JPH0428698B2

JPH0428698B2 -

Info

Publication number: JPH0428698B2
Application number: JP57201085A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1992-05-15
Also published as: EP0109023B1; US4709032A; DE3370478D1; EP0109023A1; JPS5993054A; ATE26112T1; US4634770A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、循環器系疾患の治療薬として有用な
一般式（）〔式中、Ａはｍ個の水素原子が炭素数１ないし
10個のアルキル基、アリール基、アラルキル基で
置換された炭素数ｎ個のアルキレン基（ｎは10を
越えない正の整数、ｍは０いし2nの整数である）
を表わし、Ｒ，R′は水素原子または炭素数１な
いし６個のアルキル基であるか、またはＲ，
R′は互いに直接結合して炭素数２ないし６個の
アルキレン基を形成する基を表わす。〕で示されるイソキノリンスルホン酸アミド誘導
体およびその酸付加塩に関するものである。前記−Ａ−としては、ｍ＝０の場合、例えば、
エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オク
タメチレン基、デカメチレン基等を挙げることが
できる。ｍ≠０のにおいてアルキレン基に置換さ
れるアルキル基、アリール基、アラルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブ
チル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シ
クロヘキシル基、ｎ−オクチル基、フエニル基、
ベンジル基、フエニルエチル基等が挙げられる。Ｒ，R′としては、例えば、水素原子、メツル
基、エチル基、ｎ−ブチル基、ヘキシル基等が
挙げられ、Ｒ，R′が互いに直接結合したアルキ
レン基の場合には、エチレン基、トリメチレン基
等を挙げることができる。具体的化合物としては、例えば、次の化合物を
挙げることができる。 (1) Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド (2) Ｎ−（３−グアニジノプロピル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド (3) Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド (4) Ｎ−（５−グアニジノペンチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド (5) Ｎ−（６−グアニジノヘキシル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド (6) Ｎ−（８−グアニジノオクチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド (7) Ｎ−（１０−グアニジノデシル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド (8) Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
５−イソキノリンスルホン酸アミド (9) Ｎ−（１−グアニジノメチルプロピル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド (10) Ｎ−（１−グアニジノメチルプチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（11）Ｎ−（１−グアニジノメチル−２−メチ
ルプロピル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（12）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−
５−イソキノリンスルホン酸アミド｛13）Ｎ−（２，２−ジメチル−１−グアニジ
ノメチルプロピル）−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミドい14）Ｎ−（１−グアニジノメチル−２−メチ
ルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（15 Ｎ−（２−グアニジノプロピル）−５−イソ
キノリンスホン酸アミド（16）Ｎ−（２−グアニジノブチル）−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド（17）Ｎ−（２−グアニジノペンチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミドい18）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド（19）Ｎ−（２−グアニジノヘキシル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（20）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルペン
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（21）Ｎ−（３，３−ジメチル−２−グアニジ
ノブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（22）Ｎ−（２−グアニジノ−１−フエニルエ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（23）Ｎ−（２−グアニジノ−１−ベンジルエ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（24）Ｎ−（２−グアニジノ−２−フエニルエ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（25）Ｎ−（２−グアニジノ−３−フエニルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（26）Ｎ−（３−グアニジノ−１−メチルプロ
ピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（27）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロ
ピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（28）Ｎ−（３−グアニジノブチルノ−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（29）Ｎ−（３−グアニジノ−１−フエニルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（30）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フエニルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（31）Ｎ−（３−グアニジノ−３−フエニルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（32）Ｎ−（３−グアニジノ−１−ベンジルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（33）Ｎ−（３−グアニジノ−２−ベンジルプ
ロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（34）Ｎ−（３−グアニジノ−４−フエニルブ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（35）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（36）Ｎ−（４−グアニジノ−３−フエニルブ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（37）Ｎ−（５−グアニジノ−４−ベンジルペ
ンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（38）Ｎ−（５−グアニジノ−２−ベンジルペ
ンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（39）Ｎ−（５−グアニジノ−３フエニルペン
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（40）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルプロ
ピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（41）Ｎ−（３−グアニジノ−１−メチルブチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（42）Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘブ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（43）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンア
ミド）エチルアミノ〕−２−イミダゾリン（44）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンア
ミド）エチルアミノ〕−１，４，５，６−テト
ラヒドロピリミジン（45）Ｎ−〔２−（３−メチルグアニジノ）エチ
ル〕−５−イソキノリンスルホン酸アミド（46）Ｎ−〔２−（２，３−ジメチルグアニジ
ノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（47）Ｎ−〔２−（２，３−ジエチルグアニジ
ノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（48）Ｎ−〔２−（３−エチルグアニジノ）エチ
ル〕−５−イソキノリンスルホン酸アミドまた、本発明は、前記一般式（）で示される
イソキノリン誘導体の酸付加塩をも提供する。こ
の塩は、薬学上許容される非毒性の塩であつて、
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機
酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げる
こができる。本発明で提供される一般式（）で示されるイ
ソキノリンスルホン酸アミド誘導体は、例えば次
式にしたがつて合成することができる。〔式中、Ａ，Ｒ，R′は前記化合物（）と同
じ意味を表わし、Ｘは保護基、R″はアルキル基、
Ｘは酸残基を表わす。〕保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセ
チル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ
る。式（）の化合物としては、２−アミノ−１−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン、２−
アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノブ
タン、２−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノヘキサン、２−アミノ−１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルエタン、２
−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
３−フエニルプロパン、２−アセタミド−１−ア
ミノプロパン、２−アセタミド−１−アミノ−３
−メチルブタン、２−アセタミド−１−アミノ−
２−フエニルエタン、２−アセタミド−１−アミ
ノ−３−フエニルプロパン、２−アミノ−１−ホ
ルムアミド−３−フエニルプロパン、２−アミノ
−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フエ
ニルプロパン、１−アミノ−３−ベンズアミド−
３−フエニルプロパン、１−アセタミド−３−ア
ミノ−４−フエニルブタン、１−アミノ−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−フエニルプ
ロパン、１−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−フエニルブタン、１−アミノ−４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブ
タン、１−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−ベンジルペンタン、１−アミノ−５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ベンジル
ペンタン等を挙げることができる。（）と（）より（）を得る反応において
は、酸受容体が存在してもよい。酸受容体として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメチラートのようなアルカリ金属化合
物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミンのような有機第３級
アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール等のアルカノール類、ジクロ
ルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が使用される。（）と（）の反応において、（）に対す
る（）の使用量は、反応に酸受容体を用いる場
合、１ないし10倍モルの範囲が好ましく、さらに
好ましくは１ないし３倍モルであり、反応に酸受
容体を用いない場合は、２ないし20倍モルが好ま
しく、２〜10倍モルの範囲が特に好ましい。酸受容体を用いる場合、酸受容体の使用量は、
式（）で示されるスルホン酸クロリドに対し１
ないし10倍モル量が好ましく、１ないし６倍モル
量が特に好ましい。（）と（）の反応において、その反応温度
は通常−30℃ないし150℃で、０℃〜120℃が好ま
しく、０℃〜80℃の範囲が特に好ましい。また、
反応時間は0.5ないし72時間が好ましく、１〜５
時間が特に好ましい。（）より（）を得る方法は、保護基Ｘによ
つて選択されるが、いずれも一般化された公知方
法である。すなわち、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基の場合は酸あるいはアルカリによる
加水分解、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は酸
による加水分解、ベンジルオキシカルボニル基の
場合は酸による加水分解あるいは水素添加による
還元分解により、保護基の脱離が可能である。式（）の化合物としては、例えば、硫酸ｓ−
メチルイソチオ尿素、臭化水素酸ｓ−エチルイソ
チオ尿素、ヨー化水素酸ｓ−メチルイソチオ尿
素、ヨ−化水素酸１，２，３−トリメチルイソチ
オ尿素、ヨー化水素酸、１，３−ジエチル−２−
メチルイソチオ尿素、ヨー化水素酸１，２−ジメ
チルイソチオ尿素、ヨー化水素酸１−エチル−２
−メチルイソチオ尿素、ヨー化水素酸２−メチル
チオ−２−イミダゾリン、ヨー化水素酸２−メチ
ルチオ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン等を挙げることができる。（）と（）の反応は、酸受容体を用いるの
が好ましい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属化合物、ピリジン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレ
ンジアミン等の有機第３級アミン類が挙げられ
る。（）と（）の反応において、溶剤として
は、例えば、水、メタノール、エタノールのよう
なアルカノール類単独、もしくはこれらと水の混
合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類と水の混合物が好ましい。アルカノール類
およびエーテル類と水の混合率は、水の含有率
（体積比）が20〜100％が好ましい。（）と（）の反応において使用する酸受容
体の量は、（）の化合物に対し１ないし10倍モ
ル量が好ましく、１ないし４倍モル量が特に好ま
しい。（）に対する（）の使用量は１ないし10倍
モル量が好ましく、２ないし４倍モル量が特に好
ましい。（）と（）より（）を得る反応におい
て、その反応温度は、20℃〜150℃が好ましく、
50℃〜120℃が特に好ましい。また、反応時間は
２時間ないし６時間が好ましい。また、式（）で示される化合物の代りに保護
基を有しない式（）の化合物を用いて、下記反
応式にしたがつて合成することもできる。（式中、Ａ，Ｒ，R′，R″，Ｙは前記と同じ意
味を表わす。）式（）で示す化合物としては、１，２−ジア
ミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、１，４
−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、
１，６−ジアミノヘキサン、１、８−ジアミノオ
クタン、１，１０−ジアミノデカン、１，３−ジ
アミノ−２−フエニルプロパン、１，３−ジアミ
ノ−２−ベンジルプロパン、１，５−ジアミノ−
３−メチルペンタン等が挙げられる。（）と（）の反応は、前述の（）と
（）の反応とほとんど同一の条件で行なうこと
ができる。（）と（）の反応と異なる点は、
（）に対する（）の使用量が、反応に酸受容
体を用いる場合は、２ないし10倍モル量が好まし
く、さらに好ましくは２ないし４倍モル量であ
り、反応に酸受容体を用いない場合は、３ないし
20倍モル量が好ましく、３〜７倍モル量の範囲が
特に好ましいということのみである。（）と（）の反応は、前述の（）と
（）の反応とまつたく同様の条件で行なうこと
ができる。本発明化合物（）は、上記の合成ルートの他
に、以下に示すルートによつても合成することが
できる。(a)に示すルートは、５−イソキノリンス
ルホン酸クロリドに、（）のグアニジン誘導体
を反応させて（）を得るものである。(b)のルー
トは、（）のイソキノリンスルホン酸アミド誘
導体に、イソチオシアン酸塩（例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、アンモニウム塩）を作用させ
て得られるチオ尿素誘導体（）に、例えばア
ルキルハライドを反応させた後、アルキルアミン
あるいはアンモニアで処理することにより、（）
を得るものである。（式中、Ａ，Ｒ，R′，R″，Ｙは前記と同じ意
味を表わす。）本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
本発明者らの研究によれば、持続性のある強力な
平滑筋弛緩作用、強力な血流増加作用を有し、例
えば、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療
薬、脳心血管系の血栓症、高血圧症の予防および
治療薬として有用な物質である。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増加により確認された。平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上腸間動脈
を螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮させ、
これに本発明化合物を加えると弛緩されることに
よつて証明された。例えば、Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミドを上記の収縮させた
動脈に加えた場合、その完全弛緩を100％として、
50％を弛緩させる濃度（ED₅₀）1μMを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動
脈および椎骨動脈には悲観血的プローブ（日本光
電製）を装着し、電磁血流計（日本光電MFV−
1200）にて血流量の測定を行なつた。この条件下
で大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブ
を介して本発明化合物、例えばＮ−（２−グアニ
ジノエチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド１mg／Kg静脈内投与した場合、大腿動脈血流量
は37％、椎骨動脈血流量は95％増加し、その持続
時間は30分以上であつた。また、その他の本発明
化合物についても、同様の実験を行なつた結果、
著名な血流量の増加が観察された。この際、著名
な毒性は全く観られなかつた。雄性マウス静脈内
投与における急性毒性値LD₅₀は、例えばＮ−（２
−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミドで59mg／Kgであつた。以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。実施例１５−イソキノリンスルホン酸150ｇに塩化チニ
オル1200ml、ジメチルホルムアミド0.4mlを加え、
80℃から85℃で３時間加熱還流した。減圧下、塩
化チオニル、ジメチルホルムアミドを留去し、残
渣に塩化メチレン300mlを加え、攪拌後、濾過し、
減圧乾燥すると、５−イソキノリンスルホン酸ク
ロリド塩酸塩160ｇを取得できた。５−イソキノリンスルホン酸クロリド塩酸塩
4.55ｇに水100ml、クロロホルム100mlを加えて溶
解させた。この溶液に重炭酸ナトリウムを加え、
水層のpHを6.0に調整し、分液した後、クロロホ
ルム層を氷冷下、12.0ｇの１，２−ジアミノエタ
ンをクロロホルム200mlに溶解した溶液に滴下し
た。滴下後、20〜25℃にて２時間攪拌し、反応液
を10％塩酸水で抽出した。水層を10％水酸化ナト
リウム水溶液でpH10とし、クロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を水洗いし、無水炭酸カリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを濃縮し、残渣を
シリカゲル200ｇ、展開溶媒２％メタノール／ク
ロロホルム（体積比）でカラムクロマトグラフイ
ーによる分離を行ない、Ｎ−（２−アミノエチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド3.3ｇを得
た（収率66％）。得られたＮ−（２−アミノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド3.3ｇを30mlのメタノー
ルに溶解し、これに硫酸ｓ−メチルイソチオ尿素
5.0ｇを水35mlに溶解した溶液を加え、さらに１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液45mlを加えた。得られ
た溶液を2.0時間加熱還流した。還流後、得られ
た溶液よりメタノールを減圧下留去し、白色の沈
澱物を生じた。これを減圧下別し、メタノール
より再結晶を行ない、Ｎ−（２−グアニジノエチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド(1)を
3.24ｇ得た（収率84％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）２９４（Ｍ＋１）、２３５，２０７，１９２，１
２８ NMRスペクトル（D₂Ｏ，DCl）：δ値 3.0〜3.3（ppm）（4H，２×CH₂）、8.0〜8.3（1H）、
8.7〜9.1（4H）、9.9（1H） 1Rスペクトル（νmax，cm^-）３３００，３５００，１６９０，１６５０，１２
００，１１７０同様の方法により、Ｎ−（ω−グ
アニジノアルキル）−５−イソキノリンスルホン
酸アミドを得た。

