JPH07242645A - ３−アリールチアゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れたフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細
胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供すること。 【構成】式 【化１０】 ［式中 Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイル基、低級ア
ルキルチオイミドイル基または式 【化１１】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子、
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個
のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４
個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基も
しくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラル
キル基または「炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、ト
リフルオロメチル基もしくはハロゲン原子」で置換され
たアラルキル基を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になっ
て隣接する窒素原子と共に複素環化合物の１価基を示
す。）で表される基を示し、Ｒ²はフェニル基を示し、
ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ³は水素原子もしくは低級
アルキル基を示す。］で表される３−アリールチアゾリ
ン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なチアゾリン誘導体
に関し、更に詳しくはフィブリノーゲン受容体拮抗作
用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規な３−アリール
チアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板は各種血小板凝集惹起物質の刺激
により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上にフ
ィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板が
相互にフィブリノーゲンを介して結合し凝集するといわ
れている。またフィブリノーゲンの受容体との結合部位
であるといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）
等のペプチド誘導体（Thrombosys Res．，５６巻６号，
第６８７ページ（１９８９年））や分子内にアミジノ基
を有する化合物（特開平２−２２３５４３）などがフィ
ブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制作用を有することが知られている。しかし、未だ
その作用は充分ではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗
作用を有する化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、フィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因
子拮抗作用剤として有用な新規な含硫複素環誘導体を見
出し、本発明を完成した。

【０００５】本発明は、式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中 Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイ
ル基、低級アルキルチオイミドイル基または式

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっ
て水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原
子数４〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素
原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のア
ルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたフェニ
ル基、アラルキル基または「炭素原子数１〜４個のアル
コキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン原
子」で置換されたアラルキル基を示すか、またはＲ⁴と
Ｒ⁵は一緒になって隣接する窒素原子と共に複素環化合
物の１価基を示す。）で表される基を示し、Ｒ²はフェ
ニル基を示し、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ³は水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。］で表される３−ア
リールチアゾリン誘導体またはその製薬学的に許容され
る塩である。

【００１０】本発明において、アルキル基およびアルコ
キシ基とは直鎖状または分岐鎖状のものをいい、たとえ
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
第三ブトキシ基などを挙げることができる。このうち好
ましくはメチル基、エチル基、メトキシ基である。アラ
ルキル基とは、たとえばフェニル、ナフチル基などでそ
の末端が置換された炭素原子数１〜３個のアルキル基で
あり、たとえばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメ
チル基などである。また、複素環化合物とは環内に少な
くとも１個以上の窒素原子を含む４員環〜７員環の脂環
式のものをいい、その１価基としてたとえばピペリジノ
基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、４位に置換基
（たとえばアルキル基、アルカノイル基、フェニル基、
「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４
個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換された
フェニル基、アリール基、「炭素原子数１〜４個のアル
キル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子」で置換されたアリール基、アラルキル基ま
たは「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくは
ハロゲン原子」で置換されたアラルキル基など）を有し
ていてもよい１−ピペラジニル基などを挙げることがで
きる。

【００１１】式（１）の化合物の製薬学的に許容される
塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ
ニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン
酸などとの塩であり、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、
トリエチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げ
られる。

【００１２】本発明化合物は、以下に示す方法によって
製造することができる。

【００１３】すなわち本発明化合物は、たとえばＯｒ
ｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，第３巻，第７３５頁
に記載された方法によって得た下記式（３）

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表
わされる化合物と式（４）

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す）で
表わされる化合物を塩基の存在下もしくは非存在下、溶
媒中もしくは無溶媒で加熱下に反応させて、下記式
（５）

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ｒ²およびＲ⁶は前記と同意義であ
る。）の化合物に導き、更にエステル部分を通常用いら
れる方法を用いて加水分解して、式（６）

【００２０】

【化８】

【００２１】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表わされる化合物またはそれらの塩類とした後、式Ｈ₂
Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ³（式中、ｎおよびＲ³は前記
と同意義である。）で示されるアミン類を用いて、アミ
ド結合を形成する通常の方法によりアミド化することに
よって、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物を製造する
ことができる。

【００２２】また、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物
を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反応さ
せる方法、ＮａＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等によってＲ
¹がチオカルバモイル基である本発明化合物に導くこと
ができる。更に、ここで得られた本発明化合物を、式Ｒ
⁷Ｘ（式中、Ｒ⁷は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン
原子である。）で表わされる低級アルキルハライドで反
応させてＲ¹が低級アルキルチオイミドイル基である本
発明の化合物に導くことができ、更にアンモニアまたは
式（７）

