugte Gruppen schließen Aminopropyl-, (N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl-, (N-Phenylmethyl)amino-1-propyl- oder Diethylaminopropylgruppen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Wenn R2 ein Rest (CR10R20)nC(Z)OR11 ist, dann ist R11 geeigneter Weise ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Der Term n ist bevorzugt 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe. Bevorzugte Gruppen schließen eine Carboxymethyl-1-butyl-, Carboxy-1-propyl- oder 2-Acetoxyethylgruppe ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Wenn R2 ein Rest (CR10R20)nS(O)mR18 ist, ist m 0, 1 oder 2, und R18 ist bevorzugt ein Arylrest, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein C1-10-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Der Term n ist bevorzugt 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 ein Rest (CR10R20)nOR11 ist, ist R11 geeigneter Weise ein Wasserstoffatom, ein Arylrest, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein C1-10-Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe. Der Term n ist bevorzugt 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 ein Rest (CR10R20)nNHS(O)2R18 ist, ist R18 geeigneter Weise ein Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Der Term n ist bevorzugt 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 gegebenenfalls ein substituierter Arylrest ist, ist der Arylrest bevorzugt eine Phenylgruppe. Der Arylring kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, bevorzugt durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom, insbesondere einem Fluor- oder Chloratom, einem Rest (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere einem Aminorest oder einem mono- oder di-Alkylaminorest; einem Rest (CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; einer SH-Gruppe, einem Rest (CR10R20)nNR13R14; einem Rest NR10C(Z)R3 (wie einem NHCO(C1-10-Alkylrest)); einem Rest NR10S(O)mR8 (wie einem NHSO2(C1-10-Alkylrest)); und t ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4. Vorzugsweise ist der Phenylrest in der 3- oder 4-Position durch einen Rest (CR10R20)tS(O)mR18 substituiert, und R18 ist vorzugsweise ein C1-10-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder Heteroarylalkylrest ist, kann der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, bevorzugt durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ein- oder mehrfach ausgewählt sind aus einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom, insbesondere einem Fluor- oder Chloratom, einem Rest (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere einem Aminorest oder einem mono- oder di-Alkylaminorest; einem Rest (CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; einer SH-Gruppe, einem Rest (CR10R20)nNR13R14; einem Rest NR10C(Z)R3 (wie einem NHCO(C1-10-Alkylrest)); einem Rest NR10S(O)mR8 (wie einem NHSO2(C1-10-Alkylrest)); t ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  • Ein Fachmann wird ohne weiteres erkennen, dass, wenn R2 eine Einheit (CR10R20)nOC(Z)R11 oder (CR10R20)nOC(Z)NR13R14 oder ein ähnlich substituierter Rest ist, n bevorzugt mindestens 2 ist, was die Synthese von stabilen Verbindungen erlaubt.
  • Vorzugsweise ist R2 ein C1-4-Alkylrest (verzweigt und unverzweigt), insbesondere eine Methyl-, Methylthiopropyl-, Methylsulfinylpropyl-, Aminopropyl-, N-Methyl-N-benzylaminopropylgruppe, eine Diethylaminopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Morpholinylbutyl-, Morpholinylpropyl-, Morpholinylethyl-, Piperidingruppe oder ein substituierter Piperidinrest. Stärker bevorzugt ist R2 eine Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, n-Propyl-, Methylthiopropyl- oder Methylsulfinylpropyl-, Morpholinopropyl-, Morpholinylbutylgruppe, ein durch ein Halogenatom substituierter Phenylrest, ein Thioalkyl- oder Sulfinylalkylrest, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyl-Einheit; eine Piperidinyl-, 1-Formyl-4-piperidin-, 1-Benzyl-4-piperidin-, 1-Methyl-4-piperidin- oder eine 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidingruppe.
  • In allen Beispielen hierin, in denen eine Alkenyl- oder Alkinyl-Einheit als ein Substituentenrest vorhanden ist, ist die ungesättigte Bindung, d. h. die Vinylen- oder Acetylen-Bindung, bevorzugt nicht direkt an die Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Einheiten gebunden, zum Beispiel in einer Einheit OR3 oder bestimmten R2-Einheiten.
  • Wie hierin verwendet, sind mit „gegebenenfalls substituiert", wenn nicht spezifisch definiert, solche Gruppen gemeint, wie ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom; eine Hydroxygruppe; ein Hydroxy-substituierter C1-10-Alkylrest; ein C1-10-Alkoxyrest, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; ein Halogen-substituierter C1-10-Alkoxyrest; ein S(O)m-Alkylrest, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe; eine Aminogruppe, ein mono- und disubstituierter C1-10-Alkylaminorest, wie in dem Rest NR7R17, wobei der Rest R7R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das er gebunden ist, cyclisieren kann, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; ein C1-10-Alkyl-C3-7-cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, t-Butylgruppe, etc. oder eine Cyclopropylmethylgruppe; ein Halogen-substituierter C1-10-Alkylrest, wie CF2CF2H oder CF3; ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie eine Phenylgruppe, oder ein gegebenenfalls substituierter Arylalkylrest, wie ein Benzyl- oder Phenethylrest, wobei diese Aryl-Einheiten auch ein- bis zweifach substituiert sein können durch ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; einen Hydroxy-substituierten Alkylrest; einen C1-10-Alkoxyrest; einen S(O)m-Alkylrest; eine Aminogruppe, einen mono- und disubstituierten Aminorest, wie in dem Rest NR7R17; einen Alkylrest oder einen Rest CF3.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen basische Salze von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure ein. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, beispielsweise wenn ein Substituentenrest eine Carboxylgruppe umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen ein.
  • Die folgenden Begriffe, wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf:
    • – „Halogen" schließt die Halogenatome Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
    • – „C1-10-Alkylrest" oder „Alkylrest" steht für sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, außer die Kettenlänge ist anders eingeschränkt, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentylgruppe und dergleichen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Cycloalkylrest" wird hierin verwendet, um cyclische Reste, bevorzugt mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, zu bezeichnen, einschließlich einer Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe und dergleichen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Cycloalkenylrest" wird hierin verwendet, um cyclische Reste zu bezeichnen, bevorzugt mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen, einschließlich einer Cyclopentenyl-, Cyclohexenylgruppe und dergleichen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Alkenylrest" wird hierin verwendet, wann immer es vorkommt, um geradkettige oder verzweigte Kettenreste mit 2-10 Kohlenstoffatomen, außer die Kettenlänge ist außerdem beschränkt, einschließlich einer Ethenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenylgruppe und dergleichen zu bezeichnen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Arylrest" steht für eine Phenyl- und Naphthylgruppe;
    • – „Heteroaryl" steht (für sich alleine oder in jeder Kombination, wie einem „Heteroaryloxy-" oder „Heteroarylalkylrest") für ein 5–10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O oder S, wie eine Pyrrol-, Pyrazol-, Furan-, Thiophen-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolinyl-, Pyridin-, Pyrimidin-, Oxazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Tetrazol-, Triazol-, Imidazol- oder Benzimidazolgruppe, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Heterocyclisch" steht (für sich alleine oder in jeder Kombination, wie einem „Heterocyclylalkyl") für ein gesättigtes oder partiell ungesättigtes 4–10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O oder S; wie eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyran- oder Imidazolidingruppe, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
    • – „Aralkyl-" oder „Heteroarylalkyl-" oder „Heterocyclylalkylrest" wird hierin verwendet, um einen C1-4-Alkylrest zu bezeichnen, der wie vorstehend definiert an eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine heterocyclische Einheit gebunden ist, wie hierin ebenfalls definiert, sofern nicht anders angegeben.
    • – „Sulfinylrest" steht für das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, der Begriff „Thio" bezieht sich auf ein Sulfid und der Begriff „Sulfonylrest" bezieht sich auf eine vollständig oxidierte S(O)2-Einheit.
    • – „Aroylrest" steht für einen Rest C(O)Ar, wobei Ar für ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkyl-Derivat steht, wie vorstehend definiert, wobei eine derartige Gruppe eine Benzyl- und Phenethylgruppe einschließt, jedoch nicht auf diese beschränkt ist.
    • – „Alkanoylrest" steht für einen C(O)C1-10-Alkylrest, wobei der Alkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Es ist erkennbar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereomere vorliegen können. Diese Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Verbindungen sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Exemplarische Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-acetamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(3-propionamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethyl-4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(indol-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    (+/–)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    3-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol-1-yl]propionitril,
    (R)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol,
    (S)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol,
    (+/–)-1-(1-Phenoxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylacetamido)phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; oder
    pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung gilt auch für die zusätzlichen Verbindungen der Formel (I), wie in dem Abschnitt Synthesebeispiele hierin gezeigt und beschrieben.
  • Zusätzliche exemplarische Verbindungen schließen ein:
    1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxymethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxypropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,3-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dichlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-t-butylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenoxy)-5-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-methylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-carboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-dimethylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-piperidinylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-isopropylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen und Arzneimittel der folgenden Verbindungen, wie in dem Abschnitt Synthesebeispiele hierin gezeigt und beschrieben. Alle diese Verbindungen sind in dem Verfahren zur Behandlung von CSBP-Kinase-vermittelten Erkrankungen, wie hierin beschrieben, nützlich.
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluor)phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-3,4-dimethoxybenzamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl] ethyl-2-methoxyacetamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl] ethyl-2-methoxyacetamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl] ethyl-2-methoxyacetamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-cyclohexyl)ethoxypyrimidin-4-yl]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid,
    N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropyl)phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid; oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Arzneimittel der Verbindungen von Tabelle 1, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, obwohl nur X = Sauerstoff darin gezeigt ist. Alle diese exemplarischen Verbindungen sind in dem Verfahren zur Behandlung von CSBP-Kinase-vermittelten Erkrankungen nützlich.
  • Es wird auch angemerkt, dass repräsentative Verbindungen der Formeln (A) und (B) in Tabelle 1 gefunden werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung der Syntheseverfahren erhalten werden, von denen einige in den Schemata I bis XI hierin gezeigt sind. Die Synthese, die in diesen Schemata bereitgestellt wird, ist zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geeignet, die eine Vielzahl von verschiedenen Resten R1, R2 und R4 aufweisen, die unter Verwendung optionaler Substituenten, die in geeigneter Weise geschützt sind, umgesetzt werden, um Kompatibilität mit den hierin umrissenen Umsetzungen zu erreichen. In diesen Fällen liefert dann die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen Verbindungen von der Art, die allgemein offenbart sind. Während die Schemata Verbindungen der Formel (I) mit Y als Sauerstoffatom beschreiben, ist ein Fachmann ohne weiteres in der Lage, Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von ähnlichen Reaktionsverfahren, wie den hierin beispielhaft beschriebenen, herzustellen, in denen Y ein Schwefelatom ist.
  • Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 können andere Reste R1, R2 und R4 sein, die gegenseitig umgewandelt werden können durch Anwendung von Standardtechniken zur gegenseitigen Umwandlung von funktionellen Gruppen. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R2 ein Halogen-substituierter C1-10-Alkylrest ist, in das entsprechende C1-10-AlkylN3-Derivat durch Umsetzen mit einem geeigneten Azidsalz umgewandelt werden und danach kann, wenn gewünscht, zu der entsprechenden C1-10-AlkylNH2-Verbindung reduziert werden, die dann wieder mit R18S(O)2X umgesetzt werden kann, wobei X ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom) ist, um die entsprechende C1-10-AlkylNHS(O)2R18-Verbindung zu ergeben.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel (I), wobei R2 ein Halogen-substituierter C1-10-Alkylrest ist, mit einem Amin R13R14NH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-AlkylNR13R14-Verbindung zu ergeben oder kann mit einem Alkalimetallsalz von R18SH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-AlkylSR18-Verbindung zu ergeben.
  • Figure 00300001
  • Das vorstehend gezeigte Schema I kann in dem U.S. Patent Nr. 5,593,992, Adams et al. gefunden werden, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin in seiner Gesamtheit aufgenommen ist. Verbindungen der Formel (I) werden geeigneter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei p 0 oder 2 ist, R1, R2 und R4 die hierin für Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 sind, und Ar gegebenenfalls ein substituierter Phenylrest ist, und danach, wenn nötig, Umwandeln einer Vorstufe von R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4 hergestellt. Es ist erkennbar, dass die R2-Einheit von R2NH2, das mit R1CHO umgesetzt wird, um das Imin, Formel (III) zu bilden, wenn sie eine reaktive funktionelle Gruppe, wie ein primäres oder sekundäres Amin, einen Alkohol oder eine Thiol-Verbindung enthält, in geeigneter Weise geschützt werden muss. Geeignete Schutzgruppen können in „Protecting Groups in Organic Synthesis", Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981 gefunden werden, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Zum Beispiel wird, wenn R2 ein heterocyclischer Ring wie ein Piperidinring ist, das Stickstoffatom mit Gruppen wie t-Boc, CO2R18 oder einer substituierten Arylalkyl-Einheit geschützt.
  • Geeigneter Weise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung (z. B. –50° bis 10°) oder unter Erwärmen in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid, DMF, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril oder Dimethoxyethan in Gegenwart einer geeigneten Base, wie K2CO3, tBuNH2, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder einer Guanidin-Base, wie 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD) durchgeführt. Es wurde gefunden, dass die Zwischenprodukte der Formel (II) sehr stabil sind und für einen langen Zeitraum aufbewahrt werden können. Vorzugsweise ist p gleich 2. PTC wird zur Verwendung hierin als Phasentransferkatalysator definiert.
  • Verbindungen der Formel (II) weisen die Struktur:
    Figure 00310001
    auf, wobei p 0 oder 2 ist; R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Ar gegebenenfalls ein wie hierin definierter substituierter Arylrest ist. Geeigneter Weise ist Ar ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituiert ist. Vorzugsweise ist der Rest Ar eine Phenyl- oder 4-Methylphenylgruppe, d. h. ein Tosyl-Derivat.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wobei p = 2 ist, mit einer Verbindung der Formel (III) – Schema I ergibt durchwegs höhere Ausbeuten der Verbindungen der Formel (I), als wenn p = 0. Zusätzlich ist die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II), wobei p = 2 ist, umweltbedingt und ökonomisch attraktiver. Wenn p = 0 ist, ist das bevorzugte Lösemittel, das verwendet wird, Methylenchlorid, das umweltbedingt für großtechnische Verfahren unattraktiv ist, und die bevorzugte Base TBD ist zudem teurer und produziert einige Nebenprodukte und Verunreinigungen, als wenn die kommerziell attraktive Synthese (p = 2), die weiter hierin beschrieben ist, verwendet wird.
  • Wie angemerkt, wendet Schema I die 1,3-dipolare Cycloaddition eines Anions eines substituierten Arylthiomethylisocyanids (wenn p = 0) an ein Imin an. Insbesondere benötigt diese Umsetzung eine starke Base, wie eine Amin-Base, zur Verwendung für den Deprotonierungsschritt. Das im Handel erhältliche TBD ist bevorzugt, obwohl t-Butoxid, Li+- oder Na+- oder K+-Hexamethyldisilazid auch verwendet werden kann. Während Methylenchlorid das bevorzugte Lösemittel ist, können andere halogenierte Lösemittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff Ether, wie THF, DME, DMF, Diethylether, t-Butylmethylether; sowie Acetonitril, Toluol oder Gemische davon, verwendet werden. Die Umsetzung kann von etwa –20°C bis etwa 40°C, bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 23°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 10°C und am meisten bevorzugt bei etwa 4°C für Umsetzungen erfolgen, an denen ein R1-Rest des Pyrimidins beteiligt ist. Für Verbindungen, bei denen R1 Pyridin ist, ist es erkennbar, dass eine Änderung der Reaktionsbedingungen, sowohl der Temperatur als auch des Lösemittels notwendig sein kann, wie das Absenken der Temperatur auf etwa –50°C oder der Wechsel des Lösemittels zu THF.
