DE69724246T2 - Neue substituierte imidazolverbindungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung Cytokinvermittelter Erkrankungen und Arzneimittel zur Verwendung bei dieser Therapie.
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen, die von einer Vielzahl von Zellen, wie Monocyten oder Makrophagen, produziert werden. Von IL-1 wurde gezeigt, dass es eine Vielzahl biologischer Wirkungen vermittelt, von denen angenommen wird, dass sie für die Immunregulation und andere physiologische Zustände, wie Entzündung, wichtig sind (siehe z. B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease 6 (1984) 51). Die große Zahl bekannter biologischer Wirkungen von IL-1 umfassen die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induktion von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Kollagenase-Produktion, die Neutrophilen-Chemotaxis, die Induktion von Akut-Phase-Proteinen und die Unterdrückung der Plasma-Eisenspiegel.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion bei der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung impliziert ist. Dazu gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder Toxic-Shock-Syndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder Reizdarm; Tuberkulose, Ahterosklerose, Muskeldegenration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis. Neuere Befunde stellen zudem die IL-1-Aktivität in Zusammenhang mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen.
  • Dinarello, J. Clinical Immunology 5(5) (1985) 287–297, gibt eine Übersicht über die biologischen Wirkungen, die IL-1 zugeschrieben wurden. Es sollte beachtet werden, dass einige dieser Wirkungen von anderen als indirekte Wirkungen von IL-1 beschrieben wurden.
  • WO95/02591 offenbart Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung in der Therapie zur Behandlung Cytokin-vermittelter Erkrankungen und Arzneimittel zur Verwendung in der Therapie.
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde bei der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen impliziert, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthritiszuständen; Sepsis, septischem Schock, Endotoxinschock, Gram-negativer Sepsis, Toxic-Shock-Syndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, zerebraler Malaria, chronischer entzündlicher Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Abstoßungsreaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion, wie Grippe, Kachexie infolge von Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-assoziierter Komplex), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyrese.
  • AIDS entsteht aufgrund einer Infektion von T-Lymphocyten mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Mindestens drei Typen oder Stämme von HIV sind identifiziert worden, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Infolge der HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität gestört, und die infizierten Patienten zeigen schwerwiegende opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Das Eindringen von HIV in den T-Lymphocyten erfordert die Aktivierung des T-Lymphocyten. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2, infizieren T-Lymphocyten nach der T-Zellaktivierung, und die Proteinexpression und/oder Replikation dieser Viren wird durch diese T-Zellaktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein aktivierter T-Lymphocyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphocyt weiterhin in einem aktivierten Zustand gehalten werden, damit die HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation möglich ist. Für Monokine, insbesondere TNF, wurde eine Beteiligung an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation impliziert, indem sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphocyten-Aktivierung spielen. Daher trägt eine Störung der Monokinwirkung, beispielsweise durch Hemmung der Monokinproduktion, insbesondere von TNF, in einem HIV-infizierten Patienten dazu bei, die Aufrechterhaltung der T-Zellaktivierung zu beschränken, wodurch die Ausbreitung der HIV-Infektiosität auf zuvor nicht infizierte Zellen verringert wird, was zu einer Verlangsamung oder Beseitigung des Fortschreitens der durch die HIV-Infektion hervorgerufenen Immundysfunktion führt. Monocyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden ebenfalls für die Aufrechterhaltung der HIV-Infektion impliziert. Wie T-Zellen sind diese Zellen Ziele der Virenreplikation, und das Ausmaß der Virenreplikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab. Es wurde gezeigt, dass Monokine, wie TNF, die HIV-Replikation in Monocyten und/oder Makrophagen aktivieren [siehe Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci 87 (1990) 782–784], daher trägt eine Hemmung der Monokinproduktion oder -aktivität, wie vorstehend für T-Zellen beschrieben, zur Einschränkung der Ausbreitung von HIV bei.
  • Aus ähnlichen Gründen wie den vorstehenden wurden für TNF auch verschiedene Rollen bei Infektionen mit anderen Viren, wie dem Cytomegalievirus (CMV), Influenzavirus und dem Herpesvirus, impliziert.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der erstmals 1987 identifiziert und charakterisiert wurde. IL-8 wird durch mehrere Zellarten, einschließlich mononukleäre Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinocyten, produziert. Seine Produktion aus Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) eingeleitet. Es wurde gezeigt, dass menschliches IL-8 auf Mäuse-, Meerschweinchen-, Ratten- und Kanninchen-Neutrophile wirkt. IL-8 wurden viele verschiedene Bezeichnungen verliehen, wie Neutrophilen-Attraktans-/Aktivierungsprotein-1 (NAP-1), aus Monocyten stammender Neutrophilen-Chemotaxisfaktor (MDNCF), Neutrophile-aktivierender Faktor (NAF) und T-Zell-Lymphocyten-Chemotaxisfaktor.
  • IL-8 stimuliert eine Reihe von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, dass es für Neutrophile, T-Lymphocyten und Basophile chemoattraktive Eigenschaften besitzt. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung aus Basophilen sowohl bei normalen als auch atopischen Personen sowie die Freisetzung lysosomaler Enzyme und den Atmungsausbruch aus Neutrophilen. Es wurde gezeigt, dass IL-8 auch die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne De-novo-Proteinsynthese erhöht, dies könnte zu einer verstärkten Anhaftung der Neutrophilen an Gefäßendothelzellen beitragen. Viele Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet. Zustände, die mit einer Erhöhung der IL-8-Produktion (die für die Chemotaxis von Neutrophilen an die Entzündungsstelle verantwortlich ist) einhergehen, würden aus Verbindungen Nutzen ziehen, welche die IL-8-Produktion unterdrücken.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere aus Leukocyten stammende Cytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren von einem breiten Spektrum an Erkrankungszuständen und Leiden. Die Hemmung dieser Cytokine ist zur Bekämpfung, Verringerung und Linderung viele dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Es verbleibt ein Bedarf an einer Behandlung auf diesem Gebiet, an Verbindungen, die Cytokinunterdrückende, entzündungshemmende Arzneisubstanzen sind, d. h. Verbindungen, die Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, hemmen können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von Cytokinen und die Behandlung einer Cytokin-vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft genauer gesagt ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-1 in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft genauer gesagt ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-8 in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft genauer gesagt ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von TNF in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Chinazolin-4-yl, 1-Imidazolyl oder 1-Benzimidazolyl ist, wobei der Heteroarylring mit O-Ra substituiert ist und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen, unabhängigen Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertem Amino, N(R10)C(O)Rb oder NHRa, substituiert ist;
    R4 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig voneinander ausgewählt ist und welcher für einen 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten Halogen, Cyano, Nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 oder -(CR10R20)vNR10R20 ist und welcher für andere Substituierungspositionen Halogen, Cyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m''COR3, -S(O)mR3, -OR3, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkyl, -(CR10R20)m''NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3 oder -(CR10R20)m''NR13R14 ist;
    v 0 oder eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist;
    m' eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist;
    m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist;
    R2 Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, C(O)OR11, C(O)H, C(O)C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-10Alkyl, C1-10-Alkoxy, S(O)mC1-4-Alkyl (wobei m 0, 1 oder 2 ist) oder NR10R20; gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl; oder C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; Hydroxy; C1-10-Alkoxy; S(O)mAlkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist; S(O)mAryl; Cyano; Nitro; der Rest NR7R17; N(R10)C(O)X1, wobei X1 C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl ist; C1-10 Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, der Rest NR7R17, S(O)mAlkyl und S(O)mAryl sind; gegebenenfalls substituiertes Alkylen; gegebenenfalls substituiertes Alkin; C(O)OR11; der Rest Re; -C(O)H; =O; =NOR11; -N(H)-OH (oder am Stickstoffatom oder der Oximeinheit substituierte Alkyl- oder Arylderivate davon); -N(ORd)-C(O)-Rf; gegebenenfalls substituiertes Aryl; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl; gegebenenfalls substituierter Heterocyclys oder heterocyclisches C1-4-Alkyl ist;
    wobei Rd ein Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl oder ein C1-10-Alkanoyl ist; Re ein 1,3-Dioxyalkylenrest der Formel -O-(CH2)s-O- ist, wobei s 1 bis 3 ist; Rf NR21R22; C1-6-Alkyl; halogensubstituiertes C1-6-Alkyl; hydroxysubstituiertes C1-6-Alkyl; C1-6-Alkenyl; Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-6-Alkyl, halogensubstituiertem C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy, ist;
    R21 ein Wasserstoffatom oder C1-60-Alkyl ist;
    R22 ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Aryl, Benzyl, Heteroaryl, mit Halogen oder Hydroxyl substituiertes C1-6-Alkyl oder Phenyl ist, wobei Phenyl mit einem Rest, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-6-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl, substituiert ist; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, dessen Glieder gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ersetzt sein können;
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    Ra Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls einmal oder mehrmals mit Halogen substituiert sein kann; C1-4-Alkyl; halogensubstituiertes C1-4-Alkyl; Hydroxy; hydroxysubstituiertes C1-4-Alkyl; C1-4-Alkoxy; S(O)mAlkyl und S(O)mAryl (wobei m 0, 1 oder 2 ist); C(O)OR11; C(O)R11; -OC(O)Rc; -O-(CH2)s-O; Amino; mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino; -N(R10)C(O)Rb, -C(O)NR10R20; Cyano, Nitro, N-Heterocyclylring, welcher 5 bis 7 Glieder hat und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15; Aryl; Arylalkyl; Aryloxy oder Arylalkyloxy ist;
    s eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Rb ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl ist;
    Rc C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder eine Heterocyclyl-C1-4-Alkyleinheit ist, die alle gegebenenfalls substituiert sein können;
    R5 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 ist;
    R5 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2- 4-Alkinyl oder NR7R17 ist, mit der Ausnahme, dass die Einheit -SR5 gleich -SNR7R17 und die Einheit -SOR5 gleich -SOH ist;
    R6 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl ist;
    R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl, oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält;
    R8 C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 ist; wobei der Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkylrest gegebenenfalls substituiert sein können; R9 ein Wasserstoffatom, -C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    R10 und R20 jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind;
    R11 ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl,
    Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist;
    R12 ein Wasserstoffatom oder R16 ist;
    R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält;
    R15 R10 oder C(Z)-C1-4-Alkyl ist;
    R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist;
    R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist;
    R19 ein Wasserstoffatom, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist;
    wobei in allen Fällen, falls nicht anders definiert:
    Arylreste aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind;
    Heteroarylreste aus 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Ringsystemen ausgewählt sind, in denen einer oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten; Heterocyclylreste aus gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 10-gliedrigen Ringsystemen ausgewählt sind, in denen einer oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten; und
    optionale Substituenten ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; hydroxysubstituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)mAlkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist; Amino; NR7R17; C1-10-Alkyl; C3-7-Cycloalkyl; C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl; halogensubstituiertem C1-10-Alkyl; gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-10-alkyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In Formel (I) umfassen geeignete Einheiten R1 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl-, 4-Chinolyl-, 6-Isochinolinyl-, 4-Chinazolinyl-, 1-Imidazolyl- und 1-Benzimidazolylringe, von denen die 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl- und 4-Chinolylringe bevorzugt sind. Stärker bevorzugt ist die 4-Pyrimidinyl- oder 4-Pyridyl-Einheit, und am stärksten bevorzugt ist der 4-Pyrimidinylring.
  • Wenn Ra ein Arylrest ist, ist er vorzugsweise Phenyl oder Napthyl. Wenn Ra ein Arylalkykest ist, ist er vorzugsweise Benzyl oder Napthylmethyl. Wenn Ra eine heterocyclische oder heterocyclische Alkyl-Einheit ist, ist der heterocyclische Anteil vorzugsweise ein Pyrrolindinyl-, Piperidin-, Morpholino-, Tetrahydropyran-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrothiopyransulfinyl-, Tetrahydrothiopyransulfonyl-, Pyrrolindinyl-, Indol- oder Piperonylring. Es sollte beachtet werden, dass die heterocyclischen Ringe hier Ungesättigtheiten enthalten können, wie in einem Tryptaminring.
  • Wenn Ra ein Heteroarylring, wie nachstehend definiert, ist, ist er vorzugsweise ein Pyridin- oder Tetrazolring.
  • Die Ra Aryl-, heterocyclischen und Heteroarylringe können gegebenenfalls ein- oder mehrmals, vorzugsweise ein- bis dreimal, unabhängig mit Halogen; C1-4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; halogensubstituiertem Alkyl, wie CF3; Hydroxy; hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl; C1-4-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl und S(O)m-Aryl (wobei m 0, 1 oder 2 ist); C(O)OR11, wie C(O)C1-4-Alkyl- oder C(O)OH-Einheiten; C(O)R11; -OC(O)Rc; -O(CH2)s-O-, wie in einer Ketal- oder Dioxyalkylenbrücke; Amino; mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertem Amino; -N(R10)C(O)Rb; -C(O)NR10R20; Cyano, Nitro oder einem N-Heterocyclylring, wobei der Ring 5 bis 7 Glieder hat und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält; Aryl, wie Phenyl; einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie Benzyl oder Phenethyl; Aryloxy, wie Phenoxy; oder Arylalkyloxy, wie Benzyloxy, substituiert sein.
  • Geeignete Reste Ra umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzyl, halogensubstituiertes Benzyl, Napthylmethyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, Aminocarbonylphenyl, Alkylphenyl, Cyanophenyl, Alkylthiophenyl, Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Phenylphenyl, Methylendioxyphenyl, Trifluoromethylphenyl, Methylsulfonylphenyl, Tetrazol, Methyltetrazolyl, Morpholinopropyl, Piperonyl, Piperidin-4-yl, alkylsubstituiertes Piperidin, wie 1-Methylpiperidin, oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl.
  • Es ist ersichtlich, dass der Rest R1 zusätzlich ein- oder mehrmals unabhängig durch C1-4-Alkyl, Halogen, OH, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb, NHRa oder einen N-Heterocyclylring, wobei der Ring 5 bis 7 Glieder hat und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält, substituiert sein kann.
  • Wenn der optionale zusätzliche R1-Substituent N(R10)C(O)Rb ist, ist Rb vorzugsweise C1-6 Alkyl; R10 ist vorzugsweise Wasserstoff. Es ist ebenfalls ersichtlich, dass die Rb-Einheiten, insbesondere der C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls, vorzugsweise ein- bis dreimal, vorzugsweise mit Halogen, wie Fluor, wie in Trifluormethyl oder Trifluroethyl, substituiert sein können.
  • Die bevorzugte Ringstellung für O-Ra am R1-Substituenten ist am 4-Pyridylderivat die 2-Position, und eine bevorzugte Ringstellung am 4-Pyrimidinylring ist ebenfalls an der 2-Position.
  • Stärker bevorzugt ist R4 ein Phenyl- oder Naphthylring. Geeignete Substitutionen für R4, wenn dieser ist eine 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Einheit ist, sind einer oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig aus Halogen, -SR5, -SOR5, -OR12, CF3 oder -(CR10R20)vNR10R20 ausgewählt sind, und für andere Substitutionspositionen an diesen Ringen ist die bevorzugte Substitution Halogen, -S(O)mR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)m''NR13R14, -NR10C(Z)R3 und -NR10S(O)m'R8. Bevorzugte Substituenten für die 4-Position in Phenyl und Naphth-1-yl und an der 5-Position in Naphth-2-yl umfassen Halogen, insbesondere Fluor und Chlor, und -SR5 und -SOR5, wobei R5 vorzugsweise ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, ist; von denen Fluor und Chlor stärker bevorzugt sind und Fluor ganz besonders bevorzugt ist.
  • Bevorzugte Substituenten für die 3-Position in Phenyl- und Naphth-1-yl-Ringen umfassen: Halogen, insbesondere Fluor und Chlor; -OR3, insbesondere C1-4-Alkoxy; CF3, NR10R20, wie Amino; NR10C(Z)R3, insbesondere -NHCO(C1-10-Alkyl); -NR10S(O)m'R8, insbesondere NHSO2(C1-10-Alkyl), und -SR3 und -SOR3, wobei R3 vorzugsweise ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl ist. Wenn der Phenylring disubstituiert ist, sind dies vorzugsweise zwei unabhängige Halogen-Einheiten, wie Fluor und Chlor, vorzugsweise Dichlor und stärker bevorzugt an der 3,4-Position. Für die 3-Position sowohl der -OR3- als auch der -ZC(Z)R3-Einheit ist ebenfalls bevorzugt, dass R3 auch Wasserstoff einschließen kann.