【表】

【表】実施例２１，３−ジアミノ−２−フエニルプロパン
11.55ｇおよびトリエチルアミン1.33ｇを含むク
ロロホルム溶液（50ml）に氷冷下５−イソキノリ
ンスルホン酸クロリド3.5ｇを含むクロロホルム
溶液30mlを滴下した。滴下後、10〜20℃にて４時
間攪拌した。反応混合物を水洗いし、無水炭酸カ
リウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下留去
し、残渣をシリカゲル90ｇでカラムクロマトグラ
フイー分離し〔溶出液５％メタノール−クロロホ
ルム（体積比）〕、Ｎ−（３−アミノ−２−フエニ
ルプロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド3.20ｇを得た（収率61％）。得られたＮ−（３−アミノ−２−フエニルプロ
ピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド２ｇ、
硫酸ｓ−メチルイソチオ尿素2.05ｇ、炭酸カリウ
ム1.67ｇを、体積比で60％メタノール−水混合物
30mlに溶解し、油浴上で2.0時間加熱還流した。
還流後、溶液よりメタノールを減圧下留去し、生
じた白色の沈澱物を減圧下別した。沈澱物をメ
タノールより再結し、Ｎ−（３−グアニジノ−２
−フエニルプロピル）−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミド（３０）1.93ｇを得た（収率86％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３８４，３２５，３１１，２０７ IR吸収スペクトル（νmax，cm^-1）３５００，３３００，１７００，１６５０，１２
００，１１８０，１０４０ NMRスペクトル（D₂Ｏ，DCl）：δppm 2.2〜2.4（1H）、3.0〜3.3（4H）、7.2（5H）、8.0〜8.
3
（1H）、8.7〜9.1（4H）、9.9（1H）同様にして、Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチ
ルプロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（２７）、Ｎ−（３−グアニジノ−２−ベンジル
プロピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（３３）を得た。

