JPH06228108A - フタラジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉの化合物、その塩およびその互変異性
体、それらの製造方法ならびに当該化合物を含む医薬組
成物。 ［式中、ＱはＹを有する炭素原子によりベンゼン環に結
合している二価の基−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−であ
り；Ｘ，ＹはＯまたはＳであり；Ａ_１，Ａ_２はＨ、（置
換）低級アルキル、複素環式−低級アルキル等、あるい
は両者が一緒になって（置換）低級アルキレンであり；
Ａｒ_１，Ａｒ_２はアリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキルである］ 【効果】 タンパク質キナーゼ、例えばチロシンキナー
ゼを阻害し、腫瘍細胞等の増殖を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフタラジノン誘導体に関
する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式Ｉ

【０００３】

【化１４】

【０００４】（式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々互いに独立
に水素、未置換もしくは置換低級アルキル、未置換もし
くは置換低級アルケニル、未置換もしくは置換低級アル
キニル、複素環式−低級アルキル、アシル、低級アルキ
ルスルホニルまたはアリールスルホニルであるか、また
はＡ₁ およびＡ₂ は共に一緒になって未置換もしくは置
換低級アルキレンであり；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は各々、
互いに独立にアリール、ヘテロアリールまたは未置換も
しくは置換シクロアルキルであり；Ｘは酸素または硫黄
であり；そしてＱは式

【０００５】

【化１５】

【０００６】で表わされる二価の基であり、この基はそ
のＹを有する炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素
原子に結合しておりそしてそのＲ_B を有する窒素原子に
より式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合しており、こ
の式中ＹはＸとは独立に酸素または硫黄であり、そして
Ｒ_A およびＲ_B は各々互いに独立に、水素、未置換もし
くは置換低級アルキルまたはアシルであり；またはＱは
式

【０００７】

【化１６】

【０００８】で表わされる二価の基であり、この基はそ
の炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合
しておりそしてその窒素原子により式Ｉ中のＲ_A を有す
る窒素原子に結合しており、ここにおいてＲ_A はアシル
を除いて言及された意味の一つを有する）で表わされる
化合物、もし塩形成基が存在する場合その塩、および：
もし互変異性性基が存在する場合その互変異性体；これ
らの化合物の製造方法、これらの化合物を含んでなる医
薬組成物およびヒト又は動物体の治療において又は医薬
組成物の製造に対するこれらの化合物の使用に関する。

【０００９】これ以前およびこれ以後用いられる一般的
語句は本出願の範囲内で次の意味を有する：語句「低
級」は、もし他に言及しない限り、７を含み７までの
基、特に４を含めて４まで、更に特に１〜３個の炭素原
子を有する基を示す。低級アルキルは、好ましくはｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチル、好ましくはメチル、エ
チル又はｎ−プロピルである。

【００１０】低級アルケニルは２〜７、好ましくは３〜
７、特に３又は４個の炭素原子であり、そして例えばア
リル又はクロチルである。低級アルキニルは２〜７、好
ましくは３〜７、特に３又は４個炭素原子であり、例え
ばプロピン−１−又はプロピン−２−イル又は２−ブチ
ン−１−イルである。

【００１１】置換低級アルキルは、好ましくは先に定義
した如き低級アルキルであり、これはアミノ−メチル、
−エチル、−プロピル又は−ブチル中における如きアミ
ノ；モノ−又はジ−低級アルキルアミノここにおいて、
低級アルキル基はヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イルによりおよび／又はシアノによりモノ−又はジ−置
換されるが、しかし好ましくは未置換であり、例えばア
ミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル又はアミノ
ブチル；シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキ
ルアミノ又はフェニルアミノ；アシルアミノ、例えば、
低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイル
アミノ又はフェニルカルボニルアミノ（＝ベンゾイルア
ミノ）；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は
３−ヒドロキシプロピル中における如きヒドロキシ；低
級アルコキシここにおいて低級アルキル基はヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル
アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−低級アルキルカルバモイルによりおよび／又はシ
アノによりモノ−又はジ−置換されるが、好ましくは未
置換である；フェニル−低級アルコキシ；アシルオキ
シ、特に低級アルカノイルオキシ；メルカプト；低級ア
ルキルチオここにおいて低級アルキル基はヒドロキシ、
低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル
ホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイルによりおよび／又はシアノ
によりモノ−又はジ−置換されるが、好ましくは未置換
である；フェニル−低級アルキルチオ；アシルチオ、特
に低級アルカノイルチオ；カルボキシ−メチル、−エチ
ル又は−プロピル中における如きカルボキシ；エステル
化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又は第三ブ
トキシカルボニル、特にメトキシ−又はエトキシ−メチ
ル−エチル又は−プロピル中のカルボキシ、又はフェニ
ル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンゾイルオキ
シカルボニル；シアノ；カルバモイルメチル、カルバモ
イルエチル又はカルバモイルプロピル中における如きカ
ルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル；Ｎ−フェニルカルバモイル；チオカルバモイ
ル；Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルチオカルバモイル；ウレイド；一方は双方の
窒素原子上で低級アルキル、アリーレにより又はアリー
ル−低級アルキルにより置換されたウレイド、特に１−
又は３−モノ−、１，３−又は３，３−ジ−又は１，
３，３−トリ−低級アルキルウレイド、１−又は３−フ
ェニルウレイド、１−又は３−モノ−、１，３−又は
３，３−ジ−又は１，３，３−トリ−フェニル−低級ア
ルキルウレイド、例えば３−低級アルキルウレイド、例
えば３−メチル−又は３−エチル−ウレイド、特に３−
メチル−又は３−エチル−ウレイド−メチル、−エチル
又は−プロピル中のウレイド；チオウレイド；一方又は
双方の窒素原子上で低級アルキル、アリールにより又は
アリール−低級アルキルにより置換されたチオウレイ
ド、特に１−又は３−モノ−、１，３−又は３，３−ジ
−又は１，３，３−トリ−低級アルキルウレイド、１−
又は３−フェニルチオウレイド、１−又は３−モノ−、
１，３−又は３，３−ジ−又は１，３，３−トリ−フェ
ニル−低級アルキルウレイド、例えば３−低級アルキル
チオウレイド、例えば３−メチル−又は３−エチル−チ
オウレイド、特に３−メチル−又は３−エチル−チオウ
レイド−メチル、−エチル、又はプロピル中のウレイ
ド；ヒドラジノ；一方は双方の窒素原子上で低級アルキ
ル、アリールにより又はアリール−低級アルキルにより
置換されたヒドラジノ、特に１−又は２−モノ−、１，
２−又は２，２−ジ−又は１，２，２−トリ低級アルキ
ルヒドラジノ、１−又は２−フェニルヒドラジノ、１−
又は２−モノ−、１，２−又は２，２−ジ又は１，２，
２−トリ低級アルキルヒドラジノ、１−又は２−フェニ
ルヒドラジノ、１−又は２−モノ、１，２−又は２，２
−ジ−又は１，２，２−トリフェニル−低級アルキルヒ
ドラジノ、例えば２，２−ジ−低級アルキルヒドラジ
ノ、例えば２，２−ジメチル−又は２，２−ジエチル−
ヒドラジノ；アミジノ−メチル、−エチル又は−プロピ
ル中における如きアミジノ；一方は双方の窒素原子上で
低級アルキル、アリールにより、又はアリール−低級ア
ルキルにより置換されたアミジノ、特にＮ¹−又はＮ²
−モノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −又はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又は
Ｎ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ²−トリ低級アルキルアミジノ、Ｎ¹ −
又はＮ² −フェニルアミジノ、Ｎ¹ −又はＮ² −モノ−
Ｎ¹ ，Ｎ² −又はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ
² −トリ−フェニル−低級アルキルアミジノ、例えばＮ
¹ ，Ｎ¹ −ジ−低級アルキルアミジノ、例えばＮ¹ ，Ｎ
¹ −ジメチル−又はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジエチル−アミジノ；
グアニジノ−メチル、−エチル、又は−プロピル中にお
ける如きグアニジノ；１個、２個又は全ての３個の窒素
原子上で低級アルキル、アリールにより又はアリール−
低級アルキルにより置換されたグアニジノ、特に１−、
２−又は３−モノ−、１，１−、３，３−、１，２−、
１，３−又は２，３−ジ−、１，１，２−、１，１，３
−、１，２，３−、１，３，３−又は２，３，３−トリ
−、１，１，２，３−、１，２，３，３−又は１，１，
３，３−テトラ−又は１，１，２，３，３−ペンタ−低
級アルキル−又は−フェニル−低級アルキル−グアニジ
ノ、特に３，３−低級アルキルグアニジノ、例えば３，
３−ジメチルグアニジノ又は３，３−ジエチルグアニジ
ノ；Ａ₁ −又はＡ₂ を有する窒素原子に結合している炭
素原子に結合していないオキソ、２−オキソプロピル又
は３−オキソ−ｎ−ブチル中における如きオキソ；チオ
キソ；イミノ；低級アルキルイミノ；アシルイミノ；特
に低級アルカノイルイミノ、例えばアセチルイミノ；ヒ
ドロキシイミノ（ＨＯ−Ｎ＝）、ヒドロキシイミノメチ
ル（ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−）、ヒドロキシイミノ−エチル又
は−プロピル中における如きヒドロキシイミノ；Ｎ−モ
ノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノ；Ｎ−ア
シルヒドラゾノ；特にＮ−低級アルカノイル−ヒドラゾ
ノ、例えばアセチルヒドラゾノ、又は低級アルコキシカ
ルボニルヒドラゾノ、例えば第三ブトキシカルボニルヒ
ドラゾノ；低級アルキルチオイミノ、例えばメチル−又
はエチル−チオイミノ、特にメチルチオイミノ−又はエ
チルチオイミノ−メチル、−エチル又は−プロピル中の
チオイミノ；およびアリール、特に未置換フェニル又は
低級アルキル、例えばメチル又はエチル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えばフ
ッ素、又はヨウ素、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニ
ルおよびシアノ、から選ばれた基によりｏ−，ｍ−又は
ｐ−置換されたフェニル、又はペンタフルオロフェニ
ル、例えばベンジル中から選ばれた４個まで、好ましく
は２個までの基により置換される。好ましくは、低級ア
ルキルは直鎖でありそして該置換基の一種により末端か
ら置換される。

【００１２】置換低級アルケニルは、好ましくは前記の
如き低級アルケニルであり、特に３〜７個、更に特に３
又は４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり、こ
れは置換低級アルキルの定義中で言及された置換基から
選ばれる４個までの基により、好ましくは１個の基によ
り置換される。幾つかの置換基の場合、二重結合の変更
により互変異性体が可能である。例えば、結合窒素原子
に未だ遊離水素原子を有するヒドロキシ、メルカプト又
はＮ−結合置換基は、三重結合の炭素原子に結合するこ
とにより互変異性が可能であり、オキソおよびチオオキ
ソおよびイミノ化合物をそれぞれ形成する；窒素により
二重結合に結合する置換基、例えばヒドロキシイミノ又
はヒドラジノはそれらが低級アルケニル基内の二重結合
と共役して存在する場合互変異性も可能である；そのよ
うな化合物は又互変異性の平衡で存在し得る。好ましい
置換低級アルケニル基は互変異性が存在しない基であ
り、すなわち、窒素原子上に遊離水素原子を未だ有す
る、例えばヒドロキシ、メルカプト又はＮ−結合置換基
は二重結合が生じる低級アルケニル基内の炭素原子に結
合せず、および／又は窒素により二重結合に結合した置
換基、例えばヒドロキシイミノ又はヒドラジノは低級ア
ルケニル基内の二重結合と共役しない。しかし、好まし
い置換低級アルケニルは未置換低級アルケニルＡ₁ およ
び／又はＡ₂ であり、特に飽和炭素原子により結合する
場合である。

【００１３】置換低級アルキニルは、好ましくは前記の
如き低級アルキニルであり、特に３〜７、更に特に３〜
４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり、これは
置換低級アルキルの定義中で言及された置換基から選ば
れる、４個までの基、好ましくは１個の基により置換さ
れる。置換アルケニルに対する互変異性体および互変異
性の平衡の定義に類似して、対応する互変異性体および
互変異性の平衡も又置換低級アルキニルに対しても存在
し得る。好ましい置換低級アルキニルは未置換低級アル
キニルＡ₁ およびＡ₂ であり、特に飽和炭素原子により
結合している場合である。

【００１４】複素環式−低級アルキルは、前記の低級ア
ルキル基の一種であり、好ましくはメチル、エチル又は
プロピルであり、これは末端炭素原子で複素環式により
置換され、これは特に飽和、部分的に飽和又は不飽和の
単環であり、これは環窒素原子により結合されそして３
〜７、特に５〜７個の環原子を有し、これは結合窒素原
子に加えて、窒素、硫黄および／又は酸素から選ばれる
更に２個までのヘテロ原子を含有できる；単環として存
在し又は２度まで、しかし好ましくは１度、ベンゾ縮
合、シクロペンター、シクロヘキサー又はシクロヘプタ
ー縮合で存在し得る；そして未置換であるか又は特に低
級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ハロゲン、シアノおよび／又はトリフルオロメ
チルにより置換され、例えばピロリル、２，５−ジヒド
ロピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、
例えば１，２，３−、１，２，４−又は１，２，４−ト
リアゾリル、テトラゾリル、例えば１−又は２−テトラ
ゾリル、テトラヒドロ−オキソゾリル、テトラヒドロ−
イソオキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラ
ヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオ
キソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ又は１，２，
３，４−テトラヒドロ−キノリル、又は１，２−ジヒド
ロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル
であり、該基は未置換であるか又は特に低級アルキルに
より前記の如く置換され、例えば、４−低級アルキル−
ピペラジン−１−イル、例えば４−メチル−又は４−エ
チル−ピペラジン−１−イルにおける如くであり、又は
低級アルカノイルにより置換され、例えば４−低級アル
カノイル−ピペラジン−１−イル、例えば４−アセチル
−ピペラジン−１−イルにおける如くである。

【００１５】アシルは、カルボニル又はチオカルボニル
基により結合された未置換又は置換アルカンカンボン酸
（低級アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）又は低級アルカンチオ
カルボン酸（低級アルキル−（ｃ＝ｓ）−）の基であ
り、置換基は好ましくは互いに独立に、１個又はそれ以
上の基、特に３個までの基から選ばれ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン例えばフッ素、塩素又は臭素、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミ
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フォニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル、フェニル、ナフチル、例えば１−又は２−ナフチ
ル、フルオレニル、例えば９−フルオレニル、フェニル
又はナフチル各々ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび
／又はシアノにより置換される、およびシアノから成る
群から選ばれる；カルボニル又はチオカルボニル基によ
り結合された未置換又は置換アリールカルボン酸の基、
好ましくはベンゾイル又はナフチルカルボニルから選ば
れ、各々は未置換であるか又はハロゲン、例えばフッ素
又は塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アル
コキシおよび／又はシアノにより置換される；カルバモ
イル又はトリフルオロカルバモイル；そのアミノカルボ
ニル基又はアミノチオカルボニル基によりそれぞれ結合
されたＮ−置換カルバミン酸又はチオカルバミン酸の
基、ここにおいてＮ−原子は好ましくは低級アルキルお
よひ置換低級アルキルから選ばれる１個又は２個の基に
より置換され、置換低級アルキルは特に置換低級アルカ
ンカルボン酸に対して言及した置換基により置換され、
そしてこれらの置換基の好ましくは３個まで、特に１個
により置換される；又はそのカルボニル基により結合さ
れたカルボン酸の半エステルの基、この基は好ましくは
低級アルコキシカルボニルおよび置換低級アルコキシカ
ルボニルから選ばれ、置換低級アルカンカルボン酸に対
して先に定義した如き置換基の好ましくは３個まで存在
しそして特に１個存在し、そして特に低級アルカノイ
ル、ハロ−低級アルカノイル、例えばトリフルオロ−又
はトリクロロ−アセチル、フェニル−低級アルカノイ
ル、例えばフェニルアセチル、ベンゾイル、カルバモイ
ル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシ−低級
アルキル）カルバモイル、チオカルバモイル、Ｎ−モノ
−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ
−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級アルキ
ル）チオカルバモイル、低級アルコキシカルバモイル、
例えば第三ブトキシカルボニル又はフェニル−低級アル
コキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルで
ある。アシルは特に低級アルカノイル、アミノ−低級ア
ルカノイル、例えばアミノアセチル、カルバモイル又は
チオカルバモイルである。式Ｉの好ましい化合物におい
て、他の定義のためにＲ_A およびＲ_B の定義から省略さ
れ得る。

【００１６】低級アルカノイルは、好ましくはホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピバロイ
ル又はバレロイル、特にホルミル、アセチル又はプロピ
オニルであるハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素、更に特にフッ素又はヨウ素である。低級アルキル
スルホニル（＝低級アルキル−ＳＯ₂ −）は、好ましく
はメタン−又はエタン−スルホニルである。

【００１７】アリールスルホニル（＝アリール−ＳＯ₂
−）は、好ましくは以下に定義される如きアリール基を
含みそして特にベンゼンスルホニル、又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび／又
はトリフルオロメチルにより、しかし好ましくは該基の
一つによりベンゼン基内で置換されたベンスルホニルで
あり、例えばトルエンスルホニル、例えば４−トルエン
スルホニルである。

【００１８】Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になって形成される
低級アルキレンは未枝分れであり、特に１〜４個、更に
特に２又は３個の炭素原子にを有し、そして未置換であ
るか又は以下の基から選ばれる１個以上、好ましくは３
個まで、特に１個の置換基により置換される：低級アル
キル、例えばメチル又はエチル、アミノ、アミノ−低級
アルキル、例えばアミノ−メチル、−エチル又は−プロ
ピル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、モノ−又は
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ここにおいて
低級アルキル基はヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イルおよび／又はシアノによりモノ−又はジ−置換され
るが、好ましくは未置換であり、シクロアルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ−低級アルキル、フェニル−
低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ−
低級アルキル、フェニルアミノ、フェニルアミノ−低級
アルキル、アシルアミノ、例えば低級アルカノイルアミ
ノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ又はフェニルカ
ルボニルアミノ（＝ベンゾイルアミノ）、アシルアミノ
−低級アルキル、例えば低級アルカノイルアミノ−低級
アルキル、フェニル−低級アルカノイルアミノ−低級ア
ルキル又はフェニルカルボニルアミノ−低級アルキル
（ベンゾイルアミノ−低級アルキル）、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル又はヒドロキシプロピル、低級アルコキ
シ又は低級アルコキシ−低級アリル、ここにおいて末端
低級アルキル基はヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イルによりおよび／又はシアノによりモノ−又はジ−置
換されるが、しかし好ましくは未置換である、例えば２
−メトキシ−又は２−エトキシ−エトキシ−低級アルキ
ル、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキ
シ、フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば
２−ベンジルオキシエチル、アシルオキシ、特に低級ア
ルカノイルオキシ、アシルオキシ−低級アルキル、特に
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば２−ア
セトキシエチル、メルカプト、メルカプト−低級アルキ
ル、例えばメルカプトメチル又はメルカプトエチル、低
級アルキルチオ、又は低級アルキルチオ−低級アルキル
ここにおいて末端低級アルキル基はヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイルによりおよび／又はシアノによ
りモノ−又はジ−置換されているが、しかし好ましくは
未置換である、例えば２−メチルチオ−又は２−エチル
チオ−エチルチオ−低級アルキル、フェニル−低級アル
キルチオ、例えばベンジルチオ、フェニル−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、例えば２−ベンジル−チオ−エ
チル、アシルチオ、特に低級アルアルカノイルチオ、ア
シルチオ−低級アルキル、特に低級アルカノイルチオ−
低級アルキル、例えば２−アセチルチオエチル、カルボ
キシ、カルボキシ−低級アルキル、例えばカルボキシメ
チル、エステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル又は第三ブトキシカルボニル、エステル化カルボキ
シ−低級アルキル、例えば低級アルコキシカルボニル−
低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル又は第三ブトキシカルボニルメチ
ル又はフェニル−低級アルコキシカルボニル−低級アル
キル、例えばベンジルオキシカルボニルメチル、シア
ノ、シアノ−低級アルキル、カルバモイル、カルバモイ
ル−低級アルキル、例えばカルバモイル−メチル、−エ
チル又は−プロピル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
例えばＮ−メチル−又はＮ−エチル−カルバモイル−メ
チル、−エチル、又は−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−
低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−フェニルカ
ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低級アルキ
ル、チオカルバモイル、チオカルバモイル−低級アルキ
ル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ−低級アル
キルチオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルチオカルバモイル−低級アルキル、ウレイド、ウレイ
ド−低級アルキル、ウレイド又はウレイド−低級アルキ
ル各々は一方又は双方の窒素原子上で低級アルキル、ア
リールにより又はアリール−低級アルキルにより置換さ
れる、特に１−又は３−モノ−、１，３−又は３，３−
ジ又は１，３，３−トリ−低級アルキルウレイド、１−
又は３−フェニル−ウレイド、１−又は３−モノ−、
１，３−又は３，３−ジ−又は１，３，３−トリ−フェ
ニル−低級アルキルウレイド、例えば３−低級アルキル
ウレイド、例えば３−メチル−又は３−エチル−ウレイ
ド、１−又は３−モノ−、１，３−ジ−又は３，３−ジ
−又は１，３，３−トリ−低級アルキルウレイド−低級
アルキル、１−又は３−フェニルウレイド−低級アルキ
ル、１−又は３−モノ、１，３−又は３，３−又は１，
３，３−トリフェニル−低級アルキルウレイド−低級ア
ルキル、例えば３−低級アルキル−ウレイド−低級アル
キル、例えば、３−メチル−又は３−エチル−ウレイド
−低級アルキル、特に３−メチル−又は３−エチル−ウ
レイド−メチル、−エチル又は−プロピル、チオウレイ
ド、チオウレイド−低級アルキル、チオウレイド又は一
方又は双方の窒素原子上で低級アルキル、アリールによ
り又はアリール−低級アルキルにより置換されたチオウ
レイド−低級アルキル、特に１−又は３−モノ−、１，
３−又は３，３−ジ−又は１，３，３−トリ−低級アル
キル、チオウレド、１−又は３−フェニルチオウレイ
ド、１−又は３−モノ−、１，３−又は３，３−ジ−又
は１，３，３−トリ−フェニル低級アルキルチオウレイ
ド、例えば３−低級アルキルチオウレイド、例えば３−
メチル−又は３−エチル−チオウレイド、１−又は３−
モノ−、１，３−ジ−又は３，３−ジ−又は１，３，３
−トリ−低級アルキルチオウレイド−低級アルキル、１
−又は３−フェニルチオウレイド−低級アルキル、１−
又は３−モノ−、１，３−又は３，３−ジ−又は１，
３，３−トリ−フェニル−低級アルキルチオウレイド−
低級アルキル、例えば３−低級アルキルチオウレイド−
低級アルキル、例えば３−メチル−又は３−エチル−チ
オウレイド−低級アルキル、特に３−メチル、又は−エ
チル−チオウレイド−メチル、−エチル、又は−プロピ
ル、ヒドラジノ、ヒドラジノ−低級アルキル、例えばヒ
ドラジノ−メチル、−エチル又は−プロピル、一方又は
双方の窒素原子上で低級アルキル、アリールにより又は
アリール−低級アルキルにより置換されたヒドラジノ又
はヒドラジノ−低級アルキル、特に１−又は２−モノ
−、１，２−又は２，２−ジ−又は１，２，２−トリ低
級アルキルヒドラジノ、１−又は２−フェニルヒドラジ
ノ、１−又は２−モノ、１，２−又は２，２−ジ−又は
１，２，２−トリ−フェニル−低級アルキルヒドラジ
ノ、例えば２，２−ジ−低級アルキルヒドラジノ、例え
ば２，２−ジメチル−又は２，２−ジエチル−ヒドラジ
ノ、１−又は２−モノ−、１，２−又は２，２−ジ−又
は１，２，２−トリ−低級アルキルヒドラジノ−低級ア
ルキル、１−又は２−フェニルヒドラジノ−低級アルキ
ル、１−又は２−モノ−、１，２−又は２，２−ジ−又
は１，２，２−トリ−フェニル−低級アルキルヒドラジ
ノ−低級アルキル、例えば２，２−ジ−低級アルキルヒ
ドラジノ−低級アルキル、例えば２，２−ジメチル−又
は２，２−ジエチル−ヒドラジノ−低級アルキル、アミ
ジノ、アミジノ−低級アルキル、例えばアミジノ−メチ
ル、−エチル又は−プロピル、一方又は双方の窒素原子
上で低級アルキル、アリールにより又はアリール−低級
アルキルにより置換されたアミジノ又はアミジノ−低級
アルキル、特にＮ¹ −又はＮ² −モノ、Ｎ¹ ，Ｎ² −又
はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−低級
アルキルアミジノ、Ｎ¹ −又はＮ² −フェニルアミジ
ノ、Ｎ¹ −又はＮ² −モノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −又はＮ¹ ，
Ｎ¹ −ジ−又はＮ ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−フェニル−低
級アルキルアミジノ、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−低級アル
キルアミジノ、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジメチル−又は
Ｎ¹ ，Ｎ¹ −ジエチル−アミジノ、Ｎ¹ −又はＮ² −モ
ノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −又はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ
¹ ，Ｎ² −トリ−低級アルキル−アミジノ−低級アルキ
ル、Ｎ¹−又はＮ² −フェニルアミジノ−低級アルキ
ル、Ｎ¹ −又はＮ² −モノ−、Ｎ¹，Ｎ² −又はＮ¹ ，
Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−フェニル−低
級アルキルアミジノ−低級アルキル、例えばＮ¹ ，Ｎ¹
−ジ−低級アルキルアミジノ−低級アルキル、例えばＮ
¹ ，Ｎ¹ −ジメチル−又はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジエチル−アミ
ジノ−低級アルキル、グアニジノ、グアニジノ−低級ア
ルキル、例えばグアニジノ−メチル、−エチル又は−プ
ロピル、１，２又は全ての３個の窒素原子上で低級アル
キル、アリールにより又はアリール低級アルキルにより
置換されたグアニジノ又はグアニジノ−低級アルキル、
特に１−、２−又は３−モノ−、１，１−、３，３−、
１，２−、１，３−又は２，３−ジ−、１，１，２−、
１，１，３−、１，２，３−、１，３，３−又は２，
３，３−トリ−、１，１，２，３−、１，２，３，３−
又は１，１，３，３−テトラ−又は１，１，２，３，３
−ペンタ−低級アルキル−又は−フェニル−低級アルキ
ル−グアニジノ、特に３，３−ジ−低級アルキルグアニ
ジノ、例えば３，３−ジメチルグアニジノ又は３，３−
ジエチルグアニジノ、１−、２−、又は３−モノ、１，
１−、３，３−、１，２−、１，３−、又は２，３−ジ
−、１，１，２−、１，１，３−、１，２，３−、１，
３，３−又は２，３，３−トリ−、１，１，２，３−、
１，２，３，３−又は１，１，３，３−テトラ−又は
１，１，２，３，３−ペンタ−低級アルキル−又はフェ
ニル−低級アルキル−グアニジノ−低級アルキル、特に
３，３−ジ−低級アルキル−グアニジノ−低級アルキ
ル、例えば３，３−ジメチルグアニジノ−低級アルキル
又は３，３−ジエチルグアニジノ−低級アルキル、オキ
ソ、オキソ−低級アルキル、特に低級アルカノイル、例
えばホルミル、アセチル又はプロピオニル、チオキソ、
チオキソ−低級アルキル、イミノ、イミノ−低級アルキ
ル、低級アルキルイミノ、低級アルキルイミノ−低級ア
ルキル、アシルイミノ、特に低級アルカノイルイミノ、
例えばアセチルイミノ、アシルイミノ−低級アルキル、
特に低級アルカノイルイミノ−低級アルキル、例えばア
セチルイミノ−低級アルキル、ヒドロキシイミノ、ヒド
ロキシイミノ−低級アルキル、例えばヒドロキシイミノ
メチル、ヒドロキシイミノエチル又はヒドロキシイミノ
プロピル、低級アルコキシイミノ又は低級アルコキシ−
低級アルキル、例えばメトキシイミノ又はメトキシイミ
ノ−低級アルキル、ヒドラゾノ、ヒドラゾノ−低級アル
キル、例えばヒドラゾノメチル、ヒドラゾノエチル又は
ヒドラゾノプロピル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルヒドラゾノ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−アシルヒドラ
ゾノ、特にＮ−低級アルカノイルヒドラゾノ、例えばア
セチルヒドラゾノ、又は低級アルコキシカルボニルヒド
ラゾノ、例えば第三ブトキシカルボニルヒドラゾノ、Ｎ
−アシルヒドラゾノ−低級アルキル、特にＮ−低級アル
カノイルヒドラゾノ−低級アルキル、例えばアセチルヒ
ドラゾノ−低級アルキル、又は低級アルコキシカルボニ
ルヒドラゾノ−低級アルキル、例えば第三ブトキシカル
ボニルヒドラゾノ−低級アルキル、低級アルキルチオイ
ミノ、例えばメチル−又はエチル−イミノ、および低級
アルキルチオイミノ−低級アルキル、例えばメチル−又
はエチル−チオ−イミノ−低級アルキル、特にメチル−
又はエチル−チオイミノ−メチル、−エチル又は−プロ
ピル。