  • Vorzugsweise ist die R4-Einheit eine unsubstituierte oder substituierte Phenyleinheit. Stärker bevorzugt ist R4 Phenyl oder an der 4-Position mit Fluor und/oder an der 3-Position mit Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, Methansulfonamido oder Acetamido substituiertes Phenyl, oder R4 ist ein an der 3,4-Position unabhängig mit Chlor oder Fluor, stärker bevorzugt Chlor, disubstituiertes Phenyl. Am stärksten bevorzugt ist R4 4-Fluorphenyl.
  • In Formel (I) ist Z Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff.
  • Geeigneterweise ist n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10, m ist 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2; n' ist 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10; und m' ist 1 oder 2. Vorzugsweise ist n 1 to 4.
  • Vorzugsweise ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring, ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C3-7Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl.
  • Stärker bevorzugt ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring und gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, gegebenenfalls substituierter Aryl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, ein Rest (CR10R20)nNR13R14 oder (CR10R20)nC(Z)OR11.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, ist der Ring vorzugsweise ein Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder ein Piperidinylrest. Wenn der Ring gegebenenfalls substituiert ist, können die Substituenten direkt an das freie Stickstoffatom, wie in der Piperidinylgruppe oder im Pyrrolring, oder an den Ring selbst gebunden sein. Vorzugsweise ist der Ring ein Piperidin oder Pyrrol, stärker bevorzugt Piperidin. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls ein- bis viermal unabhängig mit Halogen; C1-4-Alkyl; Aryl, wie Phenyl; Arylalkyl, wie Benzyl – wobei die Aryl- oder Arylalkyleinheiten gegebenenfalls selbst substituiert sein können (wie im nachstehenden Abschnitt "Definition"); C(O)OR11, wie die Einheiten C(O)C1-4-Alkyl oder C(O)OH; C(O)H; C(O)C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertes C1-10-Aryl, C1-10-Alkoxy, S(O)mC1-4-Alkyl (wobei m 0, 1 oder 2 ist), NR10R20 (wobei R10 und R20 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind) substituiert sein.
  • Wenn der Ring ein Piperidin ist, ist der Ring vorzugsweise an das Imidazol an der 4-Position gebunden, und die Substituenten befinden sich direkt am verfügbaren Stickstoff, d. h. ein 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin. Wenn der Ring durch einen Alkylrest substituiert ist und der Ring in der 4-Position gebunden ist, ist er vorzugsweise in der 2- oder 6-Position oder beiden substituiert, wie 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin. Wenn der Ring ein Pyrrol ist, ist ebenfalls der Ring an das Imidazol an der 3-Position gebunden, und die Substituenten befinden sich alle direkt am verfügbaren Stickstoff.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-alkylrest ist, ist der Ring vorzugsweise eine Morpholino-, Pynolidinyl- oder eine Piperidinylgruppe. Vorzugsweise reicht diese Alkyleinheit von 1 bis 4, ist stärker bevorzugt 3 oder 4 und am stärksten bevorzugt 3, wie in einer Propylgruppe. Bevorzugte heterocyclische Alkylreste sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- und Piperidinylpropyl-Einheiten. Der heterocyclische Ring ist hier auch gegebenenfalls auf eine ähnliche Weise substituiert, wie vorstehend für die direkte Bindung des Heterocyclylrests beschrieben.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest ist, ist der Cycloalkylrest vorzugsweise ein C4- oder C6-Ring, am stärksten bevorzugt ein C6-Ring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Der Cycloalkylring kann gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig mit Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; C1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; S(O)m-Aryl; Cyano, Nitro, Amino, mono- und disubstituiertem Amino, wie im Rest NR7R17, wobei R7 und R17 wie in Formel (I) definiert sind, oder wobei die Reste R7R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15 (und R15 wie für Formel (I) definiert ist) umfasst; N(R10)C(O)X1 (wobei R10 wie für Formel (I) definiert ist und X1 C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl ist); N(R10)C(O)-Aryl; C1-10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, oder t-Butyl; gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wobei die Substituenten Halogen (wie CF3), Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, mono- und disubstituiertes Amino, wie im Rest NR7R17, S(O)m-Alkyl und S(O)m-Aryl, wobei m 0, 1 oder 2 ist, sind; gegebenenfalls substituiertem Alkylen, wie Ethylen oder Propylen; gegebenenfalls substituiertem Alkin, wie Ethin; C(O)OR11 (wobei R11 wie in Formel (I) definiert ist), wie die freie Säure oder das Methylesterderivat; dem Rest Re; -C(O)H; =O; =N-OR11; -N(H)-OH (oder einem substituierten Alkyl- oder Arylderivat davon am Stickstoffatom oder an der Oximeinheit): -N(ORd)-C(O)-Rf, einem gegebenenfalls substituierten Aryl, wie Phenyl; einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-alkyl, wie Benzyl oder Phenethyl; einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder heterocyclischem C1-4-Alkyl substituiert sein, und außerdem sind diese Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclischen und heterocyclischen Alkyl-Einheiten gegebenenfalls ein- oder zweimal mit Halogen, Hydroxy, C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, mono- und disubstituiertem Amino, wie im Rest NR7R17, einem Alkyl, halogensubstituierten Alkyl substituiert.
  • Geeigneterweise ist Re ein 1,3-Dioxyalkylenrest der Formel -O-(CH2)s-O-, wobei s 1 to 3 ist, vorzugsweise ist s 2 und ergibt eine 1,3-Dioxyethyleneinheit oder eine Ketalfunktionalität.
  • Wenn R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5- bis 7 Gliedern bilden, wobei die Glieder gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ersetzt sein können, kann der Ring gesättigt sein oder mehr als eine ungesättigte Bindung enthalten. Vorzugsweise ist Rf NR21R22, und stärker bevorzugt sind R21 und R22 beide Wasserstoff.
  • Wenn die R2-Cycloalkyleinheit durch einen Rest NR7R17 oder einen NR7R17C1-10-Alkylrest substituiert ist und R7 und R17 wie in Formel (I) definiert sind, ist der Substituent vorzugsweise eine Amino-, Aminoalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-Einheit.
  • Eine bevorzugte Ringstellung an der Cycloalkyleinheit ist die 4-Position, wie im C6-Ring. Wenn der Cycloalkylring disubstituiert ist, ist er vorzugsweise an der 4-Position disubstituiert, wie in:
    Figure 00130001
    wobei R1' und R2' unabhängig die vorstehend für R2 angegebenen optionalen Substituenten sind. Vorzugsweise sind R1' und R2' Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkin, Aryl, Arylalkyl, NR7R17 und N(R10)C(O)R11. Geeigneterweise ist Alkyl C1-4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl; NR7R17 und NR7R17-Alkyl, wie Amino, Methylamino, Aminomethyl, Aminoethyl; substituiertes Alkyl, wie in Cyanomethyl, Cyanoethyl, Nitroethyl, Pyrrolidinyl; Aryl, wie in Phenyl; Arylalkyl, wie in Benzyl; gegebenenfalls substituiertes Alkin, wie Ethin oder Propinyl; oder R1' und R2' sind zusammen eine Ketofunktionalität.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, ist der Arylrest vorzugsweise Phenyl. Der Arylring kann gegebenenfalls ein- oder mehrmals, vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere Amino oder Mono- oder Dialkylamino; (CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; SH-, (CR10R20)nNR13R14, NR10C(Z)R3 (wie NHCO(C1-10-Alkyl)); NR10S(O)mR8 (wie NHSO2(C1-10-Alkyl)) substituiert sein; und t ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4. Vorzugsweise ist die Phenylgruppe in der 3- oder 4-Position mit (CR10R20)tS(O)mR18 substituiert, und R18 ist vorzugsweise C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder Heteroarylalkylrest ist, kann der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrmals, vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus ein- oder mehrmals durch C1-4-Alkyl, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere Amino oder Mono- oder Dialkylamino-(CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; SH, (CR10R20)n-NR13R14, NR10C(Z)R3 (wie NHCO(C1-10-Alkyl)); NR10S(O)mR8 (wie NHSO2(C1-10-Alkyl)) substituiert sein; wobei t 0 oder eine ganze Zahl aus 1 bis 4 ist.
  • Vorzugsweise ist R2 ein (verzweigter oder unverzweigter) C1-4-Alkylrest, insbesondere Methyl, Methylthiopropyl, eine Methylsulfinylpropyl-, eine Aminopropyl-, N-Methyl-Nbenzylaminopropylgruppe, Diethylaminopropyl, Cyclopropylmethyl, Morpholinylbutyl, Morpholinylpropyl, Morpholinylethyl, ein Piperidin oder ein substituiertes Piperidin, Stärker bevorzugt ist R2 Methyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, n-Propyl, Methylthiopropyl oder Methylsulfinylpropyl, Morpholinopropyl, Morpholinylbutyl, durch Halogen, Thioalkyl oder Sulfinylalkyl substituiertes Phenyl, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyleinheit; Piperidinyl, 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin oder ein 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin.
  • In allen Fällen ist hier, wenn eine Alkenyl- oder Alkinyleinheit als Substituentengruppe vorliegt, die ungesättigte Bindung, d. h. die Vinylen- oder Acetylenbindung, vorzugsweise nicht direkt an die Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome gebunden, zum Beispiel in OR3 oder für bestimmte R2-Einheiten.
  • Wie hier verwendet, soll "optional substituiert", wenn nicht spezifisch definiert, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; hydroxysubstituiertes C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl, oder den Rest NR7R17; oder wobei R7R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen Rings, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O/N/S enthält, zyklisieren können; einen C1-10-Alkyl-, C3-7Cycloalkyl- oder C3- 7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl usw. oder Cyclopropylmethyl; halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, wie CF2CF2H oder CF3; einen Arylrest, wie Phenyl, oder einen Arylalkylrest, wie Benzyl oder Phenethyl; wobei diese Aryleinheiten ebenfalls ein- oder zweimal mit Halogen; Hydroxy; hydroxysubstituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl; NR7R17; Alkyl oder CF3 substituiert sein können, bedeuten.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann bekannt und umfassen Salze anorganischer und organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation hergestellt werden, zum Beispiel wenn eine Substituentengruppe eine Carboxyeinheit umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind dem Fachmann bekannt und umfassen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen.
  • Die nachstehenden Begriffe, wie hier verwendet, betreffen: "Halogen" oder "Halogene" umfassen die Halogene: Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • "C1-10 Alkyl" oder "Alkyl" – sowohl gerade als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wenn die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und dgl..
  • Der Begriff "Cycloalkyl" wird hier so verwendet, dass er cyclische Reste, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl..
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" wird hier so verwendet, dass er cyclische Reste, vorzugsweise mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Bindung besitzen, bedeutet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dgl..
  • Der Begriff "Alkenyl" wird hier bei jedem Auftreten so verwendet, dass er gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 2–10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dgl..
  • "Aryl" – Phenyl und Naphthyl;
  • "Heteroaryl" (allein oder in einer Kombination, wie "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") – ein 5 bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, aber nicht beschränkt auf Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
  • "Heterocyclisch" (allein oder in einer Kombination, wie "Heterocyclylalkyl") – ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4 bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, aber nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin.
  • Der Begriff "Aralkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocycloalkyl" wird hier so verwendet, dass er C1-4-Alkyl, wie vorstehend definiert, gebunden an eine Aryl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Einheit, wie ebenfalls hier definiert, bedeutet, wenn nicht anders angegeben.
  • "Sulfinyl" – das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, der Begriff "Thio" betrifft das Sulfid, und der Begriff "Sulfonyl" betrifft die vollständig oxidierte Einheit S(O)2.
  • "Aroyl" – ein C(O)Ar, wobei Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkylderivat, wie vorstehend definiert, ist, wobei dieser Rest Benzyl und Phenethyl umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist.
  • "Alkanoyl" – ein C(O)C1-10-Alkyl, wobei der Alkylrest die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Für erfindungsgemäße Zwecke betrifft die "Kern"-4-Pyrimidinyleinheit für R1 und R2 die Formel:
  • Figure 00160001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in razemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. All diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) umfassen:
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy-4-pyridinyl)imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-aminocarbonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-ethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Hydroxycyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol,
    1-[3-(N-Morpholino)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(3-(N-Morpholino)propyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-((3,4-methylendioxy)phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-difluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-thiophenoxypyrimidin-4-yl)imidazol.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von Syntheseverfahren erhalten werden, von denen einige hier in den Schemata I bis XI veranschaulicht sind. Die in diesen Schemata vorgesehenen Synthesen sind auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einer Vielzahl verschiedener Reste R1, R2 und R4 anwendbar, welche umgesetzt werden, wobei optionale Substituenten verwendet werden, die geeignet geschützt sind, um Verträglichkeit mit den hier beschriebenen Umsetzungen zu erzielen. Eine anschließende Entfernung von Schutzgruppen liefert dann in diesen Fällen Verbindungen der allgemein offenbarten Art. Während die Schemata Verbindungen der Formel (I) mit Y als Sauerstoff beschrieben, ist der Fachmann leicht in der Lage, Verbindungen der Formel (I), wobei Y ein Schwefelatom ist, unter Verwendung ähnlicher Umsetzungsverfahren, wie hier veranschaulicht, herzustellen.
  • Wenn der Imidazolkern hergestellt worden ist, können weitere Verbindungen der Formel (I) durch Anwendung von Standardtechniken zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander, die im Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel: -C(O)NR13R14 aus -CO2CH3 durch Erhitzen mit oder ohne katalytisches Metallcyanid, z. B. NaCN, und HNR13R14 in CH3OH; -OC(O)R3 aus -OH mit z. B. ClC(O)R3 in Pyridin; -NR10-C(S)NR13R14 aus -NHR10 mit einem Alkylisothiocyanat oder Thiocyansäure; NR6C(O)OR6 aus -NHR6 mit dem Alkylchlorformiat; -NR10C(O)NR13R14 aus -NHR10 durch Behandlung mit einem Isocyanat, z. B. HN=C=O oder R10N=C=O; -NR10-C(O)R8 aus -NHR10 durch Behandlung mit ClC(O)R3 in Pyridin; -C(=NR10)NR13R14 aus -C(NR13R14)SR3 mit HN3R3 +OAc durch Erhitzen in Alkohol; -C(NR13R14)SR3 aus -C(S)NR13R14 mit R6-I in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton; -C(S)NR13R14 (wobei R13 oder R14 nicht Wasserstoff ist) aus -C(S)NH2 mit HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 aus -C(=NR13R14)-SR3 mit NH2CN durch Erhitzen in wasserfreiem Alkohol, alternativ aus -C(=NH)-NR13R14 durch Behandlung mit BrCN und NaOEt in EtOH; -NR10-C(=NCN)SR8 aus -NHR10 durch Behandlung mit (R8S)2C=NCN; -NR10SO2R3 aus -NHR10 durch Behandlung mit ClSO2R3 durch Erhitzen in Pyridin; -NR10C(S)R3 aus -NR10C(O)R8 durch Behandlung mit Lawessons Reagenz [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid]; -NR10SO2CF3 aus -NHR6 mit Trifluorsulfonsäureanhydrid und Base, wobei R3, R6, R10, R13 und R14 die hier vorstehend in Formel (1) definierte Bedeutung haben.
  • Vorläufer der Reste R1, R2 und R4 können andere Reste R1, R2 und R4 sein, die unter Anwendung von Standardtechniken zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden können. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R2 ein halogensubstituierter C1-10-Alkylrest ist, durch Umsetzung mit einem geeigneten Azidsalz in das entsprechende C1-10-Alkyl-N3-Derivat umgewandelt werden und anschließend, wenn gewünscht, zu der entsprechenden C1-10-Alkyl-NH2-Verbindung reduziert werden, die wiederum mit R18S(O)2X, wobei X Halogen (z. B. Chlor) ist, unter Erhalt der entsprechenden C1-10-Alkyl-NHS(O)2R18-Verbindung umgesetzt werden kann.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R2 ein halogensubstituierter C1-10-Alkylrest ist, mit einem Amin R13R14NH umgesetzt werden, sodass die entsprechende C1-10-Alkyl-NR13R14-Verbindung erhalten wird, oder kann mit einem Alkalimetallsalz von R18SH umgesetzt werden, sodass die entsprechende C1-10-AlkylSR18-Verbindung erhalten wird.
