JP2842302B2 - チアゾリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用を有
する新規なチアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板の凝集は、各種血小板凝集惹起物
質の刺激により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合
体上にフィブリノーゲンの結合部位が発現することによ
り起こるといわれている。従って、フィブリノーゲン受
容体に対する拮抗作用を有する化合物は、血小板凝集抑
制作用を有する可能性がある。フィブリノーゲン受容体
に対する拮抗作用を有することにより、血小板凝集抑制
作用を有するチアゾリン誘導体として、ＷＯ９４／０２
４７２号に開示されている化合物がある。しかしなが
ら、ＷＯ９４／０２４７２号に開示されている化合物は
水溶性が低く、また水溶液中での安定性に問題があり、
注射剤として投与する場合医薬としての有用性が十分で
はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血小板凝集抑制作用を有し、かつ良好な水溶性を示す
化合物、つまりは静脈投与用の血小板凝集抑制剤として
実用的な化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、ある種のチアゾリン誘導体が前記課題を達成で
きることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は、式

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ¹は水酸基、炭素原子数１〜６
個のアルコキシ基、炭素原子数３〜６個のシクロアルコ
キシ基または式 Ｒ⁴ＮＨ− （式中、Ｒ⁴は炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基
またはフェニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ²
は炭素原子数１〜１４個のアルキル基、炭素原子数３〜
６個のシクロアルキル基または炭素原子数７〜１０個の
フェニルアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素
原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｎは２〜９の整数
を示す。］で表されるチアゾリン誘導体およびその製薬
学的に許容される塩である。

【０００７】本発明において、それ自体またはある基の
一部分として用いられる「アルキル基」とは、直鎖また
は分枝鎖状アルキル基のものであり、炭素原子数１〜６
個のものとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などを挙
げることができ、炭素原子数１〜１４のものとしては上
記の他、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、テトラデシル
基などを挙げることができる。また、炭素原子数３〜６
個のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基であ
る。炭素原子数７〜１０個のフェニルアルキル基として
はベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基など
を挙げることができる。

【０００８】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される
塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ
ニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、もしくは鉱
酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩である。それら
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、モノメチル硫酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、酪酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、カプロン酸塩、吉
草酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩などである。

【０００９】本発明化合物において好ましい化合物は、
Ｒ³が水素原子の化合物であり、より好ましい化合物は
Ｒ¹が水酸基であり、Ｒ³が水素原子である化合物であ
り、さらに好ましい化合物はＲ¹が水酸基であり、Ｒ³が
水素原子であり、Ｒ²がメチル基である化合物である。
最も好ましい化合物を具体的に挙げると、Ｎ−（２−カ
ルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシ
プロピル）アミジノ］−ベンゾイルイミノ｝−３，４−
ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド、Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）アミジノ］−ベンゾイルイミノ｝−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミドである。

【００１０】本発明化合物は、以下に示す方法によって
製造することができる。すなわち本発明化合物は、例え
ば４−シアノベンゾイルクロリドと４−メチル−２−ア
ミノチアゾール−５−カルボン酸エステルとの反応によ
って得られる下記式（ａ）

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ⁵は炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示す。）で表わされる化合物と、式 Ｒ²−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ²は前記と同意義
である。）で表わされるハロゲン化物、式 Ｒ² ₂ＳＯ₄ （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表わされる化
合物または式 Ｒ⁶ＳＯ₃Ｒ² （式中、Ｒ⁶はアルキル基またはアリール基を示し、Ｒ²
は前記と同意義である。）で表わされるスルホン酸エス
テル（例えばメタンスルホン酸メチル）などのアルキル
化剤を塩基の存在下に反応させることによって、式
（ｂ）

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ²及びＲ⁵は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。

【００１５】また式（ｂ）で表わされる化合物は別法と
して、以下に示す方法によって製造することもできる。
例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，第３巻，第７
３５頁に記載された方法によって得た下記式（ｃ）

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表される化合物と、式 ＣＨ₃ＣＯＣＨ（Ｘ）ＣＯ₂Ｒ⁵ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁵は前記と同意義
である。）で表わされる化合物を塩基の存在下もしくは
非存在下溶媒中もしくは無溶媒中で加熱下に反応させて
式（ｂ）で表わされる化合物を得ることができる。

【００１８】次に、式（ｂ）の化合物のエステル部分を
通常用いられる方法を用いて加水分解して、式（ｄ）

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表わされる化合物またはそれらの塩とした後、式 Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁷は水素原子以外のＲ³である。）もしくはそ
の塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法により
アミド化することによって、式（ｅ）

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｒ²及びＲ⁷は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。さらに、式（ｅ）の
化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と
反応させる方法、ＮａＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等によ
って式（ｆ）

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、Ｒ²及びＲ⁷は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物へと導き、これを式 Ｒ⁸−Ｘ （式中、Ｒ⁸は炭素原子数１〜６個のアルキル基であ
り、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる低級アル
キルハライドあるいは式 Ｒ⁸ ₂ＳＯ₄ （式中、Ｒ⁸は前記と同意義である。）で処理して式
（ｇ）

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中Ｒ²、Ｒ⁷及びＲ⁸は前記と同意義で
ある。）で表わされる化合物またはその塩へと導く。そ
してこの化合物を式（ｈ）

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中、Ｒ¹及びｎは前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物あるいはそれらの塩類と酸あ
るいは塩基の存在下もしくは非存在下に反応させること
によって、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のアルキル基であ
る本発明化合物に導くことができる。

【００２９】Ｒ³が水素原子である本発明化合物または
その塩を製造する場合、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のア
ルキル基である本発明化合物からエステル部分の加水分
解を行なうことにより得ることもできる。エステルの加
水分解はアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の一般的な
方法を用いることができる。また、Ｒ³が炭素原子数１
〜６個のアルキル基である本発明化合物は、例えば酸を
触媒とするエステル交換反応によって相互に交換するこ
とができる。

【００３０】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、第３ブチルカリウム等のアルカリ金
属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等を用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸と
は例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等である。反応溶媒としては水、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることがで
きる。

【００３１】

【発明の効果】このようにして得た式（Ｉ）の化合物
は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／II
Iａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、
フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の
結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を
有する。従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋
梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防および
治療剤などに用いることができる。

【００３２】この目的のためには、式（Ｉ）の化合物を
常用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用
の製剤技術によって注射剤として調製することができ
る。式（Ｉ）の化合物は、成人の患者に対して０．０１
〜１００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状
により適宜増減することができる。以下、試験例を挙げ
て式（Ｉ）の化合物のフィブリノーゲン受容体拮抗作用
を説明する。