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義であ
る。）で示されるアミン類もしくはこれらの塩と反応す
ることによってＲ¹が式（２）の基である本発明の化合
物に導くことができる。

【００２５】別法として、Ｒ³が水素原子である本発明
化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する場
合、Ｒ³が低級アルキル基である本発明の化合物からエ
ステルの加水分解を行うことによりそれぞれの本発明化
合物に導くことができる。エステルの加水分解はアルカ
リ処理、鉱酸処理等の一般的な方法を用いることができ
る。

【００２６】さらに、Ｒ¹が式（２）の基である本発明
化合物は、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物から、た
とえばイミノクロリドやイミノエーテルを経由するシア
ノ基をアミジノ基もしくは置換基を有するアミジノ基に
変換する一般的な方法を用いて合成することもできる。

【００２７】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジ
ムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、第３ブチルカリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン等のアミン類等を用いることができ、ア
ミン類の塩とは、たとえば酢酸アンモニウム等の有機酸
塩等を用いることができる。反応溶媒としては、水、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第三
ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、酢酸等のカルボン酸等の反応
に不活性な溶媒を用いることができる。

【００２８】

【発明の効果】このようにして得た式（１）の化合物
は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／II
Iａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、
フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の
結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を
有する。また式（１）の化合物は各種細胞表面への上記
粘着性タンパク質およびヴィトロネクチン、コラーゲン
等の細胞間マトリックスを形成する粘着性タンパク質の
結合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリ
ックス間の相互作用に作用する。

【００２９】従って、本発明の化合物は血栓症、脳梗
塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予
防よび治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いること
ができる。

【００３０】この目的のためには、式（１）の化合物を
常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤な
どを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤な
どに調製することができる。

【００３１】式（１）の化合物は、成人の患者に対して
０．００１〜５０００ｍｇ／日を数回に分けて経口また
は非経口で投与することができる。この投与量は疾病の
種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減すること
ができる。

【００３２】以下、試験例を挙げて式（１）の化合物の
フィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。

【００３３】試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン
結合試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
した。

【００３４】上記のＰＲＰに１／５量のＡＣＤ溶液（Ａ
ＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロ
ース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈澱物
をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｍ
ｇ²⁺）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲ
ル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×
１０⁹個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血
小板懸濁液に被験薬として式（１）の化合物をジメチル
スルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整し
た液およびＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と¹²⁵Ｉでラベル
したヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検
薬の結合阻害率を算出した。

【００３５】また、比較薬としてＲＧＤＳ（シグマ社
製）、および３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベ
ンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号
に記載された化合物；以下、対照薬と記す）を用い、前
記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の
試験を行った。

【００３６】その結果を表１に示した。ただし、表中の
化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。

【００３７】

【表１】

【００３８】試験例２［イヌｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝
集抑制試験］ ビーグル犬の前肢静脈よりクエン酸採血（３．１３％ク
エン酸ナトリウム液１容：血液９容）を行い、この血液
を室温で１２０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多血小
板血漿（ＰＲＰ）とし、１５００ｇで１０分間遠沈して
得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血
小板数をＰＰＰで希釈することにより５０〜６０×１０
⁴個／μｌに調整した。

【００３９】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２
７ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質と
してアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として化合物４
をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃
度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに加え、３
７℃で３分間インキュベートし、これにＡＤＰ（終濃度
７μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定装置（ア
グリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科学製）に
より５分間測定し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃
度（ＩＣ₅₀）を算出した。

【００４０】その結果、化合物４のＩＣ₅₀は１７２ｎＭ
であった。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化
合物番号と同一である。

【００４１】

【実施例】以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明
する。

【００４２】実施例１ （１）チオシアン酸アンモニウム（４．６ｇ）のアセト
ン（１００ｍｌ）溶液に４−シアノベンゾイルクロリド
（１０ｇ）を少量づつ加えた後、反応混合物を１０分間
加熱還流した。還流下に反応混合物中にアニリン（５．
５ｍｌ）を滴下した後、更に１５分間加熱還流を行っ
た。冷却後、反応混合物に水を加え析出した結晶を濾取
して１−（４−シアノベンゾイル）−３−フェニルチオ
尿素（１５．８２ｇ）を得た。