【００１９】アリールは好ましくはフェニル又はナフチ
ル、例えば１−又は２−ナフチルである。フェニルおよ
びナフチル基は、未置換であるか又はフェニルに対し以
下において示す如く特に置換され得る。アリールは好ま
しくはフェニルであり、これは未置換であるか、又は１
個以上、好ましくは５個まで、特に１個又は２個更に特
に１個の置換基により、特にｐ−位において、又はハロ
ゲン、特にフッ素の場合、以下の基から成る群からの５
個までの置換基により置換される：ヒドロカルビル、例
えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルキレン（２個の隣接炭素原子に結合）、シクロ
アルキル、フェニル−低級アルキル又はフェニル；置換
ヒドロカルビル、例えば低級アルキル、これは例えばヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル；カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによりおよ
び／又はシアノにより置換される；エーテル化ヒドロキ
シ、例えば低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フ
ェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニル
オキシ、ハロ−低級アルケニルオキシ；又は低級アルキ
ニルオキシ；低級アルケニレンジオキシ（２個の隣接炭
素原子に結合している）；エステル化ヒドロキシ、例え
ば低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイ
ルオキシ又はフェニルカルバニルオキシ（＝ベンゾイル
オキシ）；メルカプト；酸化されているか又は酸化され
ていないエーテル化メルカプト、例えば低級アルキルチ
オ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級
アルキルスルフィニル〔−Ｓ（＝Ｏ）−低級アルキ
ル〕、フェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニル
スルフィニル、低級アルキルスルホニル〔−Ｓ（Ｏ₂ ）
−低級アルキル〕、フェニル−低級アルキルスルホニル
又はフェニルスルホニル；ハロゲン；ニトロ；アミノ；
モノヒドロカルビルアミノ、例えば低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルア
ミノ又はフェニルアミノ；ジヒドロカルビルアミノ、例
えばジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ又は−Ｏ−，
−Ｓ−又は−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水素、低級アルキ
ル、又はアシル、例えば低級アルカノイル）により中断
された低級アルキレンアミノ；アシルアミノ、例えば低
級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルア
ミノ又はフェニルカルボニルアミノ（＝ベンゾイルアミ
ノ）；アシル、例えば低級アルカノイル、フェニル低級
アルカノイル又はフェニルカルボニル（＝ベンゾイ
ル）；カルボキシ；エステル化カルボキシ、例えば低級
アルコキシカルボニル；アミド化カルボキシ、例えばカ
ルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル又はＮ−フェニルカルバモイル；シアノ；互いに
独立にヒドロキシ、低級アルコキシ、およびフェニル−
低級アルコキシ、例えばベンジルオキシから選ばれる２
個の基により隣原子上で置換されたホスホリルオキシ、
又はフェニレン−１，２−ジオキシ（すなわち、式

【００２０】

【化１７】

【００２１】（式中、Ｑ₁ およびＱ₂ は各々互いに独立
に、水素、低級アルキル、又はフェニル−低級アルキル
であるか、又はＱ₁ とＱは共に一緒になってオルトフェ
ニレンである）の基である）により隣原子上で置換され
たホスホリルオキシ；スルホ（ＳＯ₃ Ｈ）；エステル化
スルホ、例えば低級アルコキシスルホニル；およびアミ
ド化スルホ、例えばスルファモイル（−ＳＯ₂ Ｎ
Ｈ₂ ）、Ｎ−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルスルファモイル又はＮ−フェニルスルフ
ァモイル；置換基内に存在するフェニル基各々未置換で
あるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲンおよび／又はトリフルオロメチルにより置
換される。アリールは特に未置換フェニル、低級アルキ
ル、例えばメチル又はエチル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えばフッ素又はヨ
ウ素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば
メトキシ−又はエチトキシ−カルボニルから選ばれる基
によりｏ−，ｍ−又はｐ−置換されたフェニルである
か、又はペンタフルオロフェニルである。

【００２２】ベンゼン環の２個の隣接炭素原子に結合し
た低級アルキレンは、好ましくはＣ ₃ −Ｃ₄ アルキレ
ン、例えば１，３−プロピレン又は１，４−ブチレンで
ある。２個の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジ
オキシは、好ましくは１，２−アルキレンジオキシ、例
えばメチレン−又は１，２−エチレン−ジオキシであ
る。

【００２３】低級アルキレンアミンは、好ましくはＣ₄
−Ｃ₇ −およびＣ₄ −Ｃ₅ −アルキレンアミン；例えば
ピペリジノである。−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ′−によ
り中断される低級アルキレンアミノは、好ましくはＣ₄
−Ｃ₇ −および特にＣ₄ −Ｃ ₅ −アルキレンアミノであ
りここにおいて環炭素原子は対応するヘテロ基により置
換されている、そして特にモルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペラジノ又は４−低級アルキル−又は４−低級ア
ルカノイル−ピペラジノである。

【００２４】ヘテロアリールは不飽和の複素環式基であ
りそして好ましくは環炭素原子により結合している。そ
れは、特にＮ，ＯおよびＳから選ばれる３個までのヘテ
ロ原子を有する５員環又は６員環であり、例えばイミダ
ゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はト
リアジニル、特にピリジルである。これらの基は未置換
であるか、又は例えば低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ハロゲンと、シアノによりおよび／又はト
リフルオロメチルにより置換される。

【００２５】ピリジルは、例えば２−，３−又は４−ピ
リジルである。イミダゾリルは、例えば２−又は４
（５）−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば
１，２，４−トリアゾール−３−又は−４−イル又は
１，２，３−トリアゾール−４−イルである。ピリシジ
ルは、例えば２−，４−又は５−ピリミジルである。

【００２６】トリアゾリルは、例えば１，３，５−トリ
アジン−２−イルである。ヘテロアリールは特に２−，
３−又は４−ピリジル、２−，４−又は５−ピリミジニ
ル又は１，３，５−トリアジン−２−イルである。シク
ロアルキルは好ましくはＣ₃ −Ｃ₈ −であり更に特にＣ
₅ −Ｃ₇ −シクロアルキルであり、それはそれぞれ３〜
８および５〜７の環炭素を有することを示し、そして例
えばシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチ
ルである。該シクロアルキル基は又例えば低級アルキル
又はヒドロキシにより又はハロゲン、例えばフッ素又は
塩素により置換されていてもよい。

【００２７】二価の基Ｑは、式

【００２８】

【化１８】

【００２９】（この式はそのＹを有する炭素原子〔矢印
（１）〕によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合し
そしてそのＲ_B を有する窒素原子〔矢印（２）〕により
式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合し、ここでＹはＸ
とは独立に酸素又は硫黄であり、その結果式Ｉの対応す
る化合物は式ＩＡ

【００３０】

【化１９】

【００３１】（式中、基は式Ｉの化合物に対し定義され
た意味である）を有するか、又は以下に述べる如くその
互変異性体として存在する）の二価の基であるか；又は
式

【００３２】

【化２０】

【００３３】（この式はその炭素原子〔矢印（１）〕に
よりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合しそしてその
炭素原子〔矢印（２）〕により式Ｉ中のＲ_A を有する窒
素原子に結合し、その結果、式Ｉの対応する化合物は式
ＩＢ

【００３４】

【化２１】

【００３５】（式中、基はすでに与えられた意味を有す
る）を有する）の二価の基である。−（Ｃ＝Ｏ）−又は
−（Ｃ＝Ｓ）−として個々の基−（Ｃ＝Ｘ）−および−
（Ｃ＝Ｙ）−の各々の定義において、−（Ｃ＝Ｏ）−が
好ましい。式ＩＡ（式中、Ｒ_A およびＲ_B は各々水素で
ある）の化合物および式ＩＢ（式中、Ｒ_A は水素であ
る）の化合物は好ましく、両方の場合における残りの基
は式Ｉの化合物に対して定義された意味と同じである。

【００３６】以前および以降においてチオキソに言及さ
れる場合、この基は末端メチルに結合していない。塩形
成基を有する本発明に係る化合物の塩は、特に医薬とし
て許容し得る、非毒性の塩である。例えば、塩基性基、
例えば第一、第二、又は第三アミノ基（またヒドラジノ
又はヒドラゾノ中に）を有する式Ｉの化合物は、例えば
無機酸、例えば塩酸、硫酸、又は燐酸と、又は適当な有
機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、フマール酸
又はメタンスルホン酸と、又はアミノ酸例えばアルギニ
ン又はリシンと酸付加塩を形成する。酸性基、例えばカ
ルボキシ、スルホ又はホスホ基を有する化合物は、例え
ば金属又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属および
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム又はカルシウム塩を形成し、更に又アンモニ
ア又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルア
ミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミン又はトリス（２−ヒドロキシ
エチル）アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、
例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエ
ステル、低級アルキレンアミン、例えば１−エチルピペ
リジン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘキシル
アミン又はベンジルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジベンジルアミン又はベンジル−
β−フェネチルアミンをアンモニウム塩を形成する。酸
性および塩基性基を有する式Ｉの化合物は又分子内塩の
形態で、すなわち両性イオンの形態で存在できる。

【００３７】本発明に係る化合物の塩は又遷移金属イオ
ン、例えば銅、コバルト、白金又はマンガンと式Ｉの化
合物の錯体を含む。単離又は精製の目的のため、医薬と
して許容できない塩、例えばピクラート又はパークロレ
ートを用いることも可能である。ただ、医薬として許容
し得る、非毒性の塩が治療的に用いられ、従って好まし
い。

【００３８】本発明の式Ｉの化合物は、個々の異性体の
形態で又は異性体の混合物の形態で存在でき、これらの
場合、いくつかの異性体が可能である。不整的に置換さ
れた二重結合又は環が例えば置換低級アルケニルＡ₁ 又
はＡ₂ 内に存在する場合、シスおよび／又はトランス形
が存在しそしてヒドロキシルイミノにおける如く環系内
の二重結合窒素の場合には、例えばシン−又はアンチ−
形が存在する。不整置換炭素原子は（Ｓ）−，（Ｒ）−
又は（Ｒ，Ｓ）−形で存在し得る。適当な構造の先要条
件が合致する場合、異性体の混合物（例えばラセミ体又
はジアステレオマー異性体混合物）、純粋なジアスラレ
オ異性体又は純粋なエナンチオマーが従って存在し得
る。

【００３９】本発明の化合物の互変異性体が、純粋形又
は他の互変異性体と平衡して存在することが可能である
場合、これらの異性体も又以前および以後に与えられる
定義に含まれる。互変異性可能な基は、もしも水素原子
が二重結合が開始する炭素原子に結合されているＯ，Ｓ
又はＮ原子に結合しているなら、イミン／エナミン又は
（チオ−）ケト／エノール互変異性を許容して存在する
（そのようなケースが存在する如く）。このことは、例
えばチオウレイド又はグアニジノ基を含む式Ｉの化合物
又は窒素原子に少なくとも１個の水素原子を有する先に
述べた如く置換されたその誘導体において適用される。
もしも式Ｉの化合物中の基Ｒ_A およびＲ _B の一方が水素
であり、一方他方が水素を除いて言及された意味を有す
る場合、特に互変異性体が存在する：もしも、式ＩＡの
化合物においてＲ_A が水素であり、Ｘが酸素でありそし
てＲ_B は水素以外の言及された基の一つである場合、優
先的に水素が、二重結合の同時移動を伴いながら、Ｘ
（−（Ｃ＝Ｘ）−ＮＨ−ＮＲ _B ′−（ここでＲ_B ′は水
素を除いてＲ_B に対して与えられた意味を有する）に移
動し、式Ｉ）中の−（Ｃ−ＸＨ）＝Ｎ−Ｒ_B ′−にな
り、そしてもしも式ＩＡの化合物において、Ｒ_B が水素
であり、Ｙが酸素でありそしてＲ_A が水素以外の言及さ
れた基の一つである場合、二重結合の同時移動を伴いな
がら、水素は優先的にＹ（−ＮＲ_A ′−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｙ）−（ここで、Ｒ_A ′は水素を除いてＲ_Aに対して与
えられた意味を有する）に移動し、式Ｉ）中の−Ｎ
Ｒ_A ′−Ｎ＝（Ｃ−ＹＨ）−になる。互変異性形は、例
えば溶液中平衡状態で存在することも可能である。全て
のそのような互変異性体（その発生は当業者によく知ら
れている）も又含まれる。式Ｉの好ましい互変異性可能
な化合物は唯一つの互変異性形で又は一つの互変異性形
が強く先行するものとして存在する化合物である。

【００４０】全てのこれまで開発された式ＩＡ（式中、
Ｙは酸素であり、Ｒ_A は水素以外の言及された基の一つ
でありそしてＲ_B は水素である）の化合物は、式ＩＣ

【００４１】

【化２２】

【００４２】（式中、Ｙは酸素であり、Ｒ_A ′は水素以
外のＲ_A に対して言及された基の一つでありそして残り
の基は与えられた意味を有する）の互変異性体形で存在
する。同様の状況は又Ｙが硫黄である対応する化合物に
おいても存在し得る。本発明に係る化合物は、価値あ
る、特に薬学的に有用な性質を有する。特に、該化合物
は薬学的に興味のある特異的抑制作用を示す。それらは
特にチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤として作用しそ
して表皮の成長因子（ＥＧＦ）およびｃ−ｅｒｂＢ２キ
ナーゼに対するレセプターのチロシンキナーゼ活性の強
い抑制を示す。これらのレセプター−特異性酸素活性
は、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫性の系の細胞および
中枢および末梢神神系を含めた多数の哺乳動物細胞中の
信号伝達において重要な役割を奏している。レセプター
に関連したチロシンタンパク質キナーゼのＥＧＦ−誘発
活性（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）は、種々のタイプの細胞に
おいて細胞分割に対してそして従って細胞集団の増殖に
対して予じめ必要である。従って、ＥＧＦ−レセプター
−特特性チロシン阻害剤の添加は、これらの細胞の増殖
を阻害する。

【００４３】ＥＧＦ−レセプター−特異性チロシンタン
パク質キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）の抑制は、例え
ばＥ．マクグリム等の方法（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．２０７，２６５−２７５（１９９２））によっ
て実証できる。本発明の化合物は、特に約０．０１μＭ
又はそれ以上、更に特に１０^-7〜１０^-3Ｍ、例えば１．
２×１０^-6〜１０⁴ Ｍの濃度で酵素活性を５０％（ＩＣ
₅₀）だけ阻害する。該化合物は更に、マイクロモルの範
囲で、特に１０^-7〜１０^-3Ｍ、特に１×１０^-6〜１０^-4
Ｍで、例えばＥＧＦ−依存性細胞系、例えば類表皮のマ
ウスのケラチノサイト細胞系の細胞増殖の阻害を示す。
上皮ＢＡＬＢ／ＭＫ−ケラチノサイトのＥＧＦ−刺激細
胞集団が細胞増殖の阻害を測定するため用いられる（マ
イヤーＴにおいて記載される方法、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎ
ｃｅｒ ４３，８５１（１９８９））。増殖のため、こ
れらの細胞はＥＧＦの存在に大いに頼っている）（ワイ
スマン、Ｂ．Ｅ．アロンソン、Ｓ．Ａ，Ｃｅｌｌ ３
２，５９９（１９８３））。試験を行うため、ＢＡＣＢ
／ＭＫ−細胞（１００００／ウェル）を９６個のウェル
を有するマイクロタイタープレートに移しそして一夜イ
ンキュベートする。被験物質（ＤＭＳＯに溶解）をＤＭ
ＳＯの最終濃度が１％を超えないそのような種々の濃度
で（希釈のシリーズで）添加した。添加後、プレートを
三日間インキュベートし、この間被験物質を有しない対
照培養物は少なくとも３回の細胞分裂サイクルを受ける
ことができる。ＭＫ細胞の増殖はメチレンブルー染色に
より測定する。ＩＣ₅₀値は、阻害剤なしの対照培養物と
比較して５０％減少させる各被験物質の濃度として定義
される。

【００４４】ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫに加え又はそれに代え
て、本発明に係る化合物は又栄養因子により介在される
信号伝達中に含まれる他のチロシンキナーゼ、例えばａ
ｂｌキナーゼ（ＩＣ₅₀は約１０^-7Ｍに低下）、ｓｒｃキ
ナーゼ（ＩＣ₅₀は約１０^-8Ｍに低下）およびｃ−ｅｒｂ
Ｂ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）の群からのキナーゼ、更に
又セリン／トレオニンキナーゼ、例えばタンパク質キナ
ーゼＣ（１０^-6Ｍに低下）を阻害し、これらの全てはヒ
ト細胞を含む哺乳動物において増殖調節および形質転換
において役割を演ずる。

【００４５】ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ
−２）の阻害は、例えばＥ．マクグソン前（Ｅｕｒｏ
ｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７，２６５−２７５（１
９９２）参照）によるＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫに対して用い
られた方法に準じて実証できる。ｃ−ｅｒｂＢ２キナー
ゼは、例えばＴ．秋山等（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２，１
６４４（１９８６））により、又は好ましくはＰ．Ｍギ
ュー等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１３８５１
−１３８５６（１９９２）参照）により単離できそして
その活性を測定できる。

【００４６】かくして本発明に係る化合物は又、これら
のおよび関連したチロシンキナーゼにより介在されるプ
ロセスの阻害に対して適当である。生体内における抗腫
瘍活性を、例えば、無毛の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ボー
ムハルトガルト、デンマーク）に移植されるヒト表皮細
胞癌（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５５５）を用いて試験
する。実験に対し、約１cm³ 直径の生体内で発生する癌
を殺菌条件下切除により動物から除去する。腫瘍を均質
化し、ホスフェート緩衝塩の１０容量（ｗ／ｖ）中に懸
濁させ次いで動物の左わき腹に皮下注射する（０．２ml
／マウス、例えば１０⁶ 個の細胞／マウス）。被験物質
による処置は、腫瘍の直径が４〜５mmに測定されるとき
移植後５〜８日目に開始する。〔例えば、ラウログリコ
ール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）（登録商標（１，２−
プロピレングリコールモノラウレート、双方の構造上の
異性体の混合物；ガッテフォセＳ．Ａ．，セント プリ
ースト、フランス）、ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）
（登録商標）（脂肪酸のグリセリドおよび部分的ポリグ
リセリド；ガッテフォセＳ．Ａ．，セントプリースト、
フランス）又はごま油に溶解した〕被験物質を１５日間
連結して毎日投与（ｐ．ｏ．）する。腫瘍の増殖を、垂
直な腫瘍の直径を監視することにより確かめそして腫瘍
の容積を式π×Ｌ×Ｄ² ／６（Ｌは長さ、Ｄは腫瘍軸に
対して直角での腫瘍の直径）に従って計算する。

【００４７】本発明に係る化合物は、従って、例えば良
性又は悪性腫瘍の治療において有用である。該化合物は
腫瘍後退をもたらしそして腫瘍の転位を防止しそして微
小転移巣の増殖を防止し得る。特に、該化合物は、上皮
高増殖（乾癬）の場合に、上皮の性質の新形成、例えば
乳癌の治療においてそして白血病の場合に使用できる。
更に、該化合物は免疫系のこれらの疾患およびタンパク
質キナーゼが含まれるこれらの炎症の治療において使用
できる。また該化合物は、信号伝達がタンパク質キナー
ゼにより含まれる中枢又は末梢の中枢神経系の疾患の治
療において使用できる。最後に、本発明の化合物は抗微
生物性を有し、例えば細菌、例えばネズミチフス菌、ウ
ィルス、例えばワクシニアウィルスおよび成長因子に応
答するタンパク質キナーゼと作互作用する他の微生物に
より引きおこされる疾患の治療に対してそれらを適当な
ものにする。

【００４８】本発明に係る化合物は、単独で又は他の薬
学的に活性な物質と共に、例えば（ａ）ポリアミン合成
の酵素の阻害剤、（ｂ）タンパク質キナーゼＣの阻害
剤、（ｃ）他のチロシンキナーゼの阻害剤（ｄ）シトキ
ン（ｅ）陰性増殖調節剤、例えばＴＧＦ−β又はＩＦＮ
−β、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、（ｇ）抗−エストロ
ゲン又は（ｈ）細胞増殖抑制剤と共に使用できる。

【００４９】以下に述べる式Ｉの化合物の群において、
例えば置換基の一般的定義は、互いに独立に一般的定義
において言及されるより特異的定義により置換できる。
好ましい化合物は次の式Ｉの化合物である：式Ｉ中、Ａ
₁ およびＡ₂ は各々互いに独立に水素；低級アルキル；
置換低級アルキル、これはアミノ、モノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノ（ここにおいて、低級アルキル基は
ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルおよび／又
はシアノによりモノ−またはジ置換されているか、また
は好ましくは未置換である）、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキ
ルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカ
ノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ（ここにおいて、低級アルキル基は
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルＡ₁ またはＡ₂
において前記の如くモノ−もしくはジ−置換されている
か又は好ましくは未置換である）、フェニル−低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ（ここにおいて低級アルキル基はジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキルにおいて前記の如くモノ−
もしくはジ−置換されているか、又は好ましくは未置換
である）、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルカノ
イルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フ
ェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモ
イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ′−ジ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル、チオカルバモイル、Ｎ
−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルチオカルバモイル、ウレイド、一方又は双方の窒
素原子上で、低級アルキルにより置換されたウレイド、
チオウレイド、一方又は双方の窒素原子上で低級アルキ
ルにより置換されたチオウレイド、ヒドラジノ、一方又
は双方の窒素原子上で低級アルキルにより置換されたヒ
ドラジノ、アミジノ、一方又は双方の窒素原子上で低級
アルキルにより置換されたアミジノ、グアニジノ、１
個、２個又は全ての３個の窒素原子上で低級アルキルに
より置換されたグアニジノ、オキソ（これはＡ₁ −また
はＡ₂ を有する窒素に結合している炭素原子に結合して
いない）、チオキソ、イミノ、低級アルキルイミノ、低
級アルカノイルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコ
キシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ−低級アルカノイルヒ
ドラジノ、低級アルコキシカルボニルヒドラジノおよび
低級アルキルチオイミノから選ばれた２個までの基によ
り置換されている；低級アルケニル又は低級アルキニル
（これらの各々は置換低級アルキルＡ₁ およびＡ₂ に対
して言及された基の一つにより置換されているか好まし
くは未置換である）；複素環式−低級アルキル、ここに
おいて複素環式はピロリル、２，５−ジヒドロピロリ
ル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、例えば
１，２，３−、１，２，４−もしくは１，３，４−トリ
アゾリル、テトラゾリル、例えば１−もしくは２−テト
ラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ
イソキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒ
ドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、
ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル−１
−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキ
ソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−又は１，２，
３，４−テトラヒドロ−キノリルおよび１，２−ジ−又
は１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリルから選
ばれる基であり、この基は未置換であるか、又は特に低
級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ハロゲン、シアノおよび／又はトリフルオロメ
チルにより置換され、環状窒素原子により結合され更に
末端に低級アルキルに結合されている；低級アルカノイ
ル；ハロ−低級アルカノイル；フェニル−低級アルカノ
イル；ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−又
はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバ
モイル；チオカルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルチオカルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，
Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級アルキル）チオカルバモ
イル；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アル
コキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；ベンゼン
スルホニル；又はベンゼン基内で低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび／又はトリフル
オロメチルにより、好ましくは言及された基の一つによ
り置換されたベンゼンスルホニルであるか；又はＡ₁ お
よびＡ₂ は一緒になって低級アルキレンを形成し、これ
は未置換であるか、又は低級アルキル、アミノ、アミノ
−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、
モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、こ
こにおいて末端低級アルキル基はジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキルＡ₁ 又はＡ₂ において前記の如くモノ
−又はジ−置換されているか、又は好ましくは未置換で
ある、Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₈
シクロアルキルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級
アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ−低級
アルキル、フェニルアミノ、フェニルアミノ−低級アル
キル、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカ
ノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級アルカノ
イルアミノ−低級アルキル、フェニルカルボニル−アミ
ノ−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−ア
ルキル；低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アル
キル、ここにおいて、末端低級アルキル基は低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルＡ₁ 又はＡ₂ において前記の如
くモノ−又はジ−置換されているか、好ましくは未置換
である、フェニル−低級アルコキシ、フェニル低級アル
コキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級
アルカノイルオキシ−低級アルキル、メルカプト、メル
カプト−低級アルキル、低級アルキルチオ又は低級アル
キルチオ−低級アルキル、ここにおいて末端低級アルキ
ル基はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルＡ₁ 又は
Ａ₂ において前記の如くモノ−又はジ−置換されている
か、又は好ましくは未置換である、フェニル−低級アル
キルチオ、フェニル−低級アルキルチオ−低級アルキ
ル、低級アルカノイルチオ、低級アルカノイルチオ−低
級アルキル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、カル
バモイル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、
Ｎ，Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル−低級アルキル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル−低級アルキル、チオカルバモイ
ル、チオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−フェニルカ
ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低級アルキ
ル、チオカルバモイル、チオカルバモイル−低級アルキ
ル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ−低級アル
キルチオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルチオカルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルチオカルバモイル−低級アルキル、ニレイド、ニレイ
ド−低級アルキル、一方又は双方の窒素原子上で低級ア
ルキルにより置換されたウレイド又はウレレド−低級ア
ルキル、チオウレイド、チオウレイド−低級アルキル、
一方又は双方の窒素原子上で低級アルキルにより置換さ
れたチオウレイドもしくはチオウレイド−低級アルキ
ル、ヒドラジノ、ヒドラジノ−低級アルキル、一方又は
双方の窒素原子上で低級アルキルにより置換されたヒド
ラジノ又はヒドラジノ−低級アルキル、アミジノ、アミ
ジノ−低級アルキル、一方又は双方の窒素原子上で低級
アルキルにより置換されたアミジノ又はアミジノ−低級
アルキル、グラニジノ又はグアニジノ−低級アルキル、
１個、２個又は全ての３個の窒素原子上で低級アルキル
により置換されたグラニジノ又はグアニジノ−低級アル
キル、オキソ、オキソ−低級アルキル、チオキソ、チオ
キソ−低級アルキル、イミノ、イミノ−低級アルキル、
低級アルキル−イミノ、低級アルキルイミノ−低級アル
キル、低級アルカノイルイミノ、低級アルカノイルイミ
ノ−低級アルキル、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシイミ
ノ−低級アルキル、低級アルコキシイミノ、低級アルコ
キシイミノ−低級アルキル、ヒドラゾノ−ヒドラゾノ−
低級アルキル、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
ヒドラゾノ、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒ
ドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルコキシ−ヒドラ
ゾノ、低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ、Ｎ−低級
アルカノイルヒドラゾノ−低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニルヒドラゾノ−低級アルキル、低級アルキル
チオイミノおよび低級アルキルチオイミノ−低級アルキ
ルから選ばれた３個までの置換基により置換される；Ａ
ｒ₁ およびＡｒ₂ は各々互いに独立に未置換フェニル；
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびシア
ノから選ばれた基によりｏ−，ｍ−，又はｐ−置換され
たフェニル；ペンタフルオロフェニル；環状窒素原子に
より結合されそしてイミダゾリル、トリアゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニルおよびトリアジニルから選ばれたヘ
テロアリール、これは未置換であるか又は低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノお
よび／又はトリフルオロメチルにより置換される；又は
Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、これは未置換であるか又は
低級アルコキシ又はヒドロキシにより置換される；Ｘは
酸素又は硫黄であり；そしてＱは式