【００３３】試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン
結合試験］ Ｇ．Ａ．Marguerie（J.Biol.Chem.，第254巻，第5357〜
5363ページ，1979年）およびＮ．Ｓ．Nicholson（Throm
b.Res.，第50巻，第567〜578ページ，1991年）の方法を
参考にして行った。試験開始２週間前より血小板の機能
に影響を及ぼすことが知られている薬剤の服用を行って
いない健常人の肘静脈よりクエン酸採血（３．１３％ク
エン酸ナトリウム液１容：血液９容）を行い、この血液
を室温で１２０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多血小
板血漿（ＰＲＰ）とした。上記のＰＲＰに１／５量のＡ
ＣＤ溶液（ＡＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム
／デキストロース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈
した。沈澱物をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２
ｍＭ Ｍｇ₂ ⁺）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを
用いてゲル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁
液（１×１０⁹個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲ
ン除去血小板懸濁液に被験薬として式（Ｉ）の化合物を
ジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度
に調整した液及びＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と¹²⁵Ｉで
ラベルしたヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行
い被験薬の結合阻害率を算出した。

【００３４】また、比較薬として Ｎ−（２−カルボキ
シエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド臭化水素酸塩（ＷＯ９４／０２４７２号に記載され
た化合物，以下の試験例において比較薬と記す）を用
い、前記と同様に試験液を調整し、これについて前記と
同様の試験を行った。その結果を表１に示した。ただ
し、表中の化合物番号は後記実施例に示す化合物番号と
同一である（以下の試験例において同じ）。

【００３５】

【表１】

【００３６】試験例２［ヒトin vitro血小板凝集抑制試
験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
した。さらに残った沈澱を１５００ｇで１０分間遠沈し
て得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの
血小板数をＰＰＰで希釈することにより５０〜６０×１
０⁴個／μｌに調整した。

【００３７】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２
７ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質と
してアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として式（Ｉ）
の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水
で所要濃度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに
加え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＡＤＰ
（終濃度７μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定
装置（アグリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科
学製）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制する
被験薬濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を表２に示
した。

【００３８】

【表２】

【００３９】試験例３［溶解性試験］ R.H.Blytheらの方法（J.Pharm.Sci．第66巻，第785ペー
ジ，1977年）に準じて試験を行った。ｐＨ７．０の０．
１Ｍ燐酸緩衝液（リン酸水素２ナトリウムを９．５１１
ｇ精密に量り水８００ｍｌに溶解して得られた溶液にリ
ン酸２水素１ナトリウムを加え、ｐＨを７．０に調整
後、全量を正確に１０００ｍｌとしたもの）１．０ｍｌ
を正確に量り、これに溶解限界量に対して過剰量の被験
薬を加えた。上記懸濁液を５分間超音波処理した後、２
５℃の水浴中で２４時間撹拌し、０．２２μｍのメンブ
ランフィルターを用いて不溶物を濾過した。濾液を適宜
希釈して試料溶液とした。また別途被験薬１ｍｇを溶離
液で正確に１００ｍｌに希釈した標準溶液を作成した。
上記試料溶液および標準溶液を下記の操作条件下で高速
液体クロマトグラフ法により定量し、被験薬の溶解度を
算出した。その結果を表３に示した。

【００４０】操作条件 検出器 紫外吸光光度計（測定波長：２４６ｎ
ｍ） カラム ＯＤＳカラム ４．６φ×１５０ｍｍ
（TSK Gel ODS 80TM） カラム温度 ５０℃付近の一定温度 移動相 水：アセトニトリル：ドデシル硫酸ナト
リウム：リン酸＝４００：６００：３：１ 流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ 注入量 １０μｌ

【００４１】

【表３】

【００４２】試験例４［安定性試験］ R.H.Blytheらの方法（J.Pharm.Sci．第66巻，第785ペー
ジ，1977年）に準じて試験を行った。後記実施例で製造
した化合物８および比較薬を２０ｍｇずつ正確に量り、
それぞれ０．１Ｎリン酸塩緩衝液（０．１Ｍリン酸１カ
リウムと０．１Ｍリン酸２ナトリウムを適当量混合しｐ
Ｈ７としたもの）に溶かし、正確に１０００ｍｌとし、
標準溶液とした。この液をアンプルに分注し、８０℃で
４時間，８時間，２４時間それぞれ保存し試料溶液とし
た。試料溶液及び標準溶液２０μｌにつき下記の操作条
件下で液体クロマトグラフ法により定量を行い、化合物
８および比較薬のそれぞれの保存時間におけるピーク面
積を求め、下記計算式により残存率を求めた。その結果
を表４に示す。

【００４３】操作条件 検出器 紫外吸光光度計（測定波長：２４７ｎ
ｍ） カラム ＯＤＳカラム ４．６φ×１５０ｍｍ
（TSK Gel ODS 80TM） カラム温度 ５０℃付近の一定温度 移動相（化合物８）水・アセトニトリル混液（65：35）
1000ml中にリン酸１ml及びドデシル硫酸ナトリウム（SD
S）５ｇを加える （比較薬）水・アセトニトリル混液（60：40）1000ml中
にリン酸１ml及びドデシル硫酸ナトリウム（SDS）３ｇ
を加える 流量 １ｍｌ／ｍｉｎ

【００４４】

【数１】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。なお、各実施例で製造した化合物の構造を以下
の表５〜表８に示す。

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】

【表８】

【００５１】実施例１ （１） ６０％油性水素化ナトリウム３．０８ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）（３０
０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下 ２−（４−シアノベンゾイ
ルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル（２２．０７ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応混合物にヨウ化メチル（４．８ｍｌ）のＤ
ＭＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室温で１時間撹
拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を
濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの
混液で再結晶して ２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチルチアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステル（１５．９７ｇ）を得た。 融点 ２４４〜２４５℃。

【００５２】（２） ２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチルチアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステル（９．８８ｇ）、塩化メチレン（２５０ｍ
ｌ）、メタノール（２５０ｍｌ）の混合物に１０％水酸
化ナトリウム水溶液（４８ｍｌ）を加え、室温で１７時
間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を
濾取して ２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，
４−ジメチルチアゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩
（１０．０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；２．６
６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

【００５３】（３） ２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチルチアゾリン−５−カルボン酸ナ
トリウム塩（９．８５ｇ）のＤＭＦ懸濁液に、撹拌下β
−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．６８ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（以下ＨＯＢｔ
・Ｈ₂Ｏと略す）（９．３４ｇ）、１−エチル−３−
｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイミド
塩酸塩（以下ＷＳＣ・ＨＣｌと略す）（６．４３ｇ）を
順次加え室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、析出した結晶を濾取、塩化メチレンとヘキサンの混
合液で再結晶してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４−
ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
（９．９ｇ）を得た。 融点 １８７．５〜１８９．５℃。

【００５４】（４） Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４
−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
（９．６６ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％，３．７
ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（４．７ｇ）、ＤＭ
Ｆ（１７５ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水
（７００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し、得られ
た粗結晶を３％塩酸で洗浄して Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾ
イルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（１０．５６ｇ）を得た。 融点 ２１５．５〜２１６．５℃。