  • In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Kopplung eines geeigneten Derivats der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00320001
    wobei T1 ein Wasserstoffatom und T4 ein Rest R4 ist, oder in einer anderen Ausführungsform T1 ein Rest R1 und T4 ein Wasserstoffatom ist, wobei R1, R2 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit: (i), wenn T1 ein Wasserstoffatom ist, einem geeigneten Derivat des Heteroarylrings R1H unter Ringkopplungsbedingungen, um eine Kopplung des Heteroarylrings R1 an den Imidazol-Kern an Position 5 zu bewirken; (ii), wenn T4 ein Wasserstoffatom ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R4H unter Ringskopplungsbedingungen, um eine Kopplung des Arylrings R4 an den Imidazol-Kern an Position 4 zu bewirken.
  • Derartige Aryl/Heteroaryl-Kopplungsreaktionen sind dem Fachman wohlbekannt. Im Allgemeinen wird ein metallorganisches Syntheseäquivalent eines Anions der einen Komponente mit einem reaktiven Derivat der zweiten Komponente in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gekoppelt. Das Anionen-Äquivalent kann entweder aus dem Imidazol der Formel (IX) hergestellt werden, wobei in diesem Fall die Aryl/Heteroaryl-Verbindung das reaktive Derivat bereitstellt, oder aus der Aryl/Heteroaryl-Verbindung hergestellt werden, wobei in diesem Fall das Imidazol das reaktive Derivat bereitstellt. Dementsprechend schließen geeignete Derivate der Verbindung der Formel (IX) oder der Aryl/Heteroarylringe metallorganische Derivate, wie Organomagnesium-, Organozink-, Organozinn-Derivate und Borsäure-Derivate ein, und geeignete reaktive Derivate schließen die Brom-, Iod-, Fluorsulfonat- und Trifluormethansulfonat-Derivate ein. Geeignete Verfahren sind in WO 91/19497 beschrieben, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
  • Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate der Verbindung der Formel (IX) können mit einem Halogen-, Fluorsulfonat- oder Triflat-Derivat des Heteroaryl- oder Arylrings in Gegenwart eines Ringkopplungskatalysators, wie eines Palladium(0)- oder Palladium(II)-Katalysators, umgesetzt werden, nach dem Verfahren von Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Geeignete derartige Katalysatoren schließen Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium und PdCl2[1,4-bis(Diphenylphosphin)butan] ein, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer Base, wie Triethylamin. Zusätzlich kann ein Nickel(II)-Katalysator, wie Ni(II)Cl2(1,2-Biphenylphosphin)ethan auch für die Kopplung an den Arylring verwendet werden, nach dem Verfahren von Pridgen et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 4319. Geeignete Lösemittel für die Umsetzung schließen Hexamethylphosphoramid ein. Wenn der Heteroarylring ein 4-Pyridylrest ist, schließen geeignete Derivate 4-Bromund 4-Iodpyridin und die Fluorsulfonat- und Triflatester des 4-Hydroxypyridins ein. In ähnlicher Weise schließen geeignete Derivate, wenn der Arylring ein Phenylrest ist, Brom-, Fluorsulfonat-, Triflat- und bevorzugt Iod-Derivate ein. Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IX) oder des Brom-Derivats davon mit einer Alkyllithium-Verbindung erhalten werden, um das entsprechende Lithium-Reagens durch Deprotonierung beziehungsweise Transmetallierung zu ergeben. Dieses Lithium-Zwischenprodukt kann dann mit einem Überschuss eines Magnesiumhalogenids oder Zinkhalogenids behandelt werden, um das entsprechende metallorganische Reagens zu erhalten.
  • Ein Trialkylzinn-Derivat der Verbindung der Formel (IX) kann mit einem Bromid-, Fluorsulfonat-, Triflat- oder bevorzugt einem Iodid-Derivat einer Aryl- oder Heteroarylring-Verbindung behandelt werden in einem inerten Lösemittel wie Tetrahydrofuran, das bevorzugt 10% Hexamethylphosphoramid enthält, in Gegenwart eines geeigneten Kopplungskatalysators, wie eines Palladium(0)-Katalysators, zum Beispiel Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium, durch ein Verfahren, das bei Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, im U.S. Patent Nr. 4,719,218 und Nr. 5,002,942 beschrieben ist, oder durch Verwendung eines Palladium(II)-Katalysators in Gegenwart von Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einer zugesetzten Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösemittel, wie Dimethylformamid. Trialkylzinn-Derivate können durch Metallierung der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einer Lithiumübertragenden Substanz, wie s-Butyllithium oder n-Butyllithium in einem Ether-Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, erhalten werden, oder durch Behandlung des Brom-Derivats der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einer Alkyllithium-Verbindung, in jedem Fall gefolgt von einer Behandlung mit einem Trialkylzinnhalogenid. In einer anderen Ausführungsform kann das Brom-Derivat einer Verbindung der Formel (IX) mit einer geeigneten Heteroaryl- oder Aryltrialkylzinn-Verbindung in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium behandelt werden, unter Bedingungen ähnlich den vorstehend beschriebenen.
  • Borsäure-Derivate sind auch nützlich. Infolgedessen kann ein geeignetes Derivat einer Verbindung der Formel (IX), wie ein Brom-, Iod-, Triflat- oder Fluorsulfonat-Derivat, mit einer Heteroaryl- oder Arylborsäure, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium oder PdCl2[1,4-bis(Diphenylphosphin)butan] in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, unter Rückflussbedingungen, in einem Lösemittel, wie Dimethoxyethan, umgesetzt werden (siehe Fischer und Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 und Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Es können auch nicht wässrige Bedingungen, zum Beispiel ein Lösemittel wie DMF, bei einer Temperatur von etwa 100°C in Gegenwart eines Pd(II)-Katalysators verwendet werden (siehe Tompson W. J. et al., J. Org. Chem, 49, 5237, 1984). Geeignete Borsäure-Derivate können durch Behandlung des Magnesium- oder Lithium-Derivats mit einem Borsäuretrialkylester, wie einem Borsäuretriethyl-, Borsäuretri-isopropyl- oder Borsäuretributylester gemäß Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es ist ohne weiteres ersichtlich, dass in derartigen Kopplungsreaktionen in Bezug auf funktionelle Gruppen, die in den Verbindungen der Formel (IX) vorhanden sind, Rücksicht genommen werden muss. Infolgedessen sollten im Allgemeinen Amino- und Schwefel-Substituenten nicht oxidiert sein oder sollten geschützt sein.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind Imidazole und können durch jedes der Verfahren, die vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind, erhalten werden. Insbesondere können ein α-Halogen-Keton oder andere geeignete aktivierte Ketone R4COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), wobei T1 ein Wasserstoffatom ist) oder R1COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), wobei T4 ein Wasserstoffatom ist) mit einem Amidin der Formel R2NH-C=NH, wobei R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon umgesetzt werden, in einem inerten Lösemittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösemittel, zum Beispiel Chloroform, bei einer gemäßigt erhöhten Temperatur und, wenn nötig, in Anwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einer Base. Die Herstellung eines geeigneten α-Halogen-Ketons ist in WO 91/19497 beschrieben. Geeignete reaktive Ester schließen Ester von starken organischen Säuren, wie einer Niederalkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, ein. Das Amidin wird bevorzugt als Salz verwendet, geeigneter Weise das Hydrochlorid-Salz, das dann in das freie Amidin in situ umgewandelt wird, unter Ausnutzung eines Zweiphasensystems, in dem der reaktive Ester in einem inerten organischen Lösemittel wie Chloroform ist, und das Salz in einer wässrige Phase ist, zu der eine Lösung einer wässrige Base in zweimolarer Menge langsam unter kräftigen Rühren zugegeben wird. Geeignete Amidine können durch Standardverfahren erhalten werden, siehe zum Beispiel Garigipati, R., Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX), wobei T1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem N-Acylheteroaryl-Salz umfasst, gemäß dem Verfahren, das in U.S. Patent Nr. 4,803,279, U.S. Patent Nr. 4,719,218 und U.S. Patent Nr. 5,002,942 offenbart ist, um ein Zwischenprodukt zu ergeben, wobei der Heteroarylring an den Imidazol-Kern gebunden ist und als ein 1,4-Dihydro-Derivat davon vorliegt, wobei das Zwischenprodukt dann oxidativen Deacylierungs-Bedingungen (Schema II) unterzogen wird. Das Heteroaryl-Salz, z. B. ein Pyridinium-Salz, kann entweder vorher gebildet werden oder kann stärker bevorzugt in situ gebildet werden, durch Zugabe eines substituierten Carbonylhalogenids (wie einem Acylhalogenid, einem Aroylhalogenid, einem Halogenameisensäurearylalkylester oder bevorzugt einem Halogenameisensäurealkylester, wie Acetylbromid, Benzoylchlorid, Chlorameisensäurebenzylester oder bevorzugt Chlorameisensäureethylester) zu einer Lösung der Verbindung der Formel (IX) in der Heteroaryl-Verbindung R1H oder in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid, dem die Heteroaryl-Verbindung zugegeben worden ist. Geeignete Deacylierungs- und Oxidationsbedingungen sind in U.S. Patent Nr. 4,803,279, Nr. 4,719,218 und Nr. 5,002,942 beschrieben, die durch Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind. Geeignete Oxidationssysteme schließen Schwefel in einem inerten Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch, wie Decalin, Decalin und Diglyme, p-Cymol, Xylol oder Mesitylen, unter Rückflussbedingungen oder bevorzugt mit Kalium-t-butoxid in t-Butanol mit trockener Luft oder trockenem Sauerstoff ein.
  • Figure 00370001
    Schema II
  • In einem weiteren Verfahren, dargestellt in nachstehendem Schema III, können Verbindungen der Formel (I) durch thermische Behandlung einer Verbindung der Formel (X) oder mit Hilfe eines Cyclisierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden (siehe Engel und Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 und Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Verbindungen der Formel (X) können zum Beispiel durch Acylieren des entsprechenden α-Keto-Amins mit einem aktivierten Formiat-Derivat, wie dem entsprechenden Anhydrid, unter Standard-Acylierungsbedingungen erhalten werden, gefolgt von der Bildung des Imins mit R2NH2. Das Aminoketon kann von dem Stammketon durch Oxaminierung und Reduktion abgeleitet werden, und das erforderliche Keton kann wiederum durch Decarboxylierung des beta-Ketoesters hergestellt werden, der aus der Kondensation eines Essigsäurearyl(heteroaryl)esters mit der R1COX-Komponente erhalten wurde.
  • Figure 00370002
    Schema III
  • In dem nachstehend veranschaulichten Schema IV sind zwei (2) verschiedene Routen dargestellt, die ein Keton (Formel XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwenden. Ein heterocyclisches Keton (XI) wird hergestellt durch Zugabe des Anions des Alkylheterocyclus, wie dem 4-Methylchinolin (hergestellt durch Behandlung dessen mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium) zu einem N-Alkyl-O-alkoxybenzamid, einem Ester oder jedem anderen geeigneten aktivierten Derivat der gleichen Oxidationsstufe. In einer anderen Ausführungsform kann das Anion mit einem Benzaldehyd kondensiert werden, um einen Alkohol zu ergeben, der dann zu dem Keton (XI) oxidiert wird.
  • Figure 00380001
    Schema IV
  • In einem weiteren Verfahren können N-substituierte Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Behandlung des Anions eines Amids der Formel (XII): R1CH2NR2COH (XII)wobei R1 und R2 mit:
    (a) einem Nitril der Formel (XIII): R4CN (XIII)wobei R4 die vorstehend angegebenen Bedeutung hat, oder
    (b) einem Überschuss eines Acylhalogenids, z. B. eines Acylchlorids der Formel (XIV): R4COHal (XIV)wobei R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom ist, oder mit einem entsprechenden Anhydrid, um ein bis-acyliertes Zwischenprodukt zu ergeben, das dann mit einer Ammoniak-Quelle, wie Ammoniumacetat, behandelt wird.
  • Figure 00380002
    Schema V
  • Eine Variation dieses Ansatzes ist in vorstehendem Schema V veranschaulicht. Ein primäres Amin (R2NH2) wird mit einem Halogenmethylheterocyclus der Formel R1CH2X behandelt, um ein sekundäres Amin zu ergeben, das dann zu dem Amid durch Standardverfahren umgewandelt wird. In einer anderen Ausführungsform kann das Amid, wie in Schema V veranschaulicht, durch Alkylierung des Formamids mit R1CH2X hergestellt werden. Deprotonierung dieses Amids mit einer starken Amid-Base, wie Lithiumdi-iso-propylamid oder Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, gefolgt von der Zugabe eines Überschusses an Aroylchrorid, ergibt die bis-acylierte Verbindung, die dann zu einer Imidazol-Verbindung der Formel (I) durch Erhitzen in Essigsäure, die Ammoniumacetat enthält, geschlossen wird. In einer anderen Ausführungsform kann das Anion des Amids mit einem substituierten Arylnitril umgesetzt werden, um das Imidazol der Formel (I) direkt herzustellen.
  • Die folgende Beschreibung und die Schemata sind weitere Veranschaulichungen des Verfahrens, wie vorher in Schema I vorstehend beschrieben. Zahlreiche Pyrimidinaldehyd-Derivate 6, wie nachstehend in Schema VI dargestellt, können durch Modifikation der Verfahren von Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 97, 3407) hergestellt werden, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Diese Pyrimidinaldehyde werden dann als Zwischenprodukte in der Synthese verwendet, wie hierin weiter beschrieben.
  • Figure 00390001
    Schema VI
  • Die Umsetzung von Iminen mit Tosylmethylisonitril wurde zuerst von van Leusen (van Leusen, et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153) berichtet. Berichtet wurden die folgenden Bedingungen: tert-Butylamin (tBuNH2) in Dimethoxyethan (DME), K2CO3 in MeOH und NaH in DME. Bei einer Nachprüfung dieser Bedingungen wurde festgestellt, dass diese niedrige Ausbeuten produzieren. Ein zweiter Syntheseweg, der einen Amin-Austausch einschließt, wobei das t-Butylimin gebildet wird, gefolgt von einer Umsetzung mit dem Isocyanid, wobei ein 1-tBu-imidazol hergestellt wird, funktionierte auch. Dies wird wahrscheinlich unter Verwendung eines jeglichen primären Amins als Base stattfinden. Sekundäre Amine, obwohl nicht bevorzugt, können verwendet werden, können jedoch das Isonitril auch langsam zersetzen. Die Umsetzungen benötigen wahrscheinlich etwa 3 Äquivalente des Amins, um vollständig abzulaufen, was in isolierten Ausbeuten von annähernd 50% resultiert. Gehinderte sekundäre Amine (Diisopropylamin) reagieren, obwohl brauchbar, sehr langsam und sind im Allgemeinen nicht allzu wirkungsvoll. Die Verwendung von tertiären und aromatischen Aminen, wie Pyridin und Triethylamin ergab unter bestimmten Testbedingungen keine Umsetzung, jedoch erzeugten die stärker basischen Arten, wie DBU und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), obwohl langsam, gewisse Ausbeuten und können infolgedessen für die Verwendung hierin geeignet sein.
  • Wie in den Schemata VII und VIII nachstehend dargestellt, können die Pyrimidinaldehyde von Schema VI mit einem primären Amin kondensiert werden, um ein Imin zu erzeugen, das geeigneter Weise isoliert werden kann oder das mit dem gewünschten Isonitril in Gegenwart einer Vielzahl von geeigneten Basen und Lösemitteln, wie hierin beschrieben, in situ umgesetzt werden kann, um die 5-(4-Pyrimidinyl)-substituierten Imidazole zu liefern, wobei R2 und R4 die für Verbindungen der Formel (I) hierin angegebene Bedeutung haben.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist nachstehend in Schema VII gezeigt. Die Imine, die in einem separaten Schritt hergestellt und isolierten worden sind, waren oft teerartig und schwierig zu handhaben. Die schwarze Farbe wurde auch häufig auf das Endprodukt übertragen. Die Ausbeute zur Herstellung der Amine variierte, und umweltbedingt wenig annehmbare Lösemittel wie CH2Cl2 wurden häufig zu ihrer Herstellung verwendet.