  • Figure 00190001
    SCHEMA I
  • Im Hinblick auf Schema I werden die Verbindungen der Formel (I) geeigneterweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei p 0 oder 2 ist, R1, R2 und R4 die hier für Formel (I) definierte Bedeutung haben oder Vorläufer der Reste R1, R2 und R4 sind und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und danach, wenn nötig, durch Umwandeln eines Vorläufers von R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4 hergestellt. Es ist ersichtlich, dass in R2NH2, der mit R1CHO unter Herstellung des Imins, Formel (III), umgesetzt wird, in der R2-Einheit, wenn sie eine reaktive funktionelle Gruppe enthält, wie ein primäres oder sekundäres Amin, eine Alkohol- oder Thiolverbindung, die Gruppe geeignet geschützt werden muss. Geeignete Schutzgruppen können in Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, gefunden werden. Wenn R2 zum Beispiel ein heterocyclischer Ring ist, wie ein Piperidinring, ist der Stickstoff mit Resten, wie t-Boc, CO2R18 oder einer substiuierten Arylalkyleinheit geschützt.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung (z.B. –50°C bis 10°C) oder Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, DMF, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril oder Dimethoxyethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie K2CO3, t-ButNH2, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder einer Guanidinbase, wie 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD), durchgeführt. Es wurde gefunden, dass die Zwischenprodukte der Formel (II) sehr stabil und über lange Zeit lagerungsfähig sind. Vorzugsweise ist p gleich 2. PTC ist als ein Phasentransferkatalysator für die endungsgemäße Verwendung definiert.
  • Verbindungen der Formel (II) haben die Struktur:
    Figure 00200001
    wobei p 0 oder 2 ist; R4 die für Formel (I) definierte Bedeutung hat und Ar ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie hier definiert, ist. Geeigneterweise ist Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch C1- 4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Vorzugsweise ist Ar eine Phenyl- oder 4-Methylphenylgruppe, d. h. ein Tosylderivat.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Π), wobei p = 2, mit einer Verbindung der Formel (III) – Schema I – ergibt immer höhere Ausbeuten von Verbindungen der Formel (I), als wenn p = 0. Zusätzlich ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), wobei p = 2, im Hinblick auf die Umwelt und ökonomisch attraktiver. Wenn p = 0, ist das bevorzugte verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid, das für die Herstellung im großen Maßstab im Hinblick auf die Umwelt nicht interessant ist, und außerdem ist die bevorzugte Base, TBD, teuer und erzeugt einige Nebenprodukte und Verunreinigungen, als wenn die kommerziell attraktive Synthese (p = 2), wie hier weiter beschrieben, verwendet wird.
  • Wie beschrieben, verwendet Schema I die 1,3-dipolaren Cycloadditionen eines Anions eines substituierten Arylthiomethylisocyanids (wenn p = 0) an ein Imin. Diese Umsetzung erfordert genauer gesagt, dass eine starke Base, wie eine Aminbase, für den Deprotonierungsschritt eingesetzt wird. Das kommerziell erhältliche TBD ist bevorzugt, obwohl t-Butoxid, Li+- oder Na+- oder K+Hexamethyldisilazid ebenfalls verwendet werden können. Während Methylenchlorid das bevorzugte Lösungsmittel ist, können andere halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie THF, DME, DMF, Diethylether, t-Butylmethylether, sowie Acetonitril, Toluol oder Gemische davon verwendet werden. Die Umsetzung kann von etwa –20°C bis etwa 40°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 23°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 10°C und am stärksten bevorzugt bei etwa 4°C für Umsetzungen, die einen Pyrimidin-R1-Rest umfassen, stattfinden. Für Verbindungen, wobei R1 Pyridin ist, ist ersichtlich, dass variable Reaktionsbedingungen sowohl hinsichtlich der Temperatur als auch des Lösungsmittels notwendig sein können, wie abnehmende Temperaturen bis etwa –50°C oder Ersetzen des Lösungsmittels durch THF.
  • In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) durch Kuppeln eines geeigneten Derivats einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00210001
    wobei T1 Wasserstoff ist und T4 gleich R4 ist oder alternativ T1 gleich R1 ist und T4 die Bedeutung H hat, wobei R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind; mit: (i) wenn T1 Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Heteroarylrings R1H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Heteroarylrings R1 an den Imidazolkern in Position 5 zu bewirken; (ii) wenn T4 Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R4H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Arylrings R4 an den Imidazolkern in Position 4 zu bewirken, hergestellt werden.
  • Solche Aryl/Heteroaryl-Kupplungsreaktionen sind dem Fachmann bekannt. Gewöhnlich wird ein metallorganisches synthetisches Äquivalent eines Anions einer Komponente mit einem reaktiven Derivat der zweiten Komponente in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gekuppelt. Das Anionäquivalent kann entweder aus dem Imidazol der Formel (IX) gebildet werden, wobei in diesem Fall die Aryl/Heteroaryl-Verbindung das reaktive Derivat bereitstellt, oder aus der Aryl/Heteroaryl-Verbindung, wobei in diesem Fall das Imidazol das reaktive Derivat bereitstellt. Folglich umfassen geeignete Derivate der Verbindung der (IX) oder die Aryl/Heteroaryl-Ringe metallorganische Derivate, wie Organomagnesium-, Organozink-, Organostannan- und Borsäurederivate, und geeignete reaktive Derivate umfassen die Brom-, Iod-, Fluorsulfonat- und Trifluormethansulfonatderivate. Geeignete Verfahren sind in WO 91/19497 beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Geeignete Organomagnesium- und Organozinkderivate einer Verbindung der Formel (IX) können mit einem Halogen-, Fluorsulfonat- oder Triflatderivat des Heteroaryl- oder Arylrings in Gegenwart eines Ringkupplungskatalysators, wie eines Palladium-(0)- oder Palladium-(II)-Katalysators nach dem Verfahren von Kumada et al., Tetrahedron Letters 22 (1981) 5319 umgesetzt werden. Geeignete Katalysatoren umfassen Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und PdCl2[1,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan], gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer Base, wie Triethylamin. Zusätzlich kann auch ein Nickel-(II)-Katalysator, wie Ni(II)Cl2(1,2-Biphenylphosphino)ethan, zum Kuppeln eines Arylrings nach dem Verfahren von Pridgen et al., J. Org. Chem. 47 (1982) 4319 verwendet werden. Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Hexamethylphosphoramid. Wenn der Heteroarylring 4-Pyridyl ist, umfassen geeignete Derivate 4-Brom- und 4-Iodpyridin und die Fluorsulfonat- und Triflatester von 4-Hydroxypyridin. Ebenso umfassen geeignete Derivate, wenn der Arylring Phenyl ist, die Brom-, Fluorsulfonat-, Triflat- und vorzugsweise die Iodderivate. Geeignete Organomagnesium- und Organozinkderivate können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IX) oder des Bromderivats davon mit einer Alkyllithiumverbindung erhalten werden, wobei das entsprechende Lithiumreagenz durch Deprotonierung bzw. Transmetallierung erhalten wird. Dieses Lithium-Zwischenprodukt wird dann mit einem Überschuss eines Magnesiumhalogenids oder Zinkhalogenids behandelt, wobei das entsprechende metallorganische Reagenz erhalten wird.
  • Ein Trialkylzinnderivat der Verbindung der Formel (IX) kann mit einem Bromid-, Fluorsulfonat-, Triflat- oder vorzugsweise Iodidderivat einer Aryl- oder Heteroaryl-Ringverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, das vorzugsweise 10% Hexamethylphosphoramid enthält, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungskatalysators, wie eines Palladium(0)-Katalysators, zum Beispiel Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium, durch das von Stille, J. Amer. Chem. Soc. 109 (1987) 5478, die U.S.-Patente 4,719,218 und 5,002,942 beschriebene Verfahren, oder unter Verwendung eines Palladium-(II)-Katalysators in Gegenwart von Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einer hinzugefügten Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, behandelt werden. Trialkylzinnderivate können geeigneterweise durch Metallierung der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einem Lithüerungsmittel, wie s-Butyllithium oder n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder Behandlung des Bromderivats der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit Alkyllithium, in jedem Fall gefolgt von Behandlung mit einem Trialkylzinnhalogenid erhalten werden. Alternativ kann das Bromderivat einer Verbindung der Formel (IX) mit einer geeigneten Heteroaryl- oder Aryltrialkylzinnverbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium, unter ähnlichen Bedingungen, wie die vorstehend beschriebenen, behandelt werden.
  • Borsäurederivate sind ebenfalls geeignet. So kann ein geeignetes Derivat einer Verbindung der Formel (IX), wie das Brom-, Iod-, Triflat- oder Fluorsulfonatderivat, mit einer Heteroaryl- oder Arylborsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium oder PdCl2[1,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan], in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, unter Rückflussbedingungen in einem Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, umgesetzt werden (siehe Fischer und Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 84 (1965) 439, Snieckus, V., Tetrahedron Lett. 29 (1988) 2135 und Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull. 11 (1985) 4755). Nicht-wässrige Bedingungen, zum Beispiel ein Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur von etwa 100°C in Gegenwart eines Pd(II)-Katalysators können ebenfalls eingesetzt werden (siehe Thompson, W., et al., J. Org. Chem. 49 (1984) 5237). Geeignete Borsäurederivate können durch Umsetzen des Magnesium- oder Lithiumderivates mit einem Trialkylboratester, wie Triethyl-, Triisopropyl- oder Tributylborat, gemäß Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es ist leichtersichtlich, dass bei diesen Kupplungsreaktionen angemessene Sorgfalt hinsichtlich funktioneller Gruppen, die in Verbindungen der Formel (IX) vorliegen, ausgeübt werden muss. So sollten in der Regel Amino- und Schwefelsubstituenten nicht oxidiert oder geschützt sein.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind Imidazole und können durch jedes der hier vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebene Verfahren erhalten werden. Insbesondere können ein α-Halogenketon oder andere geeignet aktivierte Ketone R4COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), wobei T1 ein Wasserstoffatom ist) oder R1COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), wobei T4 ein Wasserstoffatom ist) mit einem Amidin der Formel R2NH-C=NH, wobei R2 wie in Formel (I) definiert ist, oder einem Salz davon in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, bei einer mäßig erhöhten Temperatur und, wenn nötig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einer Base, umgesetzt werden. Die Herstellung geeigneter α-Halogenketone ist in WO 91/19497 beschrieben. Geeignete reaktive Ester umfassen Ester starker organischer Säuren, wie einer Niederalkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Das Amidin wird vorzugsweise als das Salz, geeigneterweise das Hydrochloridsalz, eingesetzt, das dann in situ durch Einsatz eines Zwei-Phasen-Systems in das freie Amidin umgewandelt werden kann, wobei sich der reaktive Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, befindet und sich das Salz in einer wässrigen Phase befindet, zu der eine Lösung einer wässrigen Base in dimolarer Menge unter heftigem Rühren langsam hinzugefügt wird. Geeignete Amidine können durch Standardverfahren hergestellt werden, siehe zum Beispiel Garigipati, R., Tetrahedron Letters 31 (1989) 190.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX), wobei T1 Wasserstoff ist, mit einem N-Acylheteroarylsalz gemäß dem im U.S.-Patent 4,803,279, U.S.-Patent 4,719,218 und U.S.-Patent 5,002,942 offenbarten Verfahren umfasst, wobei ein Zwischenprodukt erhalten wird, in dem der Heteroarylring an den Imidazolkern gebunden ist und als 1,4-Dihydroderivat davon vorliegt, wobei das Zwischenprodukt dann oxidativen Deacylierungsbedingungen (Schema II) unterworfen werden kann. Das Heteroarylsalz, beispielsweise ein Pyridiniumsalz, kann entweder vorher erzeugt oder stärker bevorzugt in situ durch Zugabe eines substituierten Carbonylhalogenids (wie eines Acylhalogenids, eines Aroylhalogenids, eines Arylalkylhalogenformiatesters oder vorzugsweise eines Alkylhalogenformiatesters, wie Acetylbromid, Benzoylchlorid, Benzylchlorformiat oder vorzugsweise Ethylchlorformiat) zu einer Lösung der Verbindung der Formel (IX) in der Heteroarylverbindung R1H oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu dem die Heteroarylverbindung hinzugefügt wurde, hergestellt werden. Geeignete Deacylierungs- und Oxidierungsbedingungen sind in den U.S.-Patenten Nr. 4,803,279, 4,719,218 und 5,002,942 beschrieben, wobei diese Bezugsstellen hier vollinhaltlich unter Bezugnahme aufgenommen sind. Geeignete oxidierende Systeme umfassen Schwefel in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Decalin, Decalin und Diglyme, p-Cymen, Xylen oder Mesitylen, unter Rückflussbedingungen oder vorzugsweise Kalium-t-butoxid in t-Butanol mit trockener Luft oder Sauerstoff.
  • Figure 00250001
    SCHEMA II
  • Bei einem weiteren Verfahren, das im nachstehenden Schema III veranschaulicht ist, können Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (X) thermisch oder mithilfe eines Cyclisierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, hergestellt werden (siehe Engel und Steglich, Liebigs Ann. Chem. (1978) 1916 und Strzybny et al., J. Org. Chem. 28 (1963) 3381). Verbindungen der Formel (X) können zum Beispiel durch Acylierung des entsprechenden α-Ketoamins mit einem aktivierten Formiatderivat, wie dem entsprechenden Anhydrid, unter Standard-Acylierungsbedingungen, gefolgt von Herstellung des Imins mit R2NH2 erhalten werden. Das Aminoketon kann aus dem zugehörigen Keton durch Oxaminierung und Reduktion abgeleitet werden, und das benötigte Keton kann wiederum durch Decarboxylierung des beta-Ketoesters, der aus der Kondensation eines Aryl- (Heteroaryl-) essigsäureesters mit der R1COX-Komponente erhalten wird, hergestellt werden.
  • Figure 00260001
    SCHEMA III
  • Das nachstehende Schema IV veranschaulicht zwei (2) verschiedene Wege, die ein Keton (Formel XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwenden. Ein heterocyclisches Keton (XI) wird durch Addition eines Anions des Alkylheterocyclus, wie 4-Methylchinolin, (hergestellt durch dessen Behandlung mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium) an ein N-Alkyl-O-alkoxybenzamid, einen Ester oder jedes andere geeignet aktivierte Derivat des gleichen Oxidationszustands hergestellt. Alternativ kann das Anion mit einem Benzaldehyd unter Herstellung eines Alkohols kondensiert werden, der dann zum Keton (XI) oxidiert wird.
  • Figure 00260002
    SCHEMA IV
  • Bei einem weiteren Verfahren können N-substituierte Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln des Anions eines Amids der Formel (XII): R1CH2NR2COH (XII), wobei R1 und R2, mit:
  • (a) einem Nitril der Formel (XIII): R4CN (XIII),wobei R4 die hier vorstehend definierte Bedeutung hat, oder
  • (b) einem Überschuss eines Acylhalogenids, zum Beispiel eines Acylchlorids, der Formel (XIV): R4COHal (XIV), wobei R4 die hier vorstehend definierte Bedeutung hat und Hal für Halogen steht, oder einem entsprechenden Anhydrid, hergestellt werden, wobei ein bisacyliertes Zwischenprodukt erhalten wird, das dann mit einer Quelle für Ammoniak, wie Ammoniumacetat, behandelt wird.
  • Figure 00270001
    SCHEMA V
  • Eine Variante dieses Ansatzes ist im vorstehenden Schema V veranschaulicht. Ein primäres Amin (R2NH2) wird mit einem Halogenmethylheterocyclus der Formel R1CH2X behandelt, wobei das sekundäre Amin erhalten wird, das dann durch Standardverfahren in das Amid umgewandelt wird. Alternativ kann das Amid, wie im Schema V veranschaulicht, durch Alkylierung des Formamids mit R1CH2X hergestellt werden. Die Deprotonierung dieses Amids mit einer starken Amidbase, wie Lithiumdiisopropylamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, gefolgt von Zugabe eines Überschusses eines Aroylchlorids ergibt die bisacylierte Verbindung, die dann durch Erhitzen in Essigsäure, die Ammoniumacetat enthält, zu einer Imidazolverbindung der Formel (I) geschlossen wird. Alternativ kann das Anion des Amids mit einem substituierten Arylnitril unter direkter Herstellung des Imidazols der Formel (I) umgesetzt werden.