【表】

【表】実施例３２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メ
チルエチルアミン2.23ｇ、トリエチルアミン1.2
ｇのクロロホルム溶液（20ml）に、５−イソキノ
リンスルホン酸クロリド1.80ｇのクロロホルム溶
液（20ml）を氷冷下滴下した。滴下後、20〜25℃
にて２時間攪拌した。反応液を水洗いし、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
ると結晶物が得られた。これをエタノールで再結
晶し、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メチルエチル）−５−イソキノリンスル
ホン酸アミド2.68ｇを得た（収率85％）。得られたＮ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−メチルエチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド2.0ｇを50mlのメタノールに溶
解した溶液に、５％バラジウム−炭素触媒を0.1
ｇ懸濁させ、水素加圧下（10〜20psi）、室温で３
時間攪拌した。溶液を減圧下過し、メタノール
を留去し、減圧下乾固し、Ｎ−（２−アミノ−１
−メチルエチル）−５−イソキノリンスルホン酸
アミドが1.30ｇ得られた（収率98％）。得られたＮ−（２−アミノ−１−メチルエチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド1.0ｇ、硫
酸ｓ−メチルイソチオ尿素1.44ｇ、水酸化ナトリ
ウム0.528ｇを60％メタノール−水混合物（体積
比）20mlに溶解し、油浴上で３時間加熱還流し
た。還流後、減圧下メタノールを留去し、水を加
えて全量30mlとし、白色の沈澱物が得られた。こ
れを減圧下別し、メタノールより再結晶して、
Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド（８）0.95ｇを得
た（収率82％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３０８，２３５，２０７，１９２，１２８ IRスペクトル（νmax，cm^-1）３５００，３３００，１６９０，１６３０，１３
６０，１１８０，１１４０ NMRスペクトル（D₂Ｏ，DCl）：δppm 1.3〜1.5（3H）、3.0〜3.3（3H）、8.0〜8.3（1H）、8.
7
〜9.1（4H）、9.9（1H）同様にして、Ｎ−（１−グアニジノメチルプロ
ピル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（９）、Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−５
−イソキノリンスルホン酸アミド（１２）、Ｎ−
（２−グアニジノ−１−フエニルエチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（２２）、Ｎ−（２−
グアニジノ−１−ベンジルエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド（２３）を得た。

【式】

【表】

【式】

【表】

【表】実施例４２−アセチルアミノプロピルアミン2.0ｇ、ト
リエチルアミン2.6ｇをクロロホルム50mlに溶解
し、これにクロロホルム50mlに溶解した５−イソ
キノリンスルホン酸クロリド3.28ｇの溶液を氷冷
下滴下した。15〜25℃にて２時間攪拌後、反応液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロ
ロホルムを留去し、残渣をメタノールより再結晶
し、Ｎ−（２−アセチルアミノプロピル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド3.67ｇを得た（収率
83％）。Ｎ−（２−アセチルアミノプロピル）−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド3.0ｇと10％塩酸50ml
の混合物を、90〜100℃にて36時間攪拌した。反
応液をクロロホルムで洗浄後、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下留去した。
残渣をアルミナ（70ｇ）でカラムクロマトグラフ
イー分離し、Ｎ−（２−アミノプロピル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド1.44ｇを得た（収率
56％）。Ｎ−（２−アミノプロピル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド１ｇを、水中、水酸化ナトリウ
ム0.56ｇ、硫酸ｓ−メチルイソチオ尿素1.52ｇ
で、実施例２と同様に処理し、Ｎ−（２−グアニ
ジノプロピル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（１５）を1.05ｇ得た（収率90％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３０８，２４９，２０７，１９２，１２８ IRスペクトル（νmax，cm^-1）３５００，３３００，１６９０、１６４０，１２
００，１１８０，１０３０ NMRスペクトル（D₂Ｏ，DCl）：δppm 1.3〜1.5（3H）、3.0〜3.3（3H）、8.0〜8.3（1H）、8.
7
〜9.1（4H）、9.9（1H）同様にして、Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチ
ルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（１８）、Ｎ−（２−グアニジノ−２−フエニルエ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（２
４）、Ｎ−（２−グアニジノ−３−フエニルプロピ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（２５）
を得た。