【００４３】融点 １６１〜１６３．５℃ （２）１−（４−シアノベンゾイル）−３−フェニルチ
オ尿素（１３ｇ）、２−クロロアセト酢酸エチル（７．
７ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物を３．５時
間加熱還流した後水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。
これを塩化メチレン／酢酸エチル混合液で再結晶して２
−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−
フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル
（７．２ｇ）を得た。

【００４４】融点 ２１９〜２２３℃ （３）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチ
ル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸
エチル（１６．８ｇ）、塩化メチレン（４００ｍｌ）お
よびメタノール（４００ｍｌ）の混合物に１０％水酸化
ナトリウム水溶液（７１ｍｌ）を加え、室温で１７時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣に飽和食塩水
を加えて析出した結晶を濾取して２−（４−シアノベン
ゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩（１４．９ｇ）
を得た。

【００４５】融点 ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ） ２．３２（３Ｈ，ｓ），７．４２〜７．５１（２Ｈ，
ｍ），７．５５〜７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ） （４）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチ
ル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸
ナトリウム塩（１４．９ｇ）、β−アラニンメチルエス
テル塩酸塩（５．９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１水和物（６．５ｇ）、１−エチル−３−｛３−
（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイミド塩酸塩
（８．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
００ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混
合物を水にあけ酢酸エチル抽出後、酢酸エチル層を３％
塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧
下に濃縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（化合物１）（１１．５８ｇ）を
得た。

【００４６】融点 ２１０〜２１２℃ 実施例２ 化合物１（１１．５ｇ）、７０％水硫化ナトリウム
（４．１ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（５．２ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の
混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け析出した結晶を３％塩酸、水で順次洗浄してＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバ
モイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２）
（１２．４ｇ）を得た。

【００４７】融点 ２１８．５〜２２０℃ 実施例３ 化合物２（１２ｇ）、ヨウ化メチル（１５．６ｍｌ）、
アセトン（２４０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［（４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−４−
メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３）（１４．１ｇ）
を得た。

【００４８】融点 ２１５．５〜２１６．５℃ 実施例４ 化合物３（１．０ｇ）、酢酸アンモニウム（０．４９４
ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流
下９０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して析出し
た結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−４−メ
チル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド 酢酸塩（化合物４）（６０３ｍｇ）を得た。

【００４９】融点 ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ） １．７２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．５０〜７．７
０（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，
ｂｒｓ） 実施例５ 化合物４（０．５ｇ）、メタンスルホン酸（０．５ｍ
ｌ）、水（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混
合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を放冷後析
出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−
２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−４−メチル−
３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
メタンスルホン酸塩（化合物５）（３５４ｍｇ）を得
た。

【００５０】融点 ２６２．５〜２６３．５℃ 実施例６ 化合物３（０．６ｇ）、酢酸（０．１１ｍｌ）、モルホ
リン（０．１７ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の
混合物を加熱還流下９０分間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮して得た残渣を塩化メチレンで抽出した後、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去し
た。残渣をアセトンで結晶化してＮ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−（４−モルホリノイミドイルベ
ンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミドヨウ化水素酸塩（化合
物６）（３８４ｍｇ）を得た。

【００５１】融点 ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ） ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５０
（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７０
（４Ｈ，ｂｒｓ），７．５０〜７．７０（５Ｈ，ｍ），
７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ） 実施例７ 化合物６（０．１６ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液
（０．３９ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）の混合物
を７０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に水、３％
塩酸、飽和食塩水を順次加え、析出した結晶を濾取して
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−モルホリノ
イミドイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェ
ニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド 塩酸塩
（化合物７）（１２９ｍｇ）を得た。

【００５２】融点 ２３２〜２３４℃ 実施例８ 化合物３（１．０ｇ）、酢酸（０．４６ｍｌ）、Ｎ−メ
チルベンジルアミン（１．０３ｍｌ）、メタノール（５
ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を加熱還
流下１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残
渣を塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残渣をアセト
ンで結晶化してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）イ
ミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェ
ニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化
水素酸塩（化合物８）（７３０ｍｇ）を得た。

【００５３】融点 ２３１〜２３３．５℃ 実施例９ 化合物８（０．２ｇ）、４７％臭化水素酸（０．６ｍ
ｌ）および水（０．６ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分
間撹拌した後、反応混合物に水を加え析出した結晶を濾
取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）イミドイル］ベ
ンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合
物９）（１４０ｍｇ）を得た。