【００５０】

【化２３】

【００５１】で表わされる二価の基であり、これはその
Ｙを有する炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原
子に結合しておりそしてそのＲ_B を有する窒素原子によ
り式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合しており、ここ
においてＹはＸとは独立に酸素又は硫黄でありそしてＲ
_A およびＲ_B は各々、互いに独立に水素；Ａ₁ およびＡ
₂ に対して前記の如く未置換もしくは置換低級アルキ
ル；低級アルカノイル；ハロ−低級アルカノイル；フェ
ニル−低級アルカノイル；ゾンゾイル；カルバモイル；
Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級
アルキル）カルバモイル；チオカルバモイル；Ｎ−モノ
−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイル；
Ｎ，−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級ア
ルキル）チオカルバモイル；低級アルコキシカルボニ
ル：又はフェニル−低級アルコキシカルボニルである；
又はＱ（最後に言及した二価の基に関して択一的又は更
にＱの意味として）は式

【００５２】

【化２４】

【００５３】で表わされる二価の基であり、これはその
炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合し
そしてその窒素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原
子に結合している、ここにおいてＲ_A は好ましくは先に
定義した如く未置換又は置換低級アルキルである塩形成
基が存在する場合その塩および互変異性基が存在する場
合その互変異性体が好ましい。

【００５４】強く好ましい化合物は次の式Ｉの化合物で
ある：式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々、互いに独立に水
素；低級アルキル；置換低級アルキル、これはアミノ、
モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級−アルキルカルバモイル、ウレイド、一方又は双方
の窒素原子上で低級アルキルにより置換されたウレイ
ド、チオウレイドおよび一方又は双方の窒素原子上で低
級アルキルにより置換されたチオウレイドから選ばれた
２個までの基、しかし好ましくは１個の基により置換さ
れている；低級アルケニル；低級アルキニルであるか；
又はＡ₁ およびＡ₂ は一緒になって低級アルキレンを形
成し、これは未置換であるか又は低級アルキル、アミ
ノ、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボ
キシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、シ
アノ、シアノ−低級アルキル、カルバモイル、カルバモ
イル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル−低級アルキル、チオカルバモイ
ル、チオカルバモイル−低級アルキルチオカルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル低級アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ウ
レイド、ウレイド−低級アルキル、一方又は双方の窒素
原子上で低級アルキルにより置換されたウレイド又はウ
レイド−低級アルキル、チオウレイド、チオウレイド−
低級アルキル又は一方又は双方の窒素原子上で低級アル
キルにより置換されたチオウレイド又はウレイド−低級
アルキルにより置換される；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は互い
に独立に未置換フェニル；低級アルキル、例えばメチル
又はエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ハロゲン、例えばフッ素又はヨウ素、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルおよびシアノから選ばれた
基によりｏ−，ｍ−又はｐ−置換されたフェニル；ペン
タフルオロフェニル；又はＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキルで
あるが；しかし好ましくは各々は同じ基を表わす；Ｘは
酸素又は硫黄であり；そしてＱは式

【００５５】

【化２５】

【００５６】で表わされる二価の基であり、これはその
Ｙを有する炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原
子に結合しておりそしてそのＲ_B を有する窒素原子によ
り式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合しており、ここ
においてＹはＸとは独立に酸素又は硫黄でありそしてＲ
_A およびＲ_B は各々、互いに独立に水素；未置換低級ア
ルキル又はアミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシおよび低級アルコシから選ばれた基によ
り置換された低級アルキル；低級アルカノイル；カルバ
モイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ
−低級アルキル）カルバモイル；チオカルバモイル；Ｎ
−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイ
ル；Ｎ，−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低
級アルキル）チオカルバモイル；低級アルコキシカルボ
ニル：又はフェニル−低級アルコキシカルボニルであ
る；又はＱ（最後に言及した二価の基に関してＱの択一
的又は更なる意味として）は式

【００５７】

【化２６】

【００５８】で表わされる二価の基であり、これはその
炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合し
そしてその窒素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原
子に結合している、ここにおいてＲ_A は好ましくは先に
定義した如く未置換又は置換低級アルキルである；塩形
成基が存在する場合その塩および互変異性基が存在する
場合その互変異性体が好ましい。

【００５９】より著るしく好しい化合物は式ＩＡの化合
物であり、式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々、互いに独立に
水素又は低級アルキルであるか、又はＡ₁ およびＡ₂ は
共に一緒になって低級アルキレン、特にエチレンであ
り；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は各々、互いに独立に未置換フ
ェニル又はハロゲンにより又は低級アルキルによりｏ
−，ｍ−，又はｐ−位で、特にｐ−位置換されたフェニ
ルであり；ＸおよびＹは各々、互いに独立に酸素又は硫
黄であるが、しかし好ましくは各々は該基の同じ一方を
表わし、特に酸素であり；そしてＲ_A およびＲ_B は各
々、互いに独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル例えば２−ヒドロキシエチル、カルバモイ
ル、又はチオカルバモイルである；およびもし互変異性
性基が存在する場合その互変異性体が特に好ましい。

【００６０】より著るしく好ましい化合物は又式ＩＢの
化合物であり、式中Ａ₁ およびＡ₂は各々、互いに独立
に水素、又は低級アルキルであるか、又はＡ₁ およびＡ
₂ は共に一緒になって低級アルキレン特にエチレンであ
り；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は各々、互いに独立に未置換フ
ェニル；ハロゲンにより又は低級アルキルによりｏ−，
ｍ−，又はｐ−位で、特にｐ−位で置換されたフェニ
ル；又は未置換であるか又は低級アルキル例えばメチル
又はエチル、ヒドロキシにより又はハロゲンにより置換
されたシクロヘキシルであり；Ｘは酸素又は硫黄特に酸
素であり；そしてＲ_A は水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル例えば２−ヒドロキシエチル、カルバ
モイル又はチオカルバモイルである；およびもし互変異
性性基が存在する場合その互変異性体が特に好ましい。
もしも、Ｙが酸素であり、Ｒ_A が水素以外の最後に言及
した基の一つでありそしてＲ_B が水素である場合、対応
する置換基を有する式ＩＣの互変異性体形が優先的に存
在する。

【００６１】特に好ましい化合物は次の式ＩＡの化合物
でありもし互変異性可能な基が存在する場合、その互変
異性体である：式中、Ａ₁ およびＡ₂ は水素であり、Ａ
ｒ₁ およびＡｒ₂ は各々互いに独立にフェニル、４−フ
ルオロフェニルおよび４−メチルフェニルから選ばれる
基であるが、しかし好ましくは各々は該基の同じものを
現わす、ＸおよびＹは各々、互いに独立に酸素又は硫黄
であるが、特に各々が酸素であり、そしてＲ_A およびＲ
_B は各々、互いに独立に水素、メチル、２−ヒドロキシ
エチル又はカルバモイルである。もしもＹは酸素であ
り、Ｒ_A が水素以外の最後に言及した基の一つであり、
そしてＲ_B が水素である場合、対応する置換基を有する
式ＩＣの互変異性形が優先的に存在する。

【００６２】特に好ましい化合物は、次の式ＩＢの化合
物であり、式中、Ａ₁ およびＡ₂ は水素であり、Ａｒ₁
およびＡｒ₂ は各々互いに独立にフェニルおよびシクロ
ヘキシルから選ばれる基であり、Ｘは酸素又は硫黄であ
り、特に酸素であり、そしてＲ_A は水素である。先に言
及した式Ｉの全ての化合物の内に更に特に好ましい化合
物は式Ｉ中次の化合物、塩形成基が存在する場合その医
薬として許容し得る塩、および互変異性可能基が存在す
る場合、その互変異性体である：式中、Ａ₁ およびＡ₂
は水素であるか；又は２個の基Ａ₁ およびＡ₂ の一方が
水素でありそして他方は未置換低級アルキル又は言及さ
れた置換基の一つによって置換された低級アルキルの定
義に入るものであるか、又はＡ₁ およびＡ₂ は一緒にな
って未置換低級アルキレンおよび言及された置換基の一
つにより置換された低級アルキレン、特に未置換低級ア
ルキレンの定義に入る基であり；一方残りの基は与えら
れた意味を有する。

【００６３】先に言及された全ての化合物の内最も特に
好ましい化合物は次の式ＩＡの化合物であり、式中、基
Ｒ_A およびＲ_B の各々は水素でありそして残りの基は与
えられた意味を有するか、又は式ＩＢの化合物であり
（式中、基は与えられた意味を有する）、塩形成基が存
在する場合その塩であり、そして互変異性可能基が存在
する場合その互変異性体である。

【００６４】最も強く好ましいものは、実施例で言及さ
れた式Ｉの個々の化合物、塩形成基が存在する場合その
塩そして互変異性可能基が存在する場合その互変異性
体、そしてそれらを製造するため本明細書で言及した方
法；又は有効成分としてこれらの化合物を含んでなる医
薬組成物、ヒトおよび動物体の治療のため治療方法にお
いて使用するためのこれらの化合物およびタンパク質キ
ナーゼ−依存性疾患の治療のための医薬組成物の製造の
ため又はヒト又は動物体の治療におけるこれらの化合物
の使用である。

【００６５】式Ｉの化合物は、例えば次の如く自体公知
の方法に従って得ることができる： ａ）式Ｉ（式中、Ｑは式

【００６６】

【化２７】

【００６７】で表わされる二価の基であり、これはＹを
有する炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素に結合
しておりそしてそのＲ_B を有する窒素原子により式Ｉ中
のＲ _A を有する窒素原子に結合しており、ここにおいて
ＹはＸとは独立に酸素又は硫黄であり、そしてＲ_A およ
びＲ_B は各々、互いに独立に水素、未置換又は置換低級
アルキル又はアシルであり、残りの基は与えられた意味
を有する）の化合物を製造するため、次式II

【００６８】

【化２８】

【００６９】（式中、Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ およびＡｒ₂
は与えられた意味を有する）で表わされるニカルボン
酸、又はその反応性誘導体（ここにおいて基は式Ｉの化
合物に対して定義された如き基である）を、次式III

【００７０】

【化２９】

【００７１】（式中、Ｒ_A およびＲ_B は式Ｉの化合物に
対して定義された如き意味である）で表わされるヒドラ
ジン化合物と反応させ、もし塩形成基が存在する場合、
式IIおよび／又はIII の化合物は塩の形で使用すること
ができ、そして反応に関与しない式IIおよび／又はIII
の化合物中の官能基は必要により保護された形で存在
し、そして存在する保護基を除去するか、又は ｂ）式Ｉ（式中Ｑは次式

【００７２】

【化３０】

【００７３】で表わされる二価の基であり、これはその
炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合し
そしてその窒素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原
子に結合し、ここにおいてＲ_A は未置換又は置換低級ア
ルキルである）の化合物を製造するため、次式ＸIII

【００７４】

【化３１】

【００７５】（式中、基は最後に定義した如き意味であ
る）で表わされるホルミル安息香酸誘導体又はその反応
性誘導体を次式ＸIV Ｒ_A −ＮＨ−ＮＨ₂ （ＸIV） （式中、Ｒ_A は最後に定義した如き意味である）の化合
物と反応させ、反応に関与しない官能基は必要により保
護しそして存在する保護基を除去し、そして所望により
付加的プロセス工程として、式Ｉの得ることのできる化
合物を式Ｉの別の化合物に変換し、および／又は得るこ
とのできる塩を遊離化合物又は異なる塩に変換し、およ
び／又は式Ｉの得ることのできる遊離化合物を塩に変換
しおよび／又は式Ｉの化合物の異性体の得ることのでき
る混合物をその異性体に分離する。

【００７６】プロセスの以下の詳細な説明において、記
号Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ｘ，Ｙ，Ｒ_A およびＲ
_B は特に他を言及しない限り式Ｉの化合物に対して各々
定義された意味と同じ意味である。方法のより詳しい説明： 方法ａ）（ジアミド形成） 式IIのジカルボン酸は、遊離形態で又は特に反応性誘導
体の形態で存在し、ここにおいて一方又は双方、しかし
好ましくは双方のカルボキシ基は例えば活性化酸誘導体
又は反応性内部無水物の形態で誘導化されることができ
る。反応性誘導体は又同一反応系で形成される。２個の
カルボキシル基は同時に又は連続して反応する。好まし
くは、式（式中、Ｒ_A およびＲ_B はアシルを除いて与え
られた意味を有する）の化合物を得ようとする方法にお
いて、式Ｉ（式中、Ｒ_A および／又はＲ_B は水素であ
る）の生成化合物から、式Ｉ（式中、Ｒ_A および／又は
Ｒ_Bはアシルである）の化合物を得るため追加のプロセ
ス工程（下記参照）を用いることができる。これらの化
合物は又式III の保護された誘導体を反応させることに
よって得ることもでき、式III 中基Ｒ_A およびＲ_B の一
方はアシルであり、一方他方の代りに保護基が存在す
る。保護基を除去した後、遊離化された窒素原子（これ
は水素原子を有する）は、更なる反応工程において未だ
誘導化されていない第二のカルボキシ基を反応する。カ
ルボキシ基で保護された式IIの化合物は又式III の化合
物と反応し、引き続きカルボキシ−保護基を除去しそし
て再度新たに反応しフタラジンジオン誘導体を形成する
ことが可能である。

【００７７】式IIの遊離カルボン酸は、特に又同一反応
系内で、例えば強酸、例えばハロゲン化水素、硫酸、ス
ルホン酸又はカルボン酸又は酸性イオン交換剤、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸未置換又
は置換された、例えばハロ−置換アルカンカルボン酸に
より、又は式IIの酸により、好ましくは過剰の式IIの酸
を用い、必要により氷結合剤により反応の水を結合さ
せ、共沸蒸留により又は留出性のエステル化により反応
の水を除去し、酸無水物、特に無機酸無水物、例えばカ
ルボン酸無水物、例えば低級アルカンカルボン酸無水物
（ギ酸無水物を除く）、例えば無水酢酸により、又は以
下に揚げるタイプの適当な活性化又はカップリング剤に
より活性化できる。

【００７８】同一反応系内で式IIのカルボン酸を活性化
するために使用できる活性化およびカップリング剤は、
特にカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル−又はＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ₅ −Ｃ₇ シクロアルキ
ル−カルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイ
ミド又はＮ，Ｎ′−ジシクロベキシルカルボジイミド、
好都合には活性化触媒を添加して、例えばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド又は未置換又は置換、例えばハロ−、
Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル−又はＣ₁ −Ｃ₇ −アルコキシ−置
換、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又はＮ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミ
ド、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルハロホルメート、例えば、イソ
ブチルクロロホルメート、適当なカルボニル化合物、例
えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、適当な１，２
−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート又は
２−第三ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパク
ロレート、適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エト
キシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン、又は適当なホスホリル シアナミド又はアジド、
例えばジエチルホスホリル シアナミド又はジフェニル
ホスホリルアジド、およびトリフェニルホスフィン ジ
スルフィド又は１−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル−２−ハロピリ
ジニウム ハリド、例えば１−メチル−２−クロロピリ
ジニウム アイオダイドである。

【００７９】活性化酸誘導体は、例えば式IIａ

【００８０】

【化３２】

【００８１】（式中、Ｚ₁ および／又はＺ₂ はヒドロキ
シ又は特に反応的に活性化されたヒドロキシであり、最
大二個の基Ｚ₁ およびＺ₂ の一方はヒドロキシである）
の化合物である。Ｚ₁ および／又はＺ₂ は好ましくはア
ジド基（例えば対応するヒドラジドを経由して対応する
酸エステルを反応させ次いで、それを亜硝酸で処理する
ことにより得られる）；ハロゲン、特に塩素又は臭素
（例えば有機酸ハロゲン物と、特にオキサリル ジハリ
ド、例えばオキサリル ジクロリドと、又は特に無機酸
ハロゲン化物と、例えば隣又は硫黄の酸ハロゲン化物
と、例えば三塩化隣、臭化隣、五塩化隣、五臭化隣、オ
キシ塩化隣、オキシ臭化隣、塩化チオニル又は臭化チオ
ニルとの反応により得ることができる）；シアノメトキ
シ；電子吸引性置換基、例えばニトロ、塩素又はフッ素
によりｏ−，ｍ−および／又はｐ−位で置換されたフェ
ノキシ、例えばニトロフェノキシ、例えば４−ニトロフ
ェノキシ又は２，４−ジニトロフェノキシ、又はポリハ
ロフェノキシ、例えばペンタクロロフェノキシ（これ
は、例えば対応する酸を塩基の存在下クロロアセトニト
リルで処理することにより、又は縮合剤、例えばＮ，
Ｎ′−ジ−シクロヘキシルカルボジイミドの存在下、酸
を対応するフェノール、例えばニトロフェノール又はポ
リハロフェノールと反応させることにより調製でき
る）；又は不整酸無水物であり、これは例えば式IIの酸
の又はその反応パートナーの、好ましくは低級アルカン
カルボン酸、例えば酢酸の塩、例えばアルカリ金属塩、
例えばナトリウム又はカリウム塩の作用により、反応性
の補足的酸ハロゲン化物に関して得られ、特に式IIのカ
ルボン酸の塩との反応においてはカルボン酸ハロゲン化
物、例えば塩化物、又は式IIａ（式中、Ｚ₁ およびＺ₂
はハロゲン、例えば塩素又は臭素である）のカルボン酸
ハロゲン化物の反応の場合には低級アルカンカルボン酸
の塩、特に酢酸ナトリウム又はカリウムである。Ｚ₁ お
よびＺ₂ は、好ましくはハロゲン、例えば塩素又は臭
素、４−ニトロフェノキシ又はアシルオキシ、例えば低
級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシである。

【００８２】式IIのジカルボンの分子内無水物は、特に
式IIｂ

【００８３】

【化３３】

【００８４】（式中、Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ およびＡｒ₂
は式Ｉに定して定義した意味と同じである）の化合物で
ある。これらの無水物は、特に式Ｉ（式中、Ｒ_A および
Ｒ_Bはアシルを除いて与えられた意味を有する）の化合
物を調製するため、式III の化合物との反応に関し適当
である。反応は、好ましくは不活性溶剤、例えばエーテ
ル、例えばジ−低級アルキルエーテル、例えばジエチル
エーテル、又は環式エーテル、例えばジオキサン又はテ
トラヒドロフラン中、アルコール、例えばメタノール又
はエタノール中、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルボン酸
アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセ
トアミド中、０℃ないし還流温度で、好ましくは４０℃
ないし還流温度で、例えば約５０℃ないし約６７℃又は
より低い還流温度で、所望により保護ガス例えば窒素又
はアルゴン中で行なわれる。式IIｂの分子内無水物は、
特に好ましくは式IIの化合物の酸無水物である。

【００８５】もし式III の出発物質中のＲ_A および／又
はＲ_B がアシルである場合、反応は特に好都合には式II
（式中、Ｚ₁ およびＺ₂ はハロゲン、例えば塩素又は臭
素である）の反応性化合物を用い、強塩基、例えばアル
カリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在
中、好ましくは不活性溶剤、例えば酸アミド、例えばジ
メチルホルムアミド又は１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中、
０〜５０℃の温度で、例えば室温度で行なわれる。

【００８６】式IIの出発物質は、式IV

【００８７】

【化３４】

【００８８】（式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は低級アルキル、
特にメチルであり、残りの基は与えられた意味を有す
る）のジカルボン酸エステルを、好ましくは酸性又はア
ルカリ性媒質中で加水分解することにより得られる。例
えば、式IVの化合物の加水分解は、例えばアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムの溶液
を用いた、ヒドロキシ塩基の水性アルコール溶液中、水
およびエタノールもしくはメタノールの混合物中、０℃
ないし対象の反応混合物の還流温度で、特に約６０℃な
いし還流温度で行なわれる。反応は、特に好ましくは酸
素を除いて、例えば保護ガス、例えばアルゴル又は窒素
雰囲気で行なわれる。もしも結合炭素原子で低級アルキ
ル基Ｒ ₁ および／又はＲ₂ が枝分れしている場合、酸性
加水分解は又例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素酸を用いて可能である。式IIの化合物は又、Ｒ
₁ および／又はＲ₂ の代りにカルボキシ保護基を有する
式IVの化合物の類似体、例えば以下に言及される化合物
から、保護基を除去することにより調製することもでき
る。Ｒ₁ およびＲ₂ の代りにカルボキシ保護基を有する
式IVの化合物の類似体は、例えば式Ｖの化合物の代り
に、Ｒ₁ および／又はＲ₂ の代りにカルボキシ保護基を
有する化合物からのＲ₁ および／又はＲ₂ の代りにカル
ボキシ保護基を有する類似の化合物（この化合物は式Ｖ
の化合物に準じて得られる）を用いることによって得ら
れそして式IVの化合物の類似体は式IVの化合物それ自身
に対し以下に記載した反応に類似した反応により調製さ
れる。式IVの化合物の得られた類似体から適当な条件下
で、好ましくは保護基の除去に対し以下に述べる条件下
で保護基を除去することにより、式IIの化合物を得るこ
とが可能である。

【００８９】式IVの出発物質は、例えば式Ｖ

【００９０】

【化３５】

【００９１】（式中、Ｍｅはメチル（択一的に他の低級
アルキルが存在することもある）でありそしてＲ₁ およ
びＲ₂ は式IVの化合物に対して定義された意味と同じで
ある）のシクロヘキサジエンを、式VI ＡＨＮ−Ａｒ （VI） （式中、Ａは特にハロゲン、未置換又は置換低級アルキ
ル、未置換又は置換低級アルケニル、未置換又は置換低
級アルキニル、複素環式−低級アルキル、アシル、低級
アルキルスルホニル又はアリールスルホニル、Ａ₁ 又は
Ａ₂ に対して先に定義された意味に同じ、そしてＡｒは
アリール、ヘテロアリール又は未置換もしくは低級Ｃシ
クロアルキル、Ａｒ₁ 又はＡｒ₂ に対して先に定義した
意味に同じ）のアミンと、又は式VI′ Ａｒ₁ −ＮＨ−Ｋ−ＮＨ−Ａｒ₂ （VI′） （式中、Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は式Ｉの化合物に対して定
義された意味に同じであり、例えばフェニルである、そ
してＫは未置換又は、好ましくは置換低級アルキレン、
Ａ₁ およびＡ₂ は一緒になって形成された未置換又は置
換低級アルキレンに対して先に定義された意味に同じ）
のジアニリノ−低級アルキレンと、酸触媒を用い、例え
ば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中、８０℃ない
し還流温度で、例えば１００ないし約１４０℃で反応さ
せることにより得られる〔マルトリン、ステェファン
Ａ．およびバロン、ケネス、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓ
ｙｎｏｐ．８，２４６−２４７（１９９０）〕。反応に
関与しない出発物質中に存在する官能基は、必要により
保護される。存在する保護基は、適当な反応工程におい
て除去される。保護基、それらの導入およびそれらの除
去は以下に記載される。基Ａｒでの置換基も又縮合後、
古典的芳香族および複素環式化学の方法により又は酵素
的方法により導入される（例えば４−ヒドロキシル
化）。

【００９２】例えば、２，３−ビス（トリ−低級アルキ
ルシリルオキシ）ブタジエンおよびアセチレンジカルボ
ン酸ジ−低級アルキルエステルからディールス−アルダ
ー反応により行なわれる、式Ｖの化合物の調製は又引用
した文献源（マルトリン等）に記載されそしてそこで記
載される方法と類似の方法で行なわれる。式IV（式中、
Ａ₁ およびＡ₂ および／又はＡｒ₁ およびＡｒ₂ は異な
る）の不整化合物を調製するため、例えば式Ｖの化合物
を式VIの２種の異なる化合物と−例えば段階的に−反応
させそして式IVの目的化合物を例えばシリカゲルを担持
したクロマトグラフィー分離により単離する。

【００９３】更に、式IV（式中、基はＡ₁ およびＡ₂ が
一緒になって形成される未置換又は置換低級アルキレン
を除いて与えられた意味を有する）の化合物を得るた
め、例えばＡ₁ およびＡ₂ の代りに水素を有する式IVの
化合物は １）式VII Ｗ₃ −Ｌ （VII ） （式中、Ｗ₃ は未置換又は置換低級アルキル、未置換又
は置換低級アルケニル、未置換又は置換低級アルキニル
又は複素環式−低級アルキル、Ａ₁ および／又はＡ₂ の
定義において先に定義された意味と同じそしてＷ₃ が未
置換低級アルケニル又は置換低級アルキニルである場
合、Ｌは好ましくは多重結合が開始しない炭素原子に結
合しそして置換による反応が多重結合への添加で起こる
よりもより速やかに起こるように選択される；そしてＬ
は離核性基、好ましくはトルエンスルホニルオキシ又は
ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素であるか、又は
もしも基Ｗ₃ が２個又はそれ以上の炭素原子を含有する
場合、２個のビシナル炭素原子に結合するオキサ（−Ｏ
−）又はチア（−Ｓ−）であり（アルキル化中反応する
オキシラン又はチアランを形成し、これは特に強塩基、
例えばリチウム ジイソプロピルアミド、ナトリウムア
ミド又は特に、水素化ナトリウムの存在下、５０℃ない
し反応混合物の沸点温度で、例えば８０〜１００℃で、
酸性アミド、例えばジメチルホルムアミド、又は尿素誘
導体、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１１Ｈ）−ピリミジンジオン（ＤＭＰ
Ｕ）中で行なわれそして引き続き加水分解中、２−ヒド
ロキシ−又は２−メルカプト−低級アルキル基を生成す
る）、又は２個のビシナル炭素原子に結合しにアザ（−
ＮＨ）であり（反応中に反応するアジランを形成し、こ
れは特に強塩基、例えばリチウム ジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムアミド又は特に水素化ナトリウムの存在
下、５０℃ないし反応混合物の沸点温度で、例えば８０
〜１００℃で、酸アミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、又は尿素誘導体、例えば１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（ＤＭＰＵ）中で行なわれそして引き続き加水分解中２
−アミノ−低級アルキル基を生成する））の試剤と反応
し、反応に関与しない出発物質中の官能基は遊離形態又
は保護された形態で存在し、そして存在する保護基を必
要により適当な反応工程中で除去する。

【００９４】反応は、好ましくは強塩基、例えばアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金
属アミド、例えばナトリウムアミド、又はアルカリ金属
ジ−低級アルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド、特に水素化ナトリウム又はナトリウムアミド
（これらは、例えばオイル中に分散した形態で添加され
る）、Ａ₁ およびＡ₂ の各々の代りに水素原子を有する
式IVの化合物のモル量に関して等モル量の塩基を用い、
又は過剰の塩基を用い、例えば１〜５倍のモル量、特に
１〜２倍のモル量の塩基を用い、室温ないし反応混合物
の温度で、特に約８０〜約１００℃の温度で、非プロト
ン、特に極性溶媒、例えば酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）又は
ヘキサメチルリン酸トリアミド、又はそのような溶剤の
混合物中で、保護ガス例えばアルゴン又は窒素の存在又
は非存在下で行なわれ、用いた塩基がアルカリ金属アミ
ドである場合、形成したアンモニアを真空、例えば０．
１〜１００、特に０．５〜１０トールを適用することに
より除去し；および／又は ２）式VII ′ Ｗ₃ ′−Ｌ′ （VII ′） （式中、Ｗ₃ ′はアシル、低級アルキルスルホニル又は
アリールスルホニル、Ａ₁ および／又はＡ₂ の定義にお
いて先に言及した意味と同じ、Ｌ′はヒドロキシ又は式
IVの化合物中Ｚ₁ に対し先に定義した如き基、特にハロ
ゲンである）の酸又はその反応性誘導体と、式IIの化合
物と式III の化合物との反応に対して記載した条件と類
似の条件下で反応される。

【００９５】もしも式Ｉ（ここにおいて、基Ａ₁ および
Ａ₂ の一方のみが水素を除いて先に定義した意味を有
し、一方他方は水素である）の化合物が調製される場
合、反応は式VII 又はVII ′の化合物のモル量と行なわ
れ、これは好ましくはＡ₁ およびＡ₂ の代りに水素を有
する式IVの化合物のモル量の０．２〜２倍、例えば１〜
１．６倍に相当する。もしも式IV（式中、Ａ₁ およびＡ
₂ は水素である）の化合物中の２個の水素原子の各々
が、Ａ₁ およびＡ₂ の定義中で言及した水素以外の基に
より置換される場合、好ましくは、過剰の、例えば２〜
１０倍、特に約２〜３倍過剰の式VII 又はVII ′の化合
物が用いられる。