【表】

【表】実施例５５−イソキノリンスルホン酸クロリド4.0ｇ、
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フエニ
ルブチルアミン6.95およびトリエチルアミン2.66
ｇを、実施例３と同様に反応させ、Ｎ−（４−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フエニルブチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド6.6ｇを
得た（収率83％）。Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−フエニルブチル）−５−イソキノリンスルホン
酸アミド6.0ｇをトリフルオロ酢酸30mlに溶解し、
20〜25℃にて30分間放置する。溶液を減圧下濃縮
し、エーテルを加えて結晶化させ、結晶を〓別し
エーテルで洗浄し、Ｎ−（４−アミノ−３−フエ
ニルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド4.54ｇを得た（収率97％）。得られたＮ−（４−アミノ−３−フエニルブチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド4.0ｇ、
硫酸ｓ−メチルイソチオ尿素4.29ｇおよび炭酸カ
リウム2.5ｇを、実施例２と同様に反応させ、Ｎ
−（４−グアニジノ−３−フエニルブチル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド（３６）3.89ｇを
得た（収率87％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３９８，３２５，２０７，１９２，１２８ IRスペクトル（νmax，cm^-1）１７００，１６４０，１１８０，１１６０，１０
３０ NMRスペクトル（D₂Ｏ，DCl）：δppm 2.8〜3.3（5H）、1.7〜1.9（2H）、7.2（5H）、8.0〜8.
3
（1H）、8.7〜9.1（4H）、9.9（1H）同様にして、Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチ
ルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（３５）、Ｎ−（５−グアニジノ−４−ベンジルベ
ンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（３７）、Ｎ−（５−グアニジノ−２−ベンジルベ
ンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（３８）を得た。

【表】

【表】実施例６Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミド1.00ｇ、２−メチルチオ−２−イ
ミダゾリン臭化水素酸塩2.91ｇの水溶液10mlに、
炭酸カリウム0.83ｇを加え、３時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、生じた沈澱物を〓
過した。沈澱物をメタノールより再結晶し、２−
〔２−（５−イソキノリンスルホンアミド）エチル
アミノ〕−２−イミダゾリン（４３）0.95ｇを得
た（収率75％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３１９，２３５，２０７，１９２，１２８ IRスペクトル（νmax，cm^-1）３５００，３３００，１７００，１６３０，１３
４０，１１７０，１１４０ NMRスペクトル（DCl，D₂Ｏ，）：δppm 3.0〜3.5（4H）、3.9（4H）、8.0〜8.3（1H）、8.7〜9.
1
（4H）、9.9（1H）同様にして、２−〔２−（５−イソキノリンスル
ホン酸アミド）エチルアミノ〕−１，．４，５，６
−テトラヒドロピリミジン（４４）、Ｎ−〔２−
（２，３−ジメチルグアニジノ）エチル〕−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（４６）、Ｎ−〔２−
（２，３−ジエチルグアニジノ）エチル〕−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（４７）、Ｎ−〔２−
（３−メチルグアニジノ）エチル〕−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド（４５）、Ｎ−〔２−（３−
エチルグアニジノ）エチル〕−５−イソキノリン
スルホン酸アミド（４８）を得た。

【表】

【表】実施例７２，３−ジアミノブタン12.9ｇのクロロホルム
溶液100mlに氷冷下、５−イソキノリンスルホン
酸クロリド4.0ｇのクロロホルム溶液10mlを滴下
した。滴下後、20〜25℃にて２時間攪拌した。反
応液を水洗いし、無水炭酸ナトリウムで乾燥後、
クロロホルムを減圧下留去し、残渣をシリカゲル
160ｇでカラムクロマトグラフイー分離して、Ｎ
−（２−アミノ−１−メチルプロピル）−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド3.92ｇを得た（収率80
％）。Ｎ−（２−アミノ−１−メチルプロピル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド3.0ｇ、硫酸−ｓ
−メチルイソチオ尿素4.48ｇ、炭酸カリウム2.30
ｇを水15mlに懸濁させ、油浴上で２時間加熱還流
した。反応液を室温まで冷却し、生じた沈澱物を
過し、メタノールより再結晶して、Ｎ−（２−
グアニジノ−１−メチルプロピル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド（４０）2.73ｇを得た
（収率79％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）３２２，２６３，２３５，２０７，１２８ IRスペクトル（〓max，cm^-1）１６８０，１６４０，１２００，１１８０ NMRスペクトル（DCl，D₂Ｏ）：δppm 1.1〜1.4（6H）、3.2〜3.5（2H）、8.0〜8.3（1H）、8.
7
〜9.1（4H）、9.9（1H）同様にして、Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチ
ルヘプチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（４２）を得た。