【００５５】（５） Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド（６．３１ｇ）のアセトン（１６００ｍｌ）
懸濁液に、加熱還流下ヨウ化メチル２８ｍｌを４回に分
けて３０分間隔で加え、４時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮して析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミ
ドイル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチルー３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（７．６９ｇ）を得た。 融点 ２０３．５〜２０４℃。

【００５６】（６） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（１０４ｇ）、ＤＭＦ（４００ｍ
ｌ）、ジメチル硫酸（８６．１ｍｌ）の混合物を室温で
４時間撹拌した。アセトン（１．５ｌ）を加え析出した
結晶を濾取した後、アセトンで洗浄してＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミ
ドイル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１
２６．４５ｇ）を得た。 融点 １６４〜１６７℃。

【００５７】（７） Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイ
ルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（２．０ｇ）を４−
アミノ酪酸（０．３７ｇ）と酢酸（０．２ｍｌ）とメタ
ノール（２０ｍｌ）の混合液に加熱還流下に加え、更に
反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
て析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシプロ
ピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水
素酸塩（化合物１）を得た。 融点 ２０４〜２１０℃。

【００５８】実施例１と同様の反応操作を行い以下の化
合物を得た。 Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミジノ］ベンゾイル
イミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物２） 融点 １７５〜１７７℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（５−カルボキシペンチル）アミジノ］ベンゾイ
ルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物３） 融点 ２１０〜２１３℃。

【００５９】実施例２ 実施例１（６）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチルー３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１０．０ｇ）を４
−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（２．８１ｇ）、酢
酸ナトリウム（１．５ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）
の混合溶液に加熱還流下に加え、更に反応混合物を１時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮して析出した結晶を
濾取して Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２
−｛４−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）ア
ミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化
合物４）を得た。 融点 ２０９．５〜２１０℃。

【００６０】実施例２と同様の反応操作を行い以下の化
合物を得た。 Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミジノ］ベ
ンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物５） 融点 １９６〜１９８．５℃。

【００６１】実施例３ 実施例１（６）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（２．０ｇ）を４−
アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタンスルホン酸
塩（１．６３ｇ）、酢酸ナトリウム（０．４５ｇ）、メ
タノール（２０ｍｌ）の混合液に加熱還流下に加え、更
に反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物にアセ
トン４０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取して Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミ
ジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩 （化
合物６）を得た。 融点 ２１７〜２１７．５℃。

【００６２】実施例４ ４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタンスルホ
ン酸塩のかわりに４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル酪酸
アミド・塩酸塩を用いて実施例３と同様の操作を行い
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピ
ル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸
塩（化合物７）を得た。 融点 ２２８〜２２８．５℃。

【００６３】実施例５ 化合物４（６４．５ｇ）とメタノール（３２３ｍｌ）、
２−プロパノール（３２３ｍｌ）の混合物に１０％水酸
化ナトリウム水溶液（２１０ｍｌ）を加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を５０％酢酸（６４５ｍｌ）に注
ぎ、氷冷後析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−カルボ
キシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシプロ
ピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物
８）を得た。 融点 ２４９．５〜２５０℃。

【００６４】実施例６ 化合物２（０．２５ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（０．８４ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物を
室温下１時間撹拌した後減圧留去した。残渣に水を加え
溶解した後に３％塩酸水を加え酸性として析出した結晶
を濾取して Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミジノ］ベンゾイ
ルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド （化合物９）を得た。 融点 ２１５〜２１８℃（分解）。

【００６５】実施例６と同様の反応操作を行い以下の化
合物を得た。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（５
−カルボキシペンチル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（化合物１０） 融点 ２３０〜２３１．５℃。

【００６６】実施例７ 化合物６（１．０ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液
（１．２ｍｌ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合
物を氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に１０％リン酸
二水素ナトリウム水溶液と水を加えて析出した結晶を濾
取して Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピ
ル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１
１）を得た。 融点 ２０３．５〜２０４℃。

【００６７】実施例８ 化合物７（０．３ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液
（０．３７ｍｌ）と２−プロパノール（３ｍｌ）の混合
物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え
て析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−カルボキシエチ
ル）−２−｛４−［Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノカ
ルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド （化合物１２）を得た。 融点 ２１７．５〜２１８℃。

【００６８】実施例９ （１）チオシアン酸アンモニウム（４．６ｇ）のアセト
ン（１００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（１０ｇ）を少量づつ加えた後、１０分間加熱還
流した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き、
濾液を減圧留去して４−シアノベンゾイルイソチオシア
ネート（１１．２ｇ）を得た。 融点 ８７．５〜８８．５℃。

【００６９】（２）４−シアノベンゾイルイソチオシア
ネート（１１ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）の混合物中
に６０℃でイソプロピルアミン（５．６ｍｌ）を滴下し
た。反応混合物中の不溶物を濾過した後放冷し、析出し
た結晶をトルエンで再結晶して淡黄色プリズム晶の１−
（４−シアノベンゾイル）−３−イソプロピルチオ尿素
（１２．３５ｇ）を得た。 融点 １５６〜１５７℃。

【００７０】（３）１−（４−シアノベンゾイル）−３
−イソプロピルチオ尿素（３７ｇ）、２−クロロアセト
酢酸エチル（５９ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）の混合
物を反応で生じる水を除きながら３時間加熱還流した。
反応混合物を放冷した後析出した結晶を濾取し、トルエ
ンで再結晶して淡黄色粉末状の２−（４ーシアノベンゾ
イルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸エチル（４５ｇ）を得た。 融点 ２０７．５〜２０９℃。

【００７１】（４）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチル（４５．０ｇ）、１０％水酸
化ナトリウム水溶液（５５．４ｍｌ）、ジメチルスルホ
キシド（４５０ｍｌ）、塩化メチレン（４５０ｍｌ）の
混合物を室温で２．５時間撹拌した。塩化メチレン、濃
塩酸を加えた後、塩化メチレンを溶媒留去し、水を加え
て析出した結晶を濾取して、２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボン酸（４２．１７ｇ）を得た。 融点 ２６１〜２６４℃（分解）。

【００７２】（５）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸（１０．０ｇ）、１，３−ジメチル
−２−クロロイミダゾリウムクロリド（以下ＤＭＣと略
す。）（８．２２ｇ）、β−アラニンメチルエステル塩
酸塩（６．７９ｇ）、トリエチルアミン（２０．３２ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を室温で１４時間
撹拌した。反応液を水（８００ｍｌ）に注ぎ析出した結
晶を濾取し、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−イソプロピ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（１１．６７ｇ）を得た。 融点 １３９．５〜１４０．５℃。

【００７３】（６）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−イソ
プロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（１１．０ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％、
４．２５ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（５．４０
ｇ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹
拌した。水（８００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取
し、得られた粗結晶を３％塩酸で洗浄して、Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモ
イルベンゾイルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（１１．３
４ｇ）を得た。 融点 １８６〜１８７℃。