  • Die nachstehende Beschreibung und die nachstehenden Schemata sind eine weitere Veranschaulichung des Verfahrens, wie vorstehend im Schema I beschrieben. Verschiedene Pyrimidinaldehyd-Derivate 6, wie im nachstehenden Schema VI dargestellt, können durch Modifikation der Verfahren von Bredereck et al. (Chem. Ber. 97 (1964) 3407) hergestellt werden. Diese Pyrimidinaldehyde werden dann als Zwischenprodukte zur Synthese, wie hier weiter beschrieben, eingesetzt.
  • Figure 00280001
    SCHEMA VI
  • Die Umsetzung von Iminen mit Tosylmethylisonitrilen wurde erstmals von van Leusen (van Leusen et al., J. Org. Chem. 42 (1977) 1153) beschrieben. Beschrieben wurden die folgenden Bedingungen: tert.-Butylamin (t-BuNH2) in Dimethoxyethan (DME), K2CO3 in MeOH und NaH in DME. Bei der erneuten Untersuchung dieser Bedingungen wurde gefunden, dass jene niedrige Ausbeuten ergab. Ein zweiter Weg, der einen Aminaustausch zur Herstellung des t-Butylimins, gefolgt von Umsetzung mit dem Isocyanid unter Herstellung eines 1-t-Bu-Imidazols umfasst, war ebenfalls wirksam. Dies wird wahrscheinlich bei Verwendung eines primären Amins als Base auftreten. Die sekundären Amine sind zwar nicht bevorzugt, können aber verwendet werden, sie können sich aber auch langsam das Isonitril zersetzen. Umsetzungen erfordern wahrscheinlich etwa 3 Äquivalente, damit sie vollständig ablaufen, was zu etwa 50%igen isolierten Ausbeuten führt. Gehinderte sekundäre Amine (Diisopropylamin) sind zwar verwendbar, aber sehr langsam und gewöhnlich nicht allzu wirksam. Die Verwendung tertiärer und aromatischer Amine, wie Pyridin und Triethylamin, ergab keine Umsetzung unter bestimmten Testbedingungen, aber basischere Typen, wie DBU und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), obwohl langsam, führten zu gewissen Ausbeuten und können somit für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sein.
  • Wie nachstehend in den Schemata VII und VIII dargestellt, können die Pyrimidinaldehyde des Schemas VI mit einem primären Amin unter Herstellung des Imins kondensiert werden, das geeignet isoliert oder in situ mit dem gewünschten Isonitril in Gegenwart einer Vielzahl geeigneter Basen und Lösungsmittel, wie hier beschrieben, umgesetzt werden kann, wobei die 5-(4-Pyrimidinyl)-substituierten Imidazole, wobei R2 und R4 die vorstehend für Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung haben, erhalten werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist nachstehend im Schema VII gezeigt. Die in einem getrennten Schritt hergestellten und isolierten Imine waren oft Teere, die schwierig handzuhaben waren. Die schwarze Färbung wurde oft in das Endprodukt mitgeschleppt. Die Ausbeute zur Herstellung der Imine variierte, und weniger umweltverträgliche Lösungsmittel, wie CH2Cl2, wurden oft zu ihrer Herstellung eingesetzt.
  • Diese Umsetzung, wobei p = 2, erfordert eine geeignete Base, damit die Umsetzung voranschreitet. Die Umsetzung erfordert eine ausreichend starke Base, damit das Isonitril deprotoniert wird. Geeignete Basen umfassen ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagenz oder Gemische davon. Basen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, primäre und sekundäre Amine, wie t-Butylamin, Diisopropylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und andere nicht-nukleophile Basen, wie DBU, DMAP und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO).
  • Geeignete Lösungsmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf N,N-Dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Benzol, Toluol, DME oder EtOAc. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel DMF, DME, THF oder MeCN, stärker bevorzugt DMF. Die Produktisolation kann gewöhnlich durch Zugabe von Wasser und Abfiltrieren des Produkts als reine Verbindung erreicht werden.
  • Figure 00290001
    SCHEMA VII
  • Die Zugabe von NaH zum Isonitril ist zwar für das Arbeiten im großen Maßstab ungeeignet, wird aber, wahrscheinlich bei Temperaturen unter 25°C (in THF), benötigt. Zusätzlich wurde auch beschrieben, dass BuLi eine wirksame Base zur Deprotonierung von Tosylbenzylisonitrilen bei –50°C ist (DiSanto et al., Synth. Commun. 25 (1995) 795).
  • Verschiedene Temperaturbedingungen können je nach der bevorzugten Base verwendet werden. Zum Beispiel können bei t-BuNH2/DME, K2CO3/MeOH, K2CO3 in DMF bei Temperaturen über 40°C die Ausbeuten bis auf etwa 20% abnehmen, aber zwischen 0°C und 25°C wird wenig Unterschied erwartet. Folglich werden Temperaturbereiche unter 0°C und über 80°C als innerhalb des Umfangs der Erfindung betrachtet. Vorzugsweise reichen die Temperaturbereiche von etwa 0°C bis etwa 25°C. Für erfindungsgemäße Zwecke wird Raumtemperatur gewöhnlich als 25°C dargestellt, aber es ist bekannt, dass diese von 20°C bis 30°C variieren kann.
  • Wie im nachstehenden Schema VIII gezeigt, wird das Imin vorzugsweise in situ in einem Lösungsmittel hergestellt. Diese bevorzugte Synthese ist ein Verfahren, das als Ein-Topf-Verfahren auftritt. Wenn das primäre Amin als Salz verwendet wird, wie bei dem Dihydrochloridsalz in den Beispielen, kann die Umsetzung geeigneterweise außerdem eine Base, wie Kaliumcarbonat, vor der Zugabe des Isonitrils enthalten. Alternativ kann es erforderlich sein, dass der Piperidin-Stickstoff, wie nachstehend gezeigt, geschützt wird (PG), wobei PG geeigneterweise BOC oder C(O)2R ist, wobei R vorzugsweise dem Fachmann wohl bekannte Alkyl-, Aryl-, Arylalkyleinheiten sind. Die Umsetzungsbedingungen, wie Lösungsmittel, Basen, Temperaturen usw., sind ähnlich wie diejenigen, die vorstehend für das isolierte Imin, wie im Schema VII gezeigt, veranschaulicht und beschrieben sind. Der Fachmann erkennt leicht, dass unter bestimmten Umständen die in-situ-Herstellung des Imins dehydratisierende Bedingungen oder Säurekatalyse erfordern kann.
  • Figure 00310001
    SCHEMA VIII
  • Schema XI beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). In diesem besonderen Fall wird die Alkylthioeinheit zur Methylsulfinyl- oder - sulfonyleinheit oxidiert, die mit einer geeigneten YRa-Einheit umgesetzt wird.
  • Figure 00310002
    SCHEMA IX
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die neue Hydrolyse von 2-Thiomethylpyrirnidinacetal zu 2-Thiomethylpyrimidinaldehyd, wie im nachstehenden Schema X gezeigt. Die Hydrolyse des Acetals zum Aldehyd unter Verwendung verschiedener bekannter Reaktionsbedingungen, wie Ameisensäure, ergab keine zufriedenstellende Ausbeute des Aldehyds, es wurden <13% erhalten. Die bevorzugte Synthese umfasst die Verwendung von AcOH (frisch) als Lösungsmittel und konzentrierter H2SO4 unter Erwärmungsbedingungen, vorzugsweise einer katalytische Mengen Schwefelsäure. Erwärmungsbedingungen umfassen Temperaturen von etwa 60 bis 85°C, vorzugsweise von etwa 70 bis etwa 80°C, weil höhere Temperaturen eine Verdunkelung des Reaktionsgemischs zeigen. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch auf etwa Raumtemperatur abgekühlt, und die Essigsäure wird entfernt. Ein stärker bevorzugtes alternatives Verfahren dazu umfasst das Erhitzen des Acetals in 3 N HCl bei 40°C für etwa 18 Stunden, Abkühlen und Extrahieren der mit Bicarbonat neutralisierten Lösung in EtOAc.
  • Figure 00320001
    SCHEMA X
  • Die endgültigen 2-(RaY)-Pyrimidin-4-yl-imidazol-Verbindungen der Formel (I) sowie ähnliche Pyridin-enthaltende Verbindungen können durch eines von drei Verfahren hergestellt werden: 1) direkte Umsetzung des 2-(RaY)-Pyrimidinimins mit dem Isonitril; 2) Oxidation des 2-Alkylthiopyrimidin-Derivats zum entsprechenden Sulfoxid, gefolgt von Verdrängung mit dem gewünschten HYRa unter basischen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung eines Metallsalzes von HYRa oder in Gegenwart eines nicht-nukleophilen Amins oder einer Alkalimetallbase; oder 3) Umsetzung des 2-Halogenpyrimidin- oder -pyridinimins mit dem Isonitril, gefolgt von Verdrängen mit HYRa unter basischen Bedingungen, die im zweiten Verfahren beschrieben sind, siehe auch Adams et al., USSN 08/659,102, eingereicht am 3. Juni 1996, Schema XI, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme vollinhaltlich aufgenommen ist.
  • Diese Schemata werden hier zwar zum Beispiel mit einer gegebenenfalls substituierten Piperidineinheit für die resultierende R2-Position oder einem 4-Fluorphenyl für R4 dargestellt, aber jede geeignete R2-Einheit oder R4-Einheit kann auf diese Weise addiert werden, wenn sie am primären Amin hergestellt werden kann. Ebenso kann jeder geeignete Rest R4 über den Isonitril-Weg addiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) in Schema I können durch die Verfahren von van Leusen et al, siehe oben, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II) durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (IV) – Schema I, wobei Ar, R4 und p wie hier definiert sind, hergestellt werden.
  • Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder ähnlichen Basen usw., wie Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethoxyether, Tetrahydrofuran oder halogenierte Lösungsmittel, vorzugsweise THF. Die Umsetzung ist am wirkungsvollsten, wenn die Reaktionstemperaturen zwischen –10°C und 0°C gehalten werden. Bei niedrigeren Temperaturen tritt eine unvollständige Umsetzung auf, und bei höheren Temperaturen wird die Lösung dunkel und die Produktausbeute sinkt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) – Schema I – können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) – Schema I, R4CHO, wobei R4 wie hier definiert ist, mit ArS(O)nH und Formamid mit oder ohne Wasserentfernung, vorzugsweise unter dehydratisierenden Bedingungen bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, z. B. 30°C bis 150°C, geeigneterweise unter Rückfluss, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt werden. Alternativ kann Trimethylsilylchlorid anstelle des Säurekatalysators verwendet werden. Beispiel für Säurekatalysatoren sind u. a. Kampher-10-sulfonsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure.
  • Ein optimales Verfahren zur Herstellung eines Isonitrils der Formel (II) ist nachstehend im Schema XI veranschaulicht.
  • Figure 00340001
    SCHEMA XI
  • Die Umwandlung des substituierten Aldehyds in das Tosylbenzylformamid kann durch Erhitzen des Aldehyds, 1 – Schema XI – mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Kamphersulfonsäure; mit Formamid und p-Toluolsulfinsäure [unter Reaktionsbedingungen von etwa 60°C für etwa 24 Stunden] erzielt werden. Vorzugsweise wird kein Lösungsmittel verwendet. Die Umsetzung kann schlechte Ausbeuten (<30%) ergeben, wenn Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Toluol, Acetonitril, oder ein Überschuss Formamid verwendet werden. Temperaturen unter 60°C erzeugen gewöhnlich das gewünschte Produkt schlecht, und Temperaturen über 60°C können ein Produkt herstellen, das sich zersetzt, oder ein Benzylbisformamid, 2 – Schema XI – ergeben.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, die durch Umsetzung des Bisformamid-Zwischenprodukts, 2 – Schema XI – mit p-Toluolsulfinsäure erreicht wird. Bei diesem bevorzugten Weg wird die Herstellung des Bisformamids aus dem Aldehyd durch Erhitzen des Aldehyds mit Formamid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Säurekatalyse erreicht. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Acetonitril, DMF und DMSO oder Gemische davon. Säurekatalysatoren sind die im Fachgebiet wohl bekannten und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure und andere wasserfreie Säuren. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25°C bis 110°C, vorzugsweise etwa 50°C, geeigneterweise für etwa 4 bis etwa 5 Stunden durchgeführt werden, wobei auch längere Umsetzungszeiten annehmbar sind. Produktzersetzung und kleinere Ausbeuten können bei höheren Temperaturen (>70°C) bei längeren Reaktionszeiten beobachtet werden. Eine vollständige Umwandlung der Produkts erfordert in der Regel Wasserentfernung aus dem Reaktionsgemisch.
  • Bevorzugte Bedingungen zur Umwandlung eines Bisformamid-Derivats in das Tosylbenzylformamid werden durch Erhitzen des Bisformamids in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem sauren Katalysator und p-Toluolsulfonsäure erreicht. Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Umsetzung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Toluol und Acetonitril oder Gemischen davon. Zusätzliche Gemische dieser Lösungsmittel mit DMF oder DMSO können verwendet werden, können aber zu niedrigeren Ausbeuten führen. Die Temperaturen können von etwa 30°C bis etwa 100°C reichen. Temperaturen unter 40°C und über 60°C sind nicht bevorzugt, weil die Ausbeute und die Geschwindigkeit abnehmen. Vorzugsweise reicht der Bereich von etwa 40 bis 60°C, am stärksten bevorzugt etwa 50°C. Die optimale Zeit ist etwa 4 bis 5 Stunden, obwohl sie länger sein kann. Vorzugsweise umfassen die verwendeten Säuren Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure und Chlorwasserstoff und andere wasserfreie Säuren, sind aber nicht darauf beschränkt. Am stärksten bevorzugt wird das Bisformamid in Toluol : Acetonitril im Verhältnis 1 : 1 mit p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoff erhitzt.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der bevorzugte Syntheseweg zur Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, der unter Verwendung eines Ein-Topf-Verfahrens erreicht wird. Dieses Verfahren wandelt zuerst das Aldehyd in das Bisformamid-Derivat um und setzt anschließend das Bisformamid-Derivat mit Toluolsulfonsäure um. Dieses Verfahren kombiniert die optimierten Bedingungen in einem einzigen, effizienten Verfahren. Hohe Ausbeuten von >90% des Arylbenzylformamids können auf diese Weise erhalten werden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen verwenden einen Katalysator, wie Trimethylsilylchlorid (TMSCl), in einem bevorzugten Lösungsmittel, Toluol : Acetonitril, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 1. Ein Reagenz, wie TMSCl, ist bevorzugt, das mit dem darin erzeugten Wasser reagiert und gleichzeitig Chlorwasserstoff zur Katalyse der Umsetzung produziert. Außerdem ist die Verwendung von Chlorwasserstoff und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt. Daher umfassen drei geeignete Reaktionsbedingungen zur erfindungsgemäßen Verwendung 1) die Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, das außerdem Chlorwasserstoff bereitstellt, wie TMSCl; oder 2) durch Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels und einer geeigneten Quelle für eine Säurequelle, wie, aber nicht beschränkt auf Kamphersulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Toluolsulfonsäure; und 3) alternative Dehydratisierungsbedingungen, wie die azeotrope Entfernung von Wasser, und die Verwendung von einem sauern Katalysator und p-Toluolsulfinsäure.
  • Verbindungen der Formel (II), wobei p 2 ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) – Schema I, R4CH2NC, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel (VII) – Schema I, ArSO2L1, wobei R4 und Ar wie hier definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Fluor, ist, hergestellt werden. Geeignete starke Basen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alkyllithium-Verbindungen, wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid (van Leusen et al., Tetrahedron Letters, Tetrahedron Letters, Nr. 23 (1972) 2367–68).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) – Schema I – können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) – Schema I, R4CH2NH2, mit einem Alkylformiat (z. B. Ethylformiat) unter Herstellung eines Amids als Zwischenprodukt hergestellt werden, das dann durch Umsetzung mit einem bekannten Dehydratisierungsmittel, wie, aber nicht beschränkt auf Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Tosylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in das gewünschte Isonitril umgewandelt werden kann.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VIII) – Schema I – in eine Verbindung der Formel (VI) – Schema I – durch Umsetzung mit Chloroform und Natriumhydroxid in wässrigem Dichlormethan unter Phasentransferkatalyse umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) – Schema I – können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R1CHO mit einem primären Amin R2NH2 hergestellt werden.