【表】

【表】マススペクトル（ｍ／ｅ）３７８，３１９，２３５，２０７，１９２，１２
８ IRスペクトル（〓max，cm^-1）３３５０，３２００，１６８０，１６４０，１２
１０，１１９０ NMRスペクトル（DCl，D₂Ｏ）：δppm 1.1〜1.8（14H）、3.1〜3.5（2H）、8.0〜8.3（1H）、
8.7〜9.1（4H）、9.9（1H）実施例８Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノリ
ンスルホン酸アミド（１）1.0ｇを20mlのメタノ
ールに懸濁させ、1N塩酸水溶液7.5mlを加え結晶
を溶解させる。溶液を減圧下乾固し、メタノール
より再結晶し、Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５
−イソキノリンスルホン酸アミドジ塩酸塩1.12ｇ
を得た（収率90％）。分析値Ｃ：39.4％（39.35％）Ｈ： 4.8％（ 4.68％）Ｎ：19.0％（19.12％）Ｓ： 8.7％（８，75％） Cl：19.4％（19.36％）同様にして、表23に示す各化合物の塩酸塩を得
た。

【表】

【表】 (注) 括弧内は計算値
試験例１家兎（日本在来種、体重約３Kg）を放血致死
後、開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接
続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮およ
び弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電、
FDピツクアツプTB−９１２Ｔ）にかかる荷重
として記録される。15〜20mmolKCl水溶液で
KClの最大収縮のほぼ1/2量の収縮条件下に、本
発明化合物の塩酸塩を加え、その弧緩作用を観察
した。その完全弛緩を100％とし、50％弛緩させ
る濃度（ED₅₀値）を表24に示した。

【表】

【表】試験例２イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用イヌ（雑犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタ
ールナトリウム35ml／Kgの静脈内投与により麻酔
し、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的プロー
ブ（日本光電製）を装着し、電磁血流計（日本光
電MF−２７）にて血流量の測定を行なつた。こ
の条件下、下記の化合物の塩酸塩を、大腿静脈側
鎖に挿入したポリエチレンチユーブを介して静脈
内投与した結果を表25に示した。

【表】試験例３マウスに対する毒性値 ddY・雄性マウスに静脈内投与した際のLD₅₀
値を表26に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ａはｍ個の水素原子が炭素数１ないし
10個のアルキル基、アリール基、アラルキル基で
置換された炭素数ｎ個のアルキレン基（ｎは10を
越えない正の整数、ｍは０ないし２×ｎの整数で
ある）を表わし、Ｒ，R′は水素原子または炭素
数１ないし６個のアルキル基であるか、Ｒ，
R′は互いに直接結合して炭素数２ないし６個の
アルキレン基を形成する基を表わす。〕で示されるイソキノリンスルホン酸アミド誘導体
およびその酸付加塩。２ｍが０であり、ｎが２ないし10の整数である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ｒ，R′がともに水素原子である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。４ｎが２である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。５ｎが２であり、Ｒ，R′の少なくとも一方が
アルキル基である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。６Ｒ，R′の一方が水素原子、メチル基または
エチル基であり、もう一方がメチル基またはエチ
ル基である特許請求の範囲第５項記載の化合物。７ｎが２であり、Ｒ，R′が互いに直接結合し、
炭素数２ないし６個のアルキレン基を形成する基
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。８Ｒ，R′で形成されるアルキレン基がエチレ
ン基またはトリメチレン基である特許請求の範囲
第７項記載の化合物。９ｍが１であり、ｎが２ないし６の整数であ
り、Ｒ，R′がともに水素原子である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１０アルキレン基Ａの水素原子を置換するアル
キル基がメチル基、エチル基、イソプロピル基ま
たはブチル基である特許請求の範囲第９項記載の
化合物。１１アルキレン基Ａの水素原子を置換するアリ
ール基がフエニル基である特許請求の範囲第９項
記載の化合物。１２アルキレン基Ａの水素原子を置換するアラ
ルキル基がベンジル基である特許請求の範囲第９
項記載の化合物。１３ｍが２であり、ｎが２ないし６の整数であ
り、Ｒ，R′がともに水素原子である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１４アルキレン基Ａの水素原子を置換するアル
キル基がメチル基である特許請求の範囲第１３項
記載の化合物。