【００７４】（７）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（１１．０ｇ）、ＤＭＦ（３５ｍ
ｌ）、ジメチル硫酸（１０．５ｍｌ）の混合物を室温で
２．５時間撹拌した。アセトン（１００ｍｌ）、ヘキサ
ン（１００ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取してＮ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メチ
ルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−イソプロ
ピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド・メチル硫酸塩（１２．７ｇ）を得た。 融点 １５８〜１６２℃。

【００７５】（８）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（３．０
ｇ）を４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステルメタンス
ルホン酸塩（２．４７ｇ）、酢酸ナトリウム（５２９ｍ
ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）の混合溶液に加熱還流下
に加え、更に反応混合物を１時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧留去の後、塩化メチレンに溶解し水で洗浄し
た。溶媒留去し残渣にアセトン、トルエンを加え、デカ
ンテーションにより溶媒を分離した後乾燥して Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミ
ジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−イソプロピル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル
硫酸塩 （化合物１３）を得た。 融点 ８８〜９０℃。

【００７６】実施例１０ 実施例９（６）で得た化合物を用いて、実施例１（５）
および実施例９（８）と同様の反応操作を行ない Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（３−メトキシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾ
イルイミノ｝−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化
合物１４）を得た。 融点 ９６〜９８℃。

【００７７】実施例１１ 実施例９（７）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１．
０ｇ）を４−アミノ酪酸（１９０ｍｇ）、メタノール
（１０ｍｌ）の混合溶液に加熱還流下に加え、更に反応
混合物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去の
後、メタノール、アセトン、イソプロピルエーテルを加
え、デカンテーションにより溶媒を分離した後乾燥して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩 （化合
物１５）を得た。 融点 ７３〜７５℃。

【００７８】実施例１２ 化合物１４（１．０ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（２．４ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物を
室温下１時間撹拌した。反応液に酢酸、水を加え析出し
た結晶を濾取して Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２
−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミジノ］
ベンゾイルイミノ｝−３−イソプロピル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド （化合物１
６）を得た。 融点 １６０〜１６２℃。

【００７９】実施例１３ 化合物１３を用いて、実施例７と同様の操作を行い、Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジノ］
ベンゾイルイミノ｝−３−イソプロピル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド （化合物１
７）を得た。 融点 １７０〜１７４℃。

【００８０】実施例１４ （１）実施例９（１）で得た４−シアノベンゾイルイソ
チオシアネート（８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁
し、ｎ−ブチルアミン（４．２ｍｌ）を加え３０分間撹
拌した。２−クロロアセト酢酸エチル（１４ｍｌ）をさ
らに加え、混合物を反応で生じる水を取り除きながら加
熱還流下３０分撹拌した。室温まで冷却の後、析出した
結晶を濾取して、３−ｎ−ブチル−２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボン酸エチル（８．７ｇ）を得た。 融点 １８６〜１８７℃。

【００８１】（２）３−ｎ−ブチル−２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチル（８．４ｇ）、１０％水酸化ナト
リウム水溶液（３６ｍｌ）、アセトン（１００ｍｌ）、
メタノール（５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下６時間撹
拌した。室温まで冷却の後、３％塩酸（１００ｍｌ）を
加え析出した結晶を濾取して、３−ｎ−ブチル−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸（８．０ｇ）を得た。

【００８２】３−ｎ−ブチル−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸（８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４．９ｇ）、ＨＯ
Ｂｔ・Ｈ₂Ｏ（３．９ｇ）、β−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩（３．６ｇ）、トリエチルアミン（３．６ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を室温で２４時間
撹拌した。水（１．２ｌ）を加え塩化メチレンで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の
後、得られた粗結晶をメタノールで再結晶してＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−３−ｎ−ブチル−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド（８．２ｇ）を得た。 融点 １５５．５〜１５７．５℃。

【００８３】（３）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−ｎ−ブチル−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（８．１ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％、３．
０ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（３．８４ｇ）、
ＤＭＦ（８０ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹拌した。水
（３００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し、得られ
た粗結晶を３％塩酸で洗浄して、Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾ
イルイミノ）−３−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（８．８ｇ）を得た。 融点 １７７〜１７９．５℃。

【００８４】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（８．８ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に
懸濁し、ジメチル硫酸（５．４ｍｌ）を加え６０℃で５
時間撹拌した。室温まで冷却の後、アセトン（２００ｍ
ｌ）、ヘキサン（１５０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾
取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−
３−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・メチル硫酸塩（１２．１ｇ）を得た。 融点 １１０〜１１３℃。

【００８５】（５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）を用
い、実施例３と同様の操作を行なって、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−シク
ロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジノ］ベン
ゾイルイミノ｝−３−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合
物１８）を得た。 融点 ７０〜７４℃。

【００８６】実施例１５ 化合物１８を原料に用い、実施例７と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミ
ジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−ブチル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１
９）を得た。 融点 ２０４〜２０４．５℃（分解）。

【００８７】実施例１６ 化合物１８（０．１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（０．４ｍｌ）、２−プロパノール（４ｍｌ）の混合
物を室温で５時間撹拌し、１％リン酸水溶液をｐＨ５に
なるまで加えた。溶媒をデカンテーションにより分離
し、油状の残渣を水−アセトンにより結晶化して、Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カ
ルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３
−ｎ−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド （化合物２０）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；０．９
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｍ），
１．６５〜１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２２
（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２６〜３．
４５（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００８８】実施例１７ （１）チオシアン酸アンモニウム（５．８ｇ）のアセト
ン（１２５ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（１２．５ｇ）を加えた後１５分間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（１２５ｍｌ）、ｎ
−ヘキシルアミン（１１ｍｌ）を順次加え１６時間撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝
４：９６）に付して１−（４−シアノベンゾイル）−３
−ｎ−ヘキシルチオ尿素（１６ｇ）を得た。 融点 ９５〜９６℃。

【００８９】（２）１−（４−シアノベンゾイル）−３
−ｎ−ヘキシルチオ尿素（１５．５ｇ）、２−クロロア
セト酢酸エチル（２２ｇ）、トルエン（１６０ｍｌ）の
混合物を反応で生じる水を取り除きながら加熱還流下２
時間撹拌した。室温まで冷却の後、析出した結晶を濾取
して、３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シアノベンゾイル
イミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
ン酸エチル（１９．１ｇ）を得た。 融点 １２７〜１２８℃。

【００９０】（３）３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シア
ノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸エチル（１８．５ｇ）、１０％水酸化
ナトリウム水溶液（３７ｍｌ）、アセトン（２００ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮の後３％塩酸で酸性にし、析出した結晶を濾
取して、３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸（１７．２ｇ）を得た。 融点 ２１６〜２１８℃。

【００９１】（４）３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シア
ノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸（１６．５ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１
０．２ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１０．２ｇ）、β−ア
ラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（９．６８ｇ）、ト
リエチルアミン（７．４ｍｌ）、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）
の混合物を室温で５．５時間撹拌した。水（１．２ｌ）
を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮の後、得られた粗結晶をヘキサ
ンで洗浄してＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチ
ル）−３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シアノベンゾイル
イミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（２０．５ｇ）を得た。 融点 １３０〜１３１℃。