  • Die Aminoverbindungen der Formel (VIII) – Schema I – sind bekannt oder können aus den entsprechenden Alkoholen, Oximen oder Amiden unter Verwendung von Standardumwandlungen funktioneller Gruppen ineinander hergestellt werden.
  • Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung mit den Hydroxylgruppen und dem Imidazol-Stickstoff sind im Stand der Technik bekannt und in vielen Bezugsstellen beschrieben, zum Beispiel Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxylschutzgruppen umfassen Silylether, wie t-Butyldimethyl oder t-Butyldiphenyl, und Alkylether, wie an eine Alkylkette mit variabler Bindung gebundenes Methyl (CR10R20)n. Geeignete Beispiele für Schutzgruppen für den Imidazol-Stickstoff umfassen Tetrahydropyranyl.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können auf bekannte Weise, zum Beispiel durch deren Behandlung mit einer geeigneten Menge Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, erhalten werden.
  • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustands, der durch eine übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion durch die Zellen des Säuger, wie, aber nicht beschränkt auf Monocyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder hervorgerufen wird, bei einem Menschen oder anderen Säuger verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, proinflammatorische Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, zu hemmen, und sind deshalb zur Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine breite Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere von Leukocyten stammende Cytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren für eine breite Vielzahl von Erkrankungszuständen und Leiden. Die Hemmung dieser proinflammatorischen Cytokine ist zur Bekämpfung, Verringerung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, induzierbare proinflammatorische Proteine, wie COX-2, das auch mit vielen anderen Bezeichnungen, wie Prostaglandinendoperoxidasesynthase-2 (PGHS-2), belegt wird, zu hemmen, und sind deshalb zur Verwendung in der Therapie von Nutzen. Diese proinflammatorischen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase- (CO-) Wegs werden durch das induzierbare COX-2-Enzym gebildet. Daher die Regulation von COX-2, das für diese aus Arachidonsäure stammenden Produkte, wie Prostaglandine, verantwortlich ist, die ein breites Spektrum an Zellen und Geweben beeinflussen und wichtige und entscheidende Enzündungsmediatoren einer breiten Vielzahl an Erkrankungszuständen und Leiden sind. Die Expression von COX-1 wird durch Verbindungen der Formel (I) nicht beeinflusst. Diese selektive Hemmung von COX-2 kann die mit der Hemmung von COX-1 einhergehende ulcerogene Neigung lindern oder beseitigen, wodurch die für zellschützende Wirkungen wesentlichen Prostaglandine gehemmt werden. So ist die Hemmung dieser proinflammatorischen Mediatoren von Nutzen zur Bekämpfung, Verringerung und Erleichterung vieler dieser Erkrankungszustände. Es ist am bemerkenswertesten, dass diese Entzündungsmediatoren, insbesondere Prostaglandine, bei Schmerzen, wie bei der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödem impliziert wurden. Dieser Aspekt des Schmerzmanagements umfasst daher eine Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind durch die Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms von Nutzen zur Prophylaxe oder Therapie bei einem Menschen oder einem anderen Säuger.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion bei der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung impliziert wurde. Dazu gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder Toxic-Shock-Syndrom oder andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungen, wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion, Reizdarm, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis. Neuere Befunde verbinden die IL-1-Aktivität auch mit Diabetes, pankreatischen β-Zellen und Alzheimer-Krankheit.
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde bei der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen impliziert, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthritiszuständen; Sepsis, septischem Schock, Endotoxinschock, Gram-negativer Sepsis, Toxic-Shock-Syndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Schlaganfall, zerebraler Malaria, chronischer entzündlicher Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Abstoßungsreaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion, wie Grippe, Kachexie infolge von Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS); AIDS, ARC (AIDS-assoziierter Komplex), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyrese.
  • Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch zur Behandlung von Virusinfektionen, wenn diese Viren gegenüber einer Nach-oben-Regulation durch TNF empfindlich sind oder in vivo eine TNF-Produktion auslösen. Die hier für eine Behandlung in Betracht gezogenen Viren sind solche, die TNF infolge einer Infektion produzieren, oder solche, die gegenüber einer Hemmung, wie durch verringerte Replikation, direkt oder indirekt durch die TNF-hemmnenden Verbindungen der Formel (I) empfindlich sind. Diese Viren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalievirus (CMV), Grippe-, Adenovirus und die Viren der Herpes-Gruppe, wie, aber nicht beschränkt auf Herpes zoster und Herpes simplex. Folglich betrifft diese Endung unter einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der von einem humanen Immundefizienzvirus (HIV) befallen ist, umfassend das Verabreichen einer wirksamen TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch in Verbindung mit der Veterinärbehandlung von Säugern, die von Menschen verschieden sind und eine Hemmung der TNF-Produktion benötigen, verwendet werden. TNF-vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung bei Tieren sind u. a. Erkrankungszustände, wie die vorstehend genannten, aber insbesondere Virusinfektionen. Beispiele für diese Viren sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf Lentivirusinfektionen, wie infektiöses Pferde-Anämievirus, Ziegen-Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie, aber nicht beschränkt auf Katzen-Immundefizienzvirus (FIV), Rinder-Immundefizienzvirus oder Hunde-Immundefizienzvirus oder andere Retrovirusinfektionen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch zur Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen, die durch übermäßige Cytokinproduktion, wie durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie entzündete Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie Sonnenbrand; entzündliche Augenleiden einschließlich Konjunktivitis; Pyrese, Schmerz und andere mit einer Entzündung einhergehende Zustände, verwendet werden.
  • Es wurde auch gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I) die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Folglich betrifft diese Erfindung unter einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-8 bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion bei der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung impliziert ist. Diese Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet, wie Psoriasis, Reizdarm, Asthma, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis. Diese sämtlichen Erkrankungszustände gehen mit erhöhter IL-8-Produktion einher, die für die Chemotaxis von Neutrophilen zur Entzündungsstelle verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die einzigartige Fähigkeit, die Neutrophilenchemotaxis und - aktivierung zu fördern. Daher führt die Hemmung der IL-8-Produktion zu einer direkten Verringerung der Neutrophileninfiltration.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer ausreichenden Menge verabreicht, dass die Cytokin-, insbesondere die IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-Produktion gehemmt wird, sodass sie auf normale Spiegel oder, in einigen Fällen, auf subnormale Spiegel herunterreguliert wird, um den Erkrankungszustand zu lindern oder zu verhindern. Anomale Spiegel von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF sind zum Beispiel im Kontext der vorliegenden Endung: (i) Spiegel von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von mehr als oder gleich 1 Picogramm pro ml; (ii) sämtliches zellassoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF oder (iii) das Vorliegen von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA in mehr als den basalen Spiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF gebildet werden.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Hemmstoffe von Cytokinen, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, sind, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formeln (I) auf die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF in In-vitro-Tests, die hier beschrieben sind.
  • Der Begriff "Hemmung der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" bedeutet:
    • a) eine Abnahme übermäßiger In vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel durch Hemmung der In vivo-Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen einschließlich, aber nicht beschränkt auf Monocyten oder Makrophagen;
    • b) eine Herunterregulation auf der genomischen Ebene von übermäßigen In vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel;
    • c) eine Herunterregulation durch Hemmung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als posttranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Herunterregulation übermäßiger In-vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der Ebene der Translation bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel.
  • Der Ausdruck "TNF-vermittelte Erkrankung oder Erkrankungszustände" bedeutet jeden und alle Erkrankungszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder indem TNF die Freisetzung eines anderen Monokins wie, aber nicht beschränkt auf IL-1, IL-6 oder IL-8, verursacht. Ein Erkrankungszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion oder Wirkung als Antwort auf TNF verschlimmert oder sezerniert wird, wird daher als durch TNF vermittelter Erkrankungszustand betrachtet.
  • Der Begriff "Cytokin", wie hier verwendet, steht für alle sezernierten Polypeptide, welche die Funktionen von Zellen beeinflussen, und ist ein Molekül, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun-, Entzündungs- oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf Monokine und Lymphokine, ungeachtet der Zellen, die sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin allgemein so beschrieben, dass es durch eine mononukleäre Zelle, wie einen Makrophagen und/oder eine Monocyte, produziert und sezerniert wird. Jedoch produzieren auch viele andere Zellen Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrocyten, Stromazellen des Knochenmarks, epidermale Keratinocyten und B-Lymphocyten. Lymphokine werden gewöhnlich so beschrieben, dass die durch Lymphocytenzellen produziert werden. Beispiele für Cytokine beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNFβ).
  • Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Cytokin störende" oder "Cytokin unterdrückende Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Abnahme der In-vivo-Spiegel des Cytokins auf normale oder subnormale Spiegel bewirkt, wenn sie einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Erkrankungszustands, der durch eine übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird, verabreicht wird.
  • Wie hier verwendet ist das Cytokin, das der Ausdruck "Hemmung eines Cytokins zur Verwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" betrifft, ein Cytokin, das bei (a) dem Einsetzen und/oder der Aufrechterhaltung der T-Zellaktivierung und/oder der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder -replikation und/oder (b) jedem mit einer Cytokin-vermittelten Erkrankung einhergehenden Problem, wie Kachexie oder Muskeldegeneration, impliziert ist.
  • Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine enge Strukturhomologie zu TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da sie jeweils ähnliche biologische Reaktionen hervorrufen und an den gleichen zellulären Rezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden hier, wenn nicht spezifisch anders angegeben, gemeinsam als "TNF" bezeichnet.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, das alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet wird, wurde kürzlich durch mehrere Laboratorien unabhängig identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über zweifache Phosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulation durch ein breites Spektrum an Stimuli, wie physikochemischen Stress und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorische Cytokine, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor, beobachtet. Von den erfindungsgemäßen Hemmstoffen der Cytokin-Biosynthese, Verbindungen der Formel (I), (II) und (A), wurde bestimmt, dass sie starke und selektive Hemmstoffe der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität sind. Diese Hemmstoffe sind zur Bestimmung der Beteiligung von Signalwegen bei Entzündungsreaktionen eine Hilfe. Insbesondere kann zum erstenmal der Wirkung von Lipopolysaccharid bei der Cytokinproduktion in Makrophagen ein definitiver Signalübertragungsweg zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den bereits beschriebenen Erkrankungen sind auch die Behandlung von Schlaganfall, Neutrotrauma, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatische β-Zellen, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis mit umfasst.
  • Die Cytokinhemmstoffe wurden anschließend in einer Reihe von Tiermodellen auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit getestet. Es wurden Modellsysteme gewählt, die vergleichsweise unempfindlich gegenüber Cyclooxygenase-Hemmstoffen waren, um die einzigartigen Wirkungen von Cytokin unterdrückenden Substanzen zu entdecken. Die Hemmstoffe zeigten eine signifikante Wirkung in vielen dieser In-vivo-Untersuchungen. Am bemerkenswertesten ist ihre Wirksamkeit im Kollagen-induzierten Arhtritis-Modell und bei der Hemmung der TNF-Produktion im Endotoxinschock-Modell. In der letzteren Studie korrelierte die Verringerung des Plasmaspiegels von TNF mit dem Überleben und dem Schutz vor der Sterblichkeit in Verbindung mit dem Endotoxinschock. Von großer Bedeutung ist auch die Wirksamkeit der Verbindungen zur Hemmung der Knochenresorption im Rattenfötus-Langknochen-Organkultursystem. Griswold et al., Arthritis Rheum. 31 (1988) 1406–1412; Badger et al., Circ. Shock 27 (1989) 51–61; Votta et al., In vitro Bone 15 (1994) 533–538; Lee et al., B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 696 (1993) 149–170.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Therapie wird es gewöhnlich gemäß pharmazeutischer Standardpraxis zu einem Arzneimittel formuliert. Diese Erfindung betrifft daher auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die diese enthalten, können geeigneterweise auf jedem üblicherweise zur Arzneimittelverabreichung verwendeten Weg, beispielsweise oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Dosierungsformen, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß üblichen Verfahren hergestellt worden sind, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in üblichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten, therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Mischen, Granulieren und Pressen oder Lösen der Inhaltsstoffe, wie geeignet, zur gewünschten Zubereitung umfassen. Es ist ersichtlich, dass die Form und Art des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem es vereinigt werden soll, dem Verabreichungsweg und anderen bekannten Variablen bestimmt wird. Der/die Träger muss (müssen) in dem Sinne "verträglich" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für deren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Tragant, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl.. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dgl.. Ebenso kann der Träger oder das Verdünnungsmittel im Fachgebiet bekanntes Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs, enthalten.
  • Ein breites Spektrum an pharmazeutischen Formen kann eingesetzt werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann daher die Zubereitung tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in einer Hartgelatinekapsel untergebracht werden oder die Form einer Pastille oder Lutschtablette haben. Die Menge an festem Träger variiert breit, reicht aber vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, hat die Zubereitung die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer nicht-wässrigen flüssigen Suspension.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können topisch, d. h. durch nicht-systemische Verabreichung, verabreicht werden. Dazu gehört die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) äußerlich auf die Epidermis oder die Mundhöhle und das Eintropfen dieser Verbindung in das Ohr, Auge und die Nase, sodass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom eintritt. Dagegen betrifft systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung eignen, umfassen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die sich zum Hindurchdringen durch die Haut bis zur Entzündungsstelle eignen, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung 0,001% bis 10% Gew./Gew., beispielsweise 1 Gew.% bis 2 Gew.% der Formulierung umfassen. Er kann jedoch sogar 10% Gew./Gew. umfassen, umfasst aber gewöhnlich weniger als 5% Gew./Gew., stärker bevorzugt 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen sind u. a. solche, die sich zur Anwendung auf die Haut oder das Auge eignen. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, umfassen und durch ähnliche Verfahren, wie zur Herstellung von Tropfen, hergestellt werden. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können auch ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Kühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Arachisöl, beinhalten.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußeren Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder pulverisierter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit, mithilfe geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe, wie Hart-, Weichparaffin oder Paraffinöl, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleimstoff; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder dessen Derivate oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Ölsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglycol, oder ein Macrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete grenzflächenaktive Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, wie Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, beinhalten. Suspensionsmittel, wie natürliche Gummies, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie siliziumhaltige Silikate, sowie andere Inhaltsstoffe, wie Lanolin, können hinzugefügt werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels und vorzugsweise einschließlich eines grenzflächenaktiven Mittels hergestellt werden. Die erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und mittels Autoklavieren oder Halten bei 98– 100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und mit einer aseptischen Technik in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die sich zur Zugabe zu den Tropfen eignen, sind Phenylquecksübernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung sind u. a. Glycerin, verdünnter Alkohol und Propylenglycol.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung, verabreicht werden. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Dosierungsformen für diese Verabreichung können durch übliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation, d. h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für diese Verabreichung, wie eine Aerosolformulierung oder ein Messdosisinhalator, können durch übliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle Verfahren, die hier für die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) offenbart sind, ist das tägliche orale Dosierungsschema vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamt-Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema beträgt etwa 0,1 mg bis etwa 80 mg/kg Gesamt-Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema reicht vorzugsweise von 0,1 mg bis 150 mg, ein- bis vier-, vorzugsweise zwei- oder dreimal täglich verabreicht. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema reicht vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es ist außerdem für den Fachmann ersichtlich, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch die Art und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und die Stelle der Verabreichung und den besonderen behandelten Patienten bestimmt wird, und dass solche Optima durch übliche Techniken bestimmt werden können. Der Fachmann erkennt auch, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d. h. die Anzahl der Dosen einer täglich für eine definierte Anzahl von Tagen gegebenen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch den Fachmann unter Verwendung von üblichen Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufs bestimmt werden kann.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können auch in Verbindung mit der Veterinärbehandlung von Säugern, die von Menschen verschieden sind und einer Hemmung der Cytokin-Hemmung oder -Produktion benötigen, verwendet werden. Cytokin-vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung bei Tieren umfassen insbesondere Erkrankungszustände, wie die hier im Abschnitt Behandlungsverfahren genannten, aber insbesondere Virusinfektionen. Beispiele für diese Viren sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf Lentivireninfektionen, wie infektiöses Pferde-Anämievirus, Ziegen-Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie, aber nicht beschränkt auf Katzen-Immundefizienzvirus (FIV), Rinder-Immundefizienzvirus oder Hunde-Immundefizienzvirus oder andere Retrovirusinfektionen.