  • Diese Umsetzung, wobei p = 2 ist, erfordert eine geeignete Base, damit die Reaktion abläuft. Die Umsetzung erfordert eine Base, die stark genug ist, um das Isonitril zu deprotonieren. Geeignete Basen schließen ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithium-Reagens; oder Gemische davon, ein. Basen schließen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, primäre und sekundäre Amine, wie t-Butylamin, Düsopropylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und andere nicht nucleophile Basen, wie DBU, DMAP und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Geeignete Lösemittel zur Verwendung hierin schließen N,N-Dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenierte Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Benzol oder Toluol, DME oder EtOAc ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Vorzugsweise ist das Lösemittel DMF, DME, THF oder McCN, stärker bevorzugt DMF. Die Isolierung des Produkts kann im Allgemeinen durch Zugabe von Wasser und Abfiltern des Produkts als eine saubere Verbindung erreicht werden.
  • Figure 00410001
    Schema VII
  • Obwohl es für das Arbeiten im großtechnischen Maßstab nicht bequem ist, ist die Zugabe von NaH zu dem Isonitril, möglicherweise mit Temperaturen unter 25°C (in THF) wahrscheinlich notwendig. Zusätzlich wurde berichtet, dass BuLi auch eine wirksame Base für die Deprotonierung des Tosylbenzylisonitrils bei –50°C ist (DiSanto, et al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
  • Verschiedene Temperaturbedingungen können abhängig von der bevorzugten Base angewendet werden. Zum Beispiel können bei tBuNH2/DME, K2CO3/MeOH, K2CO3 in DMF bei Temperaturen über 40°C die Ausbeuten bis auf etwa 20% absinken, jedoch ist ein geringer Unterschied zwischen 0°C und 25°C zu erwarten. Folglich sind Temperaturbereiche unter 0°C und über 80°C auch als im Umfang diese Erfindung enthalten anzusehen. Vorzugsweise liegen die Temperaturbereiche zwischen etwa 0°C und etwa 25°C. Für die Zwecke hierin ist die Raumtemperatur im Allgemeinen als 25 °C dargestellt, jedoch ist es verständlich, dass diese zwischen 20°C und 30°C variieren kann.
  • Wie in Schema VIII nachstehend gezeigt, wird das Imin bevorzugt in einem Lösemittel in situ gebildet. Die bevorzugte Synthese ist ein Verfahren, das als „Eintopf"-Synthese stattfindet. Geeigneter Weise kann die Umsetzung, wenn das primäre Amin als ein Salz verwendet wird, wie in einem Dihydrochloridsalz in den Beispielen, ferner eine Base, wie Kaliumcarbonat, vor der Zugabe des Isonitrils beinhalten. In einer anderen Ausführungsform kann es nötig sein, den Piperidin-Stickstoff, wie nachstehend gezeigt, zu schützen (PG), wobei geeigneter Weise PG BOC oder C(O)2R ist, wobei R bevorzugt eine Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-Einheit ist, die dem Fachmann wohl bekannt ist. Die Reaktionsbedingungen, wie Lösemittel, Basen, Temperaturen, etc., sind denen ähnlich, die vorstehend für das isolierte Imin, wie in Schema VII gezeigt, veranschaulicht und diskutiert sind. Ein Fachmann wird ohne weiteres erkennen, dass unter gewissen Umständen die in situ-Bildung des Imins dehydratisierende Bedingungen erfordern kann oder eine saure Katalyse erfordern kann.
  • Figure 00430001
    Schema VIII
  • Schema (IX) beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). In diesem speziellen Beispiel wird die Alkylthio-Einheit zu der Methylsulfinyl- oder -sulfonyl-Einheit oxidiert, die mit einer geeigneten YRa-Einheit umgesetzt wird.
  • Figure 00430002
    Schema IX
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die neuartige Hydrolyse des 2-Thiomethylpyrimidinacetals zum 2-Thiomethylpyrimidinaldehyd, wie in Schema X nachstehend gezeigt. Die Hydrolyse von dem Acetal zum Aldehyd unter Verwendung verschiedener bekannter Reaktionsbedingungen, wie Ameisensäure, ergab keine befriedigende Ausbeute des Aldehyds, < 13% wurden erhalten. Die bevorzugte Synthese beinhaltet die Verwendung von AcOH (frisch) als Lösemittel und konzentrierter H2SO4 unter Erwärmungsbedingungen, vorzugsweise eine katalytische Menge Schwefelsäure. Erwärmungsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 60 bis 85°C, vorzugsweise von etwa 70 bis etwa 80°C ein, da höhere Temperaturen ein Dunkelwerden des Reaktionsgemisches zeigen. Nachdem die Umsetzung vollständig ist, wird das Gemisch auf etwa Raumtemperatur abgekühlt, und die Essigsäure wird entfernt. Ein stärker bevorzugtes alternatives Verfahren zu diesem beinhaltet Erhitzen des Acetals in 3 N HCl bei 40°C für etwa 18 Stunden, Abkühlen und Extrahieren der mit Bicarbonat neutralisierten Lösung in EtOAc.
  • Figure 00440001
    Schema X
  • Die endgültigen 2-(RaY)-Pyrimidin-4-ylimindazol-Verbindungen der Formel (I) sowie ähnliche Pyridin-enthaltende Verbindungen können durch eines der drei Verfahren hergestellt werden: 1) direkte Umsetzung des 2-(RaY)-Pyrimidinimins mit dem Isonitril; 2) Oxidation des 2-Alkylthiopyrimidin-Derivats zu dem entsprechenden Sulfoxid, gefolgt von einer Verdrängung mit dem gewünschten HYRa unter basischen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung eines Metallsalzes von HYRa oder in Gegenwart eines nicht nucleophilen Amins oder einer Alkalimetallbase; oder 3) Umsetzung des 2-Halogenpyrimidins oder Pyridinimins mit dem Isonitril, gefolgt von einer Verdrängung mit HYRa unter basischen Bedingungen, wie in dem zweiten Verfahren beschrieben, siehe auch Adams et al., USSN 08/659,102 eingereicht am 3. Juni 1996, Schema XI, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.
  • Obwohl diese Schemata hierin zum Beispiel mit einer gegebenenfalls substituierten Piperidin-Einheit für die resultierende R2-Position oder mit einer 4-Fluorphenylgruppe für R4 gezeigt sind, kann jede geeignete R2-Einheit oder R4-Einheit auf diese Weise eingefügt werden, wenn sie an dem primären Amin hergestellt werden kann. In ähnilicher Weise kann jeder geeignete R4-Rest über die Isonitril-Route eingefügt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) in Schema I können durch die Verfahren von van Leusen et al., vorstehend genannt, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II) durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (IV)-Schema I hergestellt werden, wobei Ar, R4 und p die hierin angegebene Bedeutung haben.
  • Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen Phosphor(V)oxidchlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Düsopropylethylamin oder ähnlicher Basen etc., wie Pyridin, ein. Geeignete Lösemittel sind Dimethoxyether, Tetrahydrofuran oder halogenierte Lösemittel, vorzugsweise THF. Die Umsetzung ist am effizientesten, wenn die Reaktionstemperaturen zwischen –10°C und 0°C gehalten werden. Bei tieferen Temperaturen findet eine unvollständige Umsetzung statt, und bei höheren Temperaturen wird die Lösung dunkel und die Produktsausbeute sinkt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) – Schema I können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) – Schema I, R4CHO, wobei R4 die hierin angegebene Bedeutung hat, mit ArS(O)pH und Formamid hergestellt werden, mit oder ohne Wasserentfernung, bevorzugt unter Dehydratisierungsbedingungen, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. 30° bis 150°, am bequemsten unter Rückfluss, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators. In einer anderen Ausführungsform kann anstelle des sauren Katalysators Trimethylsilylchlorid verwendet werden. Beispiele für saure Katalysatoren schließen Campher-10-sulfonsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure ein.
  • Ein optimales Verfahren zur Herstellung eines Isonitrils der Formel (II) ist nachstehend in Schema XI veranschaulicht.
  • Figure 00460001
    Schema XI
  • Die Umwandlung des substituierten Aldehyds zu dem Tosylbenzylformamid kann durch Erhitzen des Aldehyds 1 – Schema XI mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Camphersulfonsäure erreicht werden; mit Formamid und p-Toluolsulfinsäure [unter Reaktionsbedingungen von etwa 60°C für etwa 24 Stunden]. Vorzugsweise wird kein Lösemittel verwendet. Die Umsetzung kann niedrige Ausbeuten (< 30%) ergeben, wenn Lösemittel wie DMF, DMSO, Toluol, Acetonitril oder ein Überschuss Formamid verwendet werden. Temperaturen unter 60°C sind im Allgemeinen schlecht für die Herstellung des gewünschten Produkts und Temperaturen weit über 60°C können ein Produkt erzeugen, das sich zersetzt oder es kann ein Benzyl-bis-formamid, 2 – Schema XI, erhalten werden.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, erreicht durch Umsetzung des Bisformamid-Zwischenprodukts 2 – Schema XI mit p-Toluolsulfinsäure. Auf dieser bevorzugten Route wird die Herstellung des bis-Formamids aus dem Aldehyd durch Erhitzen des Aldehyds mit Formamid in einem geeigneten Lösemittel mit sawer Katalyse erreicht. Geeignete Lösemittel sind Toluol, Acetonitril, DMF und DMSO oder Gemische davon. Saure Katalysatoren sind solche, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind, und schließen Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und andere wasserfreie Säuren ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25°C bis 110°C, bevorzugt bei etwa 50°C, durchgefihrt werden, geeigneter Weise für etwa 4 bis etwa 5 Stunden, längere Reaktionszeiten sind auch annehmbar. Produktzersetzung und niedrige Ausbeuten können bei höheren Temperaturen (> 70°C) bei verlängerten Reaktionszeiten beobachtet werden. Eine vollständige Umwandlung des Produkts macht im Allgemeinen eine Wasserentfernung aus dem Reaktionsgemisch notwendig.
  • Bevorzugte Bedingungen zur Umwandlung eines bis-Formamid-Derivats zu dem Tosylbenzylformamid werden durch Erhitzen des bis-Formamids in einem geeigneten Lösemittel mit einem sauren Katalysator und p-Toluolsulfonsäure erreicht. Lösemittel zur Verwendung in dieser Umsetzung schließen Toluol und Acetonitril oder Gemische davon ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Zusätzlich können Gemische dieser Lösemittel mit DMF oder DMSO auch verwendet werden, können jedoch zu niedrigen Ausbeuten führen. Die Temperaturen können von etwa 30°C bis etwa 100°C reichen. Temperaturen niedriger als 40°C und höher als 60°C sind nicht bevorzugt, da die Ausbeute und die Umsetzungsrate sinken. Vorzugsweise liegt der Bereich bei etwa 40 bis 60°C, am meisten bevorzugt bei etwa 50°C. Der optimale Zeitraum beträgt etwa 4 bis 5 Stunden, obwohl er auch länger sein kann. Vorzugsweise schließen die verwendeten Säuren Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und Chlorwasserstoff und andere wasserfreie Säuren ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Am meisten bevorzugt wird das bis-Formamid in Toluol : Acetonitril in einem 1 : 1-Verhältnis mit p-Toluolsulfinsäure und Chlorwasserstoff erhitzt.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte Syntheseroute zur Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, was unter Verwendung eines „Eintopf"-Verfahrens erreicht wird. Dieses Verfahren wandelt zuerst das Aldehyd zu dem bis-Formamid-Derivat um, und anschließend reagiert das bis-Formamid-Derivat mit Toluolsulfinsäure. Dieses Verfahren vereinigt die optimierten Bedingungen zu einem einzelnen, effizienten Verfahren. Hohe Ausbeuten, > 90%, des Arylbenzylformamids können auf diese Weise erhalten werden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen nützten einen Katalysator, wie Trimethylsilylchlorid (TMSCl) in einem bevorzugten Lösemittel, Toluol : Acetonitril, vorzugsweise in einem 1 : 1-Verhältnis. Ein Reagens, wie TMSCl, das sich mit dem hierbei entstandenen Wasser umsetzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff bildet, um die Reaktion zu katalysieren, wird bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff und p-Toluolsulfonsäure. Deshalb schließen die drei hierin verwendeten geeigneten Reaktionsbedingungen ein: 1) Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, das auch Chlorwasserstoff liefert, wie TMSCl; oder 2) Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels und einer geeigneten Quelle einer Säurequelle, wie Camphersulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Toluolsulfonsäure, ist jedoch nicht auf diese beschränkt; und 3) alternative Dehydratisierungsbedingungen, wie azeotrope Entfernung des Wassers und Verwendung eines sauren Katalysators und p-Toluolsulfinsäure.
  • Verbindungen der Formel (II), wobei p 2 ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) – Schema I, R4CH2NC in Gegenwart einer starken Base, mit einer Verbindung der Formel (VII) – Schema I, ArSO2L1, hergestellt werden, wobei R4 und Ar die hierin angegebene Bedeutung haben und L1 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z. B. ein Fluoratom, ist. Geeignete starke Basen schließen Alkyllithium, wie Butyllithium oder Lithiumdüsopropylamid, ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, Nr. 23, 2367–68 (1972)).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) – Schema I, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) – Schema I, R4CH2NH2 mit einem Ameisensäurealkylester (z. B. Ameisensäureethylester) hergestellt werden, um ein Amid als Zwischenprodukt zu ergeben, das in das gewünschte Isonitril umgewandelt werden kann, durch Umsetzen mit einem wohlbekannten Dehydratisierungsmittel, wie Oxalylchlorid, Phosphor(V)oxidchlorid oder Tosylchlorid, ist jedoch nicht auf diese beschränkt, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VIII) – Schema I in eine Verbindung der Formel (VI) – Schema I durch Umsetzung mit Chloroform und Natriumhydroxid in wässrigem Dichlormethan unter Phasentransferkatalyse umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) – Schema I können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R1CHO mit einem primären Amin R2NH2 hergestellt werden.
  • Die Amino-Verbindungen der Formel (VIII) – Schema I sind bekannt oder können aus den entsprechenden Alkoholen, Oximen oder Amiden unter Verwendung von Standardverfahren zur gegenseitigen Umwandlung der funktionellen Gruppen hergestellt werden.
  • Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung an Hydroxyl-Gruppen und an dem lmidazol-Stickstoff sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt und in vielen Literaturquellen beschrieben, zum Beispiel in „Protecting Groups in Organic Synthesis", Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Silylether, wie t-Butyldimethyl- oder t-Butyldiphenyl- und Alkylether, wie eine Methylgruppe, die über eine Alkylkette variabler Verknüpfung (CR10R20)n gebunden ist, ein. Geeignete Beispiele für Imidazol-Stickstoff-Schutzgruppen schließen eine Tetrahydropyranyl-Gruppe ein.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können auf bekannte Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung derer mit einer angemessenen Menge einer Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00500001
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00500002
    umfasst, wobei p 0 oder 2 ist; und einer Base, die stark genug ist, um die Isonitril-Einheit der Formel (II) zu deprotonieren; und wobei die Reste R1, R2 und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder Vorläufer der Reste R1, R2 und R4 sind, und Ar ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und danach, wenn notwendig, Umwandeln eines Vorläufers der Reste R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4.
  • Eine bevorzugte Reaktionsbedingung schließt p = 0 und TBD als Base ein.
  • Andere bevorzugte Reaktionsbedingungen schließen ein, dass p = 2, die Base ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithium-Reagens ist.
  • Vorzugsweise wird das Imin der Formel (III) vor der Umsetzung mit Formel (II) isoliert.
  • Stärker bevorzugt wird das Imin der Formel (III) vor der Umsetzung mit der Formel (II) in situ gebildet.
  • Vorzugsweise wird das Imin durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R1CHO, wobei R1 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Amin der Formel R2NH2 in situ gebildet, wobei R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat.