【００９２】（５）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−３−ｎ−ヘキシル−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（２０ｇ）を用いて実施例１４（４）と同
様の操作を行い、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエ
チル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（２１．０ｇ）を得た。 融点 １９０〜１９０．５℃。

【００９３】（６）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（２０．５ｇ）をＤＭＦ（１５
０ｍｌ）に溶解し、ジメチル硫酸（１０．９ｍｌ）を加
えた。室温で２４時間撹拌の後、反応混合物を減圧濃縮
し、アセトン−ヘキサンで再結晶してＮ−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイ
ミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−ｎ−ヘキシル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（１１．５ｇ）を得た。 融点 １９７〜１９９℃。

【００９４】（７）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１．
５ｇ）、４−アミノ酪酸（０．２ｇ）、メタノール（１
５ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
４：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエ
チル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）
アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−ヘキシル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化
合物２１）を得た。 融点 １１９〜１２２℃。

【００９５】実施例１８ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベ
ンゾイルイミノ］−３−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
（２ｇ）、４−アミノ酪酸メチルエステル・塩酸塩
（０．５６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．３ｇ）、メタノ
ール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３
−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物２２）を得た。 融点 １２５〜１２７℃。

【００９６】実施例１９ 原料に４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタン
スルホン酸塩を用い、実施例１８と同様の操作を行なっ
て、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−
｛４−［Ｎ−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプ
ロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−ヘキ
シル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物２３）を得た。 融点 １７８〜１８１．５℃。

【００９７】実施例２０ 化合物２１（０．０５ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．５
ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮の後、残渣をエーテルで結晶化し、濾取してＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−ｎ−ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物２４）
を得た。 融点 １５１〜１５３℃。

【００９８】実施例２１ 実施例２０と同様の操作を行なって、以下の化合物を得
た。

【００９９】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−ヘキシル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩（化合物２５） 融点 ５４〜５６℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−ヘキシル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩（化合物２６） 融点 ４５〜４９℃。

【０１００】実施例２２ （１）チオシアン酸アンモニウム（５．８ｇ）のアセト
ン（１２５ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（１２．５ｇ）を加えた後１５分間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（１２５ｍｌ）、ｎ
−テトラデシルアミン（１７．７ｇ）を順次加え１時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン
＝２：９８）に付して１−（４−シアノベンゾイル）−
３−ｎ−テトラデシルチオ尿素（２１．４ｇ）を得た。 融点 ７８〜８０℃。

【０１０１】（２）１−（４−シアノベンゾイル）−３
−ｎ−テトラデシルチオ尿素（２１ｇ）、２−クロロア
セト酢酸エチル（２５ｇ）、トルエン（２４０ｍｌ）の
混合物を反応で生じる水を取り除きながら加熱還流下５
時間撹拌した。室温まで冷却の後、析出した結晶を濾取
して、３−ｎ−テトラデシル−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチル（２３．４ｇ）を得た。 融点 ８６〜８６．５℃。

【０１０２】（３）３−ｎ−テトラデシル−２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（２３ｇ）、１０％水酸化
ナトリウム水溶液（３６ｍｌ）、アセトン（２５０ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮の後３％塩酸で酸性にし、析出した結晶を濾
取して、３−ｎ−テトラデシル−２−（４−シアノベン
ゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボン酸（２１．７ｇ）を得た。 融点 １７６〜１７７℃。

【０１０３】（４）３−ｎ−テトラデシル−２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸（２１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１
０．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１０．０ｇ）、β−ア
ラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（９．４６ｇ）、ト
リエチルアミン（７．３ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）
の混合物を室温で５時間撹拌した。水（１．２ｌ）を加
え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮の後、得られた粗結晶をヘキサンで
洗浄してＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−
３−ｎ−テトラデシル−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（２５．１ｇ）を得た。 融点 ９２．５〜９４℃。

【０１０４】（５）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−３−ｎ−テトラデシル−２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（２０ｇ）を用いて実施例１４（４）
と同様の操作を行い、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイ
ミノ）−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（２５．５ｇ）を得た。 融点 １５０〜１５２．５℃。

【０１０５】（６）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（２５ｇ）をＤＭＦ（１５
０ｍｌ）に溶解し、ジメチル硫酸（１１ｍｌ）を加え
た。室温で５時間撹拌の後、反応混合物を減圧濃縮して
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・メチル硫酸塩（３２ｇ）を得た。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０〜
１．５（２２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７
５（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．４
０（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３６（２Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０１０７】（７）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
（２ｇ）、４−アミノ酪酸（０．３２ｇ）、メタノール
（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下１．５時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝４：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボキシ
プロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−テ
トラデシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド（化合物２７）を得た。 融点 １７７〜１７９℃。

【０１０８】実施例２３ 実施例２２（６）で得たＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベ
ンゾイルイミノ］−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸
塩（２ｇ）、４−アミノ酪酸メチルエステル・塩酸塩
（０．４８ｇ）、酢酸ナトリウム（０．３ｇ）、メタノ
ール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３
−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物２８）を得た。 融点 ８１〜８４℃。

【０１０９】実施例２４ 原料に４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタン
スルホン酸塩を用い、実施例２３と同様の操作を行なっ
て、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−
｛４−［Ｎ−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプ
ロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−テト
ラデシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（化合物２９）を得た。 融点 ９７〜９８℃。

【０１１０】実施例２５ 化合物２７，化合物２８または化合物２９を原料として
用い、実施例２０と同様の操作を行なって以下の化合物
を得た。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物
３０） 融点 ９５〜９８℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−メトキシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイル
イミノ｝−３−ｎ−テトラデシル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物３１） 融点 １２７〜１２９℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ｎ−テトラデシル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリ
フルオロ酢酸塩（化合物３２） 融点 １３０．５〜１３１．５℃。

【０１１１】実施例２６ （１）実施例９（１）で得た４−シアノベンゾイルイソ
チオシアネート（８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁
し、ベンジルアミン（４．６ｍｌ）を加え３０分間撹拌
した。２−クロロアセト酢酸エチル（１４ｍｌ）をさら
に加え、混合物を反応で生じる水を取り除きながら加熱
還流下３０分撹拌した。室温まで冷却の後、析出した結
晶を濾取して、３−ベンジル−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチル（１１ｇ）を得た。 融点 １８９〜１９５．５℃。

【０１１２】（２）３−ベンジル−２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボン酸エチル（１０．８ｇ）、１０％水酸化ナト
リウム水溶液（４２．５ｍｌ）、塩化メチレン（１５０
ｍｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）の混合物を室温で２
０分、加熱還流下１時間撹拌し、さらに室温で１晩撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶をアセ
トンで洗浄して、３−ベンジル−２−（４−シアノベン
ゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボン酸・ナトリウム塩（１０．３ｇ）を得た。