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand der nachstehenden biologischen Beispiele beschrieben, die rein veranschaulichend sind und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung verstanden werden sollen.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die cytokinhemmenden Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die nachstehenden In-vitro-Tests bestimmt:
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Menschliche periphere Blutmonocyten werden entweder aus frischen Blutpräparaten von freiwilligen Spendern oder aus Blutbank-Buffy-Coats gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol. 132 (1984) 936 isoliert und gereinigt. Diese Monocyten (1 × 106) werden in Platten mit 24 Vertiefungen in einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Vertiefung plattiert. Man lässt die Zellen sich 2 Stunden lang anheften, wonach nicht anhaftende Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt werden. Dann werden die Testverbindungen für 1 Std. zu den Zellen gegeben, bevor Lipopolysaccharid (50 ng/ml) hinzugefügt wird, und die Kulturen werden für weitere 24 Std. bei 37°C imkubiert. Am Ende dieses Zeitraums werden die Kulturüberstände entnommen und von den Zellen und sämtlichen Trümmern geklärt. Die Kulturüberstände werden dann sofort entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods 84 (1985) 85 (das auf der Fähigkeit von IL-1 beruht, gemeinsam mit dem Ionophor A23187 eine Interleukin-2-produzierende Zelllinie (EL-4) zur IL-2-Sekretion zu stimulieren), oder das Verfahren von Lee et al., J. Immunotherapy 6(1) (1990) 1–12 (ELISA-Test) bezüglich der biologischen Aktivität von IL-1 untersucht.
  • Tumornekrosefaktor (TNF):
  • Menschliche periphere Blutmonocyten werden entweder aus Blutbank-Buffy-Coats oder Plättchenpherese-Rückständen gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol. 132 (1984) 936 isoliert und gereinigt. Die Monocyten werden in einer Dichte von 1 × 106 Zellen/ml Medium/Vertiefung in Multiplatten mit 24 Vertiefungen plattiert. Man lässt die Zellen sich 1 Stunde lang anheften, wonach der Überstand abgesaugt wird, und frisches Medium (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, Ca), das 1% fötales Kälberserum plus Penicillin und Streptomycin (10 Einheiten/ml) enthält, wird hinzugefügt. Die Zellen werden 45 Minuten in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Testverbindung in Dosisbereichen von 1 nM–10 mM inkubiert (die Verbindungen sind in Dimethylsulfoxid/Ethanol so solubilisiert, dass die endgültige Lösungsmittelkonzentration im Kulturmedium 0,5% Dimethylsulfoxid/0,5% Ethanol beträgt). Bakterielles Lipopolysaccharid (E. coli 055: B5 [LPS] von Sigma Chemicals Co.) wird dann hinzugefügt (100 ng/ml in 10 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung), und die Kulturen werden 16–18 Stunden bei 37°C in einem 5%-CO2-Brutschrank inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums werden die Kulturüberstände von den Zellen entfernt und bei 3000 U/min zentrifugiert, um die Zelltrümmer zu entfernen. Der Überstand wird dann entweder unter Verwendung eines Radioimmun- oder eines ELISA-Tests, wie in WO 92/10190 und von Becker et al., J. Immunol 147 (1991) 4307 beschrieben, getestet.
  • Die hemmende Wirkung von IL-1 und TNF scheint nicht mit der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Vermittlung einer Hemmung des Arachidonsäure-Stoffwechsels zu korrelieren. Außerdem bedeutet die Fähigkeit zur Hemmung der Produktion von Prostaglandin und/oder der Leukotriensynthese durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe mit starker Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmwirkung nicht, dass die Verbindung notwendigerweise auch die TNF- oder IL-1-Produktion in nicht-toxischen Dosen hemmt.
  • In-vivo-TNF-Test:
  • Während der vorstehend beschriebene Test ein In-vitro-Test ist, können die Verbindungen der Formel (I) auch in einem In-vivo-System getestet werden, wie beispielsweise beschrieben in:
    • (1) "Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and Other Pharmacological Classes Using Mouse Tumor Necrosis Factor Alpha Production", Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX(6) (1993) 243–248; oder in
    • (2) Boehm et al., 1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazoles – a new class of cytokine suppressive drugs with low 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitory potency. Journal of Medicinal Chemistry 39 (1996) 3929–3937, deren Offenbarungen hier vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Tests zeigten repräsentative Verbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 6, 11, 12, 16, 17, 20 bis 24 und 31 eine positive hemmende Wirkung von <50 μM in diesem Test.
  • Interleukin-8 (IL-8):
  • Primäre menschliche Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) werden in einem mit 15% fötalem Kälberserum und 1% CS-HBGF, bestehend aus αFGF und Heparin, angereicherten Medium in Kultur gehalten. Die Zellen werden dann 20fach verdünnt, bevor sie (250 μl) in gelierend beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen plattiert werden. Vor der Verwendung wird das Kulturmedium durch frisches Medium (200 μl) ausgetauscht. Puffer oder Testverbindung (25 μl in Konzentrationen zwischen 1 und 10 μM) wird dann in jede Vertiefung in Vierfach-Vertiefungen hinzugefügt, und die Platten werden 6 Std. in einem befeuchteten Brutschrank bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wird der Überstand entnommen und unter Verwendung eines IL-8-ELISA-Kits, das von R&D Systems (Minneapolis, MN) erhalten wurde, bezüglich der IL-8-Konzentration getestet. Alle Daten sind als Mittelwert (ng/ml) von Mehrfachproben, bezogen auf die Standardkurve, dargestellt. Die IC50-Werte, wenn geeignet, wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse erzeugt.
  • Test des cytokinspezifischen Bindungsproteins
  • Ein radiokompetitiver Bindungstest wurde entwickelt, um eine hochreproduzierbare Primärdurchmusterung für Struktur-Aktivitäts-Umtersuchungen bereitzustellen. Dieser Test bietet viele Vorteile gegenüber den üblichen biologischen Tests, die frisch isolierte menschliche Monocyten als Quelle für Cytokine und ELISA-Tests zu deren Quantifizierung einsetzen. Außer dass er ein viel einfacherer Test ist, wurde der Bindungstest ausgiebig validiert, damit er mit den Ergebnissen des biologischen Tests stark korreliert. Ein spezifischer und reproduzierbarer Cytokininhibitor-Bindungstest wurde unter Verwendung einer löslichen cytosolischen Fraktion aus THP-1-Zellen und einer radioaktiv markierten Verbindung entwickelt. Die Patentanmeldung USSN 08/123175, Lee et al., eingereicht im September 1993, USSN; Lee et al., PCT 94/10529, eingereicht am 16. September 1994, und Lee et al., Nature 300(72) (Dez. 1994) 739–746, deren Offenbarungen hier durch Bezugnahme vollinhaltlich aufgenommen sind, beschreiben das vorstehend erwähnte Verfahren zum Durchmustern von Arzneistoffen zur Identifizierung von Verbindungen, die mit dem cytokinspezifischen Bindungsprotein (nachstehend CSBP) Wechselwirken und daran binden. Für erfindungsgemäße Zwecke kann das Bindungsprotein jedoch in isolierter Form in Lösung oder in immobilisierter Form isoliert werden oder kann gentechnisch verändert werden, sodass es auf der Oberfläche von rekombinanten Wirtzellen, wie in einem Phagen-Display-System, oder als Fusionsprotein exprimiert wird. Alternativ können ganze Zellen oder cytosolische Fraktionen, die das CSBP umfassen, im Durchmusterungsprotokoll eingesetzt werden. Ungeachtet der Form des Bindungsproteins wird eine Mehrzahl von Verbindungen mit dem Bindungsprotein unter Bedingungen in Kontakt gebracht, die ausreichen, dass ein Verbindungs-Bindungsprotein-Komplex gebildet wird, und Verbindungen, die diese Komplexe bilden, verstärken oder stören können, werden nachgewiesen.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 6, 11, 17, 20 bis 31, haben sämtlich eine positive hemmende Wirkung von <50 μM in diesem Bindungstest gezeigt.
  • CSBP-Kinase-Test:
  • Dieser Test misst die CSBP-katalysierte Übertragung von 32P aus [α-32P]-ATP auf einen Threoninrest in einem von epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) stammenden Peptid (T669) mit der nachstehenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, veröffentlicht 1996).
  • Kinasereaktionen (Gesamtvolumen 30 μl) enthalten: 25 mM Hepes-Puffer, pH 7,5; 10 mM MgCl2; 170 μM ATP 10 μM Na-Orthovanadat; 0,4 mM T669-Peptid und 20–80 ng in Hefe exprimiertes gereinigtes CSBP 2 (siehe Lee et al., Nature 300, n(72) (Dez. 1994) 739–746). Die Verbindungen (5 μl von [6x]-Stamrnlösung werden mit dem Enzym und dem Peptid 20 min auf Eis vorinkubiert, bevor die Umsetzungen durch 32P/MgATP gestartet werden. Die Umsetzungen werden bei 30°C 10 min inkubiert und durch Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure gestoppt. Das 32P-markierte Peptid wird auf Phosphocellulose-Filtern (Whatman, p81) durch punktförmiges Auftragen von 30 um Reaktionsgemisch aufgetrennt. Die Filter werden 3mal mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, gefolgt von 2 Wäschen mit H2O, und 32P wird gezählt.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 19, 30 und 31, haben sämtlich eine positive hemmende Wirkung mit einem IC50 von < 50 μM in diesem Bindungstest gezeigt.
  • Test der Prostaglandinendoperoxidsynthase-2 (PGHS-2):
  • Der nachstehende Test beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der hemmenden Wirkungen von Verbindungen der Formel (I) auf die Expression von menschlichem PGHS-2-Protein in LPS-stimulierten menschlichen Monocyten.
  • Verfahren: Menschliche periphere Blutmonocyten wurden aus Buffy-Coats mittels Zentrifugation durch Ficoll- und Percoll-Gradienten isoliert. Die Zellen wurden zu 2 × 106/Vertiefung in Platten mit 24 Vertiefungen überimpft, und man ließ sie sich 1 Stunde in RPMI, das mit 1% menschlichem AB-Serum, 20 mM L-Glutamin, Penicillin-Streptomycin und 10 mM HEPES angereichert war, anheften. Die Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen zugefügt und bei 37°C 10 Minuten inkubiert. LPS wurde zu 50 ng/Vertiefung (zur Induktion der Enzymexpression) hinzugefügt und über Nacht bei 37°C inkubiert. Der Überstand wurde entnommen und die Zellen wurden einmal in kaltem PBS gewaschen. Die Zellen wurden in 100 μl kaltem Lysepuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 0,5% Natriumdesoxycholat, 0,1% SDS, 300 μg/ml DNAse, 0,1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 1 mM Leupeptin, 1 mM Pepstatin) lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert (10000 × g für 10 min bei 4°C), um Zelltrümmer zu entfernen, und die lösliche Fraktion wurde einer SDS-PAGE-Analyse (12% Gel) unterworfen. Das auf dem Gel aufgetrennte Protein wurde durch elektrophoretische Maßnahmen für 2 Stunden bei 60 Volt auf eine Nitrocellulosemembran übertragen. Die Membran wurde eine Stunde in PBS/0,1% Tween 20 mit 5% fettarmer Trockenmilch vorbehandelt. nach 3maligem Waschen in PBS/Tween-Puffer wurde die Membran mit einer 1 : 2000-Verdünnung eines monospezifischen Antiserums für PGHS-2 oder einer 1 : 1000- Verdünnung eines Antiserums gegen PGHS-1 in PBS-Tween mit 1% BSA für eine Stunde unter ständigem Schütteln inkubiert. Die Membran wurde 3x in PBS/Tween gewaschen und dann mit einer 1 : 3000-Verdünnung von Meerettichperoxidase-konjugiertem Esel-Antiserum gegen Kaninchen-Ig (Amersham) in PBS/Tween mit 1% BSA für eine Stunde unter ständigem Schütteln inkubiert. Die Membran wurde dann 3x in PBS/Tween gewaschen, und das ECL-Immunnachweissystem (Amersham) wurde zum Nachweis des Ausmaßes der Expression von Prostaglandinendoperoxidasesynthase-2 verwendet.
  • Ergebnisse: die nachstehenden Verbindungen wurden getestet, und es wurde gefunden, dass sie in diesem Test wirksam waren (d. h. die LPS-induzierte PGHD-2-Proteinexpression in einer Reihenfolge der Stärke hemmten, die ähnlich derjenigen bei der Hemmung der Cytokinproduktion, wie in den vorstehenden Tests beschrieben, war) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol; 6-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-imidazo[2,1-b]-thiazol und Dexamethason.
  • Mehrere Verbindungen wurden getestet, und es wurde gefunden, dass sie (bis zu 10 μM) unwirksam waren: 2-(4-Methylsulfinylphenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo-[1,2-a]imidazolerolipram; Phenidon und NDGA. Von keiner dieser Verbindungen wurde gefunden, dass sie die PGHS-1- oder cPLA2-Proteinspiegel in ähnlichen Experimenten hemmten.
  • TNF-α im Test der traumatischen Hirnverletzung
  • Der vorliegende Test stellt die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen bereit, die auf experimentell induzierte traumatische laterale Flüssigkeitsperkussions-Hirnverletzung (traumatic brain injury, TBI) in Ratten folgt. Erwachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg i. p.) anästhetisiert und einer lateralen Flüssigkeitsperkussions-Hirnverletzung mittlerer Schwere (2,4 atm) mit dem Zentrum über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18) oder einer "Schein"Behandlung (Anästhsie und Operation ohne Verletzung, n = 18) unterworfen. Die Tiere werden durch Dekapitieren 1, 6 und 24 Std. nach Verletzung getötet, die Hirne entfernt und Gewebeproben von dem linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), einem entsprechenden Bereich im contralateralen rechten Cortex (RC), Cortex neben dem verletzten parietalen Cortex (LA), einem entsprechenden benachbarten Bereich im rechten Cortex (RA), vom linken Hippocampus (LH) und rechten Hippocampus (RH) werden präpariert. Gesamt-RNA wird isoliert, eine Northern-Blot-Hybridisierung durchgeführt und in Bezug auf eine TNF-α-positive Kontroll-RNA (Makrophage = 100%) quantifiziert. Ein deutlicher Anstieg der TNF-α-mRNA-Expression wird in LH (104 ± 17% der positiven Kontrolle, p < 0,05 verglichen mit der Scheinbehandlung), LC (105 ± 21%, p < 0,05) und LA (69 ± 8%, p < 0,01) in der traumatisierten Hemisphäre 1 Std. nach Verletzung beobachtet. Eine erhöhte TNF-α-mRNA-Expression wird auch in LH (46 ± 8%, p < 0,05), LC (30 ± 3%, p < 0,01) und LA (32 ± 3%, p < 0,01) nach 6 Std. beobachtet, die sich 24 Std. nach der Verletzung auflöst. In der contralateralen Hemisphäre ist die Expression von TNF-α-mRNA in RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) und RA (22 ± 8%) nach 1 Std. und in RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) und RA (26 ± 6%, p < 0,05) nach 6 Std., aber nicht 24 Std. nach der Verletzung erhöht. Bei der Scheinbehandlung (Operation ohne Verletzung) oder nativen Tieren werden bei jedem der 6 Hirnareale in jeder Hemisphäre zu allen Zeiten keine gleichartigen Änderungen in der Expression von TNF-α-mRNA beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass nach parasagittaler Flüssigkeitsperkussions-Hirnverletzung die zeitliche Expression von TNF-α-mRNA in spezifischen Hirnregionen einschließlich denjenigen der nicht traumatisierten Hemisphäre verändert ist. Da TNF-α den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivierten Astrocyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Änderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl bei der akuten als auch der regenerativen Antwort auf ein ZNS-Trauma.