【００９６】式Ｖ，VI，VI′，VII およびVII ′の化合
物は公知であり、そして商業的に入手できるか又は自体
公知の方法に従って調製できる。式VII の化合物におい
て、低級アルキル（又は低級アルケニル又は低級アルキ
ニル）Ｗ₃ は好ましくは未置換であるか、又は保護され
たアミノ、特に保護されたアミノ−低級アルキルにおけ
る如く、例えばフタルイミド−低級アルキル、例えばフ
タルイミドプロピル；例えば低級アルコキシカルボニ
ル、例えば第三ブトキシカルボニルにより保護されたモ
ノ−低級アルキルアミノそして未置換であるか又は特に
対応して保護されそして置換されたモノ−低級アルキル
アミノ−低級アルキルにおける如くモノ−低級アルキル
基内で前記の如く置換され（そしてもし必要な場合、置
換基で保護され）；２個のＮ−低級アルキル基内で前記
の如く未置換又は置換ジ−低級アルキルアミノ（および
必要により置換基で保護され）、特に対応する未置換又
は置換ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルにおける
如く；特にＮ−保護シクロアルキルアミノ−低級アルキ
ルにおける如くＮ−保護シクロアルキルアミノ；特にＮ
−保護フェニル−低級アルキルアミノ−低級アルキルに
おける如くＮ−保護フェニル−低級アルキルアミノ；特
にＮ−保護フェニルアミノ−低級アルキルにおける如く
Ｎ−保護フェニルアミノ；アシルアミノ−低級アルキル
における如くアシルアミノ；特にヒドロキシ基が保護さ
れた形にあるヒドロキシ−低級アルキルにおける如く保
護されたヒドロキシ；対応する置換保護又は未置換低級
アルコキシ−低級アルキルにおける如く、末端低級アル
キル基が前記の如く未置換であるか又は置換された（そ
して必要な場合保護された置換基を有する）低級アルコ
キシ；特にフェニル−低級アルコキシ−低級アルキルに
おける如く、フェニル−低級アルコキシ；特にアシル−
低級アルコキシ−低級アルキルにおける如くアシルオキ
シ；特にメルカプト基が保護された形であるメルカプト
−低級アルキルにおける如く保護されたメルカプト；末
端低級アルキル基が未置換であるか又は前記の如く置換
され（必要により保護された置換基を有し）た低級アル
キルチオ；特に対応する置換保護又は未置換低級アルキ
ルチオ−低級アルキルにおける如く；フェニル−低級ア
ルキルチオ−低級アルキルにおける如くフェニル−低級
アルキルチオ；アシルチオ−低級アルキルにおける如く
アシルチオ；保護されたカルボキシ−低級アルキルにお
ける如く保護されたカルボキシ；エステル化カルボキシ
−低級アルキルにおける如くエステル化カルボキシ；シ
アノ−低級アルキルにおける如くシアノ；オキソ−低級
アルキル（必要により例えば低級アルカノール、特にエ
タン−１，２−ジオールを用いてアセタール形成により
保護され、保護基は酸、例えば酢酸又は硫酸の存在下で
加水分解により所望の工程で除去できる）における如く
オキソ；特にチオキソメチルを除きチオキソ−低級アル
キル（必要により例えば低級アルキルメルカプタン例え
ばエタン−１，２−ジチオールを用いてチオアセタール
形成により保護される、保護基は酸、例えば酢酸又は硫
酸の存在下で加水分解により適当な点で除去される）に
おける如くチオキソ、又は必要により保護される複素環
式−低級アルキルにおける如く複素環式により置換され
る。

【００９７】式VII の化合物の代りに、ハロゲン原子が
基Ｗ₃ （これはこの場合Ａ₁ およびＡ₂ に対して前に定
義した如く未置換であるか又は置換低級アルキルであ
る）中に言及された離核性基Ｌの一つに加えて存在する
対応する化合物を用いるならば、対応する未置換又は置
換低級アルケニル化合物が、反応に対して用いられる塩
基、例えばナトリウムアミド（これは例えば過剰に用い
られる）の存在下、前記の反応条件の下、ハロゲン化水
素の除去により得られる。同様の方法で、未置換又は置
換低級アルキル基を有する化合物は、式VII （ここにお
いて前記の離核性基Ｌの一つに加えて更に２個のハロゲ
ン原子が存在する）の化合物の対応する類似体から得る
ことができる。

【００９８】式IVの得ることのできる化合物において、
Ａ₁ および／又はＡ₂ 内に置換基として存在するカルボ
キシ基は、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、又はその極性誘導体の存
在下、極性有機溶剤、例えばエタノール中、又はＮ，
Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−ジカル
ボニルイミダゾール（Ｈ．Ａ．スタブ、Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１９６２））の存在
下、不活性有機溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩
化メチレン又はクロロホルム中、又はエーテル、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン
中、アンモニア、低級アルキルアミン又はジ−低級アル
キルアミン、ヒドロキシルアミン又はフェニルアミンと
の反応により対応するカルボン酸アゾリドを経由してカ
ルバモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ−フ
ェニルカルバモイル基（又Ｎ−アリール−およびＮ−ア
リール−低級アルキル−カルバモイル基）に変換でき
る。その方法で、式IVの対応する化合物が得られ、ここ
において、Ａ₁ および／又はＡ₂ はカルバモイル、Ｎ−
モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル又はＮ−フェニルカルバモイ
ルを含む。Ａ₁ およびＡ₂ 内の対応するチオカルボニ
ル、Ｎ−モノ−低級アルキルチオカルバモイル又はＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルが、例えば無機酸ハ
ロゲン化物、例えば三塩化リン、五塩化リン又は塩化チ
オニルを用い、又は有機酸ハロゲン化物、例えば二塩化
オキサリルを用いそして例えば五塩化リン、硫化水素お
よびアンモニア、低級アルキルアミン又はＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルアミンを用いて引き続き反応させカルボキ
シからハロゲン化カルボニルに変換させることにより得
られる。式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は例えばヒ
ドロキシ−低級アルキル基である）の化合物において、
ヒドロキシ基は求核置換により遊離ヒドラジノ基又は低
級アルキル、アリールによりおよび／又はアリール−低
級アルキルによりＮ−置換されたヒドラジノ基に、又は
グラニジノ基又は低級アルキル、アリールおよび／又は
アリール−低級アルキルによりＮ−置換されたグアニジ
ノ基に変換できる。例えば、ヒドロキシ化合物は適当な
塩基、例えば第三窒素塩基、例えばトリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリンの不存在下、又は好ましくは存
在下、芳香族スルホン又はその活性化誘導体、例えば対
応する芳香族ハロゲン化スルホン酸、例えばトルエンス
ルホン酸ハロゲン化物、例えばトルエンスルホン酸クロ
リドとの反応により対応する芳香族スルホン酸のエステ
ルに変換できる。次いでエステルは、求核置換の条件
下、好ましくは有機溶剤、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール又はトリフルオロエタノール、ケ
トン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリ
ル、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド、ビサルカンスルフィン、例
えばジメチルスルホキシド、アリールアルコール、例え
ばフェノール、又は水、又はこれらの溶剤の混合物中、
適当な場合（例えばアリール結合窒素の反応に対し）不
活性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン中、強塩基、例えばナトリウムアミ
ド又は水素化ナトリウムを添加してヒドラジン、グアニ
ジン又は対応するそれらの置換誘導体はそれらの塩（こ
れらの場合、保護基が存在することができる）と反応し
得る。必要なら、存在する保護基は除去される。式IVの
化合物が得られるが、ここにおいてＡ₁ および／又はＡ
₂ はヒドラジノ、一方は双方の窒素原子上で低級アルキ
ル、アリールによりおよび／又はアリール低級アルキル
により置換されたヒドラジノ、グアニジノおよび１，２
又は全ての３個の窒素原子上で低級アルキル、アーリル
によりおよび／又はアリール−低級アルキルにより置換
されたグアニジノから選ばれる置換基を含む。式IV（式
中、ヒドラジノおよび末端Ｎ−原子上で低級アルキル、
アリールによりおよび／又はアリール−低級アルキルに
より置換されたヒドラジノから選ばれる置換基が存在す
る）のこれらの化合物は、又式IVの対応するオキソ化合
物から出発して、窒素塩基とオキソ化合物の反応に対し
て後に記載の如く、ヒドラジンおよび２個の窒素原子の
一方で低級アルキル、アリールによりおよび／又はアリ
ール−低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されたヒ
ドラジンから選ばれる窒素原子とその反応により、次い
で引続き、好ましくは選択的水素化触媒による接触水素
化により、特に固体担体、例えばカーボン上に担持させ
たパラジウムの存在下、極性有機又は有機−水性溶剤又
は溶剤混合物中、特にエーテル、例えば環式エーテル、
例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、又はアル
コール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又
はエタノール、又はそれらの混合物、例えばメタノール
／テトラヒドロフラン混合物中、−２０〜６０℃、例え
ば０〜４０℃の温度で、例えば室温で得られた対応する
イミノ化合物を還元することにより得ることができる。

【００９９】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は、例
えばシアノ−低級アルキル基である）の化合物におい
て、シアノ基は、例えばグラフ−リッター（Ｇｒａｆ−
Ｒｉｔｔｅｒ）反応による部分加水分解により又はイミ
ノ−低級アルキルエステル塩を経由して式IVの化合物内
のカルバモイル又はＮ−低級アルキルカルバモイル基に
変換される。シアノ中間体の加水分解の条件は、反応が
アミド段階で中断されるように選ぶことができる。その
目的に対し酸による加水分解が適当であり、次の化合物
が適当である：例えば８０％硫酸（加熱しながら）、ポ
リリン酸（１１０−１１５℃で）、臭化水素酸／氷酢酸
（室温、ギ酸又は溶剤なしで）、エーテル性溶液中に塩
化水素ガス引き続き水又は水性塩酸を添加、又は臭化ホ
ウ素。グラフ−リッター反応により対応するニトリルか
ら式IVのＮ−モノ−アルキル化アミドを調製することも
可能である。その目的に対し、ニトリルを強酸、特に８
５〜９０％硫酸、又はポリリン酸、ギ酸、三フッ化ホウ
素又は他のルイス酸（但し、塩化アルミニウムでない）
の存在下、酸性媒質中カルベニウムイオンを形成し得る
化合物と、例えばオレフィン又はアルコールと反応させ
る。式IVのイミノ−低級アルキルエステルは、例えばニ
トリル前駆体にアルコールの酸−触媒化添加により得ら
れる。添加は、塩基、例えばアルコラート、例えばナト
リウムメトキシドにより択一的に触媒化される。もしも
アルコールの代りに対応するメルカプタンを、例えば窒
素塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホ
リンの存在下で用いる場合、対応するイミノ−低級アル
キルチオエステルが得られる。約８０℃以上の温度でイ
ミノエステル塩を熱分解するピナ−開裂に従い、カルバ
モイル誘導体がイミノ−低級アルキルエステルから得ら
れ、そして対応するチオカルバモイル誘導体がイミノ−
低級アルキルチオエステルから得られる。チオカルバモ
イル化合物は、例えば第三アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下、部分加水分解に類似して、シアノ基を硫
化水素と反応させることにより直接得ることもできる。

【０１００】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は例え
ばアミジノ−低級アルキル又は窒素原子上で低級アルキ
ル、アリールおよびアリール−低級アルキルから選ばれ
る２個までの基により置換されたアミジノ−低級アルキ
ルである）の化合物は、対応するイミノ−低級アルキル
エステル又はイミノ−低級アルキルチオエステル前駆体
（酸付加塩の形で、例えば−（Ｃ＝ＮＨ）−ＯＣ₂ Ｈ₅
・ＨＣｌ又は−（Ｃ＝ＮＨ）−ＳＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＩ、それ
ぞれ対応するシアノ化合物から前記の如くして調製され
る）を、アンモニア又は対応する低級アルキル−、アリ
ール又はアリール−低級アルキル−アミンと反応させる
ことにより得られる。シアノ前駆体は、例えばアルカリ
金属アミドとの反応により、又は対応するアンモニウム
塩との反応により、遊離、モノ−又はジ−置換アミジン
に変換できる。式IV（式中、Ａ₁および／又はＡ₂ は２
個の窒素原子の各々上でアリール、アリール−低級アル
キルにより又は低級アルキルにより置換されたアミジノ
を含む）の化合物は、化合物（これは低級アルキルカル
バモイルに対し前記の方法に類似した方法で得られる）
（ここにおいて、低級アルキル、アリールにより、又は
アリール−低級アルキルカルバモイルによりＮ−置換カ
ルバモイルは式IV中Ａ₁ および／又はＡ₂ 中の置換基と
してカルバモイルの代りに存在する）から、例えば対応
するイミド酸クロリド（例えば−（Ｃ＝ＮＨ−低級アル
キル）−Ｃｌ）（これは、アンモニア又は第一もしくは
第二アミンとの反応後、式IVの置換アミジンを生じる
（Ｃｈｅｍ Ａｂｓｔｒ．８１，９１１８６ａ（１９７
４）参照））を形成するためＰＯＣｌ₃ 又はＰＣｌ₅ と
反応させることにより調製できる。

【０１０１】式IVの得られる化合物において、Ａ₁ およ
び／又はＡ₂ 中に置換基として存在するアミノ基は、式
IV（ここにおいて例えばＡ₁ および／又はＡ₂ はアミノ
−低級アルキル又はＮ−モノ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルであるか、又は基Ａ₁ およびＡ₂ の一つ又は
各々の代りにアリール−低級アルキルアミノ−低級アル
キルが存在し（これは、例えばＡ₁ 又はＡ₂ の代りに水
素を有する式IVの化合物を、Ａ₁ および／又はＡ₂ の代
りに水素を有する式IVの化合物の反応に対する条件と類
似の条件下、再たび類似の反応条件およびアリールアミ
ン又はアリール−低級アルキルアミンによる第二の離核
性基の置換を用い、離核性基Ｌに加えて更に離核性基、
例えばハロゲンを有する式IVの化合物と反応させ、ヒド
ロキシ基を例えば芳香族スルホン酸塩化物、例えばトル
エンスルホン酸クロリドで処理し次いで該離核性基をア
リールアミン又はアリール−低級アルキルアミンと、Ａ
₁および／又はＡ₂ の代りに水素を有する式IVの化合物
と式VII の化合物との反応条件に類似した条件下で反応
させることにより得られる））の化合物を低級アルキ
ル、アリール又はアリール−低級アルキルイソシアネー
ト又はＮ−保護イソシアネート（例えばベンジルイソシ
アネート）と、好ましくはエーテル、例えば環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中、−２０〜６０℃の好
ましい温度で、特にほぼ室温で反応させ、反応に関与し
ない官能基は必要により保護しそして存在する保護基は
適当な反応工程で除去することによりウレイド又は２個
の窒素原子の一方は各々上で低級アルキル、アリールお
よびアリール−低級アルキルから選ばれた１個の基によ
り置換されたウレイドに変換される。

【０１０２】同様の方法で、式IVの化合物中のＡ₁ およ
び／又はＡ₂ 中に置換基として存在するアミノ基は、イ
ソシアネートの代りに対応するチオイソシアネートを用
いることによりチオウレイド又は２個の窒素原子の一方
又は各々上で低級アルキル、アリールおよびアリール−
低級アルキルから選ばれた１個の基により置換されたチ
オウレイドに変換される。

【０１０３】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は例え
ば末端窒素原子上で低級アルキル、アリールおよびアリ
ール−低級アルキルから選ばれた２個の基により置換さ
れたウレイド−低級アルキルである）の化合物は、例え
ば式IVの対応するアミノ−低級アルキルをホスゲン又は
その類似体、例えばＮ，Ｎ′−カルボニル−ジアゾリ
ド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（Ｈ．
Ａ．スタブ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４０７−４
２３（１９６２）参照）と反応させ、次いで得られたク
ロロカルボニル−又はアゾリドカルボニル−アミノ化合
物を、低級アルキル、アリールおよびアリール低級アル
キルから選ばれる２個の基により置換されたアンモニア
と反応させるか、又は式IVの対応するアミノ−低級アル
キル化合物を、対応した置換ウレイド化合物を得るた
め、低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルキ
ルから選ばれる２個の基により置換されたアンモニアと
ホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−カルボニル
ジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ルとの反応生成物と反応させることにより得られる。反
応は、好ましくは不活性溶剤、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中、又は酸アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド中、２０℃ないし置換
温度、特に０ないし３０℃の温度で行なわれる。

【０１０４】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は例え
ば末端窒素原子上で低級アルキル、アリールおよびアリ
ール−低級アルキルから選ばれる２個の基により置換さ
れたチオウレイド−低級アルキル基を有する）の化合物
は、同様の方法で、例えば式IVの対応するアミノ−低級
アルキル化合物をチオホスゲン又はその類似体、例えば
Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′
−チオカルボニルジイミダゾール（Ｈ．スタッブ、Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１９６２）
参照）と反応させ、次いで得られたクロロチオカルボニ
ル−又はアゾリドチオカルボニル−アミノ化合物を低級
アルキル、アリールおよびアリール−低級アルキルから
選ばれた２個の置換基により置換されたアンモニアと反
応させるか、又は逆に低級アルキル、アリールおよびア
リール−低級アルキルから選ばれる２個の基により置換
されたアンモニアの反応生成物と有する式IVの対応する
アミノ−低級アルキル化合物をチオホスゲン又はその類
似体、例えばＮ，Ｎ′−チオカルボニル−ジアゾリド、
例えばＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールと反応
させることにより調製できる。第一アルコールの場合に
は、選択的酸化剤の使用はその目的のため必要である、
例えば水性溶剤中の鉄酸カリウム（Ｋ₂ ＦｅＯ₄ ）およ
び有機溶剤中のパイロース鉱、不活性有機溶剤、例えば
塩化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム
中の第三ブチルクロメート、ピリジニウム ジクロメー
ト又は特にピリジニウムクロロメートが必要である。反
応は、−２０℃ないし還流温度、例えば約０ないし４０
℃の温度で好ましく起こる。第二アルコールの場合、酸
化はより少ない選択的酸化剤、例えば塩素酸、ジクロメ
ート／硫酸、ジクロメート／氷酢酸、硝酸、パイロース
鉱、二酸化セレン又はジメチルスルホキシドを用い、塩
化オキサリルの存在下、水中、水性又は有機溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、又はカル
ボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中、好まし
くは−５０℃ないし還流温度、の温度で、特に−１０〜
５０℃の温度で行うこともできる。式IVの化合物が得ら
れ、ここにおいて基Ａ₁ および／Ａ₂ はオキソを有す
る。

【０１０５】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は、例
えば置換低級アルキル基内の置換基として、イミノ、低
級アルキルイミノ、アシルイミノ、ヒドロキシイミノ、
低級アルコキシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−又は
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノおよび／又はＮ−
アシルヒドラゾノを有する）の化合物は、式IVの対応す
るオキソ化合物から、オキソ化合物の単離後、又は好ま
しくは、例えばヒドロキシ化合物のオキソ化合物への酸
化（これは、好ましくは直前に記載した如く行なわれ
る）が行なわれる溶剤を除去するために蒸発により部分
的濃縮後粗製生成物としてその直接の更なる使用により
得ることができる。

【０１０６】従って、オキソ化合物は、アンモニア、低
級アルキルアミン、ヒドロキシアミン、低級アルコキシ
アミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルヒドラジンおよびＮ−アシルヒドラジンから選
ばれる窒素塩基との反応により対応するイミノ誘導体に
変換できる。反応条件は、窒素塩基とカルボニル化合物
との反応に対し通常の条件に相当し、例えば、酸の塩、
例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素、塩化水
素、臭化水素又はヨウ化水素、特に塩化水素、硫酸又は
硫酸水素塩、例えば硫酸アルカリ金属水素塩、例えば硫
酸ナトリウム水素塩、リン酸、リン酸水素塩又はリン酸
二水素塩、例えばリン酸アルカリ金属水素塩又はリン酸
二水素塩、例えばリン酸ナトリウム水素塩、リン酸二ナ
トリウム水素塩、リン酸カリウム水素塩、又はリン酸二
カリウム水素塩の形で、又は有機酸、特にカルボン酸、
例えば未置換低級アルカンカルボン酸又は好ましくはハ
ロゲン、例えばフッ素又はヨウ素により低級アルキル基
内で置換された低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、
クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリフルオロ−又はトリ
クロロ−酢酸、又はスルホン酸、例えば低級アルキルス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、又はエタンジスルホン酸又はアリールスルホン酸、
例えばベンゼン−又はナフタレン−スルホン酸又はナフ
タレン−１，５−ジスルホンとの塩の形で窒素塩基は用
いられる；酸と言及した窒素塩基の一つの塩は、水（界
面活性剤の存在又は不存在下）、水性溶剤混合物、例え
ば水と１種以上のアルコール、例えばメタノール；エタ
ノール、又はイソプロパノール、ジ−低級アルキルスル
ホキシド、例えばジメチルスルホキシド、又はジ−低級
アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホ
ルムアミドの混合物中、有機溶剤、例えばアルコール、
例えばメタノール又はエタノール、ジ−低級アルキルス
ルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、ジ−低級ア
ルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホル
ムアミド中、又は適当に不活性なニトリル、例えばアセ
トニトリル中、又はそのような有機溶剤の混合物中、又
はメルトで溶剤なしで、好ましくはアルコール溶液、例
えばメタノール、エタノール特にイソプロパノール中；
好ましくは溶剤の存在下−２０℃ないし反応混合物の還
流温度で、又はメルトの場合、２２０℃まで、特に溶剤
の存在下０〜５０℃の温度で、更に特に室温で、易揮発
性の弱酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸
又は特に炭酸又は炭酸水素塩（これらは強酸、例えば硫
酸又は特に言及されたハロゲン化水素酸の一種により遊
離されることができる）の対応する塩から弱酸を遊離に
することにより同一系内で調製される。

【０１０７】式IVのオキソ化合物は、例えば五硫化リン
又は、好ましくは五硫化リン代用品、例えばレバソンの
試験（＝２，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−
２，４−ジチオ−１，３，２，４−ジチアホスフェタ
ン）との反応により対応するチオキソ化合物に変換さ
れ、反応は不活性有機溶剤中、例えばハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン中、３０℃ないし還流温度
で、特に還流下で行なわれる。

【０１０８】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は置換
された低級アルキル基内に置換基としてアシルイミノ置
換基を含む）の化合物は、対応するイミノ出発化合物か
ら、例えば縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下アシル基を含む遊
離酸とその反応により、又は適当な場合適当な塩基、例
えば第三アミン（すでに定義した如く）の存在下、好ま
しくは湿気を排除しながら、その活性化酸誘導体、例え
ばカルボン酸ハロゲン化物とその反応により得ることが
できる。

【０１０９】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は例え
ば置換低級アルキル中に低級アルキルチオイミノ置換基
を有する）の化合物は、好ましくはイミノ化合物の塩を
用い、又はアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
又はカリウムの存在下、好ましくは有機溶剤、例えば炭
化水素、例えばヘプタン、エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又はカル
ボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中、０℃な
いし還流温度の好しい温度で、特に０〜３０℃で、式IV
の対応する出発物質を、低級アルキルスルフェニルハロ
ゲン化物（これは、例えばスルフェン酸からハロゲン化
水素との反応により又は対応する有機イオウ化合物のク
ロロリシス、ブロモリシス又はヨードリシスにより調製
され、調製に対し同一反応系内で行うことも可能であ
る）と反応させることにより好ましく調製される。

【０１１０】式IVの化合物の化合物の調製に関する節に
おいてにおいてたとえ明白に言及されていなくとも、式
IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は、置換低級アルキル
に加え又はそれに代えて、置換アルケニルおよび置換ア
ルキニルから選ばれる）の化合物は、置換低級アルキル
基を有する式IVの化合物に対して記載された調製法と類
似の調製法により、適当でかつ好都合な場合、調製され
る。

【０１１１】式IV（式中、Ａ₁ および／又はＡ₂ は、例
えば複素環式−低級アルキルである）の化合物は、式IV
（式中、置換基Ａ₁ およびＡ₂ の少なくとも１個は水素
である）の対応する化合物から、又はＡ₁ およびＡ₂ の
各々の代りに水素を有する対応する類似体から、好まし
くは式VIII 複素環式−低級アルキル−Ｌ″ （VIII） 式中、複素環式−低級アルキルは先に定義した意味であ
りそしてＬ″は式VIIの化合物中のＬに対して先に定義
した如き離核性基である）の化合物と反応させることに
より、離核性基Ｌ″の求核置換を伴いながら得ることが
できる。反応条件は、好ましくは強塩基の存在下VII の
化合物を用いたアルキル化反応に対して言及されたこれ
らの条件に対応する。

【０１１２】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ は共に未置換
又は置換低級アルキレンである）の化合物を得るため、
例えばＡ₁ およびＡ₂ の代わりに水素を有する式IVの化
合物を式IX Ｌ₁ −Ｂ−Ｌ₂ （IX） のビスアルキル化剤と反応させる；式中、Ｂは各々の場
合その炭素原子の１個により結合された２価の基として
の未置換又は置換アルキレンであり（この基は未置換で
あるか、又は例えば置換基好ましくはＡ₁ およびＡ₂ が
一緒になって形成される置換低級アルキルの定義におい
て言及されるこれらの置換基の一種により置換される）
そしてＬ₁ およびＬ ₂ は各々互いに独立に式VII の化合
物の定義においてＬに対する前記の如き離核性基であ
る、反応に関与しない出発物質中のこれらの官能基は、
必要により適当な反応工程で除去される保護基により保
護される。好ましい保護、それらの導入およびそれらの
除去は先に述べた。

【０１１３】Ｌ₁ は好ましくは離核性基、特に脂肪族又
は芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニ
ルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオ
キシ）、ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又は
シアノであり、一方Ｌ₂ はもしも低級アルキレン基が２
個以上の炭素原子を含むなら、２個のビシナル炭素原子
に結合されるオキサ（−Ｏ−）又はチア（−Ｓ−）（ア
ルキル化中に反応するオキシラン又はチアランを形成す
る、該アルキル化は特に強塩基、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミド又は特に水素化ナト
リウムの存在下、５０℃ないし反応混合物の沸点の温度
で、例えば８０〜１００℃で、酸アミド、例えばジメチ
ルホルムアミド中で行なわれそしてその後の加水分解
中、１−ヒドロキシ−又は１−メルカプト−低級アルキ
レン基を生成する）であるか、又は２個のビシナル炭素
原子に結合されるアザ（−ＮＨ−）（アルキル化中に反
応するアジランを形成する、該アルキル化は特に強塩
基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム
アミド又は特に水素化ナトリウムの存在下、５０℃ない
し反応混合物の沸点の温度で、例えば５０〜８０℃で、
酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中で行なわれ、
そして引き続き加水分解中、１−アミノ−低級アルキレ
ン基を生成する）である。

【０１１４】反応は、好ましくはＡ₁ およびＡ₂ の各々
の代わりに水素原子を有する式IVの化合物と式VII の化
合物との反応に対して好ましいものとして記載された反
応条件下で行なわれる。Ｌ₁ およびＬ₂ は一緒にＢの末
端炭素原子に結合したオキソ（式IXの化合物はアルデヒ
ドである）となるか、又はそれらは各々低級アルコキシ
（式IXの化合物はアセタールである）となることができ
る。好ましくは、式IIの化合物中のＢはエステル化カル
ボキシメチレン、例えば低級アルコキシカルボニルメチ
レンおよび低級アルカノイルメチレンから選ばれるその
場合においてである。反応は、例えば、酸、例えばハロ
ゲン化水素酸、例えば塩化水素酸の存在下、又は好まし
くはルイス酸特にＳｎＣｌ₂ （例えば水和物として）
中、適当な溶剤又は溶剤混合物、例えばエーテル、例え
ばジ−低級アルコキシ−低級アルカン、特に１，２−ジ
メトキシエタン中、０〜５０℃の好ましい温度で、例え
ば室温で、必要により水を添加して生起する。

【０１１５】式IXの化合物は、Ａ₁ およびＡ₂ の代りに
水素原子を有する式IVの化合物に関し当モル量又は過剰
量で、特に１〜３倍のモル量、例えば１〜１．５倍のモ
ル量、例えば約１．２倍のモル量で好ましく用いられ
る。反応に対して用いられる強塩基は、Ａ₁ およびＡ₂
の各々の代りに水素原子を含有する式IVの化合物に関し
て好ましくは過剰量で、特に２〜１０倍のモル量；例え
ば２〜３倍のモル量で用いられる。