【０１１３】３−ベンジル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸・ナトリウム塩（１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ
（５．３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（４．２ｇ）、β−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩（３．９ｇ）、ＤＭＦ（１
００ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。水
（１．２ｌ）を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を３
％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、
得られた粗結晶をメタノールで再結晶してＮ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−３−ベンジル−２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（８．７ｇ）を得た。 融点 １９１．５〜１９４．５℃。

【０１１４】（３）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−ベンジル−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（８．６ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％、３．０
ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（３．８ｇ）、ＤＭ
Ｆ（８０ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹拌した。水（３
００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し、得られた粗
結晶を３％塩酸で洗浄して、Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイル
イミノ）−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（９．３ｇ）を得た。 融点 １８７〜１８９．５℃。

【０１１５】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（９．２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸
濁し、ジメチル硫酸（５．２ｍｌ）を加え６０℃で４．
５時間撹拌した。室温まで冷却の後、アセトン（２００
ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミド
イル）ベンゾイルイミノ］−３−ベンジル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸
塩（９．４ｇ）を得た。 融点 １８７〜１８９．５℃。

【０１１６】（５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）を用
い、実施例２と同様の操作を行なって、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・メチル硫酸塩０．７８ｇ（化合物
３３）を得た。 融点 １１６．５〜１１８℃。

【０１１７】実施例２７ 実施例２６（４）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）
を用い、実施例３と同様の操作を行なって、Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジノ］
ベンゾイルイミノ｝−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化
合物３４）を得た。 融点 １１８．５〜１２１℃。

【０１１８】実施例２８ 化合物３３（０．５ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（２ｍｌ）、水（５ｍｌ）、２−プロパノール（２０
ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、１％リン酸水溶
液をｐＨ５になるまで加えた。溶媒をデカンテーション
により分離し、油状の残渣を水−アセトンにより結晶化
して、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイ
ミノ｝−３−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド （化合物３５）を得た。 融点 １５９〜１６３℃。

【０１１９】実施例２９ 化合物３４を原料に用い、実施例７と同様の操作を行な
って、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）ア
ミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−ベンジル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３
６）を得た。 融点 １９１〜１９３℃。

【０１２０】実施例３０ （１）チオシアン酸アンモニウム（５．８ｇ）のアセト
ン（１２５ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（１２．５ｇ）を加えた後１５分間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（１２５ｍｌ）、２
−フェニルエチルアミン（１０．４ｇ）を順次加え２時
間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶
を酢酸エチルで洗浄して１−（４−シアノベンゾイル）
−３−（２−フェニルエチル）チオ尿素（１４．１ｇ）
を得た。 融点 １４２〜１４３．５℃。

【０１２１】（２）１−（４−シアノベンゾイル）−３
−（２−フェニルエチル）チオ尿素（１３．５ｇ）、２
−クロロアセト酢酸エチル（１８ｇ）、トルエン（１５
０ｍｌ）の混合物を反応で生じる水を取り除きながら加
熱還流下４時間撹拌した。室温まで冷却の後、析出した
結晶を濾取して、３−（２−フェニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸エチル（１４．３ｇ）を得
た。 融点 １９５．５〜１９７．５℃。

【０１２２】（３）３−（２−フェニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸エチル（１３．５ｇ）、１
０％水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）、アセトン
（１５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮の後３％塩酸で酸性にし、析出し
た結晶を濾取して、３−（２−フェニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸（１１．９ｇ）を得た。 融点 ２３２〜２３３℃。

【０１２３】（４）３−（２−フェニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸（１１．５ｇ）、ＷＳＣ・
ＨＣｌ（８．５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（６．８ｇ）、
β−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（６．４
ｇ）、トリエチルアミン（４．９ｍｌ）、ＤＭＦ（２０
０ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。水（１．２
ｌ）を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮の後、得られた粗結晶を酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶してＮ−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）−
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（１５．９ｇ）を
得た。 融点 １０１〜１０２℃。

【０１２４】（５）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（１５．５ｇ）を用いて実施例
１４（４）と同様の操作を行い、Ｎ−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベ
ンゾイルイミノ）−３−（２−フェニルエチル）−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（１
４．１ｇ）を得た。 融点 ２２０〜２２１℃。

【０１２５】（６）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−（２−フェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（１３．５ｇ）をＤ
ＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ジメチル硫酸（１１ｍ
ｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌の後、反応混合物を
減圧濃縮し、残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶して
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
（２−フェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１２．０ｇ）
を得た。 融点 １６２．５〜１６４．５℃。

【０１２６】（７）Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−（２−フェニルエチル）−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫
酸塩（２ｇ）、４−アミノ酪酸（０．３２ｇ）、メタノ
ール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２．５時間撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝４：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−
（２−フェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド （化合物３７）を得た。 融点 ７４〜７７℃。

【０１２７】実施例３１ 実施例３０（６）で得たＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベ
ンゾイルイミノ］−３−（２−フェニルエチル）−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩（２ｇ）、４−アミノ酪酸メチルエステル・塩
酸塩（０．５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．３ｇ）、メタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し塩化メチレンに溶解の後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）に付してＮ−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３
−（２−フェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド （化合物３８）を得た。 融点 ８４〜８８℃。

【０１２８】実施例３２ 原料に４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタン
スルホン酸塩を用い、実施例３１と同様の操作を行なっ
て、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−
｛４−［Ｎ−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプ
ロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−（２−フ
ェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物３９）を得た。 融点 ４２〜４６℃。

【０１２９】実施例３３ 化合物３０〜３２を原料として用い、実施例２０と同様
の操作を行なって、以下の化合物を得た。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３−（２−フェニルエチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物４０） 融点 １３１〜１３４℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−メトキシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイル
イミノ｝−３−（２−フェニルエチル）−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩（化合物４１） 融点 １１５〜１１８℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−（２−フェニルエチル）
−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
・トリフルオロ酢酸塩（化合物４２） 融点 ６２〜６５℃。

【０１３０】実施例３４ （１）チオシアン酸アンモニウム（９．２ｇ）のアセト
ン（２００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（２０ｇ）を少量づつ加えた後２０分間加熱還流
した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（１００ｍｌ），シ
クロプロピルアミン（７．６ｇ）を順次加え３０分間撹
拌した。析出した結晶を濾取後酢酸エチルで再結晶して
無色粉末状の１−（４−シアノベンゾイル）−３−シク
ロプロピルチオ尿素（２０ｇ）を得た。 融点 １５１〜１５２℃。

【０１３１】（２）１−シクロプロピル−３−（４−シ
アノベンゾイル）−チオ尿素（１９．５ｇ）、２−クロ
ロアセト酢酸エチル（２４．２ｍｌ）、トルエン（２０
０ｍｌ）の混合物を反応で生じる水を取り除きながら加
熱還流下２時間撹拌した。室温まで冷却の後、析出した
結晶を濾取して、３−シクロプロピル−２−（４−シア
ノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸エチル２６．７ｇを得た。 融点 ２２４．５〜２２５．５℃。