  • ZNS-Verletzungsmodell für IL-1β-mRNA
  • Dieser Test charakterisiert die regionale Expression von Interleukin-1β- (IL-1β-) mRNA in spezifischen Hirnregionen nach experimenteller lateraler traumatischer Flüssigkeitsperkussions-Hirnverletzung (traumatic brain injury, TBI) in Ratten. Erwachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg i. p.) anästhetisiert und einer lateralen Flüssigkeitsperkussions-Hirnverletzung mittlerer Schwere (2,4 atm) mit dem Zentrum über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18) oder einer "Schein-"Behandlung (Anästhsie und Operation ohne Verletzung) unterworfen. Die Tiere werden 1, 6 und 24 Std. nach Verletzung getötet, die Hirne entfernt und Gewebeproben von dem linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), einem entsprechenden Bereich im contralateralen rechten Cortex (RC), Cortex neben dem verletzten parietalen Cortex (LA), einem entsprechenden benachbarten Bereich im rechten Cortex (RA), vom linken Hippocampus (LH) und rechten Hippocampus (RH) wurden präpariert. Gesamt-RNA wird isoliert und eine Northern-Blot-Hybridisierung durchgeführt, und die Menge an Hirngewebe-IL-1β-mRNA wird in Prozent, bezogen auf die Radioaktivität von IL-1βpositiver Makrophagen-RNA, die auf das gleiche Gel geladen wird, dargestellt. 1 Std. nach der Hirnverletzung wird ein deutlicher und signifikanter Anstieg in der Expression der IL-1β-mRNA in LC (20,0 ± 0,7% der positiven Kontrolle, n = 6, p < 0,05 verglichen mit dem scheinbehandelten Tier), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) und LA (69 ± 8%, p < 0,01) in der verletzten Hemisphäre beobachtet, die bis zu 6 Std. nach Verletzung im LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, p < 0,05) und LH (5,0 ± 1,3%, p < 0,05) erhalten blieb. Bei scheinbehandelten oder nativen Tieren wurde keine Expression von IL-1β-mRNA in keinem der entsprechenden Hirnareale beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die zeitliche Expression von IL-1β-mRNA in spezifischen Hirnregionen regional stimuliert wird. Diese regionale Änderung der Cytokine, wie IL-1β, spielt eine Rolle bei den posttraumatischen pathologischen oder regenerativen Folgeerscheinungen einer Hirnverletzung.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele beschrieben, die nur veranschaulichend sind und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden sollen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel haben die höchste erhältliche Reinheit, und alle Umsetzungen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nicht anders angegeben.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Die Massenspektren wurden an einem VG-Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von schnellem Atombeschuss oder an einem Mikromassen-Plattform-Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometer im positiven Ionenmodus unter Verwendung von 95 : 5 CH3CN/CH3OH mit 1% Ameisensäure als Trägerlösungsmittel durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. 1H-NMR- (nachstehend "NMR-") Spektren wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker-AM-250- oder -Am-400-Spetrometers aufgenommen. Die angegebenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br steht für ein breites Signal. Gesätt. steht für eine gesättigte Lösung, Äq. steht für den Anteil eines Moläquivalents eines Reagenzes, bezogen auf das Hauptreagenz.
  • Die Flashchromatographie wird über Merck-Silicagel 60 (230–400 mesh) durchgeführt.
  • Beispiel 1
  • 1(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • a) 2-Methylthlopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • a) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Brenztraubensäurealdehyddimethylacetal (60 ml, 459 mmol) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (60 ml, 459 mmol) wurden zusammen bei 100°C 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt.
  • Methanol (300 ml), Thioharnstoff (69,6 g) und Natriummethoxid (231 ml, 25 Gew.% in MeOH) wurden zum vorstehenden Gemisch gegeben und bei 70°C 2 Std. gerührt. Nach Abkühlen wurde Iodmethan (144 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit EtOAc und H2O wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, sodass die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (75,5 g, 82%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40 (s, 6H).
  • b) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Das Produkt des Beispiels 1(a) (9,96 g, 50 mmol) und 3 N HCl (42 ml, 126 mmol) wurden vereinigt und bei 48°C 16 Std. gerührt, auf 23°C abgekühlt, mit EtOAc (200 ml) vereinigt und durch Zugabe von festem Na2CO3 (12,6 g, 150 mmol) basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 × 150 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 durch ein Kieselgelkissen (etwa 150 ml) filtriert, sodass 7,49 g (97%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1N-NMR (CDCl3): δ 9,96 (s, 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62 (s, 3).
  • c) 1-t-Butoxycarbonyl-4-aminopiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-on (von Lancaster Chem kommerziell erhältlich) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H2O (300 ml) und HN2OH HCl (55,2, 0,80 mol) wurden zusammen gelöst, und Na2CO3 (55,2 g, 0,53 mol) wurde in kleinen Portionen hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 23°C 14 Std. gerührt, der größte Teil des THF unter Vakuum verdampft, der pH mit 50% wäss. NaOH auf >10 eingestellt, mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert und zu einem weißen Schaum eingeengt, mit Hexan verrieben, abfiltriert, und der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, sodass 40,31 g erhalten wurden.
  • Der vorstehende Rückstand wurde in EtOH (abs.) (1 l) gelöst, Raney-Ni (50 ml einer Aufschlämmung in EtOH) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter H2 (50 psi) 3,5 Std. reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit EtOH gewaschen. Einengen lieferte 38,44 g (insgesamt 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehenlassen bei –20°C zu einem weißen Feststoff verfestigte.
  • d) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[1-t-butoxycarbonyl-4-aminopiperidinlimin
  • Das Produkt des vorstehenden Schritts (6,51 g, 32,6 mmol), MgSO4 (etwa 2 g), das Produkt des Beispiels 1(b) (4,84 g, 31,4 mmol) und CH2Cl2 (100 ml) wurden vereinigt und bei 23°C 16 Std. gerührt. Filtration und Einengen des Filtrats lieferten die Titelverbindung als gelbes Öl. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
  • e) 4-Fluorphenylsulfonomethylformamid
  • Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure-Natriumsalz (30 g) in H2O (100 ml) wurde Methyl-t-butylether (50 ml) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von konz. HCl (15 ml). Nach 5minütigem Rühren wurde die organische Phase entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und fast bis zur Trockne eingeengt. Hexan wurde hinzugefügt und der erhaltene Niederschlag gesammelt, sodass p-Toluolsulfinsäure erhalten wurde; Ausbeute 22 g.
  • p-Toluolsulfinsäure (22 g, 140,6 mmol), p-Fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), Formamid (20 ml, 503 mmol) und Kamphersulfonsäure (4 g, 17,3 mmol) wurden vereinigt und bei 60°C 18 Std. gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde zerkleinert, mit einem Gemisch von MeOH (35 ml) und Hexan (82 ml) gerührt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde erneut in MeOH/Hexanen (1 : 3, 200 ml) suspendiert und heftig gerührt, um die verbleibenden Klumpen zu zerkleinern. Filtration lieferte die Titelverbindung (27 g, 62%ige Ausbeute). 1N-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 2H), 2,45 (s, 3H).
  • f) 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylisocyanid
  • 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylformamid (2,01 g, 6,25 mmol) in DME (32 ml) wurde auf –10°C abgekühlt. POCl3 (1,52 ml, 16,3 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) in DME (3 ml), wobei die Innentemperatur unter –5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde allmählich über 1 Std. auf Umgebungstemperatur erwärmt, in H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesätt. wäss. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und abfiltriert, sodass die Titelverbindung erhalten wurde (1,7 g, 90%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 7,63 (d, 2H); 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • g) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylthio (pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt des Beispiels 1(d) und das Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) und K2CO3 (4,43 g, 32,4 mmol) wurden vereinigt und 2 Tage gerührt, mit Et2O verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Et2O gewaschen und das Filtrat zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben des Feststoffs mit Et2O, Filtration und Waschen mit mehr Et2O sowie Trocknen unter Vakuum lieferten 9,07 g der Titelverbindung als weißen Feststoff (62% des Produkts des Beispiels 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH+).
  • h) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylsulfonyl(pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,07 g, 19,3 mmol), in THF gelöst, wurde auf –10°C abgekühlt, und OXON (28,5 g, 46,6 mmol) in H2O (250 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 23°C 24 Std. gerührt, mit Eis (100 ml) und CH2Cl2 (700 ml) vereinigt, geschüttelt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigte Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und unter Vakuum getrocknet, sodass 8,27 g (85%) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurden. MS ES+ m/z = 502 (MH+).
  • i) 1-[(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • NaH (60% in Mineralöl) (1,6 g, 40 mmol) wurde mit wasserfreiem THF gewaschen und mit mehr THF (75 ml) überschichtet, und Phenol (4,14 g, 44 mmol) wurde als Feststoff hinzugefügt. Die heftige Umsetzung verschwand innerhalb von 5 min, dann wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,01 g, 10 mmol) portionsweise hinzugefügt und die Umsetzung 90 min gerührt, unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in CH2Cl2 (300 ml) gelöst, mit 10% wäss. NaOH (2x) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch ein Kieselgelkissen mit 0–2% MeOH in CH2Cl2 abfiltriert, die gewünschte Fraktion wurde eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert, sodass 2,79 g (54%) erhalten wurden. MS ES+ m/z = 502 (MH+).
  • j) 1-(4-Piperidinyl]-4-(4-fluornhenyl)-5-[(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (3,91 g, 7,59 mmol) wurde mit eiskalter TFA (75 ml) vereinigt, dann auf 23°C erwärmt und 15 min gerührt, die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst und mit 10% wäss. NaOH (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, sodass 2,24 g (71%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Schmp. = 182–183°C.
  • Beispiel 2
  • 1(4-Pineridinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phpenoxy-4-pyridinyl)imidazol
  • a) 2-Chlor-4-hydroxymethylpyridin
  • Zu einer Suspension von NaBH4 (4,66 g, 123 mmol) in THF (400 ml) bei 0°C wurde 2-Chlor-4-pyridincarbonsäure (12,9 g, 82,1 mmol) portionsweise hinzugefügt. Die erhaltene Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wurde 1,5 Std. gerührt, wonach eine Lösung von BF3O(Et)2 (19,2 ml, 156 mmol) in THF (125 ml) über 3 Std. hinzugefügt wurde. Die Umsetzung wurde weitere 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt, und 1,5 N HCl (100 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Man ließ den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen, THF wurde unter verringertem Druck verdampft, und eine 4 N NaOH-Lösung wurde hinzugefügt, um den pH auf 10 bis 11 einzustellen. Die Lösung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, sodass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (10,8 g, 92%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 8,30 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,76 (s, 2H), 2,50 (br s, 1H).
  • b) 2-Chlor-4-pyridincarboxaldehyd
  • Eine Suspension von 2-Chlor-4-hydroxymethylpyridin (8,0 g, 55,9 mmol), NBS (14,9 g, 83,9 mmol) und K2CO3 (11,75 g, 97,1 mmol) in Ethylacetat wurde 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Portion NBS (14,9 g, 83,9 mmol) und Na2CO3 (12,0 g, 114 mmol) wurden hinzugefügt und das Erhitzen weitere 3,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch ein Celitekissen filtriert, unter verringertem Druck eingeengt und mit 0,5–4% CH3OH/CH2Cl2 chromatographisch aufgetrennt. Die vereinigten Fraktionen wurden mit NaHCO3 (gesätt.), 10% Na2S2O3 und NaCl (gesätt.) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, sodass die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (5,3 g, 67%ige Ausbeute).1N-NMR (CDCl3): δ 10,06 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
  • c) 2-Chlor-4-pyridincarboxaldehyd-(1-t-butoxycarbonyl-4-aminopiperidin)imin
  • Vorgehen nach dem Verfahren des Beispiels 1(d), ausgenommen dass 2-Chlor-4-pyridincarboxaldehyd verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,05 (br s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
  • d) 1-(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-chlor-4-pyridinyl)imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren des Beispiels 1(g), ausgenommen dass die Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung, die mittels Flashchromatographie mit 0–5% CH3OH/CH2Cl2 chromatographisch aufgetrennt und dann aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert wurde, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • e) 1-(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy-4-pyridin imidazol
  • Zu einer rührenden Suspension von NaH (120 mg, 3,0 mmol) in DMA (1,3 ml) wurde Phenol (0,40 g, 4,25 mmol) gegeben. Nach Beendigung der Blasenbildung wurde 1-(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-chlor-4-pyridinyl)imidazol (0,20 g, 0,44 mmol) hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wurde bei 120°C erhitzt, bis mittels Massenspektroskopie kein Anzeichen des Ausgangsmaterials mehr beobachtet wurde (1-3 Tage). Zur gekühlten Lösung wurde 1 M NaOH hinzugefügt, und das Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, sodass ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde dann mit 50–80% EtOAc/Hex chromatographisch aufgetrennt, sodass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (143 mg, 64%ige Ausbeute). ES(+) MS m/e = 515 (MH+).
  • f) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy-4-pyridinyl)imidazol
  • Zu der Verbindung des vorhergehenden Schritts (143 mg, 0,28 mmol) wurde eine gekühlte TFA-Lösung (10 ml) bei –10°C hinzugefügt. Man ließ den Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das in Wasser (10 ml) gelöst wurde, und 3 N HCl (0,5 ml) wurde hinzugefügt. Die Wasserschicht wurde zweimal mit EtOAc gewaschen, mit 50% NaOH basisch gemacht, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, sodass ein weißer Schaum erhalten wurde (80 mg, 70%). ES(+) MS m/e = 415 (MH+).
  • Beispiel 3
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2e und 2f, ausgenommen dass 4-Methoxyphenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum in 74%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 445 (MH+).
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2e und 2f, ausgenommen dass 4-Fluorphenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum in 35%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 433 (MH+).
  • Beispiel 5
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Methoxyphenol verwendet wurde. Schmp. = 190–191°C.
  • Beispiel 6
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Fluorphenol verwendet wurde. Schmp. = 186–187°C.
  • Beispiel 7
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-aminocarbonylphenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Hydroxybenzamid verwendet wurde. Schmp. = 229–230°C.
  • Beispiel 8
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-ethylphenoxypyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Ethylphenol verwendet wurde. Schmp. = 173–174°C.
  • Beispiel 9
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Benzyloxyphenol verwendet wurde. Schmp. = 178–179°C.
  • Beispiel 10
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Cyanophenol verwendet wurde. Schmp. = 192–193°C.
  • Beispiel 11
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass Hydrochinon verwendet wurde. Schmp. = 255–260°C (Zers.).
  • Beispiel 12
  • 1-(4-Hydroxycyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 1-Amino-4-(1,3-dioxycyclopentyl)cyclohexan
  • Zu einem Gemisch von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (27,6 g, 177 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (49,2 g, 708 mmol) in H2O (250 ml) wurde portionsweise Na2CO3 (49,2 g, 547 mmol) hinzugefügt. Nach 1stündigem Rühren wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, sodass 4-(1,3-Dioxycyclopentyl)cyclohexanonoxim (27,5 g, 90%ige Ausbeute) erhalten wurde.
  • Das Oxim (27,5 g, 161 mmol), Raney-Ni (etwa 13,5 ml als Suspension in EtOH) und EtOH (200 ml) wurden vereinigt und bei 50 psi H2 4 Std. geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, sodass die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (23,6 g, 93%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 2,64 (m, 1H), 1,75–1,25 (m, 12H).
  • b) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd(4-ethylenketalcyclohexyl)imin
  • Ein Gemisch von 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd (9,5 g, 6,9 mmol), im Beispiel 1(b) hergestellt, und 1-Amino-4-(1,3-dioxycyclopentyl)cyclohexan (10,8 g, 6,9 mmol) aus dem vorhergehenden Schritt wurde in DMF (150 ml) 18 Std. gerührt. Die Titelverbindung wurde ohne jegliche Reinigung verwendet. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,51 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,94–1,70 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
  • c) 1-(4-Ethylenketalcyclohexyl)imidazol-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Zu dem rohen Produkt des vorhergehenden Beispiels in DMF, auf 0°C gekühlt, wurden in Beispiel 1(f) hergestelltes 4-Fluorphenyltolylsulfonomethylisocyanid (26 g, 90 mmol) und K2CO3 (15,7 g, 113,6 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0°C 3 Std. gerührt, dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Std. gerührt. EtOAc wurde hinzugefügt und das Gemisch abfiltriert, wobei der Feststoff mit EtOAc gewaschen wurde. H2O wurde zum Filtrat gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Gemisch wurde fast bis zur Trockne eingeengt und filtriert, wobei mit 1 : 1 EtOAc gewaschen wurde, sodass die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten wurde. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H).