  • Stärker bevorzugt nützt die in situ-Bildung des Imins Dehydratisierungsbedingungen, und die bevorzugten Lösemittel sind N,N-Dimethylformamid (DMF), halogenierte Lösemittel, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, Benzol oder Toluol oder DME.
  • Vorzugsweise ist das primäre Amin R2NH2, das hierin verwendet wird, eines, bei dem der Rest R2 eine Piperidin-, 1-Formyl-4-piperidin-, 1-Benzyl-4-piperidin-, 1-Methyl-4-piperidin-, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin, 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin-, Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- oder Piperidinylpropylgruppe ist.
  • VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG
  • Für die Zwecke hierin ist die Verwendung des Begriffs „Verbindung der Formel (I)" nicht nur für Verbindungen der Formel (I) repräsentativ, sondern auch für Verbindungen der Formel (A) und der Formel (B), wenn nicht anders ausdrücklich angezeigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon können in der Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung eines jeglichen Krankheitszustandes eines Menschen oder eines anderen Säugers verwendet werden, der durch die übermäßige oder unregulierte Cytokinbildung in derartigen Säugerzellen, wie, jedoch nicht auf diese beschränkt, Monocyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder hervorgerufen wird.
  • Verbindungen der Formel (I) sind zur Hemmung proentzündlicher Cytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF fähig und aus diesem Grund in der Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF betreffen eine breite Vielfalt von Zellen und Geweben, und diese Cytokine, ebenso wie andere von Leukocyten abgeleitete Cytokine, sind wichtige und entscheidende Entzündungs-Mediatoren einer breiten Vielfalt von Krankheitszuständen und -bedingungen. Die Hemmung dieser proentzündlichen Cytokine ist in der Regulierung, Verminderung und Linderung vieler dieser Krankheitsstadien von Nutzen.
  • Dementsprechend stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Cytokinvermittelten Erkrankung bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Cytokinstörenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) sind zur Hemmung induzierbarer proentzündlicher Proteine wie COX-2, auf das auch mit vielen anderen Namen wie Prostaglandinendoperoxid Synthese-2 (PGHS-2) verwiesen wird, fähig, und aus diesem Grund in der Therapie von Nutzen. Diese proentzündlichen Lipid-Mediatoren des Cyclooxygenase (CO) Wegs werden durch die induzierbaren COX-2-Enzyme gebildet. Aus diesem Grund sind die Regulierung des COX-2, die für diese Produkte, die von der Arachidonsäure abgeleitet sind, verantwortlich ist, so wie die Prostaglandine, die eine große Vielzahl von Zellen und Geweben betreffen, wichtige und entscheidende entzündliche Mediatoren in einer breiten Vielfalt von Krankheitszuständen und -bedingungen. Die Expression des COX-1 wird durch Verbindungen der Formel (I) nicht bewirkt. Diese selektive Hemmung des COX-2 kann die Neigung zur Geschwürbildung, die mit der Hemmung von COX-1 einhergeht, lindern oder erübrigen, wodurch die Prostaglandine, die für cytoprotektive Wirkungen wesentlich sind, gehemmt werden. Infolgedessen ist die Hemmung dieser proentzündlichen Mediatoren in der Regulierung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände von Nutzen. Am bemerkenswertesten ist, dass diese Entzündungs-Mediatoren, insbesondere die Prostaglandine, mit Schmerz, wie mit der Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren, oder mit Ödemen in Zusammenhang gebracht werden. Dieser Aspekt des Schmerzmanagements schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebs- und Arthritis bedingten Schmerzen ein. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind in der Prophylaxe oder Therapie eines Menschen oder eines anderen Säugers durch die Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms von Nutzen.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Synthese des COX-2 bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst. Die vorliegende Endung stellt auch ein Verfahren zur Prophylaxe- Behandlung eines Menschen oder eines anderen Säugers durch die Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms bereit.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Prophylaxe oder Therapie eines jeglichen Krankheitszustandes eines Menschen oder eines anderen Säugers von Nutzen, der durch die übermäßige oder unregulierte Bildung von IL-1, IL-8 oder TNF in derartigen Säugerzellen wie, jedoch nicht auf diese beschränkt, Monocyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder hervorgerufen wird.
  • Dementsprechend betrifft diese Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der IL-1-Bildung in einem Säuger, der dessen bedarf, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen die übermäßige oder unregulierte IL-1-Bildung eine Verschlimmerung und/oder das Verursachen der Erkrankung zur Folge hat. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schock-Syndrom oder akute oder chronische entzündliche Krankheitszustände wie die Entzündungsreaktion, die durch endotoxische oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorptionserkrankung, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis ausgelöst wird, ein. Neueste Hinweise verbinden die IL-1-Aktivität auch mit Diabetes, Pankreas β-Zellen und Alzheimer-Krankheit.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Bildung in einem Säuger, der dessen bedarf, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Die übermäßige oder unregulierte TNF-Bildung steht in Zusammenhang mit dem Vermitteln oder Verschlimmern einer Reihe von Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Schlaganfall, cerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, pulmonare Sacroisosis, Knochenresorptionserkrankungen wie Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen wie Influenza, Kachexie infolge einer Infektion oder Malignität, Kachexie infolge des erworbenen Immunschwäche Syndroms (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyresis einschließen.
  • Verbindungen der Formel (I) sind auch nützlich in der Behandlung von viralen Infektionen, bei denen derartige Viren auf die Hochregulation durch TNF empfindlich reagieren oder die TNF-Bildung in vivo auslösen werden. Die Viren, die hier für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, sind solche, die TNF als Ergebnis einer Infektion bilden, oder solche, die direkt oder indirekt auf eine Hemmung durch die TNF-hemmenden Verbindungen der Formel (I) empfindlich reagieren, wie mit verminderter Replikation. Derartige Viren schließen HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalievirus (CMV), Influenza, Adenovirus ein, sind aber nicht auf diese beschränkt, und schließen die Gruppe der Herpesviren, wie Herpes Zoster und Herpes Simplex, ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Dementsprechend betrifft diese Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der an einem humanen Immunschwäche-Virus (HIV) leidet, was die Verabreichung einer wirksamen TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen derartigen Säuger umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch verwendet werden in Verbindung mit der Veterinär-Behandlung von anderen Säugern als den Menschen, die der Hemmung der TNF-Bildung bedürfen. Therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnde TNF-vermittelte Erkrankungen von Tieren schließen Krankheitszustände wie die vorstehend aufgeführten ein, jedoch im Besonderen virale Infektionen. Beispiele für derartige Viren schließen Lentivirus-Infektionen wie das equine infektiöse Anämievirus, das caprine Arthritisvirus, das Visna-Virus ein, sind aber nicht auf diese beschränkt, oder Maedivirus- oder Retrovirusinfektionen wie das feline Immunschwächevirus (FIV), das bovine Immunschwächevirus oder das canine Immunschwächevirus oder andere retrovirale Infektionen ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen verwendet werden, die durch übermäßige Cytokinbildung, wie durch IL-1 beziehungsweise TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie bei entzündeten Gelenken, Ekzemen, Psoriasis und anderen entzündlichen Zuständen der Haut wie Sonnenbrand; bei entzündlichen Zuständen der Augen einschließlich Konjunktivitis; bei Pyresis, Schmerz und anderen Zuständen, die mit Entzündung einhergehen.
  • Es ist auch gezeigt worden, dass Verbindungen der Formel (I) die Bildung von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Dementsprechend betrifft diese Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der Bildung von IL-8 in einem Säuger, der dessen bedarf, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen die übermäßige oder unregulierte Bildung von IL-8 die Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung zur Folge hat. Diese Erkrankungen, wie Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis sind durch massive Infiltration von Neutrophilen gekennzeichnet. Alle diese Erkrankungen gehen mit einer wachsenden IL-8-Bildung einher, die für die Chemotaxis der Neutrophilen an den Ort der Entzündung verantwortlich ist. Im Gegensatz zu den anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Eigenschaft auf, die Chemotaxis und Aktivierung der Neutrophilen zu fördern. Aus diesem Grund würde die Hemmung der IL-8-Bildung zu einer direkten Verminderung der Infiltration der Neutrophilen führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um die Cytokinbildung, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, derart zu hemmen, dass sie bis auf normale Werte, in einigen Fällen bis unter Normalwerte, reguliert wird, um den Krankheitszustand zu verbessern oder ihm vorzubeugen. Anormale Werte von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zum Beispiel im Kontext der vorliegenden Erfindung, betragen: (i) Werte des freien (nicht Zell-gebundenen) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF größer als oder gleich 1 Picogramm pro ml; (ii) jegliches Zellassoziiertes IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) die Anwesenheit von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF mRNA über den Basalwerten in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF gebildet werden.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren der Cytokine, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sind, basiert auf der Wirkung der Verbindungen der Formel (I) bei der Bildung des IL-1, IL-8 und TNF in in vitro-Tests, die hier beschrieben sind.
  • Wie hier verwendet, verweist der Begriff „Hemmung der Bildung von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" auf:
    • a) eine Abnahme der übermäßigen in vivo-Spiegel der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) eines Menschen auf normale oder unter normal liegende Werte durch die Hemmung der in vivo-Freisetzung der Cytokine durch alle Zellen, einschließlich, aber nicht auf diese beschränkt, durch Monocyten und Makrophagen.
    • b) ein Runterregulieren der übermäßigen in vivo-Spiegel der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der genomischen Ebene in einem Menschen auf normale oder auf unternormal liegende Werte;
    • c) ein Runterregulieren mittels Hemmung der direkten Synthese der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als ein posttranslationales Ereignis; oder
    • d) ein Runterregulieren der übermäßigen in vivo-Spiegel der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der translationalen Ebene in einem Menschen auf normale oder auf unter-normal liegende Werte.
  • Wie hier verwendet verweist der Begriff „TNF-vermittelte Erkrankung oder TNF-vermittelter Krankheitszustand" auf einen jeden und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Bildung von TNF selbst oder durch ein anderes Monokin, dessen Freisetzung durch TNF verursacht wird wie, jedoch nicht auf diese beschränkt, IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente darstellt, und dessen Bildung und Aktion durch TNF verschlimmert oder das als Antwort auf TNF sezerniert wird, würde aus diesem Grund als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand bezeichnet werden.
  • Wie hierin verwendet, verweist der Begriff „Cytokin" auf ein jedes sezerniertes Polypeptid, das die Zellfunktionen betrifft und das ein Molekül ist, welches die Interaktionen zwischen Zellen in der Immun-, der Entzündungs- oder der Hämatopoese-Antwort moduliert. Ein Cytokin schließt Monokine und Lymphokine ein, ist aber nicht auf diese beschränkt, ungeachtet dessen, welche Zellen diese bilden. Zum Beispiel wird ein Monokin im Allgemeinen als durch eine mononukleäre Zelle, wie einen Makrophagen und/oder einen Monocyten, hergestellt und sezerniert bezeichnet. Jedoch stellen auch viele andere Zellen Monokine her, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirn-Astrocyte, Bindegewebszellen des Knochenmarks, epidermale Keratinocyten und B-Lymphocyten. Lymphokine werden im Allgemeinen als von Lymphocytzellen hergestellt bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), den Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) und den Tumor-Nekrose-Faktor beta (TNF-β) ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Cytokin störend" oder „Cytokin unterdrückende Menge" eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I), die eine Verminderung der in vivo-Spiegel der Cytokine auf normale oder unter-normal liegende Spiegel verursacht, wenn sie einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustandes gegeben wird, der durch die übermäßige oder unregulierte Cytokinbildung verschlimmert oder hervorgerufen wurde.
  • Wie hierin verwendet ist das Cytokin, das in der Phrase „Hemmung eines Cytokins zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezeichnet wird, ein Cytokin, das (a) mit der Anregung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder einer durch die aktivierten T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) mit einem jeglichen Problem, das mit einer durch Cytokin vermittelten Erkrankung verbunden ist, wie Kachexie oder Muskeldegeneration, in Zusammenhang steht.
  • Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine enge Homologie mit TNF-α (auch als Kachektin bekannt) aufweist, und da jedes eine gleiche biologische Antwort hervorruft und an denselben Zellrezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt und werden infolgedessen gemeinsam mit „TNF" bezeichnet, wenn hierin nicht anders ausdrücklich beschrieben.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase Familie, auch als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde kürzlich unabhängig voneinander in verschiedenen Laboratorien entdeckt. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase durch zweifache Phosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen unter Stimulierung mittels eines breiten Spektrums von Stimuli, wie physikalisch-chemischem Stress und Behandlung mit Lipopolysacchariden oder proentzündlichen Cytokinen wie Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor beobachtet. Die Inhibitoren der Cytokin-Biosynthese der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der Formel (I), wurden als potente und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK Kinase-Aktivität bestimmt. Diese Inhibitoren sind beim Bestimmen der Verwicklung des Signalwegs in der Entzündungsantwort hilfreich. Insbesondere kann erstmalig ein bestimmter Signal-Übertragungsweg der Wirkung eines Lipopolysaccharids in der Cytokinbildung in Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den bereits aufgeführten Erkrankungen ist auch die Behandlung eines Schlaganfalls, eines Neurotraumas, einer kardialen und renalen Reperfusionsverletzung, eines Stauungsherzversagens, eines chronischen Nierenversagens, einer Angiogenese und der damit im Zusammenhang stehenden Prozesse wie Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatischer (β-Zellen, einer Multiplen Sklerose, einer Muskeldegeneration, eines Ekzems, einer Psoriasis, eines Sonnenbrands und einer Konjunktivitis eingeschlossen.
  • Die Cytokin-Inhibitoren wurden anschließend in einer Reihe von Tiermodellen auf entzündungshemmende Wirksamkeit getestet. Es wurden Modellsysteme gewählt, die gegenüber Cyclooxygenase-Inhibitoren relativ unempfindlich waren, in der Absicht, die einzigartigen Wirkungen der Cytokin unterdrückenden Mittel zu enthüllen. Die Inhibitoren zeigten wesentliche Wirksamkeit in vielen derartigen in vivo-Studien. Am bemerkenswertesten ist ihre Wirksamkeit in dem Collagen-induzierten Arthritis-Modell und die Hemmung der TNF-Bildung in dem endotoxischen-Schock-Modell. In letzterer Studie korrelierte die Verringerung des Plasmaspiegels des TNF mit dem Überleben und dem Schutz vor der mit endotoxischem Schock verbundenen Sterblichkeit. Von großer Bedeutung ist auch die Wirksamkeit der Verbindung im Hemmen der Knochenresorption in einem fötalen Ratten-Röhrenknochen-Organ-Kultur-System. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406–1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Chronische Erkrankungen mit einer unangemessenen angiogenetischen Komponente sind verschiedene Okular-Neovaskularisationen, wie diabetische Retinopathia und Makuladegeneration. Andere chronische Erkrankungen, die eine übermäßige oder gesteigerte Vermehrung des Blutgefäßsystems aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastasis, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Aus diesem Grund werden die CSBP-Kinase-Inhibitoren beim Blockieren der angiogenetischen Komponente dieser Krankheitszustände von Nutzen sein.
  • Der Begriff „übermäßige oder gesteigerte Vermehrung einer dem Blutgefäßsystem unangemessenen Angiogenese" schließt, wie hier verwendet, Erkrankungen ein, die durch Hämangiome und Augenerkrankungen charakterisiert sind, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Der Begriff „unangemessene Angiogenese" schließt, wie hierin verwendet, Erkrankungen ein, die durch Vesikelvermehrung mit begleitender Gewebevermehrung, wie sie bei Krebs, Metastasis, Arthritis und Atherosklerose vorkommt, charakterisiert sind, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP-Kinase vermittelten Erkrankung eines Säugers, der dessen bedarf, bevorzugt eines Menschen, bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis in ein Arzneimittel formuliert werden. Diese Erfindung betrifft aus diesem Grund auch ein Arzneimittel, das eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die diese einschließen, können bequem durch jeglichen Verabreichungsweg verabreicht werden, der für die Verabreichung von Arzneistoffen verwendet wird, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, die durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß den üblichen Verfahren hergestellt wurden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in üblichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten, therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile, wie für die gewünschte Zubereitung geeignet, einschließen. Es wird selbstverständlich sein, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem er vereinigt werden soll, und dem Verabreichungsweg und anderen wohlbekannten Variablen vorgeschrieben wird. Der (die) Träger muss (müssen) „annehmbar" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für den Rezipienten davon sein.