【０１３２】（３）３−シクロプロピル−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチル（２６．３ｇ）、１０％水酸
化ナトリウム水溶液（４４ｍｌ）、アセトン（３００ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下２．５時間撹拌した。室温ま
で冷却の後、析出した結晶を濾取して、３−シクロプロ
ピル−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸・ナトリウム塩
（２６．４ｇ）を得た。 融点 ２７３〜２７４℃（分解）。

【０１３３】（４）３−シクロプロピル−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸・ナトリウム塩（２６ｇ）、ＤＭＣ
（１８．９ｇ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩
（１５．６ｇ）、トリエチルアミン（３１ｍｌ）、ＤＭ
Ｆ（３００ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水
（１．２ｌ）を加え析出した結晶を濾取し、得られた粗
結晶を塩化メチレンに溶解した。セライトを用いて不溶
物を濾取し、母液を減圧濃縮してＮ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−３−シクロプロピル−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（２２．７ｇ）を得た。 融点 １９７．５〜１９８．５℃。

【０１３４】（５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−シクロプロピル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド （２２ｇ）を用いて実施例１４（４）と同
様の操作を行い、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（２１．９ｇ）を得た。 融点 ２１５〜２１５．５℃。

【０１３５】（６）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（２１ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０℃まで加熱の後ジメチル硫酸（７．
７ｍｌ）を５分かけて滴下した。５５℃で２時間撹拌の
後、アセトン（５００ｍｌ）を加え室温まで冷却し、ヘ
キサン（４００ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取してＮ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メ
チルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロ
プロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド・メチル硫酸塩（２４．５ｇ）を得た。 融点 １７３．５〜１７４．５℃（分解）。

【０１３６】（７）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（３．０
ｇ）を４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（１．４５
ｇ）、酢酸ナトリウム（６２０ｍｇ）、メタノール（３
０ｍｌ）の混合溶液に加熱還流下に加え、更に反応混合
物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去の後、
塩化メチレンに溶解し水で洗浄した。溶媒留去し残渣に
メタノール、イソプロピルエーテルを加え、デカンテー
ションにより溶媒を分離した後、再び塩化メチレンに溶
解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和の後溶媒留去
して Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
｛４−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミ
ジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド （化
合物４３）を得た。 融点 ５７〜５８℃。

【０１３７】実施例３５ 実施例３４（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と４
−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタンスルホン
酸塩を用いて、実施例９（８）と同様の操作を行い、Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）ア
ミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物４４）を得た。 融点 ８２〜８４℃。

【０１３８】実施例３６ 実施例３４（６）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と
４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル酪酸アミド・塩酸塩を
用いて実施例４と同様の操作を行い Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−シクロ
ヘキシルアミノカルボニルプロピル）アミジノ］−ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
（化合物４５）を得た。

【０１３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）；１．０〜１．８（１６Ｈ，ｍ），２．２３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），
３．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，
ｓ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４
２（２Ｈ，ｂｒ）。

【０１４０】実施例３７ 実施例３４（６）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と
６−アミノカプロン酸アニリド・塩酸塩を用いて実施例
４と同様の操作を行い Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−｛４−［Ｎ−（５−フェニルアミノカル
ボニルペンチル）アミジノ］−ベンゾイルイミノ｝−３
−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物４６）を得
た。

【０１４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐ
ｍ）；１．１〜１．５（６Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，
ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），
３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，
ｓ）。

【０１４２】実施例３８ 実施例３４（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を用
いて、実施例１１と同様の操作を行い、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−
シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物４７）を得た。 融点 ６７〜７２℃。

【０１４３】実施例３９ 化合物４３を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（化合物４８）を得た。 融点 ２５６〜２５６．５℃。

【０１４４】実施例４０ 化合物４４を用いて、実施例７と同様の操作を行ない
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物
４９）を得た。 融点 １９９〜２０１℃。

【０１４５】実施例４１ 化合物４５を用いて、実施例８と同様の操作を行ない
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピル）アミジ
ノ］−ベンゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物５０）を得た。 融点 １４７〜１４９℃。

【０１４６】実施例４２ 化合物４６を用いて、実施例８と同様の操作を行ない
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（５
−フェニルアミノカルボニルペンチル）アミジノ］−ベ
ンゾイルイミノ｝−３−シクロプロピル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物５１）
を得た。 融点 １５０〜１５４℃。

【０１４７】実施例４３ （１）チオシアン酸アンモニウム（２．７ｇ）のアセト
ン（５０ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルクロ
リド（５．８ｇ）を少量づつ加えた後１０分間加熱還流
した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（３０ｍｌ），シク
ロブチルアミン（３ｍｌ）を順次加え２０分間撹拌し
た。反応混合物に２−クロロアセト酢酸エチル（１１．
６ｍｌ）を加え、反応によって生じる水を除きつつ１０
０分間加熱還流した。反応混合物を放冷後析出した結晶
を濾取して２−（４ーシアノベンゾイルイミノ）−３−
シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチルを得た。 融点 ２２１．５〜２２３℃（分解）。

【０１４８】（２）２−（４ーシアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（８ｇ）、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液（１３ｍｌ）、アセトン（１００ｍｌ）
の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。室温まで冷却の
後、濃塩酸（２．８ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取
して２−（４ーシアノベンゾイルイミノ）−３−シクロ
ブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
ン酸８．６ｇを得た。 融点 ２３１〜２３４℃（分解）。

【０１４９】（３）２−（４ーシアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸（８．６ｇ）を用い、実施例３６
（４）と同様の操作を行ないＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−
３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミドを得た。 融点 １５８．５〜１５９．５℃。

【０１５０】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−シク
ロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミドを用い、実施例１４（４）と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４
−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−シクロブ
チル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミドを得た。 融点 １９６．５〜１９７℃（分解）。

【０１５１】（５）上記で得たＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイ
ルイミノ）−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミドを用い、実施例３４
（６）と同様の操作を行なって Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロブチル−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫
酸塩を得た。 融点 １６２〜１６５℃（分解）。

【０１５２】（６）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を用いて、
実施例３４（７）と同様の操作を行い Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物５２）を得た。 融点 ７２〜７５℃。

【０１５３】実施例４４ 実施例４３（５）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と４
−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタンスルホン
酸塩を用いて、実施例９（８）と同様の操作を行い Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）ア
ミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロブチル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩（化合物５３）を得た。 融点 ２３９〜２４０℃。

【０１５４】実施例４５ 実施例４３（５）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を用い
て、実施例１１と同様の操作を行い、Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カルボ
キシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シ
クロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド・メチル硫酸塩（化合物５４）を得た。 融点 ６５〜７０℃。

【０１５５】実施例４６ 化合物５２を用いて、実施例１２と同様の操作を行い
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物５５）を得た。 融点 １２２〜１２４℃。

【０１５６】実施例４７ 化合物５３を用いて、実施例３４（７）と同様の操作を
行い Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）ア
ミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロブチル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物５６）を得た。 融点 ９１〜９３℃。