【００５４】融点 １６６〜１７０℃ 化合物３を用いて実施例５〜９と同様の反応操作を行
い、以下の化合物を得た。

【００５５】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−４−イル）イ
ミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェ
ニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化
水素酸塩（化合物１０） 融点 ２１２〜２１４．５℃。

【００５６】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（４−フェニルピペラジン−４−イル）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１１） 融点 ２０２〜２０７℃。

【００５７】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（４−メチルピペラジン−４−イル）イミ
ドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水
素酸塩（化合物１２） 融点 １８９．５〜１９２℃。

【００５８】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（４−メチルピペラジン−４−イル）イミドイル］
ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１３） 融点 ２６７．５〜２６８℃（分解）。

【００５９】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベ
ンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化
合物１４） 融点 ２３３〜２３６℃。

【００６０】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物１５） 融点 ２４２．５〜２４３．５℃（分解）。

【００６１】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（ピペリジン−１−イル）イミドイル］ベ
ンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化
合物１６） 融点 １７７〜１８２℃。

【００６２】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（ピペリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物１７） 融点 ２３１〜２３２．５℃。

【００６３】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（ブチルアミノ）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１
８） 融点 ２１０．５〜２１４℃。

【００６４】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（ブチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝
−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物１９） 融点 １５２〜１５６℃。

【００６５】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（メチルアミノ）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２
０） 融点 １５０〜１５５℃。

【００６６】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（メチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝
−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物２１） 融点 １９６〜１９８℃。

【００６７】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（シクロペンチルアミノ）イミドイル］ベ
ンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化
合物２２） 融点 １６７〜１７０℃。

【００６８】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（シクロペンチルアミノ）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物２３） 融点 １９４〜１９６℃。

【００６９】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（シクロヘプチルアミノ）イミドイル］ベ
ンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化
合物２４） 融点 ２３０〜２３２℃。

【００７０】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（シクロヘプチルアミノ）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物２５） 融点 １９５〜１９７℃。

【００７１】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（フェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２
６） 融点 ２１５．５〜２１６℃。

【００７２】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（フェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミ
ノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物２７） 融点 １７７〜１８０℃。

【００７３】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（４−フルオロフェニルアミノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸
塩（化合物２８） 融点 ２３４〜２３５℃。

【００７４】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（４−フルオロフェニルアミノ）イミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物２９） 融点 １８４〜１８７℃。

【００７５】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（３−メチルフェニルアミノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン-５-カルボキサミド ヨウ化水素酸塩
（化合物３０） 融点 １５５〜１５７℃。

【００７６】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（３−メチルフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（化合物３１） 融点 １７３〜１７６℃。

【００７７】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（２−メトキシフェニルアミノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸
塩（化合物３２） 融点 １５１〜１５３℃。

【００７８】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（２−メトキシフェニルアミノ）イミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物３３） 融点 １８４〜１８８℃。

【００７９】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３
４） 融点 １１３〜１１６℃。

【００８０】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミ
ノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物３５） 融点 １５４〜１５６℃。

【００８１】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸
塩（化合物３６） 融点 ２４３．５〜２４４．５℃。

【００８２】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（４−フルオロベンジルアミノ）イミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物３７） 融点 １７０〜１７４℃。

【００８３】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミ
ノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３
−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
ヨウ化水素酸塩（化合物３８） 融点 １３３〜１３８℃。

【００８４】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）イミド
イル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３
９） 融点 １６６〜１６８℃。

【００８５】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（２−メトキシベンジルアミノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸
塩（化合物４０） 融点 １５４〜１５９℃。

【００８６】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（２−メトキシベンジルアミノ）イミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物４１） 融点 １４３〜１４５℃。

【００８７】Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−｛４−［（ジメチルアミノ）イミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物４
２） 融点 ２３１．５〜２３２℃。

【００８８】Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［（ジメチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミ
ノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物４３） 融点 ２４８．５〜２４９℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中 Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイル基、低級ア
   ルキルチオイミドイル基または式 【化２】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子、
   炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個
   のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４
   個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基も
   しくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラル
   キル基または「炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、ト
   リフルオロメチル基もしくはハロゲン原子」で置換され
   たアラルキル基を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になっ
   て隣接する窒素原子と共に複素環化合物の１価基を示
   す。）で表される基を示し、Ｒ²はフェニル基を示し、
   ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ³は水素原子もしくは低級
   アルキル基を示す。］で表される３−アリールチアゾリ
   ン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。