  • Die verwendeten pharmazeutischen Träger können zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Terra Alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazin, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein auf dem Fachgebiet bekanntes zeitverzögerndes Material wie Glyceryl, Monostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs, enthalten.
  • Eine große Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Infolgedessen kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gefüllt oder in die Form einer runden Tablette oder einer Lutschtablette gebracht werden. Die Menge der festen Träger wird weit variieren, jedoch bevorzugt zwischen etwa 25 mg bis etwa 1 g liegen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder einer nicht wässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch, das heißt durch nicht-systemische Verabreichung, verabreicht werden. Dies schließt die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) von außen auf die Epidermis oder in den Backentaschen und die Einführung einer derartigen Verbindung in Ohr, Auge und Nase ein, derart, dass die Verbindung nicht wesentlich in den Blutstrom eintritt. Im Gegensatz dazu betrifft die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halb flüssige Zubereitungen, die für das Eindringen durch die Haut zum Ort der Entzündung geeignet sind, wie Einreibemttel, Lotionen, Cremes, Salben und Pasten und Tropfen, die für die Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase geeignet sind, ein. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung zwischen 0,001% und 10% Gew./Gew., zum Beispiel von 1% bis 2% des Gewichts der Formulierung, umfassen. Er kann jedoch so viel wie 10% Gew./Gew. umfassen, wird bevorzugt jedoch weniger als 5% Gew./Gew. umfassen, stärker bevorzugt 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen solche ein, die für die Anwendung auf der Haut oder dem Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält und die durch Verfahren hergestellt werden kann, die denen für die Herstellung von Tropfen ähnlich sind. Lotionen oder Einreibemittel für die Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel einschließen, um das Trocknen zu beschleunigen und die Haut zu kühlen, wie einen Alkohol oder Aceton und/oder einen Feuchtigkeitsspender wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinus- oder Arachisöl.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs für die äußere Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in fein verteilter oder pulverisierter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit mit Hilfe geeigneter Maschinen mit einer fettigen oder nicht fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe wie harte, weiche oder flüssige Paraffine, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; ein Mucilago; ein Öl natürlicher Herkunft wie Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Stearinsäure oder Ölsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglykol oder einem Makrogel, umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete grenzflächenaktive Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, wie einen Sorbitan-Ester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, einschließen. Suspensionsmittel wie natürliches Gummi, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie kieselhaltige Kieselgele und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder eines jeglichen anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden, und enthalten bevorzugt ein grenzflächenaktives Mittel. Die so erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und mittels Autoklavierung oder indem er für eine halbe Stunde bei 90–100°C gehalten wird, sterilisiert wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und mittels aseptischer Technik in einen Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die für den Einschluss in die Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösemittel für die Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerol, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind im Allgemeinen bevorzugt. Geeignete Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung können durch die üblichen Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung, wie eine Aerosol-Formulierung oder ein Inhalator mit festgelegter Dosierung, können durch die üblichen Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier offenbarten Anwendungsverfahren der Verbindungen der Formel (I) wird die tägliche orale Dosierungsanweisung bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg des Gesamtkörpergewichts, bevorzugt bei etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt bei etwa 0,5 mg bis 15 mg liegen. Die tägliche parenterale Dosierungsanweisung wird bei etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht liegen, bevorzugt bei etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt bei etwa 0,5 mg bis 15 mg/kg. Die tägliche topische Dosierungsanweisung wird bevorzugt bei 0,1 bis 150 mg liegen, verabreicht ein- bis viermal, bevorzugt zwei- oder dreimal täglich. Die tägliche Inhalationsdosierungsanweisung wird bevorzugt bei etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag liegen. Es wird dem Fachmann bekannt sein, dass die optimale Menge und die Abstände der individuellen Dosierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des zu behandelnden Zustandes, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und dem besonderen Patienten, der behandelt wird, bestimmt werden, und dass derartige Optima durch die üblichen Techniken bestimmt werden können. Es wird dem Fachmann auch selbstverständlich sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die pro Tag für eine festgelegte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch den Fachmann unter Verwendung der üblichen Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufs ermittelt werden kann.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können auch in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugern als den Menschen, die einer Hemmung der Cytokinhemmung oder -bildung bedürfen, verwendet werden. Insbesondere schließen Cytokin-vermittelte Erkrankungen bei Tieren Krankheitszustände zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung wie die hierin in dem Abschnitt über die Verfahren der Behandlung Aufgeführten ein, jedoch insbesondere virale Infektionen. Beispiele für derartige Viren schließen Lentivirus-Infektionen wie das equine infektiöse Anämievirus, das caprine Arthritisvirus, das Visnavirus ein, sind aber nicht auf diese beschränkt, oder schließen Maedivirus- oder Retrovirusinfektionen, wie das feline Immunschwächevirus (FIV), das bovine Immunschwächevirus oder das canine Immunschwächevirus oder andere retrovirale Infektionen ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben, die rein illustrativ sind und nicht als Einschränkung für den Umfang der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden sollen.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Cytokin-hemmenden Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden in vitro-Tests bestimmt werden:
  • Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt und können in einer Reihe von Veröffentlichungen und Patenten gefunden werden. Repräsentative, geeignete Tests zur Verwendung hierin sind in Adams et al., US 5,593,992 beschrieben, dessen Offenbarung durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.
  • In vivo-TNF-Test:
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6), 243–248 (1993); oder
    • (2) Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929–3937 (1996), dessen Offenbarungen hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
  • LPS-induzierte TNFα-Bildung in Mäusen und Ratten
  • Um die in vivo-Hemmung der LPS-induzierten TNFα-Bildung in Nagetieren zu bewerten, wurde sowohl Mäusen als auch Ratten LPS injiziert.
  • Maus-Verfahren
  • Männliche Balb/c Mäuse aus den Charles River Laboratories wurden mit der Verbindung oder dem Vehikel vorbehandelt (30 Minuten). Nach 30minütiger Vorbehandlungszeit wurde den Mäusen LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia Coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 25 μg/Maus in 25 μl Phosphat-gepufferter Salzlösung (pH-Wert 7,0) intraperitoneal gegeben. Zwei Stunden später wurden die Mäuse durch CO2-Inhalation getötet, und Blutproben wurden durch Ausbluten in heparinisierte Blutsammelröhren gesammelt und auf Eis gelagert. Die Blutproben wurden zentrifugiert, und das Plasma wurde gesammelt und bei –20°C gelagert, bis es auf TNFα durch ELISA getestet wurde.
  • Ratten-Verfahren
  • Männliche Lewis-Ratten von den Charles River Laboratories wurden zu verschiedenen Zeiten mit der Verbindung oder dem Vehikel vorbehandelt. Nach einer festgelegten Vorbehandlungszeit wurde den Ratten LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia Coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 3,0 mg/kg intraperitoneal gegeben. Die Ratten wurden durch CO2-Inhalation getötet, und das gesamte heparinisierte Blut wurde von jeder Ratte durch Herzpunktion 90 Minuten nach der LPS-Injektion gesammelt. Die Blutproben wurden zentrifugiert, und das Plasma wurde für die Analyse der TNFα-Spiegel durch ELISA gesammelt.
  • ELISA-Verfahren
  • Die TNFα-Spiegel wurden unter Verwendung eines Sandwich-ELISA, beschrieben in Olivers et al., Circ. Shock, 37, 301–306, (1992), dessen Offenbarung durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen ist, unter Verwendung eines monoklonalen Hamster-Antimaus-TNFα-Antikörpers (Genzyme, Boston, MA) als Fang-Antikörper und eines polyklonalen Kaninchen-Antimaus-TNFα-Antikörpers (Genzyme) als zweiten Antikörper gemessen. Zur Erkennung wurde ein Peroxidasekonjugierier Ziegen-Antikaninchen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) zugegeben, gefolgt von einem Substrat für die Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid). Die TNFα-Spiegel in den Plasmaproben von jedem Tier wurden von der Standardkurve, die mit dem rekombinanten Maus-TNFα (Genzyme) erstellt wurde, berechnet.
  • LPS-stimulierte Cytokinbildung im humanen Gesamt-Blut
  • Test: Die Konzentrationen der Testverbindungen wurden als zehnfach konzentrierte Lösungen hergestellt und das LPS wurde auf 1 μg/ml (Endkonz. von 50 ng/ml LPS) hergestellt und in 50 μl Volumina in 1,5-ml-Eppendorf-Röhrchen gegeben. Heparinisiertes humanes Gesamt-Blut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und in die Eppendorf-Röhrchen, die die Verbindungen und LPS in 0,4 ml Volumina enthielten, dispensiert, und die Röhrchen wurden bei 37°C inkubiert. Nach einer vierstündigen Inkubation wurden die Röhrchen bei 5000 Upm in einer TOMY-Mikrofuge zentrifugiert, das Plasma wurde abgezogen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokin-Messung: I1-I und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technologie quantitativ bestimmt. Ein betriebseigenes ELISA-Kit wurde verwendet, um das humane IL-I und TNF zu ermitteln. Die Konzentrationen von IL-I oder TNF wurden aus Standardkurven des entsprechenden Cytokins bestimmt, und die IC50-Werte für die Testverbindung (Konzentration, die 50% der LPS-stimulierten Cytokinbildung hemmte) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • Cytokinspezifischer Proteinbindungs-Test
  • Ein radiokompetitiver Bindungs-Test wurde entwickelt, um hoch reproduzierbare Anfangsscreens für Struktur-Wirksamkeitsstudien bereitzustellen. Dieser Test stellt viele Vorteile gegenüber den üblichen Biotests bereit, die frisch isolierte humane Monocyten als eine Cytokinquelle und ELISA-Tests nutzen, um diese quantitativ zu bestimmen. Es wurde umfassend bestätigt, dass der Bindungs-Test, der außerdem ein viel einfacherer Test ist, den Ergebnissen des Biotests in hohem Maße entspricht. Es wurde ein spezifischer und reproduzierbarer Cytokin-Inhibitor-Bindungstest entwickelt unter Verwendung einer löslichen Cytosol-Fraktion aus THP.1-Zellen und einer radioaktiv markierten Verbindung. Die Patent-Anmeldungen USSN 08/123175, Lee et al., angemeldet im September 1993; USSN; Lee et al., PCT 94/10529, angemeldet am 16. September 1994, und Lee et al., Nature 300, (72), 793–746 (Dez. 1994), deren Offenbarungen durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen sind, beschreiben das vorstehend erwähnte Verfahren zum Screening von Wirkstoffen, um Verbindungen zu identifizieren, die sich mit dem Cytokin-spezifischen Bindungsprotein (im folgenden CSBP) genannt, gegenseitig beeinflussen und sich daran binden. Jedoch kann zum hierin angegebenen Zweck das Bindungsprotein in isolierter Form in Lösung oder in immobilisierter Form vorliegen, oder es kann genetisch hergestellt werden, um an der Oberfläche der rekombinanten Wirtszellen wie in einem Phagen-Display-System oder als Fusionsprotein exprimiert zu werden. In einer anderen Ausführungsform können ganze Zellen oder Cytosol-Fraktionen, die das CSBP umfassen, für das Screening-Protokoll eingesetzt werden. Ungeachtet der Form des Bindungsproteins wird eine Vielzahl von Verbindungen mit dem Bindungsprotein in Kontakt gebracht unter Bedingungen, die ausreichend sind, um eine Verbindung/einen Bindungsproteinkomplex zu bilden, und die Verbindungen, die fähig sind, Komplexe zu bilden, zu erweitern oder sie zu beeinträchtigen, werden bestimmt.
  • CSBP-Kinase-Test:
  • Dieser Test misst den CSBP-katalysierten Transfer von 32P aus [a-32P]ATP auf einen Threoninrest in einem vom epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) abgeleiteten Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., „Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64).
  • Die Kinase-Reaktionsansätze (Gesamtvolumen 30 μl) enthalten: 25 mM Hepes-Puffer, pH 7,5; 10 mM MgCl2; 170 μM ATP(1); 10 μM Natriumorthovanadat; 0,4 mM T669 Peptid; und 20–80 ng Hefe-exprimiertes gereinigtes CSBP2 (siehe Lee et al., Nature 300, (72), 739–746 (Dez. 1994)). Die Verbindungen (5 μl der [6X] Stammlösung (2)) werden mit dem Enzym und dem Peptid für 20 Minuten auf Eis vorinkubiert, bevor die Umsetzungen mit 32P/MgATP gestartet werden. Die Reaktionsansätze werden bei 30°C für 10 Minuten inkubiert und durch Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure gestoppt. Das 32P-markierte Peptid wird auf Phosphocellulose- (Wattman, p81) Filtern abgetrennt unter Fleckbildung von 30 μl des Reaktionsgemischs. Die Filter werden dreimal mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, gefolgt von 2 Waschungen mit H2O und auf 32P ausgezählt.
    • (1) Die Km des CSBP für ATP wurde auf 170 μM bestimmt. Deshalb wurden die Verbindungen bei dem Km-Wert des ATP gescreent.
    • ( 2) Die Verbindungen werden gewöhnlich in DMSO gelöst und in 25 mM Hepes-Puffer verdünnt, um eine Endkonzentration des DMSO von 0,17% zu erhalten.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), die Beispiele 2 bis 18, zeigten in diesem Bindungstest alle eine positive Hemmwirkung von einem IC50-Wert von < 50 μM.
  • Eine kleine Variation des vorstehenden Tests wird nachstehend gezeigt:
  • Die Umsetzungen werden in 96er Mikrotiterplatten mit rundem Boden (von Corning) in einem 30-ml-Volumen durchgeführt. Die Reaktionsansätze enthielten (in Endkonzentration): 25 mM Hepes, ph 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (die Km[ATP] von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, Nr. 72, S. 639–746 (Dez. 1994); 2,5 mCi von [g-32P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% Glycerin; 0,67 mM T669 Peptid; und 2–4 nM Hefe-exprimiertes, aktiviertes und gereinigtes p38. Die Umsetzungen wurden durch die Zugabe von [Gamma-32P] Mg/ATP in Gang gesetzt und für 25 Minuten bei 37 °C inkubiert. Die Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden mit dem Reaktionsgemisch für 30 Minuten vor der Zugabe des 32P-ATP auf Eis inkubiert. Die Endkonzentration von DMSO betrug 0,16%. Die Umsetzungen wurden durch die Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure beendet, und das phosphorylierte Peptid wurde aus dem Reaktionsansatz isoliert, indem es auf p81 Phosphocellulosefiltern aufgefangen wurde. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und eingebautes 32P wurde unter Verwendung eines Betaszintillationszählers mengenmäßig bestimmt. Unter diesen Bedingungen betrug die spezifische Aktivität des p38 400–450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war bis zu 2 Stunden Inkubation linear. Die Kinase- Wirksamkeitswerte wurden nach dem Abziehen der in Abwesenheit des Substrats erzeugten Werte, die 10–15% der Gesamtwerte betrugen, erhalten.
  • Die repräsentativen Endverbindungen der Formel (I), Beispiel 20 (Beispiel 99), 21 (Beispiel 100), 23 (Beispiel 98) und 27 (Beispiel 97) zeigten in diesem Kinasetest eine positive Hemmwirkung mit einem IC50-Wert von < 50 μM.
  • Die Synthesebeispiele 95, 96, 101, 102, 104 bis 119, 122 bis 129 zeigten in diesem Kinasetest eine positive Hemmwirkung mit einem IC50-Wert von < 50 μM.
  • Die Verbindungen in der Aufstellung der Tabelle 1 wurden bei Screening-Konzentrations-Werten von 3 μM oder 17 μM getestet, und es wurde gefunden, dass nicht alle Verbindungen in dieser Tabelle bei dieser Konzentration wirksam waren.