【０１１６】式IXの化合物において、Ｂは好ましくは未
置換低級アルキレンであるか又は次の置換基の１個以
上、特に１個により置換された低級アルキレンである：
低級アルキル、保護されたアミノ又はアミノ−低級アル
キル、例えばフタルイミド又はフタルイミド−低級アル
キル、例えばフタルイミドプロピル、又は例えば、低級
アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル
により保護されたモノ−低級アルキル又はモノ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルコキシおよび前記の如くモノ−
低級アルキル基内で未置換又は置換されている（そして
その場合、必要により置換基で保護される）、未置換又
は双方のＮ−低級アルキル基において先に定義される如
く置換されたジ−低級アルキルアミノ又はジ−低級アル
キルアミノ−低級アルキル（そしてその場合、必要によ
り置換基で保護される）、Ｎ−置換シクロアルキルアミ
ノ又はシクロアルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−保護
フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アル
キルアミノ−低級アルキル、Ｎ−保護フェニルアミノ又
はフェニルアミノ−低級アルキル、アシルアミノ又はア
シルアミノ−低級アルキル、ヒドロキシ（可能なら中間
体におけるＡ₁ およびＡ₂ により形成された置換低級ア
ルキレンの定義に加えて）又はヒドロキシ−低級アルキ
ル（ここにおいてヒドロキシ基は保護された形態にあ
る）、低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキ
ル（ここにおいて末端低級アルキル基は未置換であるか
又は前記の如く置換される）（そしてその場合、必要に
より、保護された置換基により）、フェニル−低級アル
コキシ又はフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、
アシルオキシ又はアシルオキシ−低級アルキル、メルカ
プト又はメルカプト−低級アルキル（ここにおいてメル
カプト基は保護された形態にある）低級アルキルチオ又
は低級アルキルチオ−低級アルキル（ここにおいて、末
端低級アルキル基は前記の如く未置換であるか又は置換
されている）（そして、その場合、必要により保護され
た置換基）、フェニル−低級アルキルチオ又はフェニル
−低級アルキルチオ−低級アルキル、アシルチオ又はア
シルチオ−低級アルキル、保護されたカルボキシ又はカ
ルボキシ−低級アルキル、エステル化カルボキシ又はカ
ルボキシ−低級アルキル、シアノ又はシアノ−低級アル
キル、オキソ又はオキソ−低級アルキル（必要により、
例えば低級アルカノール、特にエタン−１，２−ジオー
ルを用いアセタール形成により保護される、保護基は所
望の工程で酸、例えば酢酸又は硫酸の存在下で加水分解
することにより除去されることが可能である）、又はチ
オキソ又はチオキソ−低級アルキル（必要により、例え
ば低級アルキルメルカプタン、例えばエタン−１，２−
ジチオールを用いてチオアセタール形成により保護され
る、保護基適当な時点で酸、例えば酢酸又は硫酸の存在
下で加水分解することにより除去できる）。

【０１１７】式IVの得られる化合物において、カルボキ
シ又はカルボキシ−低級アルキル基（これはＡ₁ および
Ａ₂ により一緒に形成された置換低級アルキレン内に存
する）中のカルボキシは、縮合剤、例えばカルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はその極
性誘導体の存在下、極性有機溶剤、例えばエタノール又
はＮ，Ｎ′−カルボニル ジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′
−ジカルボニルイミダゾール（Ｈ．Ａ．スタッブ、Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１９６２）
参照）、不活性有機溶剤、例えば塩素化炭化水素、例え
ば塩化メチレン又はクロロホルム中、又はエーテル、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ
キサン中、アンモニア、低級アルキルアミン又はジ−低
級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン又はフェニルア
ミン（又はＮ−アリール−又はＮ−アリール−低級アル
キル−アミン）との反応により、対応するカルボン酸ア
ゾリドを経由して、カルバモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−
カルバモイル又はＮ−フェニルカルバモイルに（更にＮ
−アリール−およびＮ−アリール−低級アルキル−カル
バモイル基に）変換され得る。

【０１１８】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ により一緒に
なって形成される置換低級アルキレンはヒドロキシによ
りおよび／又はヒドロキシ−低級アルキルにより置換さ
れる）の化合物において、ヒドロキシ基は求核置換によ
りヒドラジノ基、低級アルキル、アリールによりおよび
／又はアリール低級アルキルによりＮ−置換されたヒド
ラジノ基、グアニジノ基又は低級アルキル、アリールに
よりおよび／又はアーリール−低級アルキルによりＮ−
置換されたグアニジノ基に変換される。例えば、ヒドロ
キシは適当な塩基、例えば第三級窒素塩基、例えばトリ
エチルアミン又はＮ−モルホリンの不存在下、又は好ま
しくはそれらの存在下、芳香族スルホン酸又はそれらの
活性化誘導体、例えば対応する芳香族スルホン酸ハロゲ
ン化物、例えばトルエンスルホン酸ハロゲン化物例えば
トルエンスルホン酸クロリドと反応させることにより、
対応する芳香族スルホン酸によりエステル化されたヒド
ロキシに変換され、次いでエステルは求核置換の条件
下、好ましくは有機溶剤、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール又はトリフルオロエタノール、ケ
トン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリ
ル、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル例えばジエ
チルエーテル、エチレングリコール ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド、ビスアルカンスルフィン、
例えばジメチルスルホキシド、アリールアルコール、例
えばフェノール、又は水、又はこれらの溶剤の混合物の
存在下、必要により（例えばアリール結合窒素の反応に
対し）不活性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又
は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン中で、強塩基、例えばナトリ
ウムアミド又は水素化ナトリウムを添加して、ヒドラジ
ン、グアニジンそれらの対応する置換誘導体又はその塩
（これらにおいて保護基が存在することもできる）と反
応し得る。適当かつ好都合である場合、存在する保護基
は除去される。式IVの化合物が得られ、式中Ａ ₁ および
Ａ₂ は、ヒドラジノ、一方又は双方の窒素原子上で低級
アルキル、アリールにより又はアリール低級アルキルに
より置換されたヒドラジノ、グアニジノおよび１，２又
は全ての３個の窒素原子上で低級アルキル、アリールに
より又はアリール−低級アルキルにより置換されたグア
ニジノから選ばれた置換基で置換された低級アルキレン
を形成する。

【０１１９】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ は一緒になっ
てシアノおよび／又はシアノ−低級アルキルにより置換
された低級アルキレンを形成する）の化合物において、
シアノ基は例えばグラフ−リッター反応に従い部分加水
分解により、又はイミノ−低級アルキルエステル塩を経
由して式IVの化合物中のカルバモイル基又はＮ−低級ア
ルキルカルバモイル基に変換される。シアノ中間体の加
水分解に対する条件は、反応がアミド段階で中断される
ように選ばれる。その目的に対し、酸による加水分解が
特に適当であり、例えば８０％硫酸（加熱しながら）、
ポリリン酸（１１０−１５０℃で）、臭化水素／氷酢酸
（室温、ギ酸又は溶剤なし）、エーテル性溶液中のＨＣ
ｌガス引き続き水又は水性塩酸の添加、又はハロゲン化
ボロンが適当である。グラフ−リッター反応により対応
するニトリルから式IVのＮ−モルアルキル化アミドを得
ることが可能である。その目的に対し、ニトリルを、強
酸、特に８５〜９０％硫酸、又はポリリン酸、ギ酸、三
フッ化ボロン又は他のルイス酸（但し、塩化アルミニウ
ムでない）の存在下、酸性媒質中でカルベニウムイオン
を形成し得る化合物と、例えばオレフィン又はアルコー
ルと反応させる。式IVのイミノ−低級アルキルエステル
は、例えばアルコールをシアノ化合物（塩の形で）に酸
性触媒化添加により得られる。添加は別に、塩基、例え
ばアルコラート、例えばナトリウムメトキシドにより触
媒化される。もしも、アルコールの代りに、対応するメ
ルカプタンを、窒素塩基、例えばトリエチルアミン又は
Ｎ−メチルモルホリンの存在下で用いるなら、対応する
イミノ−低級アルキルチオエーテルが得られる。約８０
℃以上の温度でイミノエステル塩の熱分解によるピナ−
開裂に従い、カルバモイル誘導体がイミノ−低級アルキ
ルエステルから得られ、そして対応するチオカルバモイ
ル誘導体がイミノ−低級アルキルチオエステルから得ら
れる。チオカルバモイル化合物は又、例えば三級窒素塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下、部分加水分解に
類似してアミノ基と硫化水素を反応させることにより直
接得られる。

【０１２０】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になっ
て形成された置換低級アルキレンは、アミジノ、アミジ
ノ−低級アルキル、窒素原子上で低級アルキル、アリー
ルおよびアリール−低級アルキルから選ばれる２個まで
の基により置換されたアミジノによりおよび／又は窒素
原子上で低級アルキル、アリールおよびアリール−低級
アルキルから選ばれた２個までの基により置換されたア
ミジノ−低級アルキルにより置換される）の化合物は、
イミノ−低級アルキルエステル又はイミノ−低級アルキ
ルチオールエステル（酸付加塩の形で、例えばそれぞれ
−（Ｃ＝ＮＨ）−ＯＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＣｌ又は−（Ｃ＝Ｎ
Ｈ）−ＳＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＩ）（これは、対応するシアノ又
はシアノ−低級アルキル出発物質から前記の如く調製さ
れた）を、アンモニア又は対応する第一又は第二低級ア
ルキル−、アリール−および／又はアリール−低級アル
キル−アミンと反応させることにより得られる。対応す
るシアノ前駆体は、例えばアルカリ金属アミドとの反応
により、又は第一又は第二アンモニウム塩、例えば第一
又は第二アンモニウムハロゲン化物との反応により、対
応する遊離、モノ−又はジ−置換アミジンに変換され
る。式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ は一緒になって置換低
級アルキレンであり、これは置換基として２個の窒素原
子の各々上でアリール、アリール−低級アルキルにより
又は低級アルキルにより置換されたアミジノ又はアミジ
ノ−低級アルキルを有する）の化合物は又、対応する化
合物（これは低級アルキルカルバモイルに対して前記の
如く得られる）（ここにおいて、低級アルキル、アリー
ルにより又はアリール−低級アルキルによりＮ−置換さ
れたカルバモイルは式IV中に存する）から、例えば対応
するイミド酸クロリド（例えば−（Ｃ＝ＮＨ−低級アル
キル）−Ｃｌ）（これは、アンモニア又は対応するアミ
ンとの反応後、式IVの置換アミジンを生成する（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．８１，９１１８６ａ（１９７４）参
照））を形成するためＰＯＣｌ₃ 又はＰＣｌ₅ との反応
により得られる。

【０１２１】式IVの得られる化合物において、アミノお
よび／又はアミノ低級アルキル基中に存在するアミノ基
（これは置換基としてＡ₁ およびＡ₂ により一緒に形成
された置換低級アルキレン中に存在する）は、アミノ基
が存在する式IVの対応するアミノ化合物、Ｎ−モノ−低
級アルキルアミノ基が存在するそのような化合物、又は
アミノの代わりにアリールアミノ又はアリール−低級ア
ルキルアミノが存在するそのような化合物（これは、例
えば式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ により一緒になって形
成される置換低級アルキレンはヒドロキシを有し、これ
はエステル化により、例えば芳香族スルホン酸ハロゲン
化物、例えばトルエンスルホン酸クロリドとの反応によ
り、Ａ₁ およびＡ₂ の代りに水素を有する式IVの化合物
の反応に類似して求核性基、例えば芳香族スルホニルオ
キシに変換される）の化合物を、アリールアミン又はア
リール低級アルキルアミンを有する離核性芳香族スルホ
ニルオキシの求核置換しながら式VII の化合物と反応さ
せることによって得られる）を、低級アルキル、アリー
ル又はアリール−低級アルキルイソシアネートはＮ−保
護イソシアネート（例えばベンゼンイソシアネート）
と、好ましくはエーテル、例えば環式エーテル、例えば
テトラヒドロフラン中、−２０〜６０℃の好ましい温度
で、特に約室温で反応させ、反応に関与しない官能基は
必要に保護しそして所望により存在する保護基は除去す
ることにより、ウレイド、ウレイド−低級アルキル又は
２個の窒素原子の一方又は各々上で低級アルキル、アリ
ールおよびアリール−低級アルキルから選ばれた１個の
基により置換されたウレイド又はウレイド−置換アルキ
ルに変換される。

【０１２２】同様の方法で式IVの化合物中のアミノ基
（これは、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になって形成した置換
低級アルキレン中に置換基として存在する）は、イソシ
アナートの代りに対応するチオイソシアネートを用いて
チオウレイドに又は二個の窒素原子の一方又は各々上で
低級アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選
ばれた１個の基により、置換されたチオウレイドに変換
される。

【０１２３】Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になって形成される
置換低級アルキレン中に置換基としてウレイドおよび／
又は末端窒素原子上で低級アルキル、アリールおよびア
リール−低級アルキルから選ばれる２個までの基により
置換されたウレイド−低級アルキルを有する式IVの化合
物は、例えば式IVの対応するアミノ化合物を、ホスゲン
又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾリ
ド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（Ｈ．
Ａ．スタッブ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４０７−
４２３（１９６２）参照）と反応させ、次いで得られた
クロロカルボニル−又はアゾリドカルボニル−アミノ化
合物を低級アルキル、アリールおよびアリール−低級ア
ルキルから選ばれた２個までの基により置換されたアン
モニアと反応させることにより、又は対応する置換ウレ
イド化合物を得るため、逆に式IVの対応するアミノ化合
物を、低級アルキル、アリールおよびアリール−低級ア
ルキルから選ばれた２個までの基により置換されたアン
モニアとホルゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応生成物と反応させることによって得
られる。

【０１２４】反応は、好ましくは不活性溶剤、特に塩素
化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
又はジオキサン、又は酸アミド、例えばジメチルホルム
アミド中で、−２０℃ないし還流温度の温度で、特に０
ないし３０℃で行なわれる。もし、式IVのアミノ化合物
の代りに、モノ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ
および／又はアリール−低級アルキルアミノが存在する
類似体を用いる場合、式IV（式中、低級アルキル、アリ
ール、およびアリール−低級アルキルから選ばれる３個
までの置換基がウレイド基の２個の窒素原子上に存在す
る）の対応する化合物を得ることが可能である。

【０１２５】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ によって形成
される置換低級アルキレンは置換基としてヒドロキシお
よび／又はヒドロキシ−低級アルキルを有する）の化合
物は、対応するオキソ化合物に酸化され得る。第一アル
コールの場合に、その目的に対し選択的酸化剤の使用が
必要であり、例えば水性溶媒中の鉄酸カリウム（Ｋ₂Ｆ
ｅＯ₄ ）および有機溶剤中のパイロース鉱、不活性溶
剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロロメタン又
はクロロホルム中の第三ブチルクロメート、ピリジニウ
ムジクロメート又は特にピリジウムクロメートである。
反応は、好ましくは−２０℃ないし還流温度の温度で、
例えば約０〜４０℃で生起する。第二アルコールの場
合、酸化はより少ない選択的酸化剤、例えば塩素酸、ジ
クロメート／硫酸、ジクロメート／氷酢酸、硝酸、パイ
ロース鉱および二酸化セレンを用いて行うこともでき
る。式IVの化合物が得られ、ここにおいてＡ₁ およびＡ
₂ が一緒になって形成した置換低級アルキレンはオキソ
によって置換された。

【０１２６】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になっ
て形成された置換低級アルキレンは、イミノ、低級アル
キルイミノ、アシルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級ア
ルコキシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ−アシルヒドラジノお
よびイミノ、低級アルキルイミノ、アシルイミノ、ヒド
ロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ
−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノによ
り置換された低級アルキルおよび／又はＮ−アシルヒド
ラゾノにより低級された低級アルキルを有する）の化合
物は、式IVの対応するオキソ化合物から、オキソ化合物
の単離後又は好ましくは例えば溶剤を除去するため蒸発
により部分濃縮後、粗製生成物としてその直接の更なる
使用により得ることができ、ここにおいて、オキソ化合
物のヒドロキシ化合物の酸化は例えば直前に記載した如
く行なわれるように行なわれる。

【０１２７】従って、オキソ化合物は、アンモニア、低
級アルキルアミン、ヒドロキシアミン、低級アルコキシ
アミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルヒドラジンおよびＮ−アシルヒドラジンから選
ばれる窒素塩基との反応により対応するイミノ誘導体に
変換される。反応条件は、窒素塩基とカルボニル化合物
との反応に対する通常の条件に相当し、窒素塩基は、例
えば酸の塩の形で、例えばハロゲン化水素酸、例えばフ
ッ化水素、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、特に塩
化水素、硫酸、硫酸水素塩、例えば硫酸アルカリ金属水
素塩、例えば硫酸ナトリウム水素塩、リン酸、リン酸水
素塩又はリン酸二水素塩、例えばリン酸アルカリ金属水
素塩又はリン酸二水素塩、例えばリン酸ナトリウム水素
塩、リン酸二ナトリウム水素塩、リン酸カリウム水素塩
又はリン酸二カリウム水素塩で、又は有機酸との塩の形
で、特にカルボン酸、例えば、未置換又は好ましくはハ
ロゲン、例えばフッ素又はヨウ素により低級アルキル基
中で置換された低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、
クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸又はト
リクロロ酢酸で、又はスルホン酸との塩の形で、例えば
低級アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸又はエタンジスルホン酸又はアリールス
ルホン酸、例えばベンゼン−又はナフタレン−スルホン
酸又はナフタレン−１，５−ジスルホン酸で用いられ；
又は言及された窒素塩基の一つの塩は特に易揮発性弱
酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸又は特
に炭酸又は炭酸水素塩（これは強酸、例えば硫酸又は特
に言及したハロゲン化水素酸の一種により遊離にされ
る）の対応する塩から弱酸を遊離にすることにより、水
中、水性溶剤混合物、例えば水を１種以上のアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノー
ルの混合物、ジ−低級アルキルスルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド、又はジ−低級アルキル−低級アル
カノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド中、有機
溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、又はエタ
ノール、ジ−低級アルキルスルホキシド、例えばジメチ
ルスルホキシド、ジ−低級アルキル−低級アルカノイル
アミド、例えばジメチルホルムアミド中、又は適当な不
活性ニトリル、例えばアセトニトリル、このような有機
溶剤の混合物中又はメルトで溶剤なしで、好ましくはア
ルコール性溶液、例えばメタノール、エタノール又は特
にイソプロパノール中で；好ましくは溶剤の存在下−２
０℃ないし反応混合物の還流温度の温度で、又はメルト
の場合２２０℃まで、特に溶剤が存在する場合０〜５０
℃の温度で、更に特に室温で同一反応系内で酸を調製で
きる。

【０１２８】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になっ
て形成される置換低級アルキレンは置換基としてアシル
イミノおよび／又はアシルイミノ−低級アルキルを有す
る）の化合物は、対応するイミノ化合物から、例えば縮
合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、又はその活性化酸誘導体、例えばカル
ボン酸ハロゲン化物の存在下、適当な場合、適当な塩
基、例えばすでに述べた第三アミンの存在下、好ましく
は湿気を排除して、アシル基を有する対応する遊離酸と
の反応により得られる。

【０１２９】式IV（式中、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になっ
て形成される低級アルキレンは低級アルキルチオイミノ
置換基を有する）の化合物は、好ましくはイミノ化合物
を用い、又はアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム又はカリウムの存在下、好ましくは有機溶剤、例えば
炭化水素、例えばヘプタン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又はカ
ルボン酸アミド中、０℃ないし還流温度の温度で、特に
０〜３０℃で、式IVの対応するアミノ出発化合物を低級
アルキルスルフェニルハロゲン化物（これは、例えばス
ルフェン酸からハロゲン化水素との反応により、又は対
応する有機イオウ化合物のクロロリシス、ブロモリシス
又はヨードリシスにより調製でき、同一反応系内で調製
することもできる）と反応することにより好ましく得ら
れる。

【０１３０】式IIの化合物は例えば酸性又はアルカリ性
媒質中で好ましくは加水分解により式IVの得ることので
きる化合物から得れる。好ましくは、式IVの化合物の加
水分解は例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム又はカリウムの溶液と共に、ヒドロキシ塩基の
水性アルコール性溶液中、水およびエタノール又はメタ
ノールの混合物中、０℃ないし対象の反応混合物の還流
温度の温度で、特に約４０℃ないし還流温度で行なわれ
る。反応は、特に好ましくは酸素を排除しながら、保護
ガス、例えばアルゴン又は窒素下で行なわれる。

【０１３１】式IIａおよび式IIｂの化合物は、式IIの化
合物から調製できる。式IIａの化合物の調製は、例えば
前記の如く行なわれる。式IIｂの分子内無水物は、例え
ば式IIの遊離ジカルボン酸から式Ｘ Ｒ₃ −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₃ ′ （Ｘ） （式中、Ｒ₃ およびＲ₃ ′は各々互いに独立に水素又は
低級アルキルであるが各々水素ではない）の酸無水物、
特に無水酢酸との反応により調製できる。

【０１３２】式III の出発物質は、公知であり、商業的
に入手できるか又は自体公知の方法に従って得られる。
式III （式中、基Ｒ_A およびＲ_B の一方又は双方は未置
換であるか又は低級アルキルにより置換される）の化合
物は、例えば式ＸＩ Ｒ_A ′−Ｑ （ＸＩ） （式中、Ｒ_A ′はＲ_A に対して式Ｉ中で定義された如く
未置換であるか又は置換アルキルであり、そしてＱは脱
離基である）の化合物を式ＸII Ｈ₂ Ｎ−ＮＨ−Ｒ_B （ＸII） （式中、Ｒ_B は式Ｉの化合物に対して定義された意味と
同じである）の化合物と反応させるが、又は式ＸＩ′ Ｒ_B ′−Ｑ （ＸＩ′） （式中、Ｒ_B ′は式ＸＩの化合物中のＲ_A ′と同じ意味
を有しそしてＱは式ＸＩの化合物中の同じ意味を有す
る）の化合物と式ＸII′ Ｒ_A −ＮＨ−ＮＨ₂ （ＸII′） （式中、Ｒ_A は式Ｉの化合物に対して定義された意味と
同じである）の化合物と反応させることにより得られ
る。

【０１３３】反応は、一次又は二次求核置換の条件下で
行なわれる。例えば、式ＸＩ又はＸＩ′（式中、Ｑは電
子核の高い分極率を有する脱離基）、例えば臭素又はヨ
ウ素である）の化合物は、極性の非プロトン性溶媒、例
えばアセトン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチ
ルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で反応され
る。反応は、水中で行うこともでき、この水には必要に
より、有機溶剤、例えばエタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド ア
はアセトンが可溶化剤として添加された。置換反応は、
適当な場合低温又は高温で、例えば−４０℃ないし約１
００℃の範囲内の温度で、好ましくは−１０℃ないし約
５０℃でかつ適当な場合、不活性ガス、例えば窒素又は
アルゴン雰囲気下で行なわれる。

【０１３４】アシルＲ_A および／又はＲ_B は例えば式Ｒ
_A ″−ＯＨ又はＲ_B ″−ＯＨ（式中、Ｒ_A ″および
Ｒ_B ″は各々アシルＲ_A およびＲ_B に対して与えれた意
味を有する）の酸又はその反応性誘導体、例えば無水
物、４−ニトロフェニルエステル又は酸ハロゲン化物、
例えば塩化物又は臭化物を遊離ヒドラジン又は式ＸII又
はＸII′の化合物の一種と、式IIの化合物又はその反応
性誘導体と式III の化合物との反応に対して記載した条
件に類似のアシル化条件下で反応させることにより導入
され、しかしもしもＲ_A ″および／又はＲ_B ″がカルボ
ン酸の半エステルの基である場合、反応性誘導体のみが
例えば対応するアルコールおよびホスゲンから好ましく
得られ；カルバモイル又はＮ−モノ−置換カルバミン酸
のアシル基又はチオカルバモイル又はＮ−モノ置換チオ
カルバモイル基の導入に対し、一方、Ｎ−置換イソシア
ネート又はＮ−保護イソシアネート（例えばベンジルイ
ソシアネート、これからカルバモイルはベンジル保護基
の除去により得られる）又は対応するチオイソシアネー
トとの反応は、特に適当であり、この反応は好ましくは
エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン中、−２０〜６０℃の好ましい温度で、特に約室温
で行なわれ、そしてＮ−ジ置換カルバモイル又はチオカ
ルバモイルの導入に対し、例えばヒドラジン又は式II又
はＸII′の対応するよう化合物とホスゲン又はその類似
体、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例えば
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（Ｈ．Ａ．スタッ
ブ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１
９６２）参照）、又は対応するチオ類似体、例えばチオ
ホスゲン等との反応、および得られたクロロ（チオ）カ
ルボニル−又はアゾリド（チオ）カルボニル−アミノ化
合物と２個の基により置換された対応するアンモニアと
のその後の反応は適当であり、又は逆にヒドラジン化合
物と、２個の置換基により置換されたアンモニアと（チ
オ）ホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−（チ
オ）カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾールとの反応生成物との反応は適当であ
り；反応は好ましくは不活性溶剤、特に塩素化炭化水
素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン、又は酸アミド、例えばジメチルホルムアミド
中、−２０℃ないし還流温度の温度で、特に０〜２０℃
で行なわれる。

【０１３５】式ＸII又はＸII′（式中、Ｒ_A およびＲ_B
は水素を除き式Ｉの化合物に対して定義された意味であ
る）の化合物は、同様の方法で補足的基Ｒ_B ′又は
Ｒ_A ′を導入するためアルキル化され、又は補足的基Ｒ
_B ″又はＲ_A ″を導入するためアシル化される。遊離ヒ
ドラジン（又塩の形態も）はＲ_A およびＲ_B の同時導入
しながら反応される。

【０１３６】式ＸＩおよびＸＩ′の化合物は公知であ
り、商業的に入手可能であるか又は自体公知方法で調製
できる。置換低級アルキルＲ_A ′および／又はＲ_B ′に
おける置換基は、例えば置換低級アルキルＡ₁ および／
又はＡ₂ を有する式IVの化合物の調製において低級アル
キル基の置換又は変形に対して記載した方法と類似の方
法により導入されおよび／又は変形される。又保護ヒド
ロキシ基をＱの代りに出発物質中に存在させることもで
き、この基は必要に先ず（保護基の除去後）例えば塩化
トルエンスルホニル等を用いて脱離基に変換される。

【０１３７】全ての残りの出発物質は公知であり、商業
的に入手可能であるか、又は自体公知の方法で調製でき
る。言及した全ての出発物質（すなわち出発物質又は中
間体）は、記載した反応に関与しない官能基で必要によ
り保護され、存在する保護基は適当な時点で除去され
る。保護基を有する式Ｉの得られた化合物は、保護基の
除去により式Ｉの遊離化合物に変換されるか又は以下に
言及される追加のプロセス工程に委ねられる。その反応
が避けられるべき出発物質中の官能基、特にカルボキ
シ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびスルホ基に
対する保護基には、ペルプチド化合物の合成で通常用い
られ、そして又セファロスポリンおよびペニシリン並び
核酸誘導体および糖の合成において通常用いられる特に
それらの保護基（通常の保護基）が含まれる。これらの
保護基はすでに前駆体中に存在することができそして対
象の官能基を、好ましくない二次反応、例えばアシル
化、エーテル化、エステル化、酸化、可溶媒分解等に対
して保護することが意図される。一定の場合、保護基は
付加的に反応を選択的に、例えば立体選択的に進行させ
得る。以下の内容は保護基の特徴である：すなわち、そ
れらは例えば可溶媒分解、還元、光分解および酵素的
に、例えば生理学的条件下、容易に、すなわち生起する
好ましくない二次反応なしで除去できる。

【０１３８】そのような保護基による保護、保護基自身
およびそれらの除去のための反応は、例えば、標準の作
業において、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．マクミー、「有機化学
における保護基」プレナム出版社、ロンドンおよびニュ
ーヨーク、１９７３，Ｔｈ．ｗ．グリーン「有機合成に
おける保護基」ウイレー、ニューヨーク、１９８１、
「ペプチド」３巻（Ｅ．グロスおよびＪ．マイエンホッ
フュル編）アカデミック出版社、ロンドンおよびニュー
ヨーク，１９８１、「有機化学の方法」、ハウベン−ベ
リー、４版、１５／Ｉ巻、ゲオルク チーメ フェルラ
ーク、シュットガルト、１９７４，Ｈ．−Ｄ．セクベお
よびＨ．ヤシャイト、「アミノ酸、ペプチド、タンパク
質」、フェルラーク ケーミー、ワインハイム、デルフ
ィールトバッハおよびバーゼル１９８２およびヤンセン
レーマン、「炭水化学の化学：単糖類および誘導体」
ゲオルク シーメ フェルラーク、シュットガルト、１
９７４中に記載されている。

【０１３９】カルボキシ基は、例えば温和な条件下、選
択的に開裂され得るエステル基の形で保護される。エス
テル化された形で保護されたカルボキシ基は低級アルキ
ル基により特にエステル化され、該アルキル基は好まし
くは低級アルキル基の１−位中で枝分れしているか又は
低級アルキル基の１位又は２位において適当な置換基に
より置換される。