【０１５７】実施例４８ （１）シクロブチルアミンのかわりにシクロペンチルア
ミンを用いて実施例４３（１）と同様の反応操作を行い
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−シクロペン
チル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸
エチルを得た。 融点 １９１．５〜１９２℃（分解）。

【０１５８】（２）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（３５．５ｇ）、１０％水
酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）、アセトン（４００
ｍｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌し、室温まで冷
却の後濃塩酸（３．８ｍｌ）を加えた。この混合物にＨ
ＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１７ｇ）、β−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩（１５．４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２１．３
ｇ）、水（１００ｍｌ）、ＤＭＦ（４００ｍｌ）、塩化
メチレン（５００ｍｌ）を順次加え室温で５時間撹拌し
た。反応混合物に水（１ｌ）を加え有機層を分離し、３
％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−酢酸エチ
ル）により精製し、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−シクロペンチル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミドを得た。 融点 １４９．５〜１５０．５℃。

【０１５９】（３）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−シクロペンチル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミドを用い、実施例１４（４）と同様の操作を行
なって Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ］−３−シク
ロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミドを得た。 融点 １４９〜１５０℃。

【０１６０】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ］
−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミドを用い、実施例３４（６）と同様
の操作を行なって Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を得た。 融点 １８６〜１８７℃（分解）。

【０１６１】（５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を用い
て、実施例３６（７）と同様の操作を行い Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）アミジノ］ベンゾイルイ
ミノ｝−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド （化合物５７）を得た。 融点 ６５〜７０℃。

【０１６２】実施例４９ 実施例４８（４）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロペンチル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と
４−アミノ酪酸シクロヘキシルエステル・メタンスルホ
ン酸塩を用いて、実施例９（８）と同様の操作を行い
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルプロピ
ル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロブチル
−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
・メチル硫酸塩（化合物５８）を得た。 融点 １１１〜１１２℃。

【０１６３】実施例５０ 実施例４８（４）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を用
いて、実施例１１と同様の操作を行い、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−
シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物５９）を得た。 融点 １２２〜１２３℃。

【０１６４】実施例５１ 化合物５７を用いて、実施例１２と同様の操作を行い
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝
−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（化合物６０）を得た。 融点 １０２〜１０３℃。

【０１６５】実施例５２ 化合物５８を用いて、実施例７と同様の操作を行い Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
シクロヘキシルオキシカルボニルプロピル）アミジノ］
ベンゾイルイミノ｝−３−シクロペンチル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物６
１）を得た。 融点 ２００〜２００．５℃。

【０１６６】実施例５３ （１）シクロプロピルアミンのかわりにシクロヘキシル
アミンを用いて実施例３４（１）と同様の反応操作を行
い１−（４ーシアノベンゾイル）−３−シクロヘキシル
チオ尿素を得た。 融点 １３６〜１３７℃。

【０１６７】（２）１−（４−シアノベンゾイル）−３
−シクロヘキシルチオ尿素を用いて実施例３４（２）と
同様の反応操作を行い２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 ２３２〜２３３℃。

【０１６８】（３）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（３９．７５ｇ）、１０％
水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍｌ）、ジメチルスルホ
キシド（３９８ｍｌ）、塩化メチレン（１９９ｍｌ）の
混合物を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを減圧留
去の後、濃塩酸（９．２ｍｌ）、水（５００ｍｌ）を加
えた。デカンテーションにより溶媒を分離の後水を加え
て結晶化し濾取して、２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸の粗生成物を得た。これをＨＯＢ
ｔ・Ｈ₂Ｏ（３０．６３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２１．
０９ｇ）、トリエチルアミン（１５．３３ｍｌ）、ＤＭ
Ｆ（５００ｍｌ）と共に室温で１晩撹拌した。反応混合
物に水（１ｌ）を加え析出した結晶を濾取し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−酢
酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（４０．７ｇ）を得た。 融点 １９４〜１９５℃。

【０１６９】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−シクロヘキシル−２−（４−シアノベンゾイ
ルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド用い、実施例３４（５）と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４
−チオカルバモイルベンゾイルイミノ］−３−シクロヘ
キシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミドを得た。 融点 ２２８〜２３０℃。

【０１７０】（５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ］
−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（４０ｇ）、ヨウ化メチル（１０
０ｍｌ）、アセトン（１ｌ）の混合物を加熱還流下２時
間撹拌した。反応混合物を約５００ｍｌになるまで減圧
濃縮し、室温まで冷却の後析出した結晶を濾取して、Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メ
チルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロ
ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド・ヨウ化水素酸塩（５１．９ｇ）を得た。 融点 ２０２．５〜２０３．５℃（分解）。

【０１７１】（６）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩とβ−
アラニンを用いて、実施例１１と同様の操作を行い、Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ
−（２−カルボキシエチル）アミジノ］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物６
２）を得た。

【０１７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）；１．３〜１．６（４Ｈ，ｂｒｏａｄ），１．６〜
２．０（６Ｈ，ｂｒｏａｄ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．６２（３Ｈ，
ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０１７３】実施例５４ 実施例５３（５）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
を用いて、実施例１１と同様の操作を行い、Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物６３）を
得た。 融点 ５７〜６０℃。

【０１７４】実施例５５ 実施例５３（５）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
と４−アミノカプロン酸を用いて、実施例１１と同様の
操作を行い、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［Ｎ−（４−カルボキシペンチル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化
水素酸塩（化合物６４）を得た。 融点 ７７〜７９℃。

【０１７５】実施例５６ 化合物６２（０．２ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（０．２６ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合物を
７０℃で３０分間撹拌した。溶媒留去し３％塩酸を加え
た後デカンテーションにより溶媒を分離し乾燥して Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３
−シクヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物６５）を得た。 融点 ６８〜７０℃。

【０１７６】実施例５７ 化合物６３を用いて実施例５６と同様の操作を行い Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−シクヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物６６）を得た。 融点 １８３〜１８６℃。

【０１７７】実施例５８ 化合物６４を用いて実施例５６と同様の操作を行い Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（４−
カルボキシペンチル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−シクヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物６７）を得た。

【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）；１．３〜２．０（１４Ｈ，ｂｒｏａｄ），２．２
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ），４．３
１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ，８Ｈ
ｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），８．３６（１
Ｈ，ｔ，６Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），
９．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），９．８８（１Ｈ，ｔ，
６Ｈｚ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/38 - 277/52 C07D 277/56 A61K 31/425 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水酸基、炭素原子数１〜６個のアルコキ
   シ基、炭素原子数３〜６個のシクロアルコキシ基または
   式 Ｒ⁴ＮＨ− （式中、Ｒ⁴は炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基
   またはフェニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ²
   は炭素原子数１〜１４個のアルキル基、炭素原子数３〜
   ６個のシクロアルキル基または炭素原子数７〜１０個の
   フェニルアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素
   原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｎは２〜９の整数
   を示す。］で表されるチアゾリン誘導体およびその製薬
   学的に許容される塩。