  • Prostaglandinendoperoxid-Synthase-2 (PGHS-2)-Test:
  • Dieser Test beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der Hemmwirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die humane PGHS-2-Protein-Expression in LPS-stimulierten humanen Monocyten. Ein geeigneter Test für die PGHS-2-Protein-Expression kann in einer Reihe von Veröffentlichungen, einschließlich des US-Patents 5,593,992, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, gefunden werden.
  • TNF-a im traumatischen Hirnverletzungs-Test
  • Dieser Test stellt die Expression der Tumor-Nekrose-Faktor-mRNA in spezifischen Gehirnregionen zur Untersuchung bereit, die auf ein experimentell induziertes laterales Flüssigkeits-Perkussionstrauma (TBI) in Ratten folgt. Da TNF-a den Nerven-Wachstums-Faktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine von aktivierten Astrocyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Alteration in der Genexpression von TNF-a eine wichtige Rolle, sowohl in der akuten als auch in der regenerativen Antwort auf ein CNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • CNS-Verletzungsmodell für IL-b-mRNA
  • Dieser Test charakterisiert die regionale Expression der Interleukin-1β (IL-1β)-mRNA in speziellen Gehirnregionen, die auf ein experimentelles laterales Flüssigkeits-Perkussionstrauma (TBI) in Ratten folgt. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass nach einer TBI die zeitliche Expression von IL-1β-mRNA regional in speziellen Gehirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen in den Cytokinen, wie IL-1β, spielen eine Rolle in der posttraumatischen Pathologie oder den regenerativen Sequelae einer Gehirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Angiogenese-Test:
  • In WO 97/32583, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, ist ein Test zur Bestimmung einer entzündlichen Angiogenese beschrieben, der verwendet werden kann, um zu zeigen, dass die Cytokinhemmung die Gewebezerstörung durch übermäßige oder unangemessene Vermehrung von Blutgefäßen beenden kann.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun durch Bezug auf die folgenden Beispiele, die rein illustrativ sind und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden sollen, beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösemittel sind von höchster erhältlicher Reinheit, und alle Umsetzungen laufen unter wasserfreien Bedingungen unter Argonatmosphäre ab, wenn nicht anders angezeigt.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben. Die Massenspektren wurden auf einem VG Zab Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment oder auf einem Mikromassen-Plattform-Elektrospray-Ionisierungs-Massenspektrometer im positiven Ionen-Modus unter Verwendung von 95 : 5 CH3CN/CH3OH mit 1% Ameisensäure als Trägerlösemittel durchgeführt, wenn nicht anders angezeigt. Die 1H-NMR- (hier im folgenden „NMR-") Spektren wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250 oder AM 400 Spektrometers aufgezeichnet. Die angezeigten Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br zeigt ein breites Signal an. Sat. zeigt eine gesättigte Lösung an, eq zeigt das Verhältnis eines Moläquivalents des Reagens relativ zum Hauptreaktanten an.
  • Die Flashchromatografie wird auf einem Merck Silica gel 60 (230–400 Maschenweite) durchgeführt.
  • Beispiel 1
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • a) 2-Methylylthiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Pyruvinaldehyddimethylacetal (60 Milliliter (hier nachstehend „ml"), 459 Millimol (hier nachstehend „mmol")) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (60 ml, 459 mmol) wurden für 18 Stunden (hier nachstehend „h") zusammen bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt.
  • Methanol (300 ml), Thioharnstoff (69,6 g) und Natriummethoxid (231 ml, 25 Gew.-% in MeOH) wurden dem vorstehenden Gemisch zugegeben und bei 70°C für 2 h gerührt.
  • Nach dem Kühlen wurde Iodmethan (144 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit EtOAc und H2O wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (75,5 Gramm (hier nachstehend „g"), 82% Ausbeute, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40 (s, 6H).
  • b) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 1(a) (9,96 g, 50 mmol) und 3 N HCl (42 ml, 126 mmol) wurden vereinigt und bei 48°C für 16 h gerührt, auf 23°C gekühlt, mit EtOAc (200 ml) vereinigt und durch die Zugabe von festem Na2CO3 (12,6 g, 150 mmol) basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 × 150 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde durch ein Kieselgelkissen (ca. 150 ml) mit CH2Cl2 filtriert, um 7,49 g (97%) der Titelverbindung zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,96 (s, 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62 (s, 3).
  • c) 1-t-Butoxycarbonyl-4-aminopiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-on (im Handel erhältlich von Lancaster Chem.) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H2O (300 ml) und HN2OH·HCl (55,2, 0,80 mol) wurden zusammen gelöst, und dann wurde Na2CO3 (55,2 g, 0,53 mol) in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C für 14 h gerührt, das meiste THF wurde im Vakuum verdampft, auf den pH-Wert > 10 mit 50%iger wässriger NaOH-Lösung eingestellt, mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert und zu einem weißen Schaum eingeengt. Dieser wurde mit Hexan zerrieben, filtriert und der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um 40,31 g zu liefern.
  • Der vorstehende Rückstand wurde in EtOH (abs.) (1 l) gelöst, und Raney Ni (50 ml einer Aufschlämmung in EtOAc) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter H2 (50 psi) für 3,5 h reduziert. Der Katalysator wurde abgefiltert und mit EtOH gewaschen, um 38,44 g (96% gesamt) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern, das sich zu einem weißen Feststoff verfestigte, wenn man es bei –20°C stehen ließ.
  • d) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[1-t-butoxycarbonyl-4-aminopiperidin]imin
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Schritt (6,51 g, 32,6 mmol), MgSO4 (ca. 2 g), das Produkt aus Beispiel 1(b) (4,84 g, 31,4 mmol) und CH2Cl2 (100 ml) wurden vereinigt und für 16 h bei 23°C gerührt. Filtration und Einengung des Filtrats ergaben die Titelverbindung als ein gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
  • e) 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylformamid
  • Einer Suspension des Natriumsalzes der p-Toluolsulfinsäure (30 g) in H2O (100 ml) wurde Methyl-t-butylether (50 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von konz. HCl (15 ml). Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde die organische Phase entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und fast bis zur Trockne eingeengt. Hexan wurde zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, um p-Toluolsulfinsäure zu liefern; Ausbeute 22 g.
  • p-Toluolsulfinsäure (22 g, 140,6 mmol), p-Fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), Formamid (20 ml, 503 mmol) und Kamphersulphonsäure (4 g, 17,3 mmol) wurden vereinigt und für 18 h bei 60 °C gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde zerkleinert und mit einem Gemisch von MeOH (35 ml) und Hexan (82 ml) gerührt und dann abgefiltert. Der Feststoff wurde in MeOH/Hexan (1 : 3, 200 ml) resuspendiert und kräftig gerührt, um die verbleibenden Stücke zu zerbrechen. Die Filtration lieferte die Titelverbindung (27 g, 62% Ausbeute): 1H-NMR (400 MHz, CDCl2): δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
  • f) 4-Fluorphenyl-tolylsulfonomethylisocyanid
  • 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylformamid (2,01 g, 6,25 mmol) in DME (32 ml) wurde auf –10°C gekühlt. POCl3 (1,52 ml, 16,3 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) in DME (3 ml), wobei die Innentemperatur unter –5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde stufenweise über 1 Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmt, in H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther zerrieben und abgefiltert, um die Titelverbindung (1,7 g, 90% Ausbeute) zu liefern): 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • g) 1[(1-t-Butoxycarbonyl]piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylthio(pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 1 (d) und das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) und K2CO3 (4,43 g, 32,4 mmol) wurden vereinigt und für 2 Tage gerührt, mit Et2O verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Et2O gewaschen und das Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff eingeengt. Das Zerreiben des Feststoffs mit Et2O, Filtrieren und Waschen mit weiterem Et2O und Trocknen im Vakuum ergab 9,07 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (62% des Produkts aus Beispiel 1(b)). MS ES + m/z = 470 (MH+).
  • h) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylsulfonyl(pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (9,07 g, 19,3 mmol), gelöst in THF, wurde auf –10°C gekühlt und OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) in H2O (250 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 23°C für 24 h gerührt, mit Eis (100 ml) und CH2Cl2 (700 ml) vereinigt geschüttelt, und die wässrige Schicht wurde getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und im Vakuum getrocknet, um 8,27 g (85%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. MS ES+ m/z = 502 (MH+).
  • i) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • NaH (60% in Mineralöl) (1,6 g, 40 mmol) wurden mit trockenem THF gewaschen und mit weiterem THF (75 ml) geschichtet und Phenol (4,14 g, 44 mmol) wurde als ein Feststoff zugegeben. Die heftige Umsetzung klang innerhalb von 5 Minuten ab, und dann wurde das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (5,01 g, 10 mmol) portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung (2 ×) gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und durch ein Kieselgelkissen mit 0–2% MeOH in CH2Cl2 filtriert, die gewünschte Fraktion wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan auskristallisiert, um 2,79 g (54%) zu liefern. MS ES+ m/z = 502 (MH+).
  • j) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (3,91 g, 7,59 mmol) wurde mit eiskaltem TFA (75 ml) vereinigt und dann auf 23°C erwärmt und für 15 Minuten gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan auskristallisiert, um 2,24 g (71%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu liefern.
    Smp = 182–183°C.
  • Nach zu den vorstehend gezeigten Verfahren analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 2
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-acetamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 473 (MH+)
  • Beispiel 3
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(3-propionamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 487 (MH+)
  • Beispiel 4
  • 1-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 415 (MH+)
  • Beispiel 5
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 443 (MH+)
  • Beispiel 6
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5[2-(2-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = (430 MH+)
  • Beispiel 7
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethyl-4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 4478 (MH+)
  • Beispiel 8
  • 1-(4-Piperidinyl)-(4-fluorphenyl)-5-[2-(indol-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 455 (MH+)
  • Beispiel 9
  • 1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 373 (MH+)
  • Beispiel 10
  • 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 375 (MH+)
  • Beispiel 11
  • 1-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimdin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 401 (MH+)
  • Beispiel 12
  • (+/–)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 391 (MH+)
  • Beispiel 13
  • 3-[4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol-1-yl]propionitril
  • ES (+) MS m/e = 386 (MH+)
  • Beispiel 14
  • (R)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 467 (MH+)
  • Beispiel 15
  • (S)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 467 (MH+)
  • Beispiel 16
  • (+/–)-1-(1-Phenoxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-(phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • ES (+) MS m/e = 467 (MH+)
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • ES (+) MS m/e = 528 (MH+)
  • Beispiel 18
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylacetamido)phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) (4-N-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-hydroxyphenylacetamid
  • 3-Hydroxyphenylessigsäure (0,50 g, 3,3 mmol), BOC-Piperazin (0,737 g, 3,96 mmol), Et3N (0,92 ml, 6,6 mmol) und CH2Cl2 (7 ml) wurden vereinigt, auf 4°C gekühlt und festes Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid (0,840 g, 3,3 mmol) wurde unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und eine klare Lösung wurde durch Erwärmen auf 23 °C erhalten. Nach einer Stunde zeigte DC (Kieselgelplatten, 19 : 1 CH2Cl2CH3OH) eine vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit 0,3 N HCl (20 ml), H2O (20 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO3 (20 ml) und gesättigtem wässrigen NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Filtrat wurde mit CH3OH bis zu ca 4% CH3OH in CH2Cl2 verdünnt und durch ein Kieselgelkissen filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,13 (m, 1), 6,81 (s, 1), 6,73 (d, 1), 6,68 (d, 1), 3,69 (s, 2), 3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 3,22 (m, 2), 1,46 (s, 9).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-[3-[1-(4-N-t-butoxycarbonylpiperazinyl)acetamido]phenoxyl-4-pyrimidinyl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 (e) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum bereitzustellen. ES (+) MS m/e = 742 (MH+).
  • c) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylacetamido)phenoxpyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 (f) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 542 (MH+).
  • Durch zu den vorstehend angegebenen Verfahren analoge Verfahren und auch wie in WO97/25045, Adams et al., beschrieben, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
  • Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung der Flüssigphasen-Synthese hergestellt:
  • Beispiel 94
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • a) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Man befülle einen 11 Dreihals-Kolben, der mit einem Rührstab, einem Thermometer, einem 100 ml Tropftrichter und einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) und Pyruvinaldehyddimethylacetal (85,3 g, 86,8 ml, 700 mmol) und erhitze in einem Ölbad für 3–4 Stunden auf 110°C. Man kühle die Lösung auf 85°C und gebe Thioharnstoff (48,9 g, 636,4 mmol) und NaOMe (25 Gew.% in MeOH, 151,2 g, 160 ml, 700 mmol) zu und rühre bei 85°C für 3–4 h. Man kühle die Lösung auf 65°C und fülle 1-Brompropan (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) in den Tropftrichter und gebe es langsam über 10–15 Minuten dem Reaktionsgemisch zu, wobei die Lösung zu einem milden Rückfluss gebracht wird. Nach einer Stunde gebe man 100 ml EtOAc der Umsetzung zu und bringe die Ölbadtemperatur auf 95°C. Man ersetze den Rückflusskühler durch einen Destillationskopf und destilliere 150–200 ml Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch. Man gebe zusätzliche 400 ml EtOAc und 120 ml H2O zu und rühre bei 50°C für 5 Minuten. Man leite das Reaktionsgemisch auf einen Scheidetrichter und trenne die wässrige Phase. Man gebe 60 ml H2O zu, schüttle und trenne die wässrige Phase ab. Eine Probe wurde eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • b) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 1(a) (10,0 g, 50 mmol) und 3 N HCl (42 ml, 126 mmol) wurden vereinigt und bei 48°C für 16 h gerührt, auf 23°C gekühlt, mit EtOAc (200 ml) vereinigt und durch die Zugabe von festem Na2CO3 (12,6 g, 150 mmol) basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 × 150 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde durch ein Kieselgelkissen (ca. 150 ml) mit CH2Cl2 filtriert, um 7,49 g (97%) der Titelverbindung zu liefern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,1 (t, 3H).
  • c) 1-t-Butoxycarbonyl-4-aminopiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-on (im Handel erhältlich von Lancaster Chem.) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H2O (300 ml) und HN2OH·HCl (55,2, 0,80 mol) wurden zusammen gelöst und Na2CO3 (55,2 g, 0,53 mol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C für 14 Stunden gerührt, das meiste THF verdampfte im Vakuum, das Gemisch wurde auf einen pH-Wert > 10 mit 50%iger wässriger NaOH-Lösung eingestellt, mit EtOAc extrahiert (5 × 50 ml) und zu einem weißen Schaum eingeengt. Es wurde mit Hexan zerrieben, filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um 40,31 g zu liefern.
  • Der vorstehende Rückstand wurde in EtOAc (abs.) (1 l) gelöst und Raney Ni (50 ml einer Aufschlämmung in EtOH) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter H2 (50 psi) für 3,5 h reduziert. Der Katalysator wurde abgefiltert und mit EtOH gewaschen, um 38,44 g (96% gesamt) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern, das sich zu einem weißen Feststoff verfestigte, wenn man es bei –20°C stehen ließ.
  • d) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[1-t-butoxycarbonyl-4-aminopiperidin]imin
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Schritt (6,51 g, 32,6 mmol), MgSO4 (ca. 2 g), das Produkt aus Beispiel 1 (b) (4,84 g, 31,4 mmol) und CH2Cl2 (100 ml) wurden vereinigt und für 16 h bei 23°C gerührt. Filtration und Einengung des Filtrats lieferten die Titelverbindung als ein gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
  • e) 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylformamid
  • Zu einer Suspension des Natriumsalzes der p-Toluolsulfinsäure (30 g) in H2O (100 ml) wurde Methyl-t-butylether (50 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von konzentrierter HCl (15 ml). Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde die organische Phase entfernt und die wässrige Phase wurde mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und fast bis zur Trockne eingeengt. Hexan wurde zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, um p-Toluolsulfinsäure zu liefern; Ausbeute 22%.