【０１４０】低級アルキル基によりエステル化された保
護カルボキシ基は、例えばメトキシカルボニル又はエト
キシカルボニルである。低級アルキル基の１位で枝分れ
した低級アルキル基によりエステル化された保護カルボ
キシ基は、例えば第三−低級アルコキシカルボニル、例
えば第三ブトキシカルボニルである。

【０１４１】適当な置換基により低級アルキル基の１位
又は２位で置換された低級アルキル基によりエステル化
された保護カルボキシ基は、例えば１個又は２個のアリ
ール基を有するアリールメトキシカルボニル、ここにお
いてアリールは未置換であるか又は例えば低級アルキ
ル、例えば第三−低級アルキル、例えば第三ブチル、低
級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、例えば塩素によりおよび／又はニトロによりモノ
−、ジ−又はトリ−置換される、例えばベンジルオキシ
カルボニル、言及された置換基により置換されたベンジ
ルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル又は４−メトキシベンジルオキシのカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル又は言及された置換
基により置換されたジフェニルメトキシカルボニルおよ
び低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシ、
低級アルキル基は適当な置換基により１位又は２位で置
換される、例えば１−低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１−
メトキシエトキシカルボニル又は１−エトキシエトキシ
カルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキシカ
ルボニル、例えば１−メトキシチオメトキシカルボニル
又は１−エトキシチオエトキシカルボニル、アロイルメ
トキシカルボニル（ここにおいてアロイル基は未置換で
あるか又は例えばハロゲン、例えば臭素により置換され
たベンゾイルである）、例えばフェナシロキシカルボニ
ル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエ
トキシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニル並
びに２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボ
ニル（ここにおいて置換基は各々互いに独立に脂肪族、
芳香族肪族、環脂環式又は芳香族炭化水素基（これは未
置換であるか又は例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、アリール、ハロゲンによりおよび／又はニトロによ
り置換される）、例えば低級アルキル、フェニル−低級
アルキル、シクロアルキル又はフェニル（これらの各々
は未置換であるか又は前記の如く置換される）であ
る）、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アル
コキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリ
ルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−
シリル）−エトキシカルボニル、又は２−トリアリール
エトキシカルボニル、例えばトリフェニルシリルエトキ
シカルボニルである。

【０１４２】カルボキシ基は又有機シリルオキシカルボ
ニル基の形で保護される。有機シリルオキシカルボニル
基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルオキシカルボ
ニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルであ
る。シリルオキシカルボニル基のシリコン原子は又、２
個の低級アルキル基例えばメチル基、および第Ｉの第二
分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換される。こ
のような保護基を有する化合物は、例えば対応するハロ
シラン、例えばジメチルクロロシランをシリル化剤とし
て用いて調製できる。

【０１４３】カルボキシ基は又、カルボキシ基から適当
な距離で、例えばカルボキシ基に対しγ位で分子内に存
するヒドロキシにより分子内エステルの形で、すなわち
ラクトン、好ましくはγ−ラクトンの形で保護される。
保護カルボキシ基は、好ましくは第三低級アルコキシカ
ルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はジフェニ
ルメトキシカルボニル、又はラクトン、特にγ−ラクト
ンの形で保護されるカルボキシ基である。

【０１４４】保護カルボキシは、通常の方法、例えば前
記の保護基に関した標準の作業で言及される方法に従っ
て遊離にされる。例えば、保護カルボキシ、例えば第三
−低級アルコキシカルボニル、２位でトリ置換されたシ
リル基により又は１位で低級アルコキシにより又は低級
アルキルチオにより置換された低級アルコキシカルボニ
ル、又は未置換もしくは置換ジフェニルメトキシカルボ
ニルは、適当な酸、例えばギ酸、塩化水素又は三フッ化
酢酸で処理することにより、適当な場合求核化合物、例
えばフェノール又はアニソールを添加して遊離カルボキ
シに変換できる。未置換又は置換ベンジルオキシカルボ
ニルは、例えば水素化分解により、すなわち金属水素化
触媒、例えばパラジウム触媒の存在下水素で処理するこ
とにより遊離にできる。加えて、適当に置換されたペン
ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルは、還元により、例えば亜ニチオン酸アル
カリ金属、例えば亜ニチオン酸ナトリウムで処理するこ
とにより、又は還元性金属、例えば亜鉛を用い、又は還
元性金属塩、例えばクロム（II）塩、例えば塩化クロム
（II）を用い、通常金属と共に発生期水素を生成し得る
水素発生剤、例えば酸、特に適当なカルボン酸、例えば
未置換又は置換、例えばヒドロキシ置換、低級アルカン
カルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェ
ニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマン
デル酸又は酒石酸の存在下、又はアルコール又又はチオ
ールの存在下、好ましくは水素を添加して、遊離カルボ
キシに変換できる。前記の如く還元性金属又は金属塩で
処理することにより、２−ハロ−低級アルコキシカルボ
ニル（適当な場合２−ブロモ−低級アルコキシカルボニ
ル基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル
基に変換後）又はアロイルメトキシカルボニルは遊離カ
ルボキシに変換できる。アロイルメトキシカルボニルは
又求核、好ましくは塩形成試剤、例えばナトリウム チ
オフェノラート又はヨウ化ナトリウムで処理することに
より開裂できる。２−（トリ−置換シリル）−低級アル
コキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリ
ル−低級アルコキシカルボニルは、フルオリドアニオン
を生じるフッ化水素酸の塩、例えばアルカリ金属フルオ
リド、例えばフッ化ナトリウム又はカリウムで処理する
ことにより、適当な場合大環状ポリエーテル（クラウン
エーテル）の存在下、又は有機四級塩基のフッ化物、例
えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフッ化物又はト
リ−低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム
フッ化物、例えばテトラエチルアンモニウムフッ化物又
はテトラブチルアンモニウムフッ化物を用い、非プロト
ン性、極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド又はＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で遊離カルボキシに
変換できる。有機シリルオキシカルボニルの形で保護さ
れるカルボキシ、例えばトリ−低級アルキルシリルオキ
シカルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニ
ルは、加溶媒分解により、例えば水、アルコール又は
酸、又は更にフッ化物で処理することにより常法で遊離
にできる。エステル化カルボキシは、酵素的に例えばエ
ステラーゼ又は適当なペプチダーゼ、例えばエステル化
アルギニン又はリシン、例えばリシンチエチルエステル
により、トリプシンを用い遊離にできる。分子内エステ
ルの形で保護されたカルボキシ、例えばγ−ラクトンは
水酸基−含有塩基、例えばアルカリ土類金属水酸化物又
は特にアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ
又はＬｉＯＨ、特にＬｉＯＨの存在下で加水分解により
遊離にでき、対応する保護ヒドロキシ基は同時に遊離に
される。

【０１４５】保護アミノ基は、アミノ保護により、例え
ばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メ
ルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エニル
アミノ又はシリルアミノ基の形で又はアジド基の形で保
護される。アシルアミノ基中、アシルは例えば１８個ま
での炭素原子を有する例えば有機カルボン酸のアシル
基、特に未置換又は置換された、例えばハロ−又はアリ
ール置換された低級アルカンカンボン酸のアシル基又は
未置換又は置換された、例えばハロ−、低級アルコキシ
−又はニトロ−置換された安息香酸のアシル基、又は好
ましくはカルボン酸半エステルのアシル基である。この
ようなアシル基は好ましくは低級アルカノイル、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル又はピバロイル、ハ
ロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロ−アセチル、例
えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，
２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−
アセチル、未置換又は置換された、例えばハロ−、低級
アルコキシ−又はニトロ−置換、ベンゾイル、例えばベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾ
イル又は４−ニトロベンゾイル、低級アルコキシカルボ
ニル、好ましくは低級アルキル基の１位内で枝分れした
又は１−位又は２位で適当に置換された低級アルコキシ
カルボニル、例えば第三−低級アルコキシカルボニル、
例えば第三ブトキシカルボニル、未置換又は例えば、低
級アルキル、特に第三−低級アルキル、例えば第三−ブ
チル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、例えば塩素により、および／又はニトロによ
りモノ−又はポリ−置換されたフェニルである１，２又
は３個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニ
ル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はジ（４−
メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメト
キシカルボニル（ここにおいてアロイル基は好ましくは
ベンゾイルであり、これは未置換であるか又は例えばハ
ロゲン、例えば臭素により置換される）、例えばフェナ
シロキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシのカル
ボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨード−
エトキシカルボニル、２−（トリ−置換シリル）−低級
アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキル
シリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメ
チルシリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチ
ルメチル−シリル）−エトキシカルボニル、又はトリア
リールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−
トリ−フェニルエトキシカルボニルである。

【０１４６】アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、
ジ−又は特にトリ−アリールメチルアミノ基において、
アリール基は特に未置換又は置換フェニル基である。そ
のような基は、例えばベンジル−、ジジェニルメチル−
又は特にトリチル−アミノである。エーテル化メルカプ
トアミノ基において、メルカプト基は特に置換されたア
リールチオ又はアリール−低級アルキルチオの形であ
り、ここでアリールは例えば未置換又は例えば低級アル
キル、例えばメチル又は第三ブチル、低級アルコキシ、
例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素により、および
／又はニトロにより置換されたフェニルであり、例えば
４−ニトロフェニルチオである。

【０１４７】アミノ−保護基として使用できる２−アシ
ル−低級−１−アルク−１−エニル基において、アシル
は例えば低級アルカンカルボン酸の、未置換又は例えば
低級アルキル、例えばメチル又は第三ブチル、低級アル
コキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素によ
り、および／又はニトロにより置換された安息香酸の、
又は特にカルボン酸半エステル、例えばカルボン酸低級
アルキル半エステルの対応する基である。

【０１４８】対応する保護基は、特に１−低級アルカノ
イル−低級アルク−１−エン−２−イル、例えば１−低
級アルカノイルプロピ−１−エン−２−イル、例えば１
−アセチルプロプ−１−エン−２−イル、又は低級アル
コキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イル、
例えば低級アルコキシカルボニルプロプ−１−エン−２
−イル、例えば１−エトキシカルボニルプロプ−１−エ
ン−２−イルである。

【０１４９】シリルアミノ基は、例えばトリ−低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノ又
は第三ブチル−ジメチルシリルアミノである。シリアア
ミノ基のシリコン原子は又２個の低級アルキル基、例え
ばメチル基によりおよび式Ｉの第二分子のアミノ基又は
カルボキシ基に置換される。このような保護基を有する
化合物は、例えば対応するクロロシラン、例えばジメチ
ルクロロシランをシリル化剤として用いて調製できる。

【０１５０】アミノ基は又プロトン化した形に変換する
ことにより保護される；適当な対応するアニオンは特無
機酸、例えば硫酸、リン酸のアニオン又はハロゲン化水
素酸のアニオン、例えば塩素又は臭素アニオン、又は有
機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のアニオ
ンである。好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシカ
ルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、フル
オレニル−低級アルコキシカルボニル、２−低級アルカ
ノイル−低級アルク−１−エン−２−イルおよび低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イ
ル、特に第三ブトキシカルボニルおよびベンゾイルオキ
シカルボニルである。

【０１５１】又好ましい基は、二価のアミノ保護基、例
えばモノ−又はジ−置換メチリデン基、例えば１−低級
アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）−低級アル
キリデン（例えばエチリデン又は１−ｎ−ブチリデ
ン）、例えば＝Ｃ（ＣＨ₃ ）（ＯＣ₂ Ｈ₅ ）、および例
えば＝Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ 又は＝ＣＨ−フェニル、および特
にビアシル基、例えばフタリル基であり、これは保護さ
れる窒素原子と共に１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン（フタリミド基）を形成する。

【０１５２】保護されるアミノ基は、自体公知の方法
で、保護基の性質に従い、種々の方法で、好ましくは加
溶媒分解又は還元により遊離にされる。低級アルコキシ
カルボニルアミノ、例えばブトキシカルボニルアミノ
は、酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩
化水素又は臭化水素、特に臭化水素、又は硫酸又はリン
酸、好ましくは塩化水素の存在下、極性溶剤、例えば水
又はカルボン酸、例えば酢酸、又はエーテル、好ましく
は環式エーテル、例えばジオキサン中で開裂でき、そし
て２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当な
場合、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基
を２−ヨード−低級アルコキシカルボニルイミノ基に変
換後）、およびアロイルメトキシカルボニルアミノ又は
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば
適当なカルボン酸、例えば水性酢酸の存在下、適当な還
元剤、例えば亜鉛で処理することにより開裂できる。ア
ロイルメトキシカルボニルアミノは、求核の、好ましく
は塩形成剤、例えばナトリウムチオフェノラートおよび
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノで処理する
ことにより、また亜ニチオン酸アルカリ金属、例えば亜
ニチオン酸ナトリウムで処理することにより開裂でき
る。未置換又は置換ジフェニルメトキシカルボニルアミ
ノ、第三−低級アルコキシカルボニルアミノ又は２−
（トリ−低級シリル）−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコ
キシカルボニルアミノは、適当な酸、例えばギ酸又はト
リフルオロ酢酸で処理することにより開裂され；未置換
又は置換ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水
素化分解により、すなわち適当な水素化触媒、例えばパ
ラジウム触媒の存在下水素で処理することにより、好ま
しくは極性溶剤、例えばジ−低級アルキル−低級アルカ
ノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、エーテ
ル、例えば環式エーテル、例えばジオキサン又はアルコ
ール、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール
（メタノールが特に好ましい）中で開裂される；未置換
又は置換トリアリールメチルアミン又はオルミルアミン
は、例えば酸、例えば鉱酸、例えば塩酸又は有機酸、例
えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸で処理することに
より、適当な場合、水の存在下で開裂される；そしてシ
リルアミノの形で保護されたアミノ基は、例えば加水分
解又はアルコーリシスにより遊離にされる。

【０１５３】２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセ
チルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下でチオ
尿素で処理することにより、又はチオラート塩、例えば
チオ尿素のアルカリ金属チオラートで処理し次いで得ら
れた置換生成物の加溶媒分解、例えばアルコーリシス又
は加水分解により遊離にされる。２−（トリ−置換シリ
ル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低
級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルにより保
護されたアミノ基は、対応して保護されたカルボキシ基
の遊離化に関して前記の如く、フルオリドアニオンを生
成するフッ化水素酸の塩で処理することにより遊離アミ
ノ基に変換できる。フタリル基の除去は、例えばヒドラ
ジン水和物により又は酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、又
は有機酸、例えば酢酸により、適当な場合有機溶剤、例
えばメタノール又はテトラヒドロフランの存在下で行う
ことができる。

【０１５４】アジド基の形で保護されたアミノは、例え
ば還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化パラジウ
ム、パラジウム又はラネーニッケルの存在下水素を用い
る接触還元により、メルカプト化合物、例えばジチオト
レイトール又はメルカプトエタノールを用いる還元によ
り、又は酸、例えば酢酸の存在下亜鉛で処理することに
より遊離アミノの変換される。接触還元は、好ましくは
不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メ
チレン中、又は水中又は水と有機溶剤例えばアルコール
又はジオキサンの混合物中、約２０℃ないし２５℃で、
又は冷却又は加熱しながら行なわれる。

【０１５５】ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えば
未置換又はハロゲン、例えば塩素により置換されたアル
カノイル、例えばアセチル又は２，２−ジクロロアセチ
ルにより、又は特に保護アミノ基に対して言及されたカ
ルボン酸半エステルのアシル基により保護され得る。好
ましいヒドロキシ−保護基は、例えば２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンゾイルオキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又はトリ
フェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキシ基は又
トリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、
トリイソプロピルシリル又は第三ブチルジメチルシリ
ル、容易に除去できるエーテル化基、例えばアルキル
基、例えば第三−低級アルキル、例えば第三−ブチル、
オキサ−又はチア−脂肪族又は−脂環式、特に２−オキ
サ−又は２−チア−脂肪族又は−脂環式、炭化水素基、
例えば１−低級アルコキシ−低級アルキル又は１−低級
アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、
１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオ
メチル、１−メチルチオエチル又は１−エチルチオエチ
ル、又は５〜７個の環原子を有する２−オキサ−又は２
−チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリ
ル又は２−テトラヒドロピラニル、又は対応するこれら
の類似体により、そして又１−フェニル−低級アルキ
ル、例えばベンジル、ジフェニルメチル又はトリチルに
より保護され、ここおいてフェニル基は例えばハロゲ
ン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシによ
り、および／又はニトロにより置換され得る。

【０１５６】分子内で生じる２個のヒドロキシ基、特に
隣接ヒドロキシ基、又は互いに隣接するヒドロキシ基お
よびアミノ基は、例えば二価の保護基、例えば好ましく
は例えば１個又は２個の低級アルキル基により、又はオ
キソにより置換されたメチレン基、例えば未置換又は置
換アルキソデン、例えば低級アルキレリデン、例えばイ
ソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘ
キシリデン、カルボニル基又はベンジリデンにより保護
される。

【０１５７】カルボキシ基に隣接する位置にあるヒドロ
キシ基は、分子内エステル（ラクトン）、特にγ−ラク
トンの形成により保護できる。トリ−低級アルキルシリ
ルにより又はラクトンの形で、特に第三ブチル−ジメチ
ルシリルにより保護された保護ヒドロキシ基が好まし
い。メルカプト基は、特に未置換又は置換アルキル基に
よるＳ−アルキル化により、シリル化により、チオアセ
タール形成により、Ｓ−アシル化により又は不整ジスル
フィド基の成形により保護できる。好ましいメルカプト
−保護基は、例えば未置換又はフェニル基において、例
えばメトキシにより又はニトロにより置換されたベンジ
ル、例えば４−メトキシベンジル、未置換又はフェニル
基において、例えばメトキシにより置換されたジフェニ
ルメチル、例えば（４−メトキシフェニル）−メチル、
トリフェニルメチル、ピリジルジフェニルメチル、トリ
メチルシリル、ベンジルチオメチル、テトラヒドロピラ
ニル、アシルアミノメチル、例えばアセタミドメチル、
イソブチリルアセタミドメチル又は２−クロロアセタミ
ドメチル、ベンゾイル、ベンゾイルカルボニル又はアル
キル−、特に低級アルキル−アミノカルボニル、例えば
エチルアミノカルボニル、および低級アルキルチオ、例
えばＳ−エチルチオ又はＳ−第三ブチルチオ又はＳ−ス
ルホである。

【０１５８】適当なアシル基により、トリ−低級アルキ
ルシリル基により又は未置換又は置換１−フェニル−低
級アルキルにより保護されたヒドロキシ又はメルカプト
基は、対応して保護されたアミノ基に類似して遊離にさ
れる。２，２−ジクロロアセチルにより保護されたヒド
ロキシ又はメルカプト基は、例えば塩基性加水分解によ
り遊離にされ、そして第三低級アルキルにより又は２−
オキサ−又は２−チア−脂肪族又は２−オキサ−又は２
−チア−脂環式炭化水素により保護されたヒドロキシ又
はメルカプト基は酸分解により、例えば鉱酸又は強カル
ボン酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより
遊離にされる。ピリジルジフェニルメチルにより保護さ
れたメルカプトは、例えばpH２−６で水銀（II）塩を用
い又は電解還元により遊離にでき；アセタミドメチルお
よびイソブチリルアミドメチルにより保護されたメルカ
プトは、例えばpH２−６で水銀（II）との反応により遊
離にでき；２−クロロアセタミドメチルにより保護され
たメルカプトは、例えば１−ピペリジノチオカルボキサ
ミドを用いて遊離にでき；そしてＳ−エチルチオ、Ｓ−
第三ブチルチオおよびＳ−スルホは、例えばチオフェノ
ール、チオグリコール酸、ナトリウムチオフェノラート
又は１，４−ジチオトレイトールを用いたチオリシスに
より遊離にできる。

【０１５９】互いに隣接する２個のヒドロキシ基又はア
ミノ基およびヒドロキシ基（これらは、二価の保護基、
好ましくは例えば低級アルキルによりモノ−又はジ−置
換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン、例えば
イソプロピリデン、シクロアルキソデン、例えばシクロ
ヘキシリデン又はベンジリデンにより共に保護される）
は、酸分解により、特に鉱酸又は強有機酸の存在下で遊
離にできる。トリ−低級アルキルシリル基は同様に、例
えば鉱酸、好ましくはフッ化水素酸又は強カルボン酸を
用い、アシドリシスにより除去される。２−ハロ−低級
アルコキシカルボニルは、前記の還元剤、例えば還元性
金属、例えば亜鉛又は還元性金属塩、例えばクロム（I
I）塩を用い、又はイオウ化合物、例えば亜ニチオン酸
ナトリウム、又は好ましくは硫化ナトリウムおよび二硫
化炭素を用いて除去される。エステル化ヒドロキシ基、
例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシは、
エステラーゼにより遊離にでき、そしてアシル化アミノ
は例えば適当なペプチダーゼにより遊離にできる。

【０１６０】スルホ基は、例えば低級アルキル、例えば
メチル又はエチルにより、フェニルにより、又はスルホ
ンアミド、例えばイミダゾリドの形で保護できる。スル
ホン酸エステル又はスルホンアミドの形で保護されるス
ルホ基は、例えば酸分解により、例えば鉱酸の存在中、
又は好ましくは塩基性加水分解により例えばアルカリ金
属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウムで遊離にされる。

【０１６１】オキソは、必要により例えば低級アルカノ
ール、特にエタン−１，２−ジオールを用いてアセター
ル形成により保護され、保護基は所望の段階で酸、例え
ば酢酸又は硫酸の存在下、加水分解により除去でき、そ
してチオキソ−低級アルキルは必要により例えば低級ア
ルキルメルカプタン、例えばエタン−１，２−ジチオー
ルを用いチオアセタール形成により保護でき、除去され
るべき保護基は、適当な時点で酸、例えば酢酸又は硫酸
の存在下、加水分解により除去できる。

【０１６２】保護される官能基の温度は、好ましくは−
８０〜１００℃、特に−２０〜５０℃、例えば１０〜３
５℃、例えば室温の範囲内で、又は還流温度である。幾
つかの保護された官能基が存在する場合、所望により保
護基は、１個以上とのそのような基が例えば酸分解によ
り、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、又
は水素および水素化触媒、例えば炭素上に担持したパラ
ジウム触媒で処理するこにより除去されるように選択さ
れる。逆に、基はそれらが同時に除去できないが、しか
し所望の順序で除去され対応する中間体が得られるよう
に選ぶこともできる。

【０１６３】方法ｂ）（ヒドラジンを用いた２−ホルミ
ル安息香酸誘導体の環化） 式ＸIII のホルミル安息香酸誘導体は遊離形又は特に反
応性誘導体の形にあり、ここにおいてカルボキシ基又は
ホルミル基、又は双方は誘導化され得る。ホルミル基お
よびカルボキシ基は同時に又は連続して可能なら又異な
るバッチで式ＸIVの化合物と反応することができる。

【０１６４】カルボキシ基は、例えば活性化された酸基
の形で、例えば無水物又は誘導体の形で存在でき、ここ
においてカルボキシ基の代りに基Ｚ₁ −（Ｃ＝Ｏ）−が
存在し、ここでＺ₁ は式IIａの化合物に対し先に定義さ
れた如き反応性活性化ヒドロキシである。式ＸIII の反
応性化合物において、ホルミル基は反応的に誘導化され
た形で、例えばアセタール形で、特にジ−低級アルコキ
シメチル、例えばジメトキシメチル又はジエトキシエチ
ルの形で、ビス（アリール−低級アルコキシ）メチル、
例えばジベンジルオキシメチルとして又は低級アルキレ
ンジオキシメチル、例えばエチレン−１，２−ジオキシ
メチルとして存在し得る。

【０１６５】反応条件は、以下に述べる一般的反応条件
にに相当する。好ましくは式ＸIII の反応性誘導体が用
いられこれは式ＸIII ａ

【０１６６】

【化３６】

【０１６７】（式中、Ｅは水素又は低級アルキルであり
そして残りの基は与えられた意味を有する）を有する。
式ＸIII ａの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒、
例えばエーテル、特にジ−低級アルキルエーテル、例え
ばジエチルエーテル、又は更に特に環式エーテル、例え
ばテトラヒドロフラン又は特にジオキサン中、好ましく
は圧力管内で高圧で、５０〜１５０℃の好ましい温度
で、好ましくは約１２０℃で行なわれる。好ましくは、
式ＸIVのヒドラジン化合物は式ＸIII の化合物に関し過
剰で、例えば１．１〜１０倍のモル過剰で存在する。

【０１６８】式III の出発物質およびその反応性誘導体
においておよび式ＸIVの出発物質において、反応して関
与しない官能基は、必要により保護された形で存在す
る。保護基およびそれらの導入は方法ａ）のもとで記載
した如くである。保護基の除去は、方法ａ）のもとで記
載した方法に従って好ましく行なわれる。式ＸIII の出
発物質は、自体公知の方法に従って得られる。例えば、
それらは、式IVの化合物、（これは先に記載した如く得
られそして基は先に与えられた意味を有する）から、ア
ンモニア又は低級アルキルアミンとの反応および式ＸII
Iａの化合物を得るための得られた化合物のその後の還
元により得ることができる。

【０１６９】その方法により式ＸＶ

【０１７０】

【化３７】

【０１７１】（式中、Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ およ
びＥは与えられた意味を有する）のフタルイミド誘導体
が得られる。これらの化合物の還元は、例えば適当な水
素化錯体、特に水素リチウムアルミニウムを用い、適当
な溶剤、好ましくはエーテル、例えばジ−低級アルキル
エーテル又は環式エーテル、例えばジオキサン又は特に
テトラヒドロフラン中で、０〜５０℃の好ましい温度
で、特に約室温で、水素化錯体又は好ましくは過剰量、
例えば式ＸＶの化合物に関し１．１〜１０倍モル過剰で
用いて行なわれる。その方法で、式ＸIII ａの環式２−
ホルミル−安息香酸誘導体が得られる。

【０１７２】式ＸIII の化合物が好ましくない生成物を
もたらす加水分解−感受性置換基を更に有しないなら
ば、式ＸIII の遊離化合物は、式ＸIII ａの化合物から
適当な条件下、加水分解に対し自体公知の条件下−ＮＨ
−Ｅ基（カルボキシ基の遊離）の除去により、例えば水
性アルカリ液の存在下、例えばアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在
下；又は酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリン
酸、特に弱酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下；更に溶
剤、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミ
ドの存在下又は不存在下で、０℃ないし還流温度の温度
で、例えば２０〜５０℃で得られる。

【０１７３】遊離化合物は、自体公知の方法により更に
反応性誘導体に変換できる。例えば、ホルミル基は低級
アルコール、例えばメタノール又はエタノールを用い、
アリール−低級アルキルアルコール、例えばベンジルア
ルコールを用い、ジオール、例えばエタン−１，２−ジ
オール（エチレングリコール）（好ましくは、酸触媒を
用い、例えばトルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、ハロ
ゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、又はハロ酢酸、例え
ばトリフルオロ−又はトリクロロ−酢酸の存在；適当な
溶剤、例えば芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレン中、又はハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム、トリクロロエタン又はジクロロメタン中、高温
で、例えば還流下）を用いてアセタール形に変換され、
および／又はカルボキシ基は、例えば式IIａの反応性出
発物質に対し方法ａ）のもとに記載した如く活性化され
た形に変換される。

【０１７４】適当な順序および適当な反応条件は当業者
に周知であり；反応に関与しない官能基は、必要により
保護できる。式ＸIVの出発物質は公知であるか、又は式
III の出発化合物に準じて調製できる。付加的プロセス工程： 式Ｉの化合物は自体公知の方法で
式Ｉの他の化合物に変換できる。

【０１７５】該変換を個々に又は個々の変換の適当な組
合を選択して択一的に行うことができ、すなわち式Ｉの
化合物に関し２回又はそれ以上の変換を行うことができ
る。式Ｉの出発物質および対象の反応に関与しない他の
出発物質中の官能基は必要により保護された形にある。
保護基は、適当な時点で除去される。保護基の導入、保
護基自身およびそれらの除去は前記の如くである。

【０１７６】例えば、式Ｉ（式中、カルボニル基はアシ
ル置換基中に存在する）の化合物は、対応するカルボニ
ル基の代りにチオカルボニル基を有する式Ｉの別の化合
物を得るため適当な試剤を反応できる。−Ｃ（＝Ｏ）−
を−Ｃ（＝Ｓ）−に変換するための適当な試剤は、例え
ば五硫化リン又は好ましくは五硫化リン置換体、例えば
ラベソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ）試薬（＝２，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアホスフェタン）であり、反応は
例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、
３０℃ないし還流温度の温度で、特に還流温度で行なわ
れる。