  • d) 1-(4-Ethylenketalcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-methylsulfoxy(pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung des vorstehenden Schritts (0,20 g, 0,48 mmol) in THF (2 ml) und MeOH (1 ml) bei 0°C wurde OXON (0,36 g, 0,56 mmol), in H2O (2 ml) gelöst, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 0,5 Std. gerührt, dann in 10% NaOH gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und abfiltriert, sodass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,089 g, 45%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 8,36 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 5H).
  • e) 1-(4-Ethylenketalcyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Phenol (0,43 g, 46 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,18 g, 60%, 4,6 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) gegeben. Als die Gasentwicklung aufhörte, wurde das Sulfoxid des vorhergehenden Schritts (0,242 g, 2,3 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat, EtOAc, extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc/Hexan verrieben, sodass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,628 g, 57%ige Ausbeute). 1N-NMR (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,04 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,99 (t, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,72 (d, 2H), 1,43 (m, 2H).
  • f) 1-(4-Oxocyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Ein Gemisch der Verbindung des vorhergehenden Schritts (0,628 g, 1,3 mmol) in 3 N HCl (6 ml) wurde 36 Std. gerührt, dann mit gesättigtem wässrigem Na2CO3 neutralisiert und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, und das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, sodass die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde (0,439 g, 79%). IR (rein) 1717, 1570, 1506. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,41 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,29 (m, 3H), 7,08 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 2,37 (dd, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (dt, 2H), 2,02 (dq, 2H).
  • g) trans-1-(4-Hydroxycylohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung des vorhergehenden Beispiels (0,439 g, 1,03 mmol) in MeOH/THF (1 ml, 1 : 1) wurde eine NaBH4-Lösung (1 ml, 1 M, die Lösg. wurde durch Vereinigen von 1,52 g NaBH4, MeOH (30 ml) und 25% NaOMe in MeOH (2 ml) hergestellt] gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde das Gemisch mit gesättigtem Na2CO3 gequencht, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus MeOH/H2O umkristallisiert, sodass die Titelverbindung als weiße Nadeln erhalten wurde (0,275 g, 64%ige Ausbeute). Schmp. 212–215°C. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 1,96 (d, 4H), 1,62 (q, 2H), 1,17 (q, 2H).
  • Beispiel 13
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)-pyridin-4-yl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2(e) und 2(f), ausgenommen dass 2,6-Dimethylphenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum in 34%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 443 (MH+).
  • Beispiel 14
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)-pyridin-4-yl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2(e) und 2(f), ausgenommen dass 4-Methylphenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum in 49%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 429 (MH+).
  • Beispiel 15
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)-pyridin-4-yl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2(e) und 2(f), ausgenommen dass 4-Chlorphenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum in 46%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 449 (MH+).
  • Beispiel 16
  • 1-[3-(N-Morpholino)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)-pyrimidin 4-yl]imidazol
  • a) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-3-(N-morpholino)propylaminimin
  • Das Produkt des Beispiels 1(d) (2,75 g, 17,8 mmol) und N-(Aminopropyl)morpholin (2,87 ml, 19,4 mmol), CH2Cl2 (75 ml) und etwas MgSO4 wurden gemischt und 16 Std. gerührt, abfiltriert und eingeengt, sodass ein braunes Öl erhalten wurde. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1), 8,23 (s, 1), 7,55 (d, 1), 3,73 (m, 6), 2,58 (s, 3), 2,42 (m, 6), 1,91 (m, 2).
  • b) 1-[3-(N-Morpholino)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(methylthio)-pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels und das Produkt des Beispiels 1(f) wurden durch das Verfahren des Beispiels 1(g) umgesetzt, sodass 5,3 g (72% bezogen auf das Produkt des Beispiels 1(d)) erhalten wurden. 1N-NMR (CDCl3): δ 8,32 (d, 1), 7,67 (s, 1), 7,46 (m, 2), 7,04 (t, 2), 6,80 (d, 1), 4,42 (t, 2), 3,69 (m, 4), 2,60/s, 3), 2,38 (m, 4), 2,29 (t, 2), 1,86 (m, 2).
  • c) 1-[3-(N-Morpholino)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)-pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt des vorstehenden Beispiels wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(h) und 1(i) umgesetzt, sodass die Titelverbindung als wachsartiger Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 95– 96°C.
  • Beispiel 17
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 3-Methoxyphenol verwendet wurde. Schmp. = 117–118°C.
  • Beispiel 18
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Phenylphenol verwendet wurde. Schmp. = 192–193°C.
  • Beispiel 19
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenoxyphenoxy(pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Phenyloxyphenol verwendet wurde. Schmp. = 174–175°C.
  • Beispiel 20
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass Resorcin verwendet wurde. MS ES+ m/z = 431 (MH+).
  • Beispiel 21
  • 1-(3-N-Morpholinyl-1-propyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)-pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren des Beispiels 16 hergestellt, ausgenommen dass 4-Fluorphenol verwendet wurde. MS ES+ m/z = 278 (MH+).
  • Beispiel 22
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j ) hergestellt, ausgenommen dass Catechol verwendet wurde. MS ES+ m/z = 431 (MH+).
  • Beispiel 23
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-((3,4-methylendioxy)-phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j ) hergestellt, ausgenommen dass Sesamol verwendet wurde. Schmp. = 131–132°C.
  • Beispiel 24
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j ) hergestellt, ausgenommen dass 3-Fluorphenol verwendet wurde. Schmp. = 155–156°C.
  • Beispiel 25
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j ) hergestellt, ausgenommen dass 2-Fluorphenol verwendet wurde. Schmp. = 154–155°C.
  • Beispiel 26
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 2-Methoxyphenol verwendet wurde. MS ES+ m/z = 446 (MH+).
  • Beispiel 27
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 3-Trifluormethylphenol verwendet wurde. Schmp. = 137–138°C.
  • Beispiel 28
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-difluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j ) hergestellt, ausgenommen dass 3,4-Difluorphenol verwendet wurde. MS ES+ m/z = 452 (MH+).
  • Beispiel 29
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 1(i) und 1(j) hergestellt, ausgenommen dass 4-Methylsulfonylphenol verwendet wurde. MS ES+ m/z = 494 (MH+).
  • Beispiel 30
  • 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[(2-(phenylthio)-pyridin-4-yl]imidazol
  • Vorgehen nach dem Verfahren der Beispiele 2(e) und 2(f), ausgenommen dass Thiophenol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als gelben Schaum in 36%iger Ausbeute für die beiden Schritte. ES(+) MS m/e = 431 (MH+).
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart die Erfindung einschließlich bevorzugter Ausführungsformen davon vollständig. Modifikationen und Verbesserung der hier spezifisch offenbarten Ausführungsformen liegen im Umfang der nachstehenden Patentansprüche. Es wird angenommen, dass der Fachmann ohne weitere Ausarbeitung unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung im vollsten Ausmaß nutzen kann. Daher solle die Beispiele hier als rein veranschaulichend und in keiner Weise als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Endung aufgefasst werden. Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, in denen eine ausschließende Eigenschaft oder ein ausschließendes Vorrecht beansprucht wird, sind wie nachstehend definiert.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00690001
    wobei R1 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Chuinolyl, Isochinolinyl, Chinazolin-4-yl, 1-Imidazolyl oder 1-Benzimidazolyl ist, wobei der Heteroarylring mit O-Ra substituiert ist und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen, unabhängigen Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertem Amino, N(R10)C(O)Rb oder NHRa, substituiert ist; R4 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig voneinander ausgewählt ist und welcher für einen 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl- Substituenten Halogen, Cyano, Nitro, -C(Z)NR7R17, - C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 oder -(CR10R20)vNR10R20 ist und welcher für andere Substituierungspositionen Halogen, Cyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m''COR3, -S(O)mR3, -OR3, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkyl, -(CR10R20)m''NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3 oder -(CR10R20)m''NR13R14 ist; v 0 oder eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist; m 0 oder eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist; m' eine ganze Zahl mit Wert 1 oder 2 ist; m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist; R2 ein Heterocyclyl oder Heterocyclyl-, C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, C(O)OR11, C(O)H, C(O)C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, S(O)mC1-4-Alkyl (wobei m 0, 1 oder 2 ist) oder NR10R20; gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl; oder C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; Hydroxy; C1-10-Alkoxy; S(O)mAlkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist; S(O)mAryl; Cyano; Nitro; der Rest NR7R17; N(R10)C(O)X1, wobei X1 C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl ist; C1-10 Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, der Rest NR7R17, S(O)mAlkyl und S(O)mAryl sind; gegebenenfalls substituiertes Alkylen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl; C(O)OR11; der Rest Re; -C(O)H; =O; =N-OR11; -N(H)-OH (oder am Stickstoffatom oder der Oximeinheit substituierte Alkyl- oder Arylderivate davon); -N(ORd)-C(O)-Rf; gegebenenfalls substituiertes Aryl; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl; gegebenenfalls substituierter Heterocyclus oder heterocyclisches C1-4-Alkyl ist; wobei Rd ein Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl oder ein C1-10-Alkanoyl ist; Re ein 1,3-Dioxyalkylenrest der Formel -O-(CH2)s-O- ist, wobei s 1 bis 3 ist; Rf NR21R22; C1-6-Akyl; halogensubstituiertes C1-6-Alkyl; hydroxysubstituiertes C1- 6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-6-Alkyl, halogensubstituiertes C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy ist; R21 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist; R22 ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Aryl, Benzyl, Heteroaryl, mit Halogen oder Hydroxyl substituiertes C1-6-Alkyl oder Phenyl ist, wobei Phenyl mit Rest ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-12-Alkyl, C1-6-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl substituiert ist; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, dessen Glieder gegebenenfalls durch ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ersetzt sein können; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; Ra Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls einmal oder mehrmals mit Halogen substituiert sein kann; C1-4-Alkyl; halogensubstituiertes C1-4-Alkyl; Hydroxy; hydroxysubstituiertes C1-4-Alkyl; C1-4-Alkoxy; S(O)mAlkyl und S(O)mAryl (wobei m 0, 1 oder 2 ist); C(O)OR11; C(O)R11; -OC(O)Rc; -O-(CH2)s-O; Amino; mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino; -N(R10)C(O)Rb, -C(O)NR10R20; Cyano, Nitro, N-Heterocyclylring, welcher 5 bis 7 Glieder hat und gegebenenfalls einzusätzliches Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15; Aryl; Arylalkyl; Aryloxy oder Arylalkyloxy ist; s eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Rb ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl ist; Rc C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder eine Heterocyclyl-C1-4-Alkyleinheit ist, die alle gegebenenfalls substituiert sein können; R3 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl oder R8 ist; R5 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 ist, mit der Ausnahme, dass die Einheit -SR5 gleich -SNR7R17 die Einheit -SOR5 gleich -SOH ist; R6 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl ist; R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15 enthält; R8 C1-10 Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3- 7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, HeteroarylC1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 ist; wobei der Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und, Heteroaryl-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können; R9 ein Wasserstoffatom, -C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist; R10 und R20 jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R11 ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist; R12 ein Wasserstoffatom oder R16 ist; R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält; R15 R10 oder C(Z)-C1-4-Alkyl ist; R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist; R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist; R19 ein Wasserstoffatom, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist; wobei in allen Fällen, falls nicht anders definiert: Arylreste aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind; Heteroarylreste aus 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Ringsystemen ausgewählt sind, in denen einer oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten; Heterocyclylreste aus gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 10-gliedrigen Ringsystemen ausgewählt sind, in denen einer oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten; optionale Substituenten ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Hydroxysubstituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)mAlkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist; Amino; NR7R17; C1-10-Alkyl; C3-7-Cycloalkyl; C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl; halogensubstituiertem C1-10 Alkyl; Aryl oder Aryl-C1-10-alkyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein substituiertes 4-Pyridyl oder 4-Pyrimidyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Substituent Ra Halogen, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, Aryl, C1-4-Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Methylendioxy, Tetrazol, Methyltetrazolyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R4 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei das Phenyl ein- oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, -SR5, -S(O)R5, -OR12, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-C1-10-alkyl ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R2 Morpholinopropyl, Piperidin, N-Methylpiperidin, N-Benzylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, 4-Aminopiperidin oder 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl-C1-10-Alkyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R2 Hydroxycyclohexyl, 4-Methyl-4-hydroxycyclohexyl, 4-Pyrrolinindyl-cyclohexyl, 4-Methyl-4-aminocyclohexyl, 4-Methyl-4-acetamidocyclohexyl, 4-Ketocyclohexyl, 4-Oxiranyl oder 4-Hydroxy-4-(1-propinyl)cyclohexyl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich: 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxy-4-pyridinyl)imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol, 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)-4-pyridinyl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-y1)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-aminocarbonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-ethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yi)-4-(4-fluorphenyl)-S-[2-(4-benzyloxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(4-Hydroxycyclohexyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenoxy)pyridin-4-yl]imidazol, 1-[3-(N-Morpholino)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4- yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-phenoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(3-(N-Morpholino)propyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-hydroxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-((3,4-methylendioxy)phenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-y1]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(3,4-difluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, 1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol oder 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-thiophenoxypyrimidin-4-yl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  11. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit bei einem Säugetier.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Cytokin-vermittelte Krankheit ausgewählt ist aus psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoider Arthritis, Gicht, traumatischer Arthritis, Rubella-Arthritis und akuter Synovitis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, Gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlag, Nerventrauma, Asthma, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, cerebraler Malaria, chronisch entzündlicher Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarcoidosis, Knochenresorptionskrankheit, Osteoporose, Restenose, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerularonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Muskelrückbildung, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand durch IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF vermittelt wird.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Cytokin-vermittelte Krankheitszustand Asthma, Osteoporose oder Arthritis ist.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen bei einem Säugetier.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose bei einem Säugetier.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Synthese der Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2) bei einem Säugetier.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Inhibierung der PGHS-2 zur Prophylaxe oder therapeutischen Behandlung von Ödemen, Fieber, Schmerzhaftigkeit, neuromuskulären Schmerzen, Kopfschmerzen, Schmerzen bei Krebs oder arthritischen Schmerzen verwendet wird.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38 Kinase-vermittelten Krankheit.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die CSBP/RK/p38 Kinase-vermittelte Krankheit ausgewählt ist aus psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoider Arthritis, Gicht, traumatischer Arthritis, Rubella-Arthritis und akuter Synovitis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, Gram negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlag, Nerventrauma, Asthma, Atemwegssyndrom bei Erwachsenen, cerebraler Malaria, chronisch entzündlicher Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarcoidosis, Knochenresorptionskrankheit, Osteoporose, Restenose, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerularonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Muskelrückbildung, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00770001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00770002
    wobei p 0 oder 2 ist; und einer Base, die stark genug ist, um die Isonitrileinheit der Formel (II) zu deprotonieren; und R1, R2, R4 wie in Anspruch 1 definiert sind oder Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 sind und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und anschließend, falls notwendig, Umwandlung einer Vorstufe von R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei die Reaktion, falls p = 0, TBD als eine Base verwendet.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei in der Reaktion, falls p = 2, die Base ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagenz ist.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Imin der Formel (III) vor der Reaktion mit Formel (II) isoliert wird.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das Imin der Formel (III) vor der Reaktion mit Formel (II) in situ gebildet wird.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das Imin in situ durch Reaktion eines Aldehyds der Formel R1CHO, wobei R1 wie in Formel (I) definiert ist, mit einem primären Amin der Formel R2NH2, wobei R2 wie in Formel (I) definiert ist, gebildet wird.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die in situ-Bildung des Imins dehydratisierende Bedingungen verwendet.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 28, welches ausgeführt wird in einem Lösungsmittel ausgewählt aus N,N-Dimethylformamid (DMF), einem halogenierten Lösungsmittel, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkoholen, Benzol, Toluol und DME.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei der Aldehyd R1CHO ein Pyridin oder Pyrimidinaldehyd der Formel:
    Figure 00780001
    ist, wobei X ORa ist und X1 als der optionale Substituentenrest der Einheit R1 in Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu ergeben.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die R2-Einheit in dem primären Amin R2NH2 Piperidin, 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin, 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin, Morpholinoethyl, Morpholinopropyl, Pyrrolidinylpropyl oder Piperidinylpropyl ist.
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