  • P-Toluolsulfmsäure (22 g, 140,6 mmol), p-Fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), Formamid (20 ml, 503 mmol) und Camphersulfonsäure (4 g, 17,3 mmol) wurden vereinigt und bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde zerkleinert und mit einem Gemisch von MeOH (35 ml) und Hexan (82 ml) gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde in MeOH/Hexan (1 : 3, 200 ml) resuspendiert und kräftig gerührt, um die verbleibenden Stücke zu zerkleinern. Filtration ergab die Titelverbindung (27 g, 62% Ausbeute): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
  • f) 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylisocyanid
  • 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylformamid (2,01 g, 6,25 mmol) in DME (32 ml) wurde auf –10°C gekühlt. POCl3 (1,52 ml, 16,3 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) in DME (3 ml), wobei die Innentemperatur unter –5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde allmählich über eine Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmt, in H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther zerrieben und filtriert, um die Titelverbindung (1,7 g, 90% Ausbeute) zu liefern: 1H-NMR (CDCl3): δ 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • g) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylthio(pyrimidin-4-yl)]imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 1(d) und das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) und K2CO3 (4,43 g, 32,4 mmol) wurden vereinigt und für 2 Tage gerührt, mit Et2O verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Et2O gewaschen und das Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff eingeengt. Das Zerreiben des Feststoffs mit Et2O, Filtration und Waschen mit weiterem Et2O und Trocknen im Vakuum ergab 9,07 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (62% des Produkts aus Beispiel 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH+).
  • h) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylsulfonyl(pyrimidin-4-yl)]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (9,07 g, 19,3 mmol), gelöst in THF, wurde auf –10°C gekühlt, und OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) in H2O (250 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 23°C für 24 h gerührt, vereinigt mit Eis (100 ml) und CH2Cl2 (700 ml) geschüttelt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und im Vakuum getrocknet, um 8,27 g (85%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. MS ES+ m/z = 502 (MH+).
  • i) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • NaH (60%ig in Mineralöl) (1,6 g, 40 mmol) wurde mit trockenem THF gewaschen und mit weiterem THF (75 ml) geschichtet und Phenol (4,14 g, 44 mmol) wurde als ein Feststoff zugegeben. Die heftige Umsetzung beruhigte sich innerhalb von 5 Minuten, und dann wurde das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (5,01 g, 10 mmol) portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten gerührt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung (2 ×) gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und durch ein Kieselgelkissen mit 0–2% MeOH in CH2Cl2 filtriert, die gewünschte Fraktion wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan auskristallisiert, um 2,79 g (54%) zu liefern. MS ES+ m/z = 502 (MH+)
  • j) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (3,91 g, 7,59 mmol) wurde mit eiskaltem TFA (75 ml) vereinigt und dann auf 23 °C erwärmt und für 15 Minuten gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan auskristallisiert, um 2,24 g (71%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu liefern.
    Smp = 182–183°C.
  • Beispiel 95
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylamido)-phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) (4-N-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybenzamid
  • 3-Hydroxybenzoesäure (0,483 g, 3,5 mmol), BOC-Piperazin (0,737 g, 3,96 mmol), Et3N (0,92 ml, 6,6 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) wurden vereinigt, auf 4°C gekühlt und festes Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinchlorid (0,889 g, 3,5 mmol) wurde unter Ar zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und eine klare Lösung wurde unter Erwärmen auf 23°C erhalten. Nach 1 h zeigte DC (Kieselgelplatten, 19 : 1 CH2Cl2/CH3OH) eine vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2(100 ml) verdünnt, mit 0,3 N HCl (20 ml), H2O (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (20 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,20 (m, 1), 6,90 (s, 1), 6,86 (d, 1), 6,82 (d, 1), 3,69 (m, 2), 3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 1,46 (s, 9).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl[2-[3-[1-(4-N-t-butoxycarbonylpiperazinyl)amido]phenoxyl-4-pyrimidinyl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1(i) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 728 (MH+).
  • c) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylamido)phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1 (j) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 528 (MH+).
  • Beispiel 96
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-isopropylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) (N-Isopropyl)-3-hydroxybenzamid
  • 3-Hydroxybenzoesäure (0,966 g, 7,0 mmol), N-Methylmorpholin (2,3 ml, 21 mmol), iso-propylamin (1,78 ml, 21 mmol) und CH2Cl2 (30 ml) wurden zusammen gelöst, und Hydroxybenzotriazol (1,03 g, 7,7 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodümid Hydrochlorid (1,47 g, 7,7 mmol) wurden zugegeben; für 16 h gerührt, mit CH2Cl2 (70 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, H2O, 0,3 N HCl, H2O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 443 mg als einen weißen Schaum zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,23 (m, 3), 6,90 (m, 1), 4,22 (m, 1), 1,25 (d, 6).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-isopropylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1 (i) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 601 (MH+).
  • c) 1-(Piperidin-4-yl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-isopropylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1(j) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 528 (MH+).
  • Beispiel 97
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-piperidinylcarboxamido phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) (N-Piperidinyl)-3-hydroxybenzamid
  • Mittels des Verfahrens von 95 (a) (BOP-Cl-Kopplung), mit der Ausnahme, dass Piperidin als das nucleophile Amin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum geliefert. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,22 (m, 1), 6,87 (m, 1), 6,80 (m, 2), 3,67 (m, 2), 3,37 (m, 2), 1,67 (m, 4), 1,52 (m, 2).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-piperidinylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens aus Beispiel 1(i) (Phenoxidersetzung an dem Pyrimidinsulfon) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 637 (MH+).
  • c) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-piperidinylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1 (j) (TFA Abspaltung von BOC und OH–-Neutralisierung) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 527 (MH+).
  • Beispiel 98
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)[2-(3-N-dimethylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) (N-Dimethyl)-3-hydroxybenzamid
  • Mittels des Verfahrens von 95(a), mit der Ausnahme, das Dimethylamin als das nucleophile Amin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum geliefert. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,23 (m, 1), 6,85 (m, 3), 3,67 (m, 2), 1,88 (s, 3), 1,76 (s, 3).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-dimethylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens aus Beispiel 1(i) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 587 (MH+).
  • c) 1- Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-dimethylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde durch das Produkt aus Beispiel 1(j) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 487 (MH+).
  • Beispiel 99
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-carboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 3-Hydroxybenzamid-O-TBDMS-ether
  • 3-Hydroxymethylbenzoat-O-TBDMS-ether (Cushman, M.; Nagarathnam, D.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod. 1991, 54, 1345–1352.) (2,66 g, 10 mmol) in Toluol (20 ml) wurde tropfenweise mit dem Aluminiumamid behandelt, das aus NH4Cl (100 mmol) mittels des Verfahrens von Weinreb (Levin, J. L.; Turos, E.; Weinreb, S. M., Synth. Commun. 1982, 12, 989–993) als eine Lösung in Toluol (120 ml) hergestellt wurde, und das so erhaltene Gemisch wurde für 1 h auf 90°C erhitzt, auf 4°C gekühlt, und es wurde 5%ige wässrige HCl-Lösung (100 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 2,03 g zu liefern. ES (+) MS m/e = 252 (MH+).
  • b) 3-Hydroxybenzamid
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (1,73 g, 6,89 mmol) wurde mit 1 M TBAF in THF (10 ml, 10 mmol) vereinigt und für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 gewaschen, und es konnte kein Produkt extrahiert werden. Die wässrige Phase wurde eingeengt, und der trockene Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und durch einen Kieselgelpfropfen mit 0–5% CH3OH in CH2Cl2 filtriert. Das chromatografierte Material wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 zerrieben, filtriert und mit CH2Cl2 (3 ×) gewaschen, um einen weißen Feststoff (270 mg) zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,27 (m, 3), 7,00 (m, 1).
  • c) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-carboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 1(i) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 559 (MH+).
  • d) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-carboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens aus Beispiel 1(j) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 459 (MH+).
  • Beispiel 100
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-methylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 3-(N-Methyl)-3-hydroxybenzamid
  • Mittels des Verfahrens von 96(a) (EDC-Kopplung), die Verwendung von Methylamin als das nucleophile Amin ausgenommen, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,16 (m, 3), 6,91 (m, 1), 2,86 (s, 3).
  • b) 1-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-methylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 1(i) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 573 (MH+).
  • c) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-methylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 1(j) umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. ES (+) MS m/e = 473 (MH+).
  • Beispiel 101
  • trans-1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • a) Ethyl-4-oxocyclohexancarboxylat
  • Einer Lösung von Ethyl-4-hydroxycyclohexancarboxylat (16 g, 93 mmol), 4-Methylmorpholin-N-oxid (16,32 g, 139,5 mmol) und CH2Cl2 (180 ml) wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,8 g, 2,3 mmol) in kleinen Portionen in einer Rate zugegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 35–40°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch kühlte langsam ab und wurde über Nacht gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel mit CH2Cl2 filtriert, um 13,46 g (85%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern. 1H-NMR (CDCl3): δ 4,19 (q, 2), 2,75 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,37 (m, 2), 2,19 (m, 2), 2,04 (m, 2).
  • b) Ethyl-4-dibenzylaminocyclohexancarboxylat
  • Einer Lösung des Produkts aus der vorstehenden Umsetzung (13,46 g, 79,2 mmol), Dibenzylamin (17,3 ml, 87,1 mmol) und Dichlorethan (270 ml) wurde NaBH(OAc)3 (23,5 g, 111 mmol), gefolgt von HOAc (4,51 1) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter Ar für 16 h gerührt und dann in EtOAc (1,5 ml) und 10%ige wässrige NaOH-Lösung (200 ml) gegossen, das Gemisch wurde geschüttelt, und die Phasen wurden getrennt. Nach einer zusätzlichen Extraktion mit EtOAc wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (K2CO3), eingeengt, und der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel mit CH2Cl2 filtriert, um 20,13 g (72%) eines wachsartigen Feststoffs zu liefern. MS ES (+) m/e = 502 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 4,02 (q, CH2O cis), 3,98 (q, CH2O trans). Die Integralbildung der 2 Quartette, die den Ethoxycarbonyl-CH2-Gruppen zuzuschreiben ist, zeigt ein Verhältnis der Isomere von ca. 45 : 55 an.
  • c) Äquilibrierung von Ethyl-4-dibenzylaminocyclohexancarboxylat, um das trans-Isomer zu begünstigen
  • Dem Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (1,13 g, 3,05 mmol) wurde EtOH (Aldrich, wasserfrei) (8 ml) zugegeben, in dem Na (75 mg) gelöst worden war, und die so erhaltene Lösung wurde für 16 h auf Rückfluss des EtOH erhitzt, gekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit H2O und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 0,82 g zu liefern. MS ES (+) m/e = 352 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 4,02 (q, CH2O cis), 3,98 (q, CH2O trans). Die Integralbildung der 2 Quartette, die dem Ethoxycarbonyl-CH2-Gruppen zuzuschreiben ist, zeigt ein Verhältnis der cis- zu den trans-Isomeren von ca. 1 : 4.
  • d) 4-Dibenzylaminocyclohexylmethanol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (0,82 g, 2,21 mmol) wurde zu 1 M LAH in Et2O3 (3 ml, 3 mmol) zugegeben, und nach einer kurzen exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch bei 23°C für 16 h gerührt. EtOAc (3 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und dann H2O (1 ml), 15%ige wässrige NaOH-Lösung (1,5 ml), H2O (3 ml) und weiteres EtOAc (100 ml). Das Gemisch wurde filtriert, eingeengt und einer Flash-Chromatografie über Kieselgel (0–4% MeOH in CH2Cl2) unterzogen, um 0,60 g (88%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS ES (+) m/e = 310 (MH+).
  • e) 4-Aminocyclohexylmethanol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (0,60 g, 1,94 mmol), Pd(OH2) (0,3 g) und CH3OH (20 ml) wurden vereinigt und unter einem Ballon von H2 für 1 h gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 0,28 g (100%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS ES (+) m/e = 130 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 2,90 (m, CHNH2 cis-NH2), 2,65 (m, CHNH2 trans-NH2). Die Zuordnung basiert auf den Peak-Weiten für die 2 Peaks und auf der Literatur (Schneider, W.; Lehmann, K., Tetrahedron Lett., 1970, 4285–4288.) Die Integralbildung der 2 Multipletts zeigt ein ca. 1 : 4 Verhältnis von cis zu trans.
  • f) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[4-aminocyclohexylmethanol]imin
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (0,24 g, 1,86 mmol) und das Produkt aus Beispiel 1(b) (0,31 g, 1,69 mmol) wurden vereinigt und unter Ar für 16 h gerührt. Die Einengung lieferte ein rotes Öl. Das 1H-NMR stimmte mit einem 1 : 4 Gemisch von Cyclohexanisomeren überein. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (s, 1, Imin CH).
  • g) trans-1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-propylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel, das Produkt aus Beispiel 1(f) (0,54 g, 1,86 mmol), DMF (4 ml) und K2CO3 (259 mg, 1,86 mmol) wurden vereinigt und unter Ar für 3 Tage gerührt. Et2O (100 ml) wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde zu einer braunen Paste eingeengt, aus der das meiste DMF entfernt worden war. Et2O wurde zugegeben, und es bildete sich schnell ein Feststoff aus der Ausgangslösung, und der so erhaltene Niederschlag wurde mit weiterem Et2O gewaschen und getrocknet und einer Flash-Chromatografie unterzogen (10 g Kieselgel, 0–2% MeOH in CH2Cl2), um 207 mg (29% des in dem früheren Schritt verwendeten Aldehyds) eines weißen Feststoffs zu liefern. MS ES (+) m/e = 427 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,69 (d, 2, CHCH 2O, cis), 3,50 (d, 2, CHCH 2O, trans); die Integralbildung zeigte < 6% cis-Isomer.
  • h) trans-1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-propylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (200 mg, 0,47 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 4°C gekühlt. Oxone (0,694 g, 1,13 mmol) in H2O wurde tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 23°C erwärmt und für 18 h gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugegeben, und die organische Phase wurde mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung, H2O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 181 mg (84%) zu liefern. MS ES (+) m/e = 459 (MH+).
  • j) trans-1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • 60% NaH in Öl (40 mg, 1,0 mmol) wurde mit THF gewaschen, mit weiterem THF (3 ml) geschichtet, und Phenol (188 mg, 2,0 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (90 mg, 0,20 mmol) in THF (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung (2 ×), H2O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde mit Et2O zerrieben, um 35 mg (40%) zu liefern. MS ES (+) m/e = 445 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,62 (d, 2, CHCH 2O, cis), 3,42 (d, 2, CHCH 2O, trans); die Integralbildung zeigte < 5% cis-Isomer.
  • Beispiel 102
  • trans-1-(4-Hydroxymethylohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 101(j), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Fluorphenol als das Phenol. ES (+) m/e = 463 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,58 (d, 2, CHCH 2O, cis), 3,40 (d, 2, CHCH 2O, trans); die Integralbildung zeigte < 5% cis-Isomer.
  • Unter Verwendung einer Harz-basierten Synthese wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 103
  • Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • a) Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Natrium-2-methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal (116 g, 560 mmol) wurde einem Gemisch des Merrifield-Harzes (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) in DMF (500 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Harz wurde nacheinander mit DMF, CH2Cl2 und MeOH gewaschen und getrocknet, um ein gelbfarbenes Harz zu liefern; Ausbeute 116 g (94%): MASNMR (CDCl3) d 8,5 (1H, Pyrimidin H-6), 5,2 [1H, (MeO)2CH-], 3,3 [6H, -(OCH 3)2]
  • b) Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch von Polymer-gebundenem 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal (135 g, 189 mmol Maximum) in TFA (150 ml) wurde für 18 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert, nacheinander mit CH2Cl2 und 5% Et3N in CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial als ein orange-gelbes Harz zu liefern; Ausbeute 107 g (85%): MASNMR δ 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, Pyrimidin H-6).