【０１７７】式Ｉ（式中、基Ａ₁ およびＡ₂ の一方は水
素である）の化合物は、適当な試剤を用い式Ｉ（式中、
基Ａ₁ およびＡ₂ のいずれも水素でない）の別の化合物
に変換できる。未置換又は置換低級アルキルを表わすＡ
₁ 又はＡ₂ を導入する適当な方法は、例えば塩基性リチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理し次いで未
置換又は置換ジ−低級アルキルエーテルと又は未置換又
は置換低級アルキルハロゲン化物と反応させる。置換低
級アルキルはこの場合、式Ｉの化合物内の対応する基Ａ
₁ および／又はＡ₂ に対して定義される如くである。

【０１７８】式Ｉ（基Ａｒ₁ およびＡｒ₂ の少なくとも
１個はフェニルである）の化合物は、フェニル基又は基
の代りにシクロヘキシル基を有する式Ｉの化合物に水素
化により変換される。水素化は好ましくは芳香族二重結
合の選択的水素化を許容する触媒、例えば反応されない
アミド基が存在する場合、特に重金属酸化物触媒、例え
ば西村（Ｓ．西村、Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａ
ｐａｎ ３３，５６６（１９６０））によるＲｈ（III
）／Ｐｔ（VI）酸化物触媒の存在下、適当な溶剤、特
に水、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、
エステル、例えば酢酸エチル、又はエーテル、例えばジ
オキサン中、又は好ましくはＰｔＯ₂ の存在下、低級ア
ルカンカルボン酸、例えば酢酸中、０℃ないし還流温度
又は１５０℃までの温度で、好ましくは室温で、１〜５
０バールの水素圧で、例えば約常圧で行なわれる。

【０１７９】式Ｉ（式中、Ａｒ₁ および／又はＡ₂ はハ
ロゲン、好ましくは臭素により置換されたアリール、特
にフェニル又はナフチルである）の化合物は、対応する
誘導体に変換され、ここにおいてアリールＡ₁ および／
又はＡ₂ 内に存する１個又は全てのハロゲン原子は、シ
アノにより、例えば遷移金属のシアニド塩、特にＣｕＣ
Ｎとの反応により、５０〜１５０℃の温度で、好ましく
は６０〜１４０℃の温度で、不活性の極性溶剤、例えば
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボン酸ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド中、触媒、例えば遷
移金属ハロゲン化物、例えば塩化鉄（III ）の添加なし
で又はその後添加して、水性溶液中で置換されていた
（又、ローゼムント等、Ｂｅｒ．５２，１７４９（１９
１６）；フォンブラウン等、Ａｎｎ．４８８，１１１
（１９３１）参照）。

【０１８０】式Ｉの化合物において、未置換又は置換ア
リール、特に置換フェニル又はナフチルである基Ａｒ₁
および／又はＡｒ₂ は、互いに独立に、１個以上のニト
ロ基の導入により、例えばニトロ基を芳香族化合物に導
入する通常の条件下、例えば濃厚又は１００％硝酸を用
い、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃の温度で、
不活性溶剤、例えば有機酸無水物、例えば無水酢酸を用
いてニトロ化される。もしも幾つかの異なる生成物がニ
トロ基の数および位置で得られる場合、それらは常法に
より、例えばカラムクロマトグラフィー法により分離で
きる。

【０１８１】基Ａｒ₁ および／又はＡｒ₂ 中のニトロ置
は例えば通常の条件下水素化により、例えばニトロ基の
選択的還元に適した水素化触媒、例えばラネーニッケル
の存在下水素化により、不活性溶媒、例えば環式又は非
環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、常圧又は
５バールまでの加圧下でアミノ基に還元される。置換基
としてＡｒ₁ および／又はＡｒ₂ 中に、エーテル化ヒド
ロキシ基例えば低級アルコキシ基を有する式Ｉの化合物
は、エーテル分解により、式Ｉの対応するヒドロキシ−
置換化合物に変換できる。エーテル分解は、自体公知の
条件下、例えばハロゲン水素酸、例えば臭化水素又はヨ
ウ化水素の存在下、溶剤、例えばカルボン酸、例えばア
ルカンカルボン酸、例えば酢酸の存在又は不存在下、２
０℃ないし反応混合物の還流温度の温度で、好ましくは
ハロゲン化ボロン、特に三臭化ボロンとの温和な条件−
下、不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メ
チレン又はクロロホルム中、−８０〜０℃、特に−５０
〜−２０℃の温度で行なわれる。

【０１８２】例えばＡ₁ ，Ａ₂ および／又はこれらの二
つの基によって形成される置換低級アルキレン中にヒド
ロキシを含有する式Ｉの化合物は、対応するカルボニル
化合物に酸化し次いでヒドロキシルアミン又はその塩又
は更にアミノ化合物との反応により（直ちに行なわれる
か又はカルボニル化合物の単離後のみに行なわれる）、
対応するイミノ化合物、例えば対応するヒドロキシイミ
ノ化合物に変換される。更に置換基、試剤、および好ま
しい反応条件は、式IVの化合物の調製の記載中に見出さ
れ、この式中、イミノ、低級アルキルイミノ、アシルイ
ミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ヒド
ラジノ、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラ
ジノおよび／又はＮ−アシルヒドラゾノがＡ₁ およびＡ
₂ が一緒になって形成された置換低級アルキレン中に置
換基として存在し、対応する式IVのオキソ化合物から、
式Ｉのオキソ化合物が式IVのオキソ化合物の代りに用い
られる。

【０１８３】Ａ₁ および／又はＡ₂ 中に置換基としてヒ
ドロキシイミノを有するか、又はこれらの２個の基が一
緒になって形成する低級アルキレンを有する式Ｉの化合
物は、水素化により対応するアミノ化合物に変換でき
る。水素化は、例えば選択的水素化触媒を用い、特に固
体担体、例えば炭素上にパラジウムの存在下、特に極性
有機又は有機−水性溶剤又は溶剤混合物中、特にエーテ
ル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又
はジオキサン中、又はアルコール、例えば低級アルカノ
ール、例えばメタノール又はエタノール又はこれらの混
合物中、例えばメタノール／テトラヒドロフラン混合物
中、−２０〜６０℃の温度、好ましくは０〜４０℃で、
例えば約室温で触媒的に好ましく用いられる。

【０１８４】第一ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物、
例えば置換低級アルキル、置換低級アルケニル又は置換
低級アルキニルＡ₁ および／又はＡ₂ がヒドロキシエチ
ルにおける如く第一ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物
において、又はＡ₁ およびＡ ₂ が一緒になって置換基と
してヒドロキシメチル如きヒドロキシ−低級アルキルを
有する置換低級アルキレンを形成する式Ｉの化合物にお
いて、第一ヒドロキシ基は、例えばクロム酸、ジクロメ
ート／硫酸、硝酸、パイロルース酸又は過マンガン酸カ
リウムで、好ましくは中性又はアルカリ性媒質中、例え
ば水性アルコール溶液中過マンガン酸カリウムを用い、
−２０〜５０℃の温度、特に０℃ないし室温で酸化する
ことにより対応するカルボキシ又はカルボキシ−低級ア
ルキル基に酸化される。式Ｉ中、置換低級アルキルＡ₁
および／又はＡ₂ がカルボキシメチルＡ₁ および／又は
Ａ₂ における如くカルボキシルを有するか、又はＡ₁ お
よび／又はＡ₂ が一緒になって置換基としてカルボキシ
又はカルボキシ−低級アルキルを有する置換低級アルキ
レンを形成する化合物において、例えば第一ヒドロキシ
基を有する式Ｉの化合物から最後に言及した方法に従っ
て得られるそのような化合物において、カルボキシ基
は、ジアゾ−低級アルカン、例えばジアゾメタン（メト
キシカルボニルを生成する）との反応により対応する低
級アルコキシカルボニル基に変換される。ジアゾメタン
との反応は、例えば水性−アルコール性溶液中、例えば
水／メタノール中、好ましくはエーテル中、ジアゾメタ
ンのエーテル性溶液の存在下、例えばジエチルエーテル
に溶解したジアゾメタン中、−２０〜３０℃の温度、例
えば０℃ないし室温で行なわれる。低級アルカノールと
の反応は、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下、更に不活性有機
溶剤、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミドが添加された適切な低級アルカノール中、０
℃ないし還流温度で、好ましくは１０〜４０℃で好まし
く行なわれる。

【０１８５】式Ｉ（式中、Ａ₁ およびＡ₂ によって形成
された置換低級アルキレンがヒドロキシおよび／又はヒ
ドロキシ−低級アルキルを置換基として有する）の化合
物は、対応するオキソ化合物に酸化される。第一アルコ
ールの場合、選択的酸化剤の使用がその目的のため必要
であり、例えば水性溶剤中鉄酸カリウム（Ｋ₂ Ｆｅ
Ｏ ₄ ）および有機溶剤中パイロハース鉱、不活性有機溶
剤、例えばクロム化炭化水素、例えばジクロロメタン又
はクロロホルム中ｔ−ブチルクロメート、ピリジニウム
ジクロメート又は特にピラジニウム クロロクロメー
トが必要である。反応は、−２０℃ないし還流温度で、
例えば約０〜４０℃で好ましく行なわれる。第二アルコ
ールの場合、酸化は又選択性のより少ない酸化剤、例え
ばクロム酸、ジクロメート／硫酸、ジクロメート／氷酢
酸、硝酸、パイロルース鉱、二酸化セレン又はジメチル
ホルムアミドを用い、水中又は中性又は有機溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、又はカル
ボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中、好まし
くは−５０°ないし還流温度、特に−１０〜５０℃で行
なわれる。Ａ₁ およびＡ₂ によって形成される置換低級
アルキレンおよび置換メチルがオキソによって置換され
る式Ｉの化合物が得られる。

【０１８６】式Ｉ（式中、Ａ₁ およびＡ₂ が一緒になっ
て形成される置換低級アルキレンが、イミノ、低級アル
キルイミノ、アシルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級ア
ルコキシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ−アシルヒドラゾノお
よびイミノ、低級アルキルイミノ、アシルイミノ、ヒド
ロキシイミノ、低級アルコキシイミノヒドラジノ、Ｎ−
モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノにより
および／又はＮ−アシルヒドラゾノにより置換された低
級アルキルから選ばれた１種又はそれ以上の置換基を有
する）の化合物、および／又は式Ｉ（式中、Ｚはイミ
ノ、低級アルキルイミノ、アシルイミノ、ヒドロキシイ
ミノ、低級アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−
又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノにより又はＮ
−アシル−ヒドラゾノにより置換されたメチルである）
の化合物は、式Ｉの対応するオキソ化合物から、オキソ
化合物の単離後、又は好ましくは、例えば直前に記載し
た如く行なわれる、オキソ化合物へのヒドロキシ化合物
の酸化が行なわれる溶剤を除去するため例えば蒸発によ
り部分的に濃縮後粗製生成物の形でその直接の使用によ
り得られる。

【０１８７】従って、オキソ化合物は、アンモニア、低
級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アルコキ
シアミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルヒドラジンおよびＮ−アシルヒドラジンから
選ばれる窒素塩基との反応により対応するイミノ誘導体
に変換される。反応条件は窒素塩基とカルボニル化合物
の反応に対する通常の条件に相当し、窒素塩基は、例え
ば酸の塩の形で、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ
化水素、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、特に塩化
水素、硫酸又は硫酸水素塩、例えば硫酸アルカリ金属水
素塩、例えば硫酸ナトリウム水素塩、ポリリン酸、リン
酸水素塩、又はリン酸二水素塩、例えばリン酸アルカリ
金属水素塩又はリン酸アルカリ金属二水素塩、例えばリ
ン酸ナトリウム水素塩、リン酸二ナトリウム水素塩、リ
ン酸カリウム水素塩又はリン酸二カリウム水素塩の形
で、又は有機酸と塩の形で、特にカルボン酸、例えば未
置換低級アルカンカルボン又は低級アルキ基内で好まし
くはハロゲン、例えばフッ素又は塩素により置換された
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、クロル酢酸、ジ
クロロ酢酸又はトリフルオロ−又はトリクロロ−酢酸と
の塩の形で、又はスルホン酸、例えば低級アルキルスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸又
はエタンジスルホン酸又はアリールスルホン酸、例えば
ベンゼン−又はナフタレン−スルホン酸又はナフタレン
−１，５−ジスルホン酸と塩の形で用いられる；言及さ
れた窒素塩基の一種の塩は、特に易揮発性酸、例えば低
級アルカンカルボン酸、例えば酢酸又は特にカルボン酸
又は炭酸水素塩（これは強酸例えば硫酸又は特に前記の
ハロゲン化水素酸の一種により遊離にできる）の対応す
る塩から弱酸を遊離にすることにより；水（界面活性剤
の存在又は不存在下）、水性溶剤混合物中、例えば水と
１種以上のアルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、又はイソプロパノール、ジ−低級アルキルスルホキ
シド、例えばジメチルスルホキシド、又はジ−低級アル
キル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルム
アミド中、有機溶剤、例えばアルコール、例えばメタノ
ール又はエタノール、ジ−低級アルキルスルホキシド例
えばジメチルスルホキシド、ジ−低級アルキル−低級ア
ルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド中、又
は適当に不活性なニトリル、例えばアセトニトリル、こ
れらの有機溶剤の混合物中、又はメルトで溶剤なしで、
好ましくはアルコール性溶液中、例えばメタノール、エ
タノール又は特にイソプロパノール中；好ましくは−２
０℃ないし反応混合物の還流温度で、又はメルトの場合
２２０℃まで、特に溶剤存在下では０〜５０℃の温度
で、より特に約室温で同一反応系内で酸を用いて調製で
きる。

【０１８８】プロセスに従って得ることのできる塩形成
性を有する式Ｉの遊離化合物は、自体公知の方法で、例
えば酸又はその適当な誘導体を用いて処理することによ
りそれらの塩、塩基性を有する化合物に変換でき、そし
て塩基又はその適当な誘導体を用いて処理することによ
り酸性を有する化合物に変換できる。本発明に従って得
ることのできる異性体混合物は、自体公知の方法で個々
の異性体に分離でき、例えば多相溶剤混合物間で分配す
ることにより、再結晶および／又は例えばシリカゲルに
よるクロマトグラフィー分離によるジアステレオ異性体
に分離にできそして例えば光学的に純粋な塩形成試剤と
の塩の形成および、例えば分別結晶により、又は光学的
に活性なカラム材料によるクロマトグラフィー法によ
り、そのように得ることのできるジアステレオ異性体混
合物の分離によりラセミ化合物に分離にできる。

【０１８９】一般的反応条件：前記の反応は、自体公知
の反応条件下、容剤又は希釈剤、好ましくは用いる試剤
に対して不活性な溶剤および希釈剤およびそれに対する
溶剤の不存在又は通常は存在下、反応および還元下での
反応物の性質に応じ触媒、縮合剤又は中和剤の不存在又
は存在下、常温又は高温、例えば−８０℃ないし約２５
０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃、例えば
室温ないし還流温度、又はメルトの場合２２０℃まで、
常圧下又は密閉容器下、必要により加圧して、例えば密
閉管中反応条件下反応混合内に生じる圧力下で、および
／又は不活性雰囲気中、例えばアルゴン又は窒素雰囲気
中で行うことができる。

【０１９０】溶剤および希釈剤は、例えば、水、アルコ
ール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、又はプロパノール、ジオール、例えばエチレ
ングリコール、トリオール、例えばグリセロール、又は
アリールアルコール、例えばフェノール、酸アミド、例
えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、又は１，３−ジチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭ
ＰＵ）、又は無機酸のアミド、例えばヘキサメチルリン
酸トリアミド、エーテル、例えば、環式エーテル、例え
ばテトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非環式エー
テル、例えばジエチルエーテル又はエチレングリコール
ジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−
低級アルカン、例えば塩化メチレン、又はクロロホル
ム、ケトン、例えばアセトンニトリル、例えばアセトニ
トリル、酸無水物、例えば無水酢酸、エステル、例えば
酢酸エチル、ビスアルカン、スルフィン、例えばジメチ
ルスルホキシド、窒素複素環、例えばピリジン、炭化水
素、例えば低級アルカン、例えばヘプタン、又は芳香族
化合物、例えばベンゼン又はトルエン、又はこれらの溶
剤の混合物であり、前記の反応の各々に適した特定の溶
剤を選ぶことができる。

【０１９１】式Ｉの化合物と遊離形態および塩の形態に
ある前駆体および／又は互変異性体間には密接な関係が
あることを考慮すれば、以前および以後において遊離化
合物および出発物質又は塩および／又はその互変異性体
への言及は、適当かつ適切なものとして対応する塩、遊
離化合物および／又は互変異性体をそれぞれ含むものと
理解されるべきであり、但し化合物は１種以上の塩形成
基、例えば塩基性基、例えばアミノ又はイミノ基および
１個以下の不飽和炭素原子で結合している基、例えば中
央フェニル環の炭素原子上で基−ＮＡ₁ Ａｒ₁ および／
又は−ＮＡ₂ Ａｒ₂ （ここで、Ａｒ₁ とＡ₁ および／又
はＡｒ₂ とＡ₂ は不飽和炭素を経由して結合していな
い）、および／又は酸性基、例えばカルボキシ又はスル
ホ（ＳＯ₃Ｈ）、および／又は互変異性可能基を含む。
式Ｉの化合物、中間体および出発物質に関し、以前又は
以降において１個の置換基、１個の化合物、１個の互変
異性体又は１個の塩又は複数の置換基、複数の化合物、
複数の互変異性体又は複数の塩への言及は単数又は複数
が用いられるどうかを無視して、適切かつ適当なものと
して「１個又はそれ以上」の意味として理解される。出
発物質は、必要であり、適切でありそして適当な場合、
保護された形態で用いることもでき、保護基は適当な時
点で除去できる。保護基、それらの導入およびそれらの
除去は特に方法ａ）のもとで規定された如くである。

【０１９２】それらの塩も含めた化合物は水和物の形で
も得られ、又はそれらの結晶は例えば結晶化に用いた溶
剤を含む。本発明方法において、用いる出発物質は好ま
しくは好ましいものと最初に記載した化合物を生成する
物質である。本発明は又プロセスの任意の段階で中間体
として得ることのできる化合物を出発物質として用いそ
して残りのプロセスを行うか、又は出発物質が反応条件
下で形成されるか又は誘導体、例えばその塩の形で用い
るプロセスのこれらの形態にも関する。

【０１９３】全ての記載した反応の順序および反応条件
は、当業者に適切かつ適当と考えられるものとして好ま
しく選ぶことができる。医薬組成物およびプロセス： 本発明は、有効成分として
式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物に関する。特に好
ましくは、経腸、特に経口又は非経口投与用組成物であ
る。組成物は、有効成分をそれ自身で又は、好ましくは
医薬として許容し得る担体を含んでなる。有効成分の用
量は、治療すべき患疾、種および年令および個々の条件
並びに投与方法に依存する。

【０１９４】タンパク質キナーゼの抑制において有効で
ある、式Ｉの化合物、又は塩形成基が存在する場合その
塩の量並びに少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体
を含んでなる、タンパク質キナーゼの担止に応答する患
疾、例えば乾癬又は腫瘍を煩う温血動物、特にヒトに投
与することが適当な医薬組成物が好ましい。医薬組成物
は、約５％〜約９５％の有効成分を含んでなり、単一用
量形態で、好ましくは約２０％〜約９０％を有効成分を
含んでなる用量形態であり、更に単一用量形態でない場
合好ましくは約５％〜約２０％の有効成分を含んでなる
用量形態である。単位用量形態、例えば糖剤、錠剤、又
はカプセル剤は約０．０５〜約１．０ｇの有効成分を含
んでなる。

【０１９５】本発明の医薬組成物は、自体公知の方法
で、例えば通常の混合、造粒、糖被、溶解もしくは凍結
乾燥方法により製造できる。例えば、経口用の医薬組成
物は、有効成分と１種以上の固体担体を一緒にすること
により、必要により得られた混合物を造粒することによ
り次いで、錠剤又は糖被錠剤をコアを得るため、所望に
より又は適当な場合適当な補助剤を添加した後に混合物
又は顆粒を加工することによって製造される。

【０１９６】適当な担体は、特に充てん剤、例えばラク
トース、スクロース、マニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用い
たデンプンペーストもしくはポテトペースト、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシセルロースおよび
／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、
例えば上述のデンプン、更にカルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もし
くはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加
の賦形剤は、特に、流動調整剤および湿潤剤、例えばケ
イ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、例えば
ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／
またはポリエチレングリコール又はその誘導体である。

【０１９７】糖剤コアには適当な所望により腸溶の、コ
ーチングを設けることができ、特にアルビアゴム、タル
ク、ポリビニルポロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／又は二酸化チタンを含んでなる濃厚糖液、又は有
機溶剤又は溶剤混合中のコーチング溶液又は腸溶皮を製
造するため、適当なセルロース製品、例えばアセチルセ
ルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートが用いられる。例えば異なる用量の有
効成分を同一視もしくは示すための着色剤もしくは顔料
が、更に錠剤もしくは糖皮、錠剤コーチングに添加され
る。

【０１９８】他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから成
る乾燥充てんカプセル剤であり、更にまたゼチチンおよ
び可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールか
ら造られる軟密閉カプセルである。乾燥充てんカプセル
剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばコーンスタ
ーチ、結合剤、および／または潤滑剤例えばタルクまた
はステアリン酸マグネシウムおよび適当な場合安定化剤
との混合物中に有効成分を含有しうる軟カプセル剤中
に、有効成分は適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、ラウ
ログリコール（登録商標）（ガッターフォッセＳ．
Ａ．，セントプリースト、フランス）、ゲルシレ（登録
商標（ガッターフォッセＳ．Ａ．，セントプリースト、
フランス）又はごま油、パラフィン油又は液体ポリエチ
レングリコール、例えばＰＥＧ３００又は４００（フル
カ、スイス）中に好ましく溶解又は懸濁され、これに安
定剤又は洗剤をも添加することができる。

【０１９９】他の経口投与形態は、例えば常法で製造さ
れるシロップ剤であり、これは、有効成分を例えば懸濁
形中にそして約５〜２０％、好ましくは約１０％の濃度
で含んでなるか、又は投与した場合適当な単一用量、例
えば５ml又は１０mlの分量を与える同様の濃度で有効成
分を含んでなる。また、例えば例えばミルク中セーキを
調製するため粉末化又は液体コンセントレートも適当で
ある。このようなコンセントレートは単一用量の分量で
包装することもできる。

【０２００】適当な直腸投与可能な医薬組成物は、例え
ば坐剤であり、これは有効成分と坐剤基材との結合わせ
からなる。適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成
トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレング
リコールもしくは高級アルカノールである。更に有効成
分と基材物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル
剤も使用できる。適当な、基材物質は、例えば液体トリ
グリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン
系炭化水素である。

【０２０１】非経口投与用には、特に水溶性の形態、例
えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶液が好まし
く、更にまた粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキ
ストランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸
濁液が好ましい。有効成分は適当な場合、賦形剤と共に
凍結乾燥品の形にすることもできそして投与前に適当な
溶剤を添加して溶液にすることができる。

【０２０２】例えば非経口投与に対して用いられる液剤
は浸液として使用することもできる。本発明は又前記の
病理学的症状、特にタンパク質キナーゼの抑制に応答す
る症状の治療方法に関する。本発明の化合物は、好まし
くは前記の疾患に対して有効な量で、そのような治療を
必要とする、例えばヒトを含む温血動物に、好ましくは
医薬組成物の形態で予防的又は治療的に投与される。体
重約７０kgに対し、本発明の化合物の１mg〜５０００mg
の日用量、例えば０．１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．
５ｇ〜約２ｇの日用量が投与される。

【０２０３】次の実施例は本発明を説明する；温度は摂
氏度で与えられる。次の略記号が用いられる。ｃａｌ
ｃ．＝理論値；エーテル＝ジエチルエーテル；ＦＡＢ−
ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法；ＦＤ−ＭＳ＝フィール
ドディソープシヨン質量分析法；ｓａｔ．＝飽和；ｍba
r ＝圧力の単位（１ｍbar ＝１ヘクトパスカル）； ¹Ｈ
−ＮＭＲ＝陽子核磁気共鳴；ｍ．ｐ．＝融点 特に言及しない限り容剤／溶離剤混合物に対して与えら
れた割合は容量（ｖ／ｖ）に関する。

【０２０４】

【実施例】例１：６，７−ジアニリノ−２Ｈ，３Ｈ−フタラジン−
１，４−ジオン １．２ｇの４，５−ジアニリノ無水フタル酸を、１．２
ｇのヒドラジン水和物を溶解した６０mlのテトラヒドロ
フラン中で９０分間加熱還流する。次いで反応混合物を
真空下で蒸発により濃縮し、次いで蒸発残留物をメタノ
ール／エーテルから３回再結晶し表題化合物を無色の結
晶形で得る、融点２６７−２７℃。Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₂ ：
分子量 理論値３４４，実験値３４４（ＦＤ−ＭＳ）。

【０２０５】出発物質を次のようにして調製する： ａ）４，５−ジアニリノ無水フタル酸 無水酢酸に溶解した２ｇの４，５−ジアニリノフタル酸
の溶液を、６０℃で３０分間加熱し、強い黄色が現われ
る。蒸発による濃縮後、４，５−ジアニリノ無水フタル
酸の黄色結晶が残り、これをアセトン／エーテルから再
結晶し、融点１９６〜１９７℃を得る。

【０２０６】Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₃ ：分子量 理論値３３
０，実験値３３０（ＦＤ−ＭＳ）。 ｂ）４，５−ジアミノ酸フタル酸 メタノール（５００ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（１００ml）の混合物中の４，５−ジアニリノフタル
酸ジメチルエステル（３．０５ｇ）を、酸素を排除しな
がら２時間加熱還流する。引き続き、メタノールを真空
下で留去しそして反応生成物のアルカリ溶液を塩酸で酸
性化する。４，５−ジアミノフタル酸が直ちに結晶形で
沈でんしそして、塩化メメンレから再結晶後、かすかに
黄色のとがったプリズム形で得これは分解を伴い１６９
℃で融解する。

【０２０７】Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₄ ：分子量 理論値３４
８，実験値３４８（ＦＤ−ＭＳ） ｃ）４，５−ジアニリフタル酸ジメチルエステル ６０mlの氷酢酸に溶解した５．６ml（１５mmol）の４，
５−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−
１，４−ジエン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルおよび５．５ml（６０mmol）のアニリンの溶液を、４
時間沸とう還流する。反応混合物を冷却し、溶剤を留去
し、暗褐色の残留物をジクロロメタンに溶解しそして溶
液を２０mlの１ＮＨＣｌ，５０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃ お
よび２０mlの水で２回連続して洗浄し次いで蒸発により
濃縮する。粗製生成物をエタノールから再結晶する。こ
のようにして表題化合物を黄色結晶で得る。融点１７８
°ＦＡＢ−ＭＳ：３７７〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕 ｄ）４，５−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘ
キサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
エステル アルゴン雰囲気下、３０mlのトルエンに溶解した７．１
ｇ（５０mmol）のアセチレンジカルボン酸ジメチルエス
テルの溶液を、１２．５ｇ（５０mmol）の２，３−ビス
（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（ア
ルドリッチ、ドイツ連邦共和国）（９５％）に滴下し次
いで混合物を１９時間還流条件下で煮沸する。反応混合
物を冷却し、溶剤を高真空（０．１ｍbar ，１２４−１
２７°）のもとで蒸留する。このようにして表題化合物
を高粘性オイルの形で得る、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）：δ＝０．１８（ｓ，１８Ｈ），３．０９（ｓ，
４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。例２：６，７−ビス（４−フルオロアニリノ）−２Ｈ，
３Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン ３０mlのテトラヒドロフランた溶解した０．６０ｇの
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタル酸無水物
を、０６０ｇのヒドラジン水和物と共に９０分間還流せ
しめる。次いで反応混合物を真空下蒸発により濃縮しそ
して蒸発残留物をメタノールからくりかえし再結晶す
る。表題化合物を微細な白色プリズム状で得る融点１６
５−１６８℃。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₂ ：（３８０．３５）： 理論値 Ｃ６３．１６ Ｈ３．７１％ Ｎ１４．７
３％ 実験値 Ｃ６２．８８ Ｈ３．９８％ Ｎ１４．７
７％ 出発物質を次のように調製する： ａ）４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタル酸無
水物 ビス（４−フルオロアニリノ）フタル酸ジメチルエステ
ル（２ｇ）を水性メタノール性水酸化ナトリウム溶液を
用い例１ｂ）に準じて加水分解する。得られた遊離ジカ
ルボン酸を更に精製することなく例１ａ）に準じ無水酢
酸を用い直接無水物に変換する（無水物形成が完結する
まで５０℃で加熱し、次いで蒸発により濃縮しそして蒸
発残留物を濾過し、これを酢酸エチル溶解した、暗色不
純物を除くため少量のシリカゲルを通した）。得られた
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタル酸無水物
を、酢酸エチル／エーテルから光沢のある黄色結晶は形
で得る、融点２２５−２２７℃。