  • Beispiel 104
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenoxy)-5-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) Polymer-gebundenes 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd (N-t-butoxycarbonylpiperidin)imin
  • Ein Gemisch des Polymer-gebundenen 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyds (5,0 g, 7,0 mmol Maximum) (das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel) und 4-Amino-N-t-butoxycarbonylpiperidin (1,6 g, 14 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Harz wurde mit CH2Cl2 (50 ml) gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern.
  • b) Polymer-gebundenes 1-(N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-thio)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Ein Gemisch aus der gesamten Probe des Polymer-gebundenen 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd(N-t-Butoxycarbonylpiperidin)imins aus dem vorstehenden Beispiel (7,0 mmol Maximum), 4-Fluorphenyl-tolylsulfonomethylisocyanid (6,0 g, 21 mmol) und TBD (2,9 g, 21 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei 23°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Harz wurde nacheinander mit CH2Cl2, MeOH und CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern.
  • c) Polymer-gebundenes 1-(N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-sulfonyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Ein Gemisch des Polymer-gebundenen 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-thio)-pyrimidin-4-yl]imidazols (1,5 g, 2,1 mmol Maximum) und 3-Peroxybenzoesäure (> 95%, 0,54 g, 3,2 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde bei 23°C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern.
  • d) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • 2,4 Dimethylphenol (134 mg, 1,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF) (1 ml, 1 mmol) in einem mit Argon gefüllten Schüttelrohr behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde 5 Minuten geschüttelt. Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (0,4 g, 0,4 mmol Maximum) wurde dem Rohr zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit CH2Cl2 (2 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und auf einem 5 g Kieselgelpfropfen mit 0–2% CH2Cl2 chromatografiert, um 66 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 544 (MH+).
  • e) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenoxy)-5-[2-(2,4-dimethylphphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mit TFA vereinigt, 30 Minuten gerührt und das TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Et2O zerrieben, filtriert und getrocknet, um 65 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 444 (MH+).
  • Beispiel 105
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Iso-Propylphenol, wurden 98 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 558 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mit TFA vereinigt, für 30 Minuten gerührt, und das TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (75 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger NaOH-Lösung, H2O, gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan auskristallisiert, um 44 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 458 (MH+).
  • Beispiel 106
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit der Ausnahme der Verwendung von 4-Methylphenol, wurden 139 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 530 (MH+)
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 105 (b) umgesetzt, um 60 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 430 (MH+).
  • Beispiel 107
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluomhenyl)-5-[2-(4-t-butylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)[2-(4-t-butylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-t-Butylphenol, wurden 122 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 572 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-t-butylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 105(b) umgesetzt, um 48 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 472 (MH+).
  • Beispiel 108
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Chlorphenol, wurden 114 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 550, 552 (MH+).
  • b) 1-Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl-5-[2-(4-chlorphenoxyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 105(b) umgesetzt, um 51 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 450, 452 (MH+).
  • Beispiel 109
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonyliperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Trifluormethylphenol, wurden 100 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 584 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 105(b) umgesetzt, um 42 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 484 (MH+).
  • Beispiel 110
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dichlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 3,4-Dichlorphenol, wurden 129 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 584 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dichlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 105 (b) umgesetzt, um 56 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 484 (MH+).
  • Beispiel 111
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphen-yl)-5-[2-(2,3-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,3-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 2,3-Dimethylphenol, wurden 54 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 544 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,3-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 89 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 444 (MH+).
  • Beispiel 112
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 3,4-Dimethylphenol, wurden 54 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 544 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 89 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 444 (MH+).
  • Beispiel 113
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxypropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxypropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Carboxypropylphenol, wurden 60 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 602 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxypropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 78 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 502 (MH+).
  • Beispiel 114
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Carboxyethylphenol, wurden 55 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 588 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 87 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 488 (MH+).
  • Beispiel 115
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 3,5-Dimethylphenol, wurden 49 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 544 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 63 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 444 (MH+).
  • Beispiel 116
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 2,5-Dimethylphenol, wurden 56 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 544 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 77 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 444 (MH+).
  • Beispiel 117
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxymethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • a) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxymethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Carboxymethylphenol, wurden 78 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff geliefert. ES (+) MS m/z = 574 (MH+).
  • b) 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxymethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Tris(trifluoracetat)salz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 104(e) umgesetzt, um 89 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. ES (+) MS m/z = 474 (MH+).
  • Beispiel 118
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol Lithiumsalz
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel (57 mg, 0,11 mmol), gelöst in 1 : 1 THF/CH3OH (2 ml) wurde mit LiOH (83 mg, 2 mmol) in H2O (1 ml) vereinigt und für 2 h gerührt. Die organischen Lösemittel wurden im Vakuum entfernt, und die verbleibende wässrige Lösung wurde mit H2O (5 ml) verdünnt und einer Varien 5 g RP-18 Patrone zugegeben. Die anorganischen Salze wurden durch Waschen mit H2O entfernt, und das Produkt als das Lithiumsalz wurde in 50% CH3OH in H2O eluiert, um 14 mg zu liefern. ES (+) MS m/z = 460 (MH+).
  • Beispiel 119
  • 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) Polymer-gebundenes 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd(isopropyl)imin
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 104(a), mit Ausnahme des Ersetzens von 4-Amino-N-t-butoxycarbonylpiperidin durch Isopropylamin, wurde das Titelmaterial geliefert.
  • b) Polymer-gebundenes 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-thio)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 104(b), mit Ausnahme der Verwendung des Produkts aus dem vorstehenden Beispiel als das Imin, wurde die Titelverbindung geliefert.
  • c) Polymer-gebundenes 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-sulfonyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 104 (c), mit Ausnahme der Verwendung des Produkts aus dem vorstehenden Beispiel, wurde die Titelverbindung geliefert.
  • d) 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt des vorstehenden Beispiels, umgesetzt mittels des Verfahrens von Beispiel 104(d), unter Verwendung von 4-Methylphenol als das Phenol, lieferte die Titelverbindung. ES (+) MS m/z = 389 (MH+).
  • Beispiel 120
  • Herstellung der N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl]amide
  • Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • a) Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Natrium-2-methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyldimethylacetal (116 g, 560 mmol) wurde einem Gemisch von Merrifield Harz (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) in DMF (500 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Harz wurde nacheinander mit DMF, CH2Cl2 und MeOH gewaschen und getrocknet, um ein gelbfarbenes Harz zu liefern; Ausbeute 116 g (94%): MASNMR (CDCl3) δ 8,5 (1H, Pyrimidin H-6), 5,2 [1H, (MeO)2CH-], 3,3 [6H, -(OCH 3)2].
  • b) Polymer-gebundener 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch des Polymer-gebundenen 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetals (135 g, 189 mmol Maximum) in TFA (150 ml) wurde für 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert, nacheinander mit CH2Cl2 und 5% Et3N in CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial als ein orange-gelbes Harz zu liefern; Ausbeute 107 g (85%): MASNMR δ 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, Pyrimidin H-6).
  • Beispiel 121
  • Polymer-gebundenes N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-2-ethylenamin
  • a) Polymer-gebundenes 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd-(N-t-butoxycarbonylethylen)imin
  • Ein Gemisch von Polymer-gebundenem 2-Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd (64,0 g, 80,0 mmol Maximum) und 3-Amino-N-t-butoxycarbonylethan (23,7 g, 150,0 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Harz wurde mit CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern. Ausbeute 75 g.
  • b) Polymer-gebundenes N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-N-(t-butoxycarbonyl)ethylamin
  • Ein Gemisch von Polymer-gebundenem 2 Thiopyrimidin-4-carboxaldehyd, N-[(t-butoxycarbonyl)ethylen]imin (75,0 g, 75,3 mmol Maximum), 4-Fluorphenyltosylsulfonomethylisocyanid (54,5 g, 188,3 mmol) und TBD (26,2 g, 188,3 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde bei 23 °C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Harz wurde nacheinander mit CH2Cl2, MeOH und CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern. Ausbeute 85 g.
  • c) Polymer-gebundenes N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-ethylenamin
  • Ein Gemisch der gesamten Probe des Polymer-gebundenen N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-N-(t-butoxycarbonyl)ethylamins (85 g, 75,2 mmol) aus Beispiel 2 b in TFA (400 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, nacheinander mit CH2Cl2 und 5% Et3N in CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial als ein orange-gelbes Harz zu liefern; Ausbeute 78,3 g.
  • Beispiel 122
  • N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl-3,4-dimethoxybenzamid
  • a) Polymer-gebundenes N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-ethyl-3,4-dimethoxybenzamid
  • Triethylamin (1,8 ml, 1,3 g, 13 mmol) wurde einem Gemisch von Polymer-gebundenem N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-ethylenamin (1,9 g, 2,7 mmol) und 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (2,7 g, 13 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert. Das Harz wurde nacheinander mit CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH (1 : 1) und MeOH gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern.
  • b) Polymer-gebundenes N-[2-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-sulfonyl]pyrimidin-4-yl]-1H-imidazol-1-yl]-ethyl-3,4-dimethoxybenzamid
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure [(~80%), (1,5 g, 6,8 mmol)] wurde dem Polymer-gebundenen N-[2-(4-fluorphenyl)-5-(2-thiopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-ethyl-3,4-dimethoxybenzamid (2,7 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 2 h bei Umgebungstemperatur wurde das Harz abgefiltert und mit CH2Cl2 gewaschen, um das Titelmaterial zu liefern
  • c) N-[2-[4-(4-Fluorghenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl-3,4 dimethoxybenzamid
  • Eine Lösung von 2 M Natriumphenoxid in THF (2,25 ml, 4,5 ml) wurde Polymer-gebundenem N-[2-(4-fluorphenyl)-5-[(2-sulfonyl)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazol-1-yl]-ethyl-3,4-dimethoxybenzamid (0,90 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 18 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 2,5 N NaOH gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde filtriert, um das Harz zu entfernen, und zweimal mit 2,5 N NaOH, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die Lösemittel wurden abgezogen. Der Rückstand wurde durch ein Kieselgelkissen Vakuum-filtriert, wobei nacheinander mit 100 : 1 und 50 : 1 CH2Cl2/MeOH eluiert wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, um die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern; Ausbeute 0,078 g (16% gesamt): ES MS m/z = 540 (M + H+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 122 beschrieben, mit Ausnahme des Ersetzens von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid beziehungsweise Phenol durch ein geeignetes Säurechlorid und ein Phenol (oder einen Alkohol).
  • Beispiel 123: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(4-fluor)phenoxypyrimidin-4-yl)]-1H-imidazol-1-yl]ethyl-3,4-dimethoxybenzamid.
  • Beispiel 124: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Beispiel 125: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Beispiel 126: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Beispiel 127: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Beispiel 128: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-cyclohexyl)ethoxypyrimidin-4-yl]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Beispiel 129: N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropyl)phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid.
  • Die Anpassung der vorstehenden Methodologie an die Aufstellung lieferte die hier aufgeführten Verbindungen mit ihren entsprechenden Massenspektren-Daten, die in der beigefügten Tabelle 1 nachstehend gezeigt sind. Das X in der Tabelle kennzeichnet eine Verbindung, von der keine Daten erhalten wurden.
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart die Erfindung einschließlich ihrer bevorzugten Ausführungsformen davon vollständig. Modifikationen und Verbesserungen der Ausführungsformen sind insbesondere hierin eingeschlossen und liegen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Ausarbeitung wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem ganzen Ausmaß nutzen kann. Aus diesem Grund sollen die Beispiele hierin als rein illustrativ und in keiner Weise als eine Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden. Die Ausführungsformen der Erfindung, für die ein ausschließliches Eigentum oder Privileg beansprucht werden, sind wie folgt definiert.

Claims (8)

  1. Verbindung, welche folgende ist: 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-acetamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(3-propionamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethyl-4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(indol-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, 1-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, (+/–)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imdazol, 3-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol-1-yl]propionitril, (R)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, (S)-(1-Hydroxy-3-phenylprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, (+/–)-1-(1-Phenoxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylacetamido)phenoxypyrimidin-4-yl]imidazol, oder 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-piperazin-1-ylamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung, welche folgende ist: 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxymethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,5-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxyethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-carboxypropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,3-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-dichlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-t-butylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenoxy)-5-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-methylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-carboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-dimethylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-piperidinylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, oder 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-N-isopropylcarboxamidophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung, welche folgende ist:
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. 4. Verbindung der Formel
    Figure 01210002
    wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R1
    Figure 01210003
    Figure 01220001
    ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. 5. Verbindung, welche folgende ist: N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluor)phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-3,4-dimethoxybenzamid, N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl)]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-cyclohexyl)ethoxypyrimidin-4-yl]-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, oder N-[2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-isopropyl)phenoxypyrimidin-4-yl)-1H-imidazo-1-yl]ethyl-2-methoxyacetamid, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Arzneimittel, welches eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Erkrankung psoriatische Arthritis, Reiter's-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Spondilitis, Osteoarthritis, gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Neurotrauma, Asthma, akute respiratorische Insuffizienz, cerebrale Malaria, chronische Lungenentzündungskrankheit, Silikose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Siauungsherzversagen, chronisches Nierenversagen, Angiogenese und damit in Zusammenhang stehende Prozesse, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Kachexie, Ekzema, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder Bindehautentzündung ist.
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ZA (1) ZA985763B (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6610695B1 (en) 1997-06-19 2003-08-26 Smithkline Beecham Corporation Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2306077A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
ES2221426T3 (es) 1998-08-20 2004-12-16 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de triazol sustituidos.
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (de) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
TWI332003B (en) * 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
MY143245A (en) * 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
KR100793479B1 (ko) * 2004-04-28 2008-01-14 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006062110A1 (ja) * 2004-12-06 2006-06-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペラジン誘導体
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1953148B1 (de) 2005-10-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclische amidverbindung und anwendung davon
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
EP2914265A4 (de) * 2012-11-05 2016-04-13 Nant Holdings Ip Llc Substituierte indol-5-ol-verbindungen und deren therapeutische anwendungen
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US20230271953A1 (en) * 2019-11-29 2023-08-31 Facio Intellectual Property B.V. Novel compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
CA3159250A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Facio Intellectual Property B.V. New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ188244A (en) * 1977-09-13 1981-04-24 Ici Australia Ltd 2-substituted pyrimidines compositions growth regulating processes
CA1175431A (en) * 1980-07-25 1984-10-02 Alfred Sallmann Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
JPH082883B2 (ja) * 1986-06-06 1996-01-17 クミアイ化学工業株式会社 ２−フエノキシピリミジン誘導体および除草剤
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
WO1996021654A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
KR19990077164A (ko) * 1996-01-11 1999-10-25 스티븐 베네티아너 신규 치환된 이미다졸 화합물
WO1997032583A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries

Also Published As

Publication number Publication date
DE69829192T2 (de) 2006-02-16
AU737637B2 (en) 2001-08-23
AU8381298A (en) 1999-01-25
CN1261277A (zh) 2000-07-26
HUP0002050A2 (hu) 2001-04-28
ZA985763B (en) 1999-01-19
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DE69829192D1 (de) 2005-04-07
WO1999001131A1 (en) 1999-01-14
CO4950624A1 (es) 2000-09-01
NZ500922A (en) 2001-12-21
CA2294522A1 (en) 1999-01-14
AU8381598A (en) 1999-01-25
NO996572D0 (no) 1999-12-30
EP1014976B1 (de) 2005-03-02
NO996572L (no) 1999-12-30
EP0996446B1 (de) 2003-09-17
EP0996446A4 (de) 2001-08-29
EP0996446A1 (de) 2000-05-03
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KR20010014420A (ko) 2001-02-26
DE69818266D1 (de) 2003-10-23
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EP1014976A4 (de) 2001-08-29
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HUP0002050A3 (en) 2002-04-29
JP2002507994A (ja) 2002-03-12

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