【０２０８】Ｃ₂₀Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｆ₃ Ｏ₃ ：分子量 理論値３
６６，実験値３６６（ＦＤ−ＭＳ）。 ｂ）４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタル酸ジ
メチルエステル ６０mlの氷酢酸に溶解した２．４ｇ（６mmol）の４，５
−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１，
４−ジエン−１，２−ジカルボンジメチルエステル（例
（ｄ））および２．３ml（２４mmol）の４−フルオロア
ニリンの溶液を２時間還流条件下で煮沸する。反応混合
物を冷却し、溶剤を留去し、暗褐色残留物をジクロロメ
タンに溶解しそして溶液を２０mlの１ＮＨＣｌ，５０ml
の飽和ＮａＨＣＯ₃ および２０mlの水で２回連続して洗
浄し次いで蒸発により濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサン２：１を用いシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー処理し、生成物の分画を蒸発により濃縮をしそ
して酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。このように
して表題化合物を黄色結晶の形で得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１０
−６．８０（ｍ，８Ｈ），５．７０（巾広いｓ，２
Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）。例３：６，７−ビス（４−メチレンアニリン）−２Ｈ，
３Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン 表題化合物を、５０mlのテトラヒドロフランに溶解した
０．５６ｇの４，５−ビス（４−メチルアニリノフタル
酸無水物と０．６ｇのヒドラジン水和物を例１に記載し
た反応に準じて反応させることにより得る。表題化合物
をメタノールから無色の光沢のあるフェルトのようにも
つれあった針状形で得る、融点約１７０℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ
₄ Ｏ₂ ：分子量 理論値３７２，実験値３７２（ＦＤ−
ＭＳ）。 出発物質を次のように調製する：ａ）４，５−ビス（４−メチルアニリノ）フタル酸無水
物 ４，５−ビス（４−メチルアニリノ）フタル酸ジメチル
エステル（４．４５ｇ，０．０１１モル）を、５０mlの
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液および１０００mlのメタノー
ルと共に窒素雰囲気下加熱還流する。次いで混合物を３
００mlに濃縮し、５ＭＨＣｌで酸性化し次いで形成した
ジカルボン酸を酢酸エチルでくりかえして抽出する。一
緒にした抽出物を乾燥し（硫酸二ナトリウム塩）次いで
蒸発により濃縮する。帯褐色の蒸発残留物を無水酢酸中
に溶解し次いで４０℃で１０分間加熱する。溶液を蒸発
により濃縮しそして残留物をシリカゲル（溶剤酢酸エチ
ル／ヘキサン１：１）を用いた濾過により精製する。
４，５−ビス（４−メチルアニリノ）フタル酸無水物を
強い黄色の濾液の形で得る。残留物を蒸発により濃縮後
ジエチルエーテルから表題化合物を得る：融点２２１−
２２３℃；Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ ₂ Ｏ₃ ：分子量 理論値３５８，
実験値３５８（ＦＤ−ＭＳ）。ｂ）４，５−ビス（４−メチルアニリノ）フタル酸ジメ
チルエステル ２３．１ｇ（６０．８mmol）の４，５−ビス（トリメチ
ルシリルオキシ）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１，
２−ジカルボン酸ジメチルエステルおよび２２．７ｇ
（０．２１モル）の４−トルイジンから出発して例１
ｃ）に準じて表題化合物を得る。表題化合物は酢酸エチ
ル／エーテルから光沢のある帯黄色の結晶の血小板の形
で得る、融点１７０−１７２℃。例４：６，７−ジアニリノ−２，３−ジメチル−２Ｈ，
３Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン ０．２５０ｇの４，５−ジアニリノフタル酸無水物（例
１ａ）を、５０mlのジメチルホルムアミドに溶解した
０．１１０ｇのＮ，Ｎ′−ジメチルヒドラジン＝塩酸塩
（フルカ、スイス）および０．２１５５ｇのエチルジイ
ソプロピルアミンと、８０℃で１４時間加熱する。次い
で反応混合物を真空下蒸発により濃縮する。蒸発残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー法によ
り分離する。ヘキサン／酢酸エチル２：１を用い、黄色
不純物を除く。主な部分は酢酸エチル／メタノール９：
１で溶離する。蒸発により溶出液を濃縮後、表題化合物
をメタノール／エーテルから無色結晶形で得る、融点２
１７−２１８℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ ₄ Ｏ₂ ：分子量 理論値３
７２，実験値３７２（ＦＤ−ＭＳ）例５：６，７−ジアニリノ−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−フタラジン−１−オン ３０mlのテトラヒドロフラン中、０．２０ｇの４，５−
ジアニリフタル酸無水物（例１ａ）を過剰のＮ−メチル
ヒドラジン（０．２０ｇ；フルカ、スイス）と９０分間
加熱することにより、例１に記載した方法に準じて表題
化合物を得る、融点２７６−２７８℃。Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ
₂ ：分子量 理論値３５８，実験値３５８（ＦＤ−Ｍ
Ｓ）。例６：２−アミノチオカルボニル−６，７−ジアニリノ
−４−ヒドロキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ７０mlのメタノールに溶解した０．２５０ｇの４，５−
ジアニリノフタル酸無水物（例１ａ）および０．０６９
ｇのチオセミカルバジド（フルカ、スイス）の溶液を３
時間加熱還流する。その後間後反応混合物から沈でんし
た帯黄色固体を濾別し次いでジメチルホルムアミドから
２回再結晶する。表題化合物を薄い帯黄色結晶形で得
る、融点２３０−２３２℃。Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₅ Ｏ₂ Ｓ：分子
量 理論値４０３，実験値４０３（ＦＤ−ＭＳ）。例７：６，７−ジアニリノ−４−ヒドロキシ−２−（２
−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン ５０mlのテトラヒドロフラン中、０．２３ｇの４，５−
ジアニリノフタル酸無水物（例１ａ）と過剰の２−ヒド
ロキシエチルアミン（０．１２ｇ）を２時間加熱するこ
とにより、例１に記載したプロセスに準じて表題化合物
を得る。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ ：分子量 理論値３８８，実
験値３８８（ＦＤ−ＭＳ）。例８：６，７−ジアニリノ−２Ｈ−フタラジン−１−オ
ン ジオキサン（１０ml）に溶解した６，７−ジアニリノ−
３−ヒドロキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０
７８ｇ，０．２３５mmol）の溶液をヒドラジン水和物
（０．１ml，約２mmol）と共に圧力管内で１２０℃で４
時間加熱する。反応混合物を蒸発により濃縮し次いで溶
離剤酢酸エチル／ヘキサン２：１を用いシリカゲルで精
製しＲ_f ＝０．３５（シリカゲル６０、メルク、ダーム
スタットによる薄層クロマトグラフィー）の物質を得、
これはジエチルエーテルから２回再結晶後部分的分解を
伴う融点２５０−２５５℃を有する純粋な表題化合物
（クリーム色の血小板状）を得る。Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ，分
子量 理論値３２８，実験値３２８（ＦＤ−ＭＳ）。 出発物質を次のように調製する： ａ）４，５−ビス（アニリノ）フタルイミド ２３mlの氷酢酸に懸濁させた２３０mg（０．７mmol）の
４，５−ビス（アニリノ）フタル酸ジメチルエステルの
懸濁液を１２０℃に加熱し；撹拌しながらアンモニアガ
スを２４時間通過させる。反応混合物を冷却しそして酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で３回そして飽
和塩化ナトリウム溶液で１回連続して洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥しそして蒸発により濃縮する。蒸発残留物
をジクロロメタン／メタノール４０：１を用いシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する、次いで生成物の分画
を一緒にし蒸発により濃縮し表題化合物を黄色結晶の形
で得る、融点２１５−２１７°、ＦＡＢ−ＭＳ：３３０
〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。 ｂ）６，７−ジアニリノ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン 固体の水素化リチウムアルミニウム（合計０．３４ｇ，
８．９mmol）を、テトラヒドロフランに溶解した４，５
−ビスアニリノ−フタルイミド（０．４９３ｇ，１．４
９mmol）の溶液に撹拌しながら分割して添加し、最初は
強い黄色溶液でありその後わずかにかすかな帯黄色とな
る。約４．５のpHを得るため水および十分なクエン酸溶
液を添加する。混合物をセライト（登録商標）（けいそ
う土に基づく濾過助剤、フルカ、スイス）で濾過し、引
続きテトラヒドロフランおよび酢酸エチルで洗浄し次い
で濾液を酢酸エチルで抽出する。乾燥し次いで蒸発によ
り濃縮後、無定形ラッカーが残り、これは少量の酢酸エ
チルで粉末にすると結晶化する。この方法で、かすかに
帯黄色結晶の表題化合物を得、これを精製の目的でメタ
ノール／エーテルから再結晶する、融点２２０℃（分
解）；Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ ₂ ，分子量 理論値３３１，実験
値３３１（ＦＤ−ＭＳ）。例９：（Ａ）６−アニリノ−７−シクロヘキシルアミノ
−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび（Ｂ）６，７−ジ
シクロヘキシルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ６，７−ジアニリノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（例
８；０．０９２ｇ，０．０２８mmol）を二酸化白金（Ｐ
ｔＯ₂ ；０．００２ｇ）を用い氷酢酸中２４時間水素化
する。水素化から生じる物質は、溶離剤酢酸エチル／ヘ
キサン１：１を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにより２種の成分に分かれる。より急速に移動する物
質はイソプロピルアルコール／ジエチルエーテルから結
晶化し、融点２６５−２６６℃を有する無色の六角形の
結晶を与える（表題化合物（Ａ））、Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ：
分子量 理論値３３４，実験値３３５（Ｍ＋Ｈ）⁺ （Ｆ
ＡＢ−ＭＳ）。すしゆっくり移動する、後に溶出された
物質はその溶液を蒸発により濃縮し結晶化する；ジエチ
ルエーテルで結晶を洗浄後、表題化合物（Ｂ）、融点２
８５℃を無色の結晶形で得る；Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ，分子量
理論値３４０，実験値３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺ （ＦＡＢ−
ＭＳ）。例１０：カプセル剤 有効成分、例えば例１〜９で調製した化合物の一種０．
２５ｇを各々含んでなる５０００個のカプセル剤を製造
する。

【０２０９】組 成 有効成分 １２５０ｇ タルク １８０ｇ 小麦デンプン １２０ｇ スチアリン酸マグネシウム ８０ｇ ラクトース ２０ｇ方 法 ：粉末物質を０．６mmのメッシュ径を有する篩を
通しそして一緒に混合する。混合物の０．３３ｇ部をカ
プセル充てん機を用い各ゼラチンカプセルに導入する。例１１：ＥＧＦ−レセプター特異性チロシンタンパク質
キナーゼの阻害 前記の方法（Ｅ．マクグリム、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．２０７，２６５−２７５（１９９２））に従
い、前記の実施例に対し次のＩＣ₅₀値を得る：例番号 ＩＣ₅₀（μＭ） １ ０．１２ ２ ０．３２ ３ ０．５２ ８ ０．１８例１２：ＢＡＬＢ／ＭＫ−ケラチノサイトの細胞増殖の
阻害 ＢＡＬＢ−ＭＫケラチノサイトの増殖の抑制を、前記の
方法（Ｔ．マイヤー等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｅｒ ４
３，８５１（１９８９））に準じて測定する。次の結果
を得る：例番号 ＩＣ₅₀（μＭ） １ １１．８ ２ １５．９ ３ １２．３ ８ ６．２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３７ 7602−4Ｃ 403/12 7602−4Ｃ 413/12 ２３７ 7602−4Ｃ 417/12 ２３７ 9051−4Ｃ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式Ｉ 【化１】 で表わされる化合物、もし塩形成基が存在する場合その
   塩、およびもし互変異性性基が存在する場合その互変異
   性体：前記式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々互いに独立に水
   素、未置換もしくは置換低級アルキル、未置換もしくは
   置換低級アルケニル、未置換もしくは置換低級アルキニ
   ル、複素環式−低級アルキル、アシル、低級アルキルス
   ルホニルまたはアリールスルホニルであるか、またはＡ
   ₁ およびＡ₂ は共に一緒になって未置換もしくは置換低
   級アルキレンであり；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は各々、互い
   に独立にアリール、ヘテロアリールまたは未置換もしく
   は置換シクロアルキルであり；Ｘは酸素または硫黄であ
   り；そしてＱは式 【化２】 で表わされる二価の基であり、この基はそのＹを有する
   炭素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合し
   ておりそしてそのＲ_B を有する窒素原子により式Ｉ中の
   Ｒ_A を有する窒素原子に結合しており、この式中ＹはＸ
   とは独立に酸素または硫黄であり、そしてＲ_A およびＲ
   _B は各々互いに独立に、水素、未置換もしくは置換低級
   アルキルまたはアシルであり；またはＱは式 【化３】 で表わされる二価の基であり、この基はその炭素原子に
   よりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合しており、そ
   してその窒素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子
   に結合しており、ここにおいてＲ_A はアシルを除いて言
   及された意味の一つを有する。
2. 【請求項２】 式Ｉ中、Ｒ_A およびもし存在する場合Ｒ
   _B は各々水素でありそして残りの基はは式Ｉで定義され
   た意味である、請求項１記載の化合物、もし塩形成基が
   存在する場合その塩およびもし互変異性性基が存在する
   場合その互変異性体。
3. 【請求項３】 式Ｉ中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々互いに独
   立に水素；低級アルキル；置換低級アルキル、これはア
   ミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ（ここに
   おいて、低級アルキル基はヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
   アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級
   アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カル
   ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルカルバモイルおよび／又はシアノによりモノ−または
   ジ置換されているか、または未置換である）、Ｃ₃ −Ｃ
   ₈ シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミ
   ノ、フェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニ
   ル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミ
   ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ（ここにおいて、低級
   アルキル基はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルＡ
   ₁ またはＡ₂において前記の如くモノ−もしくはジ−置
   換されているか又は未置換である）、フェニル−低級ア
   ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級
   アルキルチオ（ここにおいて低級アルキル基はジ−低級
   アルキルアミノ−低級アルキルにおいて前記の如くモノ
   −もしくはジ−置換されているか、又は未置換であ
   る）、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルカノイル
   チオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニ
   ル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイ
   ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ′−ジ−低
   級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
   ル、Ｎ−フェニルカルバモイル、チオカルバモイル、Ｎ
   −低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
   ルキルチオカルバモイル、ウレイド、一方又は双方の窒
   素原子上で、低級アルキルにより置換されたウレイド、
   チオウレイド、一方又は双方の窒素原子上で低級アルキ
   ルにより置換されたチオウレイド、ヒドラジノ、一方又
   は双方の窒素原子上で低級アルキルにより置換されたヒ
   ドラジノ、アミジノ、一方又は双方の窒素原子上で低級
   アルキルにより置換されたアミジノ、グアニジノ、１
   個、２個又は全ての３個の窒素原子上で低級アルキルに
   より置換されたグアニジノ、オキソ（これはＡ₁ −また
   はＡ₂ を有する窒素に結合している炭素原子に結合して
   いない）、チオキソ、イミノ、低級アルキルイミノ、低
   級アルカノイルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコ
   キシイミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
   ジ−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ−低級アルカノイルヒ
   ドラジノ、低級アルコキシカルボニルヒドラジノおよび
   低級アルキルチオイミノから選ばれた２個までの基によ
   り置換されている；低級アルケニル又は低級アルキニル
   （これらの各々は置換低級アルキルＡ ₁ およびＡ₂ に対
   して言及された基の一つにより置換されているか未置換
   である）；複素環式−低級アルキル、ここにおいて複素
   環式はピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、ピロリニ
   ル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、
   ピラゾリジニル、トリアゾリル、例えば１，２，３−、
   １，２，４−もしくは１，３，４−トリアゾリル、テト
   ラゾリル、例えば１−もしくは２−テトラゾリル、テト
   ラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリ
   ル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチ
   アゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダ
   ゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル−１−イル、モル
   ホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホ
   リノ、１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−キノリルおよび１，２−ジ−又は１，２，３，
   ４−テトラ−ヒドロイソキノリルから選ばれる基であ
   り、この基は未置換であるか、又は低級アルキル、低級
   アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、シアノおよび／又はトリフルオロメチルにより置換
   され、環状窒素原子により結合され更に末端に低級アル
   キルに結合されている；低級アルカノイル；ハロ−低級
   アルカノイル；フェニル−低級アルカノイル；ベンゾイ
   ル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
   級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス
   −（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル；チオカ
   ルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   チオカルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ビス−（ヒ
   ドロキシ−低級アルキル）チオカルバモイル；低級アル
   コキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニ
   ル；低級アルキルスルホニル；ベンゼンスルホニル；又
   はベンゼン基内で低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ、ハロゲンおよび／又はトリフルオロメチルによ
   り置換されたベンゼンスルホニルであるか；又はＡ₁ お
   よびＡ₂ は一緒になって低級アルキレンを形成し、これ
   は未置換であるか、又は低級アルキル、アミノ、アミノ
   −低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、
   モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、こ
   こにおいて末端低級アルキル基はジ−低級アルキルアミ
   ノ−低級アルキルＡ₁ 又はＡ₂ において前記の如くモノ
   −又はジ−置換されているか、又は未置換である、Ｃ₃
   −Ｃ₈ −シクロアルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアル
   キルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級アルキルア
   ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、
   フェニルアミノ、フェニルアミノ−低級アルキル、低級
   アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミ
   ノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ−低級アルキル、フェニル−低級アルカノイルアミノ
   −低級アルキル、フェニルカルボニル−アミノ−低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル；低
   級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキル、ここ
   において、末端低級アルキル基は低級アルキルアミノ−
   低級アルキルＡ₁ 又はＡ₂ において前記の如くモノ−又
   はジ−置換されているか、未置換である、フェニル−低
   級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルオキシ
   −低級アルキル、メルカプト、メルカプト−低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ又は低級アルキルチオ−低級アル
   キル、ここにおいて末端低級アルキル基はジ−低級アル
   キルアミノ−低級アルキルＡ₁ 又はＡ₂ において前記の
   如くモノ−又はジ−置換されているか、又は未置換であ
   る、フェニル−低級アルキルチオ、フェニル−低級アル
   キルチオ−低級アルキル、低級アルカノイルチオ、低級
   アルカノイルチオ−低級アルキル、カルボキシ、カルボ
   キシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級
   アルコキシカルボニル−低級アルキル、フェニル−低級
   アルコキシカルボニル−低級アルキル、シアノ、シアノ
   −低級アルキル、カルバモイル、カルバモイル−低級ア
   ルキル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級
   アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   −低級アルキル、Ｎ，Ｎ−低級アルキルカルバモイル−
   低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒド
   ロキシカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−フェニルカル
   バモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低級アルキル、
   チオカルバモイル、チオカルバモイル−低級アルキル、
   Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル
   −低級アルキル、チオカルバモイル、チオカルバモイル
   −低級アルキル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイル，Ｎ，Ｎ−
   ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ニ
   レイド、ニレイド−低級アルキル、一方又は双方の窒素
   原子上で低級アルキルにより置換されたウレイド又はウ
   レレド−低級アルキル、チオウレイド、チオウレイド−
   低級アルキル、一方又は双方の窒素原子上で低級アルキ
   ルにより置換されたチオウレイドもしくはチオウレイド
   −低級アルキル、ヒドラジノ、ヒドラジノ−低級アルキ
   ル、一方又は双方の窒素原子上で低級アルキルにより置
   換されたヒドラジノ又はヒドラジノ−低級アルキル、ア
   ミジノ、アミジノ−低級アルキル、一方又は双方の窒素
   原子上で低級アルキルにより置換されたアミジノ又はア
   ミジノ−低級アルキル、グラニジノ又はグアニジノ−低
   級アルキル、１個、２個又は全ての３個の窒素原子上で
   低級アルキルにより置換されたグラニジノ又はグアニジ
   ノ−低級アルキル、オキソ、オキソ−低級アルキル、チ
   オキソ、チオキソ−低級アルキル、イミノ、イミノ−低
   級アルキル、低級アルキル−イミノ、低級アルキルイミ
   ノ−低級アルキル、低級アルカノイルイミノ、低級アル
   カノイルイミノ−低級アルキル、ヒドロキシイミノ、ヒ
   ドロキシイミノ−低級アルキル、低級アルコキシイミ
   ノ、低級アルコキシイミノ−低級アルキル、ヒドラゾノ
   −ヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ
   −低級アルキルヒドラゾノ、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ−
   低級アルキルヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−低級アル
   コキシ−ヒドラゾノ、低級アルコキシカルボニルヒドラ
   ゾノ、Ｎ−低級アルカノイルヒドラゾノ−低級アルキ
   ル、低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ−低級アルキ
   ル、低級アルキルチオイミノおよび低級アルキルチオイ
   ミノ−低級アルキルから選ばれた３個までの置換基によ
   り置換される；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は各々互いに独立に
   未置換フェニル；低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
   ニルおよびシアノから選ばれた基によりｏ−，ｍ−，又
   はｐ−置換されたフェニル；ペンタフルオロフェニル；
   環状窒素原子により結合されそしてイミダゾリル、トリ
   アゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびトリアジニル
   から選ばれたヘテロアリール、これは未置換であるか又
   は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、シアノおよび／又はトリフルオロメチルにより置換
   される；又はＣ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、これは未置換
   であるか又は低級アルコキシ又はヒドロキシにより置換
   される；Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＱは式 【化４】 で表わされる二価の基であり、これはそのＹを有する炭
   素原子によりベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合して
   おりそしてそのＲ_B を有する窒素原子により式Ｉ中のＲ
   _A を有する窒素原子に結合しており、ここにおいてＹは
   Ｘとは独立に酸素又は硫黄でありそしてＲ_A およびＲ_B
   は各々、互いに独立に水素；Ａ₁ およびＡ₂ に対して前
   記の如く未置換もしくは置換低級アルキル；低級アルカ
   ノイル；ハロ−低級アルカノイル；フェニル−低級アル
   カノイル；ゾンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−又は
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−又
   はＮ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバ
   モイル；チオカルバモイル；Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ
   −低級アルキルチオカルバモイル；Ｎ，−モノ−又は
   Ｎ，Ｎ−ビス−（ヒドロキシ−低級アルキル）チオカル
   バモイル；低級アルコキシカルボニル：又はフェニル−
   低級アルコキシカルボニルである；又はＱは式 【化５】 で表わされる二価の基であり、これはその炭素原子によ
   りベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合しそしてその窒
   素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合して
   いる、ここにおいてＲ_A は好ましくは先に定義した如く
   未置換又は置換低級アルキルである、請求項１記載の化
   合物、塩形成基が存在する場合その塩および互変異性基
   が存在する場合その互変異性体。
4. 【請求項４】 式Ｉが次式ＩＡ 【化６】 （式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々、互いに独立に水素又は
   低級アルキルであるか、又はＡ₁ およびＡ₂ は共に一緒
   になって低級アルキレンであり；Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は
   各々、互いに独立に未置換フェニル又はハロゲンにより
   又は低級アルキルによりｏ−，ｍ−，又はｐ−位で置換
   されたフェニルであり；ＸおよびＹは各々、互いに独立
   に酸素又は硫黄であり；そしてＲ_A およびＲ_B は各々、
   互いに独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
   ルキル、カルバモイル、又はチオカルバモイルである）
   を有する請求項１記載の化合物およびもし互変異性性基
   が存在する場合その互変異性体。
5. 【請求項５】 式Ｉが次式ＩＢ 【化７】 （式中、Ａ₁ およびＡ₂ は各々、互いに独立に水素、又
   は低級アルキルであるか、又はＡ₁ およびＡ₂ は共に一
   緒になって低級アルキレンであり；Ａｒ₁ およびＡｒ₂
   は各々、互いに独立に未置換フェニル；ハロゲンにより
   又は低級アルキルによりｏ−，ｍ−，又はｐ−位で置換
   されたフェニル；又は未置換であるか又は低級アルキ
   ル、ヒドロキシにより又はハロゲンにより置換されたシ
   クロヘキシルであり；Ｘは酸素又は硫黄であり；そして
   Ｒ_A は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
   ル、例えば２−ヒドロキシエチル、カルバモイル又はチ
   オカルバモイルである）を有する請求項１記載の化合物
   およびもし互変異性性基が存在する場合その互変異性
   体。
6. 【請求項６】 ６，７−ジアニリノ−２Ｈ，３Ｈ−フタ
   ラジン−１，４−ジオン、６，７−ビス（４−フルオロ
   アニリノ）−２Ｈ，３Ｈ−フタラジン−１，４−ジオ
   ン、６，７−ビス（４−メチルアニリノ）−２Ｈ，３Ｈ
   −フタラジン−１，４−ジオン、６，７−ジアニリノ−
   ２，３−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ−フタラジン−１，４−
   ジオン、６，７−ジアニリノ−４−ヒドロキシ−２−メ
   チル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、２−アミノチオカ
   ルボニル−６，７−ジアニリノ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
   −フタラジン−１−オン、６，７−ジアニリノ−４−ヒ
   ドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−フタ
   ラジン−１−オン、６，７−ジアニリノ−２Ｈ−フタラ
   ジン−１−オン、６−アニリノ−７−シクロヘキシルア
   ミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび６，７−ジシ
   クロヘキシルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オンから
   成る群から選ばれるいずれか一種の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６項のいずれかに記載の式Ｉ
   の化合物又は少なくとも１個の塩形成基を有するそのよ
   うな化合物の医薬として許容し得る塩および医薬として
   許容し得し得る担体を含んでなる、医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜１０項のいずれかに記載の式
   Ｉの化合物、又はその医薬として許容し得る塩を、少な
   くとも１種の製薬物に活性な担体を混合することを含ん
   でなる、医薬組成物の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
   であって、 ａ）式Ｉ（式中、Ｑは式 【化８】 で表わされる二価の基であり、これはＹを有する炭素原
   子によりベンゼン環のＱ−結合炭素に結合しておりそし
   てそのＲ_B を有する窒素原子により式Ｉ中のＲ _A を有す
   る窒素原子に結合しており、ここにおいてＹはＸとは独
   立に酸素又は硫黄であり、そしてＲ_A およびＲ_B は各
   々、互いに独立に水素、未置換又は置換低級アルキル又
   はアシルであり、残りの基は与えられた意味を有する）
   の化合物を製造するため、次式II 【化９】 （式中、Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ およびＡｒ₂ は与えられた
   意味を有する）で表わされるジカルボン酸、又はその反
   応性誘導体（ここにおいて基は式Ｉの化合物に対して定
   義された如き基である）を、次式III 【化１０】 （式中、Ｒ_A およびＲ_B は式Ｉの化合物に対して定義さ
   れた如き意味である）で表わされるヒドラジン化合物と
   反応させ、もし塩形成基が存在する場合、式IIおよび／
   又はIII の化合物は塩の形で使用することができ、そし
   て反応に関与しない式IIおよび／又はIII の化合物中の
   官能基は必要により保護された形で存在し、そして存在
   する保護基を除去するか、又は ｂ）式Ｉ（式中Ｑは次式 【化１１】 で表わされる二価の基であり、これはその炭素原子によ
   りベンゼン環のＱ−結合炭素原子に結合しそしてその窒
   素原子により式Ｉ中のＲ_A を有する窒素原子に結合し、
   ここにおいてＲ_A は未置換又は置換低級アルキルであ
   る）の化合物を製造するため、次式ＸIII 【化１２】 （式中、基は最後に定義した如き意味である）で表わさ
   れるホルミル安息香酸誘導体又はその反応性誘導体を次
   式ＸIV 【化１３】 （式中、Ｒ_A は最後に定義した如き意味である）の化合
   物と反応させ、反応に関与しない官能基は必要により保
   護しそして存在する保護基を除去し、 そして所望により付加的プロセス工程として、式Ｉの得
   ることのできる化合物を式Ｉの別の化合物に変換し、お
   よび／又は得ることのできる塩を遊離化合物又は異なる
   塩に変換し、および／又は式Ｉの得ることのできる遊離
   化合物を塩に変換しおよび／又は式Ｉの化合物の異性体
   の得ることのできる混合物をその異性体に分離する、前
